MX2008012054A - Compuestos que potencian el receptor del acido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxasol-4-propionico y usos de los mismos en medicina. - Google Patents

Compuestos que potencian el receptor del acido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxasol-4-propionico y usos de los mismos en medicina.

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Wai Ngor Chan
Daniel Marcus Bradley
Stephen Harrison
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Abstract

Se proporcionan compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos: (ver fórmula (I)) también se describen procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos como un medicamento, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por una reducción o desequilibrio en la función del receptor de glutamato, tal como esquizofrenia o deterioro cognitivo.

Description

COMPUESTOS QUE POTENCIAN EL RECEPTOR DEL ACIDO ALFA- AMINO-3-HIDROX1-5-METILISOXASOL-4-PROPIONICO Y USOS DE LOS MISMOS EN MEDICINA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a nuevos compuestos que potencian el receptor de glutamato. La invención también se refiere al uso de los compuestos en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la potenciación del receptor de glutamato, a composiciones que contienen los derivados y a prodedimientos para su preparación. Los receptores de glutamato, que median la mayor parte de la neurotransmisión excitadora rápida en el sistema nervioso central (CNS-por sus siglas en inglés) de mamíferos, se activan por el aminoácido excitador L-glutamato (como revisión véase Watkins JC, Krogsgaard-Larsen P, Honore T (1990) Trends Pharmacol Sci 1 1 : 25-33). Los receptores de glutamato pueden dividirse en dos familias distintas. La familia de receptores de glutamato "metabotrópicos" asociados a segundo mensajero o a proteínas G, que puede subdividirse en tres grupos (Grupo I, mGlul y mGlu5¡ Grupo II, mGlu2 y mGlu3; Grupo III, mGlu4, mGlu6, mGlu7 y mGlu8) basándose en la homología de secuencia y en los mecanismos de transduccion intracelular (como revisión, véase Conn PJ y Pinn JP (1997) Ann Rev Pharmacol Toxicol 37: 205-237). La familia de receptores de glutamato "ionotrópicos", que se acoplan directamente a canales catiónicos de apertura por ligando, puede subdividirse al menos en tres subtipos basándose en la activación de despolarización por agonistas selectivos, N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido a-amino-3-hidrox¡-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA) y ácido kaínico (KA) (como revisión, véase Dingledine R, Borges K, Bowie, Traynelis S (1999) 51 : 7-61 ). Los receptores AMPA nativos (AMPAR) existen como heterotetrámeros que consisten en combinaciones de cuatro sububidades de proteína diferentes (GluR1-4) (como revisión, véase Bettler B y Muller C (1995) 34: 123-139.). La diversidad de subunidades de receptores aumenta adicionalmente ya que cada subunidad puede experimentar la unión alternativa de una secuencia de 38 aminoácidos en la región extracelular justo antes del cuarto dominio transmembrana M4. Esta modificación tiene como resultado las denominadas isoformas 'flip' y 'flop' del receptor que difieren en las propiedades cinéticas y farmacológicas (Sommer B, Keinanen K, Verdoon TA, Wisden W, Burnashev N, Herb A, Kohler M, Takagi T, Sakmann B, Seeburg PH (1990) Science 249: 1580-1585). Además, la modificación postranscripcional del ARNm de GluR2 cambia una glutamina neutra por una arginina con carga positiva dentro de M2. En seres humanos normales, >99% de GluR2 se modifica de esta manera. Los AMPAR que contienen dicha subunidad GluR2 modificada presentan baja permeabilidad al calcio (Burnachev N, Monyer H, Seeburg PH, Sakmann B (1992) Neuron 8: 189-198). Sin embargo, se ha sugerido que el número de AMPAR con alta permeabilidad al calcio es elevado en ciertos estados asociados con enfermedades (Weiss JH, y Sensi SL (2000) Trends in Neurosci 23: 365-371 ). La despolarización de AMPAR inhibe el bloqueo por Mg2+ dependiente de voltaje de los receptores NMDA, lo cual a su vez conduce a la activación del receptor NMDA, una etapa integral en la inducción de la potenciación sináptica a largo plazo ("LTP"-por sus siglas en inglés) (Bliss TVP, Collingridge GL (1993) Nature 361 : 31 -9). La LTP es una medida fisiológica del aumento de la intensidad de la sinapsis después de un estímulo o actividad repetitiva, tal como la que tiene lugar durante el aprendizaje. Se ha notificado que la activación directa de los receptores de glutamato por agonistas, en condiciones en las que se reduce la función del receptor de glutamato, aumenta el riesgo de excitotoxicidad y de lesión neuronal adicional. Los moduladores alostéricos positivos de AMPAR no activan el receptor directamente. Sin embargo, cuando está presente el ligando (L-glutamato o AMPA), los moduladores de AMPAR aumentan la actividad de los receptores. De esta manera, los moduladores del receptor AMPA aumentan la función sináptica cuando se libera glutamato y puede unirse a sitios receptores postsinápticos. Se ha demostrado que los compuestos que actúan como moduladores alostéricos positivos de AMPAR aumentan la afinidad del ligando por el receptor (Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) Neuroreport. 7: 221 1-5.); reducen la desensibilización del receptor y reducen la desactivación del receptor (Arai AC, Kessier M, Rogers G, Lynch G (2000) 58: 802-813) y facilitan la inducción de LTP tanto in vitro (Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) 7: 221 1-5.) como in vivo (Staubli U, Pérez Y, Xu F, Rogers G, Ingvar M, Stone-Elander S, Lynch G (1994) Proc Nati Acad Sci 91 : 1 1 158-1 1 162). Estos compuestos también mejoran el aprendizaje y el rendimiento en varias tareas cognitivas en roedores (Zivkovic I, Thompson DM, Bertolino M, Uzunov D, DiBella M, Costa E, Guidotti A (1995) JPET 272: 300-309, Lebrun C, Pilliere E, Lestage P (2000) Eu J Pharmacol 401 : 205-212), primates subhumanos (Thompson DM, Guidotti A, DiBella M, Costa E (1995) Proc Nati Acad Sci 92: 7667-7671 ) y en seres humanos (Ingvar M, Ambros-lngerson J, Davis M, Granger R, Kessier M, Rogers GA, Schehr RS, Lynch G (1997) Exp Neurol 146: 553-559). Se ha investigado la eficacia de diversos moduladores alostéricos positivos de AMPAR en modelos preclínicos y clínicos de trastornos psiquiátricos tales como la esquizofrenia (Morrow J A, Maclean J KF, Jamieson C (2006) Current Opinión in Drug Discovery and Development 9(5) 571-579). Se conocen compuestos que actúan como moduladores alostéricos positivos de AMPAR, por ejemplo en la solicitud de patente internacional WO2006/015828. El documento JP2001 -22-390 describe el compuesto 4-metil-N-[4-[4,5,6,7-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1 H-indazol-1 -il]fenil]-1 ,2,3-tiadiazol-5-carboxamida y sus sales como un inhibidor de los canales de calcio. Se han descubierto nuevos compuestos que potencian el receptor AMPA.
En el primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo: (i) en la que: q es 0 ó 1 ; n es 0,1 ó 2; X es CR6R7, donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor, pero R6 y R7 no son los dos simultáneamente metilo; o, cuando n es 1 , R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 miembros; Y se selecciona entre el grupo que consiste en CO, NR8CO, SO, SO2 y NR8SO2; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C -4 y alquenilo de Ci-4; m es 0 ó ; y a) cuando n es 0 y m = 1 , entonces R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (i) alquilo de Ci-4, (ii) un grupo heterociclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con metilo, (iii) NHR2 y (iv) NR2 R3, donde. R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C -6 de cadena ramificada, alquilo de C4-6 de cadena ramificada y un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3; Z es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterociclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterociclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de d-4 y haloalquilo de C1-4¡ donde cuando Y es CO, R2 no es (CH2)2pirrolidinilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 y un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3; Z' es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterociclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterociclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de C1-4 y haloalquilo de Ci-4¡ o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: (i) un grupo heterocíclico, no aromático, de 4 ó 5 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci-4), haloalquilo de y ceto; o (ii) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R 4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C -4), alquilo de C2-4, haloalquilo de Ci.4 y ceto; b) cuando n y m son los dos simultáneamente 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: alcoxi de C1-6; · un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, unido a través de un átomo de carbono y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4, C(O)alquilo de Ci.4l haloalquilo de Ci-4, halo y ceto; pirrolidinilo N-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C -4, C(O)alquilo de C1-4, haloalquilo de Ci-4, halo y ceto; y oxazolilo o imidazolilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con alquilo de Ci^; c) cuando n es 1 ó 2, y m es 1 , R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4, bencilo, ciclopropilo, tienilo y NR9R10 donde: R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C^, y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci_6 de cadena ramificada, cicloalquilo C3.6 y -(CH2)PZ donde p es 1 , 2 ó 3; · Z es un grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo de Ci-4¡ o R9 y R 0, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 miembros, o un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando cualquiera de los anillos opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4, halo, fenilo y (en el caso de un anillo no aromático) ceto; y d) cuando n es 1 ó 2, y m es 0, R se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, hidroxi, NH2, un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C^e y cicloalquilo de C3-6, y NR1 1R12 donde: R11 es hidrógeno y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en SO2alquilo de Ci-4, S02cicloalquilo de C3-6, C(O)alquilo de C1 -4 y C(0)alquenilo de C2-4; o R1 1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1 -4 y alquenilo de C2-4, y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en S02alquilo de Ci-4, S02cicloalquilo de C3-6, C(0)alquilo de C1.4, C(0)fenilo y C(0)alquenilo de C2-4 o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: (i) un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci- , halo, haloalquilo de Ci-4, hidroxi, cicloalquilo de C3-6 y alcoxi de C1-4; y · (ii) imidazolilo sustituido con fenilo; (iii) un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros, que está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de Ci-4; y (iv) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de excluyendo 4-metil-N-[4-[4,5,6,7-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1 H-indazol-1-il]fenil]-1 ,2,3-tiadiazol-5-carboxamida y sales de la misma. La expresión "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. La expresión "alquilo de C^" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono; y el término "alquilo de C1-4" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, alquilo de C1-4 o alquilo de C1-6 puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, un grupo alquilo de Ci-4 puede seleccionarse entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo o t-butilo. Un grupo alquilo de Ci_6 puede seleccionarse entre el grupo que consiste en un grupo alquilo de C- , sec-pentilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo y hexilo. Por ejemplo, alquilo de C1-4 es metilo. La expresión "alquilo de d-6 de cadena ramificada" significa que el grupo alquilo de C1-4 está en una cadena ramificada, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo. La expresión "alquilo de C4-6 de cadena ramificada" significa que el grupo alquilo de C4-6 está en una cadena ramificada, por ejemplo t-butilo. La expresión "Me" se refiere a metilo. La expresión "Et" se refiere a etilo. La expresión "Ph" se refiere a fenilo. La expresión "alcoxi de C1-4" se refiere al grupo -O-alquilo de C1-4 en el que alquilo de Ci-4 es como se ha definido anteriormente. La expresión "alquenilo de C2. " en este documento se refiere a un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono y que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen etenilo, propenilo y butenilo. La expresión "cicloalquilo de C3-6" se refiere a un grupo cicloalquilo que consiste en 3 a 6 átomos de carbono, es decir, ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo y ciclohexanilo. La expresión "haloalquilo de C -4" se refiere a un grupo alquilo de Ci-4 como se ha definido anteriormente que está sustituido con cualquier número de átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, incluyendo mezclas de tales átomos. Un grupo haloalquilo de Ci-4 puede contener, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 átomos de halógeno. Por ejemplo, un grupo haloalquilo de C1-4 puede tener todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo de C1-4 incluyen fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo. La expresión "anillo carbocíclico de 3 miembros" tal como aparece en la definición de R6 y R7, se refiere al siguiente grupo formado por R6 y R7: La expresión "grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado" tal como aparece en la definición de R1 cuando n es 0 y m es 1 se refiere a un grupo heterocíclico, aromático, C-enlazado que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, triazolilo, furilo y tienilo. Las expresiones "grupo heterocíclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros" y "grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros" tal como aparecen en la definición de Z y Z' se refieren a un grupo aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos aromáticos incluyen: pirrolilo, pirazolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, triazolilo, furilo, tienilo, piridilo, tiazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Los ejemplos de grupos no aromáticos incluyen pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolilo, tiazolilo, tetrahidrofuranoílo, dioxolanilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tíomorfolinilo, tetrahidrotienilo, dioxanilo y ditianilo.
La expresión "grupo heterociclico, no aromático, de 4 ó 5 miembros", tal como aparece en la definición de R2 y R3, se refiere a un grupo no aromático, de 4 ó 5 miembros, formado por R2 y R3, junto con el nitrógeno al que R2 y R3 están unidos, donde dicho anillo puede contener uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo. pirazolidinilo, isotiazolilo y tiazolilo. La expresión "grupo heterociclico, no aromático, de 6 miembros", tal como aparece en la definición de R2 y R3, se refiere a un grupo no aromático de 6 miembros formado por R2 y R3, junto con el nitrógeno al que R2 y R3 están unidos, donde dicho anillo puede contener uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre. Los ejemplos incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo y piperazinilo. Las expresiones "CO" y "C(=0)" son intercambiables y representan un grupo carbonilo. La expresión "ceto" se refiere al grupo =0. La expresión "grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, unido a través de un átomo de carbono", tal como aparece en la definición de R1 cuando n y m son los dos 0, se refiere a un anillo de 5 ó 6 miembros que está unido a través de un átomo de carbono y que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidilo y morfolinilo. La expresión "grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 miembros", tal como aparece en la definición de R9 y R10, se refiere a un anillo aromático de 5 miembros o un anillo no aromático de 5 miembros, formado por R9 y R10, junto con el nitrógeno al que R9 y R10 están unidos, donde dicho anillo puede incluir uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. En una modalidad, el grupo heterocíclico contiene cero, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo y triazolilo. La expresión "grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros" tal como aparece en la definición de R9 y R10, se refiere a un anillo no aromático de 6 miembros, formado por R9 y R10, junto con el nitrógeno al que R9 y R10 están unidos, donde dicho anillo puede incluir uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. En una modalidad, el grupo heterocíclico contiene cero, uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen piperidilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
La expresión "grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado" tal como aparece en la definición de R1 cuando n es 1 ó 2 y m es 0, se refiere a un grupo heterocíclico, aromático, C-enlazado, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, triazolilo, furilo y tienilo. La expresión "grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros" tal como aparece en la definición de R11 y R12 cuando n es 1 ó 2, m es 0 y R es NR1 R12, se refiere a un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, formado por R10 y R 1 , junto con el nitrógeno al que R10 y R11 están unidos, donde dicho anillo puede contener uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo y triazolilo. La expresión "grupo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros" tal como aparece en la definición de R11 y R12 cuando n es 1 ó 2, m es 0 y R1 es NR11R12, se refiere a un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros, formado por R10 y R1 1 , junto con el nitrógeno al que R10 y R 1 están unidos, donde dicho anillo puede contener uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen pirrolidinilo, tiazolidinilo, imídazolidinilo, pirazolidinilo y isotiazolidinilo.
La expresión "grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros" tal como aparece en la definición de R1 y R 2 cuando n es 1 ó 2, m es 0 y R es NR 1R12, se refiere a un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, formado por R 0 y R1 , junto con el nitrógeno al que R10 y R11 están unidos, donde dicho anillo puede contener uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen piperidilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Los ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen. 1. /V,A/-dimetil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida 2. 1 -[4-(1 -pirrolidinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro- H-indazol 3. /\/-metil-/V-(fenilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbenzamida 4. A/-etil-/\/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbenzamida 5. /V-butil-/V-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbenzamida 6. A/-metil-/V-(2-feniletil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 -/-indazol- -iljbenzamida 7. /V,/V-dimetil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbencenosulfonamida 8. 1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}etanona 9. 1 -{4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-1 -propanona 10. 1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-indazol 1 1. 1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-'mdazol-1 -il]fenil}-2-propanona 12. /V,/V-dimetil-2-{4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}acetamida 13. 1 -{4-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 14. /V-etil-/V-metil-2-{4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida 15. A/-metil-/V-(fenilmetil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida 16. A/-butil-A/-metil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}acetamida 17. A/-metil-A/-(2-feniletil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}acetamida 18. 1 -{[4-(1 -pirrolidinilcarbonil)fenil]metil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-l H-indazol 19. 1 -{4-[1 -metil-2-oxo-2-(1 -pirrolidinil)et¡l]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 20. A/,/V-dimetil-3-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}propanamida 21 . 1-{4-[3-oxo-3-(1 -pirrolidinil)propil]fenil}-3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 22. 1-{4-[1-(1 -pirrolidinilcarbonil)ciclopropil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 23. 1-{4-[2-oxo-2-(1-pipendinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 24. 1-{4-[2-(3,3-difluoro-1 -pirrolidinil)-2-oxoetil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 25. /\/-metil-/V-propil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida 26. A/-ciclopentil-2-{4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida 27. A/-metil-A/-(2-tienilmetil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}acetamida 28. {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}acetonitrilo 29. {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metanol 30. A -metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 - -indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida 31. 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-pirrolidinona 32. /S/-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5>6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)propanamida 33. A/-etil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida 34. 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-piperidinona 35. 1 -metil-5-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}-2-pirrolidinona 36. A/-[3-(1 H-imidazol-1-il)propil]-A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro- H-indazol-1 -il]benzamida 37. A/-metil-A/-[2-(2-tienil)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida 38. /V-metil-/V-[2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]benzamida 39. N-metil-/V-(1 ,3-tiazol-2-ilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida 40. A/-metil-A/-[2-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida 41. /V-metil-A/-(2-tienilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrah¡dro-1 /-/-indazol-1-il]benzam¡da 42. /V-metil-/V-(3-piridinilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]benzamida 43. A/-(2-furan¡lmet¡l)-/V-met¡l-4-[3-(tr¡fluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida 44. N-[(4-fluorofenil)met'il]-/V-metil-4-[3-(tnfluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-¡ndazol-1 -il]benzamida 45. 1 -[4-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 46. /\/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)metanosulfonamida 47. 1 -{4-[1 -fluoro-2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 -/-indazol 48. 1 -{4-[1 , 1 -difluoro-2-oxo-2-(1 -pirrolidinil)etil]fenil}-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 49. W-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)metanosulfonamida 50. 1 -(4-{[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]metil}fenil)-2-pirrolidinona 51. A/-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-1-pirrolidinacarboxamida 52. 5-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}-2-pirrolidinona 53. /V-(1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}etil)acetamida 54. A/-metil-A/-(1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}etil)acetamida 55. 1-[4-(1 -acetil-2-pirrolidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 56. 1-(2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}etil)-2-pirrolidinona 57. 1 -{4-[(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 58. 2-metil-A/-({4-[3-(trifluorometil)-4>5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)propanamida 59. A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)butanamida 60. A/-({4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-tiofenocarboxamida 61. /V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)propanamida 62. A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida 63. A/-metil-2-fenil-A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)acetamida 64. A/-(2-hidroxietil)-A/-metil-4-[3-(tnfluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida 65. W-metil-/\/-[2-(metiloxi)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-1 -iljbenzamida 66. /\/-metil-/V-[2-(metilamino)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-¡ndazol-1 -il]benzamida 67. 1-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}carbonil)-3-pirrolidinol 68. W-metil-1-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol- 1 -il]fenil}carbonil)-3-pirrolidinamina 69. 1-[4-(1-azetidinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 70. 1-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}carbonil)-3-azetidinol 71. (3,3-difluorociclobutil){4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metanona 72. 1-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1/-/-indazol 73. /V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-propenamida 74. /V-(1-met¡leten¡l)-A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-¡ndazol-1 -il]fenil}metil)-2-propenamida 75. A/-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)-2-propenamida 76. 1 -{4-[(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metil]fenil}-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 77. 1 -{4-[(3-ciclopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 78. /V-etil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il]benzamida 79. A/-metil-A/-(1-metiletil)-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida 80. 1 -[4-(1 -piperidinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 81 . A/,/V-dietil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -il]benzamida 82. A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 iljbenzamida 83. 1 -{4-[2-oxo-2-(2-fenil-1 -pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 84. A/-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)benzamida 85. 1-[4-(1 , 3-oxazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 86. 1-[4-(propiloxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 87. 1-[4-(1-metil-1 /-/-imidazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 88. A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-propanosulfonamida 89. A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-¡l]fen¡l}metil)ciclopropanosulfonamida 90. /\/-({4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il]fenil}metil)ciclopentanosulfonamida 91. 1 -[4-(1 -pirrolidinilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 92. /V-(2-metilpropil)-4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro- H-indazol-1 -iljbencenosulfonamida 93. 1-[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 94. /V-[2-(metiloxi)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida 95. H-[2-(1-pirrolidinil)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]bencenosulfonamida 96. /V-(tetrahidro-2-furanilmet¡l)-4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]bencenosulfonamida 97. 1 -[4-(1 H-im¡dazol-1-ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 98. 1 -[4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 99. 1-[4-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)fen¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 100. 1-[4-(1 H-1 ,2,3-tr¡azol-1 -ilmet¡l)fenil]-3-(tr¡fluoromet¡l)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol 101. 1-[4-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡lmet¡l)fenil]-3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol 102. 1 -{4-[(4-metil-1 H-pirazol-1 -¡l)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol 103. 1-{4-[(3,5-dimetil-1 H-pirazol- -il)metil]fenil}-3- (trifluorometil)-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 H-indazol 104. 3-(trifluorometil)-1 -(4-{[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 H-indazol 105. 3-(trifluorometil)-1 -(4-{[5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 106. 1 -(4-{[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-3-(trifluorometil)-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 H-indazol 107. 1 -(4-{[3-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 108. 1 -{4-[(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 109. 1 -(4-{[2-(1-metiletil)-1 H-imidazol-1-il]metil}fenil)-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 1 10. 1 -{4-[(4-fenil-1 /-/-imidazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 1 1 1. 1 -{4-[(4-bromo-1 H-pirazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol 1 12. /V-metil-1 H-imidazol-2-il){4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metanona 1 13. A/-metil-N-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}-1-pirrolidinacarboxamida y sales y solvatos de los mismos. En una modalidad, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: A/, -dimetil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]benzamida 1 -[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol A/-metil-/V-(fenilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbenzamida /V-etil-N-met¡l-4-[3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]benzamida N-butil-/V-metil-4-[3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol-1 -¡l]benzamida W-metil-/V-(2-feniletil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah'idro-1 H-indazol-1 -il]benzamida A/,A/-d¡metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida 1-{4-[3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol-1-¡l]fenil}etanona 1 -{4-[3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-1 -propanona 1-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H- ¡ndazol 1 -{4-[3-(trifluoromet¡l)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-2-propanona /V,/V-d¡metil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 /-/-¡ndazol-1-¡l]fenil}acetamida 1 -{4-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)et¡l]fen¡l}-3-(tr¡fluoromet¡l)-4, 5,6,7-tetrah¡dro-1 H-¡ndazol A/-et¡l-/V-met¡l-2-{4-[3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 -/-¡ndazol-1 -il]fen¡l}acetamida /V-metil-/V-(fenilmetil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida /V-butil-/V-metil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida /V-metil-/S/-(2-feniletil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida 1-{[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]metil}-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1-{4-[1 -metil-2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol /V, V-dimetil-3-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}propanamida 1-{4-[3-oxo-3-(1-pirrolidinil)propil]fenil}-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1-{4-[1 -(1 -pirrolidinilcarbonil)ciclopropil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -{4-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1-{4-[2-(3,3-difluoro-1 -pirrolidinil)-2-oxoetil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol A/-metil-A/-propil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}acetamida /V-ciclopentil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -¡l]fenil}acetamida /V-metil-/V-(2-t¡enilmet¡l)-2-{4-[3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 /-/-¡ndazol-1-¡l]fen¡l}acetamida {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fen¡l}aceton¡trilo {4-[3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 -/-indazol-1-il]fenil}metanol A/-metil-A/-({4-[3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida 1-({4-[3-(trifluorometil)-415,6,7-tetrahidro-1 /- -indazol-1 -il]fenil}metil)-2-p¡rrolid¡nona /V-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metil)propanamida /V-etil-/V-({4-[3-(trifluoromet¡l)-4>5,6,7-tetrah¡dro-1 /-/-¡ndazol-1 -il]fenil}metil)acetamida 1-({4-[3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}met¡l)-2-piperidinona 1-metil-5-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-¡ndazol-1 -il]fenil}-2-pirrolidinona A/-[3-(1 H-imidazol-1-il)propil]-/V-met¡l-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-1-il]benzam¡da A/-metil-/V-[2-(2-tienil)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]benzamida A/-metil-/V-[2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida A/-metil-/V-(1 , 3-tiazol-2-ilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida A/-metil-A/-[2-(1 -metil-1 /-/-pirrol-2-il)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6 tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida /V-metil-A/-(2-tienilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida /V-metil-A -(3-piridinilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah 1 -/-indazol-1 -iljbenzamida /V-(2-furanilmetil)-/V-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-1 -il]benzam¡da y A/-[(4-fluorofenil)metil]-N-metil-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzamida. En una modalidad, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: A/,/\/-dimetil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida 1 -[4-(1-pirrol¡dinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol A/-metil-/ -(fenilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida /\/-etil-/\/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-1 - ¡IJbenzamida A/-butil-/V-metil-4-[3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol-1 -il]benzamida A/-met¡l-A/-(2-fen¡let¡l)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida /V,/\/-dimet¡l-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol-1 -¡IJbencenosulfonamida 1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol-1-il]fenil}etanona 1 -{4-[3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-1 -propanona 1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -{4-[3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}-2-propanona /V,/V-dimetil-2-{4-[3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 /-/-indazol-1-il]fenil}acetamida 1 -{4-[2-oxo-2-(1 -pirrol¡dinil)etil]fenil}-3-(tr¡fluoromet¡l)-4, 5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol A/-etil-A/-metil-2-{4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -¡l]fen¡l}acetamida /V-metil-A/-(fenilmetil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida A/-butil-A/-metil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}acetamida A/-metil- -(2-feniletil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}acetamida 1-{[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]metil}-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 1-{4-[1 -metil-2-oxo-2-(1 -pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol A/,A/-dimetil-3-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}propanamida 1 -{4-[3-oxo-3-(1-pirrolidinil)propil]fenil}-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1-{4-[1 -(1-pirrolidinilcarbonil)ciclopropil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -{4-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -{4-[2-(3,3-difluoro-1 -pirrolidinil)-2-oxoetil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol A/-metil-A/-propil-2-{4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -N]fenil}acetamida /\/-ciclopentil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}acetamida A/-metil-A/-(2-tienilmetil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}acetamida {4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetonitrilo {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metanol /V-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,67-tetrahidro-1 H-indazol-^ il]fenil}metil)acetamida 1-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)-2-pirrolidinona /\/-metil-/\/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)propanamida A/-etil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]fenil}metil)acetamida 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-piperidinona 1 -metil-5-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-2-pirrolidinona N-[3-(1 H-imidazol-1-il)propil]-/V-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida A/-metil-/V-[2-(2-tienil)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida A/-metil-/V-[2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)etil]-4-[3-(trifluorometill)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]benzamida /V-metil-A/-(1 ,3-tiazol-2-ilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzamida /V-metil-/V-[2-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida /V-metil-/\/-(2-tienilmetil)-4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzamida A/-metil-/\/-(3-piridinilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbenzamida /V-(2-furanilmetil)-A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbenzamida /V-[(4-fluorofenil)metil]-N-metil-4-[3-(tnfluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbenzamida 1 -[4-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]fenil}metil)metanosulfonamida y sales y solvatos de los mismos.
En una modalidad, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 1 . 1 -{4-[1 -fluoro-2-oxo-2-(1 -pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 2. 1 -{4-[1 ,1 -difluoro-2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 3. /V-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)metanosulfonamida 4. 1 -(4-{[3-(trifluorometil)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]metil}fenil)-2-pirrolidinona 5. A/-metil-A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-1 -pirrolidinacarboxamida 6. 5-{4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-2-pirrolidinona 7. ?/-(1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}etil)acetamida 8. /V-metil-/V-(1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}etil)acetamida 9. 1 -[4-(1 -acetil-2-pirrolidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 10. 1 -(2-{4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}etil)-2-pirrolidinona 1 1. 1 -{4-[(1 , 1 -dioxido-2-isotiazolidinil)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 12. 2-metil-A/-({4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)propanamida 13. A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 - N]fenil}metil)butanamida 14. W-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-tiofenocarboxamida 15. A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5l6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)propanamida 16. /V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida 17. /V-metil-2-fenil-A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida 18. A/-(2-hidroxietN)-A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida 19. /V-metil-/V-[2-(metiloxi)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida 20. A/-metil-A/-[2-(metilamino)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbenzamida 21 . 1-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}carbonil)-3-pirrolidinol 22. A/-metil-1-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il]fenil}carbonil)-3-pirrolidinamina 23. 1 -[4-(1-azetidinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 24. 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}carbonil)-3-azetidinol 25. (3,3-difluorociclobutil){4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metanona 26. 1-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-indazol 27. /\/-({4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-propenamida 28. /V-(1-metiletenil)-/\/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-propenamida 29. /V-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il]fenil}metil)-2-propenamida 30. 1 -{4-[(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-indazol 31. 1-{4-[(3-ciclopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 32. A/-etil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida 33. A/-met¡l-A/-(1 -met¡letil)-4-[3-(tr¡fluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzam¡da 34. 1 -[4-(1 -piperidinilcarbonil)fenil]-3-(trifluoromet¡l)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 35. A/,A/-dietil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol- 1 -¡l]benzam¡da 36. A/-metil-4-[3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /- -¡ndazol-1 -iljbenzamida 37. 1-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-1-pirrolidinil)etil]fen¡l}-3-(trifluorometil)-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 H-indazol 38. A/-metil-A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-¡l]fenil}metil)benzamida 39. 1 -[4-(1 ,3-oxazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 40. 1-[4-(prop¡loxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H- ¡ndazol 41. 1 -[4-(1 -met¡l-1 H-im¡dazol-4-il)fenil]-3-(trifluoromet¡l)-4, 5,6, 7-tetrah¡dro-1 H-indazol 42. /V-({4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-propanosulfonamida 43. /\/-({4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)ciclopropanosulfonamida 44. W-({4-[3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)ciclopentanosulfonamida 45. 1-[4-(1 -pirrolidinilsulfonil)fenil]-3-(tnfluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 46. /V-(2-metilpropil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida 47. 1 -[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 48. A/-[2-(metiloxi)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida 49. ?/-[2-(1 -pirrolidinil)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida 50. A/-(tetrahidro-2-furanilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida 51. 1 -[4-(1 H-imidazol-1-ilmetil)fenN]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 52. 1 -[4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-l H-indazol 53. 1 -[4-( 1 H-pirazol-1 -ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 54. 1-[4-(1 /-/-1 ,2,3-triazol-1 -ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 55. 1-[4-(2H-1 ,2,3-triazol-2-ilmetil)fenil]-3-(trifluorometit)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 56. 1-{4-[(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol 57. 1 -{4-[(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)metil]fen¡l}-3- (trifluorometil)-4, 5, 6, 7-tetrah¡dro-1 H-indazol 58. 3-(trifluorometil)-1-(4-{[3-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 H-indazol 59. 3-(trifluorometil)-1 -(4-{[5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 60. 1 -(4-{[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-3-(trifluorometil)-4, 5, 6,7-tetrahidro-1 H-indazol 61. 1-(4-{[3-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 62. 1-{4-[(2-metil-1 H-imidazol-1-il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 63. 1 -(4-{[2-(1 -metiletil)-1 H-imidazol-1 -il]metil}fenil)-3-(trifluorometil)-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 H-indazol 64. 1 -{4-[(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol 65. 1-{4-[(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 66. /V-metil-1 H-imidazol-2-il){4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metanona 67. A/-metil-/\/-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-1 -pirrolidinacarboxamida y sales y solvatos de los mismos. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (A), o una sal o solvato del mismo: donde: q es 0 ó 1 ; n es 0, 1 ó 2; X es CR6R7, donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor, pero R6 y R7 no son los dos simultáneamente metilo; o, cuando n es 1 , R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 miembros; Y se selecciona entre el grupo que consiste en CO, NR8CO, SO, SO2 y NR8SO2; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo de C2-4 y alquilo de Ci-4; · m es 0 ó 1 ; y a) cuando n es 0 y m = 1 , entonces R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (i) alquilo de Ci_4, (ii) un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con metilo, (iii) NHR2 y (iv) NR2 R3, donde: · R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci.6 de cadena ramificada, alquilo de C4_6 de cadena ramificada y un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3; Z es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterociclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterociclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de C1-4 y haloalquilo de Ci- ; donde cuando Y es CO, R2 no es (CH2)2pirrolidinilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C -6 y un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3; Z' es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de C-i-4 y haloalquilo de C -4; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: (i) un grupo heterocíclico, no aromático, de 4 ó 5 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-4), haloalquilo de Ci-4 y ceto; o (ii) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R 3 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C -4), alquilo de C2-4, haloalquilo de C1-4 y ceto; · b) cuando n y m son los dos simultáneamente 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: alcoxi de Ci-6; un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, unido a través de un átomo de carbono y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4, C(O)alquilo de C1-4, haloalquilo de Ci-4, halo y ceto; pirrolidinilo N-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C - , C(0)alquilo de C1-4, haloalquilo de Ci-4, halo y ceto; y oxazolilo o imidazolilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con alquilo de Ci-4; c) cuando n es 1 ó 2, y m es 1 , R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4, bencilo, ciclopropilo, tienilo y NR9R10 donde: R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1 -4, y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4 de cadena ramificada, cicloalquilo C3-6 y -(CH2)PZ donde p es 1 , 2 ó 3; Z es un grupo fenilo o heterociclico de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterociclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo de C1- ; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclico, aromático o no aromático, de 5 miembros, o un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando cualquiera de los anillos opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C -4, halo, fenilo y (en el caso de un anillo no aromático) ceto; y · d) cuando n es 1 ó 2, y m es 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, hidroxi, NH2, un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 y cicloalquilo de C3-6, y NR11R12 donde: · R11 es hidrógeno y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en S02alquilo de Ci-4, S02cicloalquilo de C3-6, C(0)alquilo de Ci_4 y C(O)alquenilo de C2-4; o R11 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci^ y alquenilo de C2- , y R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en SOalquilo de C -4, S02cicloalquilo de C3-6, C(O)alquilo de Ci^, C(O)fenilo y C(0)alquenilo de C2-4 o R1 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: (i) un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, halo, haloalquilo de Ci- , hidroxi, cicloalquilo de C3-6 y alcoxi de Ci_ ; y (ii) imidazolilo sustituido con fenilo; (i¡¡) un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros, que está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de · (iv) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de con la condición de que el compuesto no sea 4-metil-/V-[4-[4,5,6,7-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1 H-indazol-1-il]fenil]-1 ,2,3-tiadiazol-5-carboxamida y sales de la misma, o un compuesto en el que simultáneamente n = 0, m = 1 , q = 0, Y = CO y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: NMe2, pirrolidinilo, NMeCH2Ph, morfolinilo, piperidilo, NHEt, NEt2, NHMe, NHCH2-tetrahidrofuran-2-ilo, NH(CH2)2Ph, NH(CH2)Ph, NHtBu y NH(CH2)3OMe. Los ejemplos de compuestos de fórmula (A) incluyen: A/,A/-dimetil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida A/-etil-/V-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]benzamida A/-butil-/V-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida A/-metil-/V-(2-feniletil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida /V,A/-dimetil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]bencenosulfonamida 1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}etanona 1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-1 -propanona 1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-2-propanona /V,/V-dimetil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida 1 -{4-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol /V-etil-/V-metil-2-{4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 -/-indazol-1 -il]fenil}acetamida A/-metil-/V-(fenilmetil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida A/-butil-A/-metil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]fenil}acetamida A/-metil-A/-(2-feniletil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida 1 -{[4-(1 -pirrolidinilcarbonil)fenil]metil}-3-(tnfluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -{4-[1 -metil-2-oxo-2-(1 -pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol A/,/V-dimetil-3-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}propanamida 1-{4-[3-oxo-3-(1-pirrolidinil)propil]fenil}-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1-{4-[1 -(1-pirrolidinilcarbonil)ciclopropil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -{4-[2-oxo-2-(1-pipendinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1-{4-[2-(3,3-difluoro-1 -pirrolidinil)-2-oxoetil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol A/-metil-/V-propil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}acetamida A/-ciclopentil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida /\/-metil-/V-(2-tienilmetil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /- -indazol-1-il]fenil}acetamida {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetonitrilo {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metanol A/-metil-A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-pirrolidinona /V-metil-/\/-({4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)propanamida /V-etil-A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-piperidinona 1-metil-5-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-2-pirrolidinona A/-[3-(1 H-imidazol-1 -il)propil]-/V-metil-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzamida A/-metil-A/-[2-(2-tienil)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida /V-metil-A/-[2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-N]benzamida A/-metil-/V-(1 , 3-tiazol-2-ilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida) A/-metil-/V-[2-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida /V-metil-/V-(2-tienilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida A/-metil-/V-(3-piridinilmetil)-4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzamida A/-(2-furanilmetil)-/V-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzamida A/-[(4-fluorofenil)metil]-A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)metanosulfonamida 1 -{4-[1 -fluoro-2-oxo-2-( 1 -pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -{4-[1 ,1-difluoro-2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol A/-metil-A/-({4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)metanosulfonamida 1-(4-{[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]metil}fenil)-2-pirrolidinona /V-metil-/V-({4-[3-(tr¡fluorometil)-4,5I6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-1 -il]fenil}metil)-1 -pirrolidinacarboxamida 5-{4-[3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-1 -il]fenil}-2-pirrolidinona /V-(1-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-1 -il]fenil}et¡l)acetamida A/-metil-A/-(1 -{4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-1-¡l]fenil}etil)acetam¡da 1 -[4-(1 -acetil-2-pirrol¡d¡n¡l)fen¡l]-3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol 1-(2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fen¡l}etil)-2-pirrol¡dinona 1-{4-[(1 , 1 -dioxido-2-isotiazol¡dinil)met¡l]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 2-metil-A/-({4-[3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-1 -¡l]fenil}metil)propanam¡da A/-({4-[3-(tnfluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)butanamida /V-({4-[3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -¡l]fen¡l}met¡l)-2-tiofenocarboxamida A/-({4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)propanamida /V-({4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida A/-metil-2-fenil-A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida /V-(2-hidroxietil)-N-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida A/-metil-/V-[2-(metiloxi)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzamida A/-metil-/S/-[2-(metilamino)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzamida 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}carbonil)-3-pirrolidinol A/-metil-1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}carbonil)-3-pirrolidinamina 1 -[4-(1 -azetidinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}carbonil)-3-azetidinol (3,3-difluorociclobutil){4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metanona 1 -[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-propenamida A/-(1 -metiletenil)-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-propenamida /V-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-propenamida 1 -{4-[(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -{4-[(3-ciclopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol /V-metil-/V-(1 -metiletil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzamida 1-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-1 -pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol /V-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)benzamida 1 -[4-(1 ,3-oxazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -[4-(propiloxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 1-[4-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol /V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-propanosulfonamida A/-({4-[3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -¡l]fen¡l}metil)ciclopropanosulfonamida A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)ciclopentanosulfonamida 1-[4-(1-p¡rrol¡d¡n¡lsulfon¡l)fenil]-3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol A/-(2-metilpropil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]bencenosulfonamida 1-[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol A/-[2-(metiloxi)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida /V-[2-(1-pirrolidinil)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida A/-(tetrahidro-2-furanilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbencenosulfonamida 1 -[4-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1-[4-(1H-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1-[4-(1H-pirazol-1-ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-indazol 1-[4-(1 H-1 ,2,3-triazol-1 -ilmetil)fen¡l]-3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1-[4-(2H-1 ,2,3-triazol-2-ilmet¡l)fen¡l]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -{4-[(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1-{4-[(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 3-(trifluoromet¡l)-1 -(4-{[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol 3-(trifluorometil)-1 -(4-{[5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1-(4-{[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-3-(trifluorometil)-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -(4-{[3-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-3- (trifluorometil)-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -{4-[(2-metil-1 H-imidazol-1-il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -(4-{[2-(i-metiletil)-1 H-imidazol-1 -il]metil}fenil)-3-(trifluorometil)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -{4-[(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 -{4-[(4-bromo-1 H-pirazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol N-metil-1 H-imidazol-2-il){4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]fenil}metanona A/-metil-/V-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-1-pirrolidinacarboxamida y sales y solvatos de los mismos. En una modalidad, un compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que n = 0 y m = 1 , es decir, un compuesto de fórmula (la) en la que q, Y y R1 son como se han definido para la fórmula (I) anterior, excluyendo 4-metil-?/-[4-[4, 5,6, 7-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1 H-indazol-1 -il]fenil]-1 ,2,3-tiadiazol-5-carboxamida y sales y solvatos de la misma. (la) En una modalidad, en la fórmula (la), q es 0. En una modalidad, en la fórmula (la), Y se selecciona entre el grupo que consiste en CO, SO2 y NMeCO. En una modalidad, Y es CO o SO2. En una modalidad más, Y es CO.
En una modalidad, en la fórmula (la), R1 es alquilo de C^. En una modalidad, en la fórmula (la), R1 es un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con metilo. En una modalidad, en la fórmula (la), R1 se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, triazolilo, furilo y tienilo, estando cada grupo opcionalmente sustituido con metilo. En una modalidad, en la fórmula (la), R1 es imidazolilo opcionalmente sustituido con metilo. En una modalidad, en la fórmula (la), R1 es un grupo NHR2 en el que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci_6 de cadena ramificada y alquilo de C4-6 de cadena ramificada. En una modalidad, en la fórmula (la), R1 es un grupo NHR2 en el que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo. En una modalidad, en la fórmula (la), R es un grupo NHR2 en el que R2 es un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3, y Z se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, metoxi y NHMe. En una modalidad, en la fórmula (la), R1 es un grupo NHR2 en el que R2 es un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3, y Z se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, imidazolilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, pirrolilo, piridilo, furanilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranoílo, estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de C1-4 y haloalquilo de C1-4; donde cuando Y es CO, R2 no es (CH2)2pirrolidinilo. En una modalidad, en la fórmula (la), R es NR2 R3, donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; y R3 es alquilo de Ci-4. En una modalidad, en la fórmula (la), R1 es NR2'R3, donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo. En una modalidad, en la fórmula (la), R es NR2 R3, donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo y R3 es un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3 y Z' es hidroxi, metoxi o NHMe. En una modalidad, en la fórmula (la), R es NR2 R3, donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo y R3 es un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3 y Z' se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, imidazolilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, pirrolilo, piridilo, furanilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranoílo, estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de C1- y haloalquilo de C1 -4. En una modalidad, en la fórmula (la), R1 es NR2 R3, y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: un grupo heterocíclico, no aromático, de 4 ó 5 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci- ), haloalquilo de C -4 y ceto. En una modalidad, en la fórmula (la), R es NR2 R3, y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: pirrolidinilo o azetidinilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci_4), haloalquilo de C1-4 y ceto. En una modalidad, en la fórmula (la), R1 es NR2 R3, y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: pirrolidinilo o azetidinilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, NMe y flúor. En una modalidad, en la fórmula (la), R1 es NR2 R3, y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: un grupo heterociclico, no aromático, de 6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R 3 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci-4), alquilo de C2-4, haloalquilo de Ci_4 y ceto.
En una modalidad, en la fórmula (la), R1 es NR2 R3, y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: piperidilo, morfolinilo o piperazinilo, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C -4), alquilo de C2-4, haloalquilo de Ci-4 y ceto. En una modalidad, en la fórmula (la), R1 es NR2 R3, y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: piperidilo, morfolinilo o piperazinilo, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci-4), alquilo de C2-4, haloalquilo de Ci-4 y ceto. En una modalidad más, R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidinilo, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo de C1-4, haloalquilo de C-i- o ceto. En una modalidad, R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidinonilo o un anillo pirrolidinilo.
En una modalidad, en la fórmula (la), Y es CO y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (i) alquilo de C1-4 y (ii) un grupo heterociclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con metilo. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es CO y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, e imidazolilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es CO y R se selecciona entre el grupo que consiste en NHR2 y NR2 R3, donde: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 de cadena ramificada, alquilo de C4-6 de cadena ramificada y un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3; Z es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterociclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterociclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de C1-4 y haloalquilo de C -4; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci_6 y un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3; Z' es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterociclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterociclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de Ci-4 y haloalquilo de C -4. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es CO y R1 es un grupo NHR2 en el que: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci_6 de cadena ramificada y alquilo de C4-6 de cadena ramificada. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es CO y R1 es un grupo NHR2 en el que: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es CO y R1 es un grupo NHR2 en el que: R2 es un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3 y Z es hidroxi, metoxi o NHMe. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es CO y R1 es un grupo NHR2 en el que: R2 es un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3 y Z se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, imidazolilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, pirrolilo, piridilo, furanilo y tetrahidrofuranoílo, estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de C1-4 y haloalquilo de Ci-4.
En una modalidad, en la fórmula (la), Y es CO y R1 es NR R3, donde: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; y R3 es alquilo de Ci-6. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es CO y R1 es NR2 R3, donde: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; · R3 es un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3 y Z' es hidroxi, metoxi o NHMe. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es CO y R1 es NR2 R3, donde: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; R3 es un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3 y Z' se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, imidazolilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, pirrolilo, piridilo, furanilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranoílo, estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de C1 -4 y haloalquilo de C -4. En una modalidad, en la fórmu la (la), Y es CO, R1 es NR2 R3 y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: un grupo heterocíclico, no aromático, de 4 ó 5 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci_4), haloalquilo de C1-4 y ceto. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es CO, R1 es NR R3 y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: pirrolidinilo o azetidinilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci_4, haloalquilo de Ci.4 y ceto. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es CO, R1 es NR2 R3 y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: pirrolidinilo o azetidinilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, NMe y flúor. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es CO, R1 es NR2 R3 y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci-4), alquilo de C2- , haloalquilo de Ci- y ceto. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es CO, R1 es NR2 R3 y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: piperidilo, morfolinilo o piperazinilo, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R 3 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-4), alquilo de C2-4, haloalquilo de C1.4 y ceto. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es CO, R1 es NR2 R3 y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: piperidilo, morfolinilo o piperazinilo, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci-4), alquilo de C2-4, haloalquilo de Ci-4 y ceto. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es NR8CO, SO, SO2 o NR8SO2, y R1 es alquilo de Ci_4. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es NR8CO, SO, SO2 o NR8SO2, y R es metilo.
En una modalidad, en la fórmula (la), Y es NR8CO, SO, SO2 o NR8SO2, y R1 es un grupo NHR2, en el que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 de cadena ramificada y alquilo de C4-6 de cadena ramificada. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es NR8CO, SO, SO2 o NR8SO2, y R1 es un grupo NHR2, en el que R2 es t-butilo. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es NR8CO, SO, SO2 o NR8SO2, y R1 es un grupo NHR2, en el que R2 es un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3 y Z es hidroxi, metoxi o NHMe. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es NR8CO, SO, SO2 o NR8SO2, y R1 es un grupo NHR2, en el que R2 es un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3 y Z es fenilo o un grupo heterociclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterociclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de C -4 y haloalquilo de Ci-4. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es NR8CO, SO, SO2 o NR8SO2, y R1 es un grupo NHR2, en el que R2 es un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3 y Z es pirrolidinilo o tetrahidrofuranoílo. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es NR8CO, SO, SO2 o NR8SO2, y R es NR R3, donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; y R3 es alquilo de Ci-6. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es NR8CO, SO, SO2 o NR8SO2, y R1 es NR2 R3, donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es NR8CO, SO, SO2 o NR8SO2, y R1 es NR2 R3, donde: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; R3 es un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3; Z' es hidroxi, metoxi o NHMe. En una modalidad, en la fórmula (la), Y es NR8CO, SO, SO2 o NR8SO2, y R es NR2 R3, donde: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; Z' es fenilo o un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de Ci-4 y haloalquilo de C1-4. En una modalidad, en la fórmula (la), R1 es NR2 R3, donde: R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidilo, estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NHMe, alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci_4 y ceto.
En una modalidad, un compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que n = 0 y m = 0, es decir, un compuesto de fórmula (Ib), en la que q y R1 son como se han definido para la fórmula (I) anterior: En una modalidad, en la fórmula (Ib), q es 0. En una modalidad, en la fórmula (Ib), R1 es alcoxi de d-6. En una modalidad, R1 es metoxi, etoxi o propoxi. En una modalidad, en la fórmula (Ib), R1 es pirrolidinilo N- o C-enlazado, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, C(0)alquilo de Ci-4 y ceto. En una modalidad, R1 es un grupo 2-pirrolidinonilo unido a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, o un grupo N-metil-2-pirrolidinonilo unido a través de un átomo de carbono. En una modalidad, en la fórmula (Ib), R1 es oxazolilo o ¡midazolilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con un grupo metilo.
En una modalidad, un compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que n = 1 ó 2 y m = 1 , es decir, un compuesto de fórmula (le), en la que q, Y y R1 son como se han definido para la fórmula (I) anterior: (le) En una modalidad, en la fórmula (le), q es 0. En una modalidad, en la fórmula (le), Y se selecciona entre el grupo que consiste en CO, NR8SO2 y NR8CO, donde R8 es hidrógeno o alquilo Ci-2. En una modalidad, Y se selecciona entre el grupo que consiste en CO, NHCO, NMeCO, NEtCO, NHSO2 y NMeSO2. En una modalidad, en la fórmula (le), X se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CHMe, CF2 y CR6R7, donde R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbociclico de 3 miembros. En una modalidad, X es CH2. En una modalidad, en la fórmula (le), R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, bencilo, ciclopropilo y tienilo. En una modalidad, en la fórmula (le), R1 es NR9R10 donde: R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C -4, y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 de cadena ramificada, cicloalquilo de C3-6 y -(CH2)PZ donde p es 1 , 2 ó 3 y Z es un grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo de Ci_4. En una modalidad, en la fórmula (le), R1 es NR9R10 donde: R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo, y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 de cadena ramificada, cicloalquilo de C3-6 y -(CH2)PZ donde p es 1 , 2 ó 3; y Z es fenilo o tienilo. En una modalidad, en la fórmula (le), R1 es NR9R10 donde: R9 y R 0, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C^, halo, fenilo y ceto. En una modalidad, en la fórmula (le), R1 es NR9R10 donde: R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo pirrolidinilo o piperidilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de d. , halo, fenilo y ceto. En una modalidad, en la fórmula (le), R1 es NR9R10 donde: R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo pirrolidinilo o piperidilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos flúor. En una modalidad, un compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que n = 1 ó 2 y m = 0, es decir, un compuesto de fórmula (Id), en la que q, n, X y R1 son como se han definido para la fórmula (I) anterior: 1 (Id) En una modalidad, en la fórmula (Id), q es 0. En una modalidad, en la fórmula (Id), un compuesto de fórmula (Id) es un compuesto en el que X se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CHMe y (cuando n = 1 ) CR6R7, donde R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 miembros. En una modalidad, X es CH2.
En una modalidad, en la fórmula (Id), n es 1. En una modalidad, en la fórmula (Id), R se selecciona entre el grupo que consiste en ciano y hidroxi. En una modalidad, en la fórmula (Id), R1 es un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C -4 y cicloalquilo de C3.6. En una modalidad, R es oxadiazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci_6 y cicloalquilo de C3_6. En una modalidad, R1 es oxadiazolilo sustituido con un grupo metilo o ciclopropilo. En una modalidad, en la fórmula (Id), R1 es un grupo NHR12 en el que: R12 se selecciona entre el grupo que consiste en SO2cicloalquilo de C3-6 y C(0)alquenilo de C2- . En una modalidad, en la fórmula (Id), R1 es un grupo NHR12 en el que: R12 se selecciona entre CO(CH=CH2) y SO2-ciclopentanilo. En una modalidad, en la fórmula (Id), R1 es un grupo NR1 R12 en el que: R1 1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C -4 y alquenilo de C2.4, y R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)alquilo de C1 -4, C(0)fenilo y C(0)alquenilo de C2.4. En una modalidad, en la fórmula (Id), R es un grupo NR11R12 en el que: R1 1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4 y alquenilo de C2-4, y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en COMe, C(0)fenilo y C(0)(CH=CH2). En una modalidad, en la fórmula (Id), R1 es un grupo NR11R12 en el que: R1 1 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: pirazolilo, imidazolilo y triazolilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci_4, halo y haloalquilo de Ci-4; y imidazolilo sustituido con fenilo; y pirrolidinilo o isotiazolidinilo, estando cada uno sustituido con uno o dos grupos ceto, hidroxi y alcoxi de Ci-4; y · piperidilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de Ci_4.
En una modalidad, en la fórmula (Id), R1 es un grupo NR11R12 en el que: junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: (i) pirazolilo, imidazolilo y triazolilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, isopropilo, halo y CF3; y (ii) imidazolilo sustituido con fenilo; y (iii) pirrolidinilo o isotiazolidinilo, estando cada uno sustituido con uno o dos grupos ceto; y (iv) piperidilo, opcionalmente sustituido con un grupo ceto. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (le) o una sal o solvato del mismo: donde: q es O ó 1 ; n es O, 1 ó 2; X es CR6R7, donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor, pero R6 y R7 no son los dos simultáneamente metilo; o, cuando n es 1 , R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 miembros; Y se selecciona entre el grupo que consiste en CO, NR8CO, SO, SO2 y NR8SO2; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo de C2-4 y alquilo de m es 0 ó 1 ; y a) cuando n es 0 y m = 1 , entonces R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (i) alquilo de C^, (ii) imidazolilo opcionalmente sustituido con metilo, (iii) NHR2 y (iv) NR2 R3, donde: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 de cadena ramificada, alquilo de C4-6 de cadena ramificada y un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3; Z es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de C -4 y haloalquilo de Ci-4; donde cuando Y es CO, R2 no es (CH2)2pirrolidinilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci_6 y un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3; Z' es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de C -4 y haloalquilo de C1-4; R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: (i) un grupo heterocíclico, no aromático, de 4 ó 5 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R 3 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci.4), haloalquilo de Ci-4 y ceto; o (¡i) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1 -4), alquilo de C1-4, haloalquilo de Ci_4 y ceto; b) cuando n y m son los dos simultáneamente 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: · alcoxi de Ci-6; un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, unido a través de un átomo de carbono y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci- , C(O)alquilo de C1-4, haloalquilo de Ci-4, halo y ceto; pirrolidinilo N-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, C(0)alquilo de Ci_4, haloalquilo de Ci-4, halo y ceto; y · oxazolilo o imidazolilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con alquilo de Ci^; c) cuando n es 1 ó 2, y m es 1 , R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci- , bencilo, ciclopropilo, tienilo, y NR9R10 donde: · R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci-4, y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4 de cadena ramificada, cicloalquilo de C3-6 y -(CH2)PZ donde p es 1 , 2 ó 3; Z es un grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo de o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 miembros, o un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando cualquiera de los anillos opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1 -4, halo, fenilo y (en el caso de un anillo no aromático) ceto; y d) cuando n es 1 ó 2, y m es 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, hidroxi, NH2, un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1-6 y cicloalquilo de C3.6, y NR 1 R12 donde: R1 1 es hidrógeno y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en S02alquilo de Ci-4, S02cícloalquilo de C3.6, C(0)alquilo de C1-4 y C(0)alquenilo de C2-4; o R11 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de y alquenilo de C2-4, y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en SO2alquilo de Ci-4, S02cicloalquilo de C3-6, C(0)alquilo de Ci-4, C(O)fenilo y C(O)alquenilo de C2-4 o R1 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: (i) un grupo heterociclico, aromático, de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1 -4, halo, haloalquilo de C^, hidroxi, cicloalquilo de C3-6 y alcoxi de Ci-4; y · (ii) imidazolilo sustituido con fenilo; (iii) un grupo heterociclico, no aromático, de 5 miembros, que está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de Ci-4; y · (iv) un grupo heterociclico, no aromático, de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de En una modalidad, en la fórmula (le) anterior, el compuesto no es un compuesto en el que simultáneamente n = 0, m = 1 , q = 0, Y = CO y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: NMe2, pirrolidinilo, NMeCH2Ph, morfolinilo, piperidilo, NHEt, NEt2l NHMe, NHCH2-tetrahidrofuran-2-ilo, NH(CH2)2Ph, NH(CH2)Ph, NHtBu y NH(CH2)3OMe. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (If) o una sal o solvato del mismo: 00 donde: · q es 0 ó 1 ; n es 0, 1 ó 2; X es CR6R7, donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor, pero R6 y R7 no son los dos simultáneamente metilo; o, cuando n es 1 , R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbociclico de 3 miembros; Y se selecciona entre el grupo que consiste en CO, NR8CO, SO, SO2 y NR8SO2; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo de C2-4 y alquilo de Ci-4; m es 0 ó 1 ; y (a)(i) cuando n es 0 y m = 1 e Y es CO, entonces R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (i) alquilo de C1-4, (ii) un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con metilo, (iii) NHR2 y (iv) NR2 R3, donde: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci,6 de cadena ramificada, alquilo de C4-6 de cadena ramificada y un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3; Z es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de Ci-4 y haloalquilo de C1-4; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-6 y un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3; Z' es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de Ci- y haloalquilo de C1-4; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: (i) un grupo heterocíclico, no aromático, de 4 ó 5 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R 4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-4), haloalquilo de C1-4 y ceto, o (ii) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-4), alquilo de C2-4, haloalquilo de C1-4 y ceto; (a)(ii) cuando n es 0 y m = 1 e Y es NR8CO, SO, SO2 o NR8SO2, entonces R se selecciona entre el grupo que consiste en (i) alquilo C1-4, (ii) NHR2 y (iii) NR2 R3, donde: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-6 de cadena ramificada, alquilo de C4-6 de cadena ramificada y un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3; Z es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de C1- y haloalquilo de Ci-4; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C- 1.6 y un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3; Z' es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de Ci.4 y haloalquilo de C1-4; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: (i) un grupo heterocíclico, no aromático, de 4 ó 5 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1- ), haloalquilo de C1-4 y ceto; o (ii) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1- ), alquilo de C1-4, haloalquilo de Ci-4 y ceto; b) cuando n y m son los dos simultáneamente 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: alcoxi de Ci-6; un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros, monociclico, saturado o parcialmente insaturado, unido a través de un átomo de carbono y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1 -4, C(O)alquilo de C1.4, haloalquilo de C1-4, halo y ceto; pirrolidinilo N-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C^, C(0)alquilo de C1 -4, haloalquilo de C1 -4, halo y ceto; y oxazolilo o imidazolilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con alquilo de C1-4; c) cuando n es 1 ó 2, y m es 1 , R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4, bencilo, ciclopropilo, tienilo, y NR9R10 donde: R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-4, y R 0 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 de cadena ramificada, cicloalquilo de C3-6 y -(CH2)PZ donde p es 1 , 2 ó 3; Z es un grupo fenilo o heterociclico de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterociclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo de C1-4; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 miembros, o un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando cualquiera de los anillos opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4, halo, fenilo y (en el caso de un anillo no aromático) ceto; y d) cuando n es 1 ó 2, y m es 0, R se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, hidroxi, NH2, un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1-6 y cicloalquilo de C3.6, y NR1 R12 en el que: R11 es hidrógeno y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en SO2alquilo de Ci_4, S02cicloalquilo de C3.6, C(0)alquilo de d.4 y C(0)alquenilo de C2.4; o R11 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4 y alquenilo de C2.4, y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en SO2alquilo de Ci- , S02cicloalquilo de C3.6, C(O)alquilo de Ci-4, C(0)fenilo y C(O)alquenilo de C2.4 o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: · (i) un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci_4, halo, haloalquilo de Ci- , hidroxi, cicloalquilo de C3-6 y alcoxi de Ci-4; y (i¡) imidazolilo sustituido con fenilo; (i¡¡) un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros, que está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de C1-4; y (iv) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de En una modalidad, en la fórmula (If) anterior, el compuesto no es un compuesto en el que simultáneamente n = 0, m = 1 , q = 0, Y = CO y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: NMe2, pirrolidina, NMeCH2Ph, morfolinilo, piperidilo, NHEt, NEt2, NHMe, NHCH2-tetrahidrofuran-2-ilo, NH(CH2)2Ph, NH(CH2)Ph, NHtBu y NH(CH2)3OMe. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (G), o una sal o solvato del mismo: (i1) donde: q es 0 ó 1 n = 0, 1 ó 2; X es CR6R7, donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, Me y F, pero R6 y R7 no son los dos simultáneamente Me; o, cuando n = 1 , R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 miembros. Y se selecciona entre el grupo que consiste en CO, NR8CO, SO, SO2 y NR8SO2 R8 se selecciona entre H y alquilo de C1-4 m = 0 ó 1 , y a) cuando n es 0 y m = 1 , entonces. R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4, y NR2R3 donde R2 es CH3 y R3 se selecciona entre alquilo de C1-6 de cadena ramificada, C(O)alquilo de C1-4 y -(CH2)PZ donde p = 1 , 2 ó 3; Z es un grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo de Ci-4 y haloalquilo de o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros, pudiendo estar dicho anillo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo de C1- , haloalquilo de Ci-4 y ceto; b) cuando n y m son los dos simultáneamente 0, R1 es un anillo heterocíclico, monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 5 ó 6 miembros, unido a través de un átomo de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo de Ci-4, C(O)alquilo de Ci- , haloalquilo de C -4, halo y ceto; c) cuando n es 1 ó 2, y m es 1 , R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4 y NR9R10 donde R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo de C1 -4, y R10 se selecciona entre alquilo de Ci_6 de cadena ramificada, cicloalquilo de C3-6, C(0)alquilo de C1 -4 y -(CH2)PZ donde p = 1 , 2 ó 3; Z es un grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo y alquilo de Ci_4; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 miembros, o un anillo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, donde cualquiera de ellos puede incluir uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, y puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo de Ci-4, halo y (en el caso de un anillo no aromático) ceto; y d) cuando n es 1 ó 2, y m es 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, OH, NH2 y NR1 1 R12 donde R11 se selecciona entre H y alquilo de C1 -4, y R 2 se selecciona entre SO2alquilo de C1-4 y C(O)alquilo de Ci-4; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo seleccionado entre un anillo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, un anillo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros y un anillo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, donde cualquiera de ellos puede incluir uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, y donde el anillo heterocíclico, aromático, de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo de C1 -4, halo, haloalquilo de C1-4, hidroxi y alcoxi de C1 -4; el anillo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxi y alcoxi de Ci-4; y el anillo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxi y alcoxi de Ci-4; con la condición de que el compuesto no sea: el compuesto en el que simultáneamente n = 0, m = 0, q = O y R1 = NH2. - un compuesto en el que simultáneamente n = 0, m=1 , q = 0, Y = CO y R1 se selecciona entre NMeCH2Ph, piperidinilo, pirrolidinilo, NH2, N-metilpiperizinilo, N e2 y morfolinilo.
Cualquier declaración anterior con respecto a las modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (I), (la), (Ib), (le), (Id), (le) y (If) anteriores se aplica igualmente al resto y a los compuestos de fórmulas (A), (B) y (B"). Para evitar dudas, a menos que se indique otra cosa, el término sustituido significa sustituido con uno o más grupos definidos. En caso de que los grupos puedan seleccionarse entre varios grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes. Para evitar dudas, el término independientemente significa que cuando se selecciona más de un sustituyente entre varios sustituyentes posibles, tales sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Se apreciará que la presente invención pretende incluir compuestos que tienen cualquier combinación de los grupos indicados anteriormente en este documento. En una modalidad, la sal o solvato del compuesto de fórmula (I) es una sal o solvato farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Como se usa en este documento, el término "sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto de acuerdo con la presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto a los compuestos parentales. Evidentemente, dichas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos formados con ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos, tales como los ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólíco, glucónico, maleico, succínico, (1 S)-(-)-10-canforsulfónico, (1 S)-(+)-10-canforsulfónico, isotiónico, mucíco, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutamico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y ariisulfónico, por ejemplo los ácidos naftaleno-1 ,5-disulfónico, naftaleno-1 ,3-disulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaína (N-metilglucamina), lísina y procaína; y sales formadas internamente. Las sales que tienen un anión o catión farmacéuticamente inaceptable están dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para uso en situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro. Por ejemplo, una sal puede tener estequiometría 1 : 1 ó 2:1. También son posibles relaciones estequiométricas de números no enteros. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, que están incluidos en la presente invención. Algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o no cristalizarse en disolventes tales como disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos pueden formarse solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de disolvente, donde los solvatos no estequiométricos pueden producirse por prodedimientos tales como liofilización. En una modalidad, los compuestos de la presente invención se proporcionan en forma de hidratos estequiométricos y no estequiométricos. Los especialistas en la técnica apreciarán que ciertos derivados protegidos de los compuestos de fórmula (I), que pueden prepararse antes de una fase de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pero pueden, en ciertos casos, administrarse por vía oral o parenteral y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, tales derivados pueden describirse como "profármacos". Además, ciertos compuestos de la invención pueden administrarse como profármacos. En Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, páginas 499 - 538 y en Topics in Chemistry, capítulo 31 , páginas 306 - 316 y en "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, capítulo 1 (cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia) se describen ejemplos de formas de profármacos para ciertos compuestos de la presente invención. Además, los especialistas en la técnica apreciarán que ciertos restos, conocidos por los especialistas como "pro-restos", por ejemplo como los descritos por H. Bundgaard en "Design of Prodrugs" (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) pueden colocarse sobre funcionalidades adecuadas cuando dichas funcionalidades están presentes en los compuestos de la invención. Los ejemplos de profármacos para ciertos compuestos de la invención incluyen: ésteres, ésteres de carbonato, hemi-ésteres, ésteres de fosfato, ésteres de nitro, ésteres de sulfato, sulfóxidos, amidas, carbamatos, compuestos azo, fosfamidas, glicósidos, éteres, acétales y cetales. Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, isómeros geométricos (o "cis-trans"), diastereómeros y enantiómeros) y la invención incluye cada una de estas formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas, incluyendo racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas pueden separarse unas de otras por métodos habituales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también incluye cualquier forma tautomérica y mezclas de las mismas. La presente invención incluye en su alcance todos tales isómeros, incluyendo las mezclas. Se apreciará, en común con la mayor parte de moléculas biológicamente activas, que el nivel de actividad biológica puede variar entre los enantiómeros de una molécula dada.
En una modalidad, un compuesto de la invención en forma quiral tiene al menos 80% de e.e. En otra modalidad, un compuesto de la invención en forma quiral tiene al menos 90% de e.e., por ejemplo al menos 95% de e.e. En otra modalidad los isómeros corresponden al menos a 98% de e.e, por ejemplo al menos 99% de e.e. Aunque las composiciones de la invención se diseñan para uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada una se proporciona en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza al menos de 60%, por ejemplo una pureza de al menos 75% o al menos una pureza de 85%, o una pureza de al menos 98% (el % se proporciona en peso para una base de peso). Pueden usarse preparaciones impuras de los compuestos de la invención para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; debiendo contener estas preparaciones menos puras de los compuestos al menos 1 %, o al menos 5% o de 10 a 59% de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante una diversidad de rutas. Estos prodedimientos formas aspectos adicionales de la invención. La presente invención también proporciona un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, comprendiendo dicho procedimiento acoplar un compuesto de fórmula (II) (II) en la que X' es un grupo saliente y X, Y, q, m, n y R1 son como se han definido para la fórmula (I), con 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 /-/-indazol: y después, opcionalmente: - retirar cualquier grupo protector; y/o - convertir un compuesto de fórmula (II) o una o solvato del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo. En la reacción anterior, para los compuestos de fórmula (I) en la que q es 0, X' puede ser, por ejemplo, un halógeno tal como bromo o yodo. Las condiciones de reacción típicas para los compuestos de fórmula (I) en la que q es 0 comprenden calentar un compuesto de fórmula (II), 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol, una base (tal como carbonato potásico o carbonato de cesio), yoduro de cobre (I) u óxido de cobre (I) con /V,/V-dimetilglicina a 190°C en un reactor de microondas o con calentamiento convencional a 130°C en dimetiisulfóxido o trans- ,2-diaminociclohexano en 1 ,4-dioxano a 180°C en un reactor de microondas, o (1 R,2R)-N,N'-dimetil-1 ,2-ciclohexanodiamina en tolueno a 130°C en un reactor de microondas. En una modalidad, (X)n(Y)mR1 es un ácido, amida, éster, sulfonamida, cetona, urea, sulfona, alcohol, nitrilo o un grupo heterocíclico. El 3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol está disponible en el mercado. Los compuestos de fórmula (II) están disponibles en el mercado o pueden prepararse como se describe en este documento o mediante química convencional. En la reacción anterior, para los compuestos de fórmula (I) en la que q es 1 , X' puede ser, por ejemplo, un halógeno tal como bromo. Las condiciones de reacción típicas para los compuestos de fórmula (I) en la que q es 1 comprenden agitar una mezcla de 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol y un compuesto de fórmula (II) en dimetilformamida con carbonato potásico a temperatura ambiente durante 16 horas. Los compuestos de fórmula (II) están disponibles en el mercado o pueden prepararse como se describe en este documento o por química convencional. El 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol) está disponible en el mercado. Un compuesto de fórmula (XIV) (es decir, un compuesto de fórmula (II) en la que X, n y R1 son como se han definido para la fórmula (I)) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XIII) (donde X, n y R1 son como se han definido para la fórmula (I)) por yodación de acuerdo con el esquema de reacción 2. Las condiciones típicas comprenden calentar una mezcla de un compuesto de fórmula (XIII), yodo, ácido peryódíco, agua y ácido sulfúrico concentrado en ácido acético a 60°C durante aproximadamente 6 horas. En una modalidad, X es un metileno o metileno sustituido con metilo, y R1 es NR9R10, donde R9 y R10 son alifáticos y pueden ser iguales o diferentes, o se unen para formar un anillo. Los compuestos de fórmula (XIII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando química convencional.
ESQUEMA 2 Un compuesto de fórmula (XVII), que es útil en la preparación de un compuesto de fórmula (II), puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XV) por acilación o sulfonilación usando un reactivo de fórmula (XVI) de acuerdo con el esquema de reacción 3. Las condiciones típicas comprenden la adición del reactivo (XVI) a una solución enfriada de (XV) en diclorometano en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. En una modalidad, X es un carbonilo o sulfonilo, R/Ar es alifático o aromático, y R' y R" son alifáticos (o uno puede ser hidrógeno) y pueden ser iguales o diferentes, o se unen para formar un anillo. Los compuestos de fórmula (XV) están disponibles en el mercado. Los compuestos de fórmula (XVI) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por analogía a lo mostrado más adelante en el Esquema 1 1 .
ESQUEMA 3 (XV) (???) (XVII) Un compuesto de fórmula (XIX), que es útil para la preparación de un compuesto de fórmula (II), puede prepararse por acoplamiento de un compuesto de fórmula (XVIII) con una amina secundaria de acuerdo con el esquema de reacción 4. Las condiciones de acoplamiento típicas comprenden tratamiento de un compuesto de fórmula (XVII) con , 1 '-carbonildi¡midazol en diclorometano, seguido de la adición de la amina secundaria después de un corto periodo de agitación a temperatura ambiente (también se añade una base tal como trietilamina o diisopropilamina y la amina debe estar disponible como una sal de ácido). En una modalidad, R/Ar es alifático o aromático, y R' y R" son alifáticos y pueden ser iguales o diferentes, o se unen para formar un anillo. Los compuestos de fórmula (XVIII) están disponibles en el mercado.
ESQUEMA 4 (XVIII) (XIX) compuesto de fórmula (XXI), que es útil para la preparación de un compuesto de fórmula (II), puede prepararse por alquilación de una amina secundaria o úrea de fórmula (XX) con un haluro de alquilo de acuerdo con el esquema de reacción 5. Las condiciones de alquilación típicas comprenden tratamiento de un compuesto de fórmula (XX) con una base adecuada tal como hidruro sódico (disponible como una suspensión al 60% en aceite mineral) en dimetilformamida, seguido de la adición del agente de alquilación. En una modalidad, R' y R" son alifáticos (en el caso de amidas) y pueden ser iguales o diferentes, o se unen para formar un anillo, o R' es aromático y R" es una amina conectada a través del nitrógeno (en el caso de ureas).
ESQUEMA 5 compuesto de fórmula (XXXVI), que es útil para preparación de un compuesto de fórmula (II), puede prepararse por acilación de una amina secundaria con un compuesto de fórmula (XXXV) de acuerdo con el esquema de reacción 6. Las condiciones de reacción típicas comprenden adición de la amina secundaria a una solución de un compuesto de fórmula (XXXV) y una base adecuada tal como trietilamina y agitación a temperatura ambiente. En una modalidad, R' y R" son alifáticos y pueden ser iguales o diferentes, o se unen para formar un anillo, y R/Ar es alifático o aromático. Los compuestos de fórmula (XXXV) están disponibles en el mercado.
ESQUEMA 6 (XXXV) (XXXVI) Un compuesto de fórmula (XLII), que es útil para la preparación de un compuesto de fórmula (II), puede prepararse por acilación y después alquilación de un compuesto de fórmula (XL) usando cloruro de 4-clorobutirilo o cloruro de 3-cloropropanosulfonilo de acuerdo con el esquema de reacción 7. Las condiciones típicas comprenden tratar una solución de un compuesto de fórmula (XL) y una base adecuada tal como trietilamina en dimetilformamida con cloruro de 4-clorobutirilo o cloruro de 3-cloropropanosulfonilo, seguido de la adición de exceso de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) y agitación a temperatura ambiente hasta que se completa la ciclación. En una modalidad, R/Ar es alifático o aromático, y X es un grupo carbonilo o sulfonilo. Los compuestos de fórmula (XL) están disponibles en el mercado. Los compuestos de fórmula (XLI) están disponibles en el mercado.
ESQUEMA 7 Un compuesto de fórmula (IV) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en la que n = 0, 1 ó 2, X = CH2, Y = CO, m = 1 y R1 = NR2R3 o R1 = NR9R10 donde R2, R3, R9 y R10 son como se han definido para la fórmula (I)) puede prepararse por acoplamiento de un compuesto de fórmula (V) con una amina secundaria de acuerdo con el esquema de reacción 8. Las condiciones de acoplamiento típicas comprenden tratamiento de un compuesto de fórmula (V) con 1 ,1 '-carbonildiimidazol en diclorometano, seguido de la adición de la amina secundaria después un periodo de agitación de 15 minutos a temperatura ambiente. En una modalidad, R2 y R3, o R9 y R10, son alifáticos (o uno es hidrógeno) y pueden ser iguales o diferentes, o se unen para formar un anillo.
ESQUEMA 8 Un compuesto de fórmula (V), en la que q y n son como se han definido para la fórmula (I), puede prepararse a partir de un éster de fórmula (X) (en la que q y n son como se han definido para la fórmula (I) y R = alquilo, por ejemplo alquilo de Ci-6) de acuerdo con el Esquema de reacción 9. Las condiciones de reacción típicas comprenden calentamiento de una solución del éster de fórmula (X) e hidróxido sódico en una mezcla 1 : 1 de agua y etanol a la temperatura reflujo durante 1 hora. Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse de una manera similar a la descrita anteriormente para los compuestos de fórmula (I), es decir, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol).
(X) (V) Un compuesto de fórmula (VI) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en la que q = 0, X = CH2, n = 1 ó 2, Y = NR8CO, m = 1 y R1 y R8 son como se han definido para la fórmula (I)) puede prepararse por acilación de una amida secundaria de fórmula (VIII) con un compuesto de haluro de alquilo de fórmula (VII) de acuerdo con el esquema de reacción 10. Las condiciones de alquilación típicas comprenden tratamiento de un compuesto de fórmula (VIII) con una base adecuada tal como hidruro sódico (disponible como una suspensión al 60% en aceite mineral) en dimetilformamida, seguido de la adición del agente de alquilación (VII). En una modalidad, R1 y R8 son alifáticos y pueden ser iguales o diferentes, o se unen para formar un anillo.
Los compuestos de fórmula (VIII) están disponibles mercado.
ESQUEMA 10 Un compuesto de fórmula (VII) puede prepararse a partir de un alcohol bencílico de fórmula (IX) de acuerdo con el esquema de reacción 1 1 . Las condiciones de reacción típicas comprenden tratamiento de un compuesto de fórmula (IX) en diclorometano con una base adecuada tal como trietilamina, seguido de la adición de cloruro de metanosulfonilo y agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse de una manera similar a la descrita anteriormente para los compuestos de fórmula (I), es decir, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol).
ESQUEMA 11 (IX) (VII) Un compuesto de fórmula (XII) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en la que q = 1 , n = 0, Y = CO, m = 1 y R1 = NR2R3 donde R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico, no aromático, de 4, 5 ó 6 miembros como se ha definido para la fórmula (I) y se indica como "G" en el Esquema 12 que se muestra a continuación) puede prepararse por alquilación de 3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol con un compuesto de haluro de alquilo de fórmula (XI) de acuerdo con el esquema de reacción 12. Las condiciones de alquilación típicas comprenden calentar una mezcla de 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol y (XI) en dimetilformamida con carbonato potásico a 140°C en un reactor de microondas durante 10 minutos. Los compuestos de fórmula (XI) están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir del ácido correspondiente de una manera similar a la indicada en el Esquema 8.
ESQUEMA 12 Un compuesto de fórmula (XXIII) puede prepararse a partir de un benzonitrilo de fórmula (XXII) de acuerdo con el esquema de reacción 13. Las condiciones de reacción típicas comprenden tratamiento de una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano con un compuesto de fórmula (XXII) en tetrahidrofurano con refrigeración, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. Los compuestos de fórmula (XXII) pueden prepararse de una manera similar a la descrita anteriormente para los compuestos de fórmula (I), es decir, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol).
ESQUEMA 13 Un compuesto de fórmula (XXVI) (es decir un compuesto de fórmula (I) en la que n = 0, m = 1 , Y = CO y R1 = NMe(CH2)p-Ar donde p es 1 , 2 ó 3 y Ar es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, como se ha definido para la fórmula (I)) puede prepararse por acoplamiento de un compuesto de fórmula (XXIV) con una amina secundaria de acuerdo con el esquema de reacción 14. Las condiciones de acoplamiento típicas comprenden tratamiento de 1 -etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida soportada con polímero con una solución de 1 -hidroxi-7-azabezotriazol en tetrahidrofurano:diclorometano (1 : 1 ) seguido de la adición del ácido benzoico (XXIV) en N-metil-2-pirrolidinona:tetrahidrofurano (1 :3), seguido de la adición de la amina (XXV) en diclorometano y dejando enfriar la mezcla durante 60 horas. En una modalidad, Ar es aromático o heterocíclico y n es 1 ,2 ó 3. Los compuestos de fórmula (XXIV) pueden prepararse de una manera similar a la descrita anteriormente para los compuestos de fórmula (I), es decir, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con 3-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-indazol). Los compuestos de fórmula (XXV) están disponibles en el mercado. Los compuestos de fórmula (XXIV) pueden prepararse de una manera similar a la descrita anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
ESQUEMA 14 Un compuesto de fórmula (XXVII) (es decir un compuesto de fórmula (I) en la que n = 1 ó 2, m = 0, X = CH2 y R1 = NHR12 donde R 2 es S02alquilo de C1-4, S02cicloalquilo de C3-6, C(0)alquilo de Ci-4, C(0)fenilo o C(O)alquenilo de C2-4) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXIII) por acilación o sulfonilación usando un reactivo de fórmula (XVI) de acuerdo con el esquema de reacción 15. Las condiciones típicas comprenden adición del reactivo (XVI) a una solución de (XXIII) en diclorometano o dimetilformamida al 5-10% en diclorometano en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. Los compuestos de fórmula (XVI) están disponibles en el mercado.
ESQUEMA 15 Un compuesto de fórmula (XXX) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en la que q = 0, n = 1 , m = 1 , Y = CO, X = CR6R7 donde R6 es flúor y R7 es hidrógeno o flúor, R1 = NR9R10 donde R9 y R10 forman un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 miembros, o un grupo heterociclico, no aromático, de 6 miembros, como se ha definido para la fórmula (I)) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXVIII) por fluoración usando un reactivo de fórmula (XXIX) de acuerdo con el esquema de reacción 16. Las condiciones típicas comprenden adición de una solución en tetrahidrofurano de un compuesto de fórmula (XXVIII) a una solución de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano a -78°C seguido 1 hora después de la adición del agente de fluoración (XXIX) en tetrahidrofurano, y después agitación a temperatura ambiente, dando una mezcla de R=H y R=F. El compuesto de fórmula (XXVIII) puede prepararse de una manera similar a la descrita anteriormente para los compuestos de fórmula (I), es decir, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con 3-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidro-1 /-/-indazol). El compuesto de fórmula (XXIX) está disponible en el mercado.
ESQUEMA 16 Un compuesto de fórmula (XXXIV) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en la que q es 0 ó 1 , m y n son los dos 0 y R1 es pirrolidinilo N-enlazado opcionalmente sustituido con un grupo ceto) puede prepararse por acilación y después alquilación de un compuesto de fórmula (XXXIII) usando cloruro de 4-clorobutirilo de acuerdo con el esquema de reacción 17. Las condiciones típicas comprenden tratamiento de una solución de un compuesto de fórmula (XXXIII) y una base adecuada tal como diisopropiletilamina en dimetilformamida con cloruro de 4-clorobutirilo, seguido de la adición de exceso de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) y agitación a temperatura ambiente.
ESQUEMA 17 (XXXIII) (XXXIV) compuesto de fórmula (XXXIII) puede prepararse reducción del compuesto de fórmula (XXXII) usando borohidruro sódico de acuerdo con el esquema 18. Las condiciones típicas comprenden adición de un compuesto de fórmula (XXXII) en metanol a una suspensión de paladio al 10% sobre carbón y borohidruro sódico en agua y agitación a temperatura ambiente durante 1 hora.
ESQUEMA 18 (XXXII) (XXXIII) Un compuesto de fórmula (XXXIX) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en la que m es 0, n = 1 ó 2, R1 es 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo y R es alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3.6) puede prepararse después de la reacción de un compuesto de fórmula (XXXVII) con una amidoxima de fórmula (XXXVIII) de acuerdo con el esquema de reacción 19. Las condiciones típicas comprenden adición de hidrocloruro de 1 -etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida a una suspensión del ácido (XXXVII) y 1 -hidroxibenzotriazol en acetonitrilo, seguido de la adición de la amidoxima apropiada después de 30 minutos y después calentamiento a la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (XXXVIII) están disponibles en el mercado. Los compuestos de fórmula (XXXVII) pueden prepararse de una manera similar a la descrita anteriormente para los compuestos de fórmula (V) en el Esquema 9.
ESQUEMA 19 Un compuesto de fórmula (XLV) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en la que q = 0, n = 0, m = 1 , Y = CO y R1 es un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con metilo) puede prepararse en 3 etapas a partir de 3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 /-/-¡ndazol, 4-bromoyodobenceno y un compuesto de fórmula (XLIV) de acuerdo con el esquema de reacción 20. Las condiciones de reacción típicas comprenden calentamiento del compuesto A con 4-bromoyodobenceno en presencia de una base (tal como carbonato potásico), yoduro de cobre (I) y A/./V-dimetilglicina con calentamiento convencional a 130°C en dimetilsulfóxido. El producto se aisla y después se trata con n-butillitio en tetrahidrofurano a -78°C, seguido del tratamiento con un compuesto de fórmula (XLIV). El 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol y el bromoyodobenceno están disponibles en el mercado.
ESQUEMA 20 Un compuesto de fórmula (XLIV) puede prepararse por acilación de un compuesto de fórmula (XLIII) (en la que R1 ' es un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con metilo) con hidrocloruro de ?/, ?-dimetilhidroxilamina de acuerdo con el esquema de reacción 21. Las condiciones de acilación típicas comprenden la adición de HATU (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio) a una solución del compuesto de fórmula (XLIII), con hidrocloruro de ?/,?-dimetilhidroxilamina y diisopropilamina (DIPEA) en dimetilformamida y agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. El compuesto de fórmula (XLIII) está disponible en el mercado.
ESQUEMA 21 p HATU / MeNHOMe.HCI / O Ji DIPEA / DMF \ Jl O (XLIII) (XLIV) Un compuesto de fórmula (XLVI) (en la que q es como se ha definido para la fórmula (I), n = 0, m = 1 , Y = NHCO y R2R3 forman un grupo heterocíclico, no aromático, de 4, 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido como se ha definido para la fórmula (I)), puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXIV) mediante una redisposición de Curtius y posterior reacción con un compuesto HNR2R3, de acuerdo con el esquema de reacción 22. Por ejemplo, HNR2R3 puede ser pirrolidina. Las condiciones de reacción típicas comprenden adición de difenilfosforilazida (DPPA) a una mezcla de un compuesto de fórmula (XXIV) y diisopropiletilamina (DIPEA) en ,4-dioxano. Después de 2 horas de agitación a la temperatura de reflujo, la mezcla se trata con el compuesto HNR2R3 y el calentamiento a reflujo se mantiene durante una hora más. Los compuestos de fórmula (XXIV) pueden prepararse de una manera similar a la descrita anteriormente para los compuestos de fórmula (I), es decir, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol).
ESQUEMA 22 Un compuesto de fórmula (XLVIII) (en la que q es como se ha definido para la fórmula (I), n = 1 ó 2, m = 0 y R1 es un grupo NR1 R12 en el que R11 y R12 forman un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4, halo, haloalquilo de Ci-4, hidroxi, cicloalquilo de C3-6 y alcoxi de C -4¡ o imidazolilo sustituido con fenilo, o un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros que está sustituido al menos con un grupo ceto, y opcionalmente con uno o dos grupos distintos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de Ci- ) puede prepararse por alquilación de un grupo heterocíclico de fórmula (XLVII) (en la que R11 y R12 son como se han definido para la fórmula (XLVIII)), con el compuesto de cloruro de bencilo de fórmula (VII) de acuerdo con el esquema de reacción 23. Las condiciones de alquilación típicas comprenden tratamiento de un compuesto de fórmula (XLVII) con una base adecuada tal como hidruro sódico (disponible como una suspensión al 60% en aceite mineral) en dimetilformamida, seguido de la adición del agente de alquilación (VII). En una modalidad, NR11R12 es un derivado de imidazolilo, triazolilo o pirazolilo. Los compuestos de fórmula (XLVII) están disponibles en el mercado. El compuesto de fórmula (VII) puede prepararse de una manera similar a la descrita anteriormente en el Esquema 1 1.
(XLVIII) Detalles adicionales para la preparación de compuestos fórmula (I) se encuentran en la sección de Ejemplos que se muestra a continuación en este documento. Los compuestos de la invención pueden prepararse por separado o como bibliotecas de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo de 5 a 1 ,000 compuestos, por ejemplo de 10 a 100 compuestos. Las bibliotecas de compuestos de la invención pueden prepararse mediante un procedimiento combinacional de 'división y mezcla' o por síntesis paralela múltiple usando química en fase de solución o en fase sólida, mediante procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional, se proporciona una biblioteca de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención potencian el receptor de AMPA. Los compuestos que potencian el receptor de AMPA son potencialmente útiles para tratar enfermedades y afecciones que están mediadas por la potenciación del receptor de glutamato. Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, como se ha definido en el primer aspecto de la presente invención, para su uso como un medicamento. Como se ha definido anteriormente, los compuestos de fórmula (I) excluyen 4-metil-N-[4-[4,5,6,7-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1 H-indazol-1-il]fenil]-1 ,2,3-tiadiazol-5-carboxamida y sales de la misma. En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en las fórmulas (la), (Ib), (le), (Id), (le) y (If), como se ha definido anteriormente. Como se ha definido previamente, los compuestos de fórmula (la) excluyen 4-metil-N-[4-[4, 5,6,7-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1 H-indazol-1 -il]fenil]-1 ,2,3-tiadiazol-5-carboxamida y sales de la misma.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula (Ig) o una sal o solvato del mismo para su uso en medicina: (ig) donde R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo o morfolinilo. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (Ih) para su uso en medicina: (Ih) donde R1 es un grupo NR2R3 en el que R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo de C1 -4, haloalquilo de C1-4 y ceto. En una modalidad, R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidinilo, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci-4 y ceto. La presente invención también proporciona una sal o un solvato de un compuesto de fórmula (Ih) como se ha definido anteriormente para su uso en medicina. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, como se ha definido en el primer aspecto de la presente invención, y al menos un vehículo, diluyente o excipiente. Como se ha definido anteriormente, los compuestos de fórmula (I) excluyen 4-metil-N-[4-[4, 5,6,7-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1 /-/-indazol-1 -il]fenil]-1 ,2,3-tiadiazol-5-carboxamida y sales de la misma. En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en un compuesto de las fórmulas (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If), (Ig) y (Ih). Como se ha definido anteriormente, los compuestos de fórmula (la) excluyen 4-metil-N-[4-[4,5,6,7-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1 H-indazol-1 -il]fenil]-1 ,2,3-tiadiazol-5-carboxamida y sales de la misma. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (li) o una sal o solvato del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o una afección que está mediada por el receptor de glutamato: donde: · q es 0 ó ; n es 0, 1 ó 2; X es CR6R7, donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor, pero R6 y R7 no son los dos simultáneamente metilo; o, cuando n es , R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 miembros; Y se selecciona entre el grupo que consiste en CO, NR8CO, SO, SO2 y NR8SO2; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo de C2-4 y alquilo de C -4; m es 0 ó 1 ; y a) cuando n es 0 y m = 1 , entonces R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (i) alquilo de d_4, (ii) un grupo heterociclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con metilo, (iii) NHR2 y (iv) NR2 R3, donde: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 de cadena ramificada, alquilo de C4-6 de cadena ramificada y un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3; Z es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de Ci-4 y haloalquilo de Ci_4¡ donde cuando Y es CO, R2 no es (CH2)2pirrolidinilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 y un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3; Z' es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de Ci-4 y haloalquilo de C-i-4; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: (i) un grupo heterocíclico, no aromático, de 4 ó 5 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR R (donde R y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C -4), haloalquilo de Ci-4 y ceto; o (ii) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci^), alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci-4 y ceto; b) cuando n y m son los dos simultáneamente 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: · alcoxi de C1 -6; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, unido a través de un átomo de carbono y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4, C(O)alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci-4, halo y ceto; pirrolidinilo N-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1 -4, C(O)alquilo de C1-4, haloalquilo de Ci-4, halo y ceto; y oxazolilo o imidazolilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con alquilo de Ci-4; · c) cuando n es 1 ó 2, y m es 1 , R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, bencilo, ciclopropilo, tienilo, y NR9R10 donde: R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci-4, y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 de cadena ramificada, cicloalquilo de C3-6 y -(CH2)PZ donde p es 1 , 2 ó 3; Z es un grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo de Ci^; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 miembros, o un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando cualquiera de los anillos opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, halo, fenilo y (en el caso de un anillo no aromático) ceto; y d) cuando n es 1 ó 2, y m es 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, hidroxi, NH2, un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1-6 y cicloalquilo de C3-6, y NR11R12 donde: R11 es hidrógeno y R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en SO2alquilo de C1-4, SO2c¡cloalquilo de C3.6, C(O)alquilo de Ci-4, y C(O)alquenilo de C2-4¡ o R11 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4 y alquenilo de C2. , y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en S02alquilo de C1-4, S02cicloalquilo de C3-6, C(0)alquilo de Ci-4, C(O)fenilo y C(0)alquenilo de C2-4 o R1 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: (i) un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, halo, haloalquilo de C^, hidroxi, cicloalquilo de C3-6 y alcoxi de C1 -4; y (ii) imidazolilo sustituido con fenilo; (iii) un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros, que está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de (iv) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de Ci- .
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (J) o una sal o solvato del mismo para su uso como un medicamento: (J) donde q es 0 ó 1 n = 0, 1 ó 2; X es CR6R7, donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, Me y F, pero R6 y R7 no son los dos simultáneamente Me; o, cuando n = 1 , R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbociclico de 3 miembros. Y se selecciona entre el grupo que consiste en CO, NR8CO, SO, SO2 y NR8SO2 R8 se selecciona entre H y alquilo de d-4 m = 0 ó 1 y a) cuando n es 0 y m = 1 , entonces: R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de CM y NR2R3 donde: R2 es CH3 y R3 se selecciona entre alquilo de Ci.6 de cadena ramificada, C(0)alquilo de Ci-4 y -(CH2)PZ donde p = 1 , 2 ó 3; Z es un grupo fenilo o heterociclico de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterociclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo de Ci_4 y haloalquilo de C1-4; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico, no aromático, de 5 miembros, donde dicho anillo puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo de Ci-4, haloalquilo de y ceto; b) cuando n y m son los dos simultáneamente 0, R es un anillo heterociclico, monociclico, saturado o parcialmente insaturado, de 5 ó 6 miembros, unido a través de un átomo de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo de C -4, C(O)alquilo de Ci.4, haloalquilo de C - , halo y ceto; c) cuando n es 1 ó 2 y m es 1 , R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1- y NR9R10 en el que: · R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo de C -4l y R10 se selecciona entre alquilo de C -6 de cadena ramificada, cicloalquilo de C3-6, C(O)alquilo de C y -(CH2)PZ donde p = 1 , 2 ó 3; Z es un grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo y alquilo de C1 - ; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 miembros, o un anillo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, donde cualquiera de ellos puede incluir uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, y puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo de C1 -4, halo y (en el caso de un anillo no aromático) ceto; y d) cuando n es 1 ó 2, y m es 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, OH, NH2 y NR11R12, donde R1 1 se selecciona entre H y alquilo de C1-4, y R12 se selecciona entre SO2alquilo de Ci_ y C(O)alquilo de C1-4; o R1 1 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo seleccionado entre un anillo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, un anillo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros y un anillo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, donde cualquiera de ellos puede incluir uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, y donde el anillo heterocíclico, aromático, de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo de Ci-4, halo, haloalquilo de ^. , hidroxi y alcoxi de Ci-4; el anillo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros, está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxi y alcoxi de C1-4; y el anillo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxi y alcoxi de Ci- . Cualquier declaración anterior con respecto a las modalidades de compuestos de cualquiera de las fórmulas (I), (A), (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If) anteriores se aplica a compuestos de fórmula (Ig), fórmula (Ih) y fórmula (li). Los ejemplos de compuestos para su uso como medicamentos como se describe en este documento, o para una composición como se describe en este documento, o para su uso en el tratamiento de una enfermedad o una afección que está mediada por el receptor de glutamato como se describe en este documento, incluyen: 1. A/,A/-dimetil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida 2. 1-[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro- H-indazol 3. A/-metil-/\/-(fenilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida 4. A/-etil-/V-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida 5. A/-butil-/\/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbenzamida 6. N-met¡l-/V-(2-fen¡letil)-4-[3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzamida 7. A/,/V-dimet¡l-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro- H-indazol-1-il]bencenosulfonamida 8. 1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}etanona 9. 1-{4-[3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-'indazol-1 -il]fenil}-1-propanona 10. 1-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol 1 1. 1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-2-propanona 12. /V,A/-dimetil-2-{4-[3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol-1-il]fenil}acetamida 13. 1 -{4-[2-oxo-2-(1 -p¡rrol¡dinil)etil]fenil}-3-(tr¡fluoromet¡l)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 14. /V-et'il-A/-metil-2-{4-[3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-1-il]fenil}acetamida 15. /V-metil-A/-(fenilmet¡l)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro- H-indazol-1 -il]fenil}acetamida 16. /V-butil-/V-metil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]fenil}acetam¡da 7. /V-metil-A/-(2-feniletil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}acetamida 18. 1-{[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]metil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 19. 1-{4-[1-metil-2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-indazol 20. A/,/V-dimetil-3-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 -/-indazol-1 -il]fenil}propanamida 21. 1-{4-[3-oxo-3-(1-pirrolidinil)propil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol 22. 1-{4-[1-(1-pirrolidinilcarbonil)ciclopropil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-indazol 23. 1-{4-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]fenil}-3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol 24. 1 -{4-[2-(3,3-difluoro-1 -pirrolidinil)-2-oxoetil]fenil}-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-indazol 25. /V-metil-/V-propil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida 26. /\/-ciclopentil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il]fenil}acetamida 27. /V-metil-/V-(2-tienilmetil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida 28. {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}acetonitrilo 29. {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metanol 30. A/-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida 31 . 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)-2-pirrolidinona 32. A/-metil-A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)propanamida 33. /V-etil-/V-({4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida 34. 1 -({4-[3-(trifluorometil)-415,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)-2-piperidinona 35. 1 -metil-5-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-2-pirrolidinona 36. W-[3-(1 H-imidazol-1 -il)propil]-A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida 37. /S/-metil-/V-[2-(2-tienil)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida 38. A/-metil-/V-[2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzamida 39. /V-metil-A/-(1 ,3-tiazol-2-ilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzamida 40. /V-metil-/V-[2-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida 41. A/-metil-/V-(2-tienilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida 42. A/-metil-A/-(3-piridinilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida 43. /\/-(2-furanilmetil)-/V-metil-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbenzamida 44. A/-[(4-fluorofenil)metil]-A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida 45. 1 -[4-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 46. /\/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)metanosulfonamida 47. 1 -{4-[1-fluoro-2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 48. 1 -{4-[1 , 1 -difluoro-2-oxo-2-( 1 -pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 49. /\/-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metil)metanosulfonamida 50. 1-(4-{[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]metil}fenil)-2-pirrolidinona 51. A/-meti l-A/-({4-[3-(trif luorometil)-4 , 5 ,6 , 7-tetrah id ro- 1 H-indazol-1-il]fenil}metil)-1 -pirrolidinacarboxamida 52. 5-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-2-pirrolidinona 53. ?/-(1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 il]fenil}etil)acetamida 54. /V-metil-/V-(1-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}etil)acetamida 55. 1 -[4-(1 -acetil-2-pirrolidinil)fenil]-3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 56. 1 -(2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 il]fenil}etil)-2-pirrolidinona 57. 1 -{4-[(1 , 1 -dioxido-2-isotiazolidinil)metil]fenil}-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro- H-indazol 58. 2-metil-W-({4-[3-(trifluorometil)-4>5,6,7-tetrah'idro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)propanamida 59. /V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)butanamida 60. A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]fenil}metil)-2-tiofenocarboxamida 61 . /N/-({4-[3-(trifluorometil)-4I5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)propanamida 62. /V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida 63. A/-metil-2-fenil-A/-({4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida 64. /\/-(2-hidroxietil)-/V-metil-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro- H-indazol-1 -il]benzamida 65. S/-metil-/S/-[2-(metiloxi)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida 66. /V-metil-/\/-[2-(metilamino)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida 67. 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}carbonil)-3-pirrolidinol 68. A/-metil-1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}carbonil)-3-pirrolidinamina 69. 1 -[4-(1 -azetidinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 70. 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 W-indazol-1 -il]fenil}carbonil)-3-azetidinol 71 . (3,3-difluorociclobutil){4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metanona 72. 1 -[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 73. A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-propenamida 74. ?/-( 1 -G??????1????)-?/-({4-[3-(1p???G?G??????)-4,5,6,7-???G3??^G?- 1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-propenamida 75. /S/-metil-/S/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5l6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-propenamida 76. 1-{4-[(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 77. 1 -{4-[(3-ciclopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro- H-indazol 78. /V-etil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzamida 79. /V-metil-A/-(1 -metiletil)-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida 80. 1 -[4-(1 -piperidinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 81. /V,/V-dietil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida 82. /V-metil-4-[3-(trifluorometi!)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida 83. 1-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-1-pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 H-indazol 84. /V-met¡l-A/-({4-[3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)benzamida 85. 1 -[4-(1 ,3-oxazol-5-il)fen¡l]-3-(tr¡fluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 86. 1-[4-(propilox¡)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 87. 1-[4-(1-metil-1 /-/-¡midazol-4-il)fenil]-3-(tr¡fluorometil)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol 88. /V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fen¡l}metil)-2-propanosulfonam¡da 89. /V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -¡l]fenil}metil)ciclopropanosulfonamida 90. /V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol- 1 -il]fenil}metil)ciclopentanosulfonamida 91. 1-[4-(1 -pirrolidinilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro- H-indazol 92. N-(2-metilpropil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida 93. 1 -[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 94. A/-[2-(metiloxi)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida 95. H-[2-(1 -pirrolidinil)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]bencenosulfonamida 96. /V-(tetrahidro-2-furanilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida 97. 1 -[4-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 98. 1 -[4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 99. 1-[4-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 100. 1 -[4-(1 H-1 ,2,3-triazol-1 -ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 101. 1 -[4-(2H-1 ,2,3-triazol-2-ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 02. 1 -{4-[(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidrol H-indazol 103. 1 -{4-[(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 104. 3-(trifluorometil)-1 -(4-{[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 105. 3-(trifluorometil)-1-(4-{[5-(trifluoromet¡l)- H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 106. 1 -(4-{[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 107. 1 -(4-{[3-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro- H-indazol 108. 1-{4-[(2-metil-1 /-/-imidazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 109. 1-(4-{[2-(1-metiletil)-1 H-imidazol-1 -il]metil}fenil)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol 1 10. 1 -{4-[(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 1 1. 1 -{4-[(4-bromo-1 H-pirazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 1 12. /V-metil-1 H-imidazol-2-il){4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metanona 1 13. N-metil-/V-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}-1 -pirrolidinacarboxamida y sales y solvatos de los mismos. Se apreciará que la invención incluye los siguientes aspectos adicionales. En lo sucesivo, la expresión "un compuesto de la invención" se refiere a compuestos de fórmula (li), a sus sales y a sus solvatos como se ha definido en cualquier aspecto de la invención (excepto los compuestos intermedios en los prodedimientos químicos). Las modalidades descritas con respecto al primer aspecto se aplican igualmente a cada uno de estos aspectos adicionales: i) el uso de un compuesto de fórmula (li) o una sal o solvato del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por una reducción o desequilibrio en la función del receptor de glutamato en un mamífero; ¡i) un compuesto de fórmula (li) o una sal o solvato del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por una reducción o desequilibrio en la función del receptor de glutamato en un mamífero; ¡ii) un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por una reducción o desequilibrio en la función del receptor de glutamato en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (li) o una sal o solvato del mismo; iv) un producto de combinación de un compuesto de fórmula (li) o una sal o solvato del mismo con un antipsicótico; v) una composición farmacéutica que comprende un producto de combinación como se ha definido en vi) anteriormente y al menos un vehículo, diluyente o excipiente; vi) el uso de un producto de combinación como se ha definido en vi) anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por una reducción o desequilibrio en la función del receptor de glutamato en un mamífero; vii) un producto de combinación como se ha definido en vi) anteriormente para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por una reducción o desequilibrio en la función del receptor de glutamato en un mamífero; viii) un producto de combinación como se ha definido en vi) anteriormente para uso como un medicamento; y ix) un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por una reducción o desequilibrio en la función del receptor de glutamato en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz de un producto de combinación como se ha definido en vi) anteriormente. En el caso de los aspectos ii), iii), iv), vii), viii), ix) y x), son enfermedades o trastornos pertinentes: psicosis y trastornos psicóticos (incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, enfermedades esquizofreniformes, psicosis reactiva breve, esquizofrenia de inicio en la infancia, trastornos de "espectro de esquizofrenia" tales como trastornos de personalidad esquizoide o esquizotípícos, psicosis aguda, psicosis inducida por alcohol, psicosis inducida por fármacos, autismo, delirio, manía (incluyendo manía aguda), psicosis maníaco-depresiva, alucinaciones, psicosis endógena, psicosíndrome orgánico, trastorno paranoide y delirante, psicosis puerperal y psicosis asociada con enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer); trastornos relacionados con sustancias (incluyendo trastornos relacionados con el alcohol y trastornos relacionados con la nicotina); deterioro cognitivo (por ejemplo, el tratamiento del deterioro de funciones cognitivas incluyendo el deterioro de la atención, orientación, memoria (es decir, trastornos de memoria, amnesia, trastornos amnésicos y pérdida de memoria asociada con la edad) y la función del lenguaje, e incluyendo el deterioro cognitivo como resultado de ictus, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA u otros estados de demencia, así como otros estados agudos o subagudos que pueden producir deterioro cognitivo tales como delirio o depresión (estados de pseudodemencia), trauma, envejecimiento, ictus, neurodegeneracion, estados inducidos por fármacos, agentes neurotóxicos), deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo asociado con autismo, síndrome de Down, déficit cognitivo relacionado con psicosis, trastornos cognitivos relacionados con un tratamiento electroconvulsivo; trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, agitación, tensión, aislamiento social o emocional en pacientes psicóticos, trastorno de pánico y trastorno obsesivo-compulsivo); enfermedades neurodegenerativas (tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de motoneuronas y otros trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson (incluyendo alivio de déficits locomotores y/o discapacidad motora, incluyendo la discapacidad de desarrollo lento en el movimiento intencional, temblores, bradicinesia, hipercinesia (moderada y severa), acinesia, rigidez, alteraciones del equilibrio y la coordinación, y una alteración de la actitud), demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Huntington, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías, neurodegeneración después de un ictus, paro cardiaco, bypass pulmonar, lesión traumática cerebral, lesión en la médula espinal o similares, y enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica); depresión (incluyendo este término la depresión bipolar (maníaca) (incluyendo el tipo I y el tipo II), depresión unipolar, episodios depresivos mayores individuales o recurrentes con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos (por ejemplo, letargía, comer en exceso/obesidad, hipersomnia) o de inicio después del parto, trastorno afectivo estacional y distimia, ansiedad relacionada con la depresión, depresión psicótica y trastornos depresivos debidos a un trastorno médico general incluyendo, pero sin limitación, infarto de miocardio, diabetes, aborto espontáneo o aborto provocado); síndrome de estrés postraumátíco; trastorno de déficit de atención; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastornos inducidos por fármacos (fenciclidina, ketamína y otros anestésicos disociativos, anfetamina y otros psicoestimulantes y cocaína); corea de Huntington; discínesia tardía; dístonía; mioclonus; espasticidad; obesidad; ictus; disfuncíón sexual; trastornos del sueño y algunas formas de epilepsia. Dentro del contexto de la presente invención, los términos que describen las indicaciones usadas en este documento se clasifican en el Diagnostíc and Statístical Manual of Mental Disorders, 4a Edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o la International Classification of Diseases, 10a Edición (ICD-10). Los diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación en DSM-IV. Dentro del contexto de la presente invención, el término "trastorno psicótico" incluye:- esquizofrenia, incluyendo los subtipos de tipo paranoide (295.30), de tipo desorganizado (295.10), de tipo catatónico (295.20), de tipo indiferenciado (295.90) y de tipo residual (295.60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70) que incluye los subtipos de tipo bipolar y de tipo depresivo; trastorno delirante (297.1 ) que incluye los subtipos de tipo erotomaníaco, de tipo delirio de grandeza, celotipia, de tipo persecutorio, de tipo somático, de tipo mixto y de tipo no especificado; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una afección generalizada que incluye los subtipos con delirios y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por sustancias que incluye los subtipos con delirios (293.81 ) y con alucinaciones (293.82); y trastorno psicótico no especificado de otra manera (298.9). Los compuestos de la invención también pueden ser de utilidad en el tratamiento de los siguientes trastornos: depresión y trastornos del estado de ánimo que incluyen el episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto y episodio hipomaníaco; trastornos depresivos que incluyen el trastorno depresivo mayor, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otra manera (31 1 ); trastornos bipolares que incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos mayores recurrentes con episodios hipomaniacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar no especificado de otra manera (296.80); otros trastornos del estado de ánimo incluyendo los trastornos del estado de ánimo debidos a un trastorno médico generalizado (293.83) que incluye los subtipos con manifestaciones depresivas, con episodios de tipo depresivo mayor, con manifestaciones maniacas y con manifestaciones mixtas), trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias (incluyendo los subtipos con manifestaciones depresivas, con manifestaciones maníacas y con manifestaciones mixtas) y trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera (296.90); Trastornos de ansiedad incluyendo ataque de pánico, trastorno de pánico incluyendo trastorno de pánico sin agorafobia (300.01 ) y trastorno de pánico con agorafobia (300.21 ); agorafobia; agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico (300.22), fobia específica (300.29, principalmente fobia simple) incluyendo los subtipos de tipo animal, de tipo medio natural, de tipo sangre-inyección-lesión, de tipo exógeno y de otros tipos), fobia social (trastorno de ansiedad social, 300.23), trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno de estrés postraumático (309.81 ), trastorno de estrés agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizada (300.02), trastorno de ansiedad debido a un trastorno médico generalizado (293.84), trastorno de ansiedad inducido por sustancias, trastorno de ansiedad por separación (309.21 ), trastornos de ajuste con ansiedad (309.24) y Trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (300.00); Trastornos relacionados con sustancias incluyendo los trastornos por uso de sustancias tales como la dependencia de sustancias, el deseo de sustancias y el abuso de sustancias; trastornos inducidos por sustancias tales como la intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, trastorno del sueño inducido por sustancias y trastorno perceptivo persistente por alucinógenos (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el alcohol tales como la dependencia del alcohol (303.90), alcoholismo (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81 ), delirio por intoxicación de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno no especificado de otra manera relacionado con el alcohol (291.9); trastornos relacionados con anfetaminas (o sustancias similares a anfetaminas) tales como la dependencia de anfetaminas (304.40), abuso de anfetaminas (305.70), intoxicación por anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación de anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno no especificado de otra manera relacionado con anfetaminas (292.9); trastornos relacionados con la cafeína tales como la intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno no especificado de otra manera relacionado con la cafeína (292.9); trastornos relacionados con el cannabis tales como la dependencia del cannabis (304.30), abuso de cannabis (305.20), intoxicación con cannabis (292.89), delirio por intoxicación con cannabis, trastorno psicótico inducido por cannabis, trastorno de ansiedad inducido por cannabis y trastorno relacionado con el cannabis no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cocaína tales como la dependencia de la cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60), intoxicación por cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado de ánimo inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinógenos tales como la dependencia de alucinógenos (304.50), abuso de alucinógenos (305.30), intoxicación con alucinógenos (292.89), trastorno perceptivo persistente por alucinógenos (escenas retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado de ánimo inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con inhaladores tal como la dependencia de inhaladores (304.60), abuso de inhaladores (305.90), intoxicación con inhaladores (292.89), delirio por intoxicación con inhaladores, demencia persistente inducida por inhaladores, trastorno psicótico inducido por inhaladores, trastorno del estado de ánimo inducido por inhaladores, trastorno de ansiedad inducido por inhaladores y trastorno relacionado con inhaladores no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tales como la dependencia de la nicotina (305.1 ), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con opiáceos tales como la dependencia de opiáceos (304.00), abuso de opiáceos (305.50), intoxicación con opiáceos (292.89), abstinencia de opiáceos (292.0), delirio de intoxicación con opiáceos, trastorno psicótico inducido por opiáceos, trastorno del estado de ánimo inducido por opiáceos, disfunción sexual inducida por opiáceos, trastorno del sueño inducido por opiáceos y trastorno relacionado con opiáceos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la fenciclidina (o sustancias similares a la fenciclidina) tales como dependencia de la fenciclidina (o sustancias similares a la fenciclidina) (304.60), abuso de fenciclidina (305.90), intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansioliticos tales como la dependencia de sedantes, hipnóticos o ansioliticos (304.10), abuso de sedantes, hipnóticos o ansioliticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansioliticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansioliticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansioliticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansioliticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansioliticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansioliticos no especificado de otra manera (292.9); trastorno relacionado con varias sustancias tales como la dependencia de varias sustancias (304.80); y trastornos relacionados con otras sustancias (o desconocidos) tales como esteroides anabólicos, inhaladores de nitrato y el óxido nitroso; Trastornos del sueño incluyendo los trastornos primarios del sueño tales como los disomnios, tales como el insomnio primario (307.42), hipersomnio primario (307.44), narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la respiración (780.59), trastorno del ritmo circadiano del sueño (307.45) y disomnio no especificado de otra manera (307.47); trastornos primarios del sueño tales como los parasomnios, tales como el trastorno de las pesadillas (307.47), trastorno de terror nocturno (307.46), trastorno del sonambulismo (307.46) y parasomnios no especificados de otra manera (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental tales como el insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) y el hipersomnio relacionado con otro trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a un trastorno médico generalizado; en particular alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático, síndrome de piernas inquietas, enfermedades cardiacas y pulmonares; y trastornos del sueño inducido por sustancias incluyendo los subtipos de tipo insomnio, de tipo hipersomnio, de tipo parasomnio y de tipo mixto; apnea del sueño y síndrome de desfase horario; Trastornos de espectro autista incluyendo el trastorno autista (299.00); trastorno de Asperger (299.80), trastorno de Rett (299.80), trastorno desintegrativo de la niñez (299.10) y trastorno pervasivo no especificado de otra manera (299.80, incluyendo el autismo atipico); Trastorno de déficit de atención/hiperactividad incluyendo los subtipos de trastorno de déficit de atención/hiperactividad de tipo combinado (314.01), el trastorno de déficit de atención/hiperactividad predominantemente de tipo de falta de atención (314.00), el trastorno de déficit de atención/hiperactividad de tipo impulso hiperactivo (314.01 ) y trastorno de déficit de atención/hiperactividad no especificado de otra manera (314.9); trastorno hipercinético; trastornos del comportamiento destructivo tales como el trastorno de la conducta que incluye los subtipos del tipo de comienzo en la infancia (321 .81 ), del tipo de comienzo en la adolescencia (312.82) y de comienzo no especificado (312.89), trastorno provocativo con resistencia (313.81 ) y trastorno del comportamiento destructivo no especificado de otra manera; y trastornos de tic tales como el trastorno de Tourette (307.23); Trastornos de personalidad incluyendo los subtipos de trastorno de personalidad paranoide (301 .0), trastorno de personalidad esquizoide (301.20), trastorno de personalidad de tipo esquizoide (301.22), trastorno de personalidad antisocial (301.7), trastorno de personalidad límite (301 .83), trastorno de personalidad histriónico (301.50), trastorno de personalidad narcisista (301.81), trastorno de personalidad por evitación (301 .82), trastorno de personalidad dependiente (301.6), trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo (301 .4) y trastorno de personalidad no especificado de otra manera (301.9); Mejora de la cognición, incluyendo el tratamiento del deterioro cognitivo en otras enfermedades tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastorno psicóticos y estados psicóticos asociados con el deterioro cognitivo, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer; y Disfunciones sexuales incluyendo los trastornos del deseo sexual tales como el trastorno del deseo sexual hipoactivo (302.71 ) y el trastorno de aversión sexual (302.79); trastorno de excitación sexual tales como el trastorno de excitación sexual femenina (302.72) y el trastorno eréctil masculino (302.72); trastornos del orgasmo tales como el trastorno del orgasmo femenino (302.73), trastorno del orgasmo masculino (302.74) y la eyaculación precoz (302.75); trastorno del dolor sexual tal como la dispareunia (302.76) y el vaginismo (306.51 ); la disfunción sexual no especificada de otra manera (302.70); parafilias tales como el exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81 ) , frotadorismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo travéstico (302.3), voyeurismo (302.82) y parafilias no especificadas de otra manera (302.9); trastornos de identidad sexual tales como el trastorno de identidad sexual en los niños (302.6) y el trastorno de identidad sexual en los adolescentes o en los adultos (302.85); y trastorno sexual no especificado de otra manera (302.9). Todas las diversas formas y subformas de los trastornos mencionados en este documento se consideran parte de la presente invención. Dentro del contexto de la presente invención, la expresión "deterioro cognitivo" incluye, por ejemplo, el tratamiento de la alteración de las funciones cognitivas incluyendo trastornos de la atención, orientación, aprendizaje, memoria (es decir, trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos, síndrome de amnesia global transitoria y alteración de la memoria relacionada con la edad) y de la función del lenguaje; alteración cognitiva como resultado de ictus, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia relacionada con el SIDA u otros estados demenciales tales como la demencia multiinfarto, demencia alcohólica, demencia relacionada con el hipotiroidismo y la demencia relacionada con otros trastornos degenerativos tales como la atrofia cerebelar y la esclerosis lateral amiotrófica; otras afecciones agudas o subagudas que pueden producir disminución cognitiva tales como el delirio o la depresión (estados pseudodemenciales), trauma, traumatismo craneal, disminución cognitiva relacionada con la edad, ictus, neurodegeneración, estados inducidos por fármacos, agentes neurotóxicos, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo relacionado con el autismo, síndrome de Down, déficit cognitivo relacionado con la psicosis y trastornos cognitivos relacionados con un tratamiento electroconvulsivo; y trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de la esquizofrenia o el deterioro cognitivo.
En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia o del deterioro cognitivo. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la esquizofrenia en un ser humano que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, solo o combinado con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el compuesto usado en las composiciones, métodos y usos de la presente invención es 1-[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro- H-indazol o una sal o solvato del mismo, o 1-[4-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-3-(trifiuorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H^ o una sal o solvato del mismo. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la esquizofrenia en un ser humano, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol o una sal del mismo, solo o combinado con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el método comprende combinar dicho compuesto o su sal con otro antipsicótico. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la esquizofrenia en un ser humano, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-[4-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol o una sal del mismo, solo o combinado con un vehículo, diiuyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el método comprende combinar dicho compuesto o su sal con otro antipsicótico. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar el deterioro cognitivo en un ser humano, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, solo o combinado con un vehículo, diiuyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar el deterioro cognitivo en un ser humano, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1/- -indazol o una sal del mismo, solo o combinado con un vehículo, diiuyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar el deterioro cognitivo en un ser humano, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 -[4-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol o una sal del mismo, solo o combinado con un vehículo, diiuyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 1-[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol o una sal del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 1-[4-(4-moríolinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-indazol o una sal del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Debe entenderse que la expresión "una enfermedad o afección mediada por una reducción o desequilibrio en la función del receptor de glutamato en un mamífero" incluye "una enfermedad o afección producida por una reducción o desequilibrio en la función del receptor de glutamato en un mamífero". Los compuestos de la invención pueden usarse junto con uno o más de los siguientes agentes para tratar trastornos psicóticos: i) antipsicóticos (tales como olanzapina, risperidona, clozapina, ziprazidona, talnetant); ii) fármacos para efectos secundarios extrapiramidales, por ejemplo anticolinérgicos (tales como benztropina, biperiden, prociclidina, trihexifenidilo), antihistamínicos (tales como difenhidramina), dopaminérgicos (tales como amantadina); iii) antidepresivos; iv) ansiolíticos; v) potenciadores cognitivos, por ejemplo, inhibidores de colinesterasa (tales como tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina). Los compuestos de la invención pueden usarse junto con antidepresivos para tratar la depresión y trastornos del estado de ánimo.
Los compuestos de la invención pueden usarse junto con uno o más de los siguientes agentes para tratar el trastorno bipolar: i) estabilizadores del estado de ánimo; ii) antipsicóticos; y iii) antidepresivos. Los compuestos de la invención pueden usarse junto con uno o más de los siguientes agentes para tratar trastornos de ansiedad: i) ansiolíticos; y ii) antidepresivos. Los compuestos de la invención pueden usarse junto con uno o más de los siguientes agentes para mejorar el síndrome de abstinencia de la nicotina y reducir el deseo de nicotina: i) terapia de reemplazo de nicotina, por ejemplo, una formulación sublingual de nicotina y beta-ciclodextrina y parches de nicotina; y ii) fármacos para el tratamiento de la adicción a la nicotina, por ejemplo bupropión. Los compuestos de la invención pueden usarse junto con uno o más de los siguientes agentes para mejorar el síndrome de abstinencia de alcohol y reducir el deseo de alcohol: i) antagonistas del receptor NMDA (por sus siglas en inglés), por ejemplo, acamprosato; ii) agonistas del receptor de GABA (por sus siglas en inglés), por ejemplo, tetrabamato; y iii) antagonistas de receptores de opiáceos, por ejemplo, naltrexona. Los compuestos de la invención pueden usarse junto con uno o más de los siguientes agentes para mejorar el síndrome de abstinencia de opiáceos y reducir el deseo de opiáceos: i) agonistas del receptor mu de opiáceos/antagonistas del receptor kappa de opiáceos, por ejemplo, buprenorfina; ¡i) antagonistas de receptores de opiáceos, por ejemplo, naltrexona; y iii) antihipertensivos vasodilatadores, por ejemplo, lofexidina. Los compuestos de la invención pueden usarse junto con uno o más de los siguientes agentes para tratar trastornos del sueño: i) benzodiazepinas, por ejemplo, temazepam, lormetazepam, estazolam, triazolam; ii) hipnóticos distintos de benzodiazepina, por ejemplo, zolpidem, zopiclone, zaleplon, indiplon; iii) barbituratos, por ejemplo, aprobarbital, butabarbital, pentobarbital, secobarbital, fenobarbital; iv) antidepresivos; y v) otros hipnóticos sedantes, por ejemplo, hidrato de doral, clormetiazol. Los compuestos de la invención pueden usarse junto con uno o más de los siguientes agentes para tratar la anorexia: i) estimulantes del apetito, por ejemplo, ciproheptidina; ii) antidepresivos; iii) antipsicóticos; iv) cinc; y v) agentes para los síntomas premenstruales, por ejemplo, piridoxina y progesteronas. Los compuestos de la invención pueden usarse junto con uno o más de los siguientes agentes para tratar la bulimia. i) antidepresivos; ii) antagonistas de receptores de opiáceos; iii) antieméticos, por ejemplo, ondansetron; iv) antagonistas del receptor de testosterona, por ejemplo, flutamida; v) estabilizadores del estado de ánimo, vi) cinc; y vii) agentes para los síntomas premenstruales. Los compuestos de la invención pueden usarse junto con uno o más de los siguientes agentes para tratar el autismo: i) antipsicóticos; ii) antidepresivos; iii) ansiolíticos; y iv) estimulantes, por ejemplo, metilfenidato, formulaciones de anfetamina, pemolina. Los compuestos de la invención pueden usarse junto con uno o más de los siguientes agentes para tratar el trastorno de hiperactividad con déficit de atención: i) estimulantes, por ejemplo, metilfenidato, formulaciones de anfetamina, pemolina; y ii) no estimulantes, por ejemplo, inhibidores de la recaptación de norepinefrina (tales como atomoxetina), agonistas del adrenoceptor alfa 2 (tales como clonidina), antidepresivos, modafinil, inhibidores de colinesterasa (tales como galantamina y donezepil). Los compuestos de la invención pueden usarse junto con uno o más de los siguientes agentes para tratar trastornos de la personalidad: i) antipsicóticos; ii) antidepresivos; iii) estabilizadores del estado de ánimo; y iv) ansiolíticos. Los compuestos de la invención pueden usarse junto con uno o más de los siguientes agentes para tratar la disfunción sexual masculina: i) inhibidores de la fosfodiesterasa V, por ejemplo, vardenafil, sildenafil; ii) agonistas de dopamina/inhibidores del transporte de dopamina, por ejemplo, apomorfina, buproprión; iii) antagonistas del adrenoceptor alfa, por ejemplo, fentolamina; iv) agonistas de prostaglandina, por ejemplo, alprostadil; v) agonistas de testosterona tales como testosterona; vi) inhibidores del transporte de serotonina, por ejemplo, inhibidores de la recaptación de serotonina; v) inhibidores del transporte de noradrenalina, por ejemplo, reboxetina; y vii) agonistas de 5-HT1A, por ejemplo, flibanserina.
Los compuestos de la invención pueden usarse junto con uno o más de los siguientes agentes para tratar la disfunción sexual femenina: i) los mismos agentes especificados para la disfunción sexual masculina, ii) un agonista de estrógenos tales como estradiol. Los fármacos antipsicóticos incluyen antipsicóticos típicos (por ejemplo, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, molindona y loxapina); y antipsicóticos atípicos (por ejemplo, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona, amisulprida, ziprazidona y talnetant). Los fármacos antidepresivos incluyen inhibidores de la recaptación de serotonina (tales como citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina); inhibidores dobles de la recaptación de serotonina/noradrenalina (tales como venlafaxina, duloxetina y milnacipran); inhibidores de la recaptación de noradrenalina (tales como reboxetina), antidepresivos tricíclicos (tales como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina y trimipramina); inhibidores de monoamina oxidasa (tales como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina y tranilcipromina); y otros (tales como bupropión, mianserina, mirtazapina, nefazodona y trazodona). Los fármacos estabilizadores del estado de ánimo incluyen litio, valpropato sódico/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato y tiagabina. Los ansiolíticos incluyen benzodiazepinas tales como alprazolam y lorazepam.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en formas de dosificación convencionales preparadas combinando un compuesto de la invención con vehículos o diluyentes farmacéuticos convencionales de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Estos procedimientos pueden implicar mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse para la administración a los mamíferos, incluyendo los seres humanos. Las composiciones pueden formularse para la administración por cualquier vía. Las composiciones pueden formularse para la administración oral, tópica o parenteral, y pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, grageas, cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles. Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden presentarse, por ejemplo, como pomadas, cremas o lociones, pomadas oftálmicas y gotas para los ojos o para los oídos, vendas impregnadas y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para facilitar la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas. Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles tales como bases de crema y pomada y etanol o alcohol oleílico en el caso de las lociones. Estos vehículos pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 1 % a aproximadamente 98% de la formulación. Más habitualmente, constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de presentación de dosificación unitaria y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes para formar comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tales como lauril sulfato sódico. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones liquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metil celulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales. Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otro glicérido. Para la administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitarias líquidas utilizando el compuesto y un vehículo estéril, por ejemplo, agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usada, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse por filtración antes de introducirse en un vial o ampolleta adecuada y de cerrarse herméticamente. En el vehículo se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, agentes conservantes y agentes amortiguadores. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de introducirse en el vial y puede eliminarse el agua al vacío. El polvo liofilizado deshidratado después se cierra herméticamente en el vial y puede adjuntarse un vial de agua para inyección para reconstituir el líquido antes del uso. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera con la excepción de que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y la esterilización no puede realizarse por filtración. El compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. En la composición se puede incluir un tensioactivo o agente humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto. Las composiciones pueden contener de 0.1 % en peso, por ejemplo de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad puede contener, por ejemplo, de 0.1 a 20 mg del ingrediente activo. Por ejemplo, dicha unidad puede contener de 1 a 10 mg. La dosificación empleada para el tratamiento de seres humanos adultos puede variar, por ejemplo, de 2 a 50 mg al día, por ejemplo de 5 a 20 mg al día, dependiendo de la vía y frecuencia de administración (aunque en algunos casos, puede ser apropiada una dosificación de 50 mg a 100 mg al día). En un individuo de 75 kg, esta dosis corresponde a una cantidad de 0.027 a 0.667 mg/kg al día. Convenientemente, la dosificación es de 0.05 a 0.3 mg/kg al día. Un especialista en la técnica reconocerá que la cantidad y la separación óptimas de las dosificaciones individuales de un compuesto de la invención se determinarán por la naturaleza y el alcance de la afección a tratar, la forma, vía y sitio de administración, y el mamífero particular a tratar, y que estos óptimos pueden determinarse por técnicas convencionales. Un especialista en la técnica también apreciará que el curso óptimo de tratamiento, es decir el número de dosis de un compuesto de la invención administradas al día durante un número de días definido, puede averiguarse por los especialistas en la técnica usando ensayos convencionales para la determinación de cursos de tratamiento.
Debe entenderse que "tratamiento", como se usa en este documento, incluye la profilaxis asi como el alivio de los síntomas establecidos. En una modalidad, el mamífero a tratar es un ser humano. La invención se ilustra por los ejemplos descritos a continuación. Los materiales de partida se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique otra cosa. La cromatografía instantánea se realizó usando columnas de gel de sílice rellenadas previamente Isolute Flash™ o Biotage™ como fase estacionaria y disolventes de calidad analítica como eluyentes. Los espectros de RMN se obtuvieron a 24.85C (298K), a la frecuencia indicada usando un Bruker™ DPX400 o una máquina Oxford Instruments™ 250 MHz y procesando como una solución diluida de CDCb a menos que se indique otra cosa. Todos los espectros de RMN utilizaron como referencia tetrametilsilano (TMS d? 0, d0 0). Todas las constantes de acoplamiento se presentan en hertzios (Hz), y las multiplicidades se denominan s (singlete), s a (singlete ancho), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) y m (multiplete). Se obtuvieron las señales de corriente iónica total para ionización de electronebulización positiva y negativa (ES+ / ES-) e ionización química positiva y negativa a presión atmosférica (AP+ / AP-). Todos los tiempos de retención citados se han medido usando LC/EM (cromatografía líquida/espectrometría de masas). Cuando fue apropiado, estos tiempos de retención se usaron como guía para la purificación usando autopreparación diriga a masas (MDAP-por sus siglas en inglés), que se refiere a purificación por HPLC, donde la recogida de las fracciones se induce por la detección del ion de masa programada para el compuesto de interés. A menos que se indique otra cosa, todos los compuestos con centros quirales son racémicos.
Condiciones de LC/EM para los Ejemplos 1 -35 y 45-1 13 Columna: Waters Atlantis, 4,6 mm x 50 mm. El tamaño de partículas de la fase estacionaria es 3 µ??. Disolventes: A: Disolvente acuoso = Agua + Acido Fórmico al 0.05%; B : Disolvente Orgánico = Acetonitrilo + Acido Fórmico al 0.05%. Métodos: El método genérico usado tiene un tiempo de procedimiento de 5 minutos. Tiempo/min %B 0 3 0.1 3 4 97 4.8 97 4.9 3 5.0 3 Caudal: 3 ml/min Volumen de invección: 5 µ? Temperatura de la columna: 30 grados C Intervalo de longitudes de onda UV: 220-330 nm Condiciones de LC/EM para los Ejemplos 36-44 Columna: Waters Atlantis, 4.6 mm x 20 mm. El tamaño de partículas de la fase estacionaria es 3 µ?t Disolventes: A: Disolvente acuoso = Agua + Acido Fórmico al 0.1 %; B : Disolvente Orgánico = Acetonitrilo + Acido Fórmico al 0.1 %. Métodos: El método genérico tiene un tiempo de procedimiento de 5.5 minutos usando el siguiente programa de gradientes. Tiempo/min %B 0 0.7 3 4.5 100 5.3 100 5.4 3 Caudal: 1 ml/min Volumen de invección: inyección de ciclo entero de 2 µ? Temperatura de la columna: ambiente Intervalo de longitudes de onda: 210-350 nm Condiciones de MDAP para los Ejemplos 1 -35 y 45-1 13 Columna: Waters Atlantis, 19 mm x 100 mm (escala pequeña) y 30 mm x 100 mm (escala grande). Tamaño de partículas en fase estacionaria = 5 µ??. Disolventes: A: Disolvente acuoso = Agua + Acido Fórmico al 0.1 %; B : Disolvente orgánico = Acetonitrilo + Acido Fórmico al 0.1 %. Composición de disolvente = Metanol:Agua 80:20. Disolvente de aclarado de la aguja = Metanol. Métodos: Se usan cinco métodos dependiendo de del tiempo de retención analítico del compuesto de interés. Tienen un tiempo de procedimiento de 13.5 minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos seguido de un lavado de la columna de 3.5 minutos y una etapa de re-equilibrado. Escala Grande/Pequeña 1.0-1.5 = 5-30% de B Escala Grande/Pequeña 1.5-2.2 = 15-55% de B Escala Grande/Pequeña 2.2-2.9 = 30-85% de B Escala Grande/Pequeña 2.9-3.6 = 50-99% de B Escala Grande/Pequeña 3.6-5.0 = 80-99% de B (en 6 minutos seguido de un lavado de 7.5 minutos y re-equilibrado). Caudal: 20 ml/min (Escala Pequeña) o 40 ml/min (Escala Grande).
Condiciones de MDAP para los Ejemplos 36-44 Columna: Waters Atlantis, 19 mm x 100 mm con un tamaño de partículas de 5 mm. Disolventes. A: Disolvente acuoso = Agua + Acido Trifluoroacético al 0.1 %; B : Disolvente orgánico = Acetonitrilo + Acido Trifluoroacético al 0.1 %; Composición del disolvente = Metanol : Agua 80:20 + Acido Fórmico al 0.1 %; Disolvente de aclarado de la aguja = Metanol. Métodos: Se usan cinco métodos dependiendo del tiempo de retención analítico del compuesto de interés. Tienen un tiempo de procedimiento de 20 minutos, que comprende un gradiente de 15.5 minutos seguido de un lavado de la columna de 3.5 minutos y una etapa de reequilibrado. Método 1.8-2.1 0-30% de B Método 2.1 -2.6 10-45% de B Método 2.6-3.1 15-65% de B Método 3.1-4.1 30-75% de B Método > 4.1 = 5-100% de B (en 14 minutos seguido de un lavado de 5 minutos y una etapa de re-equilibrado) Caudal: 20 ml/min Volumen de inyección: inyección de ciclo parcial de 500 µ? Temperatura de la columna: ambiente Abreviaturas DCM Diclorometano TEA Trietilamina TMS-CI- Cloruro de trimetilsililo DME Eter dimetílico Ss solución saturada TFA Acido Trifluoroacético DAD Detector de Matriz de Diodos CD Dicroismo circular a/a% Porcentaje por área bajo la curva LC/Espec. Cromatografía Líquida / Espectrometría de Masas De masas RMN Resonancia Magnética Nuclear SCX Columna de cromatografía suministrada por Varían™ THF Tetrahidrofurano DMSO Dimetiisulfóxido DMF Dímetilformamida DMC/MDC Diclorometano / Dicloruro de metileno CDI 1,r-Carboníldiímidazol LDA Diisopropilamida de litio EDC 1 -etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida MsCI Cloruro de metanosulfonilo AcOH Acido acético HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt 1 -hidroxibenzotriazol Pd en C Paladio sobre carbono MeCN Acetonitrilo En los procedimientos que se presentan a continuación, típicamente se hace referencia a un Intermedio o a un Ejemplo por medio de un número. Esto se hace simplemente para ayudar al especialista en la técnica a identificar el material de partida usado. En material de partida no se ha preparado necesariamente a partir del lote al que se hace referencia. Todas las reacciones se realizaron en una atmósfera de argón o pueden realizarse en una atmósfera de argón.
Intermedios Descripción 1 : 4-vodo-/V,A/-dimetílbenzamida Una suspensión de hidrocloruro de dimetilamina (2.45 g, 30 mmoles) en diclorometano (150 mi) se enfrió en un baño de hielo/metanol y después se trató en porciones con trietilamina (6.0 g, 59 mmoles) seguido de cloruro de 4-yodobenzoílo (8.0 g, 30 mmoles) con agitación en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que la solución se lavara con agua (2 x 100 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige claro (7.73 g, 94%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 276 (ES+), tiempo de retención 2.30 min. C9H 0INO requiere 275, 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 2.97 (3H, s), 3.1 1 (3H, m), 7.16 (2H, m), 7.75 (2H, m).
Descripción 2: 4-yodo-A/,A/-dimetilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de pipsilo e hidrocloruro de dimetilamina usando un procedimiento similar al usado para la Descripción 1. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 312 (ES+), tiempo de retención 2.86 min. C8H10INO2S requiere 31 1 . 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 2.70 (6H, m), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8 Hz).
Descripción 3: 2-(4-bromofenil)-/V,/V-dimetilacetamida Una solución de ácido 4-bromofenilacético (960 mg, 4.49 mmoles) en diclorometano (30 mi) se trató en una porción con 1 , 1 '-carbonildiimidazol sólido (730 mg, 4.5 mmoles) a 20°C con agitación en una atmósfera de argón. Esta mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió trietilamina (0.63 mi) seguido de hidrocloruro de dimetilamina (367 mg, 4.5 mmoles) y la agitación se mantuvo durante 1 hora. La mayor parte del disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se añadió a una columna isolute silica sep-pak de 20 g y se eluyó con acetato de etilo al 0-50% en éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (689 mg, 64%).
LC/espec. de masas (ES): Encontrado 242 (ES+), tiempo de retención 2.36 min. C 0H1279BrNO requiere 241. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 2.97 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.66 (2H, s), 7.12 (2H, m), 7.44 (2H, m).
Descripción 4: 4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol- 1 -illbenzoato de metilo Una mezcla de 4-yodobenzoato de metilo (1.40 g, 5.34 mmoles), 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol (1.22 g, 6.42 mmoles) yoduro de cobre (I) (1 % en moles, 10 mg, 0.05 mmoles), írans-1 ,2-diaminociclohexano (10% en moles, 62 mg, 0.54 mmoles) y carbonato potásico (1.56 g, 1 1.3 mmoles) en 1 ,4-dioxano (8 mi) se agitó a 180°C en un reactor de microondas durante 45 minutos, después se añadieron yoduro de cobre (l) recién preparado (1 % en moles, 10 mg, 0.05 mmoles) y transé , 2- diaminociclohexano (10% en moles, 62 mg, 0.54 mmoles) y la reacción se agitó a 180°C en un reactor de microondas durante 1 hora y 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió a una columna de sílice rellenada previamente de 50 g que después se eluyó con acetato de etilo al 0-50% en éter de petróleo para dar una extracción del compuesto del título en forma de un aceite pardo (630 mg, 36%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 325 (ES+), tiempo de retención 3.78 min. C16H15F3N2O2 requiere 324. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.83 (4H, m), 2.68 (4H, m), 3.95 (3H, s), 7.61 (2H, m), 8.15 (2H, m).
Descripción 5: Acido 4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-illbenzóico Una mezcla de 4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7]-tetrahidro-1 /-/-indazol- 1-il]benzoato de metilo (600 mg, 1.85 mmoles), hidróxido sódico (81 mg, 2.0 mmoles) en etanol (4 mi) y agua (4 mi) se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar, el etanol se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre éter dietílico (10 mi) y agua (10 mi). La capa acuosa se separó, se hizo ácida con HCI 2 N y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige (222 mg, 39%) LC/espec. de masas (ES): Encontrado 31 1 (ES+), tiempo de retención 3.24 min. C15H 13F3N202 requiere 310. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .85 (4H, m), 2.68 (2H, m), 2.79 (2H, m), 7.67 (2H, m), 8.21 (2H, m).
Descripción 5a: Acido 4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-illbenzóico Una mezcla de 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol (950 mg, 5.0 mmoles), ácido 4-yodobenzóico (1.24 g, 5.0 mmoles), N,N-dimetilglicina (20% en moles, 103 mg, 1.0 mmoles) yoduro de cobre (I) (10% en moles, 95 mg, 0.5 mmoles) y carbonato potásico (1 .45 g, 10.5 mmoles) en dimetilsulfóxido (15 mi) se agitó a 130°C en un baño de aceite en una atmósfera de argón durante 3.25 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró al vacío y el filtrado se separó entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se retuvo y se acidificó hasta que se alcanzó un valor de pH de aproximadamente 2 usando HCI acuoso 5 M. Después, la fracción acuosa se lavó 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título en forma de un sólido pardo (1 .62 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, MeOD): 1.86 (4H, m), 2.66 (2H, m), 2.81 (2H, m), 7.68 (2H, d, J = 9 Hz), 8.18 (2H,d, J = 9 Hz).
Descripción 6: {4-f3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol- 1 -illfenil>acetato de etilo Una mezcla de acetato de 4-bromofenilo de etilo (875 mg, 3.60 mmoles), 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol (570 mg, 3.00 mmoles), carbonato potásico (842 mg, 6.10 mmoles) yoduro de cobre (I) (5% en moles, 29 mg, 0.15 mmoles) y (1 R,2R)-N,N'-dimetil-1 ,2-ciclohexanodiamina (20% en moles, 85 mg, 0.60 mmoles) en tolueno (2 mi) se agitó en una atmósfera de argón a 130°C en un reactor de microondas durante 1 h. Se añadieron más yoduro de cobre (I) (10 mg, 0.05 mmoles) y (1 R,2R)-N,N'-dimetil-1 ,2-ciclohexanodiamina (30 mg, 0.21 mmoles) y el calentamiento se mantuvo a 130°C durante un total de 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió a una columna de sílice rellenada previamente de 20 g y se eluyó con acetato de etilo al 0-20% en éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un aceite pardo (0.92 g, 87%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 353 (ES+), tiempo de retención 3.70 min. C18H 19F3N2O2 requiere 352. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.26 (3H, m), 1.81 (4H, m), 2.69 (4H, m), 3.66 (2H, s), 4.15 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.45 (2H, m).
Descripción 7: Acido {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /- - indazol-1-illfenil)acético Una mezcla de {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol- 1 -il]fenil}acetato de etilo (0.92 g, 2.61 mmoles), hidróxido sódico (1 14 mg, 2.85 mmoles) en etanol (10 mi) y agua (10 mi) se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar, el etanol se retiró a presión reducida y el residuo se hizo básico con HCI 5 N y después se extrajo en diclorometano. La capa orgánica se añadió a una columna rellenada previamente de 5 g y se eluyó con acetato de etilo al 0-100% en éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0.42 g, 50%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 325 (ES+), tiempo de retención 3.00 min. Ci6H15F3N2O2 requiere 324. H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 1.75 (4H, m), 2.60 (2H, m), 2.73 (2H, m), 3.67 (2H, s), 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.51 (2H, m), 12.43 (1 H, bs).
Descripción 8: 1-{f4-(bromometil)fenil1carbonil)pirrolidina Una solución de ácido 4-(bromometil)benzóico (2.43 g, 1 1.3 mmoles) en diclorometano (40 mi) se trató en una porción con 1 ,1 '-carbonildiimidazol sólido (1.83 g, 11.3 mmoles). Esta mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió pirrolidina (0.8 g, 1 1.3 mmoles) y la agitación se mantuvo durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío (es decir, a presión reducida) para dar un aceite amarillo que se añadió a una columna de sílice rellenada previamente de 20 g y se eluyó con acetato de etilo al 20-50% en éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0.5 g, 17%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 268 (ES+), tiempo de retención 2.46 min. C12H1479BrNO requiere 267. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .88 (2H, m), 1.97 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 7 Hz), 3.65 (2H, t, J = 7 Hz), 4.50 (2H, s), 7.42 (2H, dd, J = 7 Hz y 2 Hz), 7.50 (2H, dd, J = 7 Hz y 2 Hz).
Descripción 9: 1-[2-(4-bromofenil)propanoillpirrolidina Una solución de ácido 2-(4-bromofenil)propanóico (215 mg, 0.94 mmoles) en diclorometano (4 mi) se trató en una porción con 1 , 1 '-carbonildiimidazol sólido (152 g, 0.94 mmoles). Esta mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió pirrolidina (67 mg, 0.94 mmoles) y la agitación se mantuvo durante 1 hora a temperatura ambiente. La mayor parte del disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se añadió a una columna de sílice rellenada previamente de 5 g y se eluyó con acetato de etilo al 0-50% en éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (189 mg, 71 %).
LC/espec. de masas (ES): Encontrado 282 (ES+), tiempo de retención 2.78 min. Ci3Hi679BrNO requiere 281. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.43 (3H, d, J = 7 Hz), 1.75-1.93 (4H, m), 3.16 (1 H, m), 3.37-3.56 (3H, m), 3.70 (1 H, m), 7.19 (2H, m), 7.43 (2H, m).
Descripción 10: 1-f(1-fenilciclopropil)carboninpirrolidina El compuesto del titulo se preparó a partir de ácido 1 -fenilciclopropanocarboxílico y pirrolidina usando un procedimiento similar al descrito para la Descripción 8. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 216 (ES+), tiempo de retención 2.45 min. C14H17NO requiere 215. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.14 (2H, m), 1.44 (2H, m), 1.72-1.81 (4H, m), 3.17 (2H, m), 3.49 (2H, m), 7.19 (3H, m), 7.29 (2H, m).
Descripción 1 1 : 1 -{[ 1 -(4-yodofenil)ciclopropillcarbonil)pirrolidina Se disolvió 1 -[(1 -fenilciclopropil)carbonil]pirrolidina (0.75 g, 3.49 mmoles) en ácido acético glacial (14 mi) y se trató sucesivamente con ácido sulfúrico concentrado (0.4 mi), agua (1.5 mi) ácido peryódico (184 mg, 0.8 mmoles) y yodo (379 mg, 1.49 mmoles). Después, esta mezcla se agitó a 60°C durante 6 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa al 10% de metabisulfito sódico y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo (1.45 g) que se añadió a una columna de sílice rellenada previamente de 20 g y se eluyó con acetato de etilo al 0-50% en éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0.62 g, 52%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 342 (ES+), tiempo de retención 2.94 min. Ci4Hi6INO requiere 341. H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .13 (2H, m), 1.43 (2H, m), 1.72-1.82 (4H, m), 3.17 (2H, m), 3.49 (2H, m), 6.95 (2H, m), 7.61 (2H, m).
Descripción 12: 3-(4-bromofenil)-/\/,A/-dimetilpropanamida Una solución de ácido 3-(4-bromofenil)propiónico (1.0 g, 4.37 mmoles) en diclorometano (30 mi) se trató en una porción con 1 , 1 '-carbonildiimidazol sólido (707 mg, 4.36 mmoles). Esta mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió hidrocloruro de imetilamina (360 mg, 4.42 mmoles) seguido de diisopropiletilamina (0.76 mi, 4.4 mmoles) y la agitación se mantuvo durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (972 mg, 87%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 256 (ES+), tiempo de retención 2.61 min. CnH1479BrNO requiere 255. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 2.59 (2H, t, J = 8 Hz), 2.93 (8H, m), 7.1 1 (2H, m), 7.40 (2H, m).
Descripción 13: 1 -[3-(4-bromofenil)propanoil]pírrolidina El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-(4-bromofenil)propanóico y pirrolidina usando un procedimiento similar al descrito para la Descripción 8, pero sin purificación cromatográfica. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 282 (ES+), tiempo de retención 2.76 min. C13H1679BrNO requiere 28 . 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.79-1.94 (4H, m), 2.53 (2H, t, J = 8 Hz), 2.94 (2H, t, J = 8 Hz), 3.30 (2H, t, J = 7 Hz), 3.46 (2H, t, J = 7 Hz), 7.1 1 (2H, m), 7.40 (2H, m).
Descripción 14: /V-[(4-bromofenil)metill-/V'-metilacetamida Una solución de trietilamina (0.22 mi, 1.6 mmoles) en diclorometano (10 mi) se trató con cloruro de acetilo (0.08 mi, 1.10 mmoles), seguido de 4-bromo-N-metilbencilamina (210 mg, 1 .05 mmoles). Después, esta mezcla se agitó en una atmósfera de argón durante 10 minutos. La mezcla de reacción se lavó dos veces con agua, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar un aceite amarillo que se purificó sobre una columna sep-pak de 5 g eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 242 (ES+), tiempo de retención 2.39 min. Ci0Hi279BrNO requiere 241. H RMN (400 Hz, CDCI3): 2.14 (3H, m), 2.90 (3H, m), 4.54 (2H, m), 7.13 (2H, m), 7.47 (2H, m).
Descripción 15: 1 -f(4-vodofenil)metil1-2-pirrolidinona Una solución de 2-pirrolidinona (850 mg, 10 mmoles) en dimetilformamida (40 mi) se enfrió en un baño de hielo/metanol con agitación en una atmósfera de argón. Después, se añadió en porciones una suspensión sólida de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 440 mg, 1 1 mmoles) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó en agitación con refrigeración durante 30 minutos y después se añadió en porciones bromuro de 4-yodobencilo (2.97 g, 10 mmoles) durante 10 minutos. La mezcla completa se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y después se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (200 mi) y la capa orgánica se retiró y se redujo hasta que se alcanzó un volumen mínimo a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre una columna de sílice rellenada previamente de 20 g eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en éter de petróleo para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo (2.97 g, 99%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 302 (ES+), tiempo de retención 2.59 min. CnH^INO requiere 301. 1H RMN (400 Hz, CDCI3): 2.01 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 8 Hz), 3.25 (2H, t, J = 7 Hz), 4.39 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.66 (2H, m).
Descripción 16: 5-(4-bromofenil)-1-metil-2-pirrolidinona Una solución de 5-(4-bromofenil)-2-pirrolidinona (preparación descrita en el documento WO00/21958) (200 mg, 0.83 mmoles) en dimetilformamida (5 mi) se trató con una suspensión sólida de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 35 mg, 0.88 mmoles). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 20 minutos, después se añadió yoduro de metilo (124 mg, 0.88 mmoles) y la mezcla completa se agitó durante 18 horas más.
La mezcla de reacción se inactivo con unas gotas de agua y después se repartió entre diclorometano (15 mi) y agua (60 mi) y la capa orgánica se retiró, se lavó de nuevo con agua (2 x 10 mi) y después se redujo hasta que se alcanzó un volumen mínimo a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite pardo (141 mg, 67%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 254 (ES+), tiempo de retención 2.41 min. CnH 279BrNO requiere 253. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.85 (1 H, m), 2.40-2.62 (3H, m), 2.67 (3H, s), 4.48 (1 H, m), 7.08 (2H, m), 7.52 (2H, m).
Descripción 17: -f4-(cloromet¡l)fen¡H-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol A una solución de {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]fenil}metanol (Ejemplo 30, 1.23 g, 4.16 mmoles) en diclorometano (20 mi) en una atmósfera de argón se le añadió trietilamina (0.75 mi, 5.4 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.42 mi, 5.4 mmoles) durante 5 minutos y la mezcla completa se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se lavó dos veces con agua seguido de bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título en forma de un aceite pardo (1.24 g, 94%) LC/espec. de masas (ES): Encontrado 315 (ES+), tiempo de retención 3.74 min. C15H 435CIF3N2 requiere 314. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .83 (4H, m), 2.70 (4H, m), 4.63 (2H, s), 7.51 (4H, m).
Descripción 8: 4-[(4-vodofenil)carbonil1morfolina Una solución de morfolina (653 mg, 7.5 mmoles) en diclorometano (40 mi) se enfrió en un baño de hielo/metanol y después se trató con agitación en una atmósfera de argón con trietilamina (7.5 mmoles, 1.05 mi) seguido de la adición en porciones de cloruro de 4-yodobenzoílo (2.0 g, 7.5 mmoles). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas antes de que la solución se lavara con agua (2 x 20 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2.4 g, 100%).
LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 318 (ES+), tiempo de retención 2.36 min. C Hi2IN02 requiere 317. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3.32-3.94 (8H, m), 7.15 (2H, m), 7.77 (2H, m).
Descripción 19: 4-[3-(trifluorometil)-4l5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol- 1-illbenzonitrilo Una mezcla de 4-yodobenzonitrilo (2.41 g, 10.5 mmoles), 3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 - -indazol (2.0 g, 10.5 mmoles), óxido de cobre (I) (20% en moles, 2, 1 mmoles, 300 mg), A/,A -dimetilglicina (10.5 mmoles, 1.082 g) y carbonato de cesio (21 mmoles, 6.84 g) en dimetiisulfóxido (5 mi) se calentó en un baño de aceite a 130°C en una atmósfera de argón durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. El sólido se retiró por filtración a través de kieselguhr. El filtrado se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro (1.812 g, 59.5%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 292 (ES+), tiempo de retención 3.43 min. C15Hi2F3N3 requiere 291 . 1H RMN (400 MHz, DMSO): 1.76 (4H, m), 2.60 (2H, m), 2.82 (2H, m), 7.82 (2H, m), 8.10 (2H, m).
Descripción 20: ((4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -illfenil)metil)amina Se agitaron hidruro de litio y aluminio (12.44 mi, 2 M en solución en THF, 24.88 mmoles) y THF (30 mi) en un baño de hielo en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una solución de 4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzonitrilo (1.812 g, 6.22 mmoles) en THF (30 mi) durante 15 min. Después, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1.5 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió usando un baño de hielo, se inactivo gota a gota con agua y el disolvente se retiró al vacío (es decir, a presión reducida). El material residual se diluyó con DCM y agua. El sólido insoluble se retiró por filtración y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria. El producto deseado se aisló usando una columna SCX de 25 g lavada inicialmente con DCM (30 mi), DCM/MeOH (60 mi) y MeOH (30 mi) y después el producto deseado se eluyó con amoniaco 1 M en MeOH (25 mi). El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite pardo (1.563 g, 85%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 279 (M-16, ES+), tiempo de retención 2.16 min. Ci5H16F3N3 requiere 295. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.82 (4H, m), 2.68 (4H, m), 3.93 (2H, s), 7.43 (4H, m).
Descripción 21 : 1-f(4-nitrofenil)metill-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol Una solución de 3-(trifluorometil)-4,5, 6, 7-tetrahidro-1 H-indazol (380 mg, 2 mmoles) en DMF anhidra (10 mi) se trató con carbonato potásico (552 mg, 4 mmoles) seguido de cloruro de 4-nitrobencilo (343 mg, 2 mmoles) y la mezcla completa se agitó en una atmósfera de argón durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se separó entre agua (20 mi) y acetato de etilo (20 mi). La capa orgánica se lavó de nuevo con una mezcla de agua/salmuera (1 :1 ) (10 mi), después se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite amarillo (751 mg) que se cromatografió sobre una columna de sílice rellenada previamente de 5 g eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (416 mg, 64%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 326 (ES+), tiempo de retención 3.44 min. C15H14F3N302 requiere 325.
Descripción 22: 4-{r3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -illmetiflanilina Una solución de 1 -[(4-nitrofenil)metil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol (410 mg, 1.26 mmoles) en metanol (3 ml) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de paladio al 10% sobre carbón en agua (1.3 ml) que contenía borohidruro sódico (95 mg, 2.50 mmoles), en una atmósfera de argón con refrigeración. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y después se acidificó usando HCI 2 M para eliminar cualquier exceso de borohidruro sódico y después se basificó de nuevo usando hidróxido sódico acuoso 2 M. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite amarillo, que se cromatografió sobre una columna de sílice rellenada previamente de 5 g eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (166 mg, 43%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 296 (ES+), tiempo de retención 2.70 min. Ci5H16F3N3 requiere 295. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.64-1.88 (4H, m), 2.43-2.68 (4H, m), 3.68 (2H, bs), 5.12 (2H, s), 6.62 (2H, m), 6.98 (2H, m).
Descripción 23: /V-[(4-bromofenil)met¡n-1-pirrolidinacarboxamida Una solución de isocianato de 4-bromobencilo (408 mg, 1 .92 mmoles) en acetonitrilo (15 mi) se trató con trietilamina (390 mg, 3.86 mmoles) seguido de pirrolidina (137 mg, 1.93 mmoles) a temperatura ambiente con agitación en una atmósfera de argón. La reacción se agitó a 20°C durante 30 minutos y después se repartió entre acetato de etilo (10 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (542 mg, 99%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 283 (ES+), tiempo de retención 2.42 min. C12H1579BrN2O requiere 282. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.91 (4H, m), 3.45 (4H, m), 4.49 (2H, m), 4.51 (1 H, m), 7.21 (2H, m), 7.44 (2H, m).
Descripción 24: /V-f(4-bromofenil)metil]-/V-metil-1 -pirrolidinacarboxamida Se disolvió /V-[(4-bromofenil)metil]-1 -pirrolidinacarboxamida (230 mg, 0.81 mmoles) en dimetilformamida (2 mi) y se trató a temperatura ambiente con una suspensión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (33 mg, 0.83 mmoles). Esta mezcla se agitó durante 15 minutos antes de tratarse con yodometano (1 16 mg, 0.82 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 20°C durante un total de 16.5 horas. La reacción se interrumpió con agua (4 mi) y se extrajo en acetato de etilo (4 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (250 mg, bruto). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 297 (ES+), tiempo de retención 2.90 min. Ci3H1779BrN2O requiere 296.
Descripción 25: A/-f 1 -(4-bromofenil)etinacetamida A una solución de 4-bromo-N-metilbencilamina (2.0 g, 10 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles, 2.8 mi) en diclorometano (40 mi) se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (0.86 g, 1 1 mmoles, 0.78 mi) con agitación en una atmósfera de argón y la mezcla completa se agitó a 20°C durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se lavó dos veces con agua (30 mi cada vez), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2.27 g, 94%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 242 (ES+), tiempo de retención 2.24 min. C10Hi279BrNO requiere 241 . 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .46 (3H, d, J = 7 Hz), 1 .99 (3H, s), 5.08 (1 H, m), 5.67 (1 H, m), 7.19 (2H, m), 7.46 (2H,m).
Descripción 26: /V-[1-(4-bromofenil)etil1-/V-metilacetamida El compuesto del título se preparó a partir de ?/-[1-(4- bromofenil)etil]acetamida y yodometano de una manera similar a la descrita para la descripción 24. LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 257 (ES+), tiempo de retención 2.53 min. CnHi479BrNO requiere 256.
Descripción 27: 1-acetil-2-(4-bromofenil)pirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4- bromofenil)pirrolidina y cloruro de acetiio usando un procedimiento similar al descrito en la descripción 25. LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 268 (ES+), tiempo de retención 2.59 min. C12H1479BrNO requiere 267.
Descripción 28: 1 , 1-d ¡óxido de 2-K4-bromofeniQmetiHisotiazolidina Una solución de 4-bromobencilamina (1.85 g, 10 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles) en dimetilformamida (30 ml) se trató con cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (1.78 g, 10 mmoles) mediante adición gota a gota durante 10 minutos con agitación en una atmósfera de argón. Esta mezcla se agitó durante 30 minutos antes de tratarse en porciones con una suspensión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (1.2 g, 30 mmoles de NaH) y la mezcla completa se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se redujo hasta que se alcanzó un volumen mínimo por evaporación rotatoria. El residuo se añadió a una columna de sílice rellenada previamente de 20 g y se eluyó con acetato de etilo al 0-50% en éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (2.72 g, 94%). LC/Espec. de masas (ES). Encontrado 290 (ES+), tiempo de retención 2.68 min. CioH1279BrNO2S requiere 289. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 2.32 (2H, m), 3.1 1 (2H, m), 3.21 (2H, m), 3.13 (2H, s), 7.24 (2H, m), 7.49 (2H, m).
Descripción 29: 1 -í2-(4-bromofenil)etill-2-p¡rrolidinona El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromofenetilamina y cloruro de 4-clorobutirilo usando un procedimiento similar al descrito para la Descripción 28. LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 268 (ES+), tiempo de retención 2.50 min. Ci2Hi479BrNO requiere 267. H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.96 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 8 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz), 3.26 (2H, m), 3.51 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.42 (2H, m).
Descripción 30: 4-yodo-A/-(2-metilpropil)bencenosulfonamida Una solución de (2-metilpropil)amina (121 mg, 1 .65 mmoles) y trietilamina (0.35 mi, 2.47 mmoles) en DCM (10 mi) se trató con cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (500 mg, 1 .65 mmoles) mediante adición gota a gota durante 10 minutos con agitación en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua (10 mi) y la capa orgánica se separó y se secó con sulfato sódico. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (5 7 mg, 92%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 340 (ES+), tiempo de retención 3.14 min. CioH14IN02S requiere 339. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 0.88 (6H, m), 1.72 (1 H, m), 2.78 (2H, m), 4.41 (1 H, m), 7.56 (2H, m), 7.88 (2H, m).
Descripción 31 : 1-f(4-yodofenil)sulfonillpirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 4-yodobencenosulfonilo y pirrolidina usando un procedimiento similar al descrito para la Descripción 30. LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 338 (ES+), tiempo de retención 2.95 min. C10H 2INO2S requiere 337. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.76 (4H, m), 3.21 (4H, m), 7.53 (2H, m), 7.88 (2H, m).
Descripción 32: 4-f(4-vodofenil)sulfoninmorfolina El compuesto del título se preparó a partir de morfolina y cloruro de 4-yodobencenosulfonilo usando un procedimiento similar al descrito para la Descripción 30. LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 354 (ES+), tiempo de retención 2.83 min. C10H12INO3S requiere 353. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3.00 (4H, m), 3.75 (4H, m), 7.46 (2H, m), 7.92 (2H, m).
Descripción 33: 4-yodo-A/-[2-(metiloxi)etillbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de [2- (metiloxi)etil]am¡na y cloruro de 4-yodobencenosulfonilo usando un procedimiento similar al descrito para la Descripción 30.
LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 342 (ES+), tiempo de retención 2.61 min. C9H12INO3S requiere 341. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3.10 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.40 (2H, m), 4.86 (1 H, m), 7.56 (2H, m), 7.87 (2H, m).
Descripción 34: 4-yodo-/V-[2-(1 -pirrolidiniDetinbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de [2-(1 -pirrolidinil)etil]amina y cloruro de 4-yodobencenosulfonilo usando un procedimiento similar al descrito para la Descripción 30. LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 381 (ES+), tiempo de retención 1.69 min. C-12H17IN2O2S requiere 380.
Descripción 35; 4-yodo-A/-(tetrahidro-2-furanilmetiDbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de (tetrahidro-2-furanilmetil)amina y cloruro de 4-yodobencenosulfonilo usando un procedimiento similar al descrito para la Descripción 30. LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 368 (ES+), tiempo de retención 2.70 min. CHH14INO3S requiere 367. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .60 (1 H, m), 1 .83-2.0 (3H, m), 2.88 (1 H, m), 3.13 (1 H, m), 3.70 (1 H, m), 3.77 (1 H, m), 3.93 (1 H, m), 4.83 (1 H, m), 7.55 (2H, m), 7.86 (2H, m).
Descripción 36: ?/.1 -dimetil-A/-(metiloxi)-1 H-imidazol-2-carboxamida Se añadió en una porción HATU (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio) (1 .75 g; 4.60 mmoles) a una solución en agitación de ácido 1-metil-1 H-imidazol-2-carboxilico (509 mg; 4.04 mmoles), hidrocloruro de ?/, ?-dimetilhidroxilamina (391 mg; 4.01 mmoles) y diisopropiletilamina (2.0 ml; 1 1.9 mmoles) en DMF anhidra (14 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró al vacío, dando un aceite incoloro (1 .45 g). Este se purificó por cromatografía en columna, dando el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (494 mg; 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3.57 (3H, s a), 3.86 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.97 (1 H, d, J = 1 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 1 Hz).
Descripción 37: A/-(4-f3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -illfenil)-1 -pirrolidinacarboxamida Se añadió en una porción difenilfosforilazida (290 µ?; 1.36 mmoles) a una mezcla en agitación de ácido 4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzóico (195 mg; 0.63 mmoles) y diisopropiletilamina (220 µ?; 1.29 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2.2 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se añadió en una porción pirrolidina (100 µ?; 1.21 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 1 hora más. La concentración al vacio, seguido de cromatografía en columna, dio el compuesto del título (38 mg; 16%). LC/Espec. de masas (ES): encontrado 379 (ES+), tiempo de retención 3.18 min. C19H21 F3N4O requiere 378. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .67-1 .77 (4H, m), 1.83-2.03 (4H, m), 2.68-2.77 (4H, m), 3.40-3.54 (4H, m), 6.34 (1 H, s), 7.34-7.40 (2H, m), 7.50-7.55 (2H, m).
EJEMPLO 1 A/,A/-dimeti -r3-(trifluorometin-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1- Hlbenzamida Una mezcla de 4-yodo-A/,A/-dimetilbenzamida (100 mg, 0.36 mmoles), 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol (83 mg, 0.44 mmoles) yoduro de cobre (I) (1 % en moles, 0.7 mg, 0.0036 mmoles), trans-1,2-diaminociclohexano (10% en moles, 4 mg, 0.036 mmoles) y carbonato potásico (105 mg, 0.76 mmoles) en 1 ,4-dioxano (0.5 mi) se agitó a 180°C en un reactor de microondas durante 15 minutos, después se añadieron yoduro de cobre (I) recién preparado (1 % en moles, 0.7 mg, 0.0036 mmoles) y trans-1 ,2-diaminociclohexano (10% en moles, 4 mg, 0.036 mmoles) y la reacción se agitó a 180°C en un reactor de microondas durante 20 minutos. Después, se añadieron yoduro de cobre (I) recién preparado (1 % en moles, 0.7 mg, 0.0036 mmoles) y frans-1 , 2-diaminociclohexano (10% en moles, 4 mg, 0.036 mmoles) y la reacción se agitó a 180°C en un reactor de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió a una columna de sílice rellenada previamente de 5 g que después se eluyó con acetato de etilo y el producto se purificó adicionalmente por auto-prep dirigida a masas para dar una extracción del compuesto del título en forma de un aceite pardo (53 mg, 43%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 338 (ES+), tiempo de retención 3.09 min. C17H 8F3N30 requiere 337. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.83 (4H, m), 2.70 (4H, m), 3.00 (3H, s), 3.14 (3H, s), 7.54 (4H, m).
EJEMPLO 2 l-^-fl-pirrolidinilcarboniQfenill-S-ftrifluorometin^.S.SJ-tetrahidro-IH- indazol Una solución de ácido 4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzóico (87 mg, 0.28 mmoles) en diclorometano (3 mi) se trató en una porción con 1 , 1 '-carbonildiimidazol sólido (46 mg, 0.28 mmoles). Esta mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió pirrolidina (23 mg, 0.32 mmoles) y la agitación se mantuvo durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se añadió a una columna de sílice rellenada previamente de 5 g y se eluyó con acetato de etilo al 0-50% en éter de petróleo para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (51 mg, 50%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 364 (ES+), tiempo de retención 3.22 min. C19H20F3N3O requiere 363. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.83 (4H, m), 1.91 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.70 (4H, m), 3.43 (2H, t, J = 6 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6 Hz), 7.53 (2H, m), 7.64 (2H, m).
EJEMPLO 3 /V-metil-/V-(fenilmetil)-4-r3-(trifluorometil)-41516J-tetrahidro-1H-indazol-1 illbenzamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]benzóico y N-metilbencilamina usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2.
LC/espec. de masas (ES): Encontrado 414 (ES+), tiempo de retención 3.71 min. C23H22F3N3O requiere 413. H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.82 (4H, m), 2.69 (4H, m), 2.88 y 3.07 (3H, s (rotámeros)), 4.52 y 4.77 (2H, s (rotámeros)), 7.17 (1 H, m), 7.34 (4H, m), 7.55 (4H, m).
EJEMPLO 4 A ^til-A -metiM-r3-(trifluorometil)^,5,6J-tetrahidro-1H-indazol-1- illbenzamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-[3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzóico y N-etilmetilamina usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 352 (ES+), tiempo de retención 3.22 min. C18H20F3N3O requiere 351. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.07-1.28 (3H, m (rotámeros)), 1.83 (4H, m), 2.70 (4H, m), 2.96 y 3.09 (3H, m (rotámeros)), 3.31 y 3.61 (2H, m (rotámeros)), 7.53 (4H, m).
EJEMPLO 5 A/-butil-A/-meti -r3-(trifluorometil)-4,5,6J-tetrahidro-1H-indazol-1- il]benzamida El compuesto del titulo se preparó a partir de ácido 4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 - -indazol-1-il]benzóico y N-metilbutilamina usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 380 (ES+), tiempo de retención 3.54 min. C20H24F3N3O requiere 379. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 0.81-1.01 (3H, m (rotámeros)), 1.17 y 1.42 (2H, m (rotámeros)), 1.53-1.63 (2H, m) 1.83 (4H, m), 2.70 (4H, m), 2.95 y 3.09 (3H, m (rotámeros)), 3.24 y 3.55 (2H, m (rotámeros)), 7.53 (4H, m).
EJEMPLO 6 ^metil-AM2-feniletil -r3-(tri^ illbenzamida El compuesto del titulo se preparó a partir de ácido 4-[3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]benzóico y N-metilfenetilamina usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 428 (ES+), tiempo de retención 3.70 min. C24H24F3N30 requiere 427. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.82 (4H, m), 2.68 (4H, m), 2.83 (3H, s), 3.00 y 3.16 (2H, m (rotámeros)), 3.51 y 3.80 (2H, m (rotámeros)), 6.98 (1 H, m), 7.12 (1 H, m), 7.28 (4H, m), 7.43 (2H, m), 7.52 (1 H, m).
EJEMPLO 7 A/t/V-dimetil^-r3-(trifluorometil)-4.5,6,7-tetrahidro-1H-¡ndazol-1- illbencenosulfonamida Una mezcla de 4-yodo-/V,A/-d¡metilbencenosulfonamida (156 mg, 0.5 mmoles), 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol (105 mg, 0.55 mmoles), yoduro de cobre (I) (1 % en moles, 1 mg, 0.005 mmoles), transé ,2-diaminociclohexano (10% en moles, 6 mg, 0.05 mmoles) y carbonato potásico (145 mg, 1.05 mmoles) en 1 ,4-dioxano (1 mi) se agitó a 180°C en un reactor de microondas durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió a una columna de sílice rellenada previamente de 5 g que después se eluyó con acetato de etilo, el producto se purificó adicionalmente por auto-prep dirigida a masas para dar una extracción del compuesto del titulo en forma de un sólido beige pálido (65 mg, 35%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 374 (ES+), tiempo de retención 3.55 min. C16Hi8F3N302S requiere 373. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.85 (4H, m), 2.70 (2H, m), 2.74 (6H, s), 2.77 (2H, m), 7.72 (2H, m), 7.89 (2H, m).
EJEMPLO 8 1^4-r3-trifluorometil)-4.5.6J-tetrahidro-1H-indazol-1-il1fenil)etanona El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-yodoacetofenona y 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 7. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 309 (ES+), tiempo de retención 3.52 min. Ci6H15F3N20 requiere 308. H RMN (400 MHz, CDCI3). 1 84 (4H, m), 2.64 (3H, s), 2.70 (2H, m), 2.77 (2H, m), 7.64 (2H, m), 8.07 (2H, m).
EJEMPLO 9 1 -{4-r3-ftrifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -HlfenilH - propanona El compuesto del título se preparó a partir de 1 -(4-bromofenil)-1 - propanona y 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 /-/-indazol usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 323 (ES+), tiempo de retención 3.75 min. Ci7H 7F3N2O requiere 322. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.84 (4H, m), 2.69 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.04 (2H, cuadr., J = 7 Hz), 7.63 (2H, m), 8.07 (2H, m).
EJEMPL0 10 1-[4-(metilsulfonil)fenill-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 y-indazol El compuesto del título se preparó a partir de 4- bromofenilmetilsulfona y 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 7. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 345 (ES+), tiempo de retención 3.26 min. C15H15F3N2O2S requiere 344. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .86 (4H, m), 2.70 (2H, m), 2.80 (2H, m), 3.10 (3H, s), 7.76 (2H, m), 8.06 (2H, m).
EJEMPLO 11 1 -{4-r3-(trifluorometil)^,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -illfenil)-2- propanona El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromofenilacetona y 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 7. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 323 (ES+), tiempo de retención 3.44 min. C17H 7F3N20 requiere 322. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 82 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.69 (4H, m), 3.76 (2H, s), 7.30 (2H, m), 7.46 (2H, m).
EJEMPLO 12 A/./V^imetil-2-|4-f3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1- il]fenil}acetamida El compuesto del titulo se preparó a partir de 2-(4-bromofenil)- A/JV-dimetilacetamida y 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 7. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 352 (ES+), tiempo de retención 3.15 min. C18H20F3 3O requiere 351. 1H R N (400 MHz, CDCI3): 1.81 (4H, m), 2.69 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.76 (2H, s), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43 (2H, m).
EJEMPLO 13 W4-i2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil1fenil)-3-(trifluorometin-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol Una solución de ácido {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}acético (113 mg, 0.35 mmoles) en diclorometano (4 mi) en un tubo sarstedt se trató en una porción con 1 ,1'-carbonildiimidazol sólido (60 mg, 0.37 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadió pirrolidina (34 mg, 0.48 mmoles) en diclorometano (2 mi) y la agitación continuó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con una mezcla de una solución saturada de bicarbonato sódico (4 mi) y salmuera (2 mi). Después, la capa orgánica se añadió a una columna SCX de 2 g y se eluyó con acetato de etilo (25 mi), el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por auto-prep dirigida a masas para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (30 mg, 23%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 378 (ES+), tiempo de retención 3.28 min. C20H22F3N3O requiere 377. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.81 (4H, m), 1.88 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.69 (4H, m), 3.44 (2H, t, J = 7 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7 Hz), 3.71 (2H, s), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43 (2H, m).
EJEMPLO 14 V-etil-^-metil-2- 4-r3-(trif1uorometil)-4,5,6J-tetrahidro-1H-indazol-1- ¡UfeniDacetamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]fenil}acético y N-etilmetilamina usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 13, con la excepción de que se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 366 (ES+), tiempo de retención 3.28 min. C 9H22F3N30 requiere 365. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.12 (3H, m), 1.82 (4H, m), 2.68 (4H, m), 2.95 y 2.97 (3H, s (rotámeros)), 3.34-3.47 (2H, m (rotámeros)), 3.75 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz).
EJEMPLO 15 A-metil-^-(fenilmetil)-2-(4-f3-(trif1uorometil)^,516J-tetrahid 1 -il]fenil)acetamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}acético y N-metilbencilamina usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 13, con la excepción de que se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con acetato de etilo al 0-66% en hexano. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 428 (ES+), tiempo de retención 3.55 min. C24H24F3N3O requiere 427. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .82 (4H, m), 2.69 (4H, m), 2.93 y 2.99 (3H, s, (rotámeros)), 3.78 y 3.82 (2H, s, (rotámeros)), 4.55 y 4.62 (2H, s, (rotámeros)), 7.12-7.46 (9H, m).
EJEMPLO 16 A butil-/V-metil-2-(4 3-(trifluorom iHfenil)acetamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]fenil}acético y N-metilbutilamina usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 13, con la excepción de que se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con acetato de etilo al 0-66% en hexano. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 394 (ES+), tiempo de retención 3.63 min. C21H26F3N3O requiere 393. H RMN (400 MHz, CDCI3): 0.94 (3H, m), 1 .24-1 .35 (2H, m), 1.47-1.55 (2H, m), 1.82 (4H, m), 2.68 (4H, m), 2.95 y 2.97 (3H, s (rotámeros)), 3.28 y 3.39 (2H, m (rotámeros)), 3.75 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8 Hz) EJEMPLO 17 A/-metil-Af-(2-feniletil)-2-{^ 1 -il]fenil)acetamida El compuesto del titulo se preparó a partir de ácido {4-[3-(trifluorometil)-4,5,67-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acético y N-metilfenetilamina usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 13, con la excepción de que se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con acetato de etilo al 0-88% en hexano, seguido de auto-prep dirigida a masas. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 442 (ES+), tiempo de retención 3.58 min. C25H26F3N3O requiere 441 . 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .81 (4H, m), 2.68 (4H, m), 2.83 (2H, m), 2.89 y 3.01 (3H, s (rotámeros)), 3.41 y 3.73 (2H, s (rotámeros)), 3.54 y 3.63 (2H, t, J = 7 Hz (rotámeros)), 7.17 (3H, m), 7.29 (4H, m), 7.42 (2H, m).
EJEMPLO 18 1-{f4-(1-pirrolidinilcarbon¡l)fen¡n^ 1H-indazol Una mezcla de 1-{[4-(bromometil)fenil]carbon¡l}p¡rrolidina (84 mg, 0.31 mmoles), 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol (60 mg, 0.32 mmoles) y carbonato potásico (87 mg, 0.63 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mi) se agitó a 140°C en un reactor de microondas durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se redujo hasta que se alcanzó un volumen mínimo a presión reducida. El producto bruto se purificó usando auto-prep dirigida a masas para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (63 mg, 54%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 378 (ES+), tiempo de retención 3.1 1 min. C20H22F3N3O requiere 377. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .69-1.80 (4H, m), 1.87 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.60 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 7 Hz), 3.64 (2H, t, J = 7 Hz), 5.27 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 6 Hz, y 2 Hz).
EJEMPLO 19 1 -{4-G1 -metil-2-oxo-2-(1 -pirrolidinil)etillfenil)-3-(trifluorometil ^,5,6,7- tetrahidro-1 H-indazol Una mezcla de 1 -[2-(4-bromofenil)propanoil]p¡rrolid¡na (140 mg, 0.5 mmoles), 3-(trifluorometil)-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 H-indazol (95 mg, 0.5 mmoles), yoduro de cobre (I) (10% en moles, 10 mg, 0.05 mmoles), N,N-dimetilglicina (20% en moles, 10 mg, 0.1 mmoles) y carbonato potásico (138 mg, 1 mmoles) en dimetiisulfóxido (2 mi) se agitó a 190°C en un reactor de microondas durante un total de 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre etil acetato y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto resultante se purificó en primer lugar mediante la adición del material en diclorometano a una columna de sílice rellenada previamente de 5 g y eluyendo con acetato de etilo, seguido de auto-prep dirigida a masas para dar una extracción del compuesto del título en forma de un aceite pardo (8 mg, 4%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 392 (ES+), tiempo de retención 3.45 min. C21 H24F3N3O requiere 391. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.47 (3H, d, J = 7 Hz), 1.74-1.92 (8H, m), 2.69 (4H, m), 3.17 (1 H, m), 3.40-3.57 (3H, m), 3.79 (1 H, m), 7.40 (4H, m).
EJEMPLO 20 A/.A/-dimetil-3^4 3-(trifluorometil)-4.5,6.7-tetrahidro-1H-indazol-1- il]fenil)propanamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-(4-bromofenil)-A/,/V-dimetilpropanamida y 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 366 (ES+), tiempo de retención 3.23 min. C19H22F3N3O requiere 365. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.82 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 8 Hz), 2.67 (4H, m), 2.96 (6H, s), 3.02 (2H, t, J = 8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, m).
EJEMPLO 21 1-f4-r3-oxo-3-(1-pirrolidinil)propil1fenil)-3-(trifluorometil)-4,5,6J- tetrahidro-1 H-indazol El compuesto del título se preparó a partir de 1 -[3-(4-bromofenil)propanoil]pirrolidina y 3-(trifluorometil)-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 H-indazol usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 19. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 392 (ES+), tiempo de retención 3.40 min. C21 H24F3N3O requiere 391. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .81 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.58 (2H, m), 2.64 (4H, m), 3.04 (2H, t, J = 8 Hz), 3.33 (2H, t, J = 7 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7 Hz), 7.32 (2H, m), 7.39 (2H, m).
EJEMPLO 22 l^-fl-fl-pirrolidinilcarboninciclopropinfeni^^-ttrifluorometin^.S.SJ- tetrahidro-1 H-indazol El compuesto del título se preparó a partir de 1 -{[1 -(4-yodofenil)ciclopropil]carbonil}pirrolidina y 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro- H-indazol usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 19. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 404 (ES+), tiempo de retención 3.43 min. C22H24F3N3O requiere 403. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .18 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1 .75-1.83 (8H, m), 2.68 (4H, m), 3.19 (2H, m), 3.49 (2H, m), 7.28 (2H, m), 7.41 (2H, m).
EJEMPLO 23 1- 4-f2-oxo-2-(1-piperidinil)etinfenil>-3-(trifluorometil)^4,5,67-tetrahidro- 1H-indazol El compuesto del título se preparó a partir de ácido {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}acético y piperidina usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2 y el producto se purificó adicionalmente por auto-prep dirigida a masas. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 392 (ES+), tiempo de retención 3.45 min. C21 H24F3N3O requiere 391 . 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .41 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.82 (4H, m), 2.68 (4H, m), 3.39 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.77 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.44 (2H, m).
EJEMPLO 24 1 4-r2-(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)-2-oxoetillfenil)-3-(trifluorometil , 5,6,7- tetrahidro-1 H-indazol Una solución de ácido {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acético (65 mg, 0.2 mmoles) en diclorometano (2 mi) se trató en una porción con 1 , 1 '-carbonildiimidazol sólido (33 mg, 0.2 mmoles). Esta mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina (29 mg, 0.2 mmoles) seguido de trietilamina (21 mg, 0.21 mmoles) y la agitación se mantuvo durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se redujo hasta que se alcanzó un volumen mínimo a presión reducida y después se purificó por auto-prep dirigida a masas para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (53 mg, 64%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 414 (ES+), tiempo de retención 3.34 min. C20H20F5N3O requiere 413. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .82 (4H, m), 2.35 (1 H, m), 2.43 (1 H, m), 2.69 (4H, m), 3.67-3.87 (6H, m), 7.36 (2H, m), 7.46 (2H, m).
EJEMPLO 25 A/-met¡l-/V-propil-2^4-r3-(trmuoromet¡l)^ 5,6J-tetrahidro-1H-indazol-1- illfenil)acetamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /- -indazol-1-il]fenil}acético y N-metilpropilamina usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2 y el producto se purificó adicionalmente por auto-prep dirigida a masas.
LC/espec. de masas (ES): Encontrado 380 (ES+), tiempo de retención 3.41 min. C20H24F3N3O requiere 379. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 0.89 (3H, m), 1.56 (2H, m), 1.81 (4H, m), 2.68 (4H, m), 2.96 (3H, m), 3.26 (1 H, m), 3.36 (1 H, m), 3.76 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz).
EJEMPLO 26 jV-ciclopentil-2-f4-r3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1- il]fenil)acetamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acético y ciclopentilamina usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2, con la excepción de que el producto se purificó por auto-prep dirigida a masas. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 392 (ES+), tiempo de retención 3.37 min. C21 H24F3N3O requiere 391. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .26 (2H, m), 1.53-1.63 (4H, m), 1.82 (4H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.70 (4H, m), 3.58 (2H, s), 4.20 (1 H, m), 5.29 (1 H, m), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, m).
EJEMPLO 27 ^-metil-^-(2-tienilmetil)-2- 4-f3-(trifluorometil)-4,5,6J-tetrahidro-1H- indazol-1 -il]fenil}acetamida Una solución de ácido {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acético (65 mg, 0.2 mmoles) en diclorometano (2 mi) se trató en una porción con 1 , 1 '-carbonildiimidazol sólido (33 g, 0.2 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió metiltiofen-2-ilmetilamina (25 mg, 0.2 mmoles) y la agitación se mantuvo durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y una solución saturada de bicarbonato sódico (3 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo que se purificó usando auto-prep dirigida a masas para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (42 mg, 48%).
LC/espec. de masas (ES): Encontrado 434 (ES+), tiempo de retención 3.54 min. C22H22F3N3OS requiere 433. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.82 (4H, m), 2.69 (4H, m), 2.97 y 3.01 (3H, s (rotámeros)), 3.79 y 3.86 (2H, s, (rotámeros)), 4.66 y 4.74 (2H, s (rotámeros)), 6.89-6.99 (2H, m), 7.23 (1 H, m), 7.36 (2H, m), 7.44 (2H, m).
EJEMPLO 28 {4-f3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1 -infenil)acetonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de (4- bromofenil)acetonitrilo y 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 7. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 306 (ES+), tiempo de retención 3.34 min. Ci6H14F3N3 requiere 305. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .83 (4H, m), 2.70 (4H, m), 3.82 (2H, s), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 7.53 (2H, m).
EJEMPLO 29 (^ra-Urifluorometin^^^J-tetrahidro-IH-indazol-l-illfeninmetanol Una mezcla de 4-yodobenc¡lalcohol (1.23 g, 5.25 mmoles), 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 /-/-indazol (950 mg, 5 mmoles), yoduro de cobre (I) (10% en moles, 95 mg, 0.5 mmoles), ?/,/V-dimetilglicina (20% en moles, 103 mg, 1 mmoles) y carbonato potásico (1.45 g, 10.5 mmoles) en dimetilsulfóxido (30 mi) se agitó a 130°C en un baño de aceite durante 23 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre diclorometano (30 mi) y salmuera (150 mi). La capa orgánica se retiró, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre una columna Biotage 40+M eluyendo con acetato de etilo al 0-60% en pentano para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1.27 g, 86%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 297 (ES+), tiempo de retención 3.06 min. C15H 5F3N2O requiere 296. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.76 (1 H, t, J = 6 Hz), 1.82 (4H, m), 2.69 (4H, m), 4.77 (2H, m), 7.48 (4H, m).
EJEMPLO 30 il1fenil)metil)acetamida El compuesto del titulo se preparó a partir de N-[(A-bromofenil)metil]-A/-metilacetamida y 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 . LC/espec. de masas (ES): Encontrado 352 (ES+), tiempo de retención 3.13 min. C 8H2oF3N30 requiere 351 . 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .82 (4H, m), 2.18 (3H, m), 2.66 (4H, m), 2.94 y 2.96 (3H, s (rotameros)), 4.58 y 4.63 (2H, s (rotámeros)), 7.26-7.35 (2H, m (rotámeros), 7.42-7.52 (2H, m (rotámeros)).
EJMPLO 31 1 -((4-r3-ftrifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -illfenil)metil)-2- pirrolidinona El compuesto del título se preparó a partir de 1 -[(4-yodofenil)metil]-2-pirrolidinona y 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 19. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 364 (ES+), tiempo de retención 3.18 min. C19H20F3N3O requiere 363. H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .82 (4H, m), 2.02 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.69 (4H, m), 3.26 (2H, m), 4.50 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, m).
EJEMPLO 32 /V-metil-A/-((4-r3-(trifluorometil)-4.5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1- il]fenil}metil)propanamida El compuesto del título se preparó a partir de 1 -[4- (clorometil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol y N-metilpropanamida usando un procedimiento similar al descrito para la Descripción 15. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 366 (ES+), tiempo de retención 3.30 min. C19H22F3N3O requiere 365. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.20 (3H, m), 1.80 (4H, m), 2.41 (2H, m), 2.68 (4H, m), 2.93 y 2.97 (3H, s (rotámeros)), 4.58 y 4.64 (2H, s (rotámeros)), 7.25-7.35 (2H, m), 7.42-7.51 (2H, m).
EJEMPLO 33 A ^til-A/-((4-r3-ftrifluorometin^.5,6J-tetrahidro-1H-indazol-1- iUfeniDmetiOacetamida El compuesto del titulo se preparó a partir de 1 -[4- (clorometil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol y N-etilacetamida usando un procedimiento similar al descrito para la Descripción 15. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 366 (ES+), tiempo de retención 3.28 min. C19H22F3N30 requiere 365. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.14 (3H, m), 1.82 (4H, m), 2.12 y 2.20 (3H, s (rotámeros)), 2.68 (4H, m), 3.29 y 3.44 (2H, cuadr., J = 7 Hz (rotámeros)), 4.57 y 4.63 (2H, s, (rotámeros)), 7.29 y 7.34 (2H, d, J = 8 Hz (rotámeros)), 7.42 y 7.50 (2H, d, J = 8 Hz (rotámeros)).
EJEMPLO 34 1 -((4-r3-(trifluorometil)-4.5,6 J-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iHfenil)metil)-2- piperidinona El compuesto del título se preparó a partir de 1-[4- (clorometil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol y 2-piperidinona usando un procedimiento similar al descrito para la Descripción 15. LC/espec. de masas (ES): Encontrado 378 (ES+), tiempo de retención 3.29 min. C20H22F3N3O requiere 377. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .79 (8H, m), 2.48 (2H, m), 2.68 (4H, m), 3.20 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43 (2H, m).
EJEMPLO 35 l-metil-S^-ra-ftrifluorometin^.S.SJ-tetrahidro-IH-indazol-l-infenil}^- pirrolidinona Una mezcla de 5-(4-bromofenil)-1 -metil-2-pirrolidinona (141 mg, 0.56 mmoles), 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol (1 1 1 mg, 0.58 mmoles), yoduro de cobre (I) (10% en moles, 1 1 mg, 0.06 mmoles), N,N-dimetilglicina (20% en moles, 12 mg, 0.12 mmoles) y carbonato potásico (162 mg, 1 .17 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 mi) se agitó a 180°C en un reactor de microondas durante un total de 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna de sílice rellenada previamente de 5 g lavando a su través con diclorometano (20 mi), el filtrado se lavó con agua (50 mi) y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y la muestra se purificó por auto prep dirigida a masas. El producto final se repartió entre diclorometano (3 mi) y agua (3 mi). La capa orgánica se separó y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite pardo (14 mg, 7%). LC/espec. de masas (ES): Encontrado 364 (ES+), tiempo de retención 3.14 min. C19H20F3N3O requiere 363.
H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .88 (5H, m), 2.44-2.65 (3H, m), 2.71 (7H, m), 4.58 (1 H, m), 7.30 (2H, m), 7.52 (2H, m).
EJEMPLOS 36-44 Procedimiento típico: A 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida soportada con polímero (0.1 mmoles, 0.068 g, 1.42 mmoles/g) se le añadió una solución de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.01 mmoles, 0.8 mi (1 : 1 de tetrahidrofurano:diclorometano)) seguido de la adición de ácido 4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzóico (0.01 g, 0.05 mmoles) en 1 :3 de N-metil-2-pirrolidinona:tetrahidrofurano y después la adición de la amina (0.05 mmoles) en diclorometano (0.25 mi). La reacción se dejó mezclar durante 60 h. Después, se añadieron isocianato soportado con polímero (0.068 g, 0.1 mmoles, 1.5 mmoles/g) y carbonato soportado con polímero (0.068 g, 0.1 mmoles, 1 .5 mmoles/g) y se dejó mezclar durante 24 horas más. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró en el Genevac. Todos los productos se purificaron adicionalmente por auto-prep dirigida a masas.
EJEMPLO 45 1-f4-(4-morfol¡n¡lcarbonil)fenil1-3-(trifluorometil)-4.5,6,7-tetrahidro-1H- indazol Una mezcla de 4-[(4-yodofenil)carbonil]morfolina (1 .90 g, 6.0 mmoles), 3~(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /- -indazol (1.14 g, 6.0 mmoles), óxido de cobre (I) (10% en moles, 0.6 mmoles, 86 mg), A/,A/-dimetilglicina (20% en moles, 1.2 mmoles, 124 mg) y carbonato de cesio (12.0 mmoles, 3.91 g) en dimetilsulfóxido (16 mi) se agitó en un baño de aceite calentado a 130°C durante 24 h en una atmósfera de argón y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (30 mi) y agua (30 mi). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar un residuo pardo oscuro que se añadió a una columna de sílice isolute rellenada previamente de 20 g y se eluyó con acetato de etilo al 0-50% en éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de una goma parda (1.86 g, 82%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 380 (ES+), tiempo de retención 3.07 min. C19H20F3N3O2 requiere 379. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .84 (4H, m), 2.71 (4H, m), 3.36-3.90 (8H, m), 7.53 (2H, m), 7.58 (2H, m).
EJEMPLO 46 /V-((4-r3-(trifluorometil)-4,5,6J-tetrahidro-1H-indazol-1- illfenil)metil)metanosulfonamida Una mezcla de ({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metil)amina (1 .563 g, 5.29 mmoles) y trietilamina (1 .48 mi, 10.58 mmoles) en diclorometano (40 mi) se agitó en una atmósfera de argón en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1.213 g, 0.82 mi, 10.58 mmoles) con agitación. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico. El producto deseado se aisló por cromatografía en columna sobre sílice usando acetato de etilo de 10 a 70% en n-pentano para dar un aceite que después se trituró con n-pentano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.602 g, 81 %). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 374 (ES+), tiempo de retención 3.12 min. Ci6H18F3N3O2S requiere 373. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .82 (4H, m), 2.68 (4H, m), 2.92 (3H, s), 4.38 (2H, d, J = 6 Hz), 4.70 (1 H, m), 7.43-7.54 (4H, m).
EJEMPLOS 47-48 Una solución de diisopropilamida de litio (2 M en THF, 0.5 mi) en THF (5 mi) se enfrió a -78°C en un baño de CO2/metanol con agitación en una atmósfera de argón. Después, se añadió gota a gota una solución de 1 -{4-[2-oxo-2-(1 -pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol (150 mg, 0.4 mmoles) en THF (0.5 mi) en una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. Después, se añadió una solución de 1 , 1-dióxido de 2-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 ,2-bencisotiazol (189 mg, 0.88 mmoles) en THF (5 mi). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora y después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacio (es decir, a presión reducida) para dar un aceite pardo (260 mg) que se purificó por auto prep dirigida a masas para separar los productos mono (ejemplo 47) y bis (ejemplo 48) fluorados.
Ej. R Nombre LC/Espec. de 1H RMN (400 MHz, masas (ES) CDCI3) 47 H 1 -{4-[1-fluoro-2-oxo-2-(1 - Encontrado 396 1.84 (8H, m), 2.70 pirrolidinil)etil]fenil}-3- (ES+), tiempo de (4H, m), 3.33 (1 H, m), (trifluoromet¡l)-4,5,6,7- retención 3.28 3.45 tetrahidro-1 /-/-indazol min. (1 H, m), 3.56 (2H, m), C20H21F4 3O 5.92 y 6.04 (1 H, m), requiere 395. 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz). 48 F 1 -{4-[1 , 1 -d¡fluoro-2-oxo-2-(1 - Encontrado 414 1.87 (8H, m), 2.72 p¡rrolidin¡l)etil]fenil}-3- (ES+), tiempo de (4H, m), 3.50 (2H, m), (trifluoromet¡l)-4, 5,6,7- retención 3.61 3.57 tetrahidro-1 H-indazol min. (2H, m), 7.61 (2H, d, J C20H20F5N3O = 9 Hz), 7.71 (2H, d, J requiere 413. = 8 Hz).
EJEMPLO 49 A-metil-^-((4-r3-(trifluorometil)-4,5,617-tetrahidro-1H-indazol-1- il]fenil)metil)metanosulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 1 - [4~(clorometil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol y N-metilmetanosulfonamida usando un procedimiento similar al descrito para la Descripción 15. LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 388 (ES+), tiempo de retención 3.35 min. C17H20F3N3O2S requiere 387. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 83 (4H, m), 2.70 (4H, m), 2.79 (3H, s), 2.88 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.48 (4H, m).
EJEMPLO 50 1 -(4-(r3-(trifluorometil)-4,5,6 J-tetrahidro-1 H-indazol-1 -illmetil)fenil)-2- pirrolidinona Una solución de 4-{[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]metil}anilina (166 mg, 0.56 mmoles) en diclorometano (4 mi) se trató con diisopropiletilamina (1.12 mmoles, 146 mg) seguido de cloruro de 4-clorobutirilo (80 mg, 0.56 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió una suspensión sólida de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) (22 mg, 0.55 mmoles) y la agitación se mantuvo durante 30 minutos. El diclorometano se retiró burbujeando con aire, se añadió dimetilformamida (3 mi) y la agitación se mantuvo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua (2 x 5 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo (190 mg) que se purificó por auto prep dirigida a masas para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (39 mg, 19%).
LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 364 (ES+), tiempo de retención 3.13 min. C19H2oF3N30 requiere 363. H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.65-1 .81 (4H, m), 2.15 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.62 (4H, m), 3.84 (2H, m), 5.22 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 9 Hz), 7.57 (2H, m).
EJEMPLO 51 V-metil-/V-((4-r3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1- illfenil)metil)-1-pirrolidinacarboxamida Una mezcla de A/-[(4-bromofenil)metil]-/V-metil-1-pirrolidinacarboxamida (250 mg, bruta), 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol (152 mg, 0.8 mmoles), A/,A/-dimetilglicina (20% en moles, 16.5 mg, 0.16 mmoles), yoduro de cobre (I) (10% en moles, 15 mg, 0.08 mmoles) y carbonato potásico (1.6 mmoles, 221 mg) en dimetiisulfóxido (4 mi) se agitó a 190°C en un reactor de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató con ?/,/V-dimetilglicina recién preparada y yoduro de cobre (I) y se calentó a 190°C en un reactor de microondas durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (5 mi) y agua (5 mi). La capa orgánica se añadió a una columna isolute silica sep-pak de 5 g y se eluyó con acetato de etilo. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por auto-prep dirigida a masas (MDAP) para dar el compuesto del título en forma de un aceite pardo (12 mg, 4%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 407 (ES+), tiempo de retención 3.50 min. C2iH25F3N4O requiere 406. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .85 (8H, m), 2.69 (4H, m), 2.78 (3H, s), 3.39 (4H, m), 4.46 (2H, s), 7.39 (2H, d, J = 9 Hz), 7.45 (2H, m).
EJEMPLO 52 S^-ra-ftrifluorometiD^.S.ej-tetrahidro-IH-indazol-l-infeniD-Z- pirrolidinona Una mezcla de 5-(4-bromofenil)-2-pirrolidinona (81 mg, 0.34 mmoles; preparación descrita en el documento WO00/21958), 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol (64 mg, 0.34 mmoles) N, N-dimetilglicina (20% en moles, 7 mg, 0.07 mmoles), yoduro de cobre (I) (10% en moles, 6.5 mg, 0.034 mmoles) y carbonato potásico (0.7 mmoles, 97 mg) en dimetilsulfóxido (2 mi) se agitó a 190°C en un reactor de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre diclorometano (5 mi) y agua (5 mi). La capa orgánica se añadió a una columna isolute silica sep-pak de 5 g y se eluyó con acetato de etilo. El disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite oscuro (161 mg) que se purificó adicionalmente por auto-prep dirigida a masas (MDAP) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1 7 mg, 14%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 350 (ES+), tiempo de retención 2.99 min. Ci8H18F3N30 requiere 349. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .83 (4H, m), 1 .97 (1 H, m), 2.48 (2H, m), 2.52 (1 H, m), 2.70 (4H, m), 4.83 (1 H, t, J = 7 Hz), 6.13 (1 H, s a), 7.40 (2H, m), 7.51 (2H, m).
EJEMPLO 53-54 Los compuestos del título se prepararon a partir de ?/-[1-(4-bromofenil)etil]acetamida (Ejemplo 53) o A/-[1 -(4-bromofenil)etil]-/\/-metilacetamida (Ejemplo 54) y 3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol usando un procedimiento similar al usado para el ejemplo 51 .
EJEMPLO 55-56 Los compuestos del título se prepararon a partir de 1 -acetil-2-(4-bromofenil)pirrolidina (Ejemplo 55), 1 -[2-(4-bromofenil)etil]-2-pirrolidinona (Ejemplo 56) y 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 /-/-indazol usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 52.
EJEMPLO 57 1-f4-f 1 -d¡ox¡do-2-¡30tiazolidinil)metinfenil)-3-(trif1uorometil)-4,5.6.7- tetrahidro-1 AV-indazol Una mezcla de 1 , 1 -dióxido de 2-[(4-bromofenil)metil]isotiazolidina (290 mg, 1.0 mmoles), 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol (190 mg, 1.0 mmoles), ?/,/V-dimetilglicina (20% en moles, 21 mg, 0.2 mmoles), yoduro de cobre (I) (10% en moles, 19 mg, 0.1 mmoles) y carbonato potásico (2 mmoles, 276 mg) en dimetiisulfóxido (4 mi) se agitó a 190°C en un reactor de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (5 mi) y agua (5 mi). La capa orgánica se añadió a una columna isolute silica sep-pak de 5 g y se eluyó con acetato de etilo. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por auto-prep dirigida a masas (MDAP) para dar un producto grasiento que se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al aire para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (103 mg, 26%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 400 (ES+), tiempo de retención 3.31 min. C18H2oF3N302S requiere 399. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .83 (4H, m), 2.34 (2H, m), 2.69 (4H, m), 3.12 (2H, t, J = 6 Hz), 3.23 (2H, t, J = 8 Hz), 4.23 (2H, s), 7.47 (4H, m).
EJEMPLOS 58-60 Procedimiento típico: Una solución de ({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metil)amina (descripción 20, 0.2 mmoles) en dimetilformamida al 5% en diclorometano (2 mi) se trató con trietilamina (2 equivalentes, 0.05 mi) en un tubo sarstedt de 15 mi. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y después se añadió el cloruro de ácido apropiado (0.05 mi) y las mezclas de reacción se agitaron durante una noche. Después, la mezcla de reacción se inactivo con agua y se separó entre diclorometano y salmuera. La capa orgánica se retuvo y las muestras se purificaron sobre una columna de sílice rellenada previamente de 5 g eluyendo con acetato de etilo al 50% en éter de petróleo (ejemplos 58 y 59) o por auto prep dirigida a masas (MDAP, ejemplo 60). Las fracciones pertinentes se combinaron y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar los productos mencionados.
EJEMPLOS 61-63 Procedimiento típico: Los compuestos del título se prepararon a partir de 1 -[4-(clorometil)fenil]-3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol (Descripción 17) y propanamida (ejemplo 61 ), acetamida (ejemplo 62) y 2- fenilacetamida (ejemplo 63) usando un procedimiento similar al descrito para la descripción 15.
Ejemplo R R' Nombre LC/Espec. de masas (ES) 61 Et H A/-({4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7- Encontrado 352 (ES+), tetrahidro-1 /-/-¡ndazol-1 - tiempo de retención ¡l]fenil}metil)propanamida 3.06 min. C18H2oF3N30 requiere 351. 62 Me H N-({4-[3-(trifluorometil)-4, 5, 6, 7- Encontrado 338 (ES+), tetrahidro- 1 H-indazol- 1 - tiempo de retención il]fenil}metil)acetamida 2.90 min. C17H18F3N30 requiere 337. 63 CH2Ph Me N-metil-2-fenil-N-({4-[3- Encontrado 428 (ES+), (trifluorometil)-4, 5, 6, 7-tetrahidro- tiempo de retención 1 H-indazol- 1- 3.60 min. C24H24F3N30 il]fenil}metil) acetamida requiere 427.
EJEMPLOS 64-71 Procedimiento típico: Una mezcla de ácido 4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzóico (155 mg, 0.5 mmoles) y 1 ,1 '-carbonildiimidazol (122 mg, 0.75 mmoles) se disolvió en diclorometano (2 mi) en un tubo de plástico de 15 mi y se agitó durante 20 minutos. Después, se añadió en una porción una solución de la amina secundaria en diclorometano (1 mi) (si la amina estaba disponible como una sal de HCI, entonces se añadió trietilamina (51 mg, 0.5 mmoles)). Las mezclas de reacción se agitaron durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con salmuera y la capa orgánica se retuvo y se secó con sulfato sódico. Todas las muestras se purificaron por MDAP para dar los productos mencionados.
Ejemplo NR1 R2 Nombre LC/Espec. de masas (ES) 64 N(Me)CH2CH2OH A/-(2-h¡drox¡etil)-/V-metil- Encontrado 368 (ES+), 4-[3-(trifluorometil)- tiempo de retención 4,5,6,7-tetrahidro-1 H- 2.74 min. C18H20F3N3O2 indazol-1-il]benzamida requiere 367 65 N(Me)CH2CH2OMe /V-metil-/V-[2- Encontrado 382 (ES+). (metiloxi)etil]-4-[3- tiempo de retención (trifluorometil)-4,5,6,7- 3.14 min. tetrahidro-1 /-/-indazol-1 - CigH22F3N302 il]benzamida requiere 381.
N(Me)CH2CH2NHMe sal del ácido fórmico Encontrado 381 (ES+). de A/-metil-A/-[2- tiempo de retención (metilamino)etil]-4-[3- 2.13 min. (trifluorometil)-4, 5,6,7- Ci9H23F4N40 tetrahidro-1 H-indazol- requiere 380. 1-il]benzamida 1 -(3-OH)pirrolid¡n¡lo 1 -({4-[3-(trifluorometil)- Encontrado 380 (ES+), 4,5,6,7-tetrahidro-1 H- tiempo de retención indazol-1 - 2.78 min. C19H2oF3N302 il]fenil}carbonil)-3- requiere 379 pirrolidinol 1 -(3- sal del ácido fórmico Encontrado 393 (ES+), NHMe)pirrolidin¡lo de A/-metil-1 -({4-[3- tiempo de retención (trifluorometil)-4,5,6,7- 1.92 min. C2oH23F3N40 tetrahidro-1 H-indazol- requiere 392. 1 -il]fenil}carbonil)-3- pirrolidinamina 1 -azet¡d¡nilo 1 -[4-(1 - Encontrado 350 (ES+), azetidinilcarbonil)fenil]- tiempo de retención 3-(trifluorometil)- 3.08 min. C18H18F3N30 4,5,6,7-tetrahidro-1 H- requiere 349. indazol 1 -(3-OH)azetid¡nilo 1 -({4-[3-(trifluorometil)- Encontrado 366 (ES+), 4,5,6,7-tetrahidro-1 H- tiempo de retención indazol-1 - 2.70 min. C18H18F3N302 il]fenil}carbonil)-3- requiere 365. azetidinol 1 -(3,3- (3,3- Encontrado 386 (ES+), difluoro)azetid¡nilo difluorociclobutil){4-[3- tiempo de retención (trifluorometil)-4, 5,6,7- 3.39 min. tetrahidro-1 H-indazol- C18H16F5N30 requiere 1 -il]fenil}metanona 385.
EJEMPLO 72 1-r4-(1H-imidazol-1-il)fenin-3-(trif1uorometil)-4,5,6J-tetrahidro-1H-indazo^ Una mezcla de 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 -/-indazol (152 mg, 0.8 mmoles), carbonato potásico (232 mg, 1 .68 mmoles) y yoduro de cobre (I) (1 mg, 0.005 mmoles) se trató con una solución de trans- 1,2-diaminociclohexano (9 mg, 0.08 mmoles) en dioxano seguido de una solución de 1 -(4-bromofenil)imidazol (161 mg, 0.72 mmoles) en dioxano (volumen total de 4 mi). Esta mezcla se calentó a 180°C en un reactor de microondas durante 1 hora. Se añadieron más yoduro de cobre (I) (1 mg) y rrans-1 ,2-diaminociclohexano (9 mg) y la reacción se calentó a 180°C en un reactor de microondas durante una hora más. De nuevo, se añadieron más yoduro de cobre (I) (1 mg) y frans-1 , 2-diaminociclohexano (9 mg) y la reacción se calentó a 180°C en un reactor de microondas durante una hora más. La mezcla de reacción se añadió a una columna sep-pack de 5 g y se eluyó con acetato de etilo. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el producto bruto se purificó adicionalmente por MDAP. Se realizó una purificación adicional usando una columna SCX de 5 g, eluyendo con amoniaco 1 M en metanol que después se retiró por evaporación usando evaporación rotatoria para dar el compuesto del título (42 mg, 18%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 333 (ES+), tiempo de retención 2.21 min. C17H 5F3N4 requiere 332. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.85 (4H, m), 2.73 (4H, m), 7.25 (1 H, m), 7.32 (1 H, m), 7.51 (2H, m), 7.63 (2H, m), 7.89 (1 H, s).
EJEMPLOS 73-74 Una solución de ({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)amina (436 mg, 1.48 mmoles) en dimetilformamida al 10% en diclorometano (5 mi) se trató con trietilamina (2.96 mmoles, 0.41 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, después se añadió gota a gota cloruro de 2-propenoílo (0.13 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas más. Después, la mezcla de reacción se inactivo con agua y se separó entre diclorometano y salmuera. La capa orgánica se retuvo y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y la muestra se purificó sobre una columna biotage 25+M con un gradiente de disolventes de acetato de etilo al 0-100%/n-pentano. La combinación de las fracciones pertinentes y la retirada del disolvente por evaporación rotatoria dieron los productos mencionados.
EJEMPLO 75 /V-metil-^-((4-r3-(trifluorometil)^4,5t6,7-tetrahidro-1H-indazol-1- il1fenil)metil)-2-propenamida Una solución agitada de N-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-propenamida (241 mg, 0.69 mmoles) en dimetilformamida (5 mi) en una atmósfera de argón se trató con hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral, 28 mg, 0.7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, después se añadió yoduro de metilo (0.05 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más. Después, la mezcla de reacción se inactivo con 3 gotas de agua y 5 mi de amoniaco 1 M en metanol. El exceso de amoniaco y metanol se retiraron por evaporación rotatoria. La mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se retuvo, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria. La muestra se purificó con una columna de sílice pre-pack de 5 g eluyendo con acetato de etilo al 50%/éter de petróleo. Las fracciones pertinentes se combinaron y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (66 mg, 26%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 364 (ES+), tiempo de retención 3.26 min. C19H20F3N3O requiere 363. 1H RMN (250 MHz, CDCI3): 1.82 (4H, s a), 2.68 (4H, s a), 3.02 (3H, m), 4.68 (2H, m), 5.68-5.80 (1 H, m), 6.36-4.46 (1 H, m), 6.52-6.71 (1 H, m), 7.27-7.51 (4H, m).
EJEMPLOS 76-77 Procedimiento típico: Una mezcla de ácido {4-[3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]fenil}acético (90 mg, 0.28 mmoles) y 1 - hidroxibenzotriazol (45 mg, 0.33 mmoles) se suspendió en acetonitrilo seco. Se añadió en una porción clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDC) (61 mg, 0.32 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió en una porción la amidoxima apropiada y la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas en presencia de tamices moleculares de 4 A. Se añadieron 0.5 equivalentes más de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y el calentamiento a reflujo se mantuvo durante 4-6 horas. Las mezclas de reacción se evaporaron hasta que se obtuvo un residuo seco y se separaron entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se retuvo, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria y la muestra se purificó por MDAP. Las fracciones pertinentes se combinaron y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar los productos mencionados.
Ejemplo R Nombre LC/Espec. de ? RMN (250 MHz, masas (ES) CDCI3) 76 Me 1 -{4-[(3-metil-1 ,2,4- Encontrado 363 1.83 (4H, m), 2.39 oxadiazol-5- (ES+), tiempo de (3H, s), 2.69 (4H, il)metil]fenil}-3- retención m), 4.24 (trifluorometil)-4, 5,6,7- 3.45 min. (2H, s), 7.43 (2H, tetrahidro-1 H-indazol Cl8H17F3N40 m), 7.48 (2H, m). requiere 362. 77 cPr 1 -{4-[(3-ciclopropil- Encontrado 389 1.04 (4H, m), 1.82 1 ,2,4-oxadiazol-5- (ES+), tiempo de (4H, m), 2.07 (1 H, ¡l)metil]fenil}-3- retención m), 2.69 (4H, m), (trifluorometil)-4, 5,6,7- 3.69 min. 4.20 (2H, s), 7.41 tetrahidro-1 H-indazol C20H19F3N3O (2H, m), 7.47 (2H, requiere 388. m).
EJEMPLO 78 ^-etil-4-f3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1 -illbenzamida Una suspensión de ácido 4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-indazol-1 -il]benzóico (310 mg, 1.0 mmoles) en diclorometano (5 mi) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (162 mg, 1.0 mmoles) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Esta mezcla se agitó durante 30 minutos y después se trató con una solución 2 M de etilamina en tetrahidrofurano (0.5 mi). La mezcla completa se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se redujo hasta que se alcanzó un volumen mínimo por evaporación rotatoria para dar un sólido beige (250 mg) que se purificó por cromatografía en columna sobre una columna de sílice rellenada previamente de 5 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (128 mg, 38%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 338 (ES+), tiempo de retención 3.13 min. C17H18F3N3O requiere 337. 1H RMN (400 Hz, CDCI3): 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 1.83 (4H, m), 2.68 (2H, s a), 2.74 (2H, s a), 3.53 (2H, m), 6.15 (1 H, s a), 7.59 (2H, m), 7.89 (2H, m).
EJEMPLO 79-81 Una solución de ácido 4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]benzóico (PM = 310) en diclorometano (2 mi) se trató en una porción con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (1 equivalente, PM = 162) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió la amina secundaria (1.15 equivalentes) y la agitación se mantuvo durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una columna de sílice rellenada previamente de 5 g y se eluyó con acetato de etilo al 0-50% en éter de petróleo a 40-60°C. El producto se purificó opcionalmente por MDAP para dar los compuestos mencionados.
EJEMPLO 82 ^-metil-4-f3-(trifluorometil)-4,5,6J-tetrahidro-1H-indazol-1-¡nbenzamida LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 324 (ES+), tiempo de retención 3.04 min. C 6Hi6F3N3O requiere 323. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.83 (4H, m), 2.68 (2H, bs), 2.75 (2H, bs), 3.05 (3H, d, J = 5 Hz), 6.17 (1 H, m), 7.59 (2H, m), 7.87 (2H, m).
EJEMPLO 83 1-{4-r2-oxo-2-(2-fenil-1-pirrolidinil etil1fenil)-3-(trifluorometin-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-indazol Una solución de ácido {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}acético (65 mg, 0.2 mmoles) en diclorometano (2 mi) se trató en una porción con 1 , 1 '-carbonildiimidazol (32.5 mg, 0.2 mmoles) a temperatura ambiente. La agitación se mantuvo a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió 2-fenilpirrolidina (29 mg, 0.2 mmoles) y la agitación se mantuvo durante 1 hora. La mayor parte del disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se purificó adicionalmente por MDAP para dar el compuesto del título (55 mg, 61 %). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 454 (ES+), tiempo de retención 3.61 min. C26H26F3N3O requiere 453.
EJEMPLO 84 A/-metil-A/-((4-r3-(trifluorometil)-4,5,6J-tetrahidro-1H-indazol-1- il1fenil)metil)benzamida Una solución de {4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metanol (286 mg, 0.97 mmoles) se disolvió en diclorometano (5 mi) y se agitó en una atmósfera de argón en un baño de metanol/hielo. Se añadió en una porción trietilamina (106 mg, 1.05 mmoles, 0.15 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos más. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1 15 mg, 1 mmoles, 0.08 mi) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos más por debajo de 0°C y después se dejó que volviera a la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se separó entre diclorometano (5 mi) y agua (30 mi). La capa orgánica se retuvo, se secó usando sulfato sódico y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar el mesilato bruto (A) (299 mg). Se disolvió N-metilbenzamida (20 mg, 0.14 mmoles) en dimetilformamida (1 mi) y la mezcla se agitó en un tubo de plástico sarstedt de 15 mi. Se añadió en una porción hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral, 6 mg, 0.15 mmoles) y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota una solución del mesilato (A) (50 mg, 0.13 mmoles) en dimetilformamida (1 mi) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más. Después, el recipiente de reacción se lavó abundantemente con argón y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se separó entre diclorometano (30 mi) y agua (20 mi) con salmuera (10 mi). La capa de diclorometano se lavó con agua (2 x 20 mi) y se secó con sulfato sódico. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y la muestra se purificó por MDAP. Las fracciones pertinentes se combinaron y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título (4 mg, 7%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 414 (ES+), tiempo de retención 3.57 min. C23H22F3N3O requiere 413. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .83 (4H, m), 2.70 (4H, m), 2.89 y 3.06 (3H, m, rotámeros), 4.57 y 4.81 (2H, m, rotámeros), 7.35-7.52 (9H, m).
EJEMPLO 85 1 -G4-(1 ,3-oxazol-5-il)fenin-3-ftrifluorometil)-4,5,6t7-tetrahidro-1 H-indazol Una mezcla de 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol (152 mg, 0.8 mmoles), 5-(4-bromofenil)-1 ,3-oxazol (179 mg, 0.8 mmoles), A ,/V-dimet¡lgl¡cina (16 mg, 0.16 mmoles), yoduro de cobre (I) (16 mg, 0.08 mmoles) y carbonato potásico (235 mg, 1.7 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 mi) se calentó en un reactor de microondas a 180°C durante un total de 60 minutos. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una columna sep-pack de 5 g con 40 mi de 1 : 1 de acetato de etilo en éter de petróleo. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica se retuvo y se lavó con salmuera (2 x 10 mi). Después, el material orgánico se purificó por MDAP. Las fracciones pertinentes se combinaron y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar los productos mencionados. Después, el producto se repartió entre diclorometano (40 mi) y agua (40 mi). La capa orgánica se retuvo y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título (80 mg, 30%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 334 (ES+), tiempo de retención 3.57 min. C17H14F3N30 requiere 333. ?? RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .83 (4H, m), 2.69 (2H, bs), 2.74 (2H, bs), 7.42 (1 H, s), 7.58 (2H, m), 7.76 (2H, m), 7.96 (1 H, m).
EJEMPLO 86 1-f4-(propiloxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5l6,7-tetrahidro-1H-indazol Una mezcla de 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol (152 mg, 0.8 mmoles), 1-bromo-4-(propiloxi)benceno (177 mg, 0.8 mmoles), ?/,/V-dimetilglicina (16 mg, 0.16 mmoles), yoduro de cobre (I) (16 mg, 0.08 mmoles) y carbonato potásico (235 mg, 1.7 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 mi) se calentó en un reactor de microondas a 180°C durante un total de 50 minutos. Se añadieron ?/,/V-dimetilglicina recién preparada (16 mg, 0.16 mmoles) y yoduro de cobre (I) (16 mg, 0.08 mmoles) y el calentamiento se mantuvo a 180°C durante 30 minutos más. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una columna sep-pack de 5 g con 40 mi de 1 : 1 de acetato de etilo en éter de petróleo. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica se retuvo, se lavó con salmuera (2 x 10 mi) y después se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y la muestra se purificó por DAP. Las fracciones pertinentes se combinaron y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título (23 mg, 9%).
LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 325 (ES+), tiempo de retención 4.01 min. C17Hi9F3N2O requiere 324. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 05 (3H, t, J = 8 Hz), 1 .83 (6H, m), 2.65 (4H, m), 3.95 (2H, t, J = 7 Hz), 6.96 (2H, m), 7.36 (2H, m).
EJEMPLO 87 1 -G4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-¡nfenil1-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- indazol Una mezcla de yoduro de cobre (I) (10% en moles, 5 mg, 0.02 mmoles), 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol (50 mg, 0.26 mmoles), carbonato potásico (73 mg, 0.52 mmoles) en DMSO (2 mi) se agitó durante 1 min y después se añadieron sucesivamente 4-(4-bromofenil)-1 -metil-1 H-imidazol (62 mg, 0.26 mmoles) (documento WO91/09855) y ?/,/V-dimetilglicina (20% en moles, 5.4 mg). El tubo de reacción se selló rápidamente y los contenidos se calentaron en un reactor de microondas a 180°C durante 40 min. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, se secó con sulfato sódico, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria y la muestra se purificó por MDAP. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título en forma de un sólido (15 mg, 16%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 347 (ES+), tiempo de retención 2.23 min. C18H1 F3N4 requiere 346. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 82 (4H, m), 2.70 (4H, m), 3.75 (3H, s), 7.23 (1 H, m), 7.48 (3H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz).
EJEMPLO 88 rV-((4-f3-(trif1uorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-il1fenil)metil)-2- propanosulfonamida Una mezcla de ({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)amina (100 mg, 0.339 mmoles) y trietilamina (0.07 mi, 0.51 mmoles) en DCM (10 mi) se agitó en un baño de hielo en una atmósfera de argón. Después, se añadió gota a gota cloruro de isopropiisulfonilo (148 mg en total, 1 mmoles) en DCM (1 mi) con agitación. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua (20 mi) y la capa orgánica se separó y se secó con sulfato sódico. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y la muestra se purificó por MDAP para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (51 mg, 37%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 402 (ES+), tiempo de retención 3.40 min. C18H22F3N3O2S requiere 401 . 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.4 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.8 (4H, m), 2.68 (4H, m), 3.12 (1 H, m), 4.36 (3H, m), 7.47 (4H, m).
EJEMPLO 89 A/-((4-r3-(trif uorometin-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 - il1fenil}metil)ciclopropanosulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metil)amina y cloruro de ciclopropanosulfonilo usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 88. LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 400 (ES+), tiempo de retención 3.35 min. C18H2oF3N302S requiere 399. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 0.9 (2H, m), 1.17 (2H, m), 1.80 (4H, m), 2.37 (1 H, m), 2.70 (4H, m), 4.40 (2H, d, J = 6 Hz), 4.62 (1 H, m), 7.43-7.54 (4H, m).
EJEMPLO 90 /V-((4-r3-(trifluorometil)^4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 - ¡nfenil)metil)ciclopentanosulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de ({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metil)amina y cloruro de ciclopentanosulfonilo usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 88. LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 428 (ES+), tiempo de retención 3.41 min. C20H24F3N3O2S requiere 427. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .62 (2H, m), 1.80 (6H, m), 2.0 (4H, m), 2.68 (4H, m), 3.40 (1 H, m), 4.38 (2H, m), 4.46 (1 H, m), 7.42-7.52 (4H, m).
EJEMPLO 91 1 -G4-? -pirrolidinilsulfonil)fenin-3-ftrifluorometil)-4,5.6,7-tetrahidro-1 H- indazol El compuesto del título se preparó a partir de 1 -[(4-yodofenil)sulfonil]pirrolidina y 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 87. LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 400 (ES+), tiempo de retención 3.59 min. C18H20F3N3O2S requiere 399. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.77 (4H, m), 1.84 (4H, m), 2.67 (2H, m), 2.76 (2H, m), 3.27 (4H, m), 7.69 (2H, m), 7.94 (2H, m).
EJEMPLOS 92-96 Procedimiento típico: Una mezcla de yoduro de cobre (I) (20% en moles, 20 mg), 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol (100 mg, 0.53 mmoles) y carbonato potásico (146 mg, 1 .05 mmoles) en DMSO (2 mi). La mezcla se agitó durante 1 min, y después se añadieron sucesivamente el derivado de 4-yodobencenosulfonamida (0.53 mmoles) y ?/,/V-dimetilglicina (20% en moles, 10 mg). El tubo de reacción se selló rápidamente y los contenidos se calentaron en un reactor de microondas a 180°C durante 40 min. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, se secó con sulfato sódico, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria y la muestra se purificó por MDAP. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar los productos mencionados.
EJEMPLO 97 indazol Se añadió en una porción hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 14.0 mg; 0.35 mmoles) a una solución en agitación a temperatura ambiente de imidazol (1 1 .5 mg; 0.17 mmoles) en DMF anhidra (1 ml). Después de agitar a esta temperatura durante 1 hora, se añadió en una porción una solución de 1 -[4-(clorometil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol (61 .2 mg; 0.19 mmoles) en DMF anhidra (0.4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas más. La reacción se interrumpió con ácido clorhídrico acuoso (0.2 M; 0.2 ml) y se purificó por cromatografía sobre una columna SCX, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (51 .8 mg; 89%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 347 (ES+), tiempo de retención 2.18 min. Ci8H17F3N4 requiere 346. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .77-1 .95 (4H, m), 2.60-2.74 (4H, m), 5.18 (2H, s), 6.90-6.93 (1 H, m), 7.12 (1 H, app s), 7.22-7.29 (2H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.56 ( 1 H, app s.).
EJEMPLOS 98-99 Los ejemplos mencionados se prepararon a partir de 1 -[4- (clorometil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol y el heterociclo de azol apropiado de una manera similar a la descrita por el ejemplo 97.
EJEMPLOS 100-101 Se añadió en una porción hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 1 1 .0 mg; 0.28 mmoles) a una solución en agitación a temperatura ambiente de 1 ,2,3-triazol (1 1 .3 mg; 0.16 mmoles) en DMF anhidra (1 ml). Después de agitar a esta temperatura durante 1 hora, se añadió en una porción una solución de 1 -[4-(clorometil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol (61 .2 mg; 0.19 mmoles) en DMF anhidra (0.4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas más. La reacción se interrumpió con ácido clorhídrico acuoso (0.2 M; 0.2 ml) y se filtró a través de una columna SCX. El filtrado se purificó por MDAP, dando el ejemplo 101 (1 1 .7 mg; 21 %). La columna SCX se lavó abundantemente con amoniaco metanólico como parte de la cromatografía en columna SCX de liberación de captura, dando el ejemplo 100 (9.1 mg; 16%); EJEMPLO 102 1 -f 4-r(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)metinfenil>-3-(trifluorometil)-4.5,6,7- tetrahidro-1 H-indazol Se añadió en una porción hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 10.0 mg; 0.25 mmoles) a una solución agitada a temperatura ambiente de 4-metil-1 H-pirazol (15.0 mg; 0.18 mmoles) en DMF anhidra (1 mi). Después de agitar a esta temperatura durante 15 minutos, se añadió una solución de 1 -[4-(clorometil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /- -indazol (52.0 mg; 0.16 mmoles) en DMF anhidra (1 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas más. La reacción se interrumpió con ácido clorhídrico acuoso (2 M; 1 mi), se concentró al vacío y se purificó por MDAP, dando el compuesto del título (35.6 mg; 60%). LC/Espec. de masas (ES): Encontrado 361 (ES+), tiempo de retención 3.42 min. C19Hi9F3N4 requiere 360. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .76-1 .89 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.61 - 2.74 (4H, m), 5.29 (2H, s), 7.16 (1 H, s), 7.23-7.31 (2H, m), 7.36 (1 H, s), 7.42-7.48 (2H, m).
EJEMPLOS: 103-111 Los ejemplos mencionados se prepararon a partir de 1 -[4-(clorometil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol y el heterociclo de azol apropiado de una manera similar a la descrita por el ejemplo 102.
Ej. Het Nombre LC/Espec. de masas (ES) 103 1 -{4-[(3,5-dimet¡l-1 H-pirazol-1 - Encontrado 375 (ES+). il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)- tiempo de retención 3.53 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol min. C20H21 F3N4 requiere 374 104 V 3-(trifluorometil)-1 -(4-{[3- Encontrado 415 (ES+). (trifluorometil)-l H-pirazol-1 - tiempo de retención 3.75 il]metil}fenil)-4,5,6,7-tetrahidro- min. C 9Hi6F6 4 requiere 1 H-indazol 414 CF3 105 3-(trifluorometil)-1 -(4-{[5- Encontrado 415 (ES+). (trifluorometil)-l H-pirazol-1 - tiempo de retención 3.84 il]metil}fenil)-4,5,6,7-tetrahidro- min. C19Hi6F6N4 requiere 1 H-indazol 414 106 1 -(4-{[5-metil-3-(tr¡fluorometil)- Encontrado 429 (ES+). 1 H-pirazol-1 -il]mettl}fenil)-3- tiempo de retención 3.85 (trifluorometil)-4, 5,6,7- min. C20H18F6N4 requiere tetrahidro-1 H-indazol 428 CF3 107 1 -(4-{[3-metil-5-(trifluorometil)- Encontrado 429 (ES+). 1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-3- tiempo de retención 3.94 (trifluorometil)-4,5,6,7- min. C20H18F6N4 requiere tetrahidro-1 H-indazol 428 108 sal del ácido fórmico de 1 -{4- Encontrado 361 (ES+). [(2-metil-1 H-imidazol-1 - tiempo de retención 1.98 il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)- min. C19H 19F3N4 requiere 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 360 109 sal del ácido fórmico de 1 -(4- Encontrado 389 (ES+). {[2-( 1 -metiletil)-1 H-imidazol-1 - tiempo de retención 2.28 il]metil}fenil)-3-(trifluorometil)- min. C21 H23F3N4 requiere 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 388 1 10 sal del ácido fórmico de 1 -{4- Encontrado 423 (ES+). [(4-fenil-1 H-imidazol-1 - tiempo de retención 2.69 il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)- min. C24H21 F3N4 requiere 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 422 Ph 1 1 1 1 -{4-[(4-bromo-1 H-pirazol-1 - Encontrado 425 (79Br), 427 il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)- (81 Br) (ES+), tiempo de 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol retención 3.70 min. C18H1679BrF3N4 requiere Br 424. C18H1681 BrF3N4 requiere 426.
EJEMPLO 112 Sal del ácido fórmico de (1 -metil-1 H-imidazol-2-il){4-[3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -¡nfenil}metanona Una mezcla en agitación de 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-indazol (200 mg; 1 .05 mmoles), 4-bromoyodobenceno (297 mg; 1 .05 mmoles), K2C03 (302 mg; 2.18 mmoles), Cul (20 mg; 0.1 1 mmoles) y N,N- dimetilglicina (30 mg; 0.29 mmoles) en DMSO (4 ml) se calentó a 130°C durante 5 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua y la fase orgánica se filtró a través de sílice (eluyente - metanol) y se concentró al vacío, dando un aceite pardo (41 1 mg). Este se purificó por cromatografía en columna, dando una mezcla de 1 -(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol y 1 -(4-yodofenil)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol (205 mg). En una atmósfera de argón inerte, se disolvieron 95 mg de esta mezcla en THF anhidro (2 mi), la mezcla se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota n-butillitio (2.5 M en hexanos, 330 µ?_; 0.82 mmoles) durante 2 minutos. Después de agitar durante 1 hora, a la mezcla fría (-78°C) se le añadió en una porción A , 1 -dimetil-A/-(metiloxi)-1 H-imidazol-2-carboxamida (93 mg; 0.55 mmoles) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 40 minutos más. La reacción se calentó a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 5 horas y 20 minutos. Se añadió en una porción más /V, 1 -dimetil-/V-(metiloxi)-1 H-imidazol-2-carboxamida (58 mg; 0.34 mmoles) y la reacción se agitó a 0°C durante 1 hora más. La reacción se interrumpió con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 2 mi) y se purificó por cromatografía en columna SCX, produciendo un sólido blanco (32 mg). Este se purificó adicionalmente por MDAP, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1 .14 mg; 0.29% [2 etapas]). LC/Espec. de masas (ES): encontrado 375 (ES+), tiempo de retención 3.44 min. C19H17F3N4O requiere 374. ?? RMN (400 MHz, CD3OD): 1 .80-1 .92 (4H, m), 2.68 (2H, app s), 2.85 (2H, app s), 7.20 (1 H, d, J = 1 Hz), 7.45 (1 H, app s), 7.70-7.75 (2H, m), 8.28-8.35 (2H, m).
EJEMPLO 113 /V-metil-/V-(4-r3-(trifluorometH pirrolidinacarboxamida En una atmósfera inerte (Ar), se añadió en una porción NaH (al 60% en aceite mineral, 3.8 mg; 95 Rimóles) a una solución en agitación de N-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-1 -pirrolidinacarboxamida (17.7 mg; 44 µ????ße) en DMF anhidra (1 .5 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió en una porción Mel (20 µ?; 0.32 mmoles) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas y 10 minutos. La reacción se interrumpió con amoniaco metanólico (1 M, 1 mi), se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna, dando el material deseado en forma de un aceite amarillo (15.4 mg; 84%). LC/Espec. de masas (ES): encontrado 393 (ES+), tiempo de retención 3.46 min. C2oH23F3N 0 requiere 392. ?? RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .67-1 .77 (4H, m), 1 .77-1 .88 (4H, m), 2.62-2.76 (4H, m), 3.04-3.18 (4H, m), 3.26 (3H, s), 7.15-7.23 (2H, m), 7.3 El Ejemplo 36 requiere el uso de [3-(1 /-/-¡midazol-1 -il)propil]metilamina - Naidu et. al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14 (22), 5573-5577. El Ejemplo 38 requiere el uso de A/-metil-2-(1 /-/-1 ,2,4-triazol-1 -il)etanamina - documento WO2004/014300. El Ejemplo 40 requiere el uso de A/-metil-1 -(1-metil-1 /-/-pirrol-2-il)metanamina - Raines et. al. Journal of Heterociclic Chemistry 7 (1 ), 223-5; 1970.
Ensayos Biológicos La capacidad de los compuestos de la invención para potenciar la respuesta mediada por el receptor de glutamato puede determinarse a) usando colorantes indicadores de calcio fluorescentes tales como FLU04 y adicionalmente b) midiendo la corriente inducida por glutamato registrada en células HEK293 con GluR2 flip no modificado. a) Ensayo de Fluorescencia de Entrada de Calcio Se preparan placas de 384 pocilios que contienen una monocapa confluente de células HEK 293 que expresan de manera estable o transfectadas de manera transitoria con la subunidad del receptor AMPA humano Glu R2 flip (no modificada). Estas células forman receptores AMPA homotetraméricos funcionales. Se desecha el medio de cultivo de tejidos de los pocilios y los pocilios se lavan tres veces con tampón convencional (80 µ?) en el caso de la línea celular estable (NaCI 145 mM, KCI 5 mM, MgCI2 1 mM, CaCI2 2 mM, ácido N-[2-hidroxietil]-piperazina-N-[2-etanosulfónico 20 mM (HEPES), glucosa 5.5 mM, pH 7.3) o con un tampón sin Na para las células transfectadas de manera transitoria (N-metil-glucamina 145 mM en lugar de NaCI). Después, las placas se incuban durante 60 minutos en la oscuridad con colorante FLU04-AM 2 µ? (20 µ?) (Molecular Probes, Netherlands) a temperatura ambiente para permitir la captura del FLUO-4AM, que después se convierte en FLUO-4 por esterasas intracelulares que no pueden salir de la célula. Después de la incubación, cada pocilio se lava tres veces con tampón (80 µ?) (después del lavado quedan 30 µ? de tampón en cada pocilio). Los compuestos de la invención (o compuestos de referencia tales como ciclotiazida) se disuelven en dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración de reserva de 10 mM. Estas soluciones se diluyen adicionalmente con DMSO usando un Biomek FX (Beckman Coulter) en una placa de compuesto 384. Cada dilución (1 µ?) se transfiere a otra placa de compuesto y se añade tampón (50 µ?). Se prepara una placa de estímulo de agonista (glutamato) disolviendo glutamato sódico en agua para dar una concentración de 100 mM. Esta solución se diluye con tampón para dar una concentración final de 500 µ? y se distribuye en otra placa de 384 pocilios (50 µ?/pocillo) usando un Multidrop (Thermolabsystems). La placa de células después se transfiere a un lector de placas de imágenes de fluorescencia [tal como el FLIPR384 (Molecular Devices)]. Se toma una lectura de fluorescencia basal durante un periodo de 10 a 240 segundos y después se añaden 10 µ? de cada placa que contiene un compuesto de la invención en solución tampón convencional (en un intervalo de concentraciones de 100 µ? a 10 pM) (para dar una concentración final en el intervalo de 30 µ? a 3 pM). La fluorescencia se lee durante un periodo de 5 minutos. Se añade solución de glutamato 500 µ? (10 µ?) (para dar una concentración final de 100 µ?). Después se lee la fluorescencia durante un periodo de 4 minutos. Las actividades de los compuestos de la invención y los compuestos de referencia se determinan midiendo el máximo de fluorescencia después de la última adición. La actividad también se expresa con respecto al aumento de fluorescencia inducido por ciclotiazida a su respuesta máxima (es decir, mayor de 30 µ?). Se cree que el ensayo descrito anteriormente tiene un límite eficaz de detección de una pEC50 en la región de 3.5-4.0 debido a las limitaciones de solubilidad de los compuestos. El resultado de pEC50 generalmente se considera preciso con un margen de +/- 0.3. Por consiguiente, un compuesto que presenta un valor de pEC50 dentro de este intervalo en este ensayo puede tener una afinidad razonable por el receptor, pero igualmente también puede tener menor afinidad, incluyendo una afinidad considerablemente menor. Para cada compuesto se tomó más de una lectura. Todos los compuestos de los ejemplos se investigaron usando el ensayo descrito anteriormente y se tomaron los valores medios de las pECso medibles. Todos los compuestos dieron un valor medio de pEC50 igual o mayor de 3.5 y demostraron una actividad, en promedio, de al menos 20% la de la ciclotiazida (a su respuesta máxima). b) Ensayo de electrofisiología de pinzamiento de voltaje en células enteras La capacidad de los compuestos de la invención para potenciar la respuesta mediada por el receptor de glutamato de subtipo AMPA se determina midiendo la corriente inducida por AMPA registrada en neuronas del hipocampo de rata cultivadas. Este ensayo implica la caracterización electrofisiológica de moduladores positivos del receptor AMPA usando neuronas de hipocampo de rata cultivadas. La solución de registro extracelular contiene: NaCI 145 mM, KCI 2.5 mM, MgCI2 1 .2 mM, CaCI2 1 .5 mM, ácido N-[2-hidroxietil]-piperazina-N-[2-etanosulfónico (HEPES) 10 mM, D-glucosa 10 mM, pH 7.3 con NaOH. La solución intracelular contiene: CsCI 80 mM, CsF 80 mM, ácido N-[2-hidroxietil]-piperazina-N-[2-etanosulfónico (HEPES) 10 mM, ácido etilenglicol-bis(g-aminoetiléter)-N,N,N',N,-tetraacético (EGTA) 10 mM, MgATP 14 mM, DiTris Creatina Fosfato 14 mM, 50 U/ml de Creatina Fosfoquinasa pH 7.3 con CsOH. Los electrodos de registro se preparan a partir de tubos capilares de vidrio (Clark Electromedical GC120-F10) introducidos en dos longitudes iguales usando un Zeitz Instruments DMZ Universal Puller, programa 09, obteniéndose electrodos con una resistencia de aproximadamente 3-6 MOhm medida en solución extracelular. Los electrodos se rellenan con solución de registro interna. Se aplica presión positiva al electrodo para impedir la mezcla de soluciones interna y externa y ayudar a la formación de un sellado de alta resistencia cuando el electrodo entra en contacto con la membrana celular. El fragmento de cubreobjetos de vidrio que lleva las neuronas de hipocampo de rata cultivadas, se pone en la cámara de registro colocada sobre la pletina de un microscopio invertido. Se usa un tubo situado en el borde de la cámara para aplicar solución extracelular al baño. El cambio rápido de solución usa un sistema de perfusión de etapa rápida (Biologic RSC160). Dos tubos de salida unidos entre sí a lo largo de su longitud se colocan cerca de una célula elegida de manera que el flujo de salida de sólo un tubo pueda pasar directamente sobre la superficie celular. Un motor paso a paso puede volver a colocar los tubos de tal manera que el flujo de salida del segundo tubo fluya sobre la célula permitiendo que se produzca el cambio de solución en la superficie de la membrana celular en 10-20 ms. El exceso de solución de baño se retira a través de un tubo colocado en el borde de la cámara conectado a una línea de vacío. Se coloca una célula prospectiva en el centro del campo de visión del microscopio. El electrodo de registro se pone directamente por encima de la superficie de la membrana celular. Usando un control manipulador fino (Luigs y Neumann, SM-6) se baja el electrodo mientras se controla el cambio en la resistencia del electrodo durante la liberación de un pulso de despolarización de 5 mV, hasta que se consigue un sellado de alta resistencia (gigaseal). La configuración de célula entera se consigue retirando por succión un pequeño fragmento de membrana celular inmediatamente por debajo de la punta de registro del electrodo. El potencial de la membrana celular se mantiene a -70 mV (pinzamiento de voltaje) a través del electrodo (amplificador de pinzamiento zonal Axopatch 200B Integrating, software pClamp, Axon Instruments). Las soluciones de ensayo se aplican usando el sistema de aplicación rápido y utilizando el siguiente protocolo y los cambios en la corriente de entrada se registran y almacenan para el análisis off-line. 1 ) Corriente de control - cambio de solución extracelular a solución extracelular + AMPA 30 µ? (tiempo de aplicación 2 s, intervalo de 30 s entre aplicaciones) repetido hasta que las mediciones sean estables. 2) Corriente de ensayo - cambio de la solución extracelular + 10 nM de compuesto de la invención a solución extracelular + 10 nM de compuesto de la invención + AMPA 30 µ? (tiempo de aplicación 2 s, intervalo de 30 s entre aplicaciones) repetido hasta que las mediciones sean estables. Todos los experimentos se realizan a temperatura ambiente (de 20 a 22°C). La actividad de un compuesto de la invención se determina midiendo el área bajo la curva (durante un periodo de aplicación de 2 s) para la respuesta a AMPA 3 µ? en presencia del compuesto de la invención y expresándola como % de potenciación de la respuesta a AMPA 30 µ? solo (AMPA 30 µ? en ausencia del compuesto de la invención). El intervalo de respuestas medias a 10 µ? aumentó la respuesta a AMPA 30 µ? en 14 a 79% y a 10 µ? en 42 a 679%.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de fórmula (A), o una sal o solvato del mismo: (A) en el que: q es 0 ó 1 ; n es 0, 1 ó 2; X es CR6R7, donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor, pero R6 y R7 no son los dos simultáneamente metilo; o, cuando n es 1 , R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 miembros; Y se selecciona entre el grupo que consiste en CO, NR8CO, SO, SO2 y NR8SO2; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo de C2-4 y alquilo de C1- ; m es 0 ó 1 ; y a) cuando n es 0 y m = 1 , entonces R se selecciona entre el grupo que consiste en (i) alquilo de C1-4, (ii) un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C- enlazado, opcionalmente sustituido con metilo, (iii) NHR2 y (iv) NR2 R3, donde: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C-i-6 de cadena ramificada, alquilo de C4-6 de cadena ramificada y un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3; Z es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de C-i-4 y haloalquilo de Ci-4; donde cuando Y es CO, R2 no es (CH2)2pirrolidinilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C -6 y un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3; Z' es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de Ci-4 y haloalquilo de 0?-4; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: (i) un grupo heterocíclico, no aromático, de 4 ó 5 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR 3R14 (donde R 3 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-4), haloalquilo de Ci-4 y ceto; o (i¡) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R 4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C -4), alquilo de C2-4, haloalquilo de C1-4 y ceto; b) cuando n y m son los dos simultáneamente 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: alcoxi de Ci-6; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, unido a través de un átomo de carbono y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, C(O)alquilo de Ci-4, haloalquilo de C1-4, halo y ceto; pirrolidinilo N-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, C(O)alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci- , halo y ceto; y oxazolilo o imidazolilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con alquilo de Ci-4; c) cuando n es 1 ó 2, y m es 1 , R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci- , bencilo, ciclopropilo, tienilo y NR9R10 donde: R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci-4, y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4 de cadena ramificada, cicloalquilo de C3-6 y -(CH2)PZ donde p es 1 , 2 ó 3; Z es un grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo de d-4; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 miembros, o un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando cualquiera de los anillos opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C -4, halo, fenilo y (en el caso de un anillo no aromático) ceto; y d) cuando n es 1 ó 2, y m es 0, R se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, hidroxi, NH2, un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 y cicloalquilo de C3-6, y NR1 R12 donde: R11 es hidrógeno y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en SO2alquilo Ci-4, S02cicloalquilo de C3-6, C(O)alquilo de C1-4 y C(O)alquenilo de C2-4; o R11 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4 y alquenilo de C2- , y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en SOalquilo de Ci-4, SO2cicloalquilo de C3-6, C(0)alquilo de C1-4, C(O)fenilo y C(0)alquenilo de C2- o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: (i) un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, halo, haloalquilo de Ci-4, hidroxi, cicloalquilo de C3-6 y alcoxi de Ci- ; y (ii) imidazolilo sustituido con fenilo; (¡ii) un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros, que está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de Ci-4; y (iv) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de Ci-4; con la condición de que el compuesto no sea 4-metil-A/-[4-[4, 5,6,7-tetrahidro-3-(thfluorometil)-1 /-/-indazol-1 -il]fenil]-1 ,2,3-tiadiazol-5-carboxamida y sales de la misma, o un compuesto en el que simultáneamente n = 0, m = 1 , q = 0, Y = CO y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: NMe2, pirrolidinilo, NMeCH2Ph, morfolinilo, piperidilo, NHEt, NEt2, NHMe, NHCH2-tetrahidrofuran-2-ilo, NH(CH2)2Ph, NH(CH2)Ph, NHtBu y NH(CH2)3OMe. 2.- Un compuesto de fórmula (le) o una sal o solvato del mismo: (le) en el que: q es 0 ó 1 ; n es 0, 1 ó 2; X es CR6R7, donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor, pero R6 y R7 no son los dos simultáneamente metilo; o, cuando n es 1 , R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 miembros; Y se selecciona entre el grupo que consiste en CO, NR8CO, SO, SO2 y NR8SO2; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo de C2-4 y alquilo de C -4; m es 0 ó 1 ; y a) cuando n es 0 y m = 1 , entonces R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (i) alquilo de C1-4, (ü) imidazolilo opcionalmente sustituido con metilo, (iii) NHR2 y (iv) NR2 R3, donde: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C -6 de cadena ramificada, alquilo de C4-6 de cadena ramificada y un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3; Z es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de Ci-4 y haloalquilo de Ci-4¡ donde cuando Y es CO, R2 no es (CH2)2pirrolidinilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 y un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3; Z' es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de Ci-4 y haloalquilo de C1- ; R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: (i) un grupo heterocíclico, no aromático, de 4 ó 5 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C^ 4), haloalquilo de C1 -4 y ceto; o (ii) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci-4), alquilo de C1-4, haloalquilo de C1- y ceto; b) cuando n y m son los dos simultáneamente 0, R se selecciona entre el grupo que consiste en: alcoxi de Ci-6; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, unido a través de un átomo de carbono y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, C(O)alquilo de Ci-4, haloalquilo de C1-4, halo y ceto; pirrolidinilo N-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci. , C(O)alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci-4, halo y ceto; y oxazolilo o imidazolilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con alquilo de Ci-4; c) cuando n es 1 ó 2, y m es 1 , R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci- , bencilo, ciclopropilo, tienilo, y NR9R10 donde: R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-4, y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4 de cadena ramificada, cicloalquilo de C3-6 y -(CH2)PZ donde p es 1 , 2 ó 3; Z es un grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo de C1-4; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 miembros, o un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando cualquiera de los anillos opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de halo, fenilo y (en el caso de un anillo no aromático) ceto; y d) cuando n es 1 ó 2, y m es 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, hidroxi, NH2, un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 y cicloalquilo de C3-6) y NR11R12 donde: R11 es hidrógeno y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en SO2alquilo de Ci-4) SO2cicloalquilo de C3-6, C(O)alquilo de C1-4 y C(0)alquenilo de C2- ; o R11 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4 y alquenilo de C2-4, y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en SO2alquilo de Ci_4, SO2cicloalquilo de C3-6, C(O)alquilo de Ci-4, C(O)fenilo y C(O)alquenilo de C2-4 o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: (i) un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci- , halo, haloalquilo de C1-4, hidroxi, cicloalquilo de C3.6 y alcoxí de Ci- ; y (i¡) imidazolilo sustituido con fenilo; (iii) un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros, que está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de C-i-4; y (iv) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de Ci-4; con la condición de que el compuesto no sea un compuesto en el que simultáneamente n = 0, m = 1 , q = 0, Y = CO y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: NMe2, pirrolidinilo, NMeCH2Ph, morfolinilo, piperidilo, NHEt, NEt2, NHMe, NHCH2-tetrahidrofuran-2-ilo, NH(CH2)2Ph, NH(CH2)Ph, NHtBu y NH(CH2)3OMe. 3.- Un compuesto de fórmula (If) o una sal o solvato del mismo: en el que: q es 0 ó 1 ; n es 0, 1 ó 2; X es CR6R7, donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor, pero R6 y R7 no son los dos simultáneamente metilo; o, cuando n es 1 , R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 miembros; Y se selecciona entre el grupo que consiste en CO, NR8CO, SO, SO2 y NR8SO2; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo de C2-4 y alquilo de C1-4; m es 0 ó 1 ; y (a)(i) cuando n es 0 y m = 1 e Y es CO, entonces R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (i) alquilo de C1- , (ii) un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con metilo, (iii) NHR2 y (iv) NR2 R3, donde: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-6 de cadena ramificada, alquilo de C4-6 de cadena ramificada y un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3; Z es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de Ci-4 y haloalquilo de Ci-4; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de d-6 y un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3; Z' es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de Ci-4 y haloalquilo de C1-4; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: (i) un grupo heterocíclico, no aromático, de 4 ó 5 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1 -4), haloalquilo de C-i-4 y ceto; o (ii) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 4), alquilo de C2-4, haloalquilo de C1-4 y ceto; (a)(ii) cuando n es 0 y m = 1 e Y es NR8CO, SO, SO2 o NR8SO2, entonces R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (i) alquilo de C1-4, (ii) NHR2 y (iii) NR2 R3, donde: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C -6 de cadena ramificada, alquilo de C4.6 de cadena ramificada y un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3; Z es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de Ci-4 y haloalquilo de C-i-4; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 y un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3; Z' es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de Ci-4 y haloalquilo de Ci-4; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: (i) un grupo heterocíclico, no aromático, de 4 ó 5 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci-4), haloalquilo de Ci-4 y ceto; o (ii) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1- ), alquilo de C -4, haloalquilo de Ci-4 y ceto; ( b) cuando n y m son los dos simultáneamente 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: alcoxi de C1-6; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, unido a través de un átomo de carbono y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C-1 -4, C(0)alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci-4, halo y ceto; pirrolidinilo N-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci- , C(0)alquilo de C -4, haloalquilo de Ci- , halo y ceto; y oxazolilo o ¡midazolilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con alquilo de C-i- ; c) cuando n es 1 ó 2, y m es 1 , R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, bencilo, ciclopropilo, tienilo, y NR9R10 donde: R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-4, y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-6 de cadena ramificada, cicloalquilo de C3-6 y -(CH2)PZ donde p es 1 , 2 ó 3; Z es un grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo de Ci-4; o R9 y R 0, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 miembros, o un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando cualquiera de los anillos opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4, halo, fenilo y (en el caso de un anillo no aromático) ceto; y d) cuando n es 1 ó 2, y m es 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, hidroxi, NH2, un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C-i-6 y cicloalquilo de C3-6, y NR11R12 en el que: R1 es hidrógeno y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en S02alquilo de Ci-4, S02cicloalquilo de C3-6, C(O)alquilo de C1-4 y C(0)alquenilo de C2.4; o R11 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C-|.4 y alquenilo de C2-4, y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en SO2alquilo de C1-4, S02cicloalquilo de C3-6, C(O)alquilo de Ci-4, C(O)fenilo y C(O)alquenilo de C2-4 o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: (i) un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, halo, haloalquilo de C -4, hidroxi, cicloalquilo de C3-6 y alcoxi de C 4; y (ü) imidazolilo sustituido con fenilo; (iii) un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros, que está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de C -4; y (iv) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de C1-4; con la condición de que el compuesto no sea un compuesto en el que simultáneamente n = 0, m = 1 , q = 0, Y = CO y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: NMe2, pirrolidina, NMeCH2Ph, morfolinilo, piperidilo, NHEt, NEt2, NHMe, NHCH2-tetrahidrofuran-2-ilo, NH(CH2)2Ph, NH(CH2)Ph, NHtBu y NH(CH2)3OMe. 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque se selecciona entre el grupo que consiste en: A/-etil-A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 -/-indazol-1 -il]benzamida; A/-butil-A -metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol- -il]benzamida; A/-metil-A/-(2-feniletil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-1-il]benzamida; /V,/V-dimetil-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -iljbencenosulfonamida; 1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}etanona; 1-{4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}-1 -propanona; 1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}-2-propanona; A/,A/-dimetil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]fenil}acetamida; 1-{4-[2-oxo-2-(1 -pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; A/-etil-/V-metil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}acetamid / -met¡l-/V-(fen¡lmet¡l)-2-{4-[3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -¡l]fenil}acetamida; /V-butil-A/-metil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5)6,7-tetrahidro- H-¡ndazol-1 -il]fen¡l}acetamida; /V-metil-/\/-(2-fen¡letil)-2-{4-[3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetam¡da; 1 -{[4-(1 -p¡rrol¡dinilcarbonil)fenil]met¡^ 1 -{4-[1 -metil-2-oxo-2-(1 -pirrolid¡nil)etil]fe^ 1 H-indazol; N,A/-dimet¡l-3-{4-[3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-¡ndazol-1-il]fen¡l}propanam¡da; 1 -{4-[3-oxo-3-(1 -pirrolidinil)propil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-l H-indazol; 1 -{4-[1 -(1 -pirrol¡dinilcarbonil)ciclopropil]fen¡l}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1 -{4-[2-oxo-2-(1 -piperidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1 -{4-[2-(3,3-difluoro-1 -pirrolidin¡l)-2-oxoetil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,67-tetrah indazol; A/-metil-/V-propil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6 ,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida; A/-ciclopentil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida; /V-metil-A/-(2-tienilmetil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fen¡l}acetamida; {4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetonitrilo; {4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro- H-indazol-1 -il]fenil}metanol; A/-metil-W-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida; 1-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-pirrolidinona; A/-metil-A/-({4-[3-(trifluorometil)-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)propanamida; A/-etil-N-{ {4-[3-(trifluorometil)-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida; 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2- piperidinona; 1 -metil-5-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-2-pirrolidinona; A/-[3-(1 H-imidazol-1-il)propil]-A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-¡ndazol-1 -il]benzamida; A/-metil-A/-[2-(2-tienil)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida; N-metil-/V-[2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida; A/-metil-A/-(1 ,3-tiazol-2-ilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida); A/-metil-/V-[2-(1 -metil-1 /-/-pirrol-2-il)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida; A/-metil-A/-(2-tienilmetil)-4-[3-(triMUorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida; /V-metil-N-(3-piridinilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzamida; A/-(2-furanilmetil)-A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida; /V-[(4-fluorofenil)metil]-A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbenzamida; ?/-{{4-[3-(trifluorometil)-4,5,67-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)metanosulfonamida; 1 -{4-[1 -fluoro-2-oxo-2-(1 -pirrolidini etillfeni^-S-ítrifluorometilH.S.ej-tetrahidro-1 /-/-indazol; 1 -{4-[1 ,1-difluoro-2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; /V-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)metanosulfonamida; 1 -(4-{[3-(trifluorometil)-4,5,67-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]metil}fenil)-2-pirrolidinona; N-metil-A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-1 -pirrolidinacarboxamida; 5-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-2-pirrolidinona; ?/-{1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}etil)acetamida; /V-metil-A/-(1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- indazol-1 -il]fenil}etil)acetamida; 1 -[4-(1 -acetil-2-pirrolidinil)fenil]-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1-(2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-'il]fen'il}etil)-2-pirrol'idinona; ??? ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4l5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol; 2-metil-A/-({4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)propanamida; A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]fenil}metil)butanamida; A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-tiofenocarboxamida; A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)propanamida; A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida; /V-metil- 2- fenil-A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida; A/-(2-hidroxietil)-A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida; -metil-/V-[2-(metiloxi)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida; A/-metil-A/-[2-(metilamino)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida; 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /- -indazol-1-il]fenil}carbonil)-3-pirrolidinol; A/-metil-1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}carbonil)-3-pirrolidinamina; 1-[4-(1-azetidinilcarbonil)fenil]- 3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}carbonil)-3-azetidinol; (3,3-difluorociclobutil){4- [3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metanona; 1 -[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-indazol; ?/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-propenamida; N- (1 -metiletenil)-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}met¡l)-2-propenamida; A/-metil-A/-({4-[3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-propenam¡da; 1 -{4-[(3-met¡l-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-¡ndazol; 1 -{4-[(3-ciclopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)met¡l]fenil}-3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; N-metil-A/-(1 -metilet¡l)-4-[3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-1 -¡l]benzamida; 1 -{4-[2-oxo-2-(2-fenil-1 -pirrol¡dinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-¡ndazol; A -metil-A/-({4-[3-(tnfluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]fenil}metil)benzam¡da; 1 -[4-(1 ,3-oxazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /- -indazol; 1 -[4-(propiloxi)fen¡l]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 - -¡ndazol; 1 -[4-(1 -met¡l-1 - -imidazol-4-il)fen¡l]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 /-/-indazol; A/-({4-[3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}met¡l)-2-propanosulfonamida; ?/-({4-[3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 -/-indazol-1-il]fen¡l}metil)ciclopropanosulfonamida; A/-({4-[3-(trifluoromet¡l)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fen¡l}metil)c¡clopentanosulfonamida; 1 -[4-(1 -pirrolidin¡lsulfonil)fen¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol; ?/-(2-metilpropil)-4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida; 1-[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro- H-indazol; /V-[2-(metiloxi)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida; A/-[2-(1 -pirrolidinil)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida; A/-(tetrahidro-2-furanilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4, 5, 6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1- iljbencenosulfonamida; 1 -[4-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)fen¡l]-3-(tr¡fluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1 -[4-(1 H-1 ,2,4-triazoM -ilmetil)fenil]-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol; 1-[4-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)fenil]-3- (trifluorometil)-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 H-indazol; 1 -[4-(1 H-1 ,2,3-triazol-1 -ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1 -[4-(2H-1 ,2,3-triazol-2-ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1 -{4-[(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1 -{4-[(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 3-(tnfluorometil)-1 -(4-{[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 3-(trifluorometil)-1 -(4-{[5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /- -indazol; 1 -(4-{[5-metil-3- (trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1 -(4-{[3-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1 -{4-[(2-metil-1 /-/-imidazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1 -(4-{[2-(1 -metiletil)-1 /-/-imidazol-1-il]metil}fenil)-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1 -{4-[(4-fenil-1 /-/-imidazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1 -{4-[(4-bromo-1 H-pirazol-1 -il)metil]fenil}-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; /V-metil-1 H-imidazol-2-il){4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metanona; A/-metil-A/-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-1 -pirrolidinacarboxamida; y sales y solvatos de los mismos. 5.- Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo, para su uso como un medicamento: en el que: q es 0 ó 1 ; n es 0,1 ó 2; X es CR6R7, donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor, pero R6 y R7 no son los dos simultáneamente metilo; o, cuando n es 1 , R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 miembros; Y se selecciona entre el grupo que consiste en CO, NR8CO, SO, SO2 y NR8SO2; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1.4 y alquenilo de C -4; m es 0 ó 1 ; y a) cuando n es 0 y m = 1 , entonces R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (i) alquilo de C1-4, (ii) un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con metilo, (iii) NHR2 y (iv) NR2 R3, donde: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-6 de cadena ramificada, alquilo de C -6 de cadena ramificada y un grupo -(CH2)PZ en el que p es , 2 ó 3; Z es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de C-i-4 y haloalquilo de Ci.4; donde cuando Y es CO, R2 no es (CH2)2pinOlidin¡lo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 y un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3; Z' es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de Ci-4 y haloalquilo de C1-4; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: (i) un grupo heterocíclico, no aromático, de 4 ó 5 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R 3 y R 4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-4), haloalquilo de Ci-4 y ceto; o (ii) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci-4), alquilo de C2- , haloalquilo de C1-4 y ceto; b) cuando n y m son los dos simultáneamente 0, R se selecciona entre el grupo que consiste en: alcoxi de C -6; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado o parcialmente ¡nsaturado, unido a través de un átomo de carbono y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, C(O)alquilo de Ci-4, haloalquilo de C1-4, halo y ceto; pirrolidinilo N-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, C(O)alquilo de C-1- , haloalquilo de Ci.4l halo y ceto; y oxazolilo o imidazolilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con alquilo de C1-4; c) cuando n es 1 ó 2, y m es 1 , R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C-|.4, bencilo, ciclopropilo, tienilo y NR9R10 donde: R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C -4, y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de d-6 de cadena recta, cicloalquilo de C3-6 y -(CH2)PZ donde p es 1 , 2 ó 3; Z es un grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos 0 tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo de C- ; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 miembros, o un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando cualquiera de los anillos opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, halo, fenilo y (en el caso de un anillo no aromático) ceto; y d) cuando n es 1 ó 2, y m es 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, hidroxi, NH2, un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 y cicloalquilo de C3-6, y NR11R12 donde: R 1 es hidrógeno y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en SO2alquilo de C -4, SO2cicloalquilo de C3-6, C(O)alquilo de Ci-4 y C(0)alquenilo de C2-4; o R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4 y alquenilo de C2.4, y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en S02alquilo de Ci-4, SO2cicloalquilo de C3-6, C(O)alquilo de Ci-4, C(O)fenilo y C(O)alquenilo de C2-4 o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: (i) un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, halo, haloalquilo de Ci-4, hidroxi, cicloalquilo de C3-6 y alcoxi de C -4; y (ii) imidazolilo sustituido con fenilo; (iii) un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros, que está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de Ci-4; y (iv) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de Ci- ; excluyendo 4-metil-N-[4-[4,5,6,7-tetrahídro-3-(trifluorometil)-1 H-indazol-1 -il]fenil]-1 ,2,3-tiadiazol-5-carboxamída y sales de la misma. 6.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, y al menos un vehículo, diluyente o excipiente. 7.- Un compuesto de fórmula (li) o una sal o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que está mediada por el receptor de glutamato: (l¡) en el que: q es 0 ó 1 ; n es 0, 1 ó 2; X es CR6R7, donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor, pero R6 y R7 no son los dos simultáneamente metilo; o, cuando n es 1 , R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 miembros; Y se selecciona entre el grupo que consiste en CO, NR8CO, SO, SO2 y NR8SO2; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo de C2-4 y alquilo de Ci-4; m es 0 ó 1 ; y a) cuando n es 0 y m = 1 , entonces R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (i) alquilo de Ci-4, (ii) un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con metilo, (iii) NHR2 y (iv) NR2 R3, donde: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci.6 de cadena ramificada, alquilo de C -6 de cadena ramificada y un grupo -(CH2)PZ en el que p es 1 , 2 ó 3; Z es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de C1-4 y haloalquilo de C1-4; donde cuando Y es CO, R2 no es (CH2)2pirrolidinilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo y etilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-6 y un grupo -(CH2)PZ' en el que p es 1 , 2 ó 3; Z' es hidroxi, metoxi, NHMe, fenilo o un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo de C1-4 y haloalquilo de Ci-4; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: (i) un grupo heterocíclico, no aromático, de 4 ó 5 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R 3 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C -4), haloalquilo de Ci-4 y ceto; o (ii) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, NR13R14 (donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci-4), alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci- y ceto; b) cuando n y m son los dos simultáneamente 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: alcoxi de C1-6; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, unido a través de un átomo de carbono y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1-4, C(O)alqu¡lo de C1-4, haloalquilo de C - , halo y ceto; pirrolidinilo N-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, C(0)alquilo de C1-4, haloalquilo de Ci-4, halo y ceto; y oxazolilo o imidazolilo, estando los dos opcionalmente sustituidos con alquilo de Ci-4; c) cuando n es 1 ó 2, y m es 1 , R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, bencilo, ciclopropilo, tienilo, y NR9R10 donde: R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci-4, y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-6 de cadena recta, cicloalquilo de C3-6 y -(CH2)PZ donde p es 1 , 2 ó 3; Z es un grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando el grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos 0 tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo de Ci-4; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 miembros, o un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, estando cualquiera de los anillos opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C -4, halo, fenilo y (en el caso de un anillo no aromático) ceto; y d) cuando n es 1 ó 2, y m es 0, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, hidroxi, NH2, un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, C-enlazado, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de d-6 y cicloalquilo de C3-6, y NR11R12 donde: R11 es hidrógeno y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en SO2alquilo de C -4, SO2cicloalquilo de C3-6, C(O)alquilo de C -4, y C(O)alquenilo de C2-4; o R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de Ci- y alquenilo de C2-4, y R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en SO2alquilo de Ci-4, SO2cicloalquilo de C3-6, C(O)alquilo de C-i-4, C(O)fenilo y C(O)alquenilo de C2-4 o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: (i) un grupo heterocíclico, aromático, de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de Ci-4, halo, haloalquilo de Ci-4, hidroxi, cicloalquilo de C3-6 y alcoxi de C1-4; y (ii) imidazolilo sustituido con fenilo; (iü) un grupo heterocíclico, no aromático, de 5 miembros, que está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de Ci-4; y (iv) un grupo heterocíclico, no aromático, de 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ceto, hidroxi y alcoxi de C1- , excluyendo 4-metil-N-[4-[4,5,6,7-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1 H-indazol-1 -il]fenil]-1 ,2,3-tiadiazol-5-carboxamida y sales de la misma. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o la reivindicación 7, caracterizado además porque se selecciona entre el grupo que consiste en: 1 ) A/,/V-dimetil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbenzamida; 2) 1 -[4-(1 -pirrolidinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol; 3) A/-metil-A/-(fenilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbenzamida; 4) A/-etil-A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida; 5) A/-butil-A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbenzamida; 6) A/-met¡l-A/-(2-feniletil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbenzamida; 7) N,A/-dimetil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljbencenosulfonamida; 8) 1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}etanona; 9) 1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-1 -propanona; 10) 1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1 1 ) 1-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}-2-propanona; 12) A/,/V-dimetil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljfeniljacetamida; 13) 1 -{4-[2-oxo-2-(1 -pirrolidinil)etilJfenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 14) A/-etil-/V-metil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida; 5) /V-metil-A/-(fenilmetil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljfenil}acetamida; 16) /V-butil-A/-metil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -iljfeniljacetamida; 17) A/-metil-A/-(2-feniletil)-2-{4-[3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il}fenil}acetamida; 8) 1 -{[4-(1 -pirrolidinilcarbonil)fenil]metil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol^ 19) 1 -{4-[1 -metil-2-oxo-2-(1 -pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 20) A/,A/-dimetil-3-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]fenil}propanamida; 21 ) 1 -{4-[3-oxo-3-(1-pirrolidinil)propil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 22) 1 -{4-[1 -(1 -pirrolidinilcarbonil)ciclopropil ^ indazol; 23) l^-^-oxo^-í -piper'idini etilKenilJ-S-ítrifluorometilH.S.ej-tetrahidro-1 /-/-indazol; 24) 1-{4-[2-(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)-2-oxoetil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 25) A/-metil-A/-propil-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]fenil}acetamida; 26) N-ciclopentil-2-{4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida; 27) A/-metil-A/-(2-tienilmetil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}acetamida; 28) {4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}acetonitrilo; 29) {4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metanol; 30) A/-metil-A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)acetamida; 31 ) 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)-2-pirrolidinon 32) A/-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)propanamida; 33) A/-etil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida; 34) 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)-2-piperidinona; 35) 1 -metil-5-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}-2-pirrolidinona; 36) A/-[3-(1 H-imidazol-1-il)propil]-W-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 ^ indazol-1 -il]benzamida; 37) A/-metil-/V-[2-(2-tienil)etil]-4-[3-(trifluorometil)- 4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida; 38) A/-metil-A/-[2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida; 39) A/-metil-N-( ,3-tiazol-2-ilmetil)-4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida; 40) A/-metil-/V-[2-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida; 41 ) A/-metil-/\/-(2-tienilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -iljbenzamida; 42) /V-metil-A/-(3-piridinilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro^ il]benzamida; 43) A/-(2-furanilmetil)-A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]benzamida; 44) A/-[(4-fluorofenil)metil]-A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida; 45) 1 -[4-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 46) N-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metil)metanosulfonamida; 47) 1 -{4-[1 -fluoro-2-oxo-2-(1 -pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol; 48) 1-{4-[1 ,1 -difluoro-2-oxo-2-(1-pirroridini^ 1 H-indazol; 49) A/-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)metanosulfonamida; 50) 1 -(4-{[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]metil}fenil)-2-pirrolidinona; 51 ) N-metil-N-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metil)-1 -pirrolidinacarboxamida; 52) 5-{4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-2-pirrolidinona; 53) /V-(1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}etil)acet^ 54) /V-metil-A/-(1 -{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}etil)acetamida; 55) 1 -[4-(1-acetil-2-pirrolidinil)fenil]-3-(trifluorometil)- 4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol; 56) 1 -(2-{4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}etil)-2-pirrolidinona; 57) 1-{4-[(1 ,1 -dioxido-2-isotiazolidinil)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 58) 2-metil-A/-({4-[3-(trifluorometil)-4>5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)propanamida; 59) A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-1 -il]fenil}metil)butanamida; 60) /V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-tiofenocarboxamida; 61 ) ?/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]fenil}metil)propanamida; 62) N-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida; 63) A/-metil-2-fenil-A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)acetamida; 64) A/-(2-hidroxietil)-A/-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,617-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzamida; 65) A/-metil-A/-[2-(metiloxi)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1-il]benzamida; 66) /V-metil-A/-[2-(metilamino)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzamida; 67) 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}carbonil)-3-pirrolidinol; 68) A/-metil-1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}carbonil)-3-pirrolidinamina; 69) 1 -[4-(1 -azetidinilcarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 70) 1 -({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}carbonil)-3-azetidinol; 71 ) (3,3-difluorociclobutil){4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metanona; 72) 1 -[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol; 73) A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-il]fenil}metil)-2-propenamida; 74) A/-(1 -metiletenil)-/V- ({4-[3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol-1-il]fenil}met¡l)-2-propenamida; 75) A/-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-¡l]fenil}metil)-2-propenamida; 76) 1-{4-[(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metil]fen¡l}-3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol; 77) 1 -{4-[(3-c¡clopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metil]fen¡l}-3-(trifluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 78) A/-et¡l-4-[3-(tr¡fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida; 79) A/-metil-/V-(1 -metilet¡l)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]benzam¡da; 80) 1 -[4-(1 -piperidin¡lcarbon¡l)fenil]-3- (tr¡fluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol; 81 ) A/,A/-d¡et¡l-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6, 7-tetrah¡dro-1 H-indazol-1 -il]benzamida; 82) /V-metil-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]benzamida; 83) 1 -{4-[2-oxo-2-(2-fenil-1 -pirrolidinil)etil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 84) A/-metil-/V-({4-[3-(trifluorometil)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)benzamida; 85) 1-[4-(1 ,3-oxazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 86) 1-[4-(propiloxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 87) 1-[4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 88) /V-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)-2-propanosulfonamida; 89) A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}metil)ciclopropanosulfonamida; 90) A/-({4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il]fenil}metil)ciclopentanosulfonamida; 91 ) 1-[4-(1-pirrolidinilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 92) ?/-(2-metilpropil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5, 6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida; 93) 1 -[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 94) A/-[2-(metiloxi)etil]-4-[3-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-l H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida; 95) N-[2-(1 -pirrolidinil)etil]-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-1 -il]bencenosulfonamida; 96) A/-(tetrahidro-2-furanilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]bencenosulfonamida; 97) 1 -[4-(1 /-/-imidazol-1 -ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 98) 1 -[4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -¡Imeti fenill-S-ítrifluorometilH.S.ej-tetrahidro-l H-indazol; 99) 1 -[4-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,67-tetrahidro-1 H-ind 100) 1 -[4-(1 H-1 ,2,3-triazol-1 -ilmetil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,67-tetrahidro 1 H-indazol; 101 ) 1 -[4-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡lmet¡l)fen¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 102) 1 -{4-[(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)metil]fenil}-3-(tnfluorometilH.S.ej-tetrahidro-I H-indazol; 103) 1 -{4-[(3,5-dimetil-1 /-/-pirazol-1 -il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 104) 3-(trifluorometil)-l -(4-{[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol; 105) 3-(trifluorometil)-1-(4-{[5-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1 -il]metil}fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 106) 1 -(4-{[5-metil-3- (trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]metil}fenil)-3-(trifluorometil)-4,5,6 ,7-tetrahidro-1 H-indazol; 107) 1 -(4-{[3-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 108) 1 -{4-[(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)metil]fenil}-3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 109) 1-(4-{[2-(1 -metiletil)-1 /-/-imidazol-1 -il]metil}fenil)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1 10) 1 -{4-[(4-fenil-1 H-imidazol-1-il)metil]fenil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 1 1 1 ) 1 -{4-[(4-bromo-1 H-pirazol-1 -il)metil]fenil}-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-¡ndazol; 1 12) /V-met¡l-1 H-im¡dazol-2-il){4-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro- H-indazol-1 -¡l]fen¡l}metanona; 13) N-met¡l-A/-{4-[3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il]fenil}-1 -pirrolidinacarboxamida; y sales y solvatos de los mismos. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, caracterizado además porque la enfermedad es esquizofrenia. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, caracterizado además porque la enfermedad es deterioro cognitivo. 1 1 . - El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5, 7 y 8 en la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad o una afección mediada por una reducción o desequilibrio en la función del receptor de glutamato. 12.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde la enfermedad es esquizofrenia. 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde la enfermedad es deterioro cognitivo. 14. - Un producto de combinación que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-8 con un antipsicótico. 15. - Un compuesto de fórmula (V) y sales y solvatos del mismo: donde n es 0,1 ó 2. 16.- Un compuesto de fórmula (VII) y sales y solvatos del mismo donde n es 1 o 2 y Hal es halógeno; o n=0 y Hal es flúor, bromo o yodo. 17.- Un compuesto de fórmula (X) y sales y solvatos del mismo: donde n=0 y R es alquilo C1-4, o n=1 o 2 y R es alquilo C1-4. 18.- Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula (li) como se ha definido en la reivindicación 7, comprendiendo dicho procedimiento acoplar un compuesto de fórmula (II): (II) en la que X' es un grupo saliente y X, Y, c, m, n y R1 son como se han definido para la fórmula (Ig) en la reivindicación 8, con 3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol; y después de esto opcionalmente: - retirar cualquier grupo protector; y/o - convertir un compuesto de fórmula (li) o una sal o solvato del mismo en otro compuesto de fórmula (li) o una sal o solvato del mismo.
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