KR20090005003A - Ａｍｐａ 수용체를 강화시키는 화합물 및 의약에서의 이의 용도 - Google Patents

Ａｍｐａ 수용체를 강화시키는 화합물 및 의약에서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20090005003A
KR20090005003A KR1020087025484A KR20087025484A KR20090005003A KR 20090005003 A KR20090005003 A KR 20090005003A KR 1020087025484 A KR1020087025484 A KR 1020087025484A KR 20087025484 A KR20087025484 A KR 20087025484A KR 20090005003 A KR20090005003 A KR 20090005003A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
trifluoromethyl
phenyl
tetrahydro
group
methyl
Prior art date
Application number
KR1020087025484A
Other languages
English (en)
Inventor
다니엘 마커스 브래들리
와이 엔고어 챈
스테펜 해리슨
로버트 대처
케빈 마이클 튤리스
시몬 에드워드 워드
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0605589A external-priority patent/GB0605589D0/en
Priority claimed from GB0621438A external-priority patent/GB0621438D0/en
Application filed by 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 글락소 그룹 리미티드
Publication of KR20090005003A publication Critical patent/KR20090005003A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화물을 제공한다. 제조 방법, 제약 조성물 및, 예를 들어 글루타메이트 수용체 기능의 감소 또는 불균형에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 정신분열증 또는 인지 장애의 치료를 위한 약제로서의 이의 용도가 또한 개시되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112008072400252-PCT00270
글루타메이트 수용체, 정신분열증, 인지 장애

Description

ＡＭＰＡ 수용체를 강화시키는 화합물 및 의약에서의 이의 용도 {COMPOUNDS WHICH POTENTIATE AMPA RECEPTOR AND USES THEREOF IN MEDICINE}
본 발명은 글루타메이트 수용체를 강화시키는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 글루타메이트 수용체 강화에 의해 매개되는 질환 및 상태의 치료에 있어서의 상기 화합물의 용도, 유도체를 함유한 조성물 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
포유동물의 중추 신경계 (CNS)에서 빠른 흥분성 신경전달의 대부분을 매개하는 글루타메이트 수용체는 흥분성 아미노산인 L-글루타메이트에 의해 활성화된다 (문헌 [Watkins JC, Krogsgaard-Larsen P, Honore T (1990) Trends Pharmacol Sci 11: 25-33] 참조).
글루타메이트 수용체는 두 가지 구별되는 부류로 나뉠 수 있다. G-단백질 또는 2차 메신저-연결 "향대사성(metabotropic)" 글루타메이트 수용체 부류는 서열 상동성 및 세포내 변환 메커니즘에 기초하여 3개의 군으로 다시 나뉠 수 있다 (I군, mGlu1 및 mGlu5; II군, mGlu2 및 mGlu3; III군, mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8) (문헌 [Conn PJ and Pinn JP (1997) Ann Rev Pharmacol Toxicol 37:205-237] 참조). 리간드-게이트 양이온 채널에 직접 커플링된 "향이온성(ionotropic)" 글루타메 이트 수용체 부류는 선택적 작용제인 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA), α-아미노-3-히드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피온산 (AMPA) 및 카인산 (KA)에 의한 탈분극 활성화에 기초하여 적어도 3개의 하위유형들로 다시 나뉠 수 있다 (문헌 [Dingledine R, Borges K, Bowie, Traynelis S (1999) 51: 7-61] 참조).
천연 AMPA 수용체 (AMPAR)는 4개의 상이한 단백질 서브유닛 (GluR1-4)의 조합으로 이루어진 헤테로사량체로서 존재한다 (문헌 [Bettler B and Muller C (1995) 34: 123-139] 참조). 수용체 서브유닛 다양성은 각각의 서브유닛이 4번째 막 걸침 도메인 M4 바로 앞의 세포외 영역에 있는 38개의 아미노산 서열의 선택적 스플라이싱을 경험할 수 있기 때문에 추가로 증가한다. 이러한 에디팅(editing)은 역학적 및 약물학적 특성에 있어 상이한, 소위 '플립(flip)’ 및 '플롭(flop)' 수용체 이소형(isoform)을 생성한다 (문헌 [Sommer B, Keinanen K, Verdoon TA, Wisden W, Burnashev N, Herb A, Kohler M, Takagi T, Sakmann B, Seeburg PH (1990) Science 249: 1580-1585]).
추가적으로, GluR2 mRNA의 전사-후 에디팅은 M2 내의 중성 글루타민을 양전하를 띤 아르기닌으로 변경시킨다. 정상 인간에서, 99％ 초과의 GluR2는 이러한 방식으로 에디팅된다. 이러한 에디팅된 GluR2 서브유닛을 함유한 AMPAR은 낮은 칼슘 투과성을 나타낸다 (문헌 [Burnachev N, Monyer H, Seeburg PH, Sakmann B (1992) Neuron 8: 189-198]). 그러나, 특정 질환-관련 상태에서 칼슘 투과성이 높은 AMPAR의 개수가 증가한다는 제안이 있다 (문헌 [Weiss JH, and Sensi SL (2000) Trends in Neurosci 23: 365-371]).
NMDA 수용체의 전압 의존성 Mg2 + 차단은 NMDA 수용체 활성화를 야기하며, 이는 장기 강화 (LTP: Long Term Potentiation)를 유도하는 필수적인 단계인데, AMPAR 탈분극은 이러한 NMDA 수용체의 전압 의존성 Mg2 + 차단을 제거한다 (문헌 [Bliss TVP, Collingridge GL (1993) Nature 361: 31-9]). LTP는 학습 동안 나타나는 것과 같은 반복적 자극 또는 활성 후에 나타나는 시냅스 강도 증가의 생리학적 척도이다.
글루타메이트 수용체 기능이 감소된 상태에서 작용제에 의해 글루타메이트 수용체를 직접 활성화시키면, 흥분독성(excitotoxicity) 및 추가적인 신경 손상의 위험이 증가한다고 보고된 바 있다. AMPAR 양성 알로스테릭 조절제는 수용체를 직접 활성화시키지 않는다. 그러나, 리간드 (L-글루타메이트 또는 AMPA)가 존재하는 경우, AMPAR 조절제는 수용체 활성을 증가시킨다. 따라서, AMPA 수용체 조절제는 글루타메이트가 방출되고 시냅스-후 수용체 부위에서 결합할 수 있는 경우에만 시냅스 기능을 증강시킨다.
AMPAR 양성 알로스테릭 조절제로서 작용하는 화합물은 수용체에 대한 리간드 친화력을 증가시키고 (문헌 [Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) Neuroreport. 7: 2211-5]); 수용체 탈감작을 감소시키고, 수용체 탈활성화를 감소시키며 (문헌 [Arai AC, Kessler M, Rogers G, Lynch G (2000) 58: 802-813]), LTP 유도를 시험관내 (문헌 [Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) 7: 2211-5]) 및 생체내 (문헌 [Staubli U, Perez Y, Xu F, Rogers G, Ingvar M, Stone- Elander S, Lynch G (1994) Proc Natl Acad Sci 91: 11158-11162]) 둘다에서 촉진시키는 것으로 나타났다. 이러한 화합물은 또한 설치류 (문헌 [Zivkovic I, Thompson DM, Bertolino M, Uzunov D, DiBella M, Costa E, Guidotti A (1995) JPET 272: 300-309, Lebrun C, Pilliere E, Lestage P (2000) Eu J Pharmacol 401: 205-212]), 인간 하위의 영장류 ([문헌 [Thompson DM, Guidotti A, DiBella M, Costa E (1995) Proc Natl Acad Sci 92: 7667-7671]) 및 인간 (문헌 [Ingvar M, Ambros-Ingerson J, Davis M, Granger R, Kessler M, Rogers GA, Schehr RS, Lynch G (1997) Exp Neurol 146: 553-559])에서 학습 및 다양한 인지 작업 수행 능력을 증강시킨다. 정신분열증과 같은 정신병 장애의 전-임상 모델 및 임상 모델에서 다양한 AMPAR 양성 알로스테릭 조절제의 효능이 관찰된 바 있다 (문헌 [Morrow J A, Maclean J KF, Jamieson C (2006) Current Opinion in Drug Discovery and Development 9(5) 571-579])
AMPAR 양성 알로스테릭 조절제로서 작용하는 화합물은, 예를 들어 국제 특허 출원 WO 2006/015828에 공지되어 있다. JP2001-22-390에는 칼슘 채널 억제제로서의 화합물 4-메틸-N-[4-[4,5,6,7-테트라히드로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]페닐]-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드 및 이의 염이 개시되어 있다. 본 발명자들은 AMPA 수용체를 강화시키는 신규 화합물을 밝혀냈다.
첫번째 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008072400252-PCT00001
상기 식 중,
● q는 0 또는 1이고;
● n은 0, 1 또는 2이고;
● X는 CR6R7이고, 이때 R6 및 R7은 수소, 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되나, R6 및 R7은 둘다 동시에 메틸은 아니거나; 또는, n이 1인 경우, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원의 카르보시클릭 고리를 형성하고;
● Y는 CO, NR8CO, SO, SO2 및 NR8SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R8은 수소, C1 - 4알킬 및 C2 - 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● m은 0 또는 1이고;
● a) n이 0이고, m = 1인 경우, R1은 (i) C1 - 4알킬, (ii) 메틸로 임의로 치 환된 C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기, (iii) NHR2 및 (iv) NR2'R3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
● R2는 C1 - 6직쇄 알킬, C4 - 6분지쇄 알킬 및 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● Z는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Y가 CO인 경우, R2는 (CH2)2피롤리디닐이 아니고;
● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R3은 C1 - 6알킬 및 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● Z'는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 또는 방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 -4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
● R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께
(i) 4 또는 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}; 또는
(ii) 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}
를 형성하고;
○ b) n 및 m이 둘다 동시에 0인 경우, R1은:
● C1 - 6알콕시;
● 탄소 원자를 통해 부착되고 C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된, 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기;
● C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 N-연결된 피롤리디 닐; 및
● 둘다 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● c) n이 1 또는 2이고, m이 1인 경우, R1은 C1 - 4알킬, 벤질, 시클로프로필, 티에닐 및 NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
○ R9는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 C1 - 6직쇄 알킬, C3 - 6시클로알킬 및 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
○ Z는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
○ R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이들 중 임의의 고리는 C1 - 4알킬, 할로, 페닐 및 (비-방향족 고리의 경우) 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
● d) n이 1 또는 2이고, m이 0인 경우, R1은 시아노, 히드록시, NH2, C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기 (C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 및 NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
○ R11은 수소이고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1- 4알킬 및 C(O)C2-4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R11은 C1 - 4알킬 및 C2 - 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1-4알킬, C(O)페닐 및 C(O)C2- 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
○ R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께
■ (i) C1 - 4알킬, 할로, 할로C1 - 4알킬, 히드록시, C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기;
■ (ii) 페닐에 의해 치환된 이미다졸릴;
■ (iii) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 5-원의 비-방향족 헤테로시클 릭 기; 및
■ (iv) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하되;
단, 4-메틸-N-[4-[4,5,6,7-테트라히드로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]페닐]-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드 및 이의 염은 제외한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
용어 "C1 - 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하고; 용어 "C1-4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, C1 - 4알킬 또는 C1 - 6알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이다. 예를 들어, C1 - 4알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. C1 - 6알킬 기는 C1 - 4알킬 기, sec-펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, C1 - 4알킬은 메틸이다. 용어 "C1 - 6직쇄 알킬"은 C1 - 6알킬 기가 직쇄, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실임을 의미한다. 용어 "C4 - 6분지쇄 알킬"은 C4 - 6알킬 기가 분지쇄, 예를 들어, t-부틸임을 의미한다. "Me"는 메틸을 의미한다. "Et"는 에틸을 의미한다.
"Ph"는 페닐을 의미한다.
용어 "C1 - 4알콕시"는 기 -O-C1 - 4알킬을 지칭하며, 여기서 C1 - 4알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 용어 "C2 - 4알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 이러한 기의 예로는 에테닐, 프로페닐 및 부테닐이 포함된다.
용어 "C3 - 6시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 시클로알킬 기, 즉 시클로프로파닐, 시클로부타닐, 시클로펜타닐 및 시클로헥사닐을 지칭한다.
용어 "할로C1 - 4알킬"은 임의의 갯수의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 및 이들 원자의 혼합으로 치환된 상기 정의된 C1 - 4알킬 기를 지칭한다. 할로C1 - 4알킬 기는, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자를 함유할 수 있다. 예를 들어, 할로C1- 4알킬 기는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체될 수 있다. 할로C1 - 4알킬 기의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이 포함된다.
R6 및 R7의 정의에 나타낸 바와 같은 용어 "3-원의 카르보시클릭 고리"는 R6 및 R7에 의해 형성된 하기 기를 지칭한다:
Figure 112008072400252-PCT00002
n이 0이고 m이 1인 경우, R1의 정의에 나타낸 바와 같은 용어 "C-연결된 5- 원의 방향족 헤테로시클릭 기"는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 C-연결된 방향족 헤테로시클릭 기를 지칭한다. 그 예로는 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 옥사졸릴, 이속사조일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 푸릴 및 티에닐이 포함된다.
Z 및 Z'의 정의에 나타낸 바와 같은 용어 "비-방향족 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기" 및 "방향족 또는 비-방향족 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기"는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 방향족 또는 비-방향족 5- 또는 6-원의 기를 지칭한다. 방향족 기의 예로는: 피롤릴, 피라졸리닐, 옥사졸릴, 이속사조일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 티아지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐이 포함된다. 비-방향족 기의 예로는 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티에닐, 디옥사닐 및 디티아닐이 포함된다.
R2' 및 R3의 정의에 나타낸 바와 같은 용어 "4 또는 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기"는 R2' 및 R3이 부착된 질소와 함께 R2' 및 R3에 의해 형성된 4- 또는 5-원의 비-방향족 고리를 지칭하며, 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으 로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있다. 그 예로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐. 피라졸리디닐, 이소티아졸릴 및 티아졸릴이 포함된다.
R2' 및 R3의 정의에 나타낸 바와 같은 용어 "6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기"는 R2' 및 R3이 부착된 질소와 함께 R2' 및 R3에 의해 형성된 6-원의 비-방향족 고리를 지칭하며, 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있다. 그 예로는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐이 포함된다.
"CO" 및 "C(=O)"는 교환가능하고, 카르보닐 기를 나타낸다. 용어 "케토"는 기 =0를 지칭한다.
n 및 m이 둘다 0인 경우, R1의 정의에 나타낸 바와 같은 용어 "탄소 원자를 통해 부착된, 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기"는 탄소 원자를 통해 부착되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원의 고리를 지칭한다. 그 예로는 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜 및 모르폴리닐이 포함된다.
R9 및 R10의 정의에 나타낸 바와 같은 용어 "5-원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기"는 R9 및 R10이 부착된 질소와 함께 R9 및 R10에 의해 형성된 5-원의 방향족 고리 또는 5-원의 비-방향족 고리를 지칭하며, 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭 기는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유한다. 그 예로는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 피라졸리닐, 이속사조일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴이 포함된다.
R9 및 R10의 정의에 나타낸 바와 같은 용어 "6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기"는 R9 및 R10이 부착된 질소와 함께 R9 및 R10에 의해 형성된 6-원의 비-방향족 고리를 지칭하며, 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭 기는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유한다. 그 예로는 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐이 포함된다.
n이 1 또는 2이고 m이 0인 경우 R1의 정의에 나타낸 바와 같은 용어 "C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기"는 C-연결된 방향족 헤테로시클릭 기를 지칭하며, 이는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 그 예로는 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 옥사졸릴, 이속사조일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸 릴, 트리아졸릴, 푸릴 및 티에닐이 포함된다.
n이 1 또는 2이고, m이 0이고, R1이 NR11R12인 경우, R11 및 R12의 정의에 나타낸 바와 같은 용어 "5-원의 방향족 헤테로시클릭 기"는 R10 및 R11이 부착된 질소와 함께 R10 및 R11에 의해 형성된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기를 지칭하며, 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있다. 그 예로는 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 옥사졸릴, 이속사조일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴이 포함된다.
n이 1 또는 2이고, m이 0이고, R1이 NR11R12인 경우, R11 및 R12의 정의에 나타낸 바와 같은 용어 "5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기"는 R10 및 R11이 부착된 질소와 함께 R10 및 R11에 의해 형성된 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 지칭하며, 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있다. 그 예로는 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐 및 이소티아졸리디닐이 포함된다.
n이 1 또는 2이고, m이 0이고, R1이 NR11R12인 경우, R11 및 R12의 정의에 나타낸 바와 같은 용어 "6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기"는 R10 및 R11이 부착된 질소 와 함께 R10 및 R11에 의해 형성된 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 지칭하며, 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있다. 그 예로는 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐이 포함된다.
화학식 I의 화합물에는 하기가 포함된다.
1. N,N-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
2. 1-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
3. N-메틸-N-(페닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
4. N-에틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
5. N-부틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
6. N-메틸-N-(2-페닐에틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
7. N,N-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
8. 1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에타논
9. 1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-프로파논
10. 1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
11. 1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-프로파논
12. N,N-디메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
13. 1-{4-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
14. N-에틸-N-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
15. N-메틸-N-(페닐메틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
16. N-부틸-N-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
17. N-메틸-N-(2-페닐에틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
18. 1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]메틸}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
19. 1-{4-[1-메틸-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
20. N,N-디메틸-3-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}프로판아미드
21. 1-{4-[3-옥소-3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
22. 1-{4-[1-(1-피롤리디닐카르보닐)시클로프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
23. 1-{4-[2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
24. 1-{4-[2-(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
25. N-메틸-N-프로필-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
26. N-시클로펜틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
27. N-메틸-N-(2-티에닐메틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
28. {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세토니트릴
29. {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메탄올
30. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드
31. 1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-피롤리디논
32. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드
33. N-에틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드
34. 1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-피페리디논
35. 1-메틸-5-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-피롤리디논
36. N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
37. N-메틸-N-[2-(2-티에닐)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
38. N-메틸-N-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
39. N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
40. N-메틸-N-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
41. N-메틸-N-(2-티에닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
42. N-메틸-N-(3-피리디닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
43. N-(2-푸라닐메틸)-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
44. N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
45. 1-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
46. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)메탄술폰아미드
47. 1-{4-[1-플루오로-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
48. 1-{4-[1,1-디플루오로-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
49. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)메탄술폰아미드
50. 1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]메틸}페닐)-2-피롤리디논
51. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-1-피롤리딘카르복스아미드
52. 5-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-피롤리디논
53. N-(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)아세트아미드
54. N-메틸-N-(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)아세트아미드
55. 1-[4-(1-아세틸-2-피롤리디닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
56. 1-(2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)-2-피롤리디논
57. 1-{4-[(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
58. 2-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드
59. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)부탄아미드
60. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
61. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드
62. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드
63. N-메틸-2-페닐-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드
64. N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
65. N-메틸-N-[2-(메틸옥시)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
66. N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
67. 1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카르보닐)-3-피롤리디놀
68. N-메틸-1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카르보닐)-3-피롤리딘아민
69. 1-[4-(1-아제티디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
70. 1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카르보닐)-3-아제티디놀
71. (3,3-디플루오로시클로부틸){4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메타논
72. 1-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
73. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드
74. N-(1-메틸에테닐)-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드
75. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드
76. 1-{4-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
77. 1-{4-[(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
78. N-에틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
79. N-메틸-N-(1-메틸에틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
80. 1-[4-(1-피페리디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
81. N,N-디에틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
82. N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
83. 1-{4-[2-옥소-2-(2-페닐-1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
84. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)벤즈아미드
85. 1-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
86. 1-[4-(프로필옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
87. 1-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
88. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로판술폰아미드
89. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)시클로프로판술폰아미드
90. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)시클로펜탄술폰아미드
91. 1-[4-(1-피롤리디닐술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
92. N-(2-메틸프로필)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
93. 1-[4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
94. N-[2-(메틸옥시)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
95. N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
96. N-(테트라히드로-2-푸라닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
97. 1-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
98. 1-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
99. 1-[4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
100. 1-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
101. 1-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
102. 1-{4-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
103. 1-{4-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
104. 3-(트리플루오로메틸)-1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
105. 3-(트리플루오로메틸)-1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
106. 1-(4-{[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
107. 1-(4-{[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
108. 1-{4-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
109. 1-(4-{[2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
110. 1-{4-[(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
111. 1-{4-[(4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
112. (N-메틸-1H-이미다졸-2-일){4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메타논
113. N-메틸-N-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-피롤리딘카르복스아미드,
및 이들의 염 및 용매화물.
한 실시양태에서, 화합물은
N,N-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
1-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N-메틸-N-(페닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-에틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-부틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-(2-페닐에틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N,N-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드,
1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에타논,
1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-프로파논,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-프로파논,
N,N-디메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
1-{4-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N-에틸-N-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
N-메틸-N-(페닐메틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
N-부틸-N-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
N-메틸-N-(2-페닐에틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]메틸}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[1-메틸-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N,N-디메틸-3-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}프로판아미드,
1-{4-[3-옥소-3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[1-(1-피롤리디닐카르보닐)시클로프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[2-(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N-메틸-N-프로필-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
N-시클로펜틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
N-메틸-N-(2-티에닐메틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세토니트릴,
{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메탄올,
N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드,
1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-피롤리디논,
N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드,
N-에틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드,
1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-피페리디논,
1-메틸-5-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-피롤리디논,
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-[2-(2-티에닐)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-(2-티에닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-(3-피리디닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-(2-푸라닐메틸)-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드 및
N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화합물은
N,N-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
1-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N-메틸-N-(페닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-에틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-부틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-(2-페닐에틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N,N-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드,
1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에타논,
1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-프로파논,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-프로파논,
N,N-디메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
1-{4-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N-에틸-N-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
N-메틸-N-(페닐메틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
N-부틸-N-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
N-메틸-N-(2-페닐에틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]메틸}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[1-메틸-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N,N-디메틸-3-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}프로판아미드,
1-{4-[3-옥소-3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[1-(1-피롤리디닐카르보닐)시클로프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[2-(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N-메틸-N-프로필-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
N-시클로펜틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
N-메틸-N-(2-티에닐메틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세토니트릴,
{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메탄올,
N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드,
1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-피롤리디논,
N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드,
N-에틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드,
1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-피페리디논,
1-메틸-5-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-피롤리디논,
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-[2-(2-티에닐)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-(2-티에닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-(3-피리디닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-(2-푸라닐메틸)-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
1-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)메탄술폰아미드,
및 이들의 염 및 용매화물
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화합물은
1. 1-{4-[1-플루오로-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메 틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
2. 1-{4-[1,1-디플루오로-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
3. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)메탄술폰아미드
4. 1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]메틸}페닐)-2-피롤리디논
5. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-1-피롤리딘카르복스아미드
6. 5-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-피롤리디논
7. N-(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)아세트아미드
8. N-메틸-N-(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)아세트아미드
9. 1-[4-(1-아세틸-2-피롤리디닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
10. 1-(2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)-2-피롤리디논
11. 1-{4-[(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메 틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
12. 2-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드
13. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)부탄아미드
14. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
15. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드
16. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드
17. N-메틸-2-페닐-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드
18. N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
19. N-메틸-N-[2-(메틸옥시)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
20. N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
21. 1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페 닐}카르보닐)-3-피롤리디놀
22. N-메틸-1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카르보닐)-3-피롤리딘아민
23. 1-[4-(1-아제티디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
24. 1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카르보닐)-3-아제티디놀
25. (3,3-디플루오로시클로부틸){4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메타논
26. 1-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
27. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드
28. N-(1-메틸에테닐)-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드
29. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드
30. 1-{4-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
31. 1-{4-[(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]페닐}-3-(트리플루 오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
32. N-에틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
33. N-메틸-N-(1-메틸에틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
34. 1-[4-(1-피페리디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
35. N,N-디에틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
36. N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
37. 1-{4-[2-옥소-2-(2-페닐-1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
38. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)벤즈아미드
39. 1-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
40. 1-[4-(프로필옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
41. 1-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테 트라히드로-1H-인다졸
42. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로판술폰아미드
43. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)시클로프로판술폰아미드
44. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)시클로펜탄술폰아미드
45. 1-[4-(1-피롤리디닐술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
46. N-(2-메틸프로필)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
47. 1-[4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
48. N-[2-(메틸옥시)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
49. N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
50. N-(테트라히드로-2-푸라닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
51. 1-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트 라히드로-1H-인다졸
52. 1-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
53. 1-[4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
54. 1-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
55. 1-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
56. 1-{4-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
57. 1-{4-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
58. 3-(트리플루오로메틸)-1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
59. 3-(트리플루오로메틸)-1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
60. 1-(4-{[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
61. 1-(4-{[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트 리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
62. 1-{4-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
63. 1-(4-{[2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
64. 1-{4-[(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
65. 1-{4-[(4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
66. (N-메틸-1H-이미다졸-2-일){4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메타논
67. N-메틸-N-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-피롤리딘카르복스아미드,
및 이들의 염 및 용매화물
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 A의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008072400252-PCT00003
상기 식 중,
● q는 0 또는 1이고;
● n은 0, 1 또는 2이고;
● X는 CR6R7이고, 이때 R6 및 R7은 수소, 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되나, R6 및 R7은 둘다 동시에 메틸은 아니거나; 또는 n이 1인 경우, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원의 카르보시클릭 고리를 형성하고;
● Y는 CO, NR8CO, SO, SO2 및 NR8SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R8은 수소, C2 - 4알케닐 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● m은 0 또는 1이고;
● a) n이 0이고, m = 1인 경우, R1은 (i) C1 - 4알킬, (ii) 메틸로 임의로 치 환된 C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기, (iii) NHR2 및 (iv) NR2'R3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
● R2는 C1 - 6직쇄 알킬, C4 - 6분지쇄 알킬 및 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● Z는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Y가 CO인 경우, R2는 (CH2)2피롤리디닐이 아니고;
● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R3은 C1 - 6알킬 및 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● Z'는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 또는 방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 -4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
● R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께
(i) 4 또는 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {여기서, 상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}; 또는
(ii) 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {여기서, 상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}
를 형성하고;
○ b) n 및 m가 둘다 동시에 0인 경우, R1은
● C1 - 6알콕시;
● 탄소 원자를 통해 부착되고 C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된, 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기;
● C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 N-연결된 피롤리디 닐; 및
● 둘다 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● c) n이 1 또는 2이고, m이 1인 경우, R1은 C1 - 4알킬, 벤질, 시클로프로필, 티에닐 및 NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
○ R9는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 C1 - 6직쇄 알킬, C3 - 6시클로알킬 및 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
○ Z는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
○ R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이들 중 임의의 고리는 C1 - 4알킬, 할로, 페닐 및 (비-방향족 고리의 경우) 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
● d) n가 1 또는 2이고, m이 0인 경우, R1은 시아노, 히드록시, NH2, C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기 (C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 및 NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
○ R11은 수소이고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1- 4알킬, 및 C(O)C2- 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R11은 C1 - 4알킬 및 C2 - 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1-4알킬, C(O)페닐 및 C(O)C2- 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
○ R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께
■ (i) C1 - 4알킬, 할로, 할로C1 - 4알킬, 히드록시, C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기;
■ (ii) 페닐에 의해 치환된 이미다졸릴;
■ (iii) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 5-원의 비-방향족 헤테로시 클릭 기; 및
■ (iv) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하되;
단, 상기 화합물은 4-메틸-N-[4-[4,5,6,7-테트라히드로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]페닐]-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드 및 이의 염, 또는 동시에 n=0, m=1, q=0, Y=CO, 및 R1이 NMe2, 피롤리디닐, NMeCH2Ph, 모르폴리닐, 피페리딜, NHEt, NEt2, NHMe, NHCH2-테트라히드로푸란-2-일, NH(CH2)2Ph, NH(CH2)Ph, NHtBu 및 NH(CH2)3OMe로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물이 아니다.
화학식 A의 화합물의 예에는:
N,N-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-에틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-부틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-(2-페닐에틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H- 인다졸-1-일]벤즈아미드,
N,N-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드,
1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에타논,
1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-프로파논,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-프로파논,
N,N-디메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
1-{4-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N-에틸-N-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
N-메틸-N-(페닐메틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
N-부틸-N-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 -1-일]페닐}아세트아미드,
N-메틸-N-(2-페닐에틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]메틸}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[1-메틸-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N,N-디메틸-3-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}프로판아미드,
1-{4-[3-옥소-3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[1-(1-피롤리디닐카르보닐)시클로프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[2-(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N-메틸-N-프로필-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
N-시클로펜틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸- 1-일]페닐}아세트아미드,
N-메틸-N-(2-티에닐메틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세토니트릴,
{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메탄올,
N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드,
1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-피롤리디논,
N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드,
N-에틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드,
1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-피페리디논,
1-메틸-5-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-피롤리디논,
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7- 테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-[2-(2-티에닐)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-(2-티에닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-(3-피리디닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-(2-푸라닐메틸)-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)메탄술폰아미드,
1-{4-[1-플루오로-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸) -4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[1,1-디플루오로-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)메탄술폰아미드,
1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]메틸}페닐)-2-피롤리디논,
N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-1-피롤리딘카르복스아미드,
5-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-피롤리디논,
N-(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)아세트아미드,
N-메틸-N-(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)아세트아미드,
1-[4-(1-아세틸-2-피롤리디닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-(2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)-2-피롤리디논,
1-{4-[(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)- 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
2-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드,
N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)부탄아미드,
N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-티오펜카르복스아미드,
N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드,
N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드,
N-메틸-2-페닐-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드,
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-[2-(메틸옥시)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카 르보닐)-3-피롤리디놀,
N-메틸-1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카르보닐)-3-피롤리딘아민,
1-[4-(1-아제티디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카르보닐)-3-아제티디놀,
(3,3-디플루오로시클로부틸){4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메타논,
1-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드,
N-(1-메틸에테닐)-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드,
N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드,
1-{4-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로 메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N-메틸-N-(1-메틸에틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
1-{4-[2-옥소-2-(2-페닐-1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)벤즈아미드,
1-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-[4-(프로필옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로판술폰아미드,
N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)시클로프로판술폰아미드,
N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)시클로펜탄술폰아미드,
1-[4-(1-피롤리디닐술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드 로-1H-인다졸,
N-(2-메틸프로필)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드,
1-[4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
N-[2-(메틸옥시)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드,
N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드,
N-(테트라히드로-2-푸라닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드,
1-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-[4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테 트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
3-(트리플루오로메틸)-1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
3-(트리플루오로메틸)-1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-(4-{[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-(4-{[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-(4-{[2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
1-{4-[(4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7- 테트라히드로-1H-인다졸,
N-메틸-1H-이미다졸-2-일){4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메타논,
N-메틸-N-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-피롤리딘카르복스아미드,
및 이들의 염 및 용매화물
이 포함된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 n=0 및 m=1인 화합물로서, 화학식 Ia의 화합물로 지칭되며, 여기서 q, Y 및 R1은 상기 화학식 I에 설명된 바와 같고, 단 4-메틸-N-[4-[4,5,6,7-테트라히드로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]페닐]-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드 및 이의 염 및 용매화물을 제외한다.
Figure 112008072400252-PCT00004
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, q는 0이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO, SO2 및 NMeCO로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Y는 CO 또는 SO2이다. 추가 실시양태에서, Y는 CO이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 C1 - 4알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 메틸에 의해 임의로 치환된 C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기이다. 한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 옥사졸릴, 이속사조일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 푸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 기는 메틸에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 메틸로 임의로 치환된 이미다졸릴이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 기 NHR2이고, 이때 R2는 C1 - 6직쇄 알킬 및 C4 - 6분지쇄 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 기 NHR2이고, 이때 R2는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 기 NHR2이고, 이때 R2는 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)이고, Z는 히드록시, 메톡시 및 NHMe로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 기 NHR2이고, 이때 R2는 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)이고, Z는 페닐, 이미다졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 푸라닐, 피롤리디닐 및 테트라히드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Y가 CO인 경우, R2는 (CH2)2피롤리디닐이 아니다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 NR2'R3이고, 이때 R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 C1 - 6알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 NR2'R3이고, 이때 R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 NR2'R3이고, 이때 R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)이고, Z'는 히드록시, 메톡시 또는 NHMe이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 NR2'R3이고, 이때 R2'는 메틸 및 에틸 로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)이고, Z'는 페닐, 이미다졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 푸라닐, 피롤리디닐 및 테트라히드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 NR2'R3이고, R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 또는 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 NR2'R3이고, R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 아제티디닐을 형성하고, 이들 둘다 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 NR2'R3이고, R2' 및 R3은 이들이 부착 된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 아제티디닐을 형성하고, 이들 둘다 히드록시, NMe 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 NR2'R3이고, R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 NR2'R3이고, R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딜, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성하고, 이들 중 임의의 것은 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 NR2'R3이고, R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딜, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성하고, 이들 중 임의의 것은 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어 진 군으로부터 독립적으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성하고, 이는 할로, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 또는 케토로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디노닐 고리 또는 피롤리디닐 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO이고, R1은 (i) C1 - 4알킬 및 (ii) 메틸로 임의로 치환된 C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO이고, R1은 메틸, 에틸, 및 하나의 메틸로 임의로 치환된 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO이고, R1은 NHR2 및 NR2'R3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
● R2는 C1 - 6직쇄 알킬, C4 - 6분지쇄 알킬 및 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● Z는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테 로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R3은 C1 - 6알킬 및 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● Z'는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 또는 방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO이고, R1은 기 NHR2이고, 이때:
● R2는 C1 - 6직쇄 알킬 및 C4 - 6분지쇄 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO이고, R1은 기 NHR2이고, 이때:
● R2는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO이고, R1은 기 NHR2이고, 이때:
● R2는 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)이고, Z는 히드록시, 메톡시, 또는 NHMe이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO이고, R1은 기 NHR2이고, 이때:
● R2는 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)이고, Z는 페닐, 이미다졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 푸라닐 및 테트라히드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO이고, R1은 NR2'R3이고, 이때:
● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R3은 C1 - 6알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO이고, R1은 NR2'R3이고, 이때:
● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R3은 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)이고, Z'는 히드록시, 메톡시 또는 NHMe이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO이고, R1은 NR2'R3이고, 이때:
● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R3은 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)이고, Z'는 페닐, 이미다졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 푸라닐, 피롤리딜 및 테트라히드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO이고, R1은 NR2'R3이고, R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 또는 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 할로C1 - 4알킬, 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO이고, R1은 NR2'R3이고, R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 아제티디닐을 형성하고, 이들 둘다 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO이고, R1은 NR2'R3이고, R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 아제티디닐을 형성하고, 이들 둘다 히드록시, NMe 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO이고, R1은 NR2'R3이고, R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO이고, R1은 NR2'R3이고, R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딜, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성하고, 이들 중 임의의 것은 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 CO이고, R1은 NR2'R3이고, R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딜, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성하고, 이들 중 임의의 것은 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 NR8CO, SO, SO2 또는 NR8SO2이고, R1은 C1-4알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 NR8CO, SO, SO2 또는 NR8SO2이고, R1은 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 NR8CO, SO, SO2 또는 NR8SO2이고, R1은 기 NHR2이고, 이때 R2는 C1 - 6직쇄 알킬 및 C4 - 6분지쇄 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 NR8CO, SO, SO2 또는 NR8SO2이고, R1은 기 NHR2이고, 이때 R2는 t-부틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 NR8CO, SO, SO2 또는 NR8SO2이고, R1은 기 NHR2이고, 이때 R2는 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)이고, Z는 히드록시, 메톡시 또는 NHMe이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 NR8CO, SO, SO2 또는 NR8SO2이고, R1은 기 NHR2이고, 이때 R2는 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)이고, Z는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 NR8CO, SO, SO2 또는 NR8SO2이고, R1은 기 NHR2이고, 이때 R2는 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)이고, Z는 피롤리디닐 또는 테트라히드로푸라닐이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 NR8CO, SO, SO2 또는 NR8SO2이고, R1은은 NR2'R3이고, 이때 R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 C1 - 6알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 NR8CO, SO, SO2 또는 NR8SO2이고, R1은 NR2'R3이고, 이때 R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 NR8CO, SO, SO2 또는 NR8SO2이고, R1은은 NR2'R3이고, 이때:
● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R3은 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)이고;
● Z'는 히드록시, 메톡시 또는 NHMe이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, Y는 NR8CO, SO, SO2 또는 NR8SO2이고, R1은은 NR2'R3이고, 이때:
● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● Z'는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 또는 방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서, R1은 NR2'R3이고, 이때:
● R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리딜을 형성하고, 각각의 기는 할로, 히드록시, NHMe, C1 - 4알킬알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 n=0 및 m=0인 화합물로서, 화학식 Ib의 화합물로 지칭되며, 여기서 q 및 R1은 상기 화학식 I에 설명된 바와 같다:
Figure 112008072400252-PCT00005
한 실시양태에서, 화학식 Ib에서, q는 0이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ib에서, R1은 C1 - 6알콕시이다. 한 실시양태에서, R1은 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ib에서, R1은 C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된, N- 또는 C-연결된 피롤리디닐이다. 한 실시양태에서, R1은 질소 또는 탄소 원자를 통해 부착된 2-피롤리디노일, 또는 탄소 원자를 통해 부착된 N-메틸 2-피롤리디노일 기이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ib에서, R1은 둘다 메틸에 의해 임의로 치환된, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 n=1 또는 2 및 m=1인 화합물로서, 화학식 Ic의 화합물로 지칭되며, 여기서 q, Y 및 R1은 상기 화학식 I에 설명된 바와 같다:
Figure 112008072400252-PCT00006
한 실시양태에서, 화학식 Ic에서, q는 0이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ic에서, Y는 CO, NR8SO2 및 NR8CO로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R8은 수소 또는 C1 - 2알킬이다. 한 실시양태에서, Y는 CO, NHCO, NMeCO, NEtCO, NHSO2 및 NMeSO2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ic에서, X는 CH2, CHMe, CF2 및 CR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원의 카 르보시클릭 고리를 형성한다. 한 실시양태에서, X는 CH2이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ic에서, R1은 C1 - 4알킬, 벤질, 시클로프로필 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ic에서, R1은 NR9R10이고, 이때:
○ R9는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 C1 - 6직쇄 알킬, C3 - 6시클로알킬 및 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ic에서, R1은 NR9R10이고, 이때:
○ R9는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 C1 - 6직쇄 알킬, C3-6시클로알킬 및 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 페닐 또는 티에닐이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ic에서, R1은 NR9R10이고, 이때:
○ R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 C1 - 4알킬, 할로, 페닐 및 케 토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된, 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성한다.
한 실시양태에서, 화학식 Ic에서, R1은 NR9R10이고, 이때:
○ R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리딜 고리를 형성하고, 상기 고리 둘다는 C1 - 4알킬, 할로, 페닐 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ic에서, R1은 NR9R10이고, 이때:
○ R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리딜 고리를 형성하고, 상기 고리 둘다는 1 또는 2개의 플루오로에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 n=1 또는 2 및 m=0인 화합물로서, 화학식 Id의 화합물로 지칭되며, 여기서 q, n, X 및 R1은 상기 화학식 I에 설명된 바와 같다:
Figure 112008072400252-PCT00007
한 실시양태에서, 화학식 Id에서, q는 0이다.
한 실시양태에서, 화학식 Id에서, 화학식 Id의 화합물은 X가 CH2, CHMe 및 (n=1인 경우) CR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원의 카르보시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물이다. 한 실시양태에서, X는 CH2이다.
한 실시양태에서, 화학식 Id에서, n은 1이다.
한 실시양태에서, 화학식 Id에서, R1은 시아노 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Id에서, R1은 C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기이다. 한 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 옥사디아졸릴이다. 한 실시양태에서, R1은 메틸 또는 시클로프로필에 의해 치환된 옥사디아졸릴이다.
한 실시양태에서, 화학식 Id에서, R1은 기 NHR12이고, 이때:
● R12는 SO2C3 - 6시클로알킬 및 C(O)C2- 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 다.
한 실시양태에서, 화학식 Id에서, R1은 기 NHR12이고, 이때:
● R12는 CO(CH=CH2) 및 SO2-시클로펜타닐로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Id에서, R1은 기 NR11R12이고, 이때:
● R11은 C1 - 4알킬 및 C2 - 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R12는 C(O)C1-4알킬, C(O)페닐 및 C(O)C2- 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Id에서, R1은 기 NR11R12이고, 이때:
● R11은 C1 - 4알킬 및 C2 - 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R12는 COMe, C(O)페닐 및 C(O)(CH=CH2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Id에서, R1은 기 NR11R12이고, 이때:
● R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께
○ 각각 C1 - 4알킬, 할로 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴;
○ 페닐에 의해 치환된 이미다졸릴;
○ 각각 1 또는 2개의 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 치환된 피롤리디닐 또는 이소티아졸리디닐; 및
○ 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 피페리딜
로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성한다.
한 실시양태에서, 화학식 Id에서, R1은 기 NR11R12이고, 이때:
● R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께
■ (i) 각각 메틸, 이소프로필, 할로 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴;
■ (ii) 페닐에 의해 치환된 이미다졸릴;
■ (iii) 각각 1 또는 2개의 케토에 의해 치환된 피롤리디닐 또는 이소티아졸리디닐; 및
■ (iv) 케토에 의해 임의로 치환된 피페리딜
로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008072400252-PCT00008
상기 식 중,
● q는 0 또는 1이고;
● n은 0, 1 또는 2이고;
● X는 CR6R7이고, 이때 R6 및 R7은 수소, 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되나, R6 및 R7은 둘다 동시에 메틸은 아니거나; 또는 n이 1인 경우, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원의 카르보시클릭 고리를 형성하고;
● Y는 CO, NR8CO, SO, SO2 및 NR8SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R8은 수소, C2 - 4알케닐 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고
● m은 O 또는 1이고;
● a) n이 O이고, m = 1인 경우, R1은 (i) C1 - 4알킬, (ii) 메틸로 임의로 치 환된 이미다졸릴, (iii) NHR2 및 (iv) NR2'R3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
● R2는 C1 -6직쇄 알킬, C4 - 6분지쇄 알킬 및 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● Z는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Y가 CO인 경우, R2는 (CH2)2피롤리디닐이 아니고;
● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R3은 C1 - 6알킬 및 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● Z'는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 또는 방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 -4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
● R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께
(i) 4 또는 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}; 또는
(ii) 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}
를 형성하고;
○ b) n 및 m이 둘다 동시에 0인 경우, R1은:
● C1 - 6알콕시;
● 탄소 원자를 통해 부착되고 C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된, 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기;
● C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 N-연결된 피롤리디 닐; 및
● 둘다 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● c) n이 1 또는 2이고, m이 1인 경우, R1은 C1 - 4알킬, 벤질, 시클로프로필, 티에닐 및 NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
○ R9는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 C1 - 6직쇄 알킬, C3 - 6시클로알킬 및 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
○ Z는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
○ R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이들 중 임의의 고리는 C1 - 4알킬, 할로, 페닐 및 (비-방향족 고리의 경우) 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
● d) n이 1 또는 2이고, m이 0인 경우, R1은 시아노, 히드록시, NH2, C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기 (C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 및 NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
○ R11은 수소이고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1- 4알킬 및 C(O)C2-4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R11은 C1 - 4알킬 및 C2 - 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1- 4알킬, C(O)페닐 및 C(O)C2- 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
○ R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께
■ (i) C1 - 4알킬, 할로, 할로C1 - 4알킬, 히드록시, C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기;
■ (ii) 페닐에 의해 치환된 이미다졸릴;
■ (iii) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 5-원의 비-방향족 헤테로시 클릭 기;
■ (iv) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성한다.
한 실시양태에서, 상기 화학식 Ie에서, 화합물은 동시에 n=0, m=1, q=0, Y=CO, 및 R1이 NMe2, 피롤리디닐, NMeCH2Ph, 모르폴리닐, 피페리딜, NHEt, NEt2, NHMe, NHCH2-테트라히드로푸란-2-일, NH(CH2)2Ph, NH(CH2)Ph, NHtBu 및 NH(CH2)3OMe로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물이 아니다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 If의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008072400252-PCT00009
상기 식 중,
● q는 0 또는 1이고;
● n은 0, 1 또는 2이고;
● X는 CR6R7이고, 이때 R6 및 R7은 수소, 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되나, R6 및 R7은 둘다 동시에 메틸은 아니거나; 또는 n이 1인 경우, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원의 카르보시클릭 고리를 형성하고;
● Y는 CO, NR8CO, SO, SO2 및 NR8SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R8은 수소, C2 - 4알케닐 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● m은 0 또는 1이고;
● (a)(i) n이 0이고, m = 1이고, Y가 CO인 경우, R1은 (i) C1 - 4알킬, (ii) 메틸로 임의로 치환된 C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기, (iii) NHR2 및 (iv) NR2'R3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
● R2는 C1 - 6직쇄 알킬, C4 - 6분지쇄 알킬 및 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● Z는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R3은 C1 - 6알킬 및 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● Z'는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 또는 방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 -4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
● R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께
(i) 4 또는 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}; 또는
(ii) 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적 으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}
를 형성하고;
● (a)(ii) n이 0이고, m = 1이고, Y가 NR8CO, SO, SO2 또는 NR8SO2인 경우, R1은 (i) C1 - 4알킬, (ii) NHR2 및 (iii) NR2'R3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
● R2는 C1 - 6직쇄 알킬, C4 - 6분지쇄 알킬 및 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● Z는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R3은 C1 - 6알킬 및 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● Z'는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향 족 또는 방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 -4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
● R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께
(i) 4 또는 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}; 또는
(ii) 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}
를 형성하고;
○ b) n 및 m이 둘다 동시에 0인 경우, R1은
● C1 - 6알콕시;
● 탄소 원자를 통해 부착되고 C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할 로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된, 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기;
● C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 N-연결된 피롤리디닐; 및
● 둘다 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● c) n이 1 또는 2이고, m이 1인 경우, R1은 C1 - 4알킬, 벤질, 시클로프로필, 티에닐 및 NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
○ R9는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 C1 - 6직쇄 알킬, C3 - 6시클로알킬 및 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
○ Z는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
○ R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이들 중 임의의 고리는 C1 - 4알킬, 할로, 페닐 및 (비-방향족 고리의 경우) 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
● d) n이 1 또는 2이고, m이 0인 경우, R1은 시아노, 히드록시, NH2, C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기 (C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 및 NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
○ R11은 수소이고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1- 4알킬, 및 C(O)C2- 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R11은 C1 - 4알킬 및 C2 - 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1-4알킬, C(O)페닐 및 C(O)C2- 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
○ R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께
■ (i) C1 - 4알킬, 할로, 할로C1 - 4알킬, 히드록시, C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기;
■ (ii) 페닐에 의해 치환된 이미다졸릴;
■ (iii) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기; 및
■ (iv) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성한다.
한 실시양태에서, 상기 화학식 If에서, 화합물은 동시에 n=0, m=1, q=0, Y=CO, 및 R1이 NMe2, 피롤리디닐, NMeCH2Ph, 모르폴리닐, 피페리딜, NHEt, NEt2, NHMe, NHCH2-테트라히드로푸란-2-일, NH(CH2)2Ph, NH(CH2)Ph, NHtBu 및 NH(CH2)3OMe로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물이 아니다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다:
<화학식 I'>
Figure 112008072400252-PCT00010
상기 식 중,
● q는 0 또는 1이고;
● n은 0, 1 또는 2이고;
● X는 CR6R7이고, 이때 R6 및 R7은 H, Me 및 F로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되나, R6 및 R7은 둘다 동시에 Me는 아니거나; 또는, n=1인 경우, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원의 카르보시클릭 고리를 형성하고;
● Y는 CO, NR8CO, SO, SO2 및 NR8SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R8은 H 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● m = 0 또는 1이고;
● a) n이 0이고, m = 1인 경우,
○ R1은 C1 - 4알킬 및 NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
○ R2는 CH3이고, R3은 C1 - 6직쇄 알킬, C(O)C1- 4알킬 및 기 -(CH2)PZ (이 때 p는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되고;
○ Z는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
○ R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 할로, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨)를 형성하고;
● b) n 및 m이 둘다 동시에 0인 경우,
○ R1은, 탄소 원자를 통해 부착되고 C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 고리이고;
● c) n이 1 또는 2이고, m이 1인 경우,
○ R1은 C1 - 4알킬 및 NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
○ R9는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, R10은 C1 - 6직쇄 알킬, C3 - 6시클로알킬, C(O)C1- 4알킬, 및 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되고;
○ Z는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또 는 헤테로시클릭 기는 할로 및 C1 - 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
○ R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이들 중 임의의 것은 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고, C1 - 4알킬, 할로 및 (비-방향족 고리의 경우) 케토로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
● d) n이 1 또는 2이고, m이 0인 경우,
○ R1은 시아노, OH, NH2 및 NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
○ R11은 H 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, R12는 SO2C1 - 4알킬 및 C(O)C1- 4알킬로부터 선택되거나; 또는
○ R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 방향족 헤테로시클릭 고리, 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 고리 및 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 기를 형성하고, 이들 중 임의의 것은 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고, 5-원의 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1 - 4알킬, 할로, 할로C1 - 4알킬, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 고리는 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 고리는 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
단, 상기 화합물은
- 동시에 n=0, m=0, q=0, 및 R1=NH2인 화합물;
- 동시에 n=0, m=1, q=0, Y=CO, 및 R1이 NMeCH2Ph, 피페리디닐, 피롤리디닐, NH2, N-메틸피페리지닐, NMe2 및 모르폴리닐로부터 선택된 것인 화합물
이 아니다.
상기 임의의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 및 If의 화합물의 실시양태와 관련된 상기 임의의 언급은 서로 및 화학식 A, B 및 B'의 화합물에도 동등하게 적용된다.
불확실함을 없애기 위해, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "치환된"은 하나 이상의 정의된 기로 치환되는 것을 의미한다. 기가 수많은 선택적인 기로부터 선택될 수 있는 경우, 그 선택된 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 불확실함을 없애기 위해, 용어 "독립적으로"는 하나 이상의 치환기가 수많은 가능한 치환기로부터 선택되는 경우, 이들 치환기들이 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명이 하기 열거된 기의 임의의 조합을 갖는 화합물을 포함하는 것으로 의도됨을 인지할 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 염 또는 용매화물은 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "염"은 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기로부터 제조된 본 발명에 따른 화합물의 임의의 염, 4급 암모늄 염 및 내부 형성 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 이들의 수용해도가 모 호합물과 관련된 수용해도보다 더 크기 때문에 의약 적용에 특히 적합하다. 이러한 염은 명확하게 제약상 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야만 한다. 본 발명의 화합물의 적합하게 제약상 허용되는 염에는, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산, 및 유기산, 예컨대 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 숙신산, (1S)-(-)-10-캄포르술폰산, (1S)-(+)-10-캄포르술폰산, 이소티온산, 무크산, 젠티스산, 이소니코틴산, 사카르산, 글루쿠론산, 푸로산, 글루탐산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (팜산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 파토텐산, 스테아르산, 술피닐산, 알긴산, 갈락투론산 및 아릴술폰산, 예를 들어 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-1,3-디술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 형성된 산 부가염; 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 및 유기 염기, 예컨대 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 라이 신 및 프로카인과 형성된 염기 부가염; 및 내부 형성 염이 포함된다. 비-제약상 허용되는 음이온 또는 양이온을 갖는 염도 제약상 허용되는 염의 제조를 위해 및/또는 비-치료적 상태, 예를 들어, 시험관내 상태에서 사용하기 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 범주 내에 있다. 염은 임의의 적합한 화학양론을 가질 수 있다. 예를 들어, 염은 1:1 또는 2:1 화학양론을 가질 수 있다. 불완전 화학양론 비가 또한 가능하다.
추가로, 화학식 I의 화합물의 일부 결정질 형태는 본 발명에 포함되는 다형체로서 존재할 수 있다.
추가로, 구조 I의 화합물의 일부 결정질 형태는 본 발명에 포함되는 다형체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 일부 화합물은 수성 및 유성 용매와 같은 용매로부터 결정화 또는 재결정화될 수 있다. 이러한 경우, 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명은 비-화학양론적 용매화물이 동결건조와 같은 과정에 의해 제조될 수 있는 경우, 가변량의 용매를 함유한 화합물 뿐만 아니라 화학양론적 용매화물은 이의 범주에 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학양론적 및 비-화학양론적 수화물의 형태로 제공된다.
화학식 I의 화합물의 특정 보호된 유도체 (이들은 마지막 탈보호 단계 이전에 제조될 수 있음)는 그와 같은 약물학적 활성을 갖지 않을 수 있지만, 특정 경우에 있어서는 경구 또는 비경구 투여된 후 신체 내에서 대사되어 약물학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있는 것으로 당업자들에게 이해될 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "프로드럭"으로서 설명될 수 있다. 나아가, 본 발명의 특정 화합물은 다른 프로드럭으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물에 대한 프로드럭의 예는 문헌 [Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538] 및 [Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316] 및 ["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1]에 설명되어 있다 (본 개시물은 본원에 참고문헌으로서 인용되고 있음). 또한 적절한 관능기가 본 발명의 화합물 내에 존재하는 경우, 당업자에게 "프로잔기(pro-moiety)"로 알려진 특정 잔기, 예를 들어 에이치. 분드가드(H. Bundgaard)에 의해 "프로드럭 설계(Design of Prodrugs)"(본 개시물의 문서는 본원에 의해 참고문헌으로서 인용되고 있음)에서 기재된 바와 같은 이러한 적절한 관능기 상에 위치할 수 있는 것으로 당업자들에게 이해될 것이다. 본 발명의 특정 화합물에 대한 적합한 프로드럭의 예에는 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 헤미-에스테르, 포스페이트 에스테르, 니트로 에스테르, 술페이트 에스테르, 술폭시드, 아미드, 카르바메이트, 아조-화합물, 포스파미드, 글리코시드, 에테르, 아세탈 및 케탈이 포함된다.
특정 화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태 (예를 들어, 기하학적 (또는 "시스-트랜스") 이성질체, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체)로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 이들 입체이성질체 형태 및 라세미체를 비롯한 이의 혼합물까지 확장된다. 상이한 입체이성질체 형태는 통상의 방법에 의해 서로 분리될 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 입체선택적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 임의의 호변이성질체 형태 및 이의 혼합물로 확장된다. 본 발명은 이러한 모든 이성질체 및 이의 혼합물을 그 범주 내에 포함한다. 가장 생물학적으로 활성인 분자와 마찬가지로 생물학적 활성 수준이 소정 분자의 거울상이성질체 사이에서 달라질 수 있음이 인지될 것이다.
한 실시양태에서, 키랄 형태의 본 발명의 화합물은 적어도 80％ e.e를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 키랄 형태의 본 발명의 화합물은 적어도 90％ e.e, 예를 들어, 적어도 95％ e.e를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 이성질체는 적어도 98％ e.e, 예를 들어, 적어도 99％ e.e에 상응한다.
본 발명의 화합물이 제약 조성물에서 사용되는 것으로 의도되기 때문에, 이들이 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 적어도 60％ 순수한, 예를 들어, 적어도 75％ 순수한 또는 적어도 85％, 또는 적어도 98％ 순수한 (％는 중량 기준에 대한 중량에 대한 것임) 형태로 각각 임의로 제공된다는 것이 쉽게 이해될 것이다. 화합물의 불순 제제는 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있고; 화합물의 이러한 덜 순수한 제제는 적어도 1％, 또는 적어도 5％, 또는 10 내지 59％의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다.
본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 본 발명의 추가 측면을 형성한다.
본 발명은 또한,
하기 화학식 II의 화합물을
Figure 112008072400252-PCT00011
(상기 식 중, X'는 이탈기이고, X, Y, q, m, n 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같음)
하기 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸과 커플링시키는 단계; 및,
Figure 112008072400252-PCT00012
그후 임의로는:
- 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
- 화학식 I의 한 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 화학식 I의 또다른 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
상기 반응에서, q가 0인 화학식 I의 화합물에 대하여, X'는 예를 들어, 할로겐, 예컨대 브롬 또는 요오드일 수 있다. q가 0인 화학식 I의 화합물에 대한 전형적인 반응 조건은, 화학식 II의 화합물, 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸, 염기 (예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘), 구리(I) 요오다이드 또는 구리(I) 옥시드를, N,N-디메틸글리신과 마이크로파 반응기 내 190℃에서 가열하거나 또는 디메틸술폭시드 중 130℃에서 통상적으로 가열하거나 또는 1,4-디옥산 중 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산과 마이크로파 반응기 내 180℃에서, 또는 톨루엔 중 (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민과 마이크로파 반응기 내 130℃에서 가열하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, (X)n(Y)mR1은 산, 아미드, 에스테르, 술폰아미드, 케톤, 우레아, 술폰, 알콜, 니트릴 또는 헤테로시클릭 기이다. 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸은 시판 구입가능하다. 화학식 II의 화합물은 시판구입가능하거나, 또는 본원에 기재된 바와 같이 또는 통상 화학에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응에서, q가 1인 화학식 I의 화합물에 대하여, X'는 예를 들어, 할로겐, 예컨대 브롬일 수 있다. q가 1인 화학식 I의 화합물에 대한 전형적인 반응 조건은 탄산칼륨을 함유한 디메틸포름아미드 중 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸과 화학식 II의 화합물의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하는 것을 포함한다. 화학식 II의 화합물은 시판 구입가능하거나, 또는 본원에 기재된 바와 같이 또는 통상의 화학에 의해 제조될 수 있다. 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸)은 시판 구입가능하다.
화학식 XIV의 화합물 (즉, X, n 및 R1이 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물)은 하기 반응식 2에 따른 요오드화에 의해 화학식 XIII의 화합물 (식 중, X, n 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 아세트산 중 화학식 XIII의 화합물, 요오드, 퍼요오드산, 물 및 진한 황산의 혼합물을 60℃에서 대략 6시간 동안 가열하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, X는 메틸렌 또는 메틸 치환된 메틸렌이고, R1은 NR9R10이고, 이때 R9 및 R10은 지방족이고, 동일 또는 상이할 수 있거나, 또는 연결되어 고리를 형성한다. 화학식 XIII의 화합물은 시판 구입가능하거나 또는 통상의 화학을 이용하여 제조될 수 있다.
Figure 112008072400252-PCT00013
화학식 II의 화합물의 제조에 유용한 화학식 XVII의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 화학식 XVI의 시약을 사용하는 아실화 또는 술포닐화에 의해 화학식 XV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에 디클로로메탄 중 XV의 냉각 용액에 시약 XVI을 첨가하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, X는 카르보닐 또는 술포닐이고, R/Ar은 지방족 또는 방향족이고, R' 및 R"는 지방족이고 (또는 하나는 수소일 수 있음), 동일 또는 상이할 수 있거나, 또는 연결되어 고리를 형성한다. 화학식 XV의 화합물은 시판 구입가능하다. 화학식 XVI의 화합물은 시판 구입가능하거나 또는 하기 반응식 11에 나타낸 바와 유사하게 제조될 수 있다.
Figure 112008072400252-PCT00014
화학식 II의 화합물의 제조에 유용한 화학식 XIX의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 화학식 XVIII의 화합물을 2급 아민과 커플링함으로써 제조될 수 있다. 전형적인 커플링 조건은 화학식 XVII의 화합물을 디클로로메탄 중 1,1'-카르보닐디이미다졸로 처리한 다음, 상온에서 짧은 교반 기간 후에 2급 아민을 첨가하는 것을 포함한다 (염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민은 또한 산 염으로서 사용가능한 아민이어야 함). 한 실시양태에서, R/Ar은 지방족 또는 방향족이고, R' 및 R"는 지방족이고, 동일 또는 상이할 수 있거나, 또는 연결되어 고리를 형성한다. 화학식 XVIII의 화합물은 시판 구입가능하다.
Figure 112008072400252-PCT00015
화학식 II의 화합물의 제조에 유용한 화학식 XXI의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 화학식 XX의 2급 아미드 또는 우레아를 알킬 할라이드로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 알킬화 조건은 화학식 XX의 화합물을 디메틸포름아미드 중 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨 (광유 중 60％ 현탁액으로서 사용가능함)으로 처리한 다음, 알킬화제를 첨가하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, R' 및 R"는 지방족이고 (아미드의 경우), 동일 또는 상이할 수 있거나, 또는 연결되어 고리를 형성하거나, 또는 R'는 방향족이고, R"는 질소를 통해 연결된 아민이다 (우레아의 경우).
Figure 112008072400252-PCT00016
화학식 II의 화합물의 제조에 유용한 화학식 XXXVI의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 2급 아민을 화학식 XXXV의 화합물로 아실화시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건은 화학식 XXXV의 화합물과 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 용액에 2급 아민을 첨가하고 실온에서 교반하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, R' 및 R"는 지방족이고, 동일 또는 상이할 수 있거나, 또는 연결되어 고리를 형성하고, R/Ar은 지방족 또는 방향족이다. 화학식 XXXV의 화합물은 시판 구입가능하다.
Figure 112008072400252-PCT00017
화학식 II의 화합물의 제조에 유용한 화학식 XLII의 화합물은 하기 반응식 7에 따라 4-클로로부티릴 클로라이드 또는 3-클로로프로판술포닐 클로라이드를 사용한 화학식 XL의 화합물의 아실화에 이은 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 디메틸포름아미드 중 화학식 XL의 화합물과 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 용액을 4-클로로부티릴 클로라이드 또는 3-클로로프로판술포닐 클로라이드로 처리한 다음, 과량의 수소화나트륨 (광유 중 60％ 현탁액)을 첨가하고, 완전히 고리화될 때까지 실온에서 교반하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, R/Ar은 지방족 또는 방향족이고, X는 카르보닐 또는 술포닐이다. 화학식 XL의 화합물은 시판 구입가능하다. 화학식 XLI의 화합물은 시판 구입가능하다.
Figure 112008072400252-PCT00018
화학식 IV의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물, 여기서 n=0, 1 또는 2, X=CH2, Y=CO, m=1 및 R1 = NR2R3 또는 R1 = NR9R10, 이때 R2, R3, R9 및 R10은 화학식 I에 정의된 바와 같음)은 하기 반응식 8에 따라 화학식 V의 화합물을 2급 아민과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 커플링 조건은 화학식 V의 화합물을 디클로로메탄 중 1,1'-카르보닐디이미다졸로 처리한 다음, 상온에서 15분 교반한 후에 2급 아민을 첨가하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, R2 및 R3, 또는 R9 및 R10은 지방족이고 (또는 하나는 수소임), 동일 또는 상이할 수 있거나, 또는 연결되어 고리를 형성한다.
Figure 112008072400252-PCT00019
q 및 n가 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물은 하기 반응식 9에 따라 화학식 X의 에스테르 (여기서, q 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같고, R = 알킬, 예를 들어, C1 - 6알킬임)로부터 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건은 물과 에탄올의 1:1 혼합물 중 화학식 X의 에스테르와 수산화나트륨의 용액을 환류에서 1시간 동안 가열하는 것을 포함한다. 화학식 X의 화합물은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로, 즉 화학식 II의 화합물을 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008072400252-PCT00020
화학식 VI의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물, 여기서 q=0, X=CH2, n=1 또는 2, Y=NR8CO, m=1, 및 R1 및 R8은 화학식 I에 정의된 바와 같음)은 하기 반응식 10에 따라 화학식 VIII의 2급 아미드를 화학식 VII의 알킬할라이드 화합물로 아실화시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 알킬화 조건은 화학식 VIII의 화합물을 디메틸포름아미드 중 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨 (광유 중 60％ 현탁액으로서 사용가능함)으로 처리한 다음, 알킬화제 VII을 첨가하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, R1 및 R8은 지방족이고, 동일 또는 상이할 수 있거나, 또는 연결되어 고리를 형성한다. 화학식 VIII의 화합물은 시판 구입가능하다.
Figure 112008072400252-PCT00021
화학식 VII의 화합물은 하기 반응식 11에 따라 화학식 IX의 벤질성 알콜로부터 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건은 디클로로메탄 중 화학식 IX의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민으로 처리한 다음, 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하는 것을 포함한다. 화학식 IX의 화합물은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방식으로, 즉 화학식 II의 화합물을 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008072400252-PCT00022
화학식 XII의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물, 여기서 q=1, n=0, Y= CO, m=1 및 R1=NR2R3, 이때 R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 화학식 I에 정의된 바와 같은 4, 5 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성하고, 하기 반응식 12에서 "G"로서 나타냄)은 하기 반응식 12에 따라 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸을 화학식 XI의 알킬할라이드 화합물로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 알킬화 조건은 디메틸포름아미드 중 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸과 XI의 혼합물을 탄산칼륨과 함께 마이크로파 반응기 내 140℃에서 10분 동안 가열하는 것을 포함한다. 화학식 XI의 화합물은 시판 구입가능하거나 또는 상기 반응식 8에 나타낸 바와 유사한 방식으로 상응하는 산으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112008072400252-PCT00023
화학식 XXIII의 화합물은 허가 반응식 13에 따라 화학식 XXII의 벤조니트릴로부터 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건은 테트라히드로푸란 중 리튬 알루미늄 수소화물 용액을 테트라히드로푸란 중에서 화학식 XXII의 화합물로 처리하면서 냉각시킨 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하는 것을 포함한다. 화학식 XXII의 화합물은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방식으로, 즉 화학식 II의 화합물을 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008072400252-PCT00024
화학식 XXVI의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물, 여기서 n=0, m=1, Y=CO 및 R1= NMe(CH2)p-Ar, 이때 p는 1, 2 또는 3이고, Ar은 페닐 또는 화학식 I에 정의된 바와 같은 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기임)은 하기 반응식 14에 따라 화학식 XXIV의 화합물을 2급 아민과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 커플링 조건은 중합체 지지된 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드를 테트라히드로푸란:디클로로메탄 (1:1) 중 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 용액으로 처리한 다음, N-메틸-2-피롤리디논:테트라히드로푸란 (1:3) 중 벤조산 XXIV를 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 중 아민 XXV를 첨가하고, 60시간 동안 혼합하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, Ar은 방향족 또는 헤테로시클릭이고, n은 1, 2 또는 3이다. 화학식 XXIV의 화합물은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방식으로, 즉 화학식 II의 화합물을 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 XXV의 화합물은 시판 구입가능하다. 화학식 XXIV의 화합물은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
Figure 112008072400252-PCT00025
화학식 XXVII의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물, 여기서 n=1 또는 2, m=0, X=CH2 및 R1= NHR12', 이때 R12'는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1- 4알킬, C(O)페닐 또는 C(O)C2- 4알케닐임)은 반응식 15에 따라 화학식 XVI의 시약을 사용하는 아실화 또는 술포닐화에 의해 화학식 XXIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 시약 XVI을 디클로로메탄 중 XXIII의 용액 또는 디클로로메탄 중 5 내지 10％ 디메틸포름아미드에 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 첨가하는 것을 포함한다. 화학식 XVI의 화합물은 시판 구입가능하다.
Figure 112008072400252-PCT00026
화학식 XXX의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물, 여기서 q=0, n=1, m=1, Y=CO, X=CR6R7, 이때 R6은 불소, R7은 수소 또는 불소이고, R1=NR9R10, 이때 R9 및 R10은 화학식 I에 정의된 바와 같은 5-원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성함)은 하기 반응식 16에 따라 화학식 XXIX의 시약을 사용하는 플루오르화에 의해 화학식 XXVIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 화학식 XXVIII의 화합물의 테트라히드로푸란 용액을 테트라히드로푸란 중 리튬 디이소프로필아미드의 용액에 -78℃에서 첨가한 다음, 1시간 후에 테트라히드로푸란 중 플루오르화제 XXIX을 첨가하고, 이어서 상온에서 교반하여 R=H 및 R=F의 혼합을 얻는 것을 포함한다. 화학식 XXVIII의 화합물은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방식으로, 즉 화학식 II의 화합물을 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 XXIX의 화합물은 시판 구입가능하다.
Figure 112008072400252-PCT00027
화학식 XXXIV의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물, 여기서 q는 0 또는 1, m 및 n은 둘다 0, 및 R1은 하나의 케토로 치환된, 임의로 치환된 N-연결된 피롤리디닐임)은 하기 반응식 17에 따라 4-클로로부티릴 클로라이드를 사용하여 화학식 XXXIII의 화합물을 아실화에 이어 알킬화함으로써 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 디메틸포름아미드 중 화학식 XXXIII의 화합물과 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 용액을 4-클로로부티릴 클로라이드로 처리한 다음, 과량의 수소화나트륨 (광유 중 60％ 현탁액)을 첨가하고 실온에서 교반하는 것을 포함한다.
Figure 112008072400252-PCT00028
화학식 XXXIII의 화합물은 하기 반응식 18에 따라 붕수소화나트륨을 사용하여 화학식 XXXII의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 메탄올 중 화학식 XXXII의 화합물을 물 중 차콜 상 10％ 팔라듐과 붕수소화나트륨의 현탁액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하는 것을 포함한다.
Figure 112008072400252-PCT00029
화학식 XXXIX의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물, 여기서 m은 0, n = 1 또는 2, R1은 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 및 R은 C1 - 6알킬 또는 C3 - 6시클로알킬임)은 하기 반응식 19에 따라 화학식 XXXVII의 화합물을 화학식 XXXVIII의 아미독심과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 아세토니트릴 중 산 XXXVII과 1-히드록시벤조트리아졸의 슬러리에 첨가한 다음, 30분 후에 적절한 아미독심을 첨가하고, 이어서 환류에서 가열하는 것을 포함한다. 화학식 XXXVIII의 화합물은 시판 구입가능하다. 화학식 XXXVII의 화합물은 상기 반응식 9에서 화학식 V의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
Figure 112008072400252-PCT00030
화학식 XLV의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물, 여기서 q=0, n=0, m=1, Y=CO 및 R1은 메틸에 의해 임의로 치환된 C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기임)은 반응식 20에 따라 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸, 4-브로모요오도벤젠 및 화학식 XLIV의 화합물로부터 3 단계로 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건은 화합물 A를 염기 (예컨대 탄산칼륨), 구리(I) 요오다이드 및 N,N-디메틸글리신의 존재하에 디메틸술폭시드 중 130℃에서 통상적으로 가열하면서 4-브로모요오도벤젠과 함께 가열하는 것을 포함한다. 생성물을 단리하고, 이어서 -78℃에서 테트라히드로푸란 중 n-부틸리튬으로 처리한 다음, 화학식 XLIV의 화합물로 처리하였다. 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 및 브로모요오도벤젠은 시판 구입가능하다.
Figure 112008072400252-PCT00031
화학식 XLIV의 화합물은 하기 반응식 21에 따라 화학식 XLIII의 화합물 (여기서, R1'는 메틸로 임의로 치환된 C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기임)을 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드로 아실화시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 아실화 조건은 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)를 디메틸포름아미드 중 화학식 XLIII의 화합물과, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 및 디이소프로필아민 (DIPEA)의 용액에 첨가하고 실온에서 17시간 동안 교반하는 것을 포함한다. 화학식 XLIII의 화합물은 시판 구입가능하다.
Figure 112008072400252-PCT00032
화학식 XLVI의 화합물 (여기서, q는 화학식 I에 정의된 바와 같고, n=0, m=1, Y=NHCO, 및 R2R3은 화학식 I에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 4, 5 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성함)은 하기 반응식 22에 따라 화학식 XXIV 의 화합물로부터 쿠르티우스(Curtius) 전위 및 추후 화합물 HNR2R3과의 반응을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, HNR2R3은 피롤리딘일 수 있다. 전형적인 반응 조건은 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)를 1,4-디옥산 중 화학식 XXIV의 화합물과 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 혼합물에 첨가하는 것을 포함한다. 환류에서 교반한지 2시간 후에, 혼합물을 HNR2R3 화합물로 처리하고, 추가 시간 동안 계속 환류시켰다. 화학식 XXIV의 화합물은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방식으로, 즉 화학식 II의 화합물을 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008072400252-PCT00033
화학식 XLVIII의 화합물 (여기서, q는 화학식 I에 정의된 바와 같고, n=1 또는 2, m=0 및 R1은 기 NR11R12이고, 이때 R11 및 R12는 C1 - 4알킬, 할로, 할로C1 - 4알킬, 히드록시, C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기; 또는 페닐에 의해 치환된 이미다졸릴, 또는 하나 이상의 케토에 의해 치환되고 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 다른 기에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기임)은 하기 반응식 23에 따라 화학식 XLVII의 헤테로시클릭 기 (여기서, R11 및 R12는 화학식 XLVIII에 대해 정의된 바와 같음)를 화학식 VII의 벤질 클로라이드 화합물로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 알킬화 조건은 화학식 XLVII의 화합물을 디메틸포름아미드 중 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨 (광유 중 60％ 현탁액으로서 사용가능함)으로 처리한 다음, 알킬화제 VII를 첨가하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, NR11R12는 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피라졸릴 유도체이다. 화학식 XLVII의 화합물은 시판 구입가능하다. 화학식 VII의 화합물은 상기 반응식 11에서 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
Figure 112008072400252-PCT00034
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 추가 상세사항은 하기 실시예 부분에서 발견된다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 둘 이상, 예를 들어 5 내지 1,000개의 화합물, 더욱 바람직하게는 10 내지 100개의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리 로서 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 라이브러리는 '스플릿 앤드 믹스(split and mix)' 조합 접근법 또는 용액상 또는 고체상 화학을 사용하는 다중 병행 합성법에 의해, 또는 당업자에게 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 추가적인 측면에 따르면, 2 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
본 발명의 화합물은 AMPA 수용체를 강화시킨다. AMPA 수용체를 강화시키는 화합물은 글루타메이트 수용체의 강화에 의해 매개되는 질환 및 상태의 치료에 잠재적으로 유용하다.
따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 첫번째 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다. 상기 정의된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 4-메틸-N-[4-[4,5,6,7-테트라히드로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]페닐]-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드 및 이의 염을 제외한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 및 If로 이루어진 군로부터 선택된 화합물이다. 상기 정의된 바와 같이, 화학식 Ia의 화합물은 4-메틸-N-[4-[4,5,6,7-테트라히드로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]페닐]-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드 및 이의 염을 제외한다.
한 실시양태에서, 의약에서 사용하기 위한 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure 112008072400252-PCT00035
상기 식 중, R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 모르폴리닐을 형성한다.
본 발명은 또한 의약에서 사용하기 위한 화학식 Ih의 화합물을 제공한다:
Figure 112008072400252-PCT00036
상기 식 중, R1은 기 NR2R3이고, 이때 R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 할로, C1 - 4알킬, 할로C1-4알킬 및 케토로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성하고, 이는 할로, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 의약에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ih의 화합물의 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 첫번째 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 및 1종 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한 제약 조성물을 제공한다. 상기 정의된 바와 같이, 화학식 Ia의 화합물은 4-메틸-N-[4-[4,5,6,7-테트라히드로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]페닐]-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드 및 이의 염을 제외한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 및 Ih의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 정의된 바와 같이, 화학식 Ia의 화합물은 4-메틸-N-[4-[4,5,6,7-테트라히드로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]페닐]-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드 및 이의 염을 제외한다.
본 발명은 또한 글루타메이트 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008072400252-PCT00037
상기 식 중,
● q는 0 또는 1이고;
● n은 0, 1 또는 2이고;
● X는 CR6R7이고, 이때 R6 및 R7은 수소, 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되나, R6 및 R7은 둘다 동시에 메틸은 아니거나; 또는, n이 1인 경우, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원의 카르보시클릭 고리를 형성하고;
● Y는 CO, NR8CO, SO, SO2 및 NR8SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R8은 수소, C2 - 4알케닐 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● m은 0 또는 1이고;
● a) n이 0이고, m = 1인 경우, R1은 (i) C1 - 4알킬, (ii) 메틸로 임의로 치환된 C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기, (iii) NHR2 및 (iv) NR2'R3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
● R2는 C1 - 6직쇄 알킬, C4 - 6분지쇄 알킬 및 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● Z는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Y가 CO인 경우, R2는 (CH2)2피롤리디닐이 아니고;
● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R3은 C1 - 6알킬 및 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● Z'는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 또는 방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 -4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
● R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께
(i) 4 또는 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}; 또는
(ii) 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적 으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}
를 형성하고;
○ b) n 및 m이 둘다 동시에 0인 경우, R1은:
● C1 - 6알콕시;
● 탄소 원자를 통해 부착되고 C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된, 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기;
● C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 N-연결된 피롤리디닐; 및
● 둘다 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● c) n이 1 또는 2이고, m이 1인 경우, R1은 C1 - 4알킬, 벤질, 시클로프로필, 티에닐 및 NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
○ R9는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 C1 - 6직쇄 알킬, C3 - 6시클로알킬 및 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
○ Z는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
○ R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이들 중 임의의 고리는 C1 - 4알킬, 할로, 페닐 및 (비-방향족 고리의 경우) 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
● d) n이 1 또는 2이고, m이 0인 경우, R1은 시아노, 히드록시, NH2, C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기 (C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 및 NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
○ R11은 수소이고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1- 4알킬 및 C(O)C2-4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R11은 C1 - 4알킬 및 C2 - 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1-4알킬, C(O)페닐 및 C(O)C2- 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
○ R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께
■ (i) C1 - 4알킬, 할로, 할로C1 - 4알킬, 히드록시, C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기; 및
■ (ii) 페닐에 의해 치환된 이미다졸릴;
■ (iii) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기; 및
■ (iv) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기
로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성한다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 J의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008072400252-PCT00038
상기 식 중,
● q는 0 또는 1이고;
● n=0, 1 또는 2이고;
● X는 CR6R7이고, 이때 R6 및 R7은 H, Me 및 F로부터 각각 독립적으로 선택되나, R6 및 R7은 둘다 동시에 Me는 아니거나; 또는, n=1인 경우, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원의 카르보시클릭 고리를 형성하고;
● Y는 CO, NR8CO, SO, SO2 및 NR8SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
● R8은 H 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고;
● m=0 또는 1이고;
● a) n이 0이고, m = 1인 경우:
○ R1은 C1 - 4알킬 및 NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서:
■ R2는 CH3이고, R3은 C1 - 6직쇄 알킬, C(O)C1- 4알킬 및 -(CH2)pZ (이때 p=1, 2 또는 3임)로부터 선택되고;
■ Z는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
■ R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 할로, C1 - 4알킬 및 케토로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
● b) n 및 m이 둘다 동시에 0인 경우,
○ R1은, 탄소 원자를 통해 부착되고 C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로 및 케토로부터 선택된 하나 이상이 기로 임의로 치환된, 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 고리이고;
● c) n이 1 또는 2이고, m이 1인 경우,
○ R1은 C1 - 4알킬 및 NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
■ R9는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, R10은 C1 - 6직쇄 알킬, C3-6시클로알킬, C(O)C1- 4알킬 및 -(CH2)PZ (이때 p=1, 2 또는 3임)로부터 선택되고;
■ Z는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로 및 C1 - 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
■ R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이들 중 하나는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고, C1 - 4알킬, 할로 및 (비-방향족 고리의 경우) 케토로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
● d) n이 1 또는 2이고, m이 0인 경우,
○ R1은 시아노, OH, NH2 및 NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
○ R11은 H 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, R12는 SO2CC1 - 4알킬 및 C(O)C1- 4알킬로부터 선택되거나; 또는
○ R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 방향족 헤테로시클릭 고리, 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 고리 및 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 기를 형성하고, 이들 중 임의의 것은 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고, 5-원의 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1 - 4알킬, 할로, 할로C1 - 4알킬, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 고리는 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 고리는 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
상기 임의의 화학식 I, A, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If의 화합물의 실시양태와 관련된 상기 임의의 언급은 화학식 Ig, Ih 및 Ii의 화합물에도 적용된다.
본원에 기재된 약제로서 사용하기 위한 화합물, 또는 본원에 기재된 조성물을 위한 화합물, 또는 본원에 기재된 글루타메이트 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물의 예에는, 하기의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물이 포함된다:
1. N,N-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
2. 1-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
3. N-메틸-N-(페닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
4. N-에틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
5. N-부틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 -1-일]벤즈아미드
6. N-메틸-N-(2-페닐에틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
7. N,N-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
8. 1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에타논
9. 1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-프로파논
10. 1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
11. 1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-프로파논
12. N,N-디메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
13. 1-{4-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
14. N-에틸-N-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
15. N-메틸-N-(페닐메틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로 -1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
16. N-부틸-N-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
17. N-메틸-N-(2-페닐에틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
18. 1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]메틸}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
19. 1-{4-[1-메틸-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
20. N,N-디메틸-3-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}프로판아미드
21. 1-{4-[3-옥소-3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
22. 1-{4-[1-(1-피롤리디닐카르보닐)시클로프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
23. 1-{4-[2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
24. 1-{4-[2-(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
25. N-메틸-N-프로필-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H- 인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
26. N-시클로펜틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
27. N-메틸-N-(2-티에닐메틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
28. {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세토니트릴
29. {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메탄올
30. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드
31. 1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-피롤리디논
32. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드
33. N-에틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드
34. 1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-피페리디논
35. 1-메틸-5-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1- 일]페닐}-2-피롤리디논
36. N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
37. N-메틸-N-[2-(2-티에닐)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
38. N-메틸-N-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
39. N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
40. N-메틸-N-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
41. N-메틸-N-(2-티에닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
42. N-메틸-N-(3-피리디닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
43. N-(2-푸라닐메틸)-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
44. N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
45. 1-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트 라히드로-1H-인다졸
46. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)메탄술폰아미드
47. 1-{4-[1-플루오로-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
48. 1-{4-[1,1-디플루오로-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
49. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)메탄술폰아미드
50. 1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]메틸}페닐)-2-피롤리디논
51. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-1-피롤리딘카르복스아미드
52. 5-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-피롤리디논
53. N-(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)아세트아미드
54. N-메틸-N-(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)아세트아미드
55. 1-[4-(1-아세틸-2-피롤리디닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트 라히드로-1H-인다졸
56. 1-(2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)-2-피롤리디논
57. 1-{4-[(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
58. 2-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드
59. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)부탄아미드
60. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
61. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드
62. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드
63. N-메틸-2-페닐-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드
64. N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
65. N-메틸-N-[2-(메틸옥시)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라 히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
66. N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
67. 1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카르보닐)-3-피롤리디놀
68. N-메틸-1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카르보닐)-3-피롤리딘아민
69. 1-[4-(1-아제티디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
70. 1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카르보닐)-3-아제티디놀
71. (3,3-디플루오로시클로부틸){4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메타논
72. 1-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
73. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드
74. N-(1-메틸에테닐)-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드
75. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸- 1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드
76. 1-{4-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
77. 1-{4-[(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
78. N-에틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
79. N-메틸-N-(1-메틸에틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
80. 1-[4-(1-피페리디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
81. N,N-디에틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
82. N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
83. 1-{4-[2-옥소-2-(2-페닐-1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
84. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)벤즈아미드
85. 1-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드 로-1H-인다졸
86. 1-[4-(프로필옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
87. 1-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
88. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로판술폰아미드
89. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)시클로프로판술폰아미드
90. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)시클로펜탄술폰아미드
91. 1-[4-(1-피롤리디닐술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
92. N-(2-메틸프로필)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
93. 1-[4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
94. N-[2-(메틸옥시)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
95. N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드 로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
96. N-(테트라히드로-2-푸라닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
97. 1-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
98. 1-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
99. 1-[4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
100. 1-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
101. 1-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
102. 1-{4-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
103. 1-{4-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
104. 3-(트리플루오로메틸)-1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
105. 3-(트리플루오로메틸)-1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메 틸}페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
106. 1-(4-{[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
107. 1-(4-{[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
108. 1-{4-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
109. 1-(4-{[2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
110. 1-{4-[(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
111. 1-{4-[(4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
112. (N-메틸-1H-이미다졸-2-일){4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메타논
113. N-메틸-N-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-피롤리딘카르복스아미드.
본 발명이 하기의 추가적인 측면들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 이 후, 용어 "본 발명의 화합물"은 본 발명의 임의의 측면에서 정의된 화학식 Ii의 화합물, 및 그의 염 및 용매화물 (화학적 방법 중 중간체 화합물 제외)을 지칭한다. 제1 측면에 대하여 기재된 실시양태는 하기 이들의 추가 측면 각각에 동등하게 적용된다.
i) 포유동물의 글루타메이트 수용체 기능의 감소 또는 불균형에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료용 의약 제조에서 화학식 Ii의 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물의 용도;
ii) 포유동물의 글루타메이트 수용체 기능의 감소 또는 불균형에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 Ii의 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물;
iii) 유효량의 화학식 Ii의 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 글루타메이트 수용체 기능의 감소 또는 불균형에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법;
iv) 화학식 Ii의 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물과 정신병치료제의 조합 생성물;
v) 상기 vi)에서 정의된 조합 생성물, 및 하나 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물;
vi) 포유동물의 글루타메이트 수용체 기능의 감소 또는 불균형에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료용 의약 제조에서 상기 vi)에서 정의된 조합 생성물의 용도;
vii) 포유동물의 글루타메이트 수용체 기능의 감소 또는 불균형에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 상기 vi)에서 정의된 조합 생성 물;
viii) 의약으로 사용하기 위한 상기 vi)에서 정의된 조합 생성물;
ix) 유효량의 상기 vi)에서 정의된 조합 생성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 글루타메이트 수용체 기능의 감소 또는 불균형에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
ii), iii), iv), vii), viii), ix) 및 x)의 측면의 경우, 관련되는 질병 또는 상태는 다음과 같다: 정신병 및 정신 장애 (정신분열증, 분열정동형 장애, 정신분열형 질환, 단기 반응성 정신병, 아동기 발병 정신분열증, "정신분열증 범주" 장애, 예를 들어 분열성 또는 분열형 인격 장애, 급성 정신병, 알코올 정신병, 약물 유도 정신병, 자폐증, 섬망, 조증 (급성 조증 포함), 조울 정신병, 환각, 내인성 정신병, 기질 정신증후군, 편집증 및 편집 장애, 산후 정신병, 및 알츠하이머 질환과 같은 신경퇴행성 질환 관련 정신병을 포함); 물질 관련 장애 (알코올 관련 장애 및 니코틴 관련 장애 포함); 인지 손상 (예를 들어, 주의, 방향, 기억 (즉, 기억 장애, 기억상실증, 기억상실 장애 및 연령 관련 기억 손상) 및 언어 기능을 포함하는 인지 기능의 손상, 및 뇌졸중, 알츠하이머 질환, AIDS 관련 치매 또는 다른 치매 상태로 인한 인지 손상, 뿐만 아니라 인지 저하를 일으킬 수 있는 기타 급성 또는 아급성 상태, 예를 들어 섬망 또는 우울증 (가성치매 상태), 외상, 노화, 뇌졸중, 신경퇴행, 약물 유도 상태, 신경독성제의 치료), 경도 인지 손상, 연령 관련 인지 손상, 자폐 관련 인지 손상, 다운 증후군, 정신병 관련 인지 결핍, 전기경련 치료 후 관련 인지 장애; 불안 장애 (범불안 장애, 사회적 불안 장애, 초조, 긴장, 정신병 환자의 사회적 또는 감정적 위축, 공황 장애, 및 강박 반응성 장애를 포함); 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증, 운동 신경원성 질환 및 다른 운동 장애, 예를 들어 파킨슨 질환 (서서히 증가하는 목적성 움직임 장애, 떨림, 운동완만, 운동과다 (중등도 및 중증), 운동불능, 경직, 균형 및 협동 장애, 및 자세 장애를 비롯한 운동 결핍 및/또는 운동 장애의 완화를 포함), 파킨슨 질환에서의 치매, 헌팅턴 질환에서의 치매, 신경이완제 유도 파킨슨증 및 지연 운동이상, 뇌졸중 후 신경퇴행, 심장정지, 폐 우회, 외상 뇌 손상, 척수 손상 등, 및 탈수초 질환, 예를 들어 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증); 우울증 (양극성 (조증) 우울증 (I형 및 II형 포함), 단극성 우울증, 정신병 특징이 있거나 없는 단일 또는 재발 주요 우울 사건, 긴장성 특징, 우울성 특징, 비전형 특징 (예를 들어, 졸음증, 과식/비만, 과다수면) 또는 산후 발병, 계절 정동 장애 및 기분저하증, 우울증 관련 불안, 정신증적 우울증, 및 일반적 의학 상태 (예를 들어, 심근경색증, 당뇨병, 유산 또는 낙태를 포함하지만, 이들에 한정되지는 않음)로부터 야기되는 우울증 장애를 포함함); 외상후 스트레스 증후군; 주의력 결핍 장애; 주의력 결핍 과다활동 장애; 약물 유도 (펜시클리딘, 케타민 및 다른 해리성 마취제, 암페타민 및 다른 정신흥분제 및 코카인) 장애; 헌팅턴 무도병; 지연 운동이상; 근육긴장이상; 간대성근경련증; 경직; 비만; 뇌졸중; 성기능 장애; 수면 장애 및 일부 형태의 간질.
본 발명의 문맥 내에서, 본원에서 사용되는 증상들을 설명하는 용어들은 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV)] 및/또는 [International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)]에 분류되어 있다. 본원에서 언급되는 다양한 하위유형의 장애들은 본 발명의 일부로서 의도된 것이다. 이하에서 열거된 질환들 뒤의 괄호 내 숫자는 DSM-IV의 분류 코드를 나타낸다.
본 발명의 문맥 내에서, 용어 "정신 장애"는 다음을 포함한다:
유편집형 (295.30), 혼란형 (295.10), 긴장형 (295.20), 미분화형 (295.90) 및 잔류형 (295.60)의 하위유형을 포함하는 정신분열증; 정신분열형 장애 (295.40); 양극형 및 우울형의 하위유형을 포함하는 정신분열 정동장애 (295.70); 색정광형, 과대망상형, 질투형, 피해형, 신체형, 혼합형 및 불특정형의 하위유형을 포함하는 망상 장애 (297.1); 단기 정신병적 장애 (298.8); 공유 정신병적 장애 (297.3); 망상을 수반하는 하위유형 및 환각을 수반하는 하위유형을 포함하는, 일반적 의학 상태에 기인한 정신병적 장애; 망상 (293.81)을 수반하는 하위유형 및 환각 (293.82)을 수반하는 하위유형을 포함하는 물질 유도 정신병적 장애; 및 다르게 특정되지 않는 정신병적 장애 (298.9).
본 발명의 화합물은 또한 다음 장애들을 치료하는 데 사용될 수 있다:
주요 우울 사건, 조증 사건, 혼재 사건 및 경조증 사건; 주요 우울 장애, 기분 저하 장애 (300.4), 다르게 특정되지 않는 우울 장애 (311)를 포함하는 우울 장애; 양극성 I 장애, 양극성 Ⅱ 장애 (경조증 사건을 수반하는 재발 주요 우울 사건) (296.89), 순환성 장애 (301.13) 및 다르게 특정되지 않는 양극성 장애 (296.80)을 포함하는 양극성 장애; 일반적 의학 상태에 기인한 기분 장애 (293.83) (우울 특징을 수반하는 하위유형, 주요 우울-유사 사건을 수반하는 하위유형, 조증 특징을 수반하는 하위유형 및 혼재 특징을 수반하는 하위유형을 포함함), 물질 유도 기분 장애 (우울 특징을 수반하는 하위유형, 조증 특징을 수반하는 하위유형 및 혼재 특징을 수반하는 하위유형을 포함함) 및 다르게 특정되지 않는 기분 장애 (296.90)를 포함하는 우울증 및 기분 장애:
공황 발작; 광장 공포증 없는 공황 장애 (300.01) 및 광장 공포증 있는 공황 장애 (300.21)를 포함하는 공황 장애; 광장 공포증; 공황 장애 병력이 없는 광장 공포증 (300.22), 특정 공포증 (300.29, 이전에는 단순 공포증) (동물형, 자연환경형, 피-주사-상해형, 상황형 및 기타형을 포함함), 사회 공포증 (사회 불안 장애, 300.23), 강박 반응성 장애 (300.3), 외상후 스트레스 장애 (309.81), 급성 스트레스 장애 (308.3), 범불안 장애 (300.02), 일반적 의학 상태에 기인한 불안 장애 (293.84), 물질 유도 불안 장애, 분리 불안 장애 (309.21), 불안을 수반하는 적응 장애 (309.24) 및 다르게 특정되지 않는 불안 장애 (300.00)를 포함하는 불안 장애:
물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용과 같은 물질 사용 장애; 물질 중독, 물질 금단, 물질 유도성 섬망, 물질 유도성 지속성 치매, 물질 유도성 지속성 기억상실 장애, 물질 유도성 정신병적 장애, 물질 유도성 기분 장애, 물질 유도성 불안 장애, 물질 유도성 성기능 장애, 물질 유도성 수면 장애 및 환각제 지속성 지각 장애 (플래시백)와 같은 물질 유도성 장애; 알코올 의존 (303.90), 알코올 남용 (305.00), 알코올 중독 (303.00), 알코올 금단 (291.81), 알코올 중독 섬망, 알코올 금단 섬망, 알코올 유도성 지속성 치매, 알코올 유도성 지속성 기억상실 장애, 알코올 유도성 정신병적 장애, 알코올 유도성 기분 장애, 알코올 유도성 불안 장애, 알코올 유도성 성기능 장애, 알코올 유도성 수면 장애 및 다르게 특정되지 않는 알코올 관련 장애 (291.9)와 같은 알코올 관련 장애; 암페타민 의존 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민 유도성 정신병적 장애, 암페타민 유도성 기분 장애, 암페타민 유도성 불안 장애, 암페타민 유도성 성기능 장애, 암페타민 유도성 수면 장애 및 다르게 특정되지 않는 암페타민 관련 장애 (292.9)와 같은 암페타민 (또는 암페타민-유사) 관련 장애; 카페인 중독 (305.90), 카페인 유도성 불안 장애, 카페인 유도성 수면 장애 및 다르게 특정되지 않는 카페인 관련 장애 (292.9)와 같은 카페인 관련 장애; 대마초 의존 (304.30), 대마초 남용 (305.20), 대마초 중독 (292.89), 대마초 중독 섬망, 대마초 유도성 정신병적 장애, 대마초 유도성 불안 장애 및 다르게 특정되지 않는 대마초 관련 장애 (292.9)와 같은 대마초 관련 장애; 코카인 의존 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인 유도성 정신병적 장애, 코카인 유도성 기분 장애, 코카인 유도성 불안 장애, 코카인 유도성 성기능 장애, 코카인 유도성 수면 장애 및 다르게 특정되지 않는 코카인 관련 장애 (292.9)와 같은 코카인 관련 장애; 환각제 의존 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속성 지각 장애 (플래시백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제 유도성 정신 병적 장애, 환각제 유도성 기분 장애, 환각제 유도성 불안 장애 및 다르게 특정되지 않는 환각제 관련 장애 (292.9)와 같은 환각제 관련 장애; 흡입제 의존 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제 유도성 지속성 치매, 흡입제 유도성 정신병적 장애, 흡입제 유도성 기분 장애, 흡입제 유도성 불안 장애 및 다르게 특정되지 않는 흡입제 관련 장애 (292.9)와 같은 흡입제 관련 장애; 니코틴 의존 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 및 다르게 특정되지 않는 니코틴 관련 장애 (292.9)와 같은 니코틴 관련 장애; 아편유사제 의존 (304.00), 아편유사제 남용 (305.50), 아편유사제 중독 (292.89), 아편유사제 금단 (292.0), 아편유사제 중독 섬망, 아편유사제 유도성 정신병적 장애, 아편유사제 유도성 기분 장애, 아편유사제 유도성 성기능 장애, 아편유사제 유도성 수면 장애 및 다르게 특정되지 않는 아편유사제 관련 장애 (292.9)와 같은 아편유사제 관련 장애; 펜시클리딘 의존 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘 유도성 정신병적 장애, 펜시클리딘 유도성 기분 장애, 펜시클리딘 유도성 불안 장애 및 다르게 특정되지 않는 펜시클리딘 관련 장애 (292.9)와 같은 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사) 관련 장애; 진정제, 수면제 또는 항불안제 의존 (304.10), 진정제, 수면제 또는 항불안제 남용 (305.40), 진정제, 수면제 또는 항불안제 중독 (292.89), 진정제, 수면제 또는 항불안제 금단 (292.0), 진정제, 수면제 또는 항불안제 중독 섬망, 진정제, 수면제 또는 항불안제 금단 섬망, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-지속성 치매, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-지속성 기억상실 장애, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-유 도성 정신병적 장애, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-유도성 기분 장애, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-유도성 불안 장애, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-유도성 성기능 장애, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-유도성 수면 장애, 및 다르게 특정되지 않는 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-관련 장애 (292.9)와 같은 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-관련 장애; 복합물질 의존 (304.80)과 같은 복합물질 관련 장애; 및 단백동화 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소와 같은 다른 (또는 알려지지 않은) 물질 관련 장애를 포함하는 물질 관련 장애:
수면 이상, 예컨대 일차성 불면증 (307.42), 일차성 과다수면증 (307.44), 발작수면증 (347), 호흡관련 수면장애 (780.59), 일주기율동 수면장애 (307.45) 및 다르게 특정되지 않는 수면 이상 (307.47)과 같은 일차성 수면장애; 사건 수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유 장애 (307.46) 및 다르게 특정되지 않는 사건 수면 (307.47)과 같은 일차성 수면장애; 다른 정신 장애 관련 불면증 (307.42) 및 다른 정신 장애 관련 과다수면 (307.44)와 같은 다른 정신 장애 관련 수면 장애; 일반적 의학 상태에 기인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경성 통증, 하지불편 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환 관련 수면 장애; 및 불면 유형, 과다수면 유형, 사건 수면 유형 및 혼재 유형의 하위유형들을 포함하는 물질 유도 수면 장애; 수면 무호흡 및 비행시차 증후군을 포함하는 수면 장애:
자폐 장애 (299.00); 아스퍼거 장애 (299.80), 레트 장애 (299.80), 소아기 붕괴성 장애 (299.10) 및 다르게 특정되지 않는 전반적 장애 (299.80, 비전형 자폐 포함)를 포함하는 자폐 계열 장애.
주의력 결핍/과다활동 장애 복합형 (314.01), 주의력 결핍/과다활동 장애 주의력 결핍형 (314.00), 주의력 결핍/과다활동 장애 과다행동 충동형 (314.01) 및 다르게 특정되지 않는 주의력 결핍/과다활동 장애 (314.9)의 하위 유형; 운동과다 장애; 아동기 발병형 (321.81), 청년기 발병형 (312.82) 및 불특정 발병형 (312.89)의 하위 유형을 포함하는 행실 장애, 적대적 반항 장애 (313.81) 및 다르게 특정되지 않는 파탄행동 장애와 같은 파탄행동 장애; 및 투렛 장애 (307.23)와 같은 틱 장애를 포함하는 주의력 결핍/과다활동 장애:
유편집성 인격 장애 (301.0), 분열성 인격 장애 (301.20), 분열형 인격 장애 (301,22), 반사회적 인격 장애 (301.7), 경계 인격 장애 (301,83), 히스테리 인격 장애 (301.50), 자기애적 인격 장애 (301,81), 회피 인격 장애 (301.82), 의존 인격 장애 (301.6), 강박 반응 인격 장애 (301.4) 및 다르게 특정되지 않는 인격 장애 (301.9)의 하위유형들을 포함하는 인격 장애:
정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 다른 정신 질환 및 인지 손상 관련 정신병 상태, 예를 들어 알츠하이머 질환과 같은 다른 질환에서의 인지 손상 치료를 포함하는 인지능력 증강; 및
성욕 감소 장애 (302.71), 및 성 혐오 장애 (302.79)와 같은 성욕 감소 장애; 여성 성적 흥분 장애 (302.72) 및 남성 발기 장애 (302.72)와 같은 성적 흥분 장애; 여성 극치감 장애 (302.73), 남성 극치감 장애 (302.74) 및 조기 사정 (302.75)와 같은 극치감 장애; 성교통증 (302.76) 및 질경련 (306.51)과 같은 성교 동통 장애; 다르게 특정되지 않는 성기능 장애 (302.70); 성기 노출 (302.4), 여성 물건애 (302.81), 접촉 도착증 (302.89), 소아 성애증 (302.2), 성 피학증 (302.83), 성 가학증 (302.84), 의상 도착증 (302.3), 관음증 (302.82) 및 다르게 특정되지 않는 성 도착증 (302.9)과 같은 성 도착증; 소아 성 주체성 장애 (302.6) 및 청년 또는 성인 성 주체성 장애 (302.85)와 같은 성 주체성 장애; 및 다르게 특정되지 않는 성 장애 (302.9)를 포함하는 성기능 장애.
본원에서 언급된 모든 장애들의 다양한 형태 및 하위형태들은 본 발명의 일부로서 고려된다.
본 발명의 문맥 내에서, 용어 "인지 손상"은, 예를 들어 주의, 방향, 학습 장애, 기억 (즉, 기억 장애, 기억상실증, 기억상실 장애, 일과성 구상 기억상실 증후군 및 연령 관련 기억 손상) 및 언어 기능을 포함하는 인지 기능 손상; 뇌졸중, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 픽 질환, AIDS 관련 치매 또는 다른 치매 상태, 예를 들어 다발경색 치매, 알코올성 치매, 갑상선기능저하증 관련 치매, 및 다른 퇴행성 장애, 예를 들어 소뇌 위축 및 근위축성 측삭 경화증 관련 치매로 인한 인지 손상; 인지 저하를 일으킬 수 있는 기타 급성 또는 아급성 상태, 예를 들어 섬망 또는 우울증 (가성치매 상태), 외상, 두부 외상, 연령 관련 인지 저하, 뇌졸중, 신경퇴행, 약물 유도 상태, 신경독성제, 경도 인지 손상, 연령 관련 인지 손상, 자폐 관련 인지 손상, 다운 증후군, 정신병 관련 인지 결핍 및 전기경련 치료 후 관련 인지 장애; 및 파킨슨 질환, 신경이완제 유도 파킨슨증 및 지연 운동이상과 같은 운동이상 장애의 치료를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 정신분열증 또는 인지 손상을 치료하는 데 사용 하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 정신분열증 또는 인지 손상 치료용 의약 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 인간의 정신분열증을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 조성물, 방법 및 용도에서 사용되는 화합물은 1-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸, 또는 그의 염 또는 용매화물, 또는 1-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸, 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 1-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 또는 그의 염을 단독으로 또는 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 인간의 정신분열증을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 상기 화합물 또는 그의 염을 또다른 정신병치료제와 조합하는 것을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 1-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 또는 그의 염을 단독으로 또는 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 인간의 정신분열증을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 상기 화합물 또는 그의 염을 또다른 정신병치료제와 조합하는 것을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 그의 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 인간의 인지 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 1-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 또는 그의 염을 단독으로 또는 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 인간의 인지 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 1-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 또는 그의 염을 단독으로 또는 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 인간의 인지 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 1-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 또는 그의 염, 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 1-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 또는 그의 염, 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
용어 "포유동물의 글루타메이트 수용체 기능의 감소 또는 불균형에 의해 매개되는 질환 또는 상태"는 "포유동물의 글루타메이트 수용체 기능의 감소 또는 불균형에 의해 야기되는 질환 또는 상태"를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 정신병적 장애를 치료하기 위해 하기 1종 이상의 약제들과 조합되어 사용될 수 있다: i) 정신병치료제 (예를 들어, 올란자핀, 리스페리돈, 클로자핀, 지프라지돈 및 탈네탄트); ii) 추체외로 부작용 치료용 약물, 예를 들어 항콜린작용제 (예를 들어, 벤즈트로핀, 비페리덴, 프로시클리딘 및 트리헥시페니딜), 항히스타민제 (예를 들어, 디페히드라민) 및 도파민작용제 (예를 들어, 아만타딘); iii) 항우울제; iv) 항불안제; 및 v) 인지능력 증강제, 예를 들어 콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 타크린, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민).
본 발명의 화합물은 우울증 및 기분 장애를 치료하기 위해 항우울제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 양극성 질환을 치료하기 위해 하기 1종 이상의 약제들과 조합되어 사용될 수 있다: i) 기분 안정제; ii) 정신병치료제; 및 iii) 항우울제.
본 발명의 화합물은 불안 장애를 치료하기 위해 하기 1종 이상의 약제들과 조합되어 사용될 수 있다: i) 항불안제; 및 ii) 항우울제.
본 발명의 화합물은 니코틴 금단을 개선시키고, 니코틴 욕구를 감소시키기 위해 하기 1종 이상의 약제들과 조합되어 사용될 수 있다: i) 니코틴 대체 요법제, 예를 들어 니코틴 베타-시클로덱스트린 및 니코틴 패치로 된 설하용 제제; 및 ii) 니코틴 첨가 치료용 약물, 예를 들어 부프로피온.
본 발명의 화합물은 알코올 금단을 개선시키고, 알코올 욕구를 감소시키기 위해 하기 1종 이상의 약제들과 조합되어 사용될 수 있다: i) NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 아캄프로세이트; ii) GABA 수용체 작용제, 예를 들어 테트라바메이트; 및 iii) 아편유사제 수용체 길항제, 예를 들어 날트렉손.
본 발명의 화합물은 아편제 금단을 개선시키고, 아편제 욕구를 감소시키기 위해 하기 1종 이상의 약제들과 조합되어 사용될 수 있다: i) 아편유사제 뮤 수용체 작용제/아편유사제 카파 수용체 길항제, 예를 들어 부프레노르핀; ii) 아편유사제 길항제, 예를 들어 날트렉손; 및 iii) 혈관확장 항고혈압제, 예를 들어 로펙시딘.
본 발명의 화합물은 수면 장애를 치료하기 위해 하기 1종 이상의 약제들과 조합되어 사용될 수 있다: i) 벤조디아제핀, 예를 들어 테마제팜, 로르메타제팜, 에스타졸람 및 트리아졸람; ii) 비-벤조디아제핀 수면제, 예를 들어 졸피뎀, 조피클론, 잘레플론 및 인디플론; iii) 바르비투레이트, 예를 들어 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 펜토바르비탈, 세코바르비타 및 페노바르비탈; iv) 항우울제; v) 다른 진정-수면제, 예를 들어 클로랄 히드레이트 및 클로르메티아졸.
본 발명의 화합물은 식욕부진을 치료하기 위해 하기 1종 이상의 약제들과 조합되어 사용될 수 있다: i) 식욕 자극제, 예를 들어 시프로헵티딘; ii) 항우울제, iii) 정신병치료제; iv) 아연; 및 v) 월경전 약제, 예를 들어 피리독신 및 프로게스테론.
본 발명의 화합물은 거식증을 치료하기 위해 하기 1종 이상의 약제들과 조합 되어 사용될 수 있다: i) 항우울제; ii) 아편유사제 길항제; iii) 항구토제, 예를 들어 온단세트론; iv) 테스토스테론 수용체 길항제, 예를 들어 플루타미드; v) 기분 안정제; vi) 아연; 및 vii) 월경전 약제.
본 발명의 화합물은 자폐를 치료하기 위해 하기 1종 이상의 약제들과 조합되어 사용될 수 있다: i) 정신병치료제; ii) 항우울제; iii) 항불안제; 및 iv) 흥분제, 예를 들어 메틸페니데이트, 암페타민 제제 및 페몰린.
본 발명의 화합물은 주의력 결핍 과다활동 장애를 치료하기 위해 하기 1종 이상의 약제들과 조합되어 사용될 수 있다: i) 흥분제, 예를 들어 메틸페니데이트, 암페타민 제제 및 페몰린; 및 ii) 비흥분제, 예를 들어 노르에피네프린 재흡수 억제제 (예를 들어, 아토목세틴), 알파 2 아드레날린 수용체 작용제 (예를 들어, 클로니딘), 항우울제, 모다피닐, 및 콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 갈란타민 및 도네제필).
본 발명의 화합물은 인격 장애를 치료하기 위해 하기 1종 이상의 약제들과 조합되어 사용될 수 있다: i) 정신병치료제; ii) 항우울제; iii) 기분 안정제; 및 iv) 항불안제.
본 발명의 화합물은 남성 성기능 장애를 치료하기 위해 하기 1종 이상의 약제들과 조합되어 사용될 수 있다: i) 포스포디에스테라제 V 억제제, 예를 들어 바르데나필 및 실데나필; ii) 도파민 작용제/도파민 수송 억제제, 예를 들어 아포모르핀 및 부프로프리온; iii) 알파 아드레날린 수용체 길항제, 예를 들어 펜톨아민; iv) 프로스타글란딘 작용제, 예를 들어 알프로스타딜; v) 테스토스테론 작용제, 예 를 들어 테스토스테론; vi) 세로토닌 수송 억제제, 예를 들어 세로토닌 재흡수 억제제; v) 노르아드레날린 수송 억제제, 예를 들어 레복세틴; 및 vii) 5-HT1A 작용제, 예를 들어 플리반세린.
본 발명의 화합물은 여성 성기능 장애를 치료하기 위해 하기 1종 이상의 약제들과 조합되어 사용될 수 있다: i) 남성 성기능 장애에 대해 특정된 것과 동일한 약제 및 ii) 에스트라디올과 같은 에스트로겐 작용제.
정신병치료제 약물에는 전형적인 정신병치료제 (예를 들어, 클로르프로마진, 티오리다진, 메소리다진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진, 티오틱신, 할로페리돌, 몰린돈 및 록사핀); 및 비전형적인 정신병치료제 (예를 들어, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피라졸, 지프라시돈, 아미술프리드, 지프라지돈 및 탈네탄트)가 포함된다.
항우울제 약물에는 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들어, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세틴 및 세르트랄린); 이중 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제 (예를 들어, 벤라팍신, 둘록세틴 및 밀나시프란); 노르아드레날린 재흡수 억제제 (예를 들어, 레복세틴); 트리시클릭 항우울제 (예를 들어, 아미트립틸린, 클로미프라민, 이미프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 트리미프라민); 모노아민 옥시다제 억제제 (예를 들어, 이소카르복스아지드, 모클로베미드, 페넬진 및 트라닐시프로민); 및 기타의 것들 (예를 들어, 부프로피온, 미안세린, 미르타자핀, 네파조돈 및 트라조돈)이 포함된다.
기분 안정제 약물에는 리튬, 나트륨 발프로에이트/발프로산/디발프로엑스, 카르바마제핀, 라모트리진, 가바펜틴, 토피라메이트 및 티아가빈이 포함된다.
항불안제에는 벤조디아제핀, 예를 들어 알프라졸람 및 로라제팜이 포함된다.
본 발명의 화합물은 당업계에 널리 공지된 통상의 절차에 따라 본 발명의 화합물과 표준 제약 담체 또는 희석제를 조합하여 제조된 통상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 이 절차들은 목적하는 제제에 적절한 성분들을 혼합, 과립화 및 압축 또는 용해시키는 것을 수반할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 인간을 포함한 포유동물로의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 조성물은 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 조성물은 정제, 캡슐제, 산제, 입제, 로젠지, 크림 또는 액형 제제, 예를 들어 경구 또는 멸균 비경구 액제 또는 현탁액제의 형태일 수 있다.
본 발명의 국부 제제는, 예를 들어 연고, 크림 또는 로션, 안연고 및 점안제 또는 점비제, 함침 드레싱 및 에어로졸로 존재할 수 있고, 방부제, 약물 침투를 돕기 위한 용매, 및 연고 및 크림 중의 유연제와 같은 적합한 통상적인 첨가제들을 함유할 수 있다.
제제는 또한 통상적인 상용성 담체, 예를 들어 크림 또는 연고 베이스 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알코올을 함유할 수 있다. 이러한 담체들은 제제 중 약 1％ 내지 약 98％로 존재할 수 있다. 보다 통상적으로, 이들은 제제 중 약 80％ 이하를 형성할 것이다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여 제공 형태로 존재할 수 있으며, 통상적인 부형제, 예를 들어 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 당, 옥수수-전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신; 정제용 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분; 또는 허용가능한 습윤제, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트를 함유할 수 있다. 정제는 표준 제약 관행으로 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구 액형 제제는, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액제, 액제, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르 형태일 수 있거나, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 재구성하기 위한 건조 생성물로 존재할 수 있다. 이러한 액형 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들어 현탁화제, 예를 들어 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 유성 에스테르, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 방부제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 필요한 경우, 통상적인 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
좌제는 통상적인 좌제용 베이스, 예를 들어 코코아-버터 또는 다른 글리세리드를 함유할 것이다.
비경구 투여를 위해, 유체 단위 투여 형태가 본 화합물 및 멸균 비히클, 예를 들어 물을 사용하여 제조된다. 비히클 및 사용되는 농도에 따라, 본 화합물은 비히클 중에 현탁 또는 용해될 수 있다. 액제를 제조할 때, 본 화합물은 주입용 물 중에 용해되고, 적합한 바이알 또는 앰플 내에 충전 및 밀봉되기 전에 필터 멸균될 수 있다.
국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 작용제가 비히클 내에 용해될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물은 바이알 내에 충전된 후 동결되고, 물은 진공 하에서 제거된다. 이어서, 동결건조된 분말을 바이알 내에 밀봉하고, 주입용 물을 동반하는 바이알을 사용 전에 공급하여 액체를 재구성할 수 있다. 비경구 현탁액제는 화합물이 용해되는 대신 비히클 내에 현탁되고, 멸균이 여과에 의해 수행될 수 없다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물을 멸균 비히클에 현탁하기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시켜 멸균할 수 있다. 계면활성제 또는 습윤제가 조성물 중에 포함되어 화합물의 균일한 분산을 촉진할 수 있다.
조성물은 투여 방법에 따라, 0.1 중량％, 바람직하게는 10-60 중량％의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물이 투여 단위량을 포함하는 경우, 각 단위량은, 예를 들어 0.1 내지 20 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 이러한 단위량은 1 내지 10 mg을 함유할 수 있다. 성인 치료에 사용되는 투여량은 투여 경로 및 투여 빈도에 따라, 예를 들어 하루에 2 내지 50 mg, 예컨대 하루에 5 내지 20 mg (일부 경우에는 하루에 50 mg 내지 100 mg의 투여량이 적합할 수 있음)의 범위일 수 있다. 75 kg의 개체를 기준으로, 이러한 투여량은 하루에 0.027 내지 0.667 mg/kg에 해당한다. 적합하게는, 투여량은 하루에 0.05 내지 0.3 mg/kg이다.
본 발명의 화합물의 개별적인 투여량의 최적량 및 간격은 치료될 상태의 성 질 및 정도, 투여 형태, 경로 및 부위, 및 치료될 특정 포유동물에 의해 결정될 것이며, 이러한 최적도는 통상적인 기법에 의해 결정될 수 있다고 당업자에게 인지될 것이다. 또한, 당업자는, 최적 치료 과정, 즉, 정해진 날짜 동안 하루에 주어진 본 발명의 화합물 투여량의 수가 통상적인 치료 결정 시험 과정을 이용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다고 이해할 것이다.
본원에서 사용된 "치료"는 확립된 증상의 완화 뿐만 아니라 예방을 포함하는 것으로 이해된다. 일 실시양태에서, 치료될 포유동물은 인간이다.
본 발명은 하기에 기재된 실시예로 예시된다.
출발 물질은 상업적 공급자로부터 얻었고, 달리 언급하지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 플래시 크로마토그래피는 예비 패킹된 이솔루트 플래시(Isolute Flash, 상표명) 또는 바이오타지(Biotage, 상표명) 실리카 겔 컬럼을 정지상으로 사용하고, 분석 등급 용매를 용리액으로 사용하여 수행하였다.
NMR 스펙트럼은 298 K에서 브루커(Bruker, 상표명) DPX400 또는 옥스퍼드 인스트루먼츠(Oxford Instruments, 상표명) 250 MHz 기기를 사용하여 표시된 주파수에서 얻었으며, 달리 언급하지 않는 한 CDCl3 희석액을 사용하여 수행하였다. 모든 NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란 (TMS δH 0, δC 0)을 기준으로 하였다. 모든 커플링 상수는 헤르츠 (Hz)로 보고되었고, 다중성은 s (단일항), bs (넓은 단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), dd (이중항의 이중항), dt (삼중항의 이중항) 및 m (다중항)으로 표시되었다.
전체 이온 전류 파형(Total ion current trace)은 전기분무 양이온화 및 음이온화 (ES+/ES-) 및 대기압 화학 양이온화 및 음이온화 (AP+/AP-)에 대해 얻어졌다.
모든 언급된 체류 시간은 LC/MS (액체 크로마토그래피/질량분광법)을 이용하여 측정된 바와 같다. 적합한 경우, 이들 체류 시간은, HPLC에 의한 정제로 지칭되는 질량에 의한 오토-프렙(mass-directed auto-preparation, MDAP)을 이용한 정제에 대해 지침으로 이용되었으며, 여기서, 분획 수집은 관심 화합물에 대한 프로그래밍된 대규모 이온의 검출에 의해 개시된다.
달리 언급하지 않는 한, 키랄 중심을 갖는 모든 화합물은 라세미체이다.
실시예 1-35 및 45-113에 대한 LC/MS 조건
컬럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis), 4.6 mm x 50 mm. 정지상 입도는 3 um임.
용매: A: 수성 용매 = 물 + 0.05％ 포름산; B: 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산
방법: 이용된 일반적인 방법은 5분의 수행시간을 갖는다.
시간 / 분 ％B
0 3
0.1 3
4 97
4.8 97
4.9 3
5.0 3
유속: 3 ml/분
주입 부피: 5 ul
컬럼 온도: 30 ℃
UV 파장 범위: 220-330 nm
실시예 36-44에 대한 LC/MS 조건
컬럼: 워터스 아틀란티스, 4.6 mm x 20 mm. 정지상 입도는 3 um임.
용매: A: 수성 용매 = 물 + 0.1％ 포름산; B: 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산
방법: 일반적인 방법은 하기 구배 프로그램을 이용하는 5.5분의 수행시간을 갖는다.
시간 / 분 ％B
0 3
0.7 3
4.5 100
5.3 100
5.4 3
5.5 3
유속: 1 ml/분
주입 부피: 2 ul 전체 루프 주입
컬럼 온도: 상온
UV 파장 범위: 210-350 nm
실시예 1-35 및 45-113에 대한 MDAP 조건
컬럼: 워터스 아틀란티스, 19 mm x 100 mm (소규모) 및 30 mm x 100 mm (대규모). 정지상 입도 = 5 um.
용매: A: 수성 용매 = 물 + 0.1％ 포름산; B: 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산. 구성 용매 = 메탄올:물 80:20. 바늘 세정 용매 = 메탄올
방법: 관심 화합물의 분석 체류 시간에 따라 하기 5가지 방법이 이용된다. 이들은 13.5분의 수행시간을 가지며, 10분의 농도구배, 및 이어서 3.5분의 컬럼 플러싱 및 재-평형 단계를 포함한다.
대규모/소규모 1.0-1.5 = 5-30％ B
대규모/소규모 1.5-2.2 = 15-55％ B
대규모/소규모 2.2-2.9 = 30-85％ B
대규모/소규모 2.9-3.6 = 50-99％ B
대규모/소규모 3.6-5.0 = 80-99％ B (6분, 및 이어서 7.5분의 플러싱 및 재-평형)
유속: 20 ml/분 (소규모) 또는 40 ml/분 (대규모)
실시예 36-44에 대한 MDAP 조건
컬럼: 워터스 아틀란티스, 19 mm x 100 mm, 입도 5 mm.
용매: A: 수성 용매 = 물 + 0.1％ 트리플루오로아세트산; B: 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.1％ 트리플루오로아세트산; 구성 용매 = 메탄올:물 80:20 + 0.1％ 포름산; 바늘 세정 용매 = 메탄올
방법: 관심 화합물의 분석 체류 시간에 따라 하기 5가지 방법이 이용된다. 이들은 20분의 수행시간을 가지며, 15.5분의 농도구배, 및 이어서 3.5분의 컬럼 플러싱 및 재-평형 단계를 포함한다.
방법 1.8-2.1 = 0-30％ B
방법 2.1-2.6 = 10-45％ B
방법 2.6-3.1 = 15-65％ B
방법 3.1-4.1 = 30-75％ B
방법 > 4.1 = 50-100％ B (14분, 및 이어서 5분의 플러싱 및 재-평형)
유속: 20 ml/분
주입 부피: 50O ul 부분 루프 주입
컬럼 온도: 상온
약어
DCM 디클로로메탄
TEA 트리에틸아민
TMS-Cl- 트리메틸실릴 클로라이드
DME 디메틸 에테르
ss 포화 용액
TFA 트리플루오로아세트산
DAD 다이오드 분석 검출기
CD 원평광 이색성
a/a％ 곡선하면적 백분율
LC/MS 액체크로마토그래피/질량분광법
NMR 핵자기공명
SCX 배리안(Varian, 상표명)으로부터 공급된 크로마토그래피 컬럼
THF 테트라히드로푸란
DMSO 디메틸술폭시드
DMF 디메틸포름아미드
DCM/MDC 디클로로메탄/메틸렌 디클로라이드
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
LDA 리튬 디이소프로필아미드
EDC 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드
MsCl 메탄술포닐 클로라이드
AcOH 아세트산
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
C 상 Pd 목탄 상 팔라듐
MeCN 아세토니트릴
하기 절차에서, 중간체 또는 실시예는 전형적으로 번호로 언급된다. 이는 단지 당업자가 사용된 출발 물질을 확인하는 데 도움을 주기 위해 제공된다. 출발 물질이 반드시 언급된 배치로부터 제조되지 않았을 수도 있다. 모든 반응은 아르곤하에 수행되거나 또는 아르곤 없이 수행될 수 있다.
중간체
기재 1: 4-요오도-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112008072400252-PCT00039
디클로로메탄 (150 ml) 중 디메틸아민 히드로클로라이드 (2.45 g, 30 mmol)의 현탁액을 얼음/메탄올 배쓰에서 냉각하고, 이어서 아르곤 분위기하에 교반하면서 트리에틸아민 (6.0 g, 59 mmol) 및 이어서 4-요오도염화벤조일 (8.0 g, 30 mmol)로 나누어서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 물 (2 x 100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 밝은 베이지색 고체로 수득하였다 (7.73 g, 94％).
Figure 112008072400252-PCT00040
기재 2: 4-요오도-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
Figure 112008072400252-PCT00041
기재 1에서 이용된 바와 유사한 절차를 이용하여 피프실 클로라이드 및 디메틸아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00042
기재 3: 2-(4-브로모페닐)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure 112008072400252-PCT00043
디클로로메탄 (30 ml) 중 4-브로모페닐아세트산 (960 mg, 4.49 mmol)의 용액을 아르곤하에 교반하면서 20 ℃에서 고체 1,1'-카르보닐디이미다졸 (730 mg, 4.5 mmol)로 한 번에 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.63 ml) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (367 mg, 4.5 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 대부분의 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 20 g 이솔루트 실리카 셉-팍(sep-pak) 컬럼에 첨가하고, 석유 에테르 중 0-50％ 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (689 mg, 64％).
Figure 112008072400252-PCT00044
기재 4: 메틸 4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤조에이트
Figure 112008072400252-PCT00045
1,4-디옥산 (8 ml) 중 메틸 4-요오도벤조에이트 (1.40 g, 5.34 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (1.22 g, 6.42 mmol), 요오드화구리(I) (1 mol％, 10 mg, 0.05 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (10 mol％, 62 mg, 0.54 mmol) 및 탄산칼륨 (1.56 g, 11.3 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내 180 ℃에서 45분 동안 교반하고, 이어서 신규 요오드화구리(I) (1 mol％, 10 mg, 0.05 mmol) 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (10 mol％, 62 mg, 0.54 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내 180 ℃에서 1시간 45 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 50 g 예비 패킹된 실리카 컬럼에 첨가하고, 이어서 석유 에테르 중 0-50％ 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 잇달아 갈색 오일로 수득하였다 (630 mg, 36％).
Figure 112008072400252-PCT00046
기재 5: 4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤조산
Figure 112008072400252-PCT00047
에탄올 (4 ml) 및 물 (4 ml) 중 메틸 4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤조에이트 (600 mg, 1.85 mmol), 수산화나트륨 (81 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 에탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (10 ml) 및 물 (10 ml) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, 2 0.l을 이용하여 산성이 되게 하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다 (222 mg, 39％).
Figure 112008072400252-PCT00048
기재 5a: 4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤 조산
Figure 112008072400252-PCT00049
디메틸술폭시드 (15 ml) 중 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (950 mg, 5.0 mmol), 4-요오도벤조산 (1.24 g, 5.0 mmol), N,N-디메틸글리신 (20 mol％, 103 mg, 1.0 mmol), 요오드화구리(I) (10 mol％, 95 mg, 0.5 mmol) 및 탄산칼륨 (1.45 g, 10.5 mmol)의 혼합물을 아르곤하 오일조 내 130 ℃에서 3.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 진공하에 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분리하였다. 수성층을 유지시키고, 5 M 수성 HCl을 사용하여 대략 PH 2로 산성화하였다. 이어서, 수성 분획을 3시간 동안 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 회전 증발로 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (1.62 g, 100％).
Figure 112008072400252-PCT00050
기재 6: 에틸 {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세테이트
Figure 112008072400252-PCT00051
톨루엔 (2 ml) 중 에틸-4-브로모페닐아세테이트 (875 mg, 3.60 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (570 mg, 3.00 mmol), 탄산칼륨 (842 mg, 6.10 mmol), 요오드화구리(I) (5 mol％, 29 mg, 0.15 mmol) 및 (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (20 mol％, 85 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내 130 ℃에서 아르곤 분위기하에 1시간 동안 교반하였다. 추가의 요오드화구리(I) (10 mg, 0.05 mmol) 및 (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (30 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 130 ℃에서 총 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 20 g 예비 패킹된 실리카 컬럼에 첨가하고, 석유 에테르 중 0-20％ 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (0.92 g, 87％).
Figure 112008072400252-PCT00052
기재 7: {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트산
Figure 112008072400252-PCT00053
에탄올 (10 ml) 및 물 (10 ml) 중 에틸 {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세테이트 (0.92 g, 2.61 mmol), 수산화나트륨 (114 mg, 2.85 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 에탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물을 5 N HCl로 산성화하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 5 g 예비 패킹된 컬럼에 첨가하고, 석유 에테르 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (0.42 g, 50％).
Figure 112008072400252-PCT00054
기재 8: 1-{[4-(브로모메틸)페닐]카르보닐}피롤리딘
Figure 112008072400252-PCT00055
디클로로메탄 (40 ml) 중 4-(브로모메틸)벤조산 (2.43 g, 11.3 mmol)의 용액을 고체 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.83 g, 11.3 mmol)로 한 번에 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 피롤리딘 (0.8 g, 11.3 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 (즉, 감압하에) 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 20 g 예비 패킹된 실리카 컬럼에 첨가하고, 석유 에테르 중 20-50％ 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (0.5 g, 17％).
Figure 112008072400252-PCT00056
기재 9: 1-[2-(4-브로모페닐)프로파노일]피롤리딘
Figure 112008072400252-PCT00057
디클로로메탄 (4 ml) 중 2-(4-브로모페닐)프로판산 (215 mg, 0.94 mmol)의 용액을 고체 1,1'-카르보닐디이미다졸 (152 g, 0.94 mmol)로 한 번에 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 피롤리딘 (67 mg, 0.94 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 대부분의 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 5 g 예비 패킹된 실리카 컬럼에 첨가하고, 석유 에테르 중 0-50％ 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (189 mg, 71％).
Figure 112008072400252-PCT00058
기재 10: 1-[(1-페닐시클로프로필)카르보닐]피롤리딘
Figure 112008072400252-PCT00059
기재 8에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 1-페닐시클로프로판카르복실산 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00060
기재 11: 1-{[1-(4-요오도페닐)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘
Figure 112008072400252-PCT00061
1-[(1-페닐시클로프로필)카르보닐]피롤리딘 (0.75 g, 3.49 mmol)을 빙초산 (14 ml)에 용해하고, 진한 황산 (0.4 ml), 물 (1.5 ml), 과요오드산 (184 mg, 0.5 mmol) 및 요오드 (379 mg, 1.49 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 60 ℃에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물 을 나트륨 메타비술파이트의 10％ 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 황색 오일 (1.45 g)을 수득하고, 이를 20 g 예비 패킹된 실리카 컬럼에 첨가하고, 석유 에테르 중 0-50％ 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (0.62 g, 52％).
Figure 112008072400252-PCT00062
기재 12: 3-(4-브로모페닐)-N,N-디메틸프로판아미드
Figure 112008072400252-PCT00063
디클로로메탄 (30 ml) 중 3-(4-브로모페닐)프로피온산 (1.0 g, 4.37 mmol)의 용액을 고체 1,1'-카르보닐디이미다졸 (707 mg, 4.36 mmol)로 한 번에 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸아민 히드로클로라이드 (360 mg, 4.42 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.76 ml, 4.4 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (972 mg, 87％).
Figure 112008072400252-PCT00064
기재 13: 1-[3-(4-브로모페닐)프로파노일]피롤리딘
Figure 112008072400252-PCT00065
크로마토그래피 정제를 하지 않았다는 점을 제외하고는 기재 8에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 3-(4-브로모페닐)프로판산 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00066
기재 14: N-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸아세트아미드
Figure 112008072400252-PCT00067
디클로로메탄 (10 ml) 중 트리에틸아민 (0.22 ml, 1.6 mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드 (0.08 ml, 1.10 mmol) 및 이어서 4-브로모-N-메틸벤질아민 (210 mg, 1.05 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 아르곤 분위기하에 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 2회 세척하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용리하는 5 g 셉-팍 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112008072400252-PCT00068
기재 15: 1-[(4-요오도페닐)메틸]-2-피롤리디논
Figure 112008072400252-PCT00069
디메틸포름아미드 (40 ml) 중 2-피롤리디논 (850 mg, 10 mmol)의 용액을 아 르곤 분위기하에 교반하면서 얼음/메탄올 배쓰에서 냉각하였다. 이어서, 수소화나트륨 (광유 중 60％, 440 mg, 11 mmol)의 고체 현탁액을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 냉각하면서 교반하고, 이어서 4-요오도벤질 브롬화물 (2.97 g, 10 mmol)을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 전체 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 이어서 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (200 ml) 사이에 분배하고, 유기층을 제거하고, 감압하에 최소 부피로 감소시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용리하는 20 g 예비 패킹된 실리카 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (2.97 g, 99％).
Figure 112008072400252-PCT00070
기재 16: 5-(4-브로모페닐)-1-메틸-2-피롤리디논
Figure 112008072400252-PCT00071
디메틸포름아미드 (5 ml) 중 5-(4-브로모페닐)-2-피롤리디논 (WO00/21958호에 기재된 제법) (200 mg, 0.83 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (광유 중 60％, 35 mg, 0.88 mmol)의 고체 현탁액으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 요오드화메틸 (124 mg, 0.88 mmol)을 첨가하고, 전체 혼합물을 18시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 몇 방울의 물로 켄칭하고, 이어서 디클로로메탄 (15 ml) 및 물 (60 ml) 사이에 분배하고, 유기층을 제거하고, 다시 물 (2 x 10 ml)로 세척하고, 이어서 감압하게 최소 부피로 감소시켜 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (141 mg, 67％).
Figure 112008072400252-PCT00072
기재 17: 1-[4-(클로로메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00073
아르곤 분위기하 디클로로메탄 (20 ml) 중 {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메탄올 (실시예 30, 1.23 g, 4.16 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.75 ml, 5.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.42 ml, 5.4 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 전체 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 이어서 포화 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 회전 증발로 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (1.24 g, 94％).
Figure 112008072400252-PCT00074
기재 18: 4-[(4-요오도페닐)카르보닐]모르폴린
Figure 112008072400252-PCT00075
디클로로메탄 (40 ml) 중 모르폴린 (653 mg, 7.5 mmol)의 용액을 얼음/메탄올 배쓰에서 냉각하고, 이어서 아르곤하에 교반하면서 트리에틸아민 (7.5 mmol, 1.05 ml)으로 처리한 후, 4-요오도염화벤조일 (2.0 g, 7.5 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 용액을 물 (2 x 20 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (2.4 g, 100％).
Figure 112008072400252-PCT00076
기재 19: 4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤조니트릴
Figure 112008072400252-PCT00077
디메틸술폭시드 (5 ml) 중 4-요오도벤조니트릴 (2.41 g, 10.5 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (2.0 g, 10.5 mmol), 산화구리(I) (20 mol％, 2.1 mmol, 300 mg), N,N-디메틸글리신 (10.5 mmol, 1.082 g) 및 탄산세슘 (21 mmol, 6.84 g)의 혼합물을 아르곤하 오일조에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 고체를 규조토를 통해 여과 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 디에틸 에테르로 처리하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로 수득하였다 (1.812 g, 59.5％ ).
Figure 112008072400252-PCT00078
기재 20: ({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아민
Figure 112008072400252-PCT00079
수소화리튬알루미늄 (12.44 ml, THF 중 2 M 용액, 24.88 mmol) 및 THF (30 ml)를 아르곤하 빙조에서 교반하였다. THF (30 ml) 중 4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤조니트릴 (1.812 g, 6.22 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 빙조를 이용하여 냉각하고, 물을 적가하여 켄칭하였다. 용매를 진공하에 (즉, 감압하에) 제거하였다. 남은 물질을 DCM 및 물로 희석하였다. 불용성 고체를 여과하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였다. 목적 생성물을 먼저 DCM (30 ml), DCM/MeOH (60 ml), MeOH (30 ml)로 세척된 25 g SCX 컬럼을 사용하여 단리하고, 이어서 목적 생성물을 MeOH (25 ml) 중 1 M 암모니아로 용리하였다. 용매를 감압하에 증발 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (1.563 g, 85％).
Figure 112008072400252-PCT00080
기재 21: 1-[(4-니트로페닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00081
무수 DMF (10 ml) 중 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (380 mg, 2 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (552 mg, 4 mmol) 및 이어서 4-니트로벤질 클로라이드 (343 mg, 2 mmol)로 처리하고, 전체 혼합물을 아르곤하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (20 ml) 및 에틸 아세테이트 (20 ml) 사이로 분리하였다. 유기층을 다시 물/염수 혼합물 (1:1) (10 ml)로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일 (751 mg)을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 0-20％ 에틸 아세테이트로 용리하는 5 g 예비 패킹된 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (416 mg, 64％).
Figure 112008072400252-PCT00082
기재 22: 4-{[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]메틸}아닐린
Figure 112008072400252-PCT00083
메탄올 (3 ml) 중 1-[(4-니트로페닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (410 mg, 1.26 mmol)의 용액을 아르곤하에 냉각하면서 수소 화붕소나트륨 (95 mg, 2.50 mmol)을 함유하는 물 (1.3 ml) 중 목탄상 10％ 팔라듐의 교반 현탁액에 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 2 M HCl을 이용하여 산성화하여 임의의 과량의 수소화붕소나트륨을 제거하고, 이어서 2 M 수성 수산화나트륨을 사용하여 다시 염기성화하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 0-20％ 에틸 아세테이트로 용리하는 5 g 예비 패킹된 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (166 mg, 43％).
Figure 112008072400252-PCT00084
기재 23: N-[(4-브로모페닐)메틸]-1-피롤리딘카르복스아미드
Figure 112008072400252-PCT00085
아세토니트릴 (15 ml) 중 4-브로모벤질이소시아네이트 (408 mg, 1.92 mmol)의 용액을 아르곤하 실온에서 교반하면서 트리에틸아민 (390 mg, 3.86 mmol) 및 이어서 피롤리딘 (137 mg, 1.93 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응물을 20 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (10 ml) 및 물 (20 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (542 mg, 99％).
Figure 112008072400252-PCT00086
기재 24: N-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-1-피롤리딘카르복스아미드
Figure 112008072400252-PCT00087
N-[(4-브로모페닐)메틸]-1-피롤리딘카르복스아미드 (230 mg, 0.81 mmol)를 디메틸포름아미드 (2 ml)에 용해하고, 실온에서 광유 (33 mg, 0.83 mmol) 중 60％ 수소화나트륨 현탁액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (116 mg, 0.82 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 총 16.5시간 동안 20 ℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 (4 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (4 ml)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (250 mg, 조질).
Figure 112008072400252-PCT00088
기재 25: N-[1-(4-브로모페닐)에틸]아세트아미드
Figure 112008072400252-PCT00089
디클로로메탄 (40 ml) 중 4-브로모-메틸벤질아민 (2.0 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (2 g, 20 mmol, 2.8 ml)의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.86 g, 11 mmol, 0.78 ml)를 아르곤하에 교반하면서 적가하고, 전체 혼합물을 20 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (각각 30 ml)로 2회 세척하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체 로 수득하였다 (2.27 g, 94％).
Figure 112008072400252-PCT00090
기재 26: N-[1-(4-브로모페닐)에틸]-N-메틸아세트아미드
Figure 112008072400252-PCT00091
기재 24에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 N-[1-(4-브로모페닐)에틸]아세트아미드 및 요오도메탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00092
기재 27: 1-아세틸-2-(4-브로모페닐)피롤리딘
Figure 112008072400252-PCT00093
기재 25에서 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 2-(4-브로모페닐)피롤리딘 및 아세틸 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00094
기재 28: 2-[(4-브로모페닐)메틸]이소티아졸리딘 1,1-디옥시드
Figure 112008072400252-PCT00095
디메틸포름아미드 (30 ml) 중 4-브로모벤질아민 (1.85 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (2 g, 20 mmol)의 용액을 아르곤하에 교반하면서 10분에 걸쳐 3-클로로프로판술포닐 클로라이드 (1.78 g, 10 mmol)를 적가하여 처리하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 광유 (1.2 g, NaH 30 mmol) 중 수소화나트륨 60％ 현탁액으로 나누어서 처리하고, 전체 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml) 및 디클로로메탄 (30 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 회전 증발에 의해 최소 부피로 감소시켰다. 잔류물을 20 g 예비 패킹된 실리카 컬럼에 첨가하고, 석유 에테르 중 0-50％ 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (2.72 g, 94％).
Figure 112008072400252-PCT00096
기재 29: 1-[2-(4-브로모페닐)에틸]-2-피롤리디논
Figure 112008072400252-PCT00097
기재 28에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 4-브로모페네틸아민 및 4-클로로부티릴 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00098
기재 30: 4-요오도-N-(2-메틸프로필)벤젠술폰아미드
Figure 112008072400252-PCT00099
DCM (10 ml) 중 (2-메틸프로필)아민 (121 mg,1.65 mmol) 및 트리에틸아민 (0.35 ml, 2.47 mmol)의 용액을 아르곤하에 교반하면서 10분에 걸쳐 4-요오도벤젠술포닐 클로라이드 (500 mg, 1.65 mmol)를 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물 (10 ml)로 세척하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 회전 증발로 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (517 mg, 92％).
Figure 112008072400252-PCT00100
기재 31: 1-[(4-요오도페닐)술포닐]피롤리딘
Figure 112008072400252-PCT00101
기재 30에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 4-요오도벤젠술포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00102
기재 32: 4-[(4-요오도페닐)술포닐]모르폴린
Figure 112008072400252-PCT00103
기재 30에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 모르폴린 및 4-요오도벤젠술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00104
기재 33: 4-요오도-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤젠술폰아미드
Figure 112008072400252-PCT00105
기재 30에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 [2-(메틸옥시)에틸]아민 및 4-요오도벤젠술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00106
기재 34: 4-요오도-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]벤젠술폰아미드
Figure 112008072400252-PCT00107
기재 30에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 [2-(1-피롤리디닐)에틸]아민 및 4-요오도벤젠술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00108
기재 35: 4-요오도-N-(테트라히드로-2-푸라닐메틸)벤젠술폰아미드
Figure 112008072400252-PCT00109
기재 30에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 (테트라히드로-2-푸라닐메틸)아민 및 4-요오도벤젠술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00110
기재 36: N,1-디메틸-N-(메틸옥시)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드
Figure 112008072400252-PCT00111
HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오 로포스페이트) (1.75 g; 4.60 mmol)를 무수 DMF (14 ml) 중 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 (509 mg; 4.04 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (391 mg; 4.01 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.0 ml; 11.9 mmol)의 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (100 ml) 사이에 분배하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 진공하에 농축하여 무색 오일 (1.45 g)을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (494 mg; 73％).
Figure 112008072400252-PCT00112
기재 37: N-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-피롤리딘카르복스아미드
Figure 112008072400252-PCT00113
디페닐포스포릴 아지드 (290 μl; 1.36 mmol)를 1,4-디옥산 (2.2 ml) 중 4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤조산 (195 mg; 0.63 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (220 μl; 1.29 mmol)의 교반 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 피롤리딘 (100 μl; 1.21 mmol)을 한 번에 첨가하고, 상기 반응물을 환류 온도에서 1시간 더 가열하였다. 진공에서 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (38 mg; 16％)을 수득하였다.
Figure 112008072400252-PCT00114
실시예 1: N,N-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
Figure 112008072400252-PCT00115
1,4-디옥산 (0.5 ml) 중 4-요오도-N,N-디메틸벤즈아미드 (100 mg, 0.36 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (83 mg, 0.44 mmol), 요오드화구리(I) (1 mol％, 0.7 mg, 0.0036 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (10 mol％, 4 mg, 0.036 mmol) 및 탄산칼륨 (105 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내 180 ℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 신규 요오드화구리(I) (1 mol％, 0.7 mg, 0.0036 mmol) 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (10 mol％, 4 mg, 0.036 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내 180 ℃에서 교반하였다. 이어서, 신규 요오드화구리(I) (1 mol％, 0.7 mg, 0.0036 mmol) 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (10 mol％, 4 mg, 0.036 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내 180 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 5 g 예비 패킹된 실리카 컬럼에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 용리하고, 생성물을 질량에 의한 오토-프렙으로 추가 정제하여 표제 화합물을 잇달아 갈색 오일로 수득하였다 (53 mg, 43％).
Figure 112008072400252-PCT00116
실시예 2: 1-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4, 5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00117
디클로로메탄 (3 ml) 중 4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤조산 (87 mg, 0.28 mmol)의 용액을 고체 1,1'-카르보닐디이미다졸 (46 mg, 0.28 mmol)로 한 번에 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 피롤리딘 (23 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5 g 예비 패킹된 실리카 컬럼에 첨가하고, 석유 에테르 중 0-50％ 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (51 mg, 50％).
Figure 112008072400252-PCT00118
실시예 3: N-메틸-N-(페닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
Figure 112008072400252-PCT00119
실시예 2에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤조산 및 N-메틸벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00120
실시예 4: N-에틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
Figure 112008072400252-PCT00121
실시예 2에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤조산 및 N-에틸메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00122
실시예 5: N-부틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
Figure 112008072400252-PCT00123
실시예 2에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 4-[3-(트리플루오로메 틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤조산 및 N-메틸부틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00124
실시예 6: N-메틸-N-(2-페닐에틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
Figure 112008072400252-PCT00125
실시예 2에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤조산 및 N-메틸페네틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00126
실시예 7: N,N-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
Figure 112008072400252-PCT00127
1,4-디옥산 (1 ml) 중 4-요오도-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (156 mg, 0.5 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (105 mg, 0.55 mmol), 요오드화구리(I) (1 mol％, 1 mg, 0.005 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (10 mol％, 6 mg, 0.05 mmol) 및 탄산칼륨 (145 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내 180 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 5 g 예비 패킹된 실리카 컬럼에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트를 용리하고, 생성물을 질량에 의한 오토-프렙으로 추가 정제하여 표제 화합물을 잇달아 옅은 베이지색 고체로 수득하였다 (65 mg, 35％).
Figure 112008072400252-PCT00128
실시예 8: 1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에타논
Figure 112008072400252-PCT00129
실시예 7에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 4-요오도아세토페논 및 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00130
실시예 9: 1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-프로판온
Figure 112008072400252-PCT00131
실시예 1에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 1-(4-브로모페닐)-1-프로판온 및 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00132
실시예 10: 1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00133
실시예 7에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 4-브로모페닐 메틸 술폰 및 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00134
실시예 11: 1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-프로판온
Figure 112008072400252-PCT00135
실시예 7에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 4-브로모페닐아세톤 및 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00136
실시예 12: N,N-디메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure 112008072400252-PCT00137
실시예 7에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 2-(4-브로모페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 및 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00138
실시예 13: 1-{4-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00139
자르슈테드 튜브(sarstedt tube) 내 디클로로메탄 (4 ml) 중 {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트산 (113 mg, 0.35 mmol)의 용액을 고체 1,1'-카르보닐디이미다졸 (60 mg, 0.37 mmol)로 한 번에 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕하였다. 이어서, 디클로로메탄 (2 ml) 중 피롤리딘 (34 mg, 0.48 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 진탕을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (4 ml) 및 염수 (2 ml)의 혼합물로 세척하였다. 이어서, 유기층을 2 g SCX 컬럼에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (25 ml)로 용리하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 질량에 의한 오토-프렙으로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (30 mg, 23％).
Figure 112008072400252-PCT00140
실시예 14: N-에틸-N-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure 112008072400252-PCT00141
헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다는 점을 제외하고는, 실시예 13에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용 하여 {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트산 및 N-에틸메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00142
실시예 15: N-메틸-N-(페닐메틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure 112008072400252-PCT00143
헥산 중 0-66％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다는 점을 제외하고는, 실시예 13에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트산 및 N-메틸벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00144
실시예 16: N-부틸-N-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure 112008072400252-PCT00145
헥산 중 0-66％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다는 점을 제외하고는, 실시예 13에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트산 및 N-메틸부틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00146
실시예 17: N-메틸-N-(2-페닐에틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure 112008072400252-PCT00147
헥산 중 0-88％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 이어서 질량에 의한 오토-프렙으로 정제하였다는 점을 제외하고는, 실시예 13에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00148
실시예 18: 1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]메틸}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00149
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 1-{[4-(브로모메틸)페닐]카르보닐}피롤리딘 (84 mg, 0.31 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (60 mg, 0.32 mmol) 및 탄산칼륨 (87 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내 140 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 최소 부피로 감소시켰다. 조 생성물을 질량에 의한 오토-프렙으로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (63 mg, 54％).
Figure 112008072400252-PCT00150
실시예 19: 1-{4-[1-메틸-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00151
디메틸술폭시드 (2 ml) 중 1-[2-(4-브로모페닐)프로파노일]피롤리딘 (140 mg, 0.5 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (95 mg, 0.5 mmol), 요오드화구리(I) (10 mol％, 10 mg, 0.05 mmol), N,N-디메틸글리신 (20 mol％, 10 mg, 0.1 mmol) 및 탄산칼륨 (138 mg, 1 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이 브 반응기 내 190 ℃에서 총 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 얻어진 생성물을, 먼저 디클로로메탄 중 상기 물질을 5 g 예비 패킹된 실리카 컬럼에 첨가하고 에틸 아세테이트로 용리한 후, 이어서 질량에 의한 오토-프렙으로 정제하여 표제 화합물을 잇달아 갈색 오일로 수득하였다 (8 mg, 4％).
Figure 112008072400252-PCT00152
실시예 20: N,N-디메틸-3-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}프로판아미드
Figure 112008072400252-PCT00153
실시예 1에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 3-(4-브로모페닐)-N,N-디메틸프로판아미드 및 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00154
실시예 21: 1-{4-[3-옥소-3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00155
실시예 19에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 1-[3-(4-브로모페닐)프로파노일]피롤리딘 및 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00156
실시예 22: 1-{4-[1-(1-피롤리디닐카르보닐)시클로프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00157
실시예 19에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 1-{[1-(4-요오도페닐)시클로프로필]카르보닐}피롤리딘 및 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00158
실시예 23: 1-{4-[2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00159
실시예 2에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하고, 생성물을 질량에 의한 오토-프렙으로 추가 정제하여 {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트산 및 피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00160
실시예 24: 1-{4-[2-(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00161
디클로로메탄 (2 ml) 중 {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트산 (65 mg, 0.2 mmol)의 용액을 고체 1,1'-카르보닐디이미다졸 (33 mg, 0.2 mmol)로 한 번에 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (29 mg, 0.2 mmol) 및 이어서 트리에틸아민 (21 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 감압하에 최소 부피로 감소시키고, 이어서 질량에 의한 오토-프렙으로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (53 mg, 64％).
Figure 112008072400252-PCT00162
실시예 25: N-메틸-N-프로필-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure 112008072400252-PCT00163
실시예 2에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하고, 생성물을 질량에 의한 오토-프렙으로 추가 정제하여 {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트산 및 N-메틸프로필아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00164
실시예 26: N-시클로펜틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure 112008072400252-PCT00165
생성물을 질량에 의한 오토-프렙으로 정제하였다는 점을 제외하고는, 실시예 2에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트산 및 시클로펜틸아민으로부터 표제 화합 물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00166
실시예 27: N-메틸-N-(2-티에닐메틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure 112008072400252-PCT00167
디클로로메탄 (2 ml) 중 {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트산 (65 mg, 0.2 mmol)의 용액을 고체 1,1'-카르보닐디이미다졸 (33 g, 0.2 mmol)로 한 번에 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 진탕하였다. 이어서, 메틸티오펜-2-일 메틸아민 (25 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 진탕을 계속하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 용액 (3 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 질량에 의한 오토-프렙을 이용해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (42 mg, 48％).
Figure 112008072400252-PCT00168
실시예 28: {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세토니트릴
Figure 112008072400252-PCT00169
실시예 7에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 (4-브로모페닐)아세토니트릴 및 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00170
실시예 29: {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메탄올
Figure 112008072400252-PCT00171
디메틸술폭시드 (30 ml) 중 4-요오도벤질알코올 (1.23 g, 5.25 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (950 mg, 5 mmol), 요오드화구리(I) (10 mol％, 95 mg, 0.5 mmol), N,N-디메틸글리신 (20 mol％, 103 mg, 1 mmol) 및 탄산칼륨 (1.45 g, 10.5 mmol)의 혼합물을 오일조 내 130 ℃에서 23시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄 (30 ml) 및 염수 (150 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 여과 제거하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 얻어진 생성물을 펜탄 중 0-60％ 에틸 아세테이트로 용리하는 바이오타지 40+M 컬럼 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오 일로 수득하였다 (1.27 g, 86％).
Figure 112008072400252-PCT00172
실시예 30: N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드
Figure 112008072400252-PCT00173
실시예 1에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 N-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸아세트아미드 및 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00174
실시예 31: 1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-피롤리디논
Figure 112008072400252-PCT00175
실시예 19에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 1-[(4-요오도페닐)메틸]-2-피롤리디논 및 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00176
실시예 32: N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드
Figure 112008072400252-PCT00177
실시예 15에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 1-[4-(클로로메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 및 N-메틸프로판아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00178
실시예 33: N-에틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드
Figure 112008072400252-PCT00179
실시예 15에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 1-[4-(클로로메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 및 N-에틸아세트아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00180
실시예 34: 1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-피페리디논
Figure 112008072400252-PCT00181
실시예 15에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 1-[4-(클로로메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 및 2-피페리디논으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00182
실시예 35: 1-메틸-5-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-피롤리디논
Figure 112008072400252-PCT00183
디메틸술폭시드 (3 ml) 중 5-(4-브로모페닐)-1-메틸-2-피롤리디논 (141 mg, 0.56 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (111 mg, 0.58 mmol), 요오드화구리(I) (10 mol％, 11 mg, 0.06 mmol), N,N-디메틸글리신 (20 mol％, 12 mg, 0.12 mmol) 및 탄산칼륨 (162 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이 브 반응기 내 180 ℃에서 총 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 세척한 5 g 예비 패킹된 실리카 컬럼을 통해 여과하고, 여액을 물 (50 ml)로 세척하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 샘플을 질량에 의한 오토-프렙으로 정제하였다. 최종 생성물을 디클로로메탄 (3 ml) 및 물 (3 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 용매를 회전 증발로 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (14 mg, 7％).
Figure 112008072400252-PCT00184
실시예 36-44:
Figure 112008072400252-PCT00185
전형적인 절차: 중합체 지지된 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (0.1 mmol, 0.068 g, 1.42 mmol/g)에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.01 mmol, 0.8 ml (테트라히드로푸란:디클로로메탄 1:1))의 용액을 첨가한 후, 1:3 N-메틸-2-피롤리디논:테트라히드로푸란 중 4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤조산 (0.01 g, 0.05 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 (0.25 ml) 중 아민 (0.05 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 60시간 동안 혼합하였다. 이어서, 중합체 지지된 이소시아네이트 (0.068 g, 0.1 mmol, 1.5 mmol/g) 및 중합체 지지된 탄산염 (0.068 g, 0.1 mmol, 1.5 mmol/g)을 첨가하고, 24시간 더 혼합하 였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 제네백(Genevac)에서 제거하였다. 모든 생성물을 질량에 의한 오토-프렙으로 추가 정제하였다.
Figure 112008072400252-PCT00186
실시예 45: 1-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00187
디메틸술폭시드 (16 ml) 중 4-[(4-요오도페닐)카르보닐]모르폴린 (1.90 g, 5.0 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (1.14 g, 5.0 mmol), 산화구리(I) (10 mol％, 0.5 mmol, 86 mg), N,N-디메틸글리신 (20 mol％, 1.2 mmol, 124 mg) 및 탄산세슘 (12.0 mmol, 3.91 g)의 혼합물을 오일조에서 교반하고, 아르곤하 24시간 동안 130 ℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 ml) 및 물 (30 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 회전 증발로 제거하여 암갈색 잔류물을 수득하고, 이를 20 g 이솔루트 예비 패킹된 실리카 컬럼에 첨가하고, 석유 에테르 중 0-50％ 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 갈색 검으로 수득하였다 (1.86 g, 82％).
Figure 112008072400252-PCT00188
실시예 46: N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)메탄술폰아미드
Figure 112008072400252-PCT00189
디클로로메탄 (40 ml) 중 ({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아민 (1.563 g, 5.29 mmol), 트리에틸아민 (1.48 ml, 10.58 mmol)의 혼합물을 빙조에서 아르곤하에 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (1.213 g, 0.82 ml, 10.58 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 목적 생성물을 n-펜탄 중 10 내지 70％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 단리하여 오일을 수득하고, 이어서 이를 n-펜탄으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (1.602 g, 81％).
Figure 112008072400252-PCT00190
실시예 47-48:
Figure 112008072400252-PCT00191
THF (5 ml) 중 리튬 디이소프로필아미드 (THF 중 2 M, 0.5 ml)의 용액을 아르곤하에 교반하면서 CO2/메탄올 배쓰에서 -78 ℃로 냉각하였다. 이어서, THF (0.5 ml) 중 1-{4-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7- 테트라히드로-1H-인다졸 (150 mg, 0.4 mmol)의 용액을 아르곤하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 이어서, THF (5 ml) 중 2-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸 1,1-디옥시드 (189 mg, 0.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 서서히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 염화암모늄 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 (즉, 감압하에) 증발시켜 갈색 오일 (260 mg)을 수득하고, 이를 질량에 의한 오토-프렙으로 정제하여 모노 (실시예 47) 및 비스 (실시예 48) 플루오르화 생성물을 분리하였다.
Figure 112008072400252-PCT00192
실시예 49: N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)메탄술폰아미드
Figure 112008072400252-PCT00193
기재 15에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 1-[4-(클로로메틸)페 닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 및 N-메틸 메탄술폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00194
실시예 50: 1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]메틸}페닐)-2-피롤리디논
Figure 112008072400252-PCT00195
디클로로메탄 (4 ml) 중 4-{[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]메틸}아닐린 (166 mg, 0.56 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (1.12 mmol, 146 mg) 및 이어서 4-클로로부티릴 클로라이드 (80 mg, 0.56 mmol)로 처리하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 수소화나트륨 (광유 중 60％) (22 mg, 0.55 mmol)의 고체 현탁물을 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 디클로로메탄을 공기로 블로잉하여 제거하고, 디메틸포름아미드 (3 ml)를 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다 (2 x 5 ml). 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 황색 오일 (190 mg)을 수득하고, 질량에 의한 오토-프렙으로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (39 mg, 19％).
Figure 112008072400252-PCT00196
실시예 51: N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-1-피롤리딘카르복스아미드
Figure 112008072400252-PCT00197
디메틸술폭시드 (4 ml) 중 N-[(4-브로모페닐)메틸]-N-메틸-1-피롤리딘카르복스아미드 (250 mg, 조질), 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (152 mg, 0.5 mmol), N,N-디메틸글리신 (20 mol％, 16.5 mg, 0.16 mmol), 요오드화구리(I) (10 mol％, 15 mg, 0.05 mmol) 및 탄산칼륨 (1.6 mmol, 221 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내 190 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 신규 N,N-디메틸글리신 및 요오드화구리(I)로 처리하고, 마이크로웨이브 반응기 내 190 ℃에서 추가의 30분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml) 및 물 (5 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 5 g 이솔루트 실리카 셉-팍 컬럼에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 용리하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 질량에 의한 오토-프렙 (MDAP)으로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (12 mg, 4％).
Figure 112008072400252-PCT00198
실시예 52: 5-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-피롤리디논
Figure 112008072400252-PCT00199
디메틸술폭시드 (2 ml) 중 5-(4-브로모페닐)-2-피롤리디논 (81 mg, 0.34 mmol; WO00/21958호에 기재된 제법), 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (64 mg, 0.34 mmol), N,N-디메틸글리신 (20 mol％, 7 mg, 0.07 mmol), 요오드화구리(I) (10 mol％, 6.5 mg, 0.034 mmol) 및 탄산칼륨 (0.7 mmol, 97 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내 190 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄 (5 ml) 및 물 (5 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 5 g 이솔루트 실리카 셉-팍 컬럼에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 용리하였다. 용매를 감압하에 제거하여 진한 오일 (161 mg)을 수득하고, 이를 질량에 의한 오토-프렙 (MDAP)으로 추가 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (17 mg, 14％).
Figure 112008072400252-PCT00200
실시예 53-54:
Figure 112008072400252-PCT00201
실시예 51에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 N-[1-(4-브로모페닐)에틸]아세트아미드 (실시예 53) 또는 N-[1-(4-브로모페닐)에틸]-N-메틸아세트아미 드 (실시예 54) 및 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00202
실시예 55-56:
Figure 112008072400252-PCT00203
실시예 52에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 1-아세틸-2-(4-브로모페닐)피롤리딘 (실시예 55), 1-[2-(4-브로모페닐)에틸]-2-피롤리디논 (실시예 56) 및 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00204
실시예 57: 1-{4-[(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)메틸]페닐}-3-(트리플 루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00205
디메틸술폭시드 (4 ml) 중 2-[(4-브로모페닐)메틸]이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 (290 mg, 1.0 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (190 mg, 1.0 mmol), N,N-디메틸글리신 (20 mol％, 21 mg, 0.2 mmol), 요오드화구리(I) (10 mol％, 19 mg, 0.1 mmol) 및 탄산칼륨 (2 mmol, 276 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브 내 190 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml) 및 물 (5 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 5 g 이솔루트 실리카 셉-팍 컬럼에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 용리하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 질량에 의한 오토-프렙 (MDAP)으로 정제하여 유성 생성물을 수득하고, 이를 물 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 공기 중에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (103 mg, 26％).
Figure 112008072400252-PCT00206
실시예 58-60:
Figure 112008072400252-PCT00207
전형적인 절차: 디클로로메탄 (2 ml) 내 5％ 디메틸포름아미드 중 ({4-[3- (트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아민 (기재 20, 0.2 mmol)을 15 ml 자르슈테드 튜브에서 트리에틸아민 (2 당량, 0.05 ml)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 진탕하고, 이어서 적합한 산 클로라이드 (0.05 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄 및 염수 사이로 분리하였다. 유기층을 유지시키고, 샘플을 석유 에테르 중 50％ 에틸 아세테이트로 용리하는 5 g 예비 패킹된 실리카 컬럼 상에서 (실시예 58 및 59) 또는 질량에 의한 오토-프렙으로 (MDAP, 실시예 60) 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 용매를 회전 증발로 제거하여 하기에 명명된 생성물을 수득하였다.
Figure 112008072400252-PCT00208
실시예 61-63:
Figure 112008072400252-PCT00209
전형적인 절차: 기재 15에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 1-[4- (클로로메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (기재 17) 및 프로판아미드 (실시예 61), 아세트아미드 (실시예 62) 및 2-페닐아세트아미드 (실시예 63)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00210
실시예 64-71:
Figure 112008072400252-PCT00211
전형적인 절차: 4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤조산 (155 mg, 0.5 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (122 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 15 ml 플라스틱 튜브에서 디클로로메탄 (2 ml)에 용해하고, 20분 동안 진탕하였다. 이어서, 디클로로메탄 (1 ml) 중 2급 아민 용액을 한 번에 첨가하였다 (아민이 HCl 염으로 이용가능한 경우, 트리에틸아민 (51 mg, 0.5 mmol)을 첨가함). 상기 반응 혼합물 3시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 유기층을 유지시키고, 황산나트륨으로 건조하였다. 모든 샘플을 MDAP로 정제하여 하기에 명명된 생성물을 수득하였다.
Figure 112008072400252-PCT00212
실시예 72: 1-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테 트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00213
3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (152 mg, 0.5 mmol), 탄산칼륨 (232 mg, 1.68 mmol) 및 요오드화구리(I) (1 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 디옥산 중 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (9 mg, 0.05 mmol)의 용액 및 이어서 디옥산 (총 부피 4 ml) 중 1-(4-브로모페닐)이미다졸 (161 mg, 0.72 mmol)의 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내 180 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 요오드화구리(I) (1 mg) 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (9 mg)을 첨가하고, 상기 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내 180 ℃에서 추가 시간 동안 가열하였다. 다시 추가의 요오드화구리(I) (1 mg) 및 트랜스-1, 2-디아미노시클로헥산 (9 mg)을 첨가하고, 상기 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내 180 ℃에서 추가 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 5 g 셉-팍 컬럼에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 용리하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 조 생성물을 MDAP로 추가 정제하였다. 메탄올 중 1 M 암모니아로 용리하는 5 g SCX 컬럼을 사용하여 추가 정제하고, 이어서 메탄올 중 1 M 암모니아를 회전 증발로 증발 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (42 mg, 18％).
Figure 112008072400252-PCT00214
실시예 73-74:
Figure 112008072400252-PCT00215
디클로로메탄 (5 ml) 내 10％ 디메틸포름아미드 중 ({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아민 (436 mg, 1.48 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (2.96 mmol, 0.41 ml)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 2-프로페노일 클로라이드 (0.13 ml)를 적가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄 및 염수 사이로 분리하였다. 유기층을 유지시키고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 샘플을 0-100％ 에틸 아세테이트/n-펜탄 용매 구배를 이용한 바이오타지 25+M 컬럼 상에서 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 용매를 회전 증발로 제거하여 하기에 명명된 생성물을 수득하였다.
Figure 112008072400252-PCT00216
실시예 75: N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드
Figure 112008072400252-PCT00217
아르곤하 디메틸포름아미드 (5 ml) 중 N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드 (241 mg, 0.69 mmol)의 교반 용액을 수소화나트륨 (광유 중 60％ 현탁액, 28 mg, 0.7 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 요오드화메틸 (0.05 ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 3 방울 및 메탄올 중 1 M 암모니아 5 mL로 켄칭하였다. 과량의 암모니아 및 메탄올을 회전 증발로 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이로 분리하였다. 유기층을 유지시키고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. 샘플을 50％ 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리하는 5 g 예비 충전된 실리카 컬럼으로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 용매를 회전 증발로 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (66 mg, 26％).
Figure 112008072400252-PCT00218
실시예 76-77:
Figure 112008072400252-PCT00219
전형적인 절차: {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트산 (90 mg, 0.28 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (45 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 건조 아세토니트릴에서 슬러리화하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (61 mg, 0.32 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 적합한 아미드옥심을 한 번에 첨가하고, 상기 반응물을 4A 분자체의 존재하에 4시간 동안 환류하 가열하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.5 당량을 추가로 첨가하고, 4 내지 6시간 동안 환류를 계속하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 건조하고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 유지시키고, 용매를 회전 증발로 제거하고, 샘플을 MDAP로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 용매를 회전 증발로 제거하여 하기에 명명된 생성물을 수득하였다.
Figure 112008072400252-PCT00220
실시예 78: N-에틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
Figure 112008072400252-PCT00221
디클로로메탄 (5 ml) 중 4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤조산 (310 mg, 1.0 mmol)의 현탁액을 아르곤하 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (162 mg, 1.0 mmol)로 처리하였다. 이를 30분 동안 교반하고, 이어서 테트라히드로푸란 (0.5 ml) 중 에틸아민의 2 M 용액으로 처리하였다. 전체 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 회전 증발에 의해 최소 부피로 감소시켜 베이지색 고체 (250 mg)를 수득하고, 이를 석유 에테르 중 0-50％ 에틸 아세테이트로 용리하는 5 g 예비 패킹된 실리카 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (128 mg, 38％).
Figure 112008072400252-PCT00222
실시예 79-81:
Figure 112008072400252-PCT00223
디클로로메탄 (2 ml) 중 4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤조산 (MWt = 310)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1 당량, MWt = 162)로 한 번에 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2급 아민 (1.15 당량)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 5 g 예비 패킹된 실리카 컬럼에 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 5 g 예비 패킹된 실리카 컬럼에 첨가하고, 40-60 ℃의 석유 에테르 중 0-50％ 에틸 아세테이트로 용리하였다. 생성물을 임의로 MDAP로 추가 정제하여 하기에 명명된 화합물을 수득하였다.
Figure 112008072400252-PCT00224
실시예 82: N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
Figure 112008072400252-PCT00225
디클로로메탄 (3 ml) 중 4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤조산 (87 mg, 0.28 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.1 ml)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (46 mg, 0.28 mmol)로 한 번에 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸아민 히드로클로라이드 (22 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 5 g 예비 패킹된 실리카 컬럼에 첨가하고, 석유 에테르 중 0-50％ 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다 (28 mg, 31％).
Figure 112008072400252-PCT00226
실시예 83: 1-{4-[2-옥소-2-(2-페닐-1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00227
디클로로메탄 (2 ml) 중 {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트산 (65 mg, 0.2 mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (32.5 mg, 0.2 mmol)로 실온에서 한 번에 처리하였다. 실온에서 15분 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 2-페닐피롤리딘 (29 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 대부분의 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 MDAP로 추가 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (55 mg, 61％).
Figure 112008072400252-PCT00228
실시예 84: N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)벤즈아미드
Figure 112008072400252-PCT00229
{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메탄올 (286 mg, 0.97 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해하고, 메탄올/얼음 배쓰에서 아르곤 분위기하에 교반하였다. 트리에틸아민 (106 mg, 1.05 mmol, 0.15 ml)을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 더 교반하였다. 메탄술포닐 클로라 이드 (115 mg, 1 mmol, 0.08 ml)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 미만에서 10분 더 교반하고, 이어서 다시 실온이 되게 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml) 및 물 (30 ml) 사이로 분리하였다. 유기층을 유지시키고, 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 회전 증발로 용매를 제거하여 조질의 메실레이트 (A) (299 mg)를 수득하였다.
N-메틸벤즈아미드 (20 mg, 0.14 mmol)를 디메틸포름아미드 (1 ml)에 용해하고, 15 ml 플라스틱 자르슈테드 튜브에서 진탕하였다. 수소화나트륨 (광유 중 60％ 현탁액, 6 mg, 0.15 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응물을 15분 동안 진탕하였다. 디메틸포름아미드 (1 ml) 중 메실레이트 (A) (50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 더 진탕하였다. 이어서, 반응 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 3일 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 염수 (10 ml)와 함께 디클로로메탄 (30 ml) 및 물 (20 ml) 사이로 분리하였다. 디클로로메탄 층을 물 (2 x 20 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 샘플을 MDAP로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 용매를 회전 증발로 제거하여 표제 화합물 (4 mg, 7％)을 수득하였다.
Figure 112008072400252-PCT00230
실시예 85: 1-[4-(1 ,3-옥사졸-5-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00231
디메틸술폭시드 (3 ml) 중 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (152 mg, 0.5 mmol), 5-(4-브로모페닐)-1,3-옥사졸 (179 mg, 0.5 mmol), N,N-디메틸글리신 (16 mg, 0.16 mmol), 요오드화구리(I) (16 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨 (235 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 총 60분 동안 마이크로웨이브 반응기 내 180 ℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 석유 에테르 중 1:1 에틸 아세테이트 40 ml를 갖는 5 g 셉-팍 컬럼을 통해 여과하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (20 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 유지시키고, 염수 (2 x 10 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기 물질을 MDAP로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 용매를 회전 증발로 제거하여 명명된 생성물을 수득하였다. 이어서, 생성물을 디클로로메탄 (40 ml) 및 물 (40 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 유지시키고, 용매를 회전 증발로 제거하여 표제 화합물 (80 mg, 30％)을 수득하였다.
Figure 112008072400252-PCT00232
실시예 86: 1-[4-(프로필옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00233
디메틸술폭시드 (3 ml) 중 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (152 mg, 0.5 mmol), 1-브로모-4-(프로필옥시)벤젠 (177 mg, 0.5 mmol), N,N-디메틸글리신 (16 mg, 0.16 mmol), 요오드화구리(I) (16 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨 (235 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 총 50분 동안 마이크로웨이브 반응기 내 180 ℃에서 가열하였다. 신규 N,N-디메틸글리신 (16 mg, 0.16 mmol) 및 요오드화구리(I) (16 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 180 ℃에서 30분 더 가열을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 석유 에테르 중 40 ml 1:1 에틸 아세테이트로 5 g 셉-팍 컬럼을 통해 여과하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (20 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 유지시키고, 염수 (2 x 10 ml)로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 샘플을 MDAP로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 용매를 회전 증발로 제거하여 표제 화합물 (23 mg, 9％)을 수득하였다.
Figure 112008072400252-PCT00234
실시예 87: 1-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00235
DMSO (2 ml) 중 요오드화구리(I) (10 mol％, 5 mg, 0.02 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (50 mg, 0.26 mmol), 탄산칼륨 (73 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 1분 동안 교반하고, 이어서 4-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-이미다졸 (62 mg, 0.26 mmol) (WO91/09855) 및 N,N-디메틸글리신 (20 mol％, 5.4 mg)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 튜브를 신속히 밀봉하고, 내용물을 40분 동안 마이크로웨이브 반응기 내 180 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 회전 증발로 제거하고, 샘플을 MDAP로 정제하였다. 용매를 회전 증발로 제거하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다 (15 mg, 16％).
Figure 112008072400252-PCT00236
실시예 88: N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로판술폰아미드
Figure 112008072400252-PCT00237
DCM (10 ml) 중 ({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아민 (100 mg, 0.339 mmol), 트리에틸아민 (0.07 ml, 0.51 mmol)의 혼합물을 아르곤하 빙조에서 교반하였다. 이어서, DCM (1 ml) 중 이소프로필술포닐 클로라이드 (총 148 mg, 1 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 세척하 고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 샘플을 MDAP로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (51 mg, 37％).
Figure 112008072400252-PCT00238
실시예 89: N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)시클로프로판술폰아미드
Figure 112008072400252-PCT00239
실시예 88에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 ({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아민 및 시클로프로판술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00240
실시예 90: N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)시클로펜탄술폰아미드
Figure 112008072400252-PCT00241
실시예 88에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 ({4-[3-(트리플루오 로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아민 및 시클로펜탄술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00242
실시예 91: 1-[4-(1-피롤리디닐술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00243
실시예 87에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 1-[(4-요오도페닐)술포닐]피롤리딘 및 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00244
실시예 92-96:
Figure 112008072400252-PCT00245
전형적인 절차: DMSO (2 ml) 중 요오드화구리(I) (20 mol％, 20 mg), 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (100 mg, 0.53 mmol), 탄산칼륨 (146 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 1분 동안 교반하고, 이어서 4-요오도벤젠술폰아미드 유도체 (0.53 mmol) 및 N,N-디메틸글리신 (20 mol％, 10 mg)을 연속적으로 첨가 하였다. 상기 반응 튜브를 신속히 밀봉하고, 내용물을 마이크로웨이브 반응기 내 180 ℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 회전 증발로 제거하고, 샘플을 MDAP로 정제하였다. 용매를 회전 증발로 제거하여 하기에 명명된 생성물을 수득하였다.
Figure 112008072400252-PCT00246
실시예 97: 1-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00247
수소화나트륨 (광유 중 60％, 14.0 mg; 0.35 mmol)을 무수 DMF (1 mL) 중 이 미다졸 (11.5 mg; 0.17 mmol)의 실온의 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 DMF (0.4 ml) 중 1-[4-(클로로메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (61.2 mg; 0.19 mmol)의 용액을 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 더 교반하였다. 반응물을 염산 수용액 (0.2 M; 0.2 ml)으로 켄칭하고, SCX 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (51.8 mg; 89％).
Figure 112008072400252-PCT00248
실시예: 98-99
Figure 112008072400252-PCT00249
실시예 97에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 1-[4-(클로로메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 및 적절한 아졸 헤테로사이클로부터 하기에 명명된 실시예를 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00250
실시예 100-101:
Figure 112008072400252-PCT00251
수소화나트륨 (광유 중 60％, 11.0 mg; 0.28 mmol)을 무수 DMF (1 mL) 중 1,2,3-트리아졸 (11.3 mg; 0.16 mmol)의 실온의 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 DMF (0.4 ml) 중 1-[4-(클로로메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (61.2 mg; 0.19 mmol)의 용액을 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물 실온에서 16시간 더 교반하였다. 상기 반응물을 염산 수용액 (0.2 M; 0.2 ml)으로 켄칭하고, SCX 컬럼을 통해 여과하였다. 여액을 MDAP로 정제하여 실시예 101 (11.7 mg; 21％)을 수득하였다. 포획/방출 SCX 컬럼 크로마토그래피의 일부로서 메탄올성 암모니아를 사용해 SCX 컬럼을 플러싱하여 실시예 100 (9.1 mg; 16％)을 수득하였다.
Figure 112008072400252-PCT00252
실시예 102: 1-{4-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
Figure 112008072400252-PCT00253
수소화나트륨 (광유 중 60％, 10.0 mg; 0.25 mmol)을 무수 DMF (1 mL) 중 4-메틸-1H-피라졸 (15.0 mg; 0.18 mmol)의 실온 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 상기 온도에서 15분 동안 교반한 후, 무수 DMF (1 ml) 중 1-[4-(클로로메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (52.0 mg; 0.16 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물 실온에서 23시간 더 교반하였다. 반응물을 염산 수용액 (2 M; 1 ml)으로 켄칭하고, 진공하에 농축하고, MDAP로 정제하여 표제 화합물 (35.6 mg; 60％)을 수득하였다.
Figure 112008072400252-PCT00254
실시예: 103-111
Figure 112008072400252-PCT00255
실시예 102에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 1-[4-(클로로메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 및 적절한 아졸 헤테로사이클로부터 하기에 명명된 실시예를 제조하였다.
Figure 112008072400252-PCT00256
실시예 112: (1-메틸-1H-이미다졸-2-일){4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메타논 포름산 염
Figure 112008072400252-PCT00257
DMSO (4 ml) 중 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (200 mg; 1.05 mmol), 4-브로모요오도벤젠 (297 mg; 1.05 mmol), K2CO3 (302 mg; 2.18 mmol), CuI (20 mg; 0.11 mmol) 및 N,N-디메틸 글리신 (30 mg; 0.29 mmol)의 교반 혼합물을 130 ℃에서 5시간 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하고, 유기상을 실리카 (용리액-메탄올)를 통해 여과하고, 진공하에 농축하여 갈색 오일 (411 mg)을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 및 1-(4-요오도페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 (205 mg)의 혼합물을 수득하였다. 아르곤의 불활성 분위기하에, 상기 혼합물 95 mg을 무수 THF (2 ml)에 용해하고, -78 ℃로 냉각하고, n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 330 μl; 0.82 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, N,1-디메틸-N-(메틸옥시)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드 (93 mg; 0.55 mmol)를 냉각 (-78 ℃) 혼합물에 한 번에 첨가하고, 상기 반응물을 이 온도에서 40분 더 교반하였다. 상기 반응물을 0 ℃로 가온하고, 이 온도에서 5시간 20분 동안 교반하였다. 추가의 N,1-디메틸-N-(메틸옥시)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드 (58 mg; 0.34 mmol)를 한 번에 첨가하고, 상기 반응물을 0 ℃에서 1시간 더 교반하였다. 반응물을 염산 수용액 (1 M, 2 mL)으로 켄칭하고, SCX 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (32 mg)를 수득하였다. 이를 MDAP로 추가 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (1.14 mg; 0.29％ [2 단계]).
Figure 112008072400252-PCT00258
실시예 113: N-메틸-N-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-피롤리딘카르복스아미드
Figure 112008072400252-PCT00259
불활성 분위기 (Ar)하에, NaH (광유 중 60％, 3.8 mg; 95 μmol)를 무수 DMF (1.5 ml) 중 N-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-피롤리딘카르복스아미드 (17.7 mg; 44 μmol)의 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, MeI (20 μl; 0.32 mmol)를 한 번에 첨가하고, 상기 반응물을 이 온도에서 2시간 10분 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올성 암모니아 (1 M, 1 mL)로 켄칭하고, 진공하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 물질을 황색 오일로 수득하였다 (15.4 mg; 84％).
Figure 112008072400252-PCT00260
실시예 36은 [3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]메틸아민 (문헌 [Naidu et. al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(22), 5573-5577])의 사용을 필요로 한다.
실시예 38은 N-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄아민 (WO2004/014300)의 사용을 필요로 한다.
실시예 40은 N-메틸-1-(1-메틸-1H-피롤-2-일)메탄아민 (문헌 [Raines et. al. Journal of Heterocyclic Chemistry 7(1), 223-5; 1970)의 사용을 필요로 한다.
생물학적 분석
글루타메이트 수용체-매개 반응을 강화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 a) FLUO4와 같은 형광 칼슘-지시자 염료를 사용하고, 추가적으로 b) 인간 GluR2 플립 에디팅되지 않은 HEK293 세포로부터 기록된 글루타메이트 유발 전류를 측정함으로써 결정하였다.
a) 칼슘 유입 형광 분석
인간 GluR2 플립 (에디팅되지 않음) AMPA 수용체 서브유닛을 안정적으로 발현하거나 또는 상기 서브유닛으로 일시 형질감염된 HEK 293 세포들의 전면성장(confluent) 단일층을 함유하는 384웰 플레이트를 준비하였다. 이 세포들은 기능적인 단독사량체 AMPA 수용체를 형성한다. 웰 내의 조직 배양 배지를 버리고, 웰을 안정한 세포주용 표준 완충액 (145 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 20 mM N-[2-히드록시에틸]-피페라진-N-[2-에탄술폰산] (HEPES), 5.5 mM 글루코스, pH 7.3) (80 ㎕) 또는 일시 형질감염 세포용 Na 무함유 완충액 (NaCl 대신 145 mM N-메틸-글루카민)으로 각각 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 2 μM FLUO4-AM 염료 (20 ㎕) (몰레큘러 프로브스(Molecular Probes), 네덜란드 소재)와 함께 암소에서 60분 동안 인큐베이션하여, FLUO4-AM을 세포 흡수시켰으며, 이는 나중에 세포내 에스테라제에 의해 세포 밖으로 나올 수 없는 FLUO4로 전환되었다. 인큐베이션 후, 각 웰을 완충액 (80 ㎕)으로 3회 세척하였다 (30 ㎕의 완충액이 세척 후 각 웰에 잔류함).
본 발명의 화합물 (또는 시클로티아지드와 같은 참조 화합물)을 스톡 농도가 10 mM인 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해하였다. 이 용액을 384 콤파운드 플레이트(compound plate)에서 바이오멕 FX(Biomek FX) (벡만 코울터(Beckman Coulter))를 사용하여 DMSO로 추가 희석하였다. 각 희석액 (1 ㎕)을 또다른 콤파운드 플레이트로 옮기고, 완충액 (50 ㎕)을 첨가하였다. 나트륨 글루타메이트를 100 mM 농도로 물에 용해시켜 작용제 자극 (글루타메이트) 플레이트를 준비하였다. 이 용액을 완충액으로 희석하여 500 μM의 최종 농도를 얻었고, 멀티드롭(Multidrop) (써모랩시스템스(Thermolabsystems))을 사용하여 또다른 384웰 플레이트 (50 ㎕/웰)로 분배하였다.
이어서, 세포 플레이트를 형광 영상 플레이트 기반 판독기 [예컨대, FLIPR384 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)] 내로 옮겼다. 10 내지 240초에 걸쳐 기준선 형광 판독을 행하고, 이어서 표준 완충 용액 (100 μM 내지 10 pM 범위의 농도) 중 본 발명의 화합물을 함유하는 각 플레이트로부터 10 ㎕를 첨가하였다 (최종 농도는 30 μM 내지 3 pM 범위). 형광을 5분에 걸쳐 판독하였다. 500 μM 글루타메이트 용액 (10 ㎕)을 첨가하였다 (최종 농도는 100 μM). 이어서, 4 분에 걸쳐 형광을 판독하였다. 마지막 첨가 후에, 피크 형광을 측정함으로써 본 발명의 화합물 및 참조 화합물들의 활성을 결정하였다. 또한, 최대 반응 (즉, 30 μM 초과)시 시클로티아지드에 의해 유도된 형광 증가에 대하여 상기 활성을 표현하였다.
상기에 기재된 분석은 화합물 용해도의 제한으로 인해 3.5-4.0 범위의 pEC50의 유효 검출 한계를 갖는 것으로 생각된다. pEC50 결과 오차는 일반적으로 +/-0.3으로 고려된다. 따라서, 상기 분석으로부터 이 범위 내 pEC50 값을 나타내는 화합물은 사실상 수용체에 대해 적합한 친화력을 가질 수 있지만, 그와 동시에 상당히 낮은 친화력을 비롯해 보다 낮은 친화력을 가질 수도 있다. 각각의 화합물에 대해 판독을 1회 초과 행하였다.
모든 실시예 화합물들을 상기에 기재된 분석을 이용하여 스크리닝하였고, 측정가능한 pEC50의 평균을 얻었다. 모든 화합물은 3.5 이상의 평균 pEC50을 가졌고, 평균적으로 시클로티아지드의 20％ 이상의 활성 (최대 반응시)을 나타내었다.
b) 전체 세포 전압-클램프 전기생리학적 분석
AMPA-하위유형 글루타메이트 수용체-매개 반응을 강화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 래트 배양된 해마 뉴론으로부터 기록된 AMPA 유발 전류를 측정함으로써 결정하였다.
상기 분석은 래트 배양된 해마 뉴론을 사용하여 AMPA 수용체 양성 조정자를 전기생리학적으로 특성화하는 것을 수반한다. 세포외 기록 용액은 145 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 1.2 mM MgCl2, 1.5 mM CaCl2, 10 mM N-[2-히드록시에틸]-피페라진-N-[2-에탄술폰산] (HEPES), 10 mM D-글루코스를 함유하였고, NaOH를 이용하여 pH 7.3이었다. 세포내 용액은 80 mM CsCl, 80 mM CsF, 10 mM N-[2-히드록시에틸]-피페라진-N-[2-에탄술폰산] (HEPES), 10 mM 에틸렌 글리콜-비스(g-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라-아세트산 (EGTA), 14 mM MgATP, 14 mM 디트리스 크레아틴 포스페이트, 50 U/ml 크레아틴 포스포키나제를 함유하였고, CsOH를 이용하여 pH 7.3이었다. 기록 전극은 자이츠 인스트루먼츠 DMZ 유니버셜 풀러(Zeitz Instruments DMZ Universal Puller) 프로그램 09를 이용하여 유리 모세관 튜브 (클락 일렉트로메디칼(Clark Electromedical) GC120-F10) 2개를 동일한 길이로 당겨 제조되었고, 그 결과 세포외 용액에서 측정시 대략 3-6 MOhm의 저항을 갖는 전극이 얻어졌다. 내부 기록 용액을 사용하여 전극을 재충전하였다. 전극에 양압을 적용하여 내부 및 외부 용액의 혼합을 방지하고, 전극이 세포막과 접촉하는 경우 높은 저항 밀봉이 형성되게 하였다. 래트 배양 해마 뉴론을 갖는 유리 커버슬립 단편을 도립 현미경의 재물대 상에 위치한 기록 챔버에 두었다. 챔버의 가장 자리에 있는 튜브를 사용하여 세포외 용액을 배쓰에 도포하였다. 신속한 용액 교환은 빠른 단계 관류 시스템 (바이올로직(Biologic) RSC160)을 이용하였다. 그의 길이를 따라 함께 부착된 2개의 유출구 튜브를, 한 튜브로부터의 유출물만이 세포 표면 위를 직접 지나갈 수 있도록 선택 세포에 밀접하게 위치시켰다. 자동화된 스텝퍼로 상기 튜브를 재-위치시켜, 제2 유출구 튜브로부터의 유출물이 세포 위를 흘러 세포 막 표면에서 용 액 교환이 10-20ms 이내에 일어나도록 할 수 있다. 진공 라인과 연결된 챔버의 가장자리위 위치한 튜브를 통해 과량의 배쓰 용액을 제거하였다.
예상되는 세포를 현미경 시계의 중앙에 위치시켰다. 기록 전극을 세포 막 표면 바로 위에 위치시켰다. 높은 저항 밀봉 (기가실(gigaseal))이 달성될 때까지 5 mV 탈분극 펄스를 전달하는 동안의 전극 저항 변화를 모니터링하면서, 미세 조작 제어기 (뤽스 앤드 뉴만(Luigs and Neumann), SM-6)를 사용하여 전극을 낮추었다. 기록 전극 팁 바로 아래 세포막의 작은 단편을 흡인 제거하여 전체 세포 배열을 달성하였다. 세포막 전위는 전극을 통해 -70 mV (전압-클램프됨)에서 유지되었다 (악소패치 200B 인테그레이팅(Axopatch 200B Integrating) 패치 클램프 증폭기, 피클램프(pClamp) 소프트웨어, 액손 인스트루먼츠(Axon Instruments)). 하기 프로토콜을 이용하는 빠른 응용 시스템을 사용하여 시험 용액을 적용하고, 내향 전류의 변화를 기록하고, 오프-라인 분석을 위해 저장하였다.
1) 대조 전류 - 세포외 용액에서 세포외 용액 + 30 μM AMPA까지의 교환 (적용 시간 2s, 적용 사이의 시간 간격 30s)을 측정이 안정될 때까지 반복함.
2) 시험 전류 - 세포외 용액 + 10 nM 본 발명의 화합물에서 세포외 용액 + 10 nM 본 발명의 화합물 + 30 μM AMPA까지의 교환 (적용 시간 2s, 적용 사이의 시간 간격 30s)을 측정이 안정될 때까지 반복함.
모든 실험은 상온 (20 내지 22 ℃)에서 수행되었다.
본 발명의 화합물의 존재하에 30 μM AMPA 반응에 대한 (2s의 적용 기간 중) 곡선하면적을 측정하고, 이를 30 μM AMPA 단독 반응 (본 발명의 화합물의 부재하 30 μM AMPA)의 강화％로 표현함으로써 본 발명의 화합물의 활성을 측정하였다.
10 nM에서 평균 반응 범위는 30 μM AMPA 반응을 14 내지 79％만큼 증가시켰고, 10 uM에서는 42 내지 679％만큼 증가시켰다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 A의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물:
    <화학식 A>
    Figure 112008072400252-PCT00261
    상기 식 중,
    ● q는 0 또는 1이고;
    ● n은 0, 1 또는 2이고;
    ● X는 CR6R7이고, 이때 R6 및 R7은 수소, 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되나, R6 및 R7은 둘다 동시에 메틸은 아니거나; 또는 n이 1인 경우, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원의 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    ● Y는 CO, NR8CO, SO, SO2 및 NR8SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● R8은 수소, C2 - 4알케닐 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● m은 0 또는 1이고;
    ● a) n이 0이고, m = 1인 경우, R1은 (i) C1 - 4알킬, (ii) 메틸로 임의로 치환된 C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기, (iii) NHR2 및 (iv) NR2'R3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
    ● R2는 C1 - 6직쇄 알킬, C4 - 6분지쇄 알킬 및 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● Z는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Y가 CO인 경우, R2는 (CH2)2피롤리디닐이 아니고;
    ● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● R3은 C1 - 6알킬 및 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● Z'는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 또는 방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 -4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    ● R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께
    (i) 4 또는 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {여기서, 상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}; 또는
    (ii) 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {여기서, 상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}
    를 형성하고;
    ○ b) n 및 m가 둘다 동시에 0인 경우, R1은
    ● C1 - 6알콕시;
    ● 탄소 원자를 통해 부착되고 C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된, 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기;
    ● C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 N-연결된 피롤리디닐; 및
    ● 둘다 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● c) n이 1 또는 2이고, m이 1인 경우, R1은 C1 - 4알킬, 벤질, 시클로프로필, 티에닐 및 NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
    ○ R9는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 C1 - 6직쇄 알킬, C3 - 6시클로알킬 및 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ○ Z는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    ○ R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이들 중 임의의 고리는 C1 - 4알킬, 할로, 페닐 및 (비-방향족 고리의 경우) 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    ● d) n가 1 또는 2이고, m이 0인 경우, R1은 시아노, 히드록시, NH2, C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기 (C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 및 NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
    ○ R11은 수소이고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1- 4알킬, 및 C(O)C2- 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R11은 C1 - 4알킬 및 C2 - 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1-4알킬, C(O)페닐 및 C(O)C2- 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    ○ R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께
    ■ (i) C1 - 4알킬, 할로, 할로C1 - 4알킬, 히드록시, C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기;
    ■ (ii) 페닐에 의해 치환된 이미다졸릴;
    ■ (iii) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기; 및
    ■ (iv) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기
    로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하되;
    단, 상기 화합물은 4-메틸-N-[4-[4,5,6,7-테트라히드로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]페닐]-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드 및 이의 염, 또는 동시에 n=0, m=1, q=0, Y=CO, 및 R1이 NMe2, 피롤리디닐, NMeCH2Ph, 모르폴리닐, 피페리딜, NHEt, NEt2, NHMe, NHCH2-테트라히드로푸란-2-일, NH(CH2)2Ph, NH(CH2)Ph, NHtBu 및 NH(CH2)3OMe로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물이 아니다.
  2. 하기 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물:
    <화학식 Ie>
    Figure 112008072400252-PCT00262
    상기 식 중,
    ● q는 0 또는 1이고;
    ● n은 0, 1 또는 2이고;
    ● X는 CR6R7이고, 이때 R6 및 R7은 수소, 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되나, R6 및 R7은 둘다 동시에 메틸은 아니거나; 또는 n이 1인 경우, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원의 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    ● Y는 CO, NR8CO, SO, SO2 및 NR8SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● R8은 수소, C2 - 4알케닐 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고
    ● m은 O 또는 1이고;
    ● a) n이 O이고, m = 1인 경우, R1은 (i) C1 - 4알킬, (ii) 메틸로 임의로 치 환된 이미다졸릴, (iii) NHR2 및 (iv) NR2'R3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
    ● R2는 C1 -6직쇄 알킬, C4 - 6분지쇄 알킬 및 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● Z는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Y가 CO인 경우, R2는 (CH2)2피롤리디닐이 아니고;
    ● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● R3은 C1 - 6알킬 및 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● Z'는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 또는 방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 -4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    ● R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께
    (i) 4 또는 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}; 또는
    (ii) 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}
    를 형성하고;
    ○ b) n 및 m이 둘다 동시에 0인 경우, R1은:
    ● C1 - 6알콕시;
    ● 탄소 원자를 통해 부착되고 C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된, 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기;
    ● C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 N-연결된 피롤리디 닐; 및
    ● 둘다 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● c) n이 1 또는 2이고, m이 1인 경우, R1은 C1 - 4알킬, 벤질, 시클로프로필, 티에닐 및 NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
    ○ R9는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 C1 - 6직쇄 알킬, C3 - 6시클로알킬 및 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ○ Z는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    ○ R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이들 중 임의의 고리는 C1 - 4알킬, 할로, 페닐 및 (비-방향족 고리의 경우) 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    ● d) n이 1 또는 2이고, m이 0인 경우, R1은 시아노, 히드록시, NH2, C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기 (C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 및 NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
    ○ R11은 수소이고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1- 4알킬 및 C(O)C2-4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R11은 C1 - 4알킬 및 C2 - 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1- 4알킬, C(O)페닐 및 C(O)C2- 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    ○ R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께
    ■ (i) C1 - 4알킬, 할로, 할로C1 - 4알킬, 히드록시, C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기;
    ■ (ii) 페닐에 의해 치환된 이미다졸릴;
    ■ (iii) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 5-원의 비-방향족 헤테로시 클릭 기; 및
    ■ (iv) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기
    로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하되;
    단, 상기 화합물은 동시에 n=0, m=1, q=0, Y=CO, 및 R1이 NMe2, 피롤리디닐, NMeCH2Ph, 모르폴리닐, 피페리딜, NHEt, NEt2, NHMe, NHCH2-테트라히드로푸란-2-일, NH(CH2)2Ph, NH(CH2)Ph, NHtBu 및 NH(CH2)3OMe로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물이 아니다.
  3. 하기 화학식 If의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물:
    <화학식 If>
    Figure 112008072400252-PCT00263
    상기 식 중,
    ● q는 0 또는 1이고;
    ● n은 0, 1 또는 2이고;
    ● X는 CR6R7이고, 이때 R6 및 R7은 수소, 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되나, R6 및 R7은 둘다 동시에 메틸은 아니거나; 또는 n이 1인 경우, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원의 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    ● Y는 CO, NR8CO, SO, SO2 및 NR8SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● R8은 수소, C2 - 4알케닐 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● m은 0 또는 1이고;
    ● (a)(i) n이 0이고, m = 1이고, Y가 CO인 경우, R1은 (i) C1 - 4알킬, (ii) 메틸로 임의로 치환된 C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기, (iii) NHR2 및 (iv) NR2'R3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
    ● R2는 C1 - 6직쇄 알킬, C4 - 6분지쇄 알킬 및 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● Z는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    ● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● R3은 C1 - 6알킬 및 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● Z'는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 또는 방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 -4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    ● R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께
    (i) 4 또는 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}; 또는
    (ii) 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적 으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}
    를 형성하고;
    ● (a)(ii) n이 0이고, m = 1이고, Y가 NR8CO, SO, SO2 또는 NR8SO2인 경우, R1은 (i) C1 - 4알킬, (ii) NHR2 및 (iii) NR2'R3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
    ● R2는 C1 - 6직쇄 알킬, C4 - 6분지쇄 알킬 및 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● Z는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    ● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● R3은 C1 - 6알킬 및 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● Z'는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향 족 또는 방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 -4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    ● R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께
    (i) 4 또는 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}; 또는
    (ii) 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}
    를 형성하고;
    ○ b) n 및 m이 둘다 동시에 0인 경우, R1은
    ● C1 - 6알콕시;
    ● 탄소 원자를 통해 부착되고 C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할 로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된, 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기;
    ● C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 N-연결된 피롤리디닐; 및
    ● 둘다 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● c) n이 1 또는 2이고, m이 1인 경우, R1은 C1 - 4알킬, 벤질, 시클로프로필, 티에닐 및 NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
    ○ R9는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 C1 - 6직쇄 알킬, C3 - 6시클로알킬 및 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ○ Z는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    ○ R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이들 중 임의의 고리는 C1 - 4알킬, 할로, 페닐 및 (비-방향족 고리의 경우) 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    ● d) n이 1 또는 2이고, m이 0인 경우, R1은 시아노, 히드록시, NH2, C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기 (C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 및 NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
    ○ R11은 수소이고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1- 4알킬, 및 C(O)C2- 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R11은 C1 - 4알킬 및 C2 - 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1-4알킬, C(O)페닐 및 C(O)C2- 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    ○ R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께
    ■ (i) C1 - 4알킬, 할로, 할로C1 - 4알킬, 히드록시, C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기;
    ■ (ii) 페닐에 의해 치환된 이미다졸릴;
    ■ (iii) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기; 및
    ■ (iv) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기
    로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하되;
    단, 상기 화합물은 동시에 n=0, m=1, q=0, Y=CO, 및 R1이 NMe2, 피롤리디닐, NMeCH2Ph, 모르폴리닐, 피페리딜, NHEt, NEt2, NHMe, NHCH2-테트라히드로푸란-2-일, NH(CH2)2Ph, NH(CH2)Ph, NHtBu 및 NH(CH2)3OMe로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물이 아니다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    N,N-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
    N-에틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1- 일]벤즈아미드,
    N-부틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
    N-메틸-N-(2-페닐에틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
    N,N-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에타논,
    1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-프로파논,
    1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-프로파논,
    N,N-디메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
    1-{4-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    N-에틸-N-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 -1-일]페닐}아세트아미드,
    N-메틸-N-(페닐메틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
    N-부틸-N-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
    N-메틸-N-(2-페닐에틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
    1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]메틸}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-{4-[1-메틸-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    N,N-디메틸-3-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}프로판아미드,
    1-{4-[3-옥소-3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-{4-[1-(1-피롤리디닐카르보닐)시클로프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-{4-[2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-{4-[2-(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]페닐}-3-(트리플루오로 메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    N-메틸-N-프로필-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
    N-시클로펜틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
    N-메틸-N-(2-티에닐메틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드,
    {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세토니트릴,
    {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메탄올,
    N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드,
    1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-피롤리디논,
    N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드,
    N-에틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드,
    1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메 틸)-2-피페리디논,
    1-메틸-5-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-피롤리디논,
    N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
    N-메틸-N-[2-(2-티에닐)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
    N-메틸-N-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
    N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
    N-메틸-N-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
    N-메틸-N-(2-티에닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
    N-메틸-N-(3-피리디닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
    N-(2-푸라닐메틸)-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
    N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라 히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
    N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)메탄술폰아미드,
    1-{4-[1-플루오로-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-{4-[1,1-디플루오로-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)메탄술폰아미드,
    1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]메틸}페닐)-2-피롤리디논,
    N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-1-피롤리딘카르복스아미드,
    5-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-피롤리디논,
    N-(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)아세트아미드,
    N-메틸-N-(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)아세트아미드,
    1-[4-(1-아세틸-2-피롤리디닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히 드로-1H-인다졸,
    1-(2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)-2-피롤리디논,
    1-{4-[(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    2-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드,
    N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)부탄아미드,
    N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-티오펜카르복스아미드,
    N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드,
    N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드,
    N-메틸-2-페닐-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드,
    N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
    N-메틸-N-[2-(메틸옥시)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드 로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
    N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
    1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카르보닐)-3-피롤리디놀,
    N-메틸-1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카르보닐)-3-피롤리딘아민,
    1-[4-(1-아제티디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카르보닐)-3-아제티디놀,
    (3,3-디플루오로시클로부틸){4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메타논,
    1-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드,
    N-(1-메틸에테닐)-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드,
    N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일] 페닐}메틸)-2-프로펜아미드,
    1-{4-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-{4-[(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    N-메틸-N-(1-메틸에틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드,
    1-{4-[2-옥소-2-(2-페닐-1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)벤즈아미드,
    1-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-[4-(프로필옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로판술폰아미드,
    N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메 틸)시클로프로판술폰아미드,
    N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)시클로펜탄술폰아미드,
    1-[4-(1-피롤리디닐술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    N-(2-메틸프로필)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    1-[4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    N-[2-(메틸옥시)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    N-(테트라히드로-2-푸라닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    1-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-[4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드 로-1H-인다졸,
    1-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-{4-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-{4-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    3-(트리플루오로메틸)-1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    3-(트리플루오로메틸)-1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-(4-{[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-(4-{[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-{4-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-(4-{[2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)- 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-{4-[(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    1-{4-[(4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸,
    (N-메틸-1H-이미다졸-2-일){4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메타논,
    N-메틸-N-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-피롤리딘카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물.
  5. 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물:
    <화학식 I>
    Figure 112008072400252-PCT00264
    상기 식 중,
    ● q는 0 또는 1이고;
    ● n은 0, 1 또는 2이고;
    ● X는 CR6R7이고, 이때 R6 및 R7은 수소, 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되나, R6 및 R7은 둘다 동시에 메틸은 아니거나; 또는, n이 1인 경우, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원의 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    ● Y는 CO, NR8CO, SO, SO2 및 NR8SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● R8은 수소, C1 - 4알킬 및 C2 - 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● m은 0 또는 1이고;
    ● a) n이 0이고, m = 1인 경우, R1은 (i) C1 - 4알킬, (ii) 메틸로 임의로 치환된 C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기, (iii) NHR2 및 (iv) NR2'R3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
    ● R2는 C1 - 6직쇄 알킬, C4 - 6분지쇄 알킬 및 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● Z는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Y가 CO인 경우, R2는 (CH2)2피롤리디닐이 아니고;
    ● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● R3은 C1 - 6알킬 및 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● Z'는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 또는 방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 -4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    ● R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께
    (i) 4 또는 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}; 또는
    (ii) 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적 으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}
    를 형성하고;
    ○ b) n 및 m이 둘다 동시에 0인 경우, R1은:
    ● C1 - 6알콕시;
    ● 탄소 원자를 통해 부착되고 C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된, 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기;
    ● C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 N-연결된 피롤리디닐; 및
    ● 둘다 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● c) n이 1 또는 2이고, m이 1인 경우, R1은 C1 - 4알킬, 벤질, 시클로프로필, 티에닐 및 NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
    ○ R9는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 C1 -6 직쇄 알킬, C3 - 6시클로알킬 및 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ○ Z는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    ○ R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이들 중 임의의 고리는 C1 - 4알킬, 할로, 페닐 및 (비-방향족 고리의 경우) 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    ● d) n이 1 또는 2이고, m이 0인 경우, R1은 시아노, 히드록시, NH2, C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기 (C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 및 NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
    ○ R11은 수소이고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1- 4알킬 및 C(O)C2-4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R11은 C1 - 4알킬 및 C2 - 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1-4알킬, C(O)페닐 및 C(O)C2- 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    ○ R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께
    ■ (i) C1 - 4알킬, 할로, 할로C1 - 4알킬, 히드록시, C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기;
    ■ (ii) 페닐에 의해 치환된 이미다졸릴;
    ■ (iii) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기; 및
    ■ (iv) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기
    로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하되;
    단, 4-메틸-N-[4-[4,5,6,7-테트라히드로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]페닐]-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드 및 이의 염은 제외한다.
  6. 제5항에 정의된 화합물 및 1종 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  7. 글루타메이트 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물:
    <화학식 Ii>
    Figure 112008072400252-PCT00265
    상기 식 중,
    ● q는 0 또는 1이고;
    ● n은 0, 1 또는 2이고;
    ● X는 CR6R7이고, 이때 R6 및 R7은 수소, 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되나, R6 및 R7은 둘다 동시에 메틸은 아니거나; 또는, n이 1인 경우, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원의 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    ● Y는 CO, NR8CO, SO, SO2 및 NR8SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● R8은 수소, C2 - 4알케닐 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● m은 0 또는 1이고;
    ● a) n이 0이고, m = 1인 경우, R1은 (i) C1 - 4알킬, (ii) 메틸로 임의로 치환된 C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기, (iii) NHR2 및 (iv) NR2'R3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
    ● R2는 C1 - 6직쇄 알킬, C4 - 6분지쇄 알킬 및 기 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● Z는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Y가 CO인 경우, R2는 (CH2)2피롤리디닐이 아니고;
    ● R2'는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● R3은 C1 - 6알킬 및 기 -(CH2)PZ' (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● Z'는 히드록시, 메톡시, NHMe, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 비-방향족 또는 방향족 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로, C1 -4알킬 및 할로C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    ● R2' 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께
    (i) 4 또는 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}; 또는
    (ii) 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기 {상기 고리는 할로, 히드록시, NR13R14 (이때 R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), C2 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨}
    를 형성하고;
    ○ b) n 및 m이 둘다 동시에 0인 경우, R1은:
    ● C1 - 6알콕시;
    ● 탄소 원자를 통해 부착되고 C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된, 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기;
    ● C1 - 4알킬, C(O)C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로 및 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 N-연결된 피롤리디닐; 및
    ● 둘다 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ● c) n이 1 또는 2이고, m이 1인 경우, R1은 C1 - 4알킬, 벤질, 시클로프로필, 티에닐 및 NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
    ○ R9는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 C1 - 6직쇄 알킬, C3 - 6시클로알킬 및 -(CH2)PZ (이때 p는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ○ Z는 페닐 또는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭 기이고, 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 기는 할로 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    ○ R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이들 중 임의의 고리는 C1 - 4알킬, 할로, 페닐 및 (비-방향족 고리의 경우) 케토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    ● d) n이 1 또는 2이고, m이 0인 경우, R1은 시아노, 히드록시, NH2, C-연결된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기 (C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 및 NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
    ○ R11은 수소이고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1- 4알킬 및 C(O)C2-4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R11은 C1 - 4알킬 및 C2 - 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R12는 SO2C1 - 4알킬, SO2C3 - 6시클로알킬, C(O)C1-4알킬, C(O)페닐 및 C(O)C2- 4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    ○ R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께
    ■ (i) C1 - 4알킬, 할로, 할로C1 - 4알킬, 히드록시, C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 5-원의 방향족 헤테로시클릭 기; 및
    ■ (ii) 페닐에 의해 치환된 이미다졸릴;
    ■ (iii) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 5-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기; 및
    ■ (iv) 케토, 히드록시 및 C1 - 4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 6-원의 비-방향족 헤테로시클릭 기
    로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성한다.
  8. 제5항 또는 제7항에 있어서,
    1. N,N-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    2. 1-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    3. N-메틸-N-(페닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    4. N-에틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 -1-일]벤즈아미드
    5. N-부틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    6. N-메틸-N-(2-페닐에틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    7. N,N-디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
    8. 1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에타논
    9. 1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-프로파논
    10. 1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    11. 1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-프로파논
    12. N,N-디메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
    13. 1-{4-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    14. N-에틸-N-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인 다졸-1-일]페닐}아세트아미드
    15. N-메틸-N-(페닐메틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
    16. N-부틸-N-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
    17. N-메틸-N-(2-페닐에틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
    18. 1-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]메틸}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    19. 1-{4-[1-메틸-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    20. N,N-디메틸-3-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}프로판아미드
    21. 1-{4-[3-옥소-3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    22. 1-{4-[1-(1-피롤리디닐카르보닐)시클로프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    23. 1-{4-[2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    24. 1-{4-[2-(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]페닐}-3-(트리플루 오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    25. N-메틸-N-프로필-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
    26. N-시클로펜틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
    27. N-메틸-N-(2-티에닐메틸)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세트아미드
    28. {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}아세토니트릴
    29. {4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메탄올
    30. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드
    31. 1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-피롤리디논
    32. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드
    33. N-에틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드
    34. 1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페 닐}메틸)-2-피페리디논
    35. 1-메틸-5-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-피롤리디논
    36. N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    37. N-메틸-N-[2-(2-티에닐)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    38. N-메틸-N-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    39. N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    40. N-메틸-N-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    41. N-메틸-N-(2-티에닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    42. N-메틸-N-(3-피리디닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    43. N-(2-푸라닐메틸)-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    44. N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테 트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    45. 1-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    46. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)메탄술폰아미드
    47. 1-{4-[1-플루오로-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    48. 1-{4-[1,1-디플루오로-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    49. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)메탄술폰아미드
    50. 1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]메틸}페닐)-2-피롤리디논
    51. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-1-피롤리딘카르복스아미드
    52. 5-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-2-피롤리디논
    53. N-(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)아세트아미드
    54. N-메틸-N-(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 -1-일]페닐}에틸)아세트아미드
    55. 1-[4-(1-아세틸-2-피롤리디닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    56. 1-(2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}에틸)-2-피롤리디논
    57. 1-{4-[(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    58. 2-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드
    59. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)부탄아미드
    60. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
    61. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)프로판아미드
    62. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드
    63. N-메틸-2-페닐-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)아세트아미드
    64. N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히 드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    65. N-메틸-N-[2-(메틸옥시)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    66. N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    67. 1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카르보닐)-3-피롤리디놀
    68. N-메틸-1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카르보닐)-3-피롤리딘아민
    69. 1-[4-(1-아제티디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    70. 1-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}카르보닐)-3-아제티디놀
    71. (3,3-디플루오로시클로부틸){4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메타논
    72. 1-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    73. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드
    74. N-(1-메틸에테닐)-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로- 1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드
    75. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로펜아미드
    76. 1-{4-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    77. 1-{4-[(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    78. N-에틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    79. N-메틸-N-(1-메틸에틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    80. 1-[4-(1-피페리디닐카르보닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    81. N,N-디에틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    82. N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤즈아미드
    83. 1-{4-[2-옥소-2-(2-페닐-1-피롤리디닐)에틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    84. N-메틸-N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸- 1-일]페닐}메틸)벤즈아미드
    85. 1-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    86. 1-[4-(프로필옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    87. 1-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    88. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)-2-프로판술폰아미드
    89. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)시클로프로판술폰아미드
    90. N-({4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메틸)시클로펜탄술폰아미드
    91. 1-[4-(1-피롤리디닐술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    92. N-(2-메틸프로필)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
    93. 1-[4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    94. N-[2-(메틸옥시)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로- 1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
    95. N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
    96. N-(테트라히드로-2-푸라닐메틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]벤젠술폰아미드
    97. 1-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    98. 1-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    99. 1-[4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    100. 1-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    101. 1-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    102. 1-{4-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    103. 1-{4-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    104. 3-(트리플루오로메틸)-1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메 틸}페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    105. 3-(트리플루오로메틸)-1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    106. 1-(4-{[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    107. 1-(4-{[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    108. 1-{4-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    109. 1-(4-{[2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸}페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    110. 1-{4-[(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    111. 1-{4-[(4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸
    112. (N-메틸-1H-이미다졸-2-일){4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}메타논
    113. N-메틸-N-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일]페닐}-1-피롤리딘카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 질환이 정신분열증인 화합물.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, 질환이 인지 장애인 화합물.
  11. 글루타메이트 수용체 기능의 감소 또는 불균형에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제5항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 질환이 정신분열증인 용도.
  13. 제11항에 있어서, 질환이 인지 장애인 용도.
  14. 제5항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 글루타메이트 수용체 기능의 감소 또는 불균형에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 질환이 정신분열증인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 질환이 인지 장애인 방법.
  17. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 항정신병제와 함께 포함하는 조합 제품.
  18. 하기 화학식 V, VII 및 X의 화합물, 및 이들의 염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    <화학식 V>
    Figure 112008072400252-PCT00266
    <화학식 VII>
    Figure 112008072400252-PCT00267
    <화학식 X>
    Figure 112008072400252-PCT00268
    상기 식 중, n은 0, 1 또는 2이고, Hal은 할로겐이고, R은 C1 - 4알킬이다.
  19. 하기 화학식 II의 화합물을 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸과 커플링시키는 단계; 및, 그후 임의로는
    - 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
    - 화학식 Ii의 한 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 화학식 Ii의 또다른 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제7항에 정의된 화학식 Ii의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008072400252-PCT00269
    상기 식 중, X'는 이탈기이고, X, Y, q, m, n 및 R1은 제8항에서 화학식 Ig에 대해 정의된 바와 같다.
KR1020087025484A 2006-03-20 2007-03-19 Ａｍｐａ 수용체를 강화시키는 화합물 및 의약에서의 이의 용도 KR20090005003A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0605589.1 2006-03-20
GB0605589A GB0605589D0 (en) 2006-03-20 2006-03-20 Compounds
GB0621438A GB0621438D0 (en) 2006-10-27 2006-10-27 Compounds
GB0621438.1 2006-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090005003A true KR20090005003A (ko) 2009-01-12

Family

ID=37912453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087025484A KR20090005003A (ko) 2006-03-20 2007-03-19 Ａｍｐａ 수용체를 강화시키는 화합물 및 의약에서의 이의 용도

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7566735B2 (ko)
EP (1) EP1996555A1 (ko)
JP (1) JP2009531320A (ko)
KR (1) KR20090005003A (ko)
AR (1) AR059961A1 (ko)
AU (1) AU2007228778A1 (ko)
BR (1) BRPI0710070A2 (ko)
CA (1) CA2646585A1 (ko)
EA (1) EA200802007A1 (ko)
MA (1) MA30325B1 (ko)
MX (1) MX2008012054A (ko)
NO (1) NO20084049L (ko)
PE (1) PE20071156A1 (ko)
TW (1) TW200812975A (ko)
WO (1) WO2007107539A1 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007108936A2 (en) 2006-03-15 2007-09-27 Wyeth N-substituted-azacyclylamines as histamine-3 antagonists
ATE533744T1 (de) 2006-05-19 2011-12-15 Wyeth Llc N-benzoypyrrolidin-3-ylamine als histamin-3 antagonisten
PE20081152A1 (es) * 2006-10-06 2008-08-10 Wyeth Corp Azaciclilaminas n-sustituidas como antagonistas de histamina-3
GB0704939D0 (en) * 2007-03-14 2007-04-25 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2008113795A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine
GB0711088D0 (en) * 2007-06-08 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0711089D0 (en) * 2007-06-08 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009012252A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Wyeth Aminoalkylazole derivatives as histamine-3 antagonists
WO2009119088A1 (ja) 2008-03-25 2009-10-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
TW201012803A (en) * 2008-06-06 2010-04-01 Organon Nv Heterocyclic derivatives
WO2010140339A1 (ja) * 2009-06-01 2010-12-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2013055386A2 (en) 2011-10-03 2013-04-18 The University Of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
JP6199902B2 (ja) * 2012-02-13 2017-09-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ イミダゾリルケトン誘導体ａｓｄアルドステロン合成酵素阻害剤
WO2013130501A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-06 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Bivalent ampa receptor positive allosteric modulators
US9980936B2 (en) 2014-05-05 2018-05-29 Emory University BH4 antagonists and methods related thereto
US10246421B2 (en) * 2014-09-11 2019-04-02 Esanex, Inc. Indazolyl- and indolyl-benzamide derivatives
WO2016065583A1 (en) * 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazole orexin receptor antagonists
GB201702221D0 (en) 2017-02-10 2017-03-29 Univ Of Sussex Compounds
GB201803340D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Univ Of Sussex Compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001220390A (ja) * 2000-02-09 2001-08-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
MX2007001678A (es) * 2004-08-09 2007-04-12 Glaxo Group Ltd Compuestos que potencian el receptor de glutamato y sus usos en medicina.

Also Published As

Publication number Publication date
US7566735B2 (en) 2009-07-28
JP2009531320A (ja) 2009-09-03
EP1996555A1 (en) 2008-12-03
WO2007107539A1 (en) 2007-09-27
MA30325B1 (fr) 2009-04-01
US20080045532A1 (en) 2008-02-21
EA200802007A1 (ru) 2009-02-27
BRPI0710070A2 (pt) 2011-08-02
PE20071156A1 (es) 2008-01-31
AR059961A1 (es) 2008-05-14
AU2007228778A1 (en) 2007-09-27
CA2646585A1 (en) 2007-09-27
NO20084049L (no) 2008-10-20
MX2008012054A (es) 2008-10-02
US7642256B2 (en) 2010-01-05
TW200812975A (en) 2008-03-16
US20090118280A1 (en) 2009-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090005003A (ko) Ａｍｐａ 수용체를 강화시키는 화합물 및 의약에서의 이의 용도
KR100297444B1 (ko) 벤즈이미다졸화합물,그들의용도및제조방법
US5902813A (en) Benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds and their use
WO2006085685A1 (ja) ピラゾール化合物
JP2008530162A (ja) グルタミン酸受容体を増強する化合物および医薬におけるそれらの使用
KR20070050070A (ko) 글루타메이트 수용체를 강화시키는 화합물 및 의약에서의그의 용도
EP2086643B1 (en) Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine
JP2011523656A (ja) Ａｍｐａ受容体モジュレーターとしてのインダン誘導体
WO2006015827A1 (en) Compounds which potentiate glutamate receptor and uses thereof in medicine
WO2008113795A1 (en) Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine
JP5455130B2 (ja) 複素環式誘導体
JP2008509181A (ja) グルタミン酸受容体を強化する化合物および医学におけるその使用
WO2010066658A1 (en) Compounds which potentiate the ampa receptor and uses thereof in medicine
WO2008148832A1 (en) Compounds which potentiate ampa receptor and uses therof in medicine
JP2010517926A (ja) グルタミン酸受容体を増強する、統合失調症の治療に有用な４−フェニル−３−（２−プロピルスルホニルアミノ）テトラヒドロフラン誘導体
JP2009534443A (ja) Ａｍｐａ受容体を増強する化合物および医薬におけるその使用
WO2008148836A1 (en) Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine
WO2009053448A1 (en) Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine
WO2010057865A1 (en) N- inden- 2 -yl- isopropylsulfonamides as ampa receptor potentiators
JP4286788B2 (ja) ｍＧｌｕＲ１エンハンサーとしてのオキサゾール
US20090170902A1 (en) Compounds which potentiate glutamate receptor and uses thereof in medicine
WO2009053449A1 (en) Thiazoles which potentiate ampa receptor and medicinal uses thereof
WO2008110566A1 (en) Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine
WO2009092713A1 (en) Compounds which potentiate the ampa receptor and uses thereof in medicine
CN101448792A (zh) 增强ampa受体的化合物及其在医药中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid