JP2016500683A - ドーパミンd3受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアシルアミノシクロアルキル化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
mは1または2であり、
nは1または2であり、
Aは、CH2、CH2CH2、CHFCH2およびCF2CH2からなる群から選択され、
R1は、水素またはC1−C3−アルキルであり、
R2は、水素およびフッ素からなる群から選択され、
R3aは、水素およびメチルからなる群から選択され、
R3bは、水素およびメチルからなる群から選択され、
R4は、分岐C4−C6アルキルまたは分岐フッ素化C4−C6アルキルであり、
R5は、C1−C2−アルコキシ−C1−C4−アルキル、フッ素化C1−C2−アルコキシ−C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、フッ素化ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、オキセタニル、フッ素化オキセタニル、オキソラニル、フッ素化オキソラニル、C3−C5シクロアルキル、フッ素化C3−C5シクロアルキルからなる群から選択される酸素含有基であり、最後に挙げた2個の基におけるシクロアルキル部分はヒドロキシル、C1−C2−アルコキシおよびフッ素化C1−C2−アルコキシから選択される1個もしくは2個の基を有しており、C1−C2−アルキルおよびフッ素化C1−C2−アルキル、C3−C5シクロアルコキシ−C1−C4−アルキルおよびフッ素化C3−C5シクロアルコキシ−C1−C4−アルキルから選択される1個もしくは2個の基をさらに有していても良く、最後に挙げた2個の基におけるシクロアルコキシ部分はヒドロキシル、C1−C2−アルコキシ、フッ素化C1−C2−アルコキシ、C1−C2−アルキルおよびフッ素化C1−C2−アルキルから選択される1個もしくは2個の基を有していても良い。
1−(フルオロメチル)エチル、1−(ジフルオロメチル)エチル、1−(トリフルオロメチル)エチル、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロピル、ヘプタフルオロ−2−プロピル、1−(フルオロメチル)−1−プロピル、
1−(ジフルオロメチル)−1−プロピル、1−(トリフルオロメチル)−1−プロピル、2−(フルオロメチル)−2−プロピル、
2−(ジフルオロメチル)−2−プロピルおよび2−(トリフルオロメチル)−2−プロピル
などがある。
C1−C2−アルコキシは、メトキシおよびエトキシである。
C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキルはメトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、1−エトキシエチルおよび2−メトキシエチルである。
C1−C2−アルコキシ−C1−C4−アルキル:上記のC1−C2−アルコキシC1−C2−アルキル、さらには例えば2−(メトキシ)プロピル、2−(エトキシ)プロピル、3−(メトキシ)プロピル、3−(エトキシ)プロピル、2−(メトキシ)ブチル、2−(エトキシ)ブチル、3−(メトキシ)ブチル、3−(エトキシ)ブチル、4−(メトキシ)ブチルおよび4−(エトキシ)ブチル。
AがCH2、CH2CH2、CHFCH2またはCF2CH2であり;
R1が水素またはメチルであり;
R2が水素であり;
R3aおよびR3bが水素であるか、R3aがメチルであってR3bが水素であり、またはR3aが水素であってR3bがメチルであり;
R4がtert−ブチルである式Iの化合物に関するものである。
AがCH2、CH2CH2、CHFCH2またはCF2CH2であり;
R1が水素またはメチルであり;
R2が水素であり;
R3aおよびR3bが水素であるか、R3aがメチルであってR3bが水素であり、またはR3aが水素であってR3bがメチルであり;
R5が上記で定義の通りである式Ia、IbおよびIcの化合物に関するものである。
・哺乳動物における統合失調症を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法;
・哺乳動物における統合失調症関連の認知障害を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法;
・哺乳動物における抑鬱を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法;
・哺乳動物における双極性障害を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法;
・哺乳動物における薬物乱用障害関連の症状を治療もしくは改善する方法;
・哺乳動物における摂食障害関連の症状を治療もしくは改善する方法;
・哺乳動物におけるアルツハイマー関連の認知障害を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法;
・哺乳動物における不安を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法;
・動物におけるパーキンソン病を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法;
・哺乳動物におけるパーキンソン病関連の障害を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法;
・哺乳動物における腎機能障害、特に糖尿病性腎症を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法;
・哺乳動物における腎機能障害、特に糖尿病性腎症に関連する障害を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法;
・哺乳動物における疼痛を治療、改善もしくはリスク低減する方法
であって、
有効量の式Iの化合物、それのN−オキサイド、それのプロドラッグおよびそれの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも一つの化合物を、処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関するものである。本方法で処置される対象者は、好ましくはドーパミンD3受容体の調節が望まれる哺乳動物、好ましくはヒトの雄または雌である。「有効量」および「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が求めている組織、系、動物もしくはヒトの生理的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。当業者が、有効量の本発明の化合物で、障害を現在患っている患者を処置するか、障害を患う患者を予防的に処置することで神経障害および精神障害に影響を与えることが可能であることは明らかである。本明細書で使用される場合、「処置」および「処置する」という用語は、本明細書に記載の障害の遅延、妨害、停止、抑制または停止があり得る全てのプロセス(それは必ずしも全ての障害症状の完全な消失を示すものではない。)、ならびに特にそのような疾患もしくは障害の素因を有する患者における言及の状態の予防的療法を指す。本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定の成分を指定量で含む製造物、ならびに指定量での指定成分の組み合わせから直接もしくは間接に得られる製造物を包含するものである。医薬組成物に関するそのような用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む製造物、ならびに2以上の成分の組み合わせ、複合化もしくは凝集から、または1以上の成分の解離から、または1以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接もしくは間接に得られる製造物を包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬として許容される担体を混合することで製造される組成物を包含する。「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤は製剤の他の成分と適合性であり、それを投与される者に対して有害性を持たないものでなければならないことを意味する。
AcOH:酢酸
DCE:1,2−ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
EA:酢酸エチル
EtOH:エタノール
hr:時間
MeOH:メタノール
MeOD:重メタノール
PE:石油エーテル
pre−TLC:分取薄層クロマトグラフィー
RT:保持時間
THF:テトラヒドロフラン。
I.ピリミジル−ピペラジン構成成分
I.1 2−tert−ブチル−4−(2−メトキシ−エチル)−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン
I.1.1 5−メトキシ−3−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
3−メトキシプロピオニルクロライド(51.7g、359mmol)およびピリジン(87mL、1077mmol)のDCM(400mL)中溶液に、ジメドン(44g、359mmol)を0℃から10℃で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、1N HCl(400mL)を加え、DCMで抽出した(500mLで3回)。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。油状残留物をMeOH(400mL)に溶かし、2時間還流した。反応混合物を濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲルカラム(PE:EA=15:1)によって精製して、標題化合物(27g、収率47.0%)を白色油状物として得た。
5−メトキシ−3−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(27g、169mmol)およびtert−ブチルアミジニウム塩酸塩(18.57g、185mmol)をMeOH(200mL)に溶かし、ナトリウムメタノレート(27.3g、506mmol)を溶液に10℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して半量とし、濾過し、濾液を1N HClでpH=5の酸性とし、沈澱を濾過によって回収し、それを高真空下に乾燥して、標題化合物(20g、収率56%)を白色油状物として得た。
2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−オール(20g、95mmol)のトルエン(200mL)およびDMF(2mL)中溶液に、氷浴でPOCl3(36.5g、238mmol)を滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水に投入し、DCMで抽出した(400mLで3回)。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して標題化合物(20g、収率92%)を黄色油状物として得た。
ピペラジン(45.2g、525mmol)のエタノール(300mL)の溶液を加熱還流した。2−tert−ブチル−4−クロロ−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン(20g、87mmol)のエタノール(50mL)の溶液を上記溶液に滴下した。溶液をさらに3時間還流し、冷却して室温とした。次に、水を加え、有機層をEAで抽出した(400mLで3回)。有機層に、5%クエン酸(1リットル)を加え、分離し、水層を回収し、2N NaOHでpH>8のアルカリ性に調節した。アルカリ性水層をEAで抽出し(400mLで3回)、有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物(20g、収率82%)を黄色油状物として得た。
LC−MS(ESI):m/z279(M+H)+。
II.1 [3−(2−オキソ−エチル)−シクロブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
II.1.1 (3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチリデン)−酢酸メチルエステル
(3−オキソ−シクロブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.6g、30.2mmol)の脱水トルエン(100mL)中溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(10.7g、45.4mmol)を加え、N2下に終夜加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を水に投入し、EAで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1で溶離)によって精製して、標題化合物(7g、収率96%)を白色固体として得た。
(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチリデン)−酢酸メチルエステル(7g、29mmol)のメタノール(100mL)中溶液にPd/C(5g)を加え、H2風船下に室温で終夜撹拌した。TLCで反応完結が示された後、混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物(7g、収率99%)を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに直接次の段階に用いた。
(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(7g、28.8mmol)の脱水THF(100mL)中溶液に0℃でLiAlH4(2.18g、57.5mmol)を滴下し、混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を水(2mL)、NaOH溶液(0.5N、2mL)および水(2mL)で反応停止し、濾過し、EAで抽出した。有機相をブラインによって洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物(5.7g、収率92%)を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに直接次の段階に用いた。
3−(2−ヒドロキシ−エチル)−シクロブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.2g、24.1mmol)の脱水DCM(100mL)中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(20.5g、48.3mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。混合物をNa2S2O3溶液で反応停止し、DCMで抽出した。有機相を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶離)によって精製して、標題化合物(2.7g、収率52%)を油状液体として得た。
トランス−N−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド(化合物1)
1.1 トランス−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−tert−ブチル−4−(2−メトキシ−エチル)−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(500mg、1.796mmol)、トランス−[4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(433mg、1.796mmol)およびAcOH(108mg、1.796mmol)のDCE(30mL)中混合物を室温で10分間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(571mg、2.69mmol)を加えた。4時間後、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した(5mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色標題化合物(900mg、1.680mmol、収率94%)を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
トランス−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(900mg、1.680mmol)を4M HCl/MeOH(25mL)に溶かした。得られた溶液を約25℃で約16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物(690mg、1.539mmol、収率92%)を無色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
アセチルクロライド(181mg、2.308mmol)、トランス−4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシルアミン(690mg、1.539mmol)およびトリエチルアミン(778mg、7.69mmol)のDCM(15mL)中混合物を室温で約3時間撹拌した。溶液を濃縮して乾固させた。残留物を無希釈で50×250mmシリカゲルカラムに移し、5%MeOH/CH2Cl2で溶離した。分画を回収し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物(468mg、1.040mmol、収率67.6%)を白色粉末として得た。
トランス−N−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(メトキシメチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド(化合物2)
5−メトキシ−3−オキソ−ペンタン酸メチルエステルに代えて市販の4−メトキシ−アセト酢酸メチルを用いた以外は、上記で示したものと同じ方法に従って、標題化合物を製造した。
シス−N−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド(化合物3)
市販のシス−[4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用いた以外は、上記で示したものと同じ方法に従って、標題化合物を製造した。
シス−N−[3−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロブチル]−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩(化合物4a)およびトランス−N−[3−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロブチル]−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩(化合物4b)
トランス−N−[4−(2−{(2R)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド(化合物5)
トランス−N−[4−(2−{(3R)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド(化合物6)
シス−N−[4−(2−{(2S)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド(化合物7)
トランス−N−[4−(2−{(3S)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド(化合物8)
トランス−N−[4−(2−{(2S)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド(化合物9)
シス−N−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−トリフルオロメトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド(化合物10a)およびトランス−N−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−トリフルオロメトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド(化合物10b)
2−tert−ブチル−4−(2−メトキシ−エチル)−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(2.78g、9.99mmol)のDCM(150mL)中溶液に0℃でBBr3(3.75g、14.98mmol)を加えた。次に、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で反応停止した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗標題化合物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
2−tert−ブチル−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(5.1g、19.29mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.48g、57.9mmol)のTHF(150mL)中溶液に、0℃でクロルギ酸ベンジル(CbzCl、3.29g、19.29mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を油状物として得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(2.3g、収率29%)を黄色油状物として得た。
4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(2.3g、5.77mmol)のTHF(12mL)中溶液に、0℃でNaH(0.300g、7.50mmol)を加えた。次に、混合物を室温で1時間撹拌した。CS2(0.879g、11.54mmol)を0℃で上記溶液に滴下した。添加後、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を再度冷却して0℃とし、ヨードメタン(0.983g、6.93mmol)を上記溶液に滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液に投入し、混合物をEAで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(1g、35%)を黄色油状物として得た。
1,3−ジブロモ−5,5−ジメチル−ヒダントイン(DBH、1.12g、4.11mmol)のDCM(41mL)中溶液に、−78℃でHF/ピリジン(2.8mL、112mmol)を滴下した。添加完了後、混合物を5分間高撹拌した。次に、4−[2−tert−ブチル−6−(2−メチルスルファニルチオカルボキシオキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(670mg、1.371mmol)のDCM(4.1mL)中溶液を、上記溶液に−78℃で滴下した。添加後、アセトン−ドライアイス浴を氷冷NaCl溶液に代え、混合物を30分間撹拌した。次に、混合物を、赤褐色が消失するまで飽和NaHCO3水溶液で反応停止した。得られた混合物をDCMで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(120mg、16%)をピンク油状物として得た。
4−[5−ブロモ−2−tert−ブチル−6−(2−トリフルオロメトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(26mg、0.048mmol)のEA(3mL)中溶液に、Pd/C(10.15mg)を加えた。次に、混合物をH2(0.1MPa(15psi))雰囲気下に40分間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物を直接次の段階で用いた。
2−tert−ブチル−4−ピペラジン−1−イル−6−(2−トリフルオロメトキシ−エチル)−ピリミジン(200mg、0.602mmol)のMeOH(5mL)中溶液をトリメチルアミンでpH=9の塩基性とし、次に溶液を酢酸で再度pH=5の酸性とした。この溶液に、N−(4−(2−オキソエチル)シクロヘキシル)アセトアミド(165mg、0.903mmol)を加えた。混合物を40分間撹拌した。次に、NaCNBH3(56.7mg、0.903mmol)を上記溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で反応停止し、濃縮した。残留物をEAで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をPrep−HPLCによって精製して純粋な生成物を得て、それをSFCでさらに精製して、二つのジアステレオマー生成物:化合物10a、シスN−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−トリフルオロメトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド(3mg)および化合物10b、トランスN−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−トリフルオロメトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド(15mg)を得た。
1H NMR(400MHz、MeOD):δ1.41(s、9H)、1.43(m、3H)、1.58(m、7H)、1.89(s、3H)、2.46(m、2H)、2.58(m、4H)、2.95(m、2H)、3.71(m、4H)、3.85(m、1H)、4.39(m、2H)、4.57(m、1H)、6.44(s、1H)。
1H NMR(400MHz、MeOD):δ1.12(m、5H)、1.37(s、9H)、1.67(m、3H)、1.81(m、3H)、1.90(m、6H)、2.21(m、1H)、2.22(m、1H)、3.01(m、2H)、3.16(m、2H)、3.57(m、1H)、3.58(m、1H)、3.64(m、1H)、3.85(m、2H)、4.44(m、2H)、6.62(s、1H)。
トランス−N−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−ホルムアミド(化合物11)
N−[3−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロブチル]−ホルムアミド・トリフルオロ酢酸塩(化合物12)
トランス−N−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド(化合物13)
トランス−N−[(1R,3S)−3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロペンチル]アセトアミド(化合物14)
トランス−N−[(1S,3R)−3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロペンチル]アセトアミド(化合物15)
シス−N−[(1S,3S)−3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロペンチル]アセトアミド(化合物16)
N−[シス−3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]ホルムアミド(化合物17)
N−[トランス−3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]ホルムアミド(化合物18)
トランス−N−[4−[2−[(3R)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド(化合物19)
トランス−N−[4−[2−[(3S)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド(化合物20)
トランス−N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド(化合物21)
トランス−N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド(化合物22)
トランス−N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド(化合物23)
トランス−N−[4−[2−[(2R)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド(化合物24)
トランス−N−[4−[2−[(3S)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド(化合物25)
トランス−N−[4−[2−[(2R)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド(化合物26)
トランス−N−[4−[2−[4−(2−tert−ブチル−6−テトラヒドロフラン−3−イル−ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド(化合物27)
N−[3−[2−[(3S)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]ホルムアミド(化合物28)
トランス−N−[4−[2−[(3R)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド(化合物29)
トランス−N−[3−[2−[(3S)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]アセトアミド(化合物30)
シス−N−[3−[2−[(3S)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]アセトアミド(化合物31)
トランス−N−[4−[2−[(3S)−4−[2−tert−ブチル−6−[2−(ジフルオロメトキシ)エチル]ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド(化合物32)
1.受容体結合試験
被験物質を、メタノール/クレモホル(R)(BASF SE)またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
アッセイ混合物(0.250mL)は、安定に発現されたヒトドーパミンD3受容体、0.1nM[125I]−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた(全結合)、または別の試験物質(阻害プロット)もしくは1μMスピペロン(非特異的結合)を加えたHEK−293細胞約106個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、3連で調べた。
アッセイ混合物(1mL)は、安定に発現されたヒトドーパミンD2L受容体(長いイソ型)および0.01nM[125I]−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた(全結合)、またはさらに試験物質(阻害曲線)もしくは1μMハロペリドール(非特異的結合)を加えたHEK−293細胞約106個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を3連で調べた。
25℃で60分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン(Whatman)GF/Bガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。Ultima Gold(R)(Packard)4mLを加えた後、サンプルを1時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした(Packard、Tricarb 2000または2200CA)。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、cpm値をdpmに変換した。
Ki(D2L)/Ki(D3):+++>50、++>20、+>10。
本発明の化合物の代謝安定性を、下記のアッセイで求めた。
hERG心臓K+チャンネルについての試験薬剤の結合アフィニティを、トhERGチャンネルを不均一に発現するHEK−293細胞からの膜ホモジネートにおいてリチウム化ドフェチリド(クラスIII抗不整脈剤および強力なhERG遮断薬)を置き換える能力によって求めた。そのアッセイは、G. J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50(2004), 187−199)に既報の方法に従って行った。このため、10mM DMSO原液から薬剤希釈液を調製し、次のもの:アッセイ結合緩衝液(全結合用)または1μMアステミゾール(非特異的結合用)もしくは試験薬20μL、[3H]ドフェチリド(20nM、約80Ci/mmol比放射能)50μL、およびhERG K+チャンネルで安定にトランスフェクションされたHEK293細胞からの膜ホモジネート130μL(最終タンパク質濃度30μg/ウェル)を、96ウェルポリスチレンプレート(Perkin−Elmer Optiplate)に加えた。プレートを環境温度で45分間インキュベートし、GF/Bフィルタープレート(Perkin−Elmer)上に吸引し、冷洗浄緩衝液2mLで洗浄した。プレートを乾燥させた後、各ウェルにシンチラント(Perkin−Elmer MicroScint 20)50μLを加え、Perkin−Elmer Topcount NXTシンチレーションカウンターで放射能をカウントした。4パラメータロジスティック方程式を用い、100μMの高濃度(最終アッセイDMSO濃度=1%)から出発し、1/2log離れた6薬剤濃度を用いて、競合曲線から、IC50測定値を計算した。結果はIC50値として得られる。結果を表3にまとめてある。
Claims (33)
- 下記式Iの化合物、該化合物のN−オキサイド、プロドラッグおよび医薬として好適な塩。
mは1または2であり、
nは1または2であり、
Aは、CH2、CH2CH2、CHFCH2およびCF2CH2からなる群から選択され、
R1は、水素またはC1−C3−アルキルであり、
R2は、水素およびフッ素からなる群から選択され、
R3aは、水素およびメチルからなる群から選択され、
R3bは、水素およびメチルからなる群から選択され、
R4は、分岐C4−C6アルキルまたは分岐フッ素化C4−C6アルキルであり、
R5は、C1−C2−アルコキシ−C1−C4−アルキル、フッ素化C1−C2−アルコキシ−C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、フッ素化ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、オキセタニル、フッ素化オキセタニル、オキソラニル、フッ素化オキソラニル、C3−C5シクロアルキル、フッ素化C3−C5シクロアルキルからなる群から選択される酸素含有基であり、最後に挙げた2個の基におけるシクロアルキル部分はヒドロキシル、C1−C2−アルコキシおよびフッ素化C1−C2−アルコキシから選択される1個もしくは2個の基を有しており、C1−C2−アルキルおよびフッ素化C1−C2−アルキル、C3−C5シクロアルコキシ−C1−C4−アルキルおよびフッ素化C3−C5シクロアルコキシ−C1−C4−アルキルから選択される1個もしくは2個の基をさらに有していても良く、最後に挙げた2個の基におけるシクロアルコキシ部分はヒドロキシル、C1−C2−アルコキシ、フッ素化C1−C2−アルコキシ、C1−C2−アルキルおよびフッ素化C1−C2−アルキルから選択される1個もしくは2個の基を有していても良い。] - R1が水素またはメチルである請求項1に記載の化合物。
- R1がメチルである請求項1に記載の化合物。
- R1が水素である請求項1に記載の化合物。
- R2が水素である請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- mが2である請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- nが2である請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- mおよびnの両方が1である請求項1から7のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R3aおよびR3bが水素である請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aがメチルであってR3bが水素であるか、R3aが水素であってR3bがメチルである請求項1から8のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- AがCH2である請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。
- AがCH2CH2、CHFCH2またはCF2CH2である請求項1から10のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R4が分岐C4−C6アルキル、および特にはtert−ブチルである請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がC1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、フッ素化C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキルおよびヒドロキシ−C1−C4−アルキルからなる群から選択される請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がメトキシメチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、ジフルオロメトキシメチル、2−(ジフルオロメトキシ)エチル、トリフルオロメトキシメチル、2−(トリフルオロメトキシ)エチル、メトキシジフルオロメチル、エトキシジフルオロメチル、2−メトキシ−1,1−ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピルおよび2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルからなる群から選択される請求項14に記載の化合物。
- R5がC1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキルである請求項14に記載の化合物。
- R5が、ヒドロキシおよびC1−C2−アルコキシから選択される1個もしくは2個の基を有するオキセタニル、フッ素化オキセタニル、オキソラニル、フッ素化オキソラニルおよびC3−C5シクロアルキルからなる群から選択される請求項1から13のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R5が2−オキセタニル、3−オキセタニル、2−オキソラニル、3−オキソラニル、3−メトキシシクロブチルおよび3−ヒドロキシシクロブチルからなる群から選択される請求項17に記載の化合物。
- AがCH2、CH2CH2、CHFCH2またはCF2CH2であり;
R1が水素またはメチルであり;
R2が水素であり;
R3aおよびR3bが水素であり、またはR3aがメチルであってR3bが水素であるか、R3aが水素であってR3bがメチルであり;および
R4がtert−ブチルである請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。 - 式IまたはIaまたはIcにおいて、前記基R1−C(=O)−NHおよび前記基R2が主としてシス配置を取る請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 式IまたはIaまたはIcにおいて、前記基R1−C(=O)−NHおよび前記基R2が主としてトランス配置を取る請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(エトキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(エトキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(エトキシジフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(エトキシジフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(1,1−ジフルオロ−2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(1,1−ジフルオロ−2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−ジフルオロメトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−ジフルオロメトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−トリフルオロメトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−トリフルオロメトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(オキセタン−3−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(オキセタン−3−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(オキセタン−2−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(オキセタン−2−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(オキソラン−3−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(オキソラン−3−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(3−メトキシシクロブチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(3−メトキシシクロブチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシプロピル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシプロピル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
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N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−ジフルオロメトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−2−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
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N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(3−メトキシシクロブチル)ピリミジン−4−イル]−2−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
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N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(エトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(エトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
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N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
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N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(オキソラン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(3−メトキシシクロブチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(3−メトキシシクロブチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
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N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(オキセタン−2−イル)ピリミジン−4−イル]−1,4−ジアゼパン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
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N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(3−メトキシシクロブチル)ピリミジン−4−イル]−1,4−ジアゼパン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−イル]−1,4−ジアゼパン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−イル]−1,4−ジアゼパン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
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N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシプロピル)ピリミジン−4−イル]−1,4−ジアゼパン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリミジン−4−イル]−1,4−ジアゼパン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリミジン−4−イル]−1,4−ジアゼパン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピリミジン−4−イル]−1,4−ジアゼパン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピリミジン−4−イル]−1,4−ジアゼパン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロペンチル]アセトアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロペンチル]ホルムアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロペンチル]アセトアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロペンチル]ホルムアミド
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(エトキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロペンチル]アセトアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(エトキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロペンチル]ホルムアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]アセトアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]ホルムアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]アセトアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]ホルムアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(エトキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]アセトアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(エトキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]ホルムアミド、
これらのシス異性体、これらのトランス異性体からなる群から選択される請求項1に記載の化合物:
ならびにこれら化合物のN−オキサイド、プロドラッグおよび医薬として許容される塩。 - N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]−2−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]−2−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]−1,4−ジアゼパン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]−1,4−ジアゼパン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロペンチル]アセトアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロペンチル]ホルムアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]アセトアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]ホルムアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−2−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]アセトアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−2−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]ホルムアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−2−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]アセトアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−2−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]ホルムアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(エトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−2−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]アセトアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(エトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−2−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]ホルムアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]アセトアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]ホルムアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]アセトアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]ホルムアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(エトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]アセトアミド、
N−[3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(エトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]ホルムアミド、
これらのシス異性体、これらのトランス異性体からなる群から選択される請求項1に記載の化合物
ならびにこれら化合物のN−オキサイド、プロドラッグおよび医薬として許容される塩。 - トランス−N−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
トランス−N−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(メトキシメチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
シス−N−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
シス−N−[3−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロブチル]−アセトアミド、
トランス−N−[3−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロブチル]−アセトアミド、
トランス−N−[4−(2−{(2R)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
トランス−N−[4−(2−{(3R)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
シス−N−[4−(2−{(2S)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
トランス−N−[4−(2−{(3S)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
トランス−N−[4−(2−{(2S)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
シス−N−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−トリフルオロメトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
トランス−N−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−トリフルオロメトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
トランス−N−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−ホルムアミド、
N−[3−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロブチル]−ホルムアミド、
トランス−N−[4−(2−{4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
トランス−N−[(1R,3S)−3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロペンチル]アセトアミド、
トランス−N−[(1S,3R)−3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロペンチル]アセトアミド、
シス−N−[(1S,3S)−3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロペンチル]アセトアミド、
N−[シス−3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]ホルムアミド、
N−[トランス−3−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]ホルムアミド、
トランス−N−[4−[2−[(3R)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
トランス−N−[4−[2−[(3S)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
トランス−N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
トランス−N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
トランス−N−[4−[2−[4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
トランス−N−[4−[2−[(2R)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
トランス−N−[4−[2−[(3S)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
トランス−N−[4−[2−[(2R)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
トランス−N−[4−[2−[4−(2−tert−ブチル−6−テトラヒドロフラン−3−イル−ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]ホルムアミド、
N−[3−[2−[(3S)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]ホルムアミド、
トランス−N−[4−[2−[(3R)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド、
トランス−N−[3−[2−[(3S)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]アセトアミド、
シス−N−[3−[2−[(3S)−4−[2−tert−ブチル−6−(2−メトキシエチル)ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロブチル]アセトアミド、
トランス−N−[4−[2−[(3S)−4−[2−tert−ブチル−6−[2−(ジフルオロメトキシ)エチル]ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル]エチル]シクロヘキシル]アセトアミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物
ならびにこれら化合物のN−オキサイド、プロドラッグおよび医薬として許容される塩。 - 医薬として使用するための請求項1から27のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 適宜に少なくとも一つの生理的に許容される担体または補助物質とともに、少なくとも一つの請求項1から27のうちのいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 処置を必要とする対象者に対して、有効量の少なくとも一つの請求項1から27のうちのいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、ドーパミンD3受容体リガンドによる治療に感受性である医学的障害もしくは状態の治療方法。
- 前記医学的障害が中枢神経系の障害または状態である請求項30に記載の方法。
- 前記医学的障害が、パーキンソン病、統合失調症、双極性障害、抑鬱、意欲障害、不安、認知機能障害、疼痛、薬物乱用関連の障害および摂食障害の群から選択される障害または状態である請求項30に記載の方法。
- 前記医学的状態が、糖尿病性腎症などの腎機能障害である請求項30に記載の方法。
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