CN111770754B - 一种多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为G蛋白耦联受体调节剂在治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病的用途。其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

一种多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种多环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
多巴胺D3受体是G蛋白耦联受体家族成员，是多巴胺受体的一种亚型，与多巴胺D2和D4受体同属D2样抑制性受体，与DA结合后，通过抑制G-蛋白降低cAMP水平。D3受体主要分布于中脑边缘系统，特别是与运动功能无关的伏隔核、嗅结节和calleja岛，高活性D3受体调节剂可能会有很好的抗精神分裂活性。D3受体与情绪、认知、精神、成瘾等关系密切，可较好改善精神分裂症患者的阴性症状。D3受体可能是通过调节乙酰胆碱的释放和调节谷氨酸受体起到对认知的调控作用，部分激动D3受体起到改善认知的作用。
5-羟色胺2A受体(5-HT2A)受体是G蛋白耦联受体家族成员，是5-HT受体的一种主要的兴奋性受体亚型，在中枢及外周均有分布，与精神、情绪、学习与记忆等密切相关，高活性5-HT2A受体抑制剂具有显著的抗精神分裂症作用，并能降低锥体外束的副作用。
精神分裂症是患病率最高的一种精神病，病程缓慢，容易反复发作、加重或恶化，对患者及患者家属所造成了严重的疾病负担和不良后果。精神病患者会出现妄想，幻觉，思想语言和行为紊乱等阳性症状，无情绪和表情，言语贫乏，缺乏愉悦感等阴性症状以及认知障碍等症状。虽然在过去的几十年中，抗精神分裂症药物的研发和临床应用有了很大发展，但传统抗精神病药(一代)(氟哌啶醇，氟哌利多，甲硫哒嗪等)及非典型抗精神病药(二代)(氯氮平，利培酮，奥氮平，阿立哌唑等)都是对阳性症状治疗效果较好，对阴性症状和认知障碍改善效果不理想，所以急需开发不仅能够改善阳性症状，也能改善阴性症状和认知障碍的抗精神分裂症的药物。高活性多巴胺D3受体调节剂对精神分裂症患者的阴性症状、阳性症状和认知障碍均有改善作用，且无第一代和第二代抗精神类药物的锥体外束和体重增加等副作用。
D3受体拮抗剂或部分激动剂，对改善精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知功能障碍具有良好的疗效。国际申请WO2007093540、WO2009013212A2、WO2010031735A1和WO2012117001A1报道了D3受体和5HT2A双调节剂化合物，但其中的化合物对D3受体和5HT2A的结合活性Ki大部分都在10nM以上；江苏恒宜专利WO2014086098A1报道了D3选择性抑制剂，但未有5HT2A的结合活性研究；由Gedeon Richter公司开发的D3拮抗剂Cariprazine已于2015年上市，申请了国际专利WO2005012266A1，Cariprazine具有较强的D3受体激动剂活性，用于精神分裂症的治疗对阴性症状具有优于现有药物的显著优势，但Cariprazine对5-HT2A受体的抑制活性较弱，导致其具有较严重的锥体外系(ESP)副作用，因此迫切需要开发具有高活性的D3受体调节剂，同时能具有优化的5HT2A的结合活性，以降低锥体外束副作用同时提高对精神分裂症阴性症状和认知改善的效果。
本发明化合物不仅具有强效的D3受体激动活性，而且对5-HT2A抑制活性显著优于Cariprazine，临床预计具有良好的精神分裂症阴性症状等治疗疗效并能显著减低EPS副作用的发生风险。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
其中：
L选自-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaa-或-(CH2)n1CRaaRbb(CH2)n2-；
环A选自芳基或杂芳基，
环B选自环烷基或杂环基；
环C选自环烷基或杂环基；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
R2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的两个R2链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NHS(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-NRaaC(O)(CH2)n1ORbb、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1(O＝S＝NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa和Rbb链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2、3或4；
y为0、1、2、3或4；
z为0、1、2、3或4；
m1为0、1或2；
n1为0、1、2、3、4或5；且
n2为0、1、2、3、4或5。
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如通式(II)所示：
其中：
L选自-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaa-或-(CH2)n1CRaaRbb(CH2)n2-；
环A选自芳基或杂芳基；
环B选自环烷基或杂环基；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
R2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
R4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NHS(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-NRaaC(O)(CH2)n1ORbb、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1(O＝S＝NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa和Rbb链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2、3或4；
y为0、1、2、3或4；
m1为0、1或2；
n1为0、1、2、3、4或5；且
n2为0、1、2、3、4或5。
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如通式(III)所示：
其中：
L选自-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaa-或-(CH2)n1CRaaRbb(CH2)n2-；
环A选自芳基或杂芳基；
环C选自环烷基或杂环基；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
R2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NHS(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-NRaaC(O)(CH2)n1ORbb、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1(O＝S＝NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选氢、卤素、羟基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基和烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa和Rbb链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；
x为0、1、2、3或4；
y为0、1、2、3或4；
z为0、1、2、3或4；
m1为0、1或2；
n1为0、1、2、3、4或5；且
n2为0、1、2、3、4或5。
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如通式(IV)所示：
其中：
R5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的两个R5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、烷基、环烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、酯基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
t为0、1、2或3；
L、环B、环C、R2、R3、y和z如通式(I)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如通式(V)所示：
其中：
M选自-NRaa-或-CRaaRbb-；
R4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NHS(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-NRaaC(O)(CH2)n1ORbb、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1(O＝S＝NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
n为0、1、2或3；
环A、环B、R1、R2、Raa、Rbb、x和y如通式(I)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如通式(VI)所示：
其中：
L选自-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaa-或-(CH2)n1CRaaRbb-；
R2、R3、m、y和z如通式(V)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，环C为
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如通式(VII)所示：
其中：
R6选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
p为0、1、2、3、4或5；
环B、R2、R5、y和t如通式(IV)所述。
M、R4和n如通式(V)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如通式(VIII)所示：
其中：
环A选自芳基或杂芳基；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
R2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的两个R2链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、环烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、酯基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NHS(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-NRaaC(O)(CH2)n1ORbb、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1(O＝S＝NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选氢原子、卤素、羟基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基和烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa和Rbb链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；
x为0、1、2、3或4；
y为0、1、2、3或4；
m1为0、1或2；且
n1为0、1、2、3、4或5。
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如通式(VIII-A)和通式(VIII-B)所示：
其中：
环A、R1、R4、m和x如通式(VIII)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(VIII-C)和通式(VIII-D)所示：
其中：
环A、R1、R2、R4、m、x和y如通式(VIII)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(VIII)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，
环A选自C6-14芳基或5-14元杂芳基，优选苯基或苯并含1-2个N、S或O的5-6元杂芳基，更优选苯基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基或苯并异噻唑基；
R1选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14杂芳基，优选氢、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(VIII)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，
本发明还提供了一种优选方案，通式(VIII)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述选自如下基团：
本发明还提供了一种优选方案，所述通式(VIII)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，R2选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14杂芳基，
优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C13烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6元杂环基、C6-14芳基或5-6杂芳基。
本发明还提供了一种优选方案，通式(VIII)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述R4选自-NHRbb、-NHC(O)(CH2)n1Rbb、-NHC(O)NRaa(CH2)n1Rbb或-NHS(O)2Rbb；
所述Raa和Rbb各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，其中所述的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，所述Raa和Rbb各自独立地选自氢、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其中所述的氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，任选进一步被选卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
或者，Raa和Rbb链接形成一个5-6元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
其中，所述杂环基或杂芳基含有1-2个相同或不同的氮、氧或硫原子；
n1为0、1、2或3。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如通式(IX)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
R5和t如通式(IV)所述；
环B、R2、R4和y如通式(V)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如如通式(IX-A)所示：
/>
其中：
R2选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14杂芳基，优选氢、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基；
R4选自5-6元含N杂环基、
Raa选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12杂芳基；
Rbb选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基和5-12杂芳基，任选进一步被氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基和5-12杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14杂芳基；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的两个R5链接形成一个C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基和5-12杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
r为0、1或2；
m为1、2或3；
y为0、1、2或3；优选0或1；且
t为0、1、2或3。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(IX-A)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，R4选自噁唑烷酮基、
Raa选自氢、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基；
Rbb选自氢、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10杂芳基，任选进一步被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；且
r为0、1或2。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(IX-A)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，
R5选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12杂芳基，优选氢、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基；
或者，任意相邻的两个R5链接形成一个5-6元杂环基或5-6元杂芳基，优选含1-2个N、S或O的5-6元杂芳基，更优选噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或异噻唑基。
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(IX-A)进一步如(IX-B)获(IX-C)所示：
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如通式(X)和通式(X-A)所示：
其中：
R4和m如通式(VIII)所述。
R5和t如通式(IX)所述。
本发明还提供了一种优选方案，任一项所述的各通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
环A选自如下基团：
环B选自如下基团：
环C选自如下基团：
/>
本发明还提供了一种优选方案，通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
R1选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
R2选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的两个R2链接形成一个C3-8环烷基和3-8元杂环基，所述的环烷基和杂环基任选进一步被选自氘、C1-6烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、氰基、羟基、C3-8烷氧基、C3-8卤代烷氧基和C3-8羟烷基的一个或多个取代基所取代；
R3选自3-8元杂环基、-NRaaRbb、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-NHC(O)NRaaRbb、-NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-S(O)2Raa、-NRaaS(O)2Rbb、-NHS(O)m1NRaaRbb、-S(O)NRaaRbb、-S(O)2NRaaRbb、-ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-C(O)ORaa、-(CH2)n1(O＝S＝NRaa)Rbb或-NRaaC(O)Rbb；
Raa选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选氢原子、卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
Rbb选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选氢原子、卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或，Raa和Rbb链接形成一个杂环基，所述的杂环基任选进一步被选自氢、C1-6烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、氰基、羟基、C3-8烷氧基、C3-8卤代烷氧基和C3-8羟烷基的一个或多个取代基所取代。
本发明还提供了一种优选方案，任一项所述的各通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于选自如下化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
本发明还涉及一种制备通式(VIII)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤，
通式(VIII-1)与通式(VIII-2)所示的酰氯、胺、羧酸或磺酰氯反应，得到通式(VIII)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
本发明还涉及一种制备通式(IX-A)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤，
通式(IX-A-1)与通式(VIII-2)反应，得到通式(IX-A)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
通式(VIII-2)选自Rbb-Br、Rbb-NH2、
本发明还涉及一种制备中间体(VIII-5)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤，
通式(VIII-3)与通式(VIII-4)反应，得到通式(VIII-5)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
Pg1为氢或氨基保护基，选自烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2，4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；优选叔丁氧羰基；
Pg2为氢或羟基保护基，选自甲基、叔丁基、三苯基、甲硫甲基醚、2-甲氧基乙氧甲基醚、甲氧甲基醚、对甲氧基苄基醚、特戊酰基、苄醚基、甲氧基甲基、三甲基硅烷基、四氢呋喃基、叔丁基二甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基或对甲苯磺酰基；优选对甲苯磺酰基；
环A、R1、R2、x和y的定义如通式(I)所述。
本发明还涉及一种技术方案，一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权任一项所示的通式(I)化合物和任一项所示的通式化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及一种技术方案，任一项所述的通式(I)化合物和任一项所示的通式化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备G蛋白耦联受体调节剂，特别的，在多巴胺D3受体调节剂和5-HT2A受体调节剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗炎性疾病的方法。
本发明还涉及一种治疗和/或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病或病症的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与多巴胺受体和5-HT受体调节剂有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的神经系统疾病和/或精神疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病等病症的治疗。
在一些实施方案中，本方法涉及所述治疗和/或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病或病症，选自精神分裂症、睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣、抑郁症、自闭症、老年痴呆症、阿尔兹海默症、癫痫发作、神经痛或戒毒症状重度抑郁症和狂躁症等疾病。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括神经系统疾病和/或精神疾病症的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基或杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基或环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基，更优选环丙基、环丁基或环己基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
/>
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为4元/4元、5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷、S(O)m(其中m是整数0至2)或P(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、噁唑烷-2-酮基、吖庚基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基或吡喃基等；优选氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌嗪基、噁唑烷-2-酮基、吗啉基、哌嗪基或吖庚基；更优选氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖庚基或噁唑烷-2-酮基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指3至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为氮、氧、硼、磷、S(O)m(其中m是整数0至2)或P(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/5元、4元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、异噁唑、噁二唑或吡嗪基等，优选吡啶基、噁唑基、异噁唑、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选吡啶基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、呋喃基或嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N，N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1，2-二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1，1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
3-(6-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1，1-二甲基脲
第一步：(6-螺[3.3]庚烷-2-甲醛)氨基甲酸叔丁酯
50mL三口瓶中依次加入6-((叔-丁氧基羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(500mg，1.9mmol)和干燥四氢呋喃(10mL)，在-78℃干冰丙酮浴和氮气保护下，缓慢滴加二异丁基氢化铝(3.2mL，3.8mmol，1.2M甲苯溶液)。反应液在-78℃下搅拌0.5小时后，饱和柠檬酸水溶液淬灭，反应液缓慢升至室温，用二氯甲烷(100mL)萃取后用饱和食盐水洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。得粗产物(6-螺[3.3]庚烷-2-甲醛)氨基甲酸叔丁酯(150mg)，直接用于下一步。
第二步：(6-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
50mL茄形瓶中依次加入(6-螺[3.3]庚烷-2-甲醛)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.42mmol)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(96mg，0.42mmol)和1，2-二氯乙烷(15mL)，搅拌下加入氰基硼氢化钠(79mg，1.25mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，用二氯甲烷(100mL)萃取后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗产物柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到(6-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，产率：68％)。
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+.
第三步：6-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺盐酸盐
25mL茄形瓶中依次加入(6-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.29mmol)和乙酸乙酯(1mL)，搅拌下加入盐酸乙酸乙酯溶液(6mL，4M)。反应液在室温下搅拌0.5小时后，旋蒸除去溶剂，得到粗品6-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺盐酸盐(100mg)。
MS m/z(ESI)：354.1[M+H]+.
第四步：3-(6-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1，1-二甲基脲
10mL反应瓶中依次加入6-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 盐酸盐(50mg，0.11mmol)，三乙胺(65mg，0.65mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，搅拌下加入二甲氨基甲酰氯(23mg，0.22mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到3-(6-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1，1-二甲基脲(12mg，产率：26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.11(m，.2H)，7.03-6.90(m，1H)，4.38(b r，1H)，4.24-4.07(m，1H)，3.56-3.01(m，5H)，3.00-2.42(m，13H)，2.42-2.23(m，2H)，2.21-2.03(m，1H)，1.90-1.71(m，4H).
MS m/z(ESI)：425.2[M+H]+.
实施例2
N-(6-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺
第一步：N-(6-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺
/>
10mL反应瓶中依次加入6-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 盐酸盐(50mg，0.11mmol)，三乙胺(65mg，0.65mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，搅拌下加入吡啶-3-磺酰氯(38mg，0.22mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到3-(6-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1，1-二甲基脲(13mg，产率：24％)。
MS m/z(ESI)：495.1[M+H]+.
实施例3
3-(6-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1，1-二甲基脲
第一步：叔-丁基(6-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸酯
50mL茄形瓶中依次加入(6-螺[3.3]庚烷-2-甲醛)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.42mmol)，4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪(92mg，0.42mmol)和1，2-二氯乙烷(15mL)，搅拌下加入氰基硼氢化钠(79mg，1.25mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，用二氯甲烷(100mL)萃取后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到(6-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(151mg，产率：82％)。
MS m/z(ESI)：443.2[M+H]+.
第二步：6-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 盐酸盐
25mL茄形瓶中依次加入叔-丁基(6-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸酯(151mg，0.34mmol)和乙酸乙酯(1mL)，搅拌下加入盐酸乙酸乙酯溶液(6mL，4M)。反应液在室温下搅拌0.5小时后，旋干除去溶剂，得到粗品6-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺盐酸盐(120mg)。
MS m/z(ESI)：343.2[M+H]+.
第三步：3-(6-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1，1-二甲基脲
10mL反应瓶中依次加入6-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 盐酸盐(50mg，0.11mmol)，三乙胺(67mg，0.66mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，搅拌下加入二甲氨基甲酰氯(24mg，0.22mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到3-(6-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1，1-二甲基脲(16mg，产率：35％)。
MS m/z(ESI)：414.2[M+H]+.
实施例4
3-(6-((4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1，1-二甲基脲
第一步：(6-((4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
50mL茄形瓶中依次加入(6-螺[3.3]庚烷-2-甲醛)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.42mmol)，1-(苯并[B]噻吩-4-基)哌嗪(91mg，0.42mmol)和1，2-二氯乙烷(15mL)，搅拌下加入氰基硼氢化钠(79mg，1.25mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，用二氯甲烷(100mL)萃取后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到(6-((4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(142mg，产率：77％)。
MS m/z(ESI)：442.2[M+H]+.
第二步：6-((4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 盐酸盐
25mL茄形瓶中依次加入(6-((4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(142mg，0.32mmol)和乙酸乙酯(1mL)，搅拌下加入盐酸乙酸乙酯溶液(6mL，4M)。反应液在室温下搅拌0.5小时后，旋干除去溶剂，得到粗品6-((4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 盐酸盐(120mg)。
MS m/z(ESI)：342.2[M+H]+.
第三步：3-(6-((4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1，1-二甲基脲
10mL反应瓶中依次加入6-((4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 盐酸盐(50mg，0.11mmol)，三乙胺(67mg，0.66mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，搅拌下加入二甲氨基甲酰氯(24mg，0.22mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到3-(6-((4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1，1-二甲基脲(9mg，产率：20％)。
MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+.
实施例5
3-(5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氢戊搭烯-2-基)-1，1-二甲基脲
第一步：5′，5′-二甲基四氢-1H-螺[戊搭烯-2，2′-[1，3]二噁烷]-5(3H)-酮
250mL茄形瓶中依次加入四氢戊搭烯-2，5-二酮(10g，72mmol)，2，2-二甲基丙烷-1，3-二醇(7.5g，72mmol)和甲苯(200mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(688mg，3.6mmol)。反应液加入回流，分水器除水，反应进行5小时。反应液冷却，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(50mLx3)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：6/1)纯化得到5′，5′-二甲基四氢-1H-螺[戊搭烯-2，2′-[1，3]二噁烷]-5(3H)-酮(5.3g，产率：32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.50(s，2H)，3.45(s，2H)，2.80(m，2H)，2.44(m，2H)，2.27(m，2H)，2.15(m，2H)，1.80(m，2H)，0.96(s，6H).
第二步：5′，5′-二甲基-5-亚甲基六氢-1H-螺[戊搭烯-2，2′-[1，3]二噁烷]
250mL三口瓶中依次加入甲基三苯基溴化膦(8.4g，23.6mmol)和甲苯(150mL)，在0℃和氮气保护下，加入钠氢(898mg，22.5mmol，60％w/w)。反应液在氮气保护下，室温搅拌2小时，然后再加入5′，5′-二甲基四氢-1H-螺[戊搭烯-2，2′-[1，3]二噁烷]-5(3H)-酮(5.3g，23.6mmol)。反应液加热升温至110℃，反应12小时后冷却至室温，反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(50mLx3)，饱和食盐水洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：9/1)纯化得到5′，5′-二甲基-5-亚甲基六氢-1H-螺[戊搭烯-2，2′-[1，3]二噁烷](4.5g，产率：86％)。
第三步：(5′，5′-二甲基六氢-1H-螺[戊搭烯-2，2′-[1，3]二噁烷]-5-基)甲醇
250mL三口瓶中依次加入5′，5′-二甲基-5-亚甲基六氢-1H-螺[戊搭烯-2，2′-[1，3]二噁烷](4.5g，20.2mmol)和四氢呋喃(50mL)，在0℃和氮气保护下，加入硼烷(20mL，20.2mmol，1M四氢呋喃溶液)。反应液在氮气保护下，室温搅拌2小时，然后再缓慢加入氢氧化钠水溶液(10mL，20.2mmol，2M水溶液)和双氧水(20mL，30％水溶液)，然后反应液室温搅拌0.5小时，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(50mLx3)，饱和食盐水洗涤(30mLx3)，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：3/1)纯化得到消旋混合物(5′，5′-二甲基六氢-1H-螺[戊搭烯-2，2′-[1，3]二噁烷]-5-基)甲醇(2.7g，产率：56％)。
第四步：(5′，5′-二甲基六氢-1H-螺[戊搭烯-2，2′-[1，3]二噁烷]-5-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
100mL茄形瓶中依次加入消旋混合物(5′，5′-二甲基六氢-1H-螺[戊搭烯-2，2′-[1，3]二噁烷]-5-基)甲醇(2.7g，11.2mmol)，三乙胺(3.4g，33.7mmol)和二氯甲烷(100mL)，缓慢加入4-甲苯磺酰氯(2.36g，12.4mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，反应液加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx3)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：5/1)纯化得到(5′，5′-二甲基六氢-1H-螺[戊搭烯-2，2′-[1，3]二噁烷]-5-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(3.6g，产率：81％)。
MS m/z(ESI)：395.2[M+H]+.
第五步：1-(2，3-二氯苯基)-4-((5′，5′-二甲基六氢-1H-螺[戊搭烯-2，2′-[1，3]二噁烷]-5-基)甲基)哌嗪
100mL茄形瓶中依次加入(5′，5′-二甲基六氢-1H-螺[戊搭烯-2，2′-[1，3]二噁烷]-5-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.0g，2.5mmol)，碳酸钾(1.05g，7.6mmol)和乙腈(30mL)，缓慢加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(0.59g，2.5mmol)。反应液加入回流过夜。反应液冷却，加入二氯甲烷(50mL)，水洗(30mLx3)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到1-(2，3-二氯苯基)-4-((5′，5′-二甲基六氢-1H-螺[戊搭烯-2，2′-[1，3]二噁烷]-5-基)甲基)哌嗪(630mg，产率：55％)。
MS m/z(ESI)：453.2[M+H]+.
第六步：5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)六氢戊搭烯-2(1H)-酮
/>
50mL茄形瓶中依次加入1-(2，3-二氯苯基)-4-((5′，5′-二甲基六氢-1H-螺[戊搭烯-2，2′-[1，3]二噁烷]-5-基)甲基)哌嗪(630mg，1.39mmol)和四氢呋喃(20mL)，在0℃下加入盐酸水溶液(10mL，2M)。反应液在室温下搅拌12小时后，乙酸乙酯稀释(40mL)，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(50mLx3)，饱和食盐水洗涤(30mLx3)有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。得到粗品5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)六氢戊搭烯-2(1H)-酮(450mg)，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：367.1[M+H]+.
第七步：5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氢戊搭烯-2-醇
50mL茄形瓶中依次加入5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)六氢戊搭烯-2(1H)-酮(450mg，1.23mmol)和甲醇(20mL)，在0℃下缓慢加入硼氢化钠(93mg，2.45mmol)。反应液在室温下搅拌2小时后，后旋干溶剂，加入乙酸乙酯(30mL)，饱和食盐水洗涤(30mLx3)有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：40/1)纯化得到5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氢戊搭烯-2-醇(310mg，产率：69％)。
MS m/z(ESI)：369.1[M+H]+.
第八步：2-(5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氢戊搭烯-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮
50mL三口瓶中依次加入5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氢戊搭烯-2-醇(310mg，0.84mmol)，邻苯二甲酰亚胺(185mg，1.26)，三苯基膦(330mg，1.26mmol)和无水四氢呋喃(15mL)，在0℃和氮气保护下，缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(255mg，1.26mmol)。反应液室温反应15小时后，反应液浓缩，用二氯甲烷(100mL)溶解后用饱和食盐水洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到2-(5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氢戊搭烯-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮(240mg，产率：57％)。
MS m/z(ESI)：498.2[M+H]+.
第九步：5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氢戊搭烯-2-胺
50mL茄形瓶中依次加入2-(5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氢戊搭烯-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮(240mg，0.48mmol)和甲醇(20mL)，在搅拌下缓慢加入水合肼单水合物(120mg，2.41mmol)。反应液在70℃下搅拌2小时后，后旋干溶剂，加入乙酸乙酯(30mL)，饱和食盐水洗涤(30mLx3)有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：40/1)纯化得到5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氢戊搭烯-2-胺(120mg，产率：68％)。
MS m/z(ESI)：368.2[M+H]+.
第十步：3-(5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氢戊搭烯-2-基)-1，1-二甲基脲
10mL反应瓶中依次加入5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氢戊搭烯-2-胺(50mg，0.14mmol)，三乙胺(27mg，0.27mmol)和二氯甲烷(2mL)，搅拌下加入二甲氨基甲酰氯(19mg，0.19mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到3-(5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氢戊搭烯-2-基)-1，1-二甲基脲(19mg，产率：32％)
MS m/z(ESI)：439.2[M+H]+.
实施例6
5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-N，N-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
第一步：5-亚甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯
100mL单口瓶中依次加入乙基三苯基溴化膦(1.2g，3.3mmol)，四氢呋喃(5mL)，反应液冷却至0℃，加入叔丁醇钾(373mg，3.3mmol)，反应液在室温下搅拌1小时，将5-羰基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.5g，2.2mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入到上述反应液中，反应液在室温下反应2小时。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(15mLx2)萃取，经饱和食盐水洗涤(10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：10/1)，得到5-亚甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(475mg，无色油状，收率：95.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.91-4.86(m，2H)，3.53(dd，J＝11.0，7.0Hz，2H)，3.11(dd，J＝11.0，3.9Hz，2H)，2.67(s，2H)，2.56(dd，J＝16.2，6.0Hz，2H)，2.26-2.12(m，2H)，1.45(s，9H).
第二步：5-(羟甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯
(4-乙烯基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.4mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，冰浴下加入硼烷四氢呋喃络合物(13.4mL，1M，13.4mmol)，加毕搅拌2小时。反应完全后慢慢滴加氢氧化钠(3M，4.5mL)，有大量气体放出，然后慢慢滴加双氧水(30％，5mL)，反应液在室温下搅拌1小时，反应液用乙酸乙酯萃取(25mLx2)，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：10/1)，得到5-(羟甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.0g，无色油状，收率：92.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.64(t，J＝7.5Hz，2H)，1.85-1.76(m，7H)，1.53-1.47(m，6H)，1.42(s，9H)，1.39(s，2H).
第三步：叔丁基5-甲酰基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯
100mL单口瓶中加入叔丁基5-(羟甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(350mg，1.6mmol)溶于二甲亚砜(4mL)中，室温下加入2-碘酰基苯甲酸(609mg，2.2mmol)，搅拌1小时。反应结束后，加入2mL水稀释，用乙酸乙酯(15mLx2)萃取，水和饱和食盐水(1∶1，10mLx2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到5-甲酰基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯粗品(350mg)。第四步：叔丁基5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯
100mL单口瓶中加入5-甲酰基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(350mg，1.5mmol)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(338mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，室温下加入氰基硼氢化钠(138mg，2.2mmol)，搅拌12小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷(15mLx2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：1/1)，得到5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(410mg，白色固体，收率61.7％)。
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+。
第五步：5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯
5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(410mg，0.90mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温下加入三氟乙酸(1mL)，加毕搅拌1小时。反应完全后减压浓缩，得到5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯三氟乙酸盐(840mg)。
MS m/z(ESI)：354.1[M+H]+。
第六步：5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-N-乙基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
同实施例5步骤十。
MS m/z(ESI)：425.2[M+H]+.
实施例7
5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-N-乙基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
10mL反应瓶中依次加入5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯三氟乙酸盐(100mg，0.22mmol)，三乙胺(111mg，1.1mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，搅拌下加入异氰酸乙酯(31mg，0.44mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到5-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-N-乙基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(22mg，白色固体，产率：23.4％)
MS m/z(ESI)：425.2[M+H]+。
实施例8
5-((4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-N-乙基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
同实施例6，实施例7。
MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+
实施例9
3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-N-乙基吖丁啶-1-甲酰胺
第一步：叔丁基3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)吖丁啶-1-羧酸酯
100mL单口瓶中加入2-(1-(叔-丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)乙酸(500mg，2.3mmol)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(536mg，2.3mmol)溶于二氯乙烷(8mL)中，室温下加入N，N-二异丙基乙胺(767μL，4.7mmol，d＝0.782)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(1.3g，3.5mmol)，搅拌12小时。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷(15mLx2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：1/1)，得到3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(920mg，无色油状，收率86.4％)。
MS m/z(ESI)：428.1[M+H]+
第二步：叔丁基3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)吖丁啶-1-羧酸酯
3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(0.92g，2.2mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，冰浴下加入硼烷四氢呋喃络合物(10.7mL，1M，10.7mmol)，加毕70℃搅拌2小时。反应完全后冰浴下加入甲醇淬灭，减压浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：1/1)，得到3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(0.85g，白色固体，收率：95.5％)。
MS m/z(ESI)：414.12[M+H]+.
第三步：1-(2-(吖丁啶-3-基)乙基)-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪
叔丁基3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)吖丁啶-1-羧酸酯(380mg，0.97mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温下加入三氟乙酸(1mL)，加毕搅拌1小时。反应完全后减压浓缩，得到1-(2-(吖丁啶-3-基)乙基)-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪三氟乙酸盐(420mg)。
MS m/z(ESI)：314.1[M+H]+
第四步：3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-N-乙基吖丁啶-1-甲酰胺
/>
10mL反应瓶中依次加入1-(2-(吖丁啶-3-基)乙基)-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪三氟乙酸盐(80mg，0.19mmol)，三乙胺(98mg，0.97mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，搅拌下加入异氰酸乙酯(27mg，0.39mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-N-乙基吖丁啶-1-甲酰胺(15.1mg，产率：20.1％)。
MS m/z(ESI)：385.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.15(m，2H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，4.06(t，J＝7.9Hz，2H)，3.69-3.52(m，4H)，3.43(s，2H)，3.20(ddd，J＝39.3，22.0，9.6Hz，8H)，2.91(t，J＝9.8Hz，2H)，2.79-2.71(m，2H)，2.54(s，1H)，2.27-2.20(m，1H)，1.57(s，4H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例10
3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-N，N-二甲基吖丁啶-1-甲酰胺
同实施例5步骤十。
MS m/z(ESI)：385.2[M+H]+.
实施例11
3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-N-苯偶氮基丁啶-1-甲酰胺
同实施例9。
MS m/z(ESI)：433.2[M+H]+.
实施例12
1-(2，3-二氯苯基)-4-(2-(1-(吡啶-3-基磺酰)吖丁啶-3-基)乙基)哌嗪
同实施例5步骤十。
MS m/z(ESI)：455.1[M+H]+.
实施例13
3-(5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氢戊搭烯-2-基)-1，1-二甲基脲
第一步：5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)六氢戊搭烯-2(1H)-酮
100mL茄形瓶中依次加入四氢戊搭烯-2，5-二酮(750mg，5.43mmol)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(1.25g，5.43mmol)和1，2-二氯乙烷(25mL)，搅拌下加入氰基硼氢化钠(682，10.86mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，用二氯甲烷(100mL)萃取后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)六氢戊搭烯-2(1H)-酮(700mg，产率：36％)。
MS m/z(ESI)：353.1[M+H]+.
第二步：5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氢戊搭烯-2-醇
50mL茄形瓶中依次加入5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)六氢戊搭烯-2(1H)-酮(700mg，1.98mmol)和甲醇(20mL)，在0℃下缓慢加入硼氢化钠(150mg，3.96mmol)。反应液在室温下搅拌2小时后，后旋干溶剂，加入乙酸乙酯(30mL)，饱和食盐水洗涤(30mLx3)有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：40/1)纯化得到5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氢戊搭烯-2-醇(510mg，产率：72％)。
MS m/z(ESI)：355.1[M+H]+
第三步：2-(5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氢戊搭烯-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮
50mL三口瓶中依次加入5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氢戊搭烯-2-醇(510mg，1.44mmol)，邻苯二甲酰亚胺(317mg，2.15mmol)，三苯基膦(565mg，2.15mmol)和无水四氢呋喃(25mL)，在0℃和氮气保护下，缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(435mg，2.15mmol)。反应液室温反应15小时后，反应液浓缩，用二氯甲烷(100mL)溶解后用饱和食盐水洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到2-(5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氢戊搭烯-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮(340mg，产率：49％)。
MS m/z(ESI)：484.2[M+H]+.
第四步：5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氢戊搭烯-2-胺
50mL茄形瓶中依次加入2-(5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氢戊搭烯-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮(340mg，0.70mmol)和甲醇(20mL)，在搅拌下缓慢加入水合肼单水合物(176mg，3.51mmol)。反应液在70℃下搅拌2小时后，后旋干溶剂，加入乙酸乙酯(30mL)，饱和食盐水洗涤(30mLx3)有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：40/1)纯化得到5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氢戊搭烯-2-胺(120mg，产率：48％)。
MS m/z(ESI)：354.1[M+H]+.
第五步：3-(5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氢戊搭烯-2-基)-1，1-二甲基脲
10mL反应瓶中依次加入(50mg，0.14mmol)，三乙胺(27mg，0.27mmol)和二氯甲烷(2mL)，搅拌下加入二甲氨基甲酰氯(19mg，0.19mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到(9mg，产率：15％)
MS m/z(ESI)：425.2[M+H]+.
实施例14
1-(反式-4-(2-(6-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)环己基)-3-乙基脲
第一步：叔-丁基6-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
将1-溴-2，3-二氯苯(1.0g，4.4mmol)，2-Boc-2，6-二氮杂螺(3，3)庚烷半草酸盐(1.3g，5.7mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(200mg，0.22mmol)，(R)-(+)-2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(150mg，0.22mmol)和二氧六环(20mL)的混合物在氮气保护下100摄氏度搅拌16小时，向反应液中加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)分离纯化，得到白色固体叔-丁基6-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(1g，产率：67％)
MS m/z(ESI)：343.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，4.17(s，4H)，4.10(s，4H)，1.45(s，9H).
第二步：2-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷
将6-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1g，2.91mmol)溶解在无水二氯甲烷(12mL)中，然后加入三氟乙酸(3mL)在室温搅拌1小时，向反应液中加饱和碳酸钠溶液调节pH＝10，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到无色油状物2-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷(560mg，粗品)
MS m/z(ESI)：243.1[M+H]+.
第三步：(反式-4-(2-(6-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙基)环己基氨基甲酸叔丁酯
/>
将2-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷(400mg，1.65mmol)，2-(反式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯(980mg，2.5mmol)，碳酸钾(683mg，4.95mmol)和乙腈(10mL)的混合物在氮气保护下80摄氏度搅拌16小时，向反应液中加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过柱层析分离，得到白色固体(反式-4-(2-(6-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙基)环己基氨基甲酸叔丁酯(500mg，产率：65％)。
MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
第四步：反式-4-(2-(6-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)环己烷-1-胺
将叔丁基反式-4-(2-(6-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙基)环己基氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.07mmol)溶解在无水二氯甲烷(12mL)中，然后加入三氟乙酸(3mL)在室温搅拌1小时，向反应液中加饱和碳酸钠溶液调节pH＝10，用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到无色油状物反式-4-(2-(6-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)环己烷-1-胺(400mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：368.2[M+H]+.
第五步：1-反式-4-(2-(6-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)环己基)-3-乙基脲
将反式-4-(2-(6-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)环己烷-1-胺(50mg，0.14mmol)和三乙胺(42mg，0.42mmol)溶解在无水二氯甲烷(3mL)中，然后滴加乙胺异氰酸酯(20mg，0.28mmol)在室温搅拌1小时，向反应液中加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过制备色谱分离，得到白色固体1-(反式-4-(2-(6-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)环己基)-3-乙基脲(13mg，产率：21％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04(t，J＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，6.40(d，J＝8.2Hz，1H)，4.17(s，4H)，4.08(d，J＝8.0Hz，1H)3.51(m，4H)，3.22-3.17(m，2H)，2.57(s，2H)，2.02-1.99(m，2H)，1.75-1.73(m，2H)，1.39-1.21(m，4H)，1.15-1.03(m，6H).
MS m/z(ESI)：439.2[M+H]+.
实施例15
3-(反式-4-(2-(6-(苯并[b]噻吩-4-基)-2，6-二氮杂螺]3.3]庚烷-2-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲
同实施例14，MS m/z(ESI)：427.2.[M+H]+.
实施例16
1，1-二甲基-3-(反式-4-(2-(6-(噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)环己基)脲
同实施例14，MS m/z(ESI)：428.2.[M+H]+.
实施例17
3-(反式-4-(2-(6-(苯并[d]异噻唑-3-基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲
同实施例14，MS m/z(ESI)：428.2.[M+H]+.
实施例18
3-(反式-4-(2-(7-(2，3-二氯苯基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲
同实施例14，MS m/z(ESI)：467.2[M+H]+.
实施例19
3-(反式-4-(2-(2-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲
/>
同实施例14，MS m/z(ESI)：453.2[M+H]+.
实施例20
3-(反式-4-((6-(2，3-二氯苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己基)-1，1-二甲基脲
同实施例14，MS m/z(ESI)：425.2[M+H]+.
实施例36
(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
第一步：4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基甲磺酸酯的制备。
100mL圆底烧瓶中将4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-醇(1g，2.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中加入三乙胺(560mg，5.6mmol)和甲基磺酰氯(320mg，2.8mmol)。反应在室温下反应12小时。反应完成后，反应体系冷却至室温，水淬灭反应。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1冲洗)得到4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基甲磺酸酯(800mg，产率：65.6％)。
MS m/z(ESI)：435.1[M+H]+.
第二步：1-(2，3-二氯苯基)-4-(2-(4-(甲硫基)环己基)乙基)哌嗪的制备
100mL圆底烧瓶中将4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基甲磺酸酯(800mg，1.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中加入钾硫醇钠(126mg，1.8mmol)反应在室温下搅拌12小时。反应完成后，反应体系冷却至室温，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1冲洗)得到1-(2，3-二氯苯基)-4-(2-(4-(甲硫基)环己基)乙基)哌嗪(600mg，产率：84.2％)。
MS m/z(ESI)：387.1[M+H]+.
第三步：(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮的制备
1-(2，3-二氯苯基)-4-(2-(4-(甲硫基)环己基)乙基)哌嗪先用间氯过氧苯甲酸处理，再通过氨基甲酸铵和二乙酸碘苯处理得产品(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮。
MS m/z(ESI)：418.1[M+H]+.
实施例37
(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)-1，4-重氮基庚环-1-基)乙基)环己基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
以1-(2，3-二氯苯基)-4-(2-(4-(甲硫基)环己基)乙基)-1，4-重氮基庚环为原料参考实施例36得产品(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)-1，4-重氮基庚环-1-基)乙基)环己基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮。
MS m/z(ESI)：432.1[M+H]+.
实施例38
4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
以1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(2-(4-(甲硫基)环己基)乙基)哌嗪为原料参考实施例36得产品4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮。
MS m/z(ESI)：406.1[M+H]+.
实施例39
4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
以6-氟-3-(4-(2-(4-(甲硫基)环己基)乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑为原料参考实施例36得产品4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮。
MS m/z(ESI)：409.2[M+H]+.
实施例40
(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
以3-(4-(2-(4-(甲硫基)环己基)乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑为原料参考实施例36得产品(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮。
MS m/z(ESI)：407.2[M+H]+.
实施例41
(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)(亚氨基)(吡啶-3-基)-λ6-硫烷酮
以1-(2，3-二氯苯基)-4-(2-(4-(吡啶-3-基硫代)环己基)乙基)哌嗪为原料参考实施例36得产品(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)(亚氨基)(吡啶-3-基)-λ6-硫烷酮。
MS m/z(ESI)：481.2[M+H]+.
实施例42
1-(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己基)-3-乙基脲
第一步：1-(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己基)-3-乙基脲
将反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己烷-1-胺(60mg，0.162mmol)和三乙胺(50mg，0.49mmol)加入DCM(3mL)中，然后加入CDI(29mg，0.178mmol)在室温搅拌1小时，然后加入乙胺盐酸盐(27mg，0.324mmol)在室温搅拌16小时，向反应液中加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过制备色谱分离，得到白色固体1-(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己基)-3-乙基脲(15mg，产率：21％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.11(m，2H)，6.98(d，J＝6.7Hz，1H)，4.23-4.04(m，2H)，3.47(s，1H)，3.23-3.12(m，5H)，2.79(s，4H)，2.01(s，2H)，1.80-1.78(m，2H)，1.31-1.28(m，4H)，1.15-1.05(m，10H).
MS m/z(ESI)：441.2[M+H]+.
实施例43
3-(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己基)-1，1-二甲基脲
第一步：(反式-4-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将2-(反式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己基)乙酸(5g，19.46mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，然后加入三乙胺(4.9g，48.6mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(9.6g，25.29mmol)在室温搅拌10分钟，然后加入二甲羟胺盐酸盐(2.28g，23.35mmol)在室温搅拌16小时，向反应液中加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化，得到白色固体(反式-4-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(5g，产率：86％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.67(s，3H)，3.18(s，3H)，2.31(d，J＝6.3Hz，2H)，2.01-1.92(m，2H)，1.86-1.71(m，3H)，1.44(s，9H)，1.21-0.99(m，4H).
MS m/z(ESI)：301.2[M+H]+.
第二步：(反式-4-(2-氧代丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将((反式-4-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(2g，6.67mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，然后在0摄氏度滴加甲基溴化镁(7mL，21mmol，3M)，然后在0摄氏度搅拌1小时，向反应液中饱和氯化铵淬灭(40mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化，得到白色固体(反式-4-(2-氧代丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1g，产率：59％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.37(s，1H)，3.35(s，1H)，2.31(d，J＝6.4Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.98(dd，J＝12.2，2.7Hz，2H)，1.78-1.68(m，3H)，1.44(s，9H)，1.21-0.92(m，4H).
第三步：(反式-4-(2-羟丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将(反式-4-(2-氧代丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(530mg，2.08mmol)溶解在无水甲醇(50mL)中，然后加入硼氢化钠(164mg，4.15mmol)在室温搅拌半小时，向反应液中加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体(反式-4-(2-羟丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：258.2[M+H]+.
第四步：1-(反式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己基)丙烷-2-基甲磺酸酯
将(反式-4-(2-羟丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.95mmol)和三乙胺(400mg，3.9mmol)溶解在DCM(10mL)中，然后在0摄氏度滴加甲烷磺酰氯(266mg，2.33mmol)，然后在0摄氏度搅拌1小时，向反应液中加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，未经纯化直接用于下一步，得到无色油状物1-(反式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己基)丙烷-2-基甲磺酸酯(600mg，粗品)。
第五步：(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(610mg，1.81mmol)和1-(反式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己基)丙烷-2-基甲磺酸酯(380mg，1.65mmol)溶解在乙腈(50mL)中，然后加入碳酸钾(683mg，4.95mmol)在80摄氏度搅拌16小时，向反应液中加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化，得到白色固体(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，产率：47％)。
MS m/z(ESI)：470.2[M+H]+.
第六步：反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己烷-1-胺
将(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.85mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，然后加入三氟乙酸(3mL)在室温搅拌1小时，加饱和碳酸钠溶液调节pH＝10，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到无色油状物反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己烷-1-胺(200mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：[M+H]+.370.2
第七步：3-(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己基)-1，1-二甲基脲
将反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己烷-1-胺(60mg，0.162mmol)和三乙胺(35mg，0.324mmol)溶解在DCM(3mL)中，然后滴加二甲基氨基甲酰氯(35mg，0.324mmol)，然后在室温搅拌16小时，向反应液中加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过制备色谱分离，得到白色固体3-(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己基)-1，1-二甲基脲(15mg，产率：21％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.09(m，2H)，6.97(dd，J＝6.6，2.8Hz，1H)，4.12(d，J＝7.6Hz，1H)，3.59(d，J＝3.5Hz，1H)，3.07(m，4H)，2.88(s，6H)，2.74(m，4H)，2.02(s，2H)，1.79-1.61(m，4H)，1.33-1.04(m，8H).
MS m/z(ESI)：441.2[M+H]+.
实施例44
1-苯甲基-3-(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己基)脲
第一步：1-苯甲基-3-(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己基)脲
将反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己烷-1-胺(60mg，0.162mmol)和三乙胺(50mg，0.49mmol)加入DCM(3mL)中，然后加入CDI(29mg，0.178mmol)在室温搅拌1小时，然后加入苄胺(36mg，0.324mmol)在室温搅拌16小时，向反应液中加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过制备色谱分离，得到白色固体1-苯甲基-3-(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己基)脲(10mg，产率：12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.27(m，5H)，7.18-7.04(m，2H)，6.97(d，J＝6.9Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.37(d，J＝5.7Hz，2H)，4.17(d，J＝7.5Hz，1H)，3.48(s，1H)，3.11-2.79(m，8H)，2.00(s，2H)，1.79-1.64(m，4H)，1.33-1.00(m，9H).
MS m/z(ESI)：503.2[M+H]+.
实施例45
N-((反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)环己基)氨基甲酰)呋喃-2-甲酰胺
MS m/z(ESI)：[M+H]+.464.2.
实施例46
3-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲
第一步：叔丁基(3-氧代环丁基)氨基甲酸酯
100mL茄形瓶中依次加入3-氧代环丁烷基羧酸(1.5g，13.2mmol)，三乙胺(2.0mL，14.5mmol)和甲苯(30mL)，在-5℃～0℃下，缓慢加入叠氮磷酸二苯酯(4.0g，14.5mmol)。反应液在0℃下搅拌16小时。在0℃下，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mLx1)，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mLx1)，有机相经无水硫酸钠干燥。后加入叔丁醇(7.5mL，74.8mmol)到有机相中，反应液加热到100℃搅拌16小时。后反应液旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：5/1)纯化得到(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，产率：20.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.86(s，1H)，4.27(s，1H)，3.50-3.33(m，2H)，3.11-2.97(m，2H)，1.46(s，9H).
第二步：2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环亚丁基)乙酸甲酯
50mL茄形瓶中依次加入(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，2.43mmol)和甲苯(20mL)，缓慢加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.22g，3.64mmol)。反应液在氮气保护下回流16小时，反应液冷却，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：6/1)纯化得到2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环亚丁基)乙酸甲酯(450mg，产率：76.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.76-5.66(m，1H)，4.80(br，1H)，4.24(s，1H)，3.69(s，3H)，3.63-3.49(m，1H)，3.27-3.10(m，1H)，3.00-2.86(m，1H)，2.82-2.64(m，1H)，1.45(s，9H).
第三步：2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酸甲酯
50mL茄形瓶中依次加入2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环亚丁基)乙酸甲酯(450mg，1.9mmol)和甲醇(10mL)，在氮气保护下，缓慢加入钯碳(45mg，含10％钯，含50％水)。反应液在氢气(1atm)下搅拌5小时，反应液过滤除去溶剂，旋干，得到粗品2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酸甲酯(450mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：244.2[M+H]+.
第四步：(3-(2-羟乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
50mL茄形瓶中依次加入2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酸甲酯(450mg，1.9mmol)和干燥四氢呋喃(10mL)，在0℃和氮气保护下，缓慢加入四氢铝锂(210mg，5.6mmol)。反应液在0℃下搅拌2小时后，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，直接加入无水硫酸钠干燥，搅拌15分钟。有机相过滤，旋干，得到粗品(3-(2-羟乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(450mg)，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：216.2[M+H]+.
第五步：4-甲基苯磺酸2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酯
50mL茄形瓶中依次加入(3-(2-羟乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，2.1mmol)，三乙胺(634mg，6.3mmol)和二氯甲烷(10mL)，缓慢加入4-甲苯磺酰氯(438mg，2.3mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，反应液加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx1)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：5/1)纯化得到4-甲基苯磺酸2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酯(710mg，产率：84％)。
MS m/z(ESI)：370.2[M+H]+.
第六步：(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
50mL茄形瓶中依次加入4-甲基苯磺酸2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酯(350mg，0.95mmol)，碳酸钾(392mg，2.84mmol)和乙腈(10mL)，缓慢加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(219mg，0.95mmol)。反应液加入回流过夜。反应液冷却，加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx3)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，产率：76％)。
MS m/z(ESI)：428.2[M+H]+.
第七步：3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐
25mL茄形瓶中依次加入(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，0.72mmol)和乙酸乙酯(2mL)，在0℃下加入盐酸乙酸乙酯溶液(10mL，4M)。反应液在室温下搅拌1小时后，旋干除去溶剂，得到粗品3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(310mg)，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：328.1[M+H]+.
第八步：3-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲
10mL反应瓶中依次加入3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.11mmol)，三乙胺(69mg，0.69mmol)和二氯甲烷(2mL)，搅拌下加入二甲氨基甲酰氯(18.4mg，0.17mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到3-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲(11mg，产率：24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.10(m，2H)，7.08-6.91(m，1H)，4.61-3.93(m，2H)，3.56-3.02(m，4H)，3.03-2.64(m，8H)，2.65-2.31(m，3H)，2.31-1.21(m，7H).
MS m/z(ESI)：399.2[M+H]+.
实施例46A
3-(反式-3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲
第一步：反式-3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(中间体46-1)和顺式-3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(中间体46-2)
将3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐拆分得到反式-3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(46-1)和顺式-3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(46-2)。
手性制备条件：
仪器 SFC-200(Thar，Waters)
柱型 AD 20*250mm，10um(Daicel)
柱压 100bar
流动相 CO2/Methanol(0.2％Methanol Ammonia)＝70/30
流速 130g/min
检测波长 UV 254nm
柱温 35℃
中间体46-1：tR＝1.285min
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.18-7.12(m，2H)，6.99-6.93(m，1H)，3.63-3.53(m，1H)，3.16-3.02(m，4H)，2.74-2.54(m，4H)，2.39-2.30(m，2H)，2.26-2.13(m，1H)，2.06-1.99(m，2H)，1.99-1.93(m，2H)，1.91-1.84(m，2H)，1.72-1.64(m，2H).
MS m/z(ESI)：328.1[M+H]+.
中间体46-2：tR＝0.882min
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.18-7.11(m，2H)，7.00-6.93(m，1H)，3.33-3.22(m，1H)，3.13-3.00(m，4H)，2.71-2.56(m，4H)，2.51-2.43(m，2H)，2.37-2.30(m，2H)，2.07-1.97(m，2H)，1.89-1.75(m，1H)，1.67-1.58(m，2H)，1.39-1.28(m，2H).
MS m/z(ESI)：328.1[M+H]+.
第二步：3-(反式-3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲
以中间体46-1为起始原料，参考实施例46第八步反应条件得到3-(反式-3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.23-7.07(m，2H)，7.07-6.91(m，1H)，4.49(d，J＝7.1Hz，1H)，4.44-4.28(m，1H)，3.53-3.03(m，5H)，2.90(s，6H)，2.82-2.61(m，3H)，2.51-2.35(m，2H)，2.27-2.10(m，3H)，2.08-1.95(m，2H)，1.88-1.72(m，2H).
MS m/z(ESI)：399.1[M+H]+.
实施例46B
3-(顺式-3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲
以中间体46-2为起始原料，参考实施例46第八步反应条件得到3-(顺式-3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.20-7.12(m，2H)，6.97(dd，J＝6.7，2.8Hz，1H)，4.41(d，J＝7.5Hz，1H)，4.21-4.08(m，1H)，3.21-3.04(m，4H)，2.89(s，6H)，2.81-2.59(m，4H)，2.53(dd，J＝9.6，7.0Hz，2H)，2.45-2.32(m，2H)，1.99-1.88(m，1H)，1.70-1.65(m，2H)，1.47-1.39(m，2H).
MS m/z(ESI)：399.1[M+H]+.
实施例47
1-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲基脲
参考实施例44第一步得到1-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲基脲。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.09(m，2H)，7.03-6.90(m，1H)，4.98-4.64(m，1H)，4.62-4.31(m，1H)，4.31-3.99(m，1H)，3.42-3.08(m，4H)，3.06-2.65(m，7H)，2.63-2.38(m，4H)，2.32-1.62(m，4H)，1.58-1.37(m，1H).
MS m/z(ESI)：385.2[M+H]+.
实施例48
N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)丙酰胺
第一步：N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)丙酰胺
10mL反应瓶中依次加入3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.11mmol)，二异丙基乙胺(88mg，0.69mmol)，和二氯甲烷(10mL)，在搅拌下加入丙酰氯(12.7mg，0.14mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，水洗，有机相干燥，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)丙酰胺(18mg，产率：41％)。
MS m/z(ESI)：384.2[M+H]+.
实施例49
1-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-乙基脲
第一步：1-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-乙基脲
10mL反应瓶中依次加入3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.11mmol)，三乙胺(58mg，0.57mmol)和二氯甲烷(2mL)，搅拌下加入异氰酸乙酯(16mg，0.23mmol)。反应液在室温下搅拌1小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到1-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-乙基脲(24mg，产率：53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.10(m，2H)，7.01-6.92(m，1H)，4.73(b r，2H)，4.27-3.91(m，1H)，3.26-3.01(m，6H)，2.89-2.60(m，4H)，2.60-2.3 1(m，3H)，2.30-1.85(m，2H)，1.85-1.36(m，4H)，1.19-1.04(m，3H).
MS m/z(ESI)：399.2[M+H]+.
实施例50
1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)脲
将3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(33mg，0.09mmol)，三乙胺(46mg，0.45mmol)和N′N-羰基二咪唑(22mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。反应液在室温下搅拌2小时后，原料消失，加入环丙胺(10mg，0.18mmol)，反应液在35℃下搅拌48小时后。溶剂旋干，粗品经制备HPLC分离，得到1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)脲(12mg，产率：32.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.12(m，2H)，6.97(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，5.08(dd，J＝28.8，7.3Hz，1H)，4.64(s，1H)，4.43-4.09(m，1H)，3.14(s，4H)，2.73(s，4H)，2.56(ddd，J＝16.2，7.4，2.8Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.05(dddd，J＝33.4，24.1，16.7，8.5Hz，4H)，1.83-1.68(m，2H)，1.48(dt，J＝9.6，6.0Hz，2H)，0.76(q，J＝6.3Hz，2H)，0.61-0.53(m，2H).
MS m/z(ESI)：411.2[M+H]+.
实施例51
N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)吖丁啶-1-甲酰胺
第一步：N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)吖丁啶-1-甲酰胺
10mL反应瓶中依次加入3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.11mmol)，二异丙基乙胺(88mg，0.68mmol)和二氯甲烷(10mL)，搅拌下加入N，N′-羰基二咪唑(28mg，0.17mmol)。反应液在室温下搅拌1小时后，再加入环丁胺(9.8mg，0.17mmol)，反应液在室温下搅拌15小时。反应液水洗，有机相干燥，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)吖丁啶-1-甲酰胺(11mg，产率：23％)。
MS m/z(ESI)：411.2[M+H]+.
实施例51也可通过如下合成方法获得：
将3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(40mg，0.11mmol)，三乙胺(88mg，0.88mmol)和N′N-羰基二咪唑(27mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。反应液在30℃下搅拌3小时后，原料消失，加入盐酸吖丁啶(21mg，0.22mmol)，反应液在30℃下搅拌48小时后。溶剂旋干，粗品经制备HPLC分离，得到N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)吖丁啶-1-甲酰胺(24mg，产率：53.2％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.11(m，2H)，7.01-6.94(m，1H)，4.36(d，J＝7.8Hz，1H)，4.16(d，J＝7.2Hz，1H)，4.11(s，1H)，3.93(dd，J＝10.2，4.8Hz，4H)，3.16(s，4H)，2.73(s，4H)，2.49(dd，J＝21.7，14.4Hz，4H)，2.23(dt，J＝15.1，7.6Hz，2H)，2.16-2.07(m，1H)，2.05-1.83(m，2H)，1.73(s，2H)，1.46(s，2H).
MS m/z(ESI)：411.1[M+H]+。
实施例52
N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3，3-二氟吖丁啶-1-甲酰胺
操作同实施例51。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.09(m，2H)，7.03-6.90(m，1H)，4.51-4.40(m，1H)，4.40-4.02(m，5H)，3.31-2.95(m，4H)，2.89-2.59(m，4H)，2.59-2.47(m，2H)，2.46-2.28(m，2H)，2.28-1.84(m，2H)，1.83-1.38(m，3H).
MS m/z(ESI)：447.2[M+H]+.
实施例53
1-苯甲基-3-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)脲
第一步：1-苯甲基-3-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)脲
10mL反应瓶中依次加入3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(30mg，69μmol)，三乙胺(41mg，0.41mmol)和二氯甲烷(2mL)，搅拌下加入异氰酸苄酯(18mg，0.14mmol)。反应液在室温下搅拌1小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到1-苯甲基-3-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)脲(16mg，产率：50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.22(m，5H)，7.21-7.09(m，2H)，7.02-6.89(m，1H)，4.75(br，J＝43.0Hz，2H)，4.44-4.32(m，2H)，4.29-3.97(m，1H)，3.30-3.02(m，4H)，2.97-2.62(m，4H)，2.60-2.35(m，3H)，2.30-1.83(m，2H)，1.84-1.33(m，4H).
MS m/z(ESI)：461.2[M+H]+.
实施例54
1-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-(2-甲氧苯基)脲
将3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(35mg，0.10mmol)和三乙胺(48mg，0.48mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。室温下加入1-异氰酸基-2-甲氧基苯(28mg，0.19mmol)反应液在室温下搅拌12小时后，溶剂旋干，粗品经制备HPLC分离，得到1-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-(2-甲氧苯基)脲(18mg，产率：39.3％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.23-7.12(m，2H)，7.01-6.90(m，3H)，6.85(dd，J＝13.6，8.1Hz，2H)，5.03(s，1H)，4.40-4.12(m，1H)，3.86(s，3H)，3.21(s，4H)，2.83(s，4H)，2.63-2.45(m，4H)，2.20-2.04(m，1H)，1.96(dd，J＝15.7，8.0Hz，1H)，1.80(s，2H)，1.54(dd，J＝20.3，8.9Hz，2H).
MS m/z(ESI)：477.2[M+H]+.
实施例55
N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入1H-吲哚-2-羧酸(30mg，0.18mmol)，HATU(86mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
MS m/z(ESI)：471.2[M+H]+.
实施例56
N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)呋喃-2-甲酰胺
操作同实施例48；实施例56也可参考实施例55合成方法获得。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(br，J＝0.8Hz，1H)，7.21-7.05(m，3H)，7.03-6.89(m，1H)，6.63-6.29(m，2H)，4.74-4.25(m，1H)，3.31-2.89(m，4H)，2.84-2.50(m，6H)，2.49-2.33(m，2H)，2.33-1.93(m，2H)，1.90-1.48(m，3H).
MS m/z(ESI)：422.1[M+H]+.
实施例57
N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-5-氟嘧啶-2-胺
第一步：N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-5-氟嘧啶-2-胺
10mL反应瓶中依次加入3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.11mol)，二异丙基乙胺(88mg，0.86mmol)和甲基吡咯烷酮(2mL)，搅拌下加入2-溴-5-氟嘧啶(33mg，0.17mmol)。反应液在90℃下搅拌15小时后，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-5-氟嘧啶-2-胺(6mg，产率：12％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.48(br，1H)，8.20(s，2H)，7.37-7.20(m，2H)，7.20-7.05(m，1H)，4.51-4.07(m，1H)，3.26-3.11(m，4H)，3.12-2.87(m，4H)，2.84-2.49(m，4H)，2.37-1.53(m，5H).
MS m/z(ESI)：424.1[M+H]+.
实施例58
2-((3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈
操作同实施例57。
MS m/z(ESI)：431.1[M+H]+.
实施例59
3-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑烷-2-酮
操作同实施例57。
MS m/z(ESI)：398.1[M+H]+.
实施例60
N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-胺
/>
操作同实施例57。
MS m/z(ESI)：395.1[M+H]+.
实施例61
N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)苯并[d]噁唑-2-胺
操作同实施例57。
MS m/z(ESI)：445.2[M+H]+.
实施例62
N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)甲磺酰胺
将3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(40mg，0.11mmol)和三乙胺(55mg，0.55mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。室温下加入甲基磺酰氯(25mg，0.22mmol)反应液在室温下搅拌6小时后，溶剂旋干，粗品经制备HPLC分离，得到N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)甲磺酰胺(27mg，产率：60.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.12(m，2H)，6.97(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)，4.69(d，J＝7.5Hz，1H)，3.94(ddd，J＝107.4，16.1，7.7Hz，1H)，3.11(s，4H)，2.93(s，3H)，2.72(d，J＝27.0Hz，4H)，2.59(ddd，J＝16.2，7.4，2.8Hz，2H)，2.46-2.33(m，2H)，2.18(tt，J＝21.3，10.6Hz，2H)，2.04-1.90(m，1H)，1.82-1.54(m，4H).
MS m/z(ESI)：406.1[M+H]+.
实施例63
N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)二甲氨基磺酰胺
操作同实施例46。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.10(m，2H)，7.03-6.88(m，1H)，4.35(br，1H)，4.07-3.56(m，1H)，3.36-3.04(m，4H)，3.01-2.63(m，10H)，2.62-2.32(m，4H)，2.28-2.03(m，2H)，2.00-1.05(m，3H).
MS m/z(ESI)：435.1[M+H]+.
实施例64
N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
将3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(40mg，0.11mmol)和三乙胺(55mg，0.55mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。室温下加入对甲苯基磺酰氯(42mg，0.22mmol)反应液在室温下搅拌6小时后，溶剂旋干，粗品经制备HPLC分离，得到N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基苯磺酰胺(23mg，产率：43.5％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(dd，J＝8.2，2.6Hz，2H)，7.30(d，J＝7.9Hz，2H)，7.20-7.09(m，2H)，6.99-6.92(m，1H)，4.82(d，J＝7.7Hz，1H)，3.77(ddd，J＝24.1，15.9，7.7Hz，1H)，3.07(s，4H)，2.62(s，4H)，2.43(s，3H)，2.35-2.23(m，3H)，2.17-2.06(m，1H)，1.88(ddd，J＝33.6，15.6，8.2Hz，2H)，1.61(ddd，J＝29.4，15.2，7.5Hz，2H)，1.40(ddd，J＝18.8，9.4，2.8Hz，1H).
MS m/z(ESI)：482.1[M+H]+.
实施例65
N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)吡啶-3-磺酰胺
操作同实施例46。
MS m/z(ESI)：469.1[M+H]+.
实施例66
3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲
第一步：叔-丁基(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸酯
50mL茄形瓶中依次加入2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙基4-甲基苯磺酸酯(200mg，0.54mmol)，碳酸钾(224mg，1.62mmol)和乙腈(10mL)，缓慢加入1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪(118mg，0.54mmol)。反应液加入回流过夜。反应液冷却，加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx3)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸叔丁酯(120mg，产率：53％)。
MS m/z(ESI)：416.2[M+H]+.
第二步：3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐
25mL茄形瓶中依次加入叔-丁基(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸酯(120mg，0.29mmol)和乙酸乙酯(1mL)，在0℃下加入盐酸乙酸乙酯溶液(6mL，4M)。反应液在室温下搅拌1小时后，旋干除去溶剂，得到粗品盐酸盐(110mg)，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：316.1[M+H]+.
第三步：3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲
10mL反应瓶中依次加入3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.12mmol)，三乙胺(71mg，0.70mmol)和二氯甲烷(2mL)，搅拌下加入二甲氨基甲酰氯(19mg，0.18mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲(17mg，产率：37％)。
MS m/z(ESI)：387.2[M+H]+.
实施例67
N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)丙酰胺
操作同实施例48。
MS m/z(ESI)：372.2[M+H]+.
实施例68
N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3，3-二氟吖丁啶-1-甲酰胺
操作同实施例51。
MS m/z(ESI)：435.2[M+H]+.
实施例69
N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)呋喃-2-甲酰胺
操作同实施例48。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.51(m，1H)，7.49-7.36(m，3H)，7.34-7.27(m，1H)，7.14-7.04(m，1H)，6.96-6.84(m，1H)，6.60-6.33(m，2H)，4.80-4.28(m，1H)，3.46-3.03(m，4H)，2.98-2.54(m，6H)，2.55-2.37(m，2H)，2.37-1.95(m，2H)，1.92-1.47(m，3H).
MS m/z(ESI)：410.2[M+H]+.
实施例70
3-(3-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲
/>
第一步：(3-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸叔丁酯
50mL茄形瓶中依次加入2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙基4-甲基苯磺酸酯(200mg，0.54mmol)，碳酸钾(224mg，1.62mmol)和乙腈(10mL)，缓慢加入4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪(118mg，0.54mmol)。反应液加入回流过夜。反应液冷却，加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx3)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到(3-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸叔丁酯(90mg，产率：40％)。
MS m/z(ESI)：417.2[M+H]+.
第二步：3-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐
25mL茄形瓶中依次加入(3-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.21mmol)和乙酸乙酯(1mL)，在0℃下加入盐酸乙酸乙酯溶液(6mL，4M)。反应液在室温下搅拌1小时后，旋干除去溶剂，得到粗品3-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(80mg)，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：317.1[M+H]+.
第三步：3-(3-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲
10mL反应瓶中依次加入3-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.12mmol)，三乙胺(71mg，0.70mmol)和二氯甲烷(2mL)，搅拌下加入二甲氨基甲酰氯(19mg，0.18mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到3-(3-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲(9mg，产率：20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(t，J＝11.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝17.1，9.9Hz，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，4.37(br，J＝8.7Hz，1H)，4.14-3.68(m，1H)，3.74-3.44(m，4H)，2.94-2.61(m，10H)，2.62-2.49(m，2H)，2.49-2.29(m，2H)，2.28-2.02(m，2H)，2.00-1.44(m，3H).
MS m/z(ESI)：388.2[M+H]+.
实施例71
1-(3-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-乙基脲
操作同实施例59。
MS m/z(ESI)：388.2[M+H]+.
实施例72
3-(3-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲
第一步：(3-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸叔丁酯
50mL茄形瓶中依次加入2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙基4-甲基苯磺酸酯(200mg，0.54mmol)，碳酸钾(224mg，1.62mmol)和乙腈(10mL)，缓慢加入6-氟-3-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑(119mg，0.54mmol)。反应液加入回流过夜。反应液冷却，加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx3)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到(3-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸叔丁酯(140mg，产率：62％)。
MS m/z(ESI)：419.2[M+H]+.
第二步：3-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐
25mL茄形瓶中依次加入(3-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸酯(140mg，0.33mmol)和乙酸乙酯(2mL)，在0℃下加入盐酸乙酸乙酯溶液(10mL，4M)。反应液在室温下搅拌1小时后，旋干除去溶剂，得到粗品3-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(130mg)，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：319.2[M+H]+.
第三步：3-(3-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲
10mL反应瓶中依次加入3-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.12mmol)，三乙胺(71mg，0.70mmol)和二氯甲烷(2mL)，搅拌下加入二甲氨基甲酰氯(19mg，0.18mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到3-(3-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲(13mg，产率：28％)。
MS m/z(ESI)：390.2[M+H]+.
实施例73
N-(3-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
操作同实施例48。
实施例73的合成也可参考实施例55的合成方法得到。
MS m/z(ESI)：462.2[M+H]+.
实施例74
3-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)-1，4-重氮基庚环-1-基)乙基)环丁基)-1，1-二甲基脲
操作同实施例46。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.99(s，0.68H)，10.80(s，0.27H)，7.31(d，J＝4.7Hz，2H)，7.26-7.21(m，1H)，3.97-3.86(m，2H)，3.59-3.49(m，3H)，3.43-3.20(m，5H)，3.08-2.97(m，2H)，2.76(d，J＝3.2Hz，6H)，2.31-2.24(m，2H)，2.19-2.04(m，2H)，1.95-1.89(m，1H)，1.87-1.78(m，2H)，1.64-1.57(m，1H).MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+.
MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+.
实施例75
1-苯甲基-3-(6-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)脲
操作同实施例53。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.24(m，5H)，7.19-7.09(m，2H)，6.99-6.90(m，1H)，4.43-4.35(m，2H)，4.35-4.24(m，1H)，3.98(s，2H)，3.83(s，2H)，3.23-2.95(m，4H)，2.82-2.58(m，4H)，2.58-2.42(m，3H)，2.41-2.27(m，2H)，2.00-1.75(m，2H).
MS m/z(ESI)：487.2[M+H]+.
实施例76
3-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-乙基-1-甲基脲
将3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(33mg，0.09mmol)和三乙胺(46mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。室温下加入N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯(22mg，0.22mmol)反应液在室温下搅拌12小时后，溶剂旋干，粗品经制备HPLC分离，得到3-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-乙基-1-甲基脲(11mg，产率：29.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.10(m，2H)，6.97(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，4.41(dq，J＝14.4，7.1Hz，1H)，4.16(dd，J＝16.4，8.8Hz，1H)，3.35-3.24(m，2H)，3.13(s，4H)，2.85(d，J＝3.7Hz，3H)，2.71(s，4H)，2.59-2.52(m，1H)，2.41(s，2H)，2.24-2.09(m，1H)，1.95(ddd，J＝24.0，16.7，9.0Hz，2H)，1.82-1.64(m，2H)，1.44(dt，J＝11.4，9.3Hz，1H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H).
MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+.
实施例77
(R)-N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
第一步：(R)-4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
以1-溴-2，3-二氯苯和(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯为原料参考实施例116第一步得到叔-丁基(R)-4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(600mg，黄色固体，产率：32.6％)。
MS m/z(ESI)：345.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.26-7.21(m，1H)，7.21-7.11(m，1H)，7.11-6.94(m，1H)，3.99-3.00(m，7H)，1.49(s，9H)，0.91(d，J＝6.3Hz，3H).
第二步：(R)-1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪
以(R)-4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔-酯为原料参考实施例116第二步得到(R)-1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪(420mg，黄色固体，产率：98.8％)。
MS m/z(ESI)：245.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.36-7.29(m，1H)，7.27-7.16(m，2H)，3.60-3.44(m，1H)，3.42-3.27(m，2H)，3.21-3.13(m，2H)，3.02-2.81(m，2H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H).
第三步：(R)-3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺
参考实施例46第六步、第七步得到(R)-3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(280mg)。
MS m/z(ESI)：342.1[M+H]+.
第四步：(R)-N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
/>
参考实施例55得到(R)-N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(18mg)。
MS m/z(ESI)：428.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.25-7.20(m，1H)，7.16(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10-7.04(m，1H)，6.91-6.75(m，1H)，4.49-4.14(m，1H)，3.47-3.34(m，1H)，3.21-3.13(m，1H)，2.91-2.82(m，1H)，2.83-2.68(m，2H)，2.59-2.48(m，2H)，2.38-2.31(m，2H)，2.24-2.12(m，2H)，2.11-1.93(m，2H)，1.82-1.73(m，1H)，1.70-1.65(m，1H)，1.56-1.46(m，2H)，1.44(d，J＝2.4Hz，6H)，0.90(d，J＝6.2Hz，3H).
实施例78
叔-丁基(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-)氨基甲酸酯
参考实施例66第一步得到目标化合物叔-丁基(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-)氨基甲酸酯。
MS m/z(ESI)：416.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.63-7.49(m，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.28-7.21(m，1H)，6.95-6.81(m，1H)，4.85-4.55(m，1H)，4.30-3.85(m，1H)，3.46-3.02(m，4H)，2.95-2.58(m，4H)，2.59-2.30(m，3H)，2.26-1.83(m，3H)，1.83-1.61(m，2H)，1.56-1.31(m，10H).
实施例79
3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-环丙基-1-甲基脲
以3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐为原料参考实施例66得到3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-环丙基-1-甲基脲
MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.60-7.50(m，1H)，7.43-7.35(m，2H)，7.29-7.21(m，1H)，6.94-6.83(m，1H)，5.43-5.17(m，1H)，4.50-4.08(m，1H)，3.44-3.12(m，4H)，2.88(s，3H)，2.84-2.65(m，4H)，2.61-2.51(m，1H)，2.49-2.39(m，3H)，2.28-2.10(m，1H)，2.08-1.87(m，2H)，1.87-1.65(m，2H)，1.53-1.41(m，1H)，0.90-0.78(m，2H)，0.75-0.61(m，2H).
实施例80
N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)二甲氨基磺酰胺
以3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐为原料参考实施例66得到N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)二甲氨基磺酰胺。
MS m/z(ESI)：423.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.60-7.50(m，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.28-7.21(m，1H)，6.95-6.83(m，1H)，4.59-4.36(m，1H)，4.07-3.59(m，1H)，3.32-3.07(m，4H)，2.93-2.62(m，10H)，2.59-2.47(m，1H)，2.47-2.31(m，2H)，2.28-1.83(m，3H)，1.83-1.44(m，3H).
实施例81
N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲氧基-3-甲基吖丁啶-1-甲酰胺
以3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐为原料参考实施例51得到N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲氧基-3-甲基吖丁啶-1-甲酰胺。
MS m/z(ESI)：443.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.59-7.53(m，1H)，7.45-7.36(m，2H)，7.29-7.22(m，1H)，6.94-6.85(m，1H)，4.46-4.06(m，2H)，3.96-3.83(m，2H)，3.74-3.56(m，2H)，3.36-3.13(m，7H)，2.89-2.60(m，4H)，2.59-2.48(m，1H)，2.48-2.32(m，2H)，2.28-1.85(m，3H)，1.82-1.34(m，6H).
实施例82
N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲氧基乙酰胺
/>
以3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐为原料参考实施例48得到N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲氧基乙酰胺。
MS m/z(ESI)：388.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.62-7.54(m，1H)，7.45-7.34(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，6.97-6.89(m，1H)，6.76-6.51(m，1H)，4.63-4.23(m，1H)，3.94-3.77(m，2H)，3.43(s，3H)，3.39-3.21(m，4H)，3.10-2.75(m，4H)，2.66-2.46(m，3H)，2.38-1.73(m，5H)，1.69-1.49(m，1H).
实施例83
N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺
以3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐为原料参考实施例55得到N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺。
MS m/z(ESI)：411.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.83-7.75(m，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.45-7.36(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.25-7.08(m，2H)，6.96-6.84(m，1H)，4.74-4.31(m，1H)，3.35-3.06(m，4H)，2.89-2.66(m，4H)，2.66-2.55(m，1H)，2.50-2.13(m，4H)，2.13-1.92(m，1H)，1.90-1.55(m，3H).
实施例84
N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-5-氟嘧啶-2-胺
以3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐为原料参考实施例57得到N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-5-氟嘧啶-2-胺。
MS m/z(ESI)：412.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.21-8.10(m，2H)，7.63-7.53(m，1H)，7.46-7.34(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，6.97-6.84(m，1H)，5.30-5.09(m，1H)，4.52-4.14(m，1H)，3.42-3.14(m，4H)，2.98-2.71(m，4H)，2.70-2.39(m，3H)，2.37-1.92(m，3H)，1.95-1.40(m，3H).
实施例85
N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙磺酰胺
以3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐为原料参考实施例48得到N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙磺酰胺。
MS m/z(ESI)：420.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.60-7.51(m，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.29-7.22(m，1H)，6.94-6.85(m，1H)，4.69-4.50(m，1H)，4.18-3.73(m，1H)，3.36-3.07(m，4H)，2.88-2.65(m，4H)，2.64-2.50(m，1H)，2.49-2.31(m，3H)，2.30-1.85(m，3H)，1.85-1.49(m，3H)，1.22-1.11(m，2H)，1.04-0.92(m，2H).
实施例86
N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)嘧啶-2-胺
以3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐为原料参考实施例57得到N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)嘧啶-2-胺。
MS m/z(ESI)：394.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.35-8.14(m，2H)，7.69-7.52(m，2H)，7.51-7.40(m，1H)，7.38-7.20(m，1H)，7.04-6.90(m，1H)，6.67-6.50(m，1H)，4.55-4.15(m，1H)，3.35(s，8H)，3.05-2.74(m，3H)，2.71-2.13(m，3H)，2.13-1.54(m，3H).
实施例87
N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲氧基吖丁啶-1-甲酰胺
以3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐为原料参考实施例51得到N-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲氧基吖丁啶-1-甲酰胺。
MS m/z(ESI)：429.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.55-7.45(m，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.25-7.21(m，1H)，6.91-6.79(m，1H)，4.35-4.04(m，3H)，4.04-3.94(m，2H)，3.82-3.68(m，2H)，3.43-3.10(m，7H)，2.96-2.60(m，4H)，2.55-2.37(m，3H)，2.25-1.31(m，6H).
实施例88
(S)-N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲氧基丙酰胺
参考实施例55得到(S)-N-(3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲氧基丙酰胺。
MS m/z(ESI)：414.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.18-7.11(m，2H)，6.99-6.94(m，1H)，6.77-6.56(m，1H)，4.54-4.17(m，1H)，3.75-3.67(m，1H)，3.44-3.35(m，3H)，3.17-3.02(m，4H)，2.69-2.58(m，4H)，2.57-2.52(m，1H)，2.39-2.31(m，2H)，2.26-1.94(m，3H)，1.78-1.71(m，1H)，1.68-1.62(m，1H)，1.55-1.47(m，1H)，1.36(dd，J＝6.8，2.4Hz，3H).
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、放射性配体受体结合实验
测试例1、本发明化合物对多巴胺D3受体结合能力的测定
1.实验目的：
该测试例的目的是测量化合物和多巴胺D3受体的亲和力。
2.实验仪器和试剂：
2.1实验仪器：
涡旋混合器(IKA；MS3 basic)
电热恒温培养箱(上海一恒；DHP-9032)
微板振动筛(VWR；12620-928)
TopCount(PerkinElmer；NTX)
Universal Harvester(PerkinElmer；UNIFILTER-96)
2.2实验试剂和耗材：
[3H]-methylspiperone(PerkinElmer；NET856250UC)
Human Dopamine D3 Receptor membrane(PerkinElmer；ES-173-M400UA)
GR 103691(Sigma；162408-66-4)
ULTIMA GOLD(Perkin Elmer；77-16061)
96 round deep well plate 1.1mL(Perkin Elmer；P-DW-11-C)
UNIFILTER-96 GF/B filter plate(PerkinElmer；6005174)
聚乙烯亚胺
branched(Sigma；408727)
离心管(BD，352096；352070)
Loading slot(JET BIOFIL；LTT001050)
移液枪头(Axygen；T-300-R-S，T-200-Y-R-S，T-1000-B-R-S)
氯化镁(Sigma，7786-30-3)
Tris-base(Sigma，77-86-1)
HCl(Beijing XingJing Precision Chemical Technology CO.，LTD)。
3.实验方法：
实验缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4，10mm MgCl2.；洗液：50mM Tris-HCl pH7.4，4℃存储；0.5％PEI solution：0.5g PEI dissolve in 100mL ddH2O，4℃storage ofspare。
在96孔-试验板中加入5μL待测化合物(0.005nM-100nM，共10个浓度)及100μL缓冲液。每孔中加入1μL细胞膜及300μL缓冲液，600rpm震荡5min。每孔加入100μL缓冲液与[3H]-methylspiperone(终浓度为0.5nM)的混合液到反应体系中，600rpm震荡5min，27℃孵育30min。将加入0.5％PEI预先孵育1h的UNIFILTER-96GF/B filter plate用1ml/well缓冲液洗涤2次，并将细胞膜混悬液加入UNIFILTER-96GF/B filter plate，并洗涤4次，55℃孵育10min，每孔加入40μL ULTIMA GOLD，进行液闪计数。
4.实验数据处理方法：
通过TopCount读取CPM(Counts per minute)值。根据High control(DMSO对照物)和Low control(100nM阳性化合物)实验组的读值计算的百分比抑制[3H]-methylspiperone结合的数据{％抑制率＝(CPMsample-CPMlow control)/(CPMhigh control-CPMlow control)×100}。化合物的浓度经过反应体系稀释3倍后的10个浓度为100nM至0.005nM。使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
5.实验结果：
本发明中化合物对D3结合活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本发明中化合物对D3结合活性IC50
6.实验结论：
本发明化合物与多巴胺受体D3具有良好的亲和力。
测试例2、本发明化合物对5-HT2A受体结合能力的测定
1.实验目的：
该测试例的目的是测量化合物和5-HT2A受体的亲和力。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
涡旋混合器(IKA；MS3 basic)
电热恒温培养箱(上海一恒；DHP-9032)
微板振动筛(VWR；12620-928)
TopCount(PerkinElmer；NTX)
Universal Harvester(PerkinElmer；UNIFILTER-96)
2.2实验试剂和耗材：
[3H]-Ketanserin(PerkinElmer NET791)
Human Dopamine 5-HT2A Receptor membrane(PerkinElmer)
ULTIMA GOLD(Perkin Elmer；77-16061)
96 round deep well plate 1.1mL(Perkin Elmer；P-DW-11-C)
UNIFILTER-96 GF/B filter plate(PerkinElmer；6005174)
聚乙烯亚胺，branched(Sigma；408727)
离心管(BD，352096；352070)
Loading slot(JET BIOFIL；LTT001050)
移液枪头(Axygen；T-300-R-S，T-200-Y-R-S，T-1000-B-R-S)
氯化镁(Sigma，7786-30-3)
氯化钙(Sigma)
Tris-base(Sigma，77-86-1)
HCl(Beijing XingJing Precision Chemical Technology CO.，LTD)
L-Ascorbic acid(Tianjin Guangfu)
3.实验方法：
实验缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4，4mM CaCl2.；洗液：50mM Tris-HCl pH 7.4，4℃存储；0.5％PEI solution：0.5g PEI dissolve in 100mL ddH2O，4℃storage ofspare
在96孔-试验板中加入5μL待测化合物(0.005nM-100nM，共10个浓度)及100μL缓冲液。每孔中加入1.5μL细胞膜及300μL缓冲液。600rpm震荡5min。每孔中加入100μL缓冲液与[3H]-Ketanserin(终浓度为2nM)的混合液到反应体系中，600rpm震荡5min，27℃孵育30min。将加入0.5％PEI预先孵育1h的UNIFILTER-96 GF/B filter plate用1mL/well缓冲液洗涤2次，并将细胞膜混悬液加入UNIFILTER-96 GF/B filter plate，并洗涤4次，55℃孵育10min。每孔加入40μL ULTIMA GOLD，进行液闪计数。
4.实验数据处理方法：
通过TopCount读取CPM(Counts per minute)值，根据High control(DMSO对照物)和Low control(100nM阳性化合物)实验组的读值计算的百分比抑制[3H]-Ketanserin结合的数据{％抑制率＝(CPMsample-CPMlow control)/(CPMhigh control-CPMlow control)×100}，化合物的浓度经过反应体系稀释3倍后的10个浓度为100nM至0.005nM，使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
5.实验结果：
本发明中化合物对5-HT2A结合活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2本发明中化合物对5-HT2A结合能力的IC50值
6.实验结论：
以上数据显示，本发明化合物对5-HT2A具有良好的亲和力。
二、细胞功能实验
测试例1、本发明化合物在稳定表达D3受体细胞对cAMP含量影响的测定1.实验目的：
测量化合物对D3受体的激活作用。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
384孔-试验板(Perkin Elmer；6007680)
96-well conical btm PP Plt nature RNASE/Dnase-free plate(ThermoFisher；249944)
EnVision(Perkin Elmer)。
2.2试剂：
Fetal Bovine Serum(Gibco，10999141)
Ham′s F-12K(Kaighn′s)Medium(Hyclone；SH30526.01)
Penicillin-Streptomycin，Liquid(Gibco；15140122)
G418(invitrogen；0131-027)
Forskolin(Selleck，S2449)
BSA stabilizer(Perkin Elmer；CR84-100)
cAMP kit(Cisbio；62AM4PEC)
IBMX(Sigma；I5879)
HEPES(Gibco；15630080)
HBSS(Gibco；14025076)
TrypLE(ThermoFisher；12604021)。
3.实验方法：
1.缓冲液制备：1*HBSS+20mM HEPES+0.1％BSA+500μM IBMX。
完全培养基：Ham′s F12K+10％胎牛血清+1*青霉素链霉素+400μg/mLG418。
2.将CHO-D3细胞株培养于37℃，5％CO2环境下的完全培养基中；TrypLE消化处理后将细胞重悬于实验buffer中，种到384细胞培养板中，接种密度8000每孔。
3.准备实验buffer：1*HBSS，0.1％BSA，20mM HEPES及500μM IBMX；将化合物用buffer稀释；每孔加入2.5μL的化合物，37℃培养10分钟；用实验缓冲液将forskolin稀释至8μM(8*)；加入2.5μL稀释好的8*forskolin，于37℃孵育30分钟；冻融cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+，用lysis buffer将其稀释20倍；加入10μL cAMP-d2至实验孔，然后加入10μL Anti-cAMP-Eu3+至实验孔中；将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用Envision收集数据
实验数据处理方法：
1)Z’factor＝1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)；
2)CVMax＝(SDMax/MeanMax)*100％；
3)CVMin＝(SDMin/MeanMin)*100％；
4)S/B＝Singal/Background；
5)利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物EC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
X：化合物浓度log值；Y：Activation％
4.实验结果：
表3化合物在稳定表达D3受体细胞对cAMP含量的EC50值
实施例编号 EC50(nM)
卡利拉嗪 1.69
46 1.2
46A 0.3
54 1.1
56 1.2
57 4.3
58 3.3
77 0.4
88 1.2
5.实验结论：
从表中数据可以看出，本发明所示的实施例化合物在稳定表达D3受体细胞对cAMP影响实验中显示出良好的激动活性。
测试例2、本发明化合物在稳定表达5-HT2A受体细胞中对钙离子流动能力影响的测定
1.实验目的：
测量化合物对5-HT2A受体的抑制作用。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
384孔-试验板(Corning；3712)；
FLIPR(Molecular Devices)。
2.2试剂：
DMEM(Invitrogen；11965)；
胎牛血清(Biowest；S1810-500)；
透析血清(S-FBS-AU-065；Serana)；
青霉素及链霉素(Biowest；L0022-100)；
潮霉素B(CABI℃HEM，400052)；
Matrigel(BD；354230)；
DMSO(Sigma；D2650)；
HBSS(Invitrogen；14065)；
HEPES(Invitrogen；15630080)；
Probenecid(Sigma；P8761)；
BSA(renview；FA016)；
TrypLE(ThermoFisher；12604021)。
3.实验方法：
1)缓冲液制备：1x HBSS，20mM HEPES，2.5mM probenecid(probenecid为400mMstock in 1M NaOH)，0.1％BSA。实验当天新鲜加入Probenecid和BSA。实验缓冲液包括染料缓冲液和化合物稀释缓冲液等。
2)细胞培养基：Ham′s F-12K+10％胎牛血清+600ug/ml潮霉素B+1*青霉素及链霉素；接种培养基：Ham′s F-12K+10％透析血清；Assay buffer：1 x HBSS+20mM HEPES；细胞株：Flp-In-CHO-5HT2A stable pool。
3)细胞株培养于完全培养基，于37℃，5％CO2至70％-90％融合度。用TrypLE消化后，以1×104个细胞/well的密度播种到384孔-试验板孵育16-24小时(至少过夜)。
4)冻融20X Component A至室温，用实验缓冲液将其稀释至2X工作浓度含5mMProbenecid，置于室温待用。
5)取出细胞培养板，室温静置10min，利用Apricot和实验缓冲液将FBS的浓度稀释至0.03％，最终剩20μL于3764培养板中，随后加入20μL 2X Component A含5mM Probenecid至各实验孔中，200g，RT离心3-5sec，于37℃孵育2hr。
6)DMSO配制阳性对照化合物和待测化合物工作液(6X)。
7)取出细胞培养板于室温静置10分钟；加入10μL步骤5中的6X化合物工作液至384孔细胞培养板相应实验孔中，于室温孵育30分钟。
8)用实验缓冲液将5HT稀释至6nM(6X)，转移50μL至384孔板(Corning，3657)，置于室温待用。使用FLIPR Tetra加入10ul稀释好的5HT至各实验孔中，读取数值。
4.实验数据处理方法：
通过FLIPR读取钙信号值。实验中每个采样时间点的计算后的输出结果是340/510nm与380/510nm波长信号的比值。最大值减去最小值的计算来源自比值信号曲线。使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
5.实验结果：
表4：化合物在稳定表达5-HT2A受体细胞对钙离子流动能力的IC50值
实施例编号 IC50(nM)
卡利拉嗪 551.0
46 8.1
46A 8.4
54 15.0
56 5.4
76 16.4
6.实验结论：
从表中数据可以看出，本发明实施例化合物在稳定表达5-HT2A细胞功能钙流试验中显示出良好的抑制活性。
三、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究本发明实施例化合物，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内(血浆和脑组织)的药代动力学行为。
2.实验方案：
2.1实验药品：
本发明实施例化合物，自制。
2.2实验动物：
Balb/C Mouse每组12只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3制剂处方：
0.5％CMC-Na(1％Tween80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
2.4给药：
Balb/C小鼠每组12只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：
小鼠给药前和给药后，在1、2、4、8和24小时，采用CO2处死，心脏采血0.2mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存；全脑组织取出称重后，置于2mL离心管中，于-80℃保存。
2.6样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)血浆和脑匀浆样品30μL加入90μL含内标(100ng/mL)乙腈沉淀，混合后13000rpm离心8分钟。
3)取处理后上清溶液70uL加入70μL水，涡旋混合10分钟，随后取20μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.7液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm，3.5μm)移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.4mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.实验结果与分析：
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表5所示：
表5：小鼠药代实验结果
/>
4.实验结论：
从表中小鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
四、大鼠主动逃避实验药效模型
1.实验目的
利用大鼠主动逃避实验药效模型评价化合物的抗精神分裂作用。
2.实验仪器与试剂
2.1仪器：
序号 设备名称 设备型号 来源 生产厂商
1 主被动穿梭装置 MED-APA-D1R 进口 Med Associates，Inc.
2 恒温磁力搅拌器 85-2 国产 上海司乐仪器有限公司
3 漩涡仪 H-101 国产 上海康禾光电仪器有限公司
4 超声波清洗器 KQ3200DE 国产 昆山市超声仪器有限公司
2.2试剂：
序号 名称 纯度 批号 保存条件 生产厂商
1 CMC-Na 100％ SLBV9664 RT Sigma
2 Tween 80 100％ BCBV8843 RT Sigma
2.3受试化合物
本发明实施例化合物，自制。
3.实验动物：
动物种属 品系 年龄 性别 供应商
大鼠 F344 6-8 weeks 雄性 北京维通利华
4.溶媒和化合物配制：
4.1溶媒(0.5％CMC-Na+1％Tween80)
称取一定质量(如1.0g)的CMC-Na于玻璃瓶中，加入一定体积(如200mL)的纯化水，搅拌使其分散均匀，根据溶液体积加入1％(v/v)的Tween80，搅拌过夜得到澄清、均匀的澄清溶液，2-8℃保存备用。
4.2化合物配制：
称取处方量的化合物加入处方体积的0.5％CMC-Na+1％Tween80溶液，给药前配制，2-8℃保存，4天内使用。
化合物溶液配制及给药时均需计算实际样品量，折算公式如下：化合物实际样品量＝理论称样量*纯度/盐系数。
5.实验操作：
动物到达实验设施后，适应一周后开始实验。
5.1药效模型建立：
5.11动物放入穿梭箱，适应5秒后开始给予10秒的声音和光照刺激；
5.1.2如果动物在10秒声音和光照刺激下躲避至另一侧，则不会进行电击，记录为主动逃避(avoids)，单次训练结束；
5.1.3如果10秒声音和光照刺激结束后，动物未移动至另一侧，则给予电击，电流强度为0.6mA，持续时间为10秒，电击持续的10秒内若动物逃至另一侧，电击停止，记录为被动逃避(escapes)，单次训练结束；
5.1.4如果动物在电击的10秒内一直未躲避，则电击停止，记录为逃避失败(escape failures)，单次训练结束；
5.1.5每只动物每天训练30次，训练结束后，放回笼中，共训练6天。
5.2 Baseline测试及分组
化合物筛选测试的前一天，需要进行baseline测试，测试流程同5.1.1～5.1.3，baseline测试次数为20次，主动逃避次数达到16次(80％)的动物根据主动逃避次数进行分组，每组10只；第一组口服给予溶媒，其余组按照实验设计给予相应的受试化合物。
5.3化合物筛选测试
测试开始前一小时给药，给药方式为口服，5mL/kg；
测试流程同5.1.1～5.1.4，测试次数为20次。
6.数据处理
软件采集以下数据用于数据分析：
动物的主动逃避次数(avoids)；
动物逃避失败的次数(escape failures)；
动物被动逃避的潜伏期(escape latency)；
所有计量资料均以均数±标准误(Mean±SEM)表示，采用Graphpad 6统计软件中作检验分析，差异的显著性以p＜0.05被认为有显著性差异。
7.实验结果
表6
8.实验结论
以上数据可知，本发明实施例化合物在大鼠主动逃避实验药效模型中表现出较好的作用，表示其具有抗精神分裂症的作用。

Claims (24)

1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
L为-(CH2)n1-；
环A选自苯基或苯并含1-2个N、S或O的5-6元杂芳基；
环B选自
环C为
R1选自氢或卤素；
R2选自氢或C1-6烷基；
R3选自-NRaaRbb、-NHC(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)2Rbb、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb或-NRaaC(O)Rbb；
Raa选自氢或C1-6烷基；
Rbb选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，任选进一步被选卤素、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1或2；
y为0或1；
z为1；
n1为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(IV)所示：
其中：
R5选自氢或卤素；
或者，任意相邻的两个R5链接形成一个含1-2个N、S或O杂原子的5-6元杂芳基；
t为0、1或2；
L、环B、环C、R2、R3、y和z如权利要求1所述。
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(VI)所示：
其中：
L为-(CH2)n1-；
m为1或2；
R2、R3、R5、y、t和z如权利要求2所述。
4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(VIII)所示：
其中：
R4选自-NHRbb、-NHC(O)(CH2)n1Rbb、-NHC(O)NRaa(CH2)n1Rbb或-NHS(O)2Rbb；
Raa选自氢或C1-6烷基；
Rbb选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其中所述的氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，任选进一步被选卤素、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
m为1或2；
x为0、1或2；
y为0或1；且
n1为0、1或2。
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(VIII-A)和通式(VIII-B)所示：
其中：
环A、R1、R4、m和x如权利要求4所述。
6.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(VIII)进一步如通式(VIII-C)和通式(VIII-D)所示：
7.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自苯基或苯并噻吩基。
8.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
所述选自如下基团：
9.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2选自氢或C1-3烷基。
10.通式(IX-A)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
R2选自氢或C1-3烷基；
R4选自
Raa选自氢或C1-3烷基；
Rbb选自氢、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，任选进一步被卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢或卤素；
或，任意相邻的两个R5链接形成一个含1-2个N、S或O杂原子的5-6元杂芳基；
r为0或1；
m为1或2；
y为0或1；且
t为0、1或2。
11.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(X)和通式(X-A)所示：
其中：
R4和m如权利要求4所述；
R5和t如权利要求10所述。
12.根据权利要求10所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R4选自
Raa为氢；
Rbb选自氢、氨基、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，任选进一步被选自卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；且
r为0或1。
13.根据权利要求10所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，任意相邻的两个R5链接形成噻吩基。
14.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
15.一种制备权利要求4所述的通式(VIII)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤，
通式(VIII-1)与通式(VIII-2)所示的酰氯、胺、羧酸或磺酰氯反应，得到通式(VIII)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
通式(VIII-2)选自、、 任选地，还包括N,N-羰基二咪唑。
16.一种制备权利要求10所述的通式(IX-A)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤，
通式(IX-A-1)与通式(VIII-2)反应，得到通式(IX-A)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
通式(VIII-2)的定义如权利要求15所述。
17.一种制备中间体(VIII-5)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤，
通式(VIII-3)与通式(VIII-4)反应，得到通式(VIII-5)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
Pg1为氢或氨基保护基，选自烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；
Pg2为氢或羟基保护基，选自甲基、叔丁基、三苯基、甲硫甲基醚、2-甲氧基乙氧甲基醚、甲氧甲基醚、对甲氧基苄基醚、特戊酰基、苄醚基、甲氧基甲基、三甲基硅烷基、四氢呋喃基、叔丁基二甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基或对甲苯磺酰基；
环A、R1、R2、x和y的定义如权利要求1所述。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，Pg1为叔丁氧羰基；Pg2为对甲苯磺酰基。
19.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～14中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20.根据权利要求1～14中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求19所述的药物组合物在制备G蛋白耦联受体调节剂药物中的应用。
21.根据权利要求20所述的应用，其特征在于，所述G蛋白耦联受体调节剂选自多巴胺D3受体和5-HT2A受体调节剂。
22.根据权利要求1～14中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求19所述的药物组合物在制备治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病药物中的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其特征在于，所述神经系统疾病和/或精神疾病选自精神分裂症、睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣、抑郁症、自闭症、阿尔兹海默症、癫痫发作或戒毒症状重度抑郁症和狂躁症疾病。
24.根据权利要求23所述的用途，所述神经系统疾病和/或精神疾病为神经痛。
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