CN101448792A

CN101448792A - 增强ampa受体的化合物及其在医药中的用途

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Publication number: CN101448792A
Application number: CNA2007800183941A
Authority: CN
Inventors: 丹尼尔·M·布拉德利; 韦·N·钱; 斯蒂芬·哈里森; 罗伯特·撒切尔; 凯文·M·休利斯; 西蒙·E·沃德
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2006-03-20
Filing date: 2007-03-19
Publication date: 2009-06-03
Also published as: GB0605589D0; ZA200807711B

Abstract

提供了式(I)化合物以及盐和溶剂合物，还公开了它们的制备方法、药物组合物和其作为药物的用途，例如用于治疗由谷氨酸受体功能降低或失衡所介导的疾病或病症，例如精神分裂症或认知损伤。

Description

增强AMPA受体的化合物及其在医药中的用途

本发明涉及增强谷氨酸(glutamate)受体的新化合物。本发明还涉及该化合物在治疗通过增强谷氨酸受体介导的疾病和病症的用途、含有该衍生物的组合物及它们的制备方法。

介导哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的大部分快速兴奋性神经传递的谷氨酸受体，通过兴奋性氨基酸L-谷氨酸活化(综述参见Watkins JC，Krogsgaard-Larsen P，Honore T(1990)Trends Pharmacol Sci 11：25-33)。

谷氨酸受体可以分为两种不同家族。根据序列同源性和细胞内转导机理，G-蛋白或第二信使连接的＂metabotropic＂谷氨酸受体家族可以细分为三组(组I，mGlu1和mGlu5；组II，mGlu2和mGlu3；组III，mGlu4，mGlu6，mGlu7，mGlu8)(综述参见Conn PJ and Pinn JP(1997)Ann Rev Pharmacol Toxicol 37：205-237)。直接与配基门控的阳离子通道偶联的＂亲离子的(ionotropic)＂谷氨酸受体家族，可根据借助选择性激动剂的除极化激活细分为至少三种亚型：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)(综述参见Dingledine R，Borges K，Bowie，Traynelis S(1999)51：7-61)。

天然AMPA受体(AMPAR)以由四种不同蛋白质亚单元(GluR¹-4)的组合所组成的异四倍体形式存在(综述参见Bettler B和Muller C(1995)34：123-139)。受体亚单元多样性进一步增加，这是因为每个亚单元恰好在第四个跨膜区M4前在细胞外区域内能出现交替结合的38氨基酸序列。上述编辑导致出现在动力学和药理特性方面不同的所谓的′flip′和′flop′受体异型(Sommer B，Keinanen K，Verdoon TA，Wisden W，Burnashev N，Herb A，KohlerM，Takagi T，Sakmann B，Seeburg PH(1990)Science 249：1580-1585)。

此外，GluR2 mRNA的转录后编辑将中性谷氨酰胺转变为在M2中带有正电荷的精氨酸。在正常人中，>99％GluR2以上述方式编辑。含有上述编辑的GluR2亚单元的AMPAR显示出低的钙渗透性(Burnachev N，Monyer H，Seeburg PH，Sakmann B(1992)Neuron 8：189-198)。然而，据建议具有高钙渗透性的AMPAR数目在某些与疾病有关的病症中是升高的(Weiss JH，和Sensi SL(2000)Trends in Neurosci 23：365-371)。

AMPAR去极化消除了依赖电压的NMDA受体的Mg²⁺阻断，其反过来导致NMDA受体活化，长程增强效应(LTP)的诱导过程中的整合状态(integralstage)(Bliss TVP，Collingridge GL(1993)Nature 361：31-9)。LTP是在反复刺激或激活之后突触强度增加的生理学测量，例如存在于学习过程中。

在谷氨酸受体功能降低的病症中，通过激动剂直接激活谷氨酸受体增加了兴奋性中毒和另外的神经元损伤的危险。单独的AMPAR正变构调节剂不能直接活化受体。然而，当配体(L-谷氨酸或AMPA)存在于AMPAR调节剂中时，增强了受体活性。因此，当释出谷氨酸时，AMPA受体调节剂仅仅增强了突触功能，且能够在突触后受体位置结合。

作为AMPAR正变构调节剂的化合物对于上述受体已显示出增强了的配体亲和性(Arai A，Guidotti A，Costa E，Lynch G(1996)Neuroreport.7：2211-5.)；降低了受体脱敏作用和受体失活(Arai AC，Kessler M，Rogers G，LynchG(2000)58：802-813)且促进了LTP在体外(Arai A，Guidotti A，Costa E，LynchG(1996)7：2211-5.)和体内(Staubli U，PerezY，Xu F，Rogers G，Ingvar M，Stone-Elander S，Lynch G(1994)Proc Natl Acad Sci 91：11158-11162)的诱导。这类化合物在啮齿动物(Zivkovic I，Thompson DM，Bertolino M，Uzunov D，DiBella M，Costa E，Guidotti A(1995)JPET 272：300-309，Lebrun C，Pilliere E，Lestage P(2000)Eu J Pharmacol 401：205-212)、类人的灵长类(Thompson DM，Guidotti A，DiBella M，Costa E(1995)Proc Natl Acad Sci 92：7667-7671)和人(Ingvar M，Ambros-Ingerson J，Davis M，Granger R，Kessler M，Rogers GA，Schehr RS，Lynch G(1997)Exp Neurol 146：553-559)中还增强了对各种认知任务的学习和实践能力。已经研究了各种AMPAR正变构调节剂在精神疾病如精神分裂症的临床前和诊断模式中的效力(Morrow J A，Maclean J KF，Jamieson C(2006)Current Opinion in Drug Discovery and Development9(5)571-579)。

作为AMPAR正变构调节剂的化合物是已知的，例如在国际专利申请WO2006/015828中。JP2001-22-390公开了化合物4-甲基-N-[4-[4，5，6，7-四氢-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯基]-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺及其盐作为钙通道抑制剂。我们已经发现了新的化合物，其增强AMPA受体。

在第一方面中，本发明提供式(I)化合物，或其盐或溶剂合物：

其中：

·q是0或1；

·n是0、1或2；

·X是CR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷各自独立地选自氢、甲基和氟，但R⁶和R⁷不同时是甲基；或，当n是1时，R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-元碳环；

·Y选自CO、NR⁸CO、SO、SO₂和NR⁸SO₂；

·R⁸选自氢、C_1-4烷基和C_2-4链烯基；

·m是0或1；和

·a)当n是0以及m＝1时，那么R¹选自(i)C_1-4烷基，(ii)任选被甲基取代的C-连接的5-元芳香杂环基，(iii)NHR²和(iv)NR^2’R³，其中：

·R²选自C_1-6直链烷基、C_4-6支链烷基和基团-(CH₂)_pZ，其中p是1、2或3；

·Z是羟基、甲氧基、NHMe、苯基或5-或6-元非芳香杂环基，所述苯基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的基团取代；其中当Y是CO时，R²不是(CH₂)₂吡咯烷基；

·R^2’选自甲基和乙基；

·R³选自C_1-6烷基和基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3；

·Z’是羟基、甲氧基、NHMe、苯基或5-或6-元非芳香或芳香杂环基，所述苯基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的基团取代；或

·R^2’和R³与它们相连的氮原子一起形成：

(i)4或5-元非芳香杂环基，所述环任选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取代：卤素、羟基、NR¹³R¹⁴(其中R¹³和R¹⁴独立地选自氢和C_1-4烷基)、卤代C_1-4烷基和酮基；或

(ii)6-元非芳香杂环基，所述环任选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取代：卤素、羟基、NR¹³R¹⁴(其中R¹³和R¹⁴独立地选自氢和C_1-4烷基)、C_2-4烷基、卤代C_1-4烷基和酮基；

○ b)当n和m两个同时是0时，R¹选自：

·C_1-6烷氧基；

·单环饱和或部分不饱和的5-或6-元杂环基，其通过碳原子连接并且任选被一个、两个或三个独立地选自C_1-4烷基、C(O)C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、卤素和酮基的基团取代；

·N-连接的吡咯烷基，其任选被一个、两个或三个独立地选自C_1-4烷基、C(O)C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、卤素和酮基的基团取代；和

·噁唑基或咪唑基，两者均任选被C_1-4烷基取代；

·c)当n是1或2以及m是1时，R¹选自C_1-4烷基、苄基、环丙基、噻吩基和NR⁹R¹⁰，其中：

○R⁹选自氢和C_1-4烷基，以及R¹⁰选自C_1-6直链烷基、C_3-6环烷基和-(CH₂)_pZ，其中p是1、2或3；

○Z是苯基或5-或6-元杂环基，所述苯基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素和C_1-4烷基的基团取代；或

○R⁹和R¹⁰与它们相连的氮原子一起形成5-元芳香或非芳香杂环基或6-元非芳香杂环基，任何一个所述环任选被一个、两个或三个独立地选自C_1-4烷基、卤素、苯基和(在非芳香环的情况中)酮基的基团取代；和

·d)当n是1或2以及m是0时，R¹选自氰基、羟基、NH₂、任选被一个、两个或三个独立地选自C_1-6烷基和C_3-6环烷基的基团取代的C-连接的5-元芳香杂环基，以及NR¹¹R¹²，其中：

○R¹¹是氢以及R¹²选自SO₂C_1-4烷基、SO₂C_3-6环烷基、C(O)C_1-4烷基和C(O)C_2-4链烯基；或R¹¹选自C_1-4烷基和C_2-4链烯基，以及R¹²选自SO₂C_1-4烷基、SO₂C_3-6环烷基、C(O)C_1-4烷基、C(O)苯基和C(O)C_2-4链烯基，或

○ R¹¹和R¹²与它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：

■(i)5-元芳香杂环基，其任选被一个或两个独立地选自C_1-4烷基、卤素、卤代C_1-4烷基、羟基、C_3-6环烷基和C_1-4烷氧基的基团取代；和

■(ii)被苯基取代的咪唑基；

■(iii)5-元非芳香杂环基，其被一个、两个或三个独立地选自酮基、羟基和C_1-4烷氧基的基团取代；和

■(iv)6-元非芳香杂环基，其任选被一个、两个或三个独立地选自酮基、羟基和C_1-4烷氧基的基团取代；

排除4-甲基-N-[4-[4，5，6，7-四氢-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯基]-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺及其盐。

术语“卤代”是指氟、氯、溴或碘。

术语＂C_1-6烷基＂是指具有1-6个碳原子的烷基；以及术语＂C_1-4烷基＂是指具有1-4个碳原子的烷基。除非另有说明，C_1-4烷基或C_1-6烷基可以是直链或支链烷基。例如，C_1-4烷基可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。C_1-6烷基可以选自C_1-4烷基、仲戊基、正戊基、异戊基、叔戊基和己基。例如，C_1-4烷基是甲基。术语＂C_1-6直链烷基＂是指所述C_1-6烷基是直链的，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。术语＂C_4-6支链烷基＂是指C_4-6烷基为支链的，例如叔丁基。＂Me＂是指甲基。＂Et＂是指乙基。

＂Ph＂是指苯基。

术语＂C_1-4烷氧基＂是指基团-O-C_1-4烷基，其中C_1-4烷基如上所定义。

术语＂C_2-4链烯基＂在此是指含有一个或多个碳-碳双键并具有2-4个碳原子的直连或支链的烃基。这类基团的实例包括乙烯基、丙烯基和丁烯基。

术语＂C_3-6环烷基＂是指由3-6个碳原子组成的环烷基，即环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基和环己烷基。

术语＂卤代C_1-4烷基＂是指如上所定义的C_1-4烷基，其被任何数目的氟、氯、溴或碘原子取代，包括被那些原子的混合物取代。卤代C_1-4烷基例如可以含有1、2或3个卤原子。例如，卤代C_1-4烷基可以所有氢原子被卤原子替代。卤代C_1-4烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。

如在R⁶和R⁷的定义中出现的术语＂3-元碳环＂，是指由R⁶和R⁷形成的下列基团：

如在R¹的定义中出现的术语＂C-连接的5-元芳香杂环基＂，当n是0和m是1时，是指C-连接的芳香杂环基，其含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子。实例包括吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、呋喃基和噻吩基。

如在Z和Z’定义中出现的术语＂非芳香的5-或6-元杂环基＂和＂芳香的或非芳香的5-或6-元杂环基＂是指芳香的或非芳香的5-或6-元基团，其含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。芳香基团的实例包括：吡咯基、吡唑啉基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。非芳香族基团的实例包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑基、噻唑基、四氢呋喃基、二氧戊环基(dioxolanyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、二噁烷基和二噻烷基(dithianyl)。

如在R²和R³定义中出现的术语＂4或5-元非芳香杂环基＂是指由R²和R³与它们相连的氮一起形成的4-或5-元非芳香环，其中环可以含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其它杂原子。实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑基和噻唑基。

如在R²和R³定义中出现的术语＂6-元非芳香杂环基＂是指由R²’和R³与它们相连的氮一起形成的6-元非芳香环，其中环可以含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其它杂原子。实例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基和哌嗪基。

＂CO＂和＂C(＝O)＂是可互换的并且表示羰基。术语＂酮基＂是指基团＝O。

当n和m两个都是0时，如在R¹定义中出现的术语＂通过碳原子连接的单环饱和或部分不饱和的5-或6-元杂环基＂是指通过碳原子连接的并且其含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元环。实例包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基和吗啉基。

如在R⁹和R¹⁰定义中出现的术语＂5-元芳香的或非芳香的杂环基＂是指由R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成的或5-元芳香环或5-元非芳香环，其中环可以包括一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其它杂原子。在一个实施方案中，所述杂环基含有零个、一个或两个选自氮、氧和硫的其它杂原子。实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑啉基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基和三唑基。

如在R⁹和R¹⁰定义中出现的术语＂6-元非芳香杂环基＂是指由R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成的6-元芳香环，其中环可以包括一个或多个选自氮、氧和硫的其它杂原子。在一个实施方案中，所述杂环基含有零个、一个、两个或三个选自氮、氧和硫的其它杂原子。实例包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。

当n是1或2以及m是0时，如在R¹定义中出现的术语＂C-连接的5-元芳香杂环基＂是指C-连接的芳香杂环基，其含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子。实例包括吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、呋喃基和噻吩基。

当n是1或2、m是0和R¹是NR¹¹R¹²时，如在R¹¹和R¹²定义中出现的术语＂5-元芳香杂环基＂是指由R¹⁰和R¹¹与它们相连的氮一起形成的5-元芳香杂环基，其中环可以含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的其它杂原子。实例包括吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基和三唑基。

当n是1或2、m是0以及R¹是NR¹¹R¹²时，如在R¹¹和R¹²定义中出现的术语＂5-元非芳香杂环基＂是指由R¹⁰和R¹¹与它们相连的氮一起形成的5-元非芳香杂环基，其中环可以含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的其它杂原子。实例包括吡咯烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基和异噻唑啉基。

当n是1或2、m是0以及R¹是NR¹¹R¹²时，如在R¹¹和R¹²定义中出现的术语＂6-元非芳香杂环基＂是指由R¹⁰和R¹¹与它们相连的氮一起形成的6-元非芳香杂环基，其中环可以含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的其它杂原子。实例包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。

式(I)化合物的实例包括：

1.N，N-二甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

2.1-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

3.N-甲基-N-(苯基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

4.N-乙基-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

5.N-丁基-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

6.N-甲基-N-(2-苯乙基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

7.N，N-二甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯磺酰胺

8.1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酮

9.1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-1-丙酮

10.1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

11.1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-2-丙酮

12.N，N-二甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

13.1-{4-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

14.N-乙基-N-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

15.N-甲基-N-(苯基甲基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

16.N-丁基-N-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

17.N-甲基-N-(2-苯乙基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

18.1-{[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]甲基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

19.1-{4-[1-甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

20.N，N-二甲基-3-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}丙酰胺

21.1-{4-[3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

22.1-{4-[1-(1-吡咯烷基羰基)环丙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

23.1-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

24.1-{4-[2-(3，3-二氟-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

25.N-甲基-N-丙基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

26.N-环戊基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

27.N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

28.{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙腈

29.{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲醇

30.N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)乙酰胺

31.1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-吡咯烷酮

32.N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丙酰胺

33.N-乙基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)乙酰胺

34.1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-哌啶酮

35.1-甲基-5-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-2-吡咯烷酮

36.N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

37.N-甲基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

38.N-甲基-N-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

39.N-甲基-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

40.N-甲基-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

41.N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

42.N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

43.N-(2-呋喃基甲基)-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

44.N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

45.1-[4-(4-吗啉基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

46.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)甲磺酰胺

47.1-{4-[1-氟-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

48.1-{4-[1，1-二氟-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

49.N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)甲磺酰胺

50.1-(4-{[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)-2-吡咯烷酮

51.N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-1-吡咯烷甲酰胺

52.5-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-2-吡咯烷酮

53.N-(1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙基)乙酰胺

54.N-甲基-N-(1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙基)乙酰胺

55.1-[4-(1-乙酰基-2-吡咯烷基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

56.1-(2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙基)-2-吡咯烷酮

57.1-{4-[(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

58.2-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丙酰胺

59.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丁酰胺

60.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

61.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丙酰胺

62.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)乙酰胺

63.N-甲基-2-苯基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)乙酰胺

64.N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

65.N-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

66.N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

67.1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}羰基)-3-吡咯烷醇

68.N-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}羰基)-3-吡咯烷胺

69.1-[4-(1-氮杂环丁烷基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

70.1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}羰基)-3-氮杂环丁烷醇

71.(3，3-二氟环丁基){4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲酮

72.1-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

73.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙烯酰胺

74.N-(1-甲基乙烯基)-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙烯酰胺

75.N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙烯酰胺

76.1-{4-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

77.1-{4-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

78.N-乙基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

79.N-甲基-N-(1-甲基乙基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

80.1-[4-(1-哌啶基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

81.N，N-二乙基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

82.N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

83.1-{4-[2-氧代-2-(2-苯基-1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

84.N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)苯甲酰胺

85.1-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

86.1-[4-(丙氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

87.1-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

88.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙烷磺酰胺

89.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)环丙烷磺酰胺

90.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)环戊烷磺酰胺

91.1-[4-(1-吡咯烷基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

92.N-(2-甲基丙基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯磺酰胺

93.1-[4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

94.N-[2-(甲氧基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯磺酰胺

95.N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯磺酰胺

96.N-(四氢-2-呋喃基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯磺酰胺

97.1-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

98.1-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

99.1-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

100.1-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

101.1-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

102.1-{4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

103.1-{4-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

104.3-(三氟甲基)-1-(4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

105.3-(三氟甲基)-1-(4-{[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

106.1-(4-{[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

107.1-(4-{[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

108.1-{4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

109.1-(4-{[2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

110.1-{4-[(4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

111.1-{4-[(4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

112.N-甲基-1H-咪唑-2-基){4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲酮

113.N-甲基-N-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-1-吡咯烷甲酰胺

及其盐和溶剂合物。

在一个实施方案中，所述化合物选自：

N，N-二甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

1-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

N-甲基-N-(苯基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

N-乙基-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

N-丁基-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

N-甲基-N-(2-苯乙基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

N，N-二甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯磺酰胺

1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酮

1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-1-丙酮

1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-2-丙酮

N，N-二甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

1-{4-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

N-乙基-N-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

N-甲基-N-(苯基甲基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

N-丁基-N-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

N-甲基-N-(2-苯乙基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

1-{[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]甲基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-{4-[1-甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

N，N-二甲基-3-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}丙酰胺

1-{4-[3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-{4-[1-(1-吡咯烷基羰基)环丙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-{4-[2-(3，3-二氟-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

N-甲基-N-丙基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

N-环戊基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙腈

{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲醇

N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)乙酰胺

1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-吡咯烷酮

N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丙酰胺

N-乙基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)乙酰胺

1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-哌啶酮

1-甲基-5-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-2-吡咯烷酮

N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

N-甲基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

N-甲基-N-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

N-甲基-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

N-甲基-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

N-(2-呋喃基甲基)-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺，和

N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺。

在一个实施方案中，所述化合物选自：

1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酮

1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-1-丙酮

1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-2-丙酮

{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙腈

{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲醇

N-(2-呋喃基甲基)-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

1-[4-(4-吗啉基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)甲磺酰胺

及其盐和溶剂合物。

在一个实施方案中，所述化合物选自：

1.1-{4-[1-氟-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

2.1-{4-[1，1-二氟-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

3.N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)甲磺酰胺

4.1-(4-{[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)-2-吡咯烷酮

5.N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-1-吡咯烷甲酰胺

6.5-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-2-吡咯烷酮

7.N-(1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙基)乙酰胺

8.N-甲基-N-(1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙基)乙酰胺

9.1-[4-(1-乙酰基-2-吡咯烷基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

10.1-(2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙基)-2-吡咯烷酮

11.1-{4-[(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

12.2-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丙酰胺

13.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丁酰胺

14.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

15.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丙酰胺

16.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)乙酰胺

17.N-甲基-2-苯基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)乙酰胺

18.N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

19.N-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

20.N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

21.1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}羰基)-3-吡咯烷醇

22.N-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}羰基)-3-吡咯烷胺

23.1-[4-(1-氮杂环丁烷基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

24.1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}羰基)-3-氮杂环丁烷醇

25.(3，3-二氟环丁基){4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲酮

26.1-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

27.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙烯酰胺

28.N-(1-甲基乙烯基)-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙烯酰胺

29.N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙烯酰胺

30.1-{4-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

31.1-{4-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

32.N-乙基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

33.N-甲基-N-(1-甲基乙基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

34.1-[4-(1-哌啶基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

35.N，N-二乙基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

36.N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

37.1-{4-[2-氧代-2-(2-苯基-1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

38.N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)苯甲酰胺

39.1-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

40.1-[4-(丙氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

41.1-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

42.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙烷磺酰胺

43.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)环丙烷磺酰胺

44.N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)环戊烷磺酰胺

45.1-[4-(1-吡咯烷基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

46.N-(2-甲基丙基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯磺酰胺

47.1-[4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

48.N-[2-(甲氧基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯磺酰胺

49.N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯磺酰胺

50.N-(四氢-2-呋喃基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯磺酰胺

51.1-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

52.1-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

53.1-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

54.1-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

55.1-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

56.1-{4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

57.1-{4-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

58.3-(三氟甲基)-1-(4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

59.3-(三氟甲基)-1-(4-{[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

60.1-(4-{[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

61.1-(4-{[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

62.1-{4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

63.1-(4-{[2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

64.1-{4-[(4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

65.1-{4-[(4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

66.N-甲基-1H-咪唑-2-基){4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲酮

67.N-甲基-N-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-1-吡咯烷甲酰胺

及其盐和溶剂合物。

本发明还提供(A)的化合物或其盐或溶剂合物：

其中：

·q是0或1；

·n是0、1或2；

·Y选自CO、NR⁸CO、SO、SO₂和NR⁸SO₂；

·R⁸选自氢、C_2-4链烯基和C_1-4烷基；

·m是0或1；和

·R^2’选自甲基和乙基；

·R³选自C_1-6烷基和基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3；

·R^2’和R³与它们相连的氮原子一起形成：

○b)当n和m两个同时是0时，R¹选自：

·C_1-6烷氧基；

·噁唑基或咪唑基，两者均任选被C_1-4烷基取代；

○R¹¹和R¹²与它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：

■(ii)被苯基取代的咪唑基；

条件是所述化合物不是4-甲基-N-[4-[4，5，6，7-四氢-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯基]-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺及其盐，或下列化合物，其中同时n＝0、m＝1、q＝0、Y＝CO以及R¹选自：NMe₂、吡咯烷基、NMeCH₂Ph、吗啉基、哌啶基、NHEt、NEt₂、NHMe、NHCH₂-四氢呋喃-2-基、NH(CH₂)₂Ph、NH(CH₂)Ph、NHtBu和NH(CH₂)₃OMe。

式(A)化合物的实例包括：

1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酮

1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-1-丙酮

1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-2-丙酮

{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙腈

{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲醇

N-甲基-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺)

1-{4-[1-氟-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-{4-[1，1-二氟-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)甲磺酰胺

1-(4-{[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)-2-吡咯烷酮

N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-1-吡咯烷甲酰胺

5-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-2-吡咯烷酮

N-(1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙基)乙酰胺

N-甲基-N-(1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙基)乙酰胺

1-[4-(1-乙酰基-2-吡咯烷基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-(2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙基)-2-吡咯烷酮

1-{4-[(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

2-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丙酰胺

N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丁酰胺

N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丙酰胺

N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)乙酰胺

N-甲基-2-苯基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)乙酰胺

N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

N-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}羰基)-3-吡咯烷醇

N-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}羰基)-3-吡咯烷胺

1-[4-(1-氮杂环丁烷基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}羰基)-3-氮杂环丁烷醇

(3，3-二氟环丁基){4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲酮

1-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙烯酰胺

N-(1-甲基乙烯基)-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙烯酰胺

N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙烯酰胺

1-{4-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-{4-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

N-甲基-N-(1-甲基乙基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

1-{4-[2-氧代-2-(2-苯基-1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)苯甲酰胺

1-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-[4-(丙氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙烷磺酰胺

N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)环丙烷磺酰胺

N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)环戊烷磺酰胺

1-[4-(1-吡咯烷基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

N-(2-甲基丙基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯磺酰胺

1-[4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

N-[2-(甲氧基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯磺酰胺

N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯磺酰胺

N-(四氢-2-呋喃基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯磺酰胺

1-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-{4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-{4-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

3-(三氟甲基)-1-(4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

3-(三氟甲基)-1-(4-{[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-(4-{[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-(4-{[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-{4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-(4-{[2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-{4-[(4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-{4-[(4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

N-甲基-1H-咪唑-2-基){4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲酮

N-甲基-N-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-1-吡咯烷甲酰胺

及其盐和溶剂合物。

在一个实施方案中，式(I)化合物是下列化合物，其中n＝0和m＝1，也就是式(Ia)化合物，其中q、Y和R¹如上面式(I)所述，排除4-甲基-N-[4-[4，5，6，7-四氢-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯基]-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺，及其盐和溶剂合物：

在一个实施方案中，在式(Ia)中，q是0。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，Y选自CO、SO₂和NMeCO。在一个实施方案中，Y是CO或SO₂。在另一个实施方案中，Y是CO。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，R¹是C_1-4烷基。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，R¹是任选被甲基取代的C-连接的5-元芳香杂环基。在一个实施方案中，在式(Ia)中，R¹选自吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、呋喃基和噻吩基，各基团任选被甲基取代。在一个实施方案中，在式(Ia)中，R¹是任选被甲基取代的咪唑基。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，R¹是基团NHR²，其中R²选自C_1-6直链烷基和C_4-6支链烷基。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，R¹是基团NHR²，其中R²选自甲基和乙基。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，R¹是基团NHR²，其中R²是基团-(CH₂)_pZ，其中p是1、2或3，以及Z选自羟基、甲氧基和NHMe。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，R¹是基团NHR²，其中R²是基团-(CH₂)_pZ，其中p是1、2或3，以及Z选自苯基、咪唑基、噻吩基、三唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基和四氢呋喃基，各基团任选被一个或两个独立地选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的基团取代；其中当Y是CO时，R²不是(CH₂)₂吡咯烷基。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，R¹是NR^2’R³，其中R^2’选自甲基和乙基；以及R³是C_1-6烷基。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，R¹是NR^2’R³，其中R^2’选自甲基和乙基；以及R³选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，R¹是NR^2’R³，其中R^2’选自甲基和乙基，以及R³是基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3以及Z’是羟基、甲氧基或NHMe。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，R¹是NR^2’R³，其中R^2’选自甲基和乙基以及R³是基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3以及Z’选自苯基、咪唑基、噻吩基、三唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基和四氢呋喃基，每个基团任选被一个或两个独立地选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的基团取代。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，R¹是NR^2’R³，以及R^2’和R³，与它们相连的氮原子一起形成：

4或5-元非芳香杂环基，所述环任选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取代：卤素、羟基、NR¹³R¹⁴(其中R¹³和R¹⁴独立地选自氢和C_1-4烷基)、卤代C_1-4烷基和酮基。

吡咯烷基或氮杂环丁烷基，其中两者均任选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取代：卤素、羟基、NR¹³R¹⁴(其中R¹³和R¹⁴独立地选自氢和C_1-4烷基)、卤代C_1-4烷基和酮基。

吡咯烷基或氮杂环丁烷基，其中两者均任选被一个或两个独立地选自羟基、NMe和氟的基团取代。

6-元非芳香杂环基，所述环任选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取代：卤素、羟基、NR¹³R¹⁴(其中R¹³和R¹⁴独立地选自氢和C_1-4烷基)、C_2-4烷基、卤代C_1-4烷基和酮基。

哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中任何一个任选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取代：卤素、羟基、NR¹³R¹⁴(其中R¹³和R¹⁴独立地选自氢和C_1-4烷基)、C_2-4烷基、卤代C_1-4烷基和酮基。

在另一个实施方案中，R²和R³与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基环，其可以被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基或酮基的基团取代。在一个实施方案中，R²和R³与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷酮基环或吡咯烷基环。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，Y是CO，以及R¹选自(i)C_1-4烷基和(ii)任选被甲基取代的C-连接的5-元芳香杂环基。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，Y是CO，以及R¹选自甲基、乙基和任选被一个甲基取代的咪唑基。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，Y是CO，以及R¹选自NHR²和NR^2’R³，其中：

·Z是羟基、甲氧基、NHMe、苯基或5-或6-元非芳香杂环基，所述苯基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的基团取代；

·R^2’选自甲基和乙基；

·R³选自C_1-6烷基和基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3；

·Z’是羟基、甲氧基、NHMe、苯基或5-或6-元非芳香或芳香杂环基，所述苯基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的基团取代。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，Y是CO，以及R¹是基团NHR²，其中：

·R²选自C_1-6直链烷基和C_4-6支链烷基。

·R²选自甲基和乙基。

·R²是基团-(CH₂)_pZ，其中p是1、2或3，和Z是羟基、甲氧基或NHMe。

·R²是基团-(CH₂)_pZ，其中p是1、2或3，以及Z选自苯基、咪唑基、噻吩基、三唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、呋喃基和四氢呋喃基，各基团任选被一个或两个独立地选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的基团取代。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，Y是CO，以及R¹是NR^2’R³，其中：

·R^2’选自甲基和乙基；和

·R³是C_1-6烷基。

·R^2’选自甲基和乙基；

·R³是基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3，和Z’是羟基、甲氧基或NHMe。

·R^2’选自甲基和乙基；

·R³是基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3，以及Z’选自苯基、咪唑基、噻吩基、三唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基和四氢呋喃基，各基团任选被一个或两个独立地选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的基团取代。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，Y是CO，R¹是NR^2’R³，以及R^2’和R³与它们相连的氮原子一起形成：

吡咯烷基或氮杂环丁烷基，其中两者都任选被一个或两个独立地选自羟基、NMe和氟的基团取代。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，Y是NR⁸CO、SO、SO₂或NR⁸SO₂，以及R¹是C_1-4烷基。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，Y是NR⁸CO、SO、SO₂或NR⁸SO₂，以及R¹是甲基。

在一个实施方案中，式(Ia)，Y是NR⁸CO、SO、SO₂或NR⁸SO₂，以及R¹是基团NHR²，其中R²选自C_1-6直链烷基和C_4-6支链烷基。

在一个实施方案中，式(Ia)，Y是NR⁸CO、SO、SO₂或NR⁸SO₂，以及R¹是基团NHR²，其中R²是叔丁基。

在一个实施方案中，式(Ia)，Y是NR⁸CO、SO、SO₂或NR⁸SO₂，以及R¹是基团NHR²，其中R²是基团-(CH₂)_pZ，其中p是1、2或3，以及Z是羟基、甲氧基或NHMe。

在一个实施方案中，式(Ia)，Y是NR⁸CO、SO、SO₂或NR⁸SO₂，以及R¹是基团NHR²，其中R²是基团-(CH₂)_pZ，其中p是1、2或3，以及Z是苯基或5-或6-元非芳香杂环基，所述苯基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的基团取代。

在一个实施方案中，式(Ia)，Y是NR⁸CO、SO、SO₂或NR⁸SO₂，以及R¹是基团NHR²，其中R²是基团-(CH₂)_pZ，其中p是1、2或3，以及Z是吡咯烷基或四氢呋喃基。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，Y是NR⁸CO、SO、SO₂或NR⁸SO₂，以及R¹是基团NR^2’R³，其中R^2’选自甲基和乙基；以及R³是C_1-6烷基。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，Y是NR⁸CO、SO、SO₂或NR⁸SO₂，以及R¹是基团NR^2’R³，其中R^2’选自甲基和乙基；以及R³选自甲基和乙基。

在一个实施方案中，在式(Ia)中，Y是NR⁸CO、SO、SO₂或NR⁸SO₂，以及R¹是NR^2’R³，其中：

·R^2’选自甲基和乙基；

·R³是基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3；

·Z’是羟基、甲氧基或NHMe。

·R^2’选自甲基和乙基；

·Z’是苯基或5-或6-元非芳香或芳香杂环基，所述苯基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的基团取代。在一个实施方案中，在式(Ia)中，R¹是NR^2’R³，其中：

·R^2’和R³与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，每个基团任选被一个或两个独立地选自卤素、羟基、NHMe、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基和酮基的基团取代。

在一个实施方案中，式(I)化合物是下列化合物，其中n＝0和m＝0，也就是式(Ib)化合物，其中q和R¹如上面式(I)所述：

在一个实施方案中，在式(Ib)中，q是0。

在一个实施方案中，在式(Ib)中，R¹是C_1-6烷氧基。在一个实施方案中，R¹是甲氧基、乙氧基或丙氧基。

在一个实施方案中，在式(Ib)中，R¹是N-或C-连接的吡咯烷基，任选被一个或两个选自C_1-4烷基、C(O)C_1-4烷基和酮基的基团取代。在一个实施方案中，R¹是通过氮或碳原子连接的2-吡咯烷酮基，或通过碳原子连接的N-甲基2-吡咯烷酮基。

在一个实施方案中，在式(Ib)中，R¹是噁唑基或咪唑基，两者任选被甲基取代。

在一个实施方案中，式(I)化合物是下列化合物，其中n＝1或2和m＝1，也就是式(Ic)化合物，其中q、Y和R¹如上面式(I)所述：

在一个实施方案中，在式(Ic)中，q是0。

在一个实施方案中，在式(Ic)中，Y选自CO、NR⁸SO₂和NR⁸CO，其中R⁸是氢或C1-2烷基。在一个实施方案中，Y选自CO、NHCO、NMeCO、NEtCO、NHSO₂和NMeSO₂。

在一个实施方案中，在式(Ic)中，X选自CH₂、CHMe、CF₂和CR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷，与它们所连接的碳原子一起，形成3-元碳环。在一个实施方案中，X是CH₂。

在一个实施方案中，在式(Ic)中，R¹选自C_1-4烷基、苄基、环丙基和噻吩基。

在一个实施方案中，在式(Ic)中，R¹是NR⁹R¹⁰，其中：

○R⁹选自氢和C_1-4烷基，以及R¹⁰选自C_1-6直链烷基、C_3-6环烷基和-(CH₂)_pZ，其中p是1、2或3，以及Z是苯基或5-或6-元杂环基，所述苯基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素和C_1-4烷基的基团取代。

在一个实施方案中，在式(Ic)中，R¹是NR⁹R¹⁰，其中：

○R⁹选自氢和甲基，以及R¹⁰选自C_1-6直链烷基、C_3-6环烷基和-(CH₂)_pZ，其中p是1、2或3；以及Z是苯基或噻吩基。

在一个实施方案中，在式(Ic)中，R¹是NR⁹R¹⁰，其中：

○R⁹和R¹⁰与它们相连的氮原子一起形成5-或6-元非芳香杂环基，所述的杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自C_1-4烷基、卤素、苯基和酮基的基团取代。

在一个实施方案中，在式(Ic)中，R¹是NR⁹R¹⁰，其中：

○R⁹和R¹⁰与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，两种环任选被一个或两个独立地选自C_1-4烷基、卤素、苯基和酮基的基团取代。

在一个实施方案中，在式(Ic)中，R¹是NR⁹R¹⁰，其中：

○R⁹和R¹⁰与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，两种环任选被一个或两个氟取代。

在一个实施方案中，式(I)化合物是下列化合物，其中n＝1或2和m＝0，也就是式(Id)化合物，其中q、n、X和R¹如上面式(I)所述：

在一个实施方案中，在式(Id)中，q是0。

在一个实施方案中，在式(Id)中，式(Id)化合物是下列化合物，其中X选自CH₂、CHMe和(当n＝1)时CR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷，与它们所连接的碳原子一起，形成3-元碳环。在一个实施方案中，X是CH₂。

在一个实施方案中，在式(Id)中，n是1。

在一个实施方案中，在式(Id)中，R¹选自氰基和羟基。

在一个实施方案中，在式(Id)中，R¹是任选被一个、两个或三个独立地选自C_1-6烷基和C_3-6环烷基的基团取代的C-连接的5-元芳香杂环基。在一个实施方案中，R¹是任选被一个或两个独立地选自C_1-6烷基和C_3-6环烷基的基团取代的噁二唑基。在一个实施方案中，R¹是被甲基或环丙基取代的噁二唑基。

在一个实施方案中，在式(Id)中，R¹是基团NHR¹²，其中：

·R¹²选自SO₂C_3-6环烷基和C(O)C_2-4链烯基。

在一个实施方案中，在式(Id)中，R¹是基团NHR¹²，其中：

·R¹²选自CO(CH＝CH₂)和SO₂-环戊烷基。

在一个实施方案中，在式(Id)中，R¹是基团NR¹¹R¹²，其中：

·R¹¹选自C_1-4烷基和C_2-4链烯基，以及R¹²选自C(O)C_1-4烷基、C(O)苯基和C(O)C_2-4链烯基。

在一个实施方案中，在式(Id)中，R¹是基团NR¹¹R¹²，其中：

·R¹¹选自C_1-4烷基和C_2-4链烯基，以及R¹²选自COMe、C(O)苯基和C(O)(CH＝CH₂)。

在一个实施方案中，在式(Id)中，R¹是基团NR¹¹R¹²，其中：

·R¹¹和R¹²与它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：

○吡唑基、咪唑基和三唑基，每个任选被一个或两个独立地选自C_1-4烷基、卤素和卤代C_1-4烷基的基团取代；和

○被苯基取代的咪唑基；和

○吡咯烷基或异噻唑烷基，每个被一个或两个酮基、羟基和C_1-4烷氧基取代；和

○哌啶基，任选被一个或两个独立地选自酮基、羟基和C_1-4烷氧基的基团取代。

在一个实施方案中，在式(Id)中，R¹是基团NR¹¹R¹²，其中：

·R¹¹和R¹²与它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：

■(i)吡唑基、咪唑基和三唑基，每个任选被一个或两个独立地选自甲基、异丙基、卤素和CF₃的基团取代；和

■(ii)被苯基取代的咪唑基；和

■(iii)吡咯烷基或异噻唑烷基，每个被一个或两个酮基取代；和

■(iv)任选被酮基取代的哌啶基。

在一个实施方案中，本发明提供式(Ie)化合物或其盐或溶剂合物：

其中：

·q是0或1；

·n是0、1或2；

·Y选自CO、NR⁸CO、SO、SO₂和NR⁸SO₂；

·R⁸选自氢、C_2-4链烯基和C_1-4烷基；

·m是0或1；和

·a)当n是0以及m＝1时，那么R¹选自(i)C_1-4烷基，(ii)任选被甲基取代的咪唑基，和(iii)NHR²和(iv)NR^2’R³，其中：

·R^2’选自甲基和乙基；

·R³选自C_1-6烷基和基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3；

·R^2’和R³与它们相连的氮原子一起形成：

○b)当n和m两个同时是0时，R¹选自：

·C_1-6烷氧基；

·噁唑基或咪唑基，两者均任选被C_1-4烷基取代；

○R¹¹和R¹²与它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：

■(ii)被苯基取代的咪唑基；

■(iv)6-元非芳香杂环基，其任选被一个、两个或三个独立地选自酮基、羟基和C_1-4烷氧基的基团取代。

在一个实施方案中，在上面式(Ie)中，所述化合物不是下列化合物，其中同时n＝0、m＝1、q＝0、Y＝CO和R¹选自：NMe₂、吡咯烷基、NMeCH₂Ph、吗啉基、哌啶基、NHEt、NEt₂、NHMe、NHCH₂-四氢呋喃-2-基、NH(CH₂)₂Ph、NH(CH₂)Ph、NHtBu和NH(CH₂)₃OMe。

在一个实施方案中，本发明提供式(If)化合物或其盐或溶剂合物：

其中：

·q是0或1；

·n是0、1或2；

·Y选自CO、NR⁸CO、SO、SO₂和NR⁸SO₂；

·R⁸选自氢、C_2-4链烯基和C_1-4烷基；

·m是0或1；和

·(a)(i)当n是0以及m＝1以及Y是CO时，那么R¹选自(i)C_1-4烷基，(ii)任选被甲基取代的C-连接的5-元芳香杂环基，(iii)NHR²和(iv)NR^2’R³，其中：

·R^2’选自甲基和乙基；

·R³选自C_1-6烷基和基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3；

·R^2’和R³与它们相连的氮原子一起形成：

·(a)(ii)当n是0以及m＝1以及Y是NR⁸CO、SO、SO₂或NR⁸SO₂时，那么R¹选自(i)C_1-4烷基，(ii)NHR²和(iii)NR^2’R³，其中：

·R^2’选自甲基和乙基；

·R³选自C_1-6烷基和基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3；

·R^2’和R³与它们相连的氮原子一起形成：

○b)当n和m两个同时是0时，R¹选自：

·C_1-6烷氧基；

·噁唑基或咪唑基，两者均任选被C_1-4烷基取代；

○R¹¹和R¹²与它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：

■(ii)被苯基取代的咪唑基；

在一个实施方案中，在上面式(If)中，所述化合物不是下列化合物，其中同时n＝0、m＝1、q＝0、Y＝CO和R¹选自：NMe₂、吡咯烷基、NMeCH₂Ph、吗啉基、哌啶基、NHEt、NEt₂、NHMe、NHCH₂-四氢呋喃-2-基、NH(CH₂)₂Ph、NH(CH₂)Ph、NHtBu和NH(CH₂)₃OMe。

本发明还提供式(I’)化合物或其盐或溶剂合物：

其中：

·q是0或1；

·n＝0、1或2；

·X是CR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷各自独立地选自H、Me和F，但R⁶和R⁷不同时是Me；或，当n＝1时，R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-元碳环；

·Y选自CO、NR⁸CO、SO、SO₂和NR⁸SO₂

·R⁸选自H和C_1-4烷基

·m＝0或1，

和

·a)当n是0以及m＝1时，那么：

○R¹选自C_1-4烷基和NR²R³，其中

○R²是CH₃以及R³选自C_1-6直链烷基、C(O)C_1-4烷基和-(CH₂)_pZ，其中p＝1、2或3；

○Z是苯基或5-或6-元杂环基，所述苯基或杂环基任选被一个或多个选自卤素，C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的基团取代；或

○R²和R³与它们相连的氮原子一起形成5-元非芳香族杂环，其可以被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基和酮基的基团取代；

·b)当n和m两个同时是0时，

○R¹是单环饱和或部分不饱和的5-或6-元杂环，其通过碳原子连接并且任选被一个或多个选自C_1-4烷基、C(O)C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、卤素和酮基的基团取代；

·c)当n是1或2，以及m是1时，

○R¹选自C_1-4烷基和NR⁹R¹⁰，其中

○R⁹选自氢和C_1-4烷基，以及R¹⁰选自C_1-6直链烷基、C_3-6环烷基、C(O)C_1-4烷基和-(CH₂)_pZ，其中p＝1、2或3；

○Z是苯基或5-或6-元杂环基，所述苯基或杂环基任选被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的基团取代；或

○R⁹和R¹⁰与它们相连的氮原子一起形成5-元芳香或非芳香族杂环或6-元非芳香族杂环，两个都可以包括一个或多个选自N、O或S的其它杂原子，并且可被一个或多个选自C_1-4烷基、卤素和(在非芳香环的情况中)酮基的基团取代；和

·d)当n是1或2，以及m是0时，

○R¹选自氰基、OH、NH₂和NR¹¹R¹²，其中

○R¹¹选自H和C_1-4烷基，以及R¹²选自SO₂C_1-4烷基和C(O)C_1-4烷基；或

○R¹¹和R¹²与它们相连的氮原子一起形成选自5-元芳香族杂环、5-元非芳香族杂环和6-元非芳香族杂环的基团，其中任何一个可包括一个或多个选自N、O或S的其它杂原子，并且其中所述5-元芳香族杂环任选被一个或多个选自C_1-4烷基、卤素、卤代C_1-4烷基、羟基和C_1-4烷氧基的基团取代；所述5-元非芳香族杂环被一个或多个选自酮基、羟基和C_1-4烷氧基的基团取代；以及所述6-元非芳香族杂环任选被一个或多个选自酮基、羟基和C_1-4烷氧基的基团取代；

条件是所述化合物不是：

-化合物，其中同时n＝0、m＝0、q＝0和R¹＝NH₂。

-化合物，其中同时n＝0、m＝1、q＝0、Y＝CO和R¹选自NMeCH₂Ph、哌啶基、吡咯烷基、NH₂、N-甲基哌嗪基、NMe₂和吗啉基。

上面关于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的任何化合物的实施方案的任何陈述都彼此同样适用并且也适用于式(A)、(B)和(B’)的化合物。

为了避免歧义，除非另有描述，术语“被取代的”是指被一个或多个指定基团取代。在该情形中，基团可以选自大量可选基团，且这些所选基团可以相同或不同。为了避免歧义，术语“独立地”是指当不止一个取代基选自多个可能取代基时，这些取代基可以相同或不同。

可以理解，本发明包括具有任何上文所列基团组合的化合物。

在一个实施方案中，式(I)化合物的盐或溶剂合物是药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在此所使用的术语＂盐＂是指由无机或有机酸或碱制得的本发明化合物的任何盐、季铵盐和内盐。药学上可接受的盐特别适合于医药应用，因为它们相对于母体化合物具有更大的水溶性。这类盐必须明显地具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，与有机酸形成的酸加成盐，例如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、羟乙酸、葡糖酸、马来酸、琥珀酸、(1S)-(-)-10-樟脑磺酸、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸、2-羟乙磺酸(isothionic)、粘酸、龙胆酸、异烟酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亚磺酸(sulfinilic)、藻朊酸、半乳糖醛酸和芳基磺酸，例如萘-1，5-二磺酸、萘-1，3-二磺酸、苯磺酸和对苯磺酸；与碱金属和碱土金属以及有机碱形成的碱加成盐，例如N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因；以及内盐。具有非药学上可接受的阴离子或阳离子的盐也在本发明的范围之内，它们作为有用的中间体用于制备药学上可接受的盐和/或用于非治疗目的，例如体外的情况。所述盐可以具有任何适宜的化学计量。例如，一种盐可以具有1:1或2:1的化学计量。非整数化学计量比也是可能的。

此外，式(I)化合物的一些晶体形式可以以多晶型物的形式存在，其包括在本发明的范围之内。

此外，式(I)化合物的一些晶体形式可以以多晶型物的形式存在，其包括在本发明的范围之内。本发明的一些化合物可以结晶或从例如水溶液以及有机溶剂溶剂中重结晶。在这些情况下，可以形成溶剂合物。本发明在它的范围内包括化学计量溶剂合物以及含有可变量溶剂的化合物，其中非化学计量溶剂合物可以通过方法如冷冻干燥制备。在一个实施方案中，本发明的化合物以化学计量和非化学计量水合物的形式提供。

本领域熟练技术人员可以理解，式(I)化合物的某些保护衍生物，其在制备后可以进行最终脱保护步骤，可以不必具有药理学活性，但是，在某些情况中，可以口服或胃肠外给药并在其后在体内代谢形成药理学活性的本发明的化合物。因此，这些衍生物可以被称作＂前药＂。此外，本发明的某些化合物可以作为前药给药。本发明某些化合物的前药形式的实例描述在Drugs ofToday，Volume 19，Number 9，1983，pp499-538、Topics in Chemistry，Chapter31，pp306-316和在H.Bundgaard的“Design of Prodrugs”，Elsevier，1985，Chapter 1中(这些文献的内容在此引入作为参考)。本领域熟练技术人员还将可以理解，本领域熟练技术人员已知的作为＂前部分＂的某些部分，例如H.Bundgaard在“Design of Prodrugs”中描述(其中该文献内容在此引入作为参考)可以放置在适宜的官能团上，当这些官能团存在本发明化合物中时。对于本发明的某些化合物，前药的实例包括：酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖苷、醚、缩醛和缩酮。

式(I)的某些化合物能够以立体异构形式存在(例如几何(或＂顺式-反式＂)异构体、非对映异构体和对映异构体)，本发明包括这些立体异构形式中的每一个以及这些包括外消旋体的混合物。不同的立体异构形式可以通过常规方法将一种从另一种中分离得到，或任何给出的异构体可以通过立体特异性或不对称合成获得。本发明还包括任何互变异构形式及其混合物。在其范围内，本发明包括所有这些异构体，包括混合物。可以理解，与大多数生物学活性分子一样，生物学活性水平可以在给定分子的对映异构体之间变化。

在一个实施方案中，手性形式的本发明化合物具有至少80％e.e。在另一个实施方案中，手性形式的本发明化合物具有至少90％e.e.，例如至少95％e.e。在另一个实施方案中，所述异构体相当于至少98％e.e，例如至少99％e.e。

由于本发明化合物意欲以药物组合物的形式使用，可以容易地理解，它们每个任选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯度，例如至少75％纯度或至少85％纯度，或至少98％纯度(％基于wt/wt)。不纯的化合物可以用来制备在药物组合物中使用的更高纯度形式的化合物；这些较低纯度的化合物应该含有至少1％，或至少5％或10-59％的本发明的化合物。

本发明的化合物可以以多种方法制备。这些方法构成本发明的其它方面。

本发明还提供式(I)化合物或其盐或溶剂合物的制备方法，该方法包括将式(II)化合物：

其中X’是离去基团以及X、Y、q、m、n和R¹如式(I)所定义，与3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑偶合：

以及此后，任选：

-除去任何保护基；和/或

-将式(I)的一种化合物或其盐或溶剂合物转化为式(I)的另一种化合物或其盐或溶剂合物。

在上述反应中，对于式(I)化合物，其中q是0，X’例如可以是卤素如溴或碘。对于其中q是0的式(I)化合物，典型的反应条件包括将式(II)化合物、3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑、碱(例如碳酸钾或碳酸铯)、碘化亚铜(I)或氧化亚铜(I)和N，N-二甲基甘氨酸在微波反应器中在190℃下、或常规加热130℃下在二甲亚砜中、或在1，4-二噁烷中的反式-1，2-二氨基环己烷中在微波反应器中在180℃下，或在甲苯中的(1R，2R)-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺在微波反应器中在130℃下进行加热。在一个实施方案中，(X)n(Y)mR¹是酸、酰胺、酯、磺酰胺、酮、脲、砜、醇、腈或杂环基。3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑是市场上可买到的。式(II)化合物是市场上可买到的或可以如在此所述制备或通过常规化学制备。

在上述反应中，对于式(I)化合物其中q是1，X’例如可以是卤素如溴。对于式(I)化合物其中q是1，典型的反应条件包括将3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑和式(II)化合物在二甲基甲酰胺中的混合物与碳酸钾一起在室温下搅拌16小时。式(II)化合物是市场上可买到的或可以如在此所述制备或通过常规化学制备。3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑)是市场上可买到的。

式(XIV)的化合物(即式(II)化合物，其中X、n和R¹如式(I)所定义)可以由式(XIII)的化合物(其中X、n和R¹如式(I)所定义)根据反应方案2通过碘化反应制备。典型的条件包括将式(XIII)化合物、碘、高碘酸、水和浓硫酸在乙酸中的混合物在60℃加热约6小时。在一个实施方案中，X是亚甲基或被甲基取代的亚甲基，以及R¹是NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰是脂肪族的并且可以是相同的或不同的，或连接形成一个环。式(XIII)化合物是市场上可买到的或可以使用常规化学制备。

方案2

式(XVII)化合物，其可用于制备式(II)化合物，可以由式(XV)化合物通过使用式(XVI)的试剂根据反应方案3进行酰化或磺酰化来制备。典型的条件包括：在适宜的碱如三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯存在下，将试剂(XVI)加入到冷却下的(XV)于二氯甲烷中的溶液。在一个实施方案中，X是羰基或磺酰基，R/Ar是脂肪族的或芳香族的，以及R’和R”是脂肪族的(或一个可以是氢)并且可以是相同的或不同的，或连接形成环。式(XV)化合物是市场上可买到的。式(XVI)化合物是市场上可买到的或可以类似于下面方案11中所述制备。

方案3

式(XIX)化合物，其可用于制备式(II)化合物，可以根据反应方案4，通过式(XVIII)化合物与仲胺偶合来制备。典型的偶合条件包括式(XVII)化合物用在二氯甲烷中的1，1’-羰基二咪唑处理，接着在环境温度下进行短时间搅拌后，加入仲胺(如果所述胺以酸式盐的形式，还加入碱如三乙胺或二异丙胺)。在一个实施方案中，R/Ar是脂肪族的或芳香族的，以及R’和R”是脂肪族的并且可以是相同的或不同的，或连接形成环。式(XVIII)化合物是市场上可买到的。

方案4

式(XXI)化合物，其可用于制备式(II)化合物，可以通过式(XX)的仲酰胺或脲与烷基卤化物根据反应方案5进行烷基化来制备。典型的烷基化条件包括式(XX)化合物用适宜的碱例如氢化钠(可以以60％于矿物油中的混悬液形式获得)在二甲基甲酰胺中处理，接着加入所述的烷基化试剂。在一个实施方案中，R’和R”是脂肪族的(在酰胺的情况中)并且可以是相同的或不同的，或者连接形成环，或R’是芳香族的以及R”是通过氮连接的胺(在脲的情况中)。

方案5

式(XXXVI)化合物，其可用于制备式(II)化合物，可以通过仲胺与式(XXXV)化合物根据反应方案6进行酰化来制备。典型的反应条件包括将所述仲胺加入到式(XXXV)化合物和适宜的碱例如三乙胺的溶液中并在室温下搅拌。在一个实施方案中，R’和R”是脂肪族的并且可以是相同的或不同的，或者连接形成环，以及R/Ar是脂肪族的或芳香族的。式(XXXV)化合物是市场上可买到的。

方案6

式(XLII)化合物，其可用于制备式(II)化合物，可以通过使用4-氯丁酰氯或3-氯丙磺酰氯根据反应方案7对式(XL)化合物酰化然后烷基化进行制备。典型的条件包括式(XL)化合物和适宜的碱例如三乙胺在二甲基甲酰胺中的溶液用4-氯丁酰氯或3-氯丙磺酰氯处理，接着加入过量氢化钠(60％于矿物油中的混悬液)并在室温下搅拌直到环化完成为止。在一个实施方案中，R/Ar是脂肪族或芳香族的，以及X是羰基或磺酰基。式(XL)化合物是市场上可买到的。式(XLI)化合物是市场上可买到的。

方案7

式(IV)化合物(即式(I)化合物，其中n＝0、1或2，X＝CH₂，Y＝CO，m＝1和R¹＝NR²R³或R¹＝NR⁹R^10，其中R²、R³、R⁹和R¹⁰如式(I)所定义)可以通过式(V)化合物与仲胺根据反应方案8偶合来进行制备。典型的偶合条件包括式(V)化合物与1，1’-羰基二咪唑在二氯甲烷中进行处理，在环境温度下搅拌15分钟后，接着加入仲胺。在一个实施方案中，R²和R³，或R⁹和R¹⁰，是脂肪族的(或一个是氢)并且可以是相同的或不同的，或连接形成环。

方案8

式(V)化合物，其中q和n如式(I)所定义，可以由式(X)的酯(其中q和n如式(I)所定义，以及R＝烷基，例如C_1-6烷基)根据反应方案9进行制备。典型的反应条件包括将式(X)的酯和氢氧化钠在1:1水和乙醇的混合物中的溶液加热回流1小时。式(X)化合物可以以类似于上述式(I)化合物的方式制备，即式(II)化合物与3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑反应)。

方案9

式(VI)化合物(即式(I)化合物，其中q＝0，X＝CH₂，n＝1或2，Y＝NR⁸CO，m＝1以及R¹和R⁸如式(I)所定义)可以通过用式(VII)的烷基卤化合物根据反应方案10酰化式(VIII)的仲酰胺来制备。典型的烷基化条件包括式(VIII)的化合物用适宜的碱例如氢化钠(可以以60％于矿物油中的混悬液形式获得)在二甲基甲酰胺中处理，接着加入所述的烷基化试剂(VII)。在一个实施方案中，R¹和R⁸是脂肪族的并且可以是相同的或不同的，或连接形成环。式(VIII)的化合物是市场上可买到的。

方案10

式(VII)的化合物可以从式(IX)的苄醇根据反应方案11进行制备。典型的反应条件包括式(IX)的化合物在二氯甲烷中用适宜的碱例如三乙胺处理，接着加入甲磺酰氯并在室温下搅拌18小时。式(IX)的化合物可以以类似于上述式(I)化合物的方式制备，即式(II)化合物与3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑反应)。

方案11

式(XII)的化合物(即式(I)化合物，其中q＝1，n＝0，Y＝CO，m＝1和R¹＝NR²R³其中R²和R³与它们相连的氮原子一起形成如式(I)所定义的4、5或6-元非芳香杂环基，并在下面的方案12中称为“G”)可以通过3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑用式(XI)的烷基卤化合物根据反应方案12进行烷基化来制备。典型的烷基化条件包括：将3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑和(XI)以及碳酸钾在二甲基甲酰胺中的混合物在微波反应器中在140℃加热10分钟。式(XI)的化合物是市场上可买到的或可以由相应的酸以类似于方案8所述的方式制备。

方案12

式(XXIII)的化合物可以由式(XXII)的苄腈根据反应方案13制备。典型的反应条件包括：在冷却下，将氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液用在四氢呋喃中的式(XXII)化合物处理，接着在室温下搅拌1.5小时。式(XXII)的化合物可以以类似于上述式(I)化合物的方式制备，即式(II)化合物与3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑反应。

方案13

式(XXVI)的化合物(即式(I)化合物，其中n＝0，m＝1，Y＝CO和R¹＝NMe(CH₂)_p-Ar，其中p是1、2或3，和Ar是苯基或5-或6-元杂环基，如式(I)所定义)可以通过式(XXIV)的化合物与仲胺根据反应方案14偶合而制备。典型的偶合条件包括：聚合物负载的1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺用1-羟基-7-氮杂苯并三唑在四氢呋喃：二氯甲烷(1:1)中的溶液处理，接着加入在N-甲基-2-吡咯烷酮：四氢呋喃(1:3)中的苯甲酸(XXIV)，接着加入在二氯甲烷中的所述胺(XXV)，然后将反应混合物混合60小时。在一个实施方案中，Ar是芳香族的或杂环的以及n是1、2或3。式(XXIV)的化合物可以以类似于上述式(I)化合物的方式制备，即式(II)化合物与3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑反应。式(XXV)的化合物是市场上可买到的。式(XXIV)的化合物可以以类似于上面式(I)化合物所述的方式制备。

方案14

式(XXVII)的化合物(即式(I)化合物，其中n＝1或2，m＝0，X＝CH₂和R¹＝NHR^12’，其中R^12’是SO₂C_1-4烷基、SO₂C_3-6环烷基、C(O)C_1-4烷基、C(O)苯基或C(O)C_2-4链烯基)可以由式(XXIII)的化合物通过使用式(XVI)的试剂根据反应方案15酰化或磺酰化来制备。典型的条件包括：在适宜的碱如三乙胺存在下，将试剂(XVI)加入到(XXIII)在二氯甲烷或在二氯甲烷中的5-10％二甲基甲酰胺中的溶液中。式(XVI)的化合物是市场上可买到的。

方案15

式(XXX)的化合物(即式(I)化合物，其中q＝0，n＝1，m＝1，Y＝CO，X＝CR⁶R⁷，其中R⁶是氟以及R⁷是氢或氟，R¹＝NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰形成5-元芳香或非芳香杂环基或6-元非芳香杂环基，如式(I)所定义)可以由式(XXVIII)的化合物使用式(XXIX)的试剂根据反应方案16氟化来制得。典型的条件包括：在-78℃下，将式(XXVIII)的化合物的四氢呋喃溶液加入到二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide)在四氢呋喃中的溶液中，1小时后，接着加入在四氢呋喃中的氟化试剂(XXIX)，然后在环境温度下搅拌，得到R＝H和R＝F的混合物。式(XXVIII)的化合物可以以类似于上述式(I)化合物的方式制备，即式(II)化合物与3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑反应。式(XXIX)的化合物是市场上可买到的。

方案16

式(XXXIV)的化合物(即式(I)化合物，其中q是0或1，m和n两个都是0以及R¹是任选取代的具有一个酮基的N-连接的吡咯烷基)可以根据反应方案17通过式(XXXIII)的化合物使用4-氯丁酰氯酰化然后烷基化来制得。典型的条件包括式(XXXIII)的化合物和适宜的碱例如二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中用4-氯丁酰氯处理，接着加入过量氢化钠(60％的于矿物油中的混悬液)并在室温下搅拌。

方案17

式(XXXIII)的化合物可以根据方案18通过式(XXXII)的化合物使用硼氢化钠还原制得。典型的条件包括将在甲醇中的式(XXXII)的化合物加入到10％钯/碳和硼氢化钠在水中的悬浮液中，接着在室温下搅拌1小时。

方案18

当式(XXXVII)的化合物与式(XXXVIII)的偕胺肟根据反应方案19反应时，可以制得式(XXXIX)的化合物(即式(I)化合物，其中m是0，n＝1或2，R¹是1，2，4-噁二唑-5-基和R是C_1-6烷基或C_3-6环烷基)。典型的条件包括：将1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐加入到酸(XXXVII)和1-羟基苯并三唑在乙腈中的浆夜中，30分钟后，接着加入适宜的偕胺肟，然后加热回流。式(XXXVIII)的化合物是市场上可买到的。式(XXXVII)的化合物可以以类似于上面方案9中式(V)化合物所述的方式制备。

方案19

根据反应方案20，以3步，从3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑、4-溴碘代苯和式(XLIV)的化合物可以制得式(XLV)的化合物(即式(I)化合物，其中q＝0，n＝0，m＝1，Y＝CO和R¹是任选被甲基取代的C-连接的5-元芳香杂环基)。典型的反应条件包括：将化合物A与4-溴碘代苯在碱(例如碳酸钾)、碘化亚铜(I)和N，N-二甲基甘氨酸存在下，在130℃下在二甲亚砜中进行常规加热。然后，在-78℃下，将分离后的产物用在四氢呋喃中的正丁基锂处理，接着用式(XLIV)的化合物处理。3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑和溴碘代苯是市场上可买到的。

方案20

根据反应方案21，通过式(XLIII)的化合物(其中R₁’是任选被甲基取代的C-连接的5-元芳香杂环基)与N，O-二甲基羟胺盐酸盐酰化，可以制得式(XLIV)的化合物。典型的酰化条件包括：将HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)加入到式(XLIII)的化合物、N，O-二甲基羟胺盐酸盐和二异丙胺(DIPEA)在二甲基甲酰胺中的溶液中，接着在室温下搅拌17小时。式(XLIII)的化合物是市场上可买到的。

方案21

根据反应方案22，由式(XXIV)的化合物通过库尔提斯(Curtius)重排，随后与化合物HNR²R³反应，可以制得式(XLVI)的化合物(其中q如式(I)所定义，n＝0，m＝1，Y＝NHCO和R²R³形成任选如式(I)定义中所取代的4、5或6-元非芳香杂环基)。例如，HNR²R³可以是吡咯烷。典型的反应条件包括：将叠氮磷酸二苯酯(DPPA)加入到式(XXIV)的化合物和二异丙基乙胺(DIPEA)在1，4-二噁烷中的混合物中。在回流下搅拌2小时后，混合物用HNR²R³化合物处理，接着再继续回流1小时。式(XXIV)的化合物可以以类似于上述式(I)化合物的方式制备，即式(II)化合物与3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑反应。

方案22

根据反应方案23，通过式(XLVII)(其中R¹¹和R¹²如式(XLVIII)所定义)的杂环基与式(VII)的苄基氯化物的烷基化，可以制得式(XLVIII)的化合物(其中q如式(I)所定义，n＝1或2，m＝0和R¹是基团NR¹¹R¹²其中R¹¹和R¹²形成任选被一个或两个独立地选自C_1-4烷基、卤素、卤代C_1-4烷基、羟基、C_3-6环烷基和C_1-4烷氧基的基团取代5-元芳香杂环基；或被苯基取代的咪唑基，或5-或6-元非芳香杂环基，其被至少一个酮基取代并且任选被一个或两个其它独立地选自酮基、羟基和C_1-4烷氧基的基团取代)。典型的烷基化条件包括：式(XLVII)的化合物用适宜的碱例如氢化钠(可以以60％的于矿物油中的混悬液形式获得)在二甲基甲酰胺中处理，接着加入所述的烷基化试剂(VII)。在一个实施方案中，NR¹¹R¹²是咪唑基、三唑基或吡唑基衍生物。式(XLVII)的化合物是市场上可买到的。式(VII)的化合物可以以类似于上述方案11的方式制备。

方案23

对于式(I)化合物的制备的更多细节在下文的实施例部分所述。

本发明化合物可以单独制备，或者以含有至少2种、例如5-1,000种化合物、更优选10-100种化合物的化合物库形式制备。本发明化合物库可以通过组合的′混合裂分法(split and mix)′途径或通过多重平行合成法使用液相或固相化学，通过本领域已知的操作制备得到。因此，本发明另一方面提供了含有至少2种本发明化合物的化合物库。

本发明的化合物增强AMPA受体。增强AMPA受体的化合物潜在地可用于治疗通过谷氨酸受体增强介导的疾病和病症。

由此，本发明提供式(I)化合物或其盐或溶剂合物，如本发明第一方面中所定义，其用作药物。如以前所定义，式(I)化合物排除4-甲基-N-[4-[4，5，6，7-四氢-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯基]-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺及其盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物是选自如上所定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物。如之前式(Ia)化合物所定义的，排除4-甲基-N-[4-[4，5，6，7-四氢-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯基]-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺及其盐。

在一个实施方案中，本发明提供式(Ig)化合物或其盐或溶剂合物，其用于医药：

其中R’和R”与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基或吗啉基。

本发明还提供式(Ih)化合物，其用于医药：

其中R¹是基团NR²R³，其中R²和R³与它们相连的氮原子一起形成5-元非芳香族杂环，其可以被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基和酮基的基团取代。在一个实施方案中，R²和R³与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基环，其可以被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基和酮基的基团取代。

本发明还提供如上所定义的式(Ih)化合物的盐或溶剂合物，其用于医药。

本发明还提供一种药物组合物，其包含如本发明第一方面所定义的式(I)化合物或其盐或溶剂合物，以及至少一种载体、稀释剂或赋形剂。如以前所定义，式(I)化合物排除4-甲基-N-[4-[4，5，6，7-四氢-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯基]-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺及其盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)和(Ih)化合物。如以前所定义，式(Ia)化合物排除4-甲基-N-[4-[4，5，6，7-四氢-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯基]-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺及其盐。

本发明还提供式(Ii)化合物或其盐或溶剂合物，其用于治疗由谷氨酸受体介导的疾病或病症：

其中：

·q是0或1；

·n是0、1或2；

·Y选自CO、NR⁸CO、SO、SO₂和NR⁸SO₂；

·R⁸选自氢、C_2-4链烯基和C_1-4烷基；

·m是0或1；和

·R^2’选自甲基和乙基；

·R³选自C_1-6烷基和基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3；

·R^2’和R³与它们相连的氮原子一起形成：

○b)当n和m两个同时是0时，R¹选自：

·C_1-6烷氧基；

·噁唑基或咪唑基，两者均任选被C_1-4烷基取代；

○R⁹和R¹⁰与它们相连的氮原子一起形氮原子一起，形成5-元芳香或非芳香杂环基或6-元非芳香杂环基，任何一个所述环任选被一个、两个或三个独立地选自C_1-4烷基、卤素、苯基和(在非芳香环的情况中)酮基的基团取代；和

○R¹¹和R¹²与它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：

■(ii)被苯基取代的咪唑基；

本发明还提供式(J)化合物或其盐或溶剂合物，其用作药物：

其中：

·q是0或1；

·n＝0、1或2；

·X是CR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷各自独立地选自氢、Me和F，但R⁶和R⁷不同时是Me；或，当n＝1时，R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-元碳环；

·Y选自CO、NR⁸CO、SO、SO₂和NR⁸SO₂

·R⁸选自H和C_1-4烷基

·m＝0或1

和

·a)当n是0和m＝1时，那么：

○R¹选自C_1-4烷基和NR²R³，其中：

·R²是CH₃以及R³选自C_1-6直链烷基、C(O)C_1-4烷基和-(CH₂)_pZ，其中p＝1、2或3；

·Z是苯基或5-或6-元杂环基，所述苯基或杂环基任选被一个或多个选自卤素，C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的基团取代；或

·R²和R³与它们相连的氮原子一起形成5-元非芳香族杂环，其中环可以被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基和酮基的基团取代；

·b)当n和m两个同时是0时，

○R¹是单环饱和或部分不饱和的5-或6-元杂环，通过碳原子连接并且任选被一个或多个选自C_1-4烷基、C(O)C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、卤素和酮基的基团取代；

·c)当n是1或2，以及m是1时，

○R¹选自C_1-4烷基和NR⁹R¹⁰，其中：

·R⁹选自氢和C_1-4烷基，以及R¹⁰选自C_1-6直链烷基、C_3-6环烷基、C(O)C_1-4烷基和-(CH₂)_pZ，其中p＝1、2或3；

·Z是苯基或5-或6-元杂环基，所述苯基或杂环基任选被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的基团取代；或

·R⁹和R¹⁰与它们相连的氮原子一起形成5-元芳香或非芳香族杂环或6-元非芳香族杂环，两个都可以包括一个或多个选自N、O或S的其它杂原子，并且可以是被一个或多个选自C_1-4烷基、卤素和(在非芳香环的情况中)酮基的基团取代；和

·d)当n是1或2，以及m是0时，

○R¹选自氰基、OH、NH₂和NR¹¹R¹²，其中

○R¹¹和R¹²与它们相连的氮原子一起形成选自5-元芳香族杂环、5-元非芳香族杂环和6-元非芳香族杂环的基团，其中任何一个可以包括一个或多个选自N、O或S的其它杂原子，并且其中所述5-元芳香族杂环任选被一个或多个选自C_1-4烷基、卤素、卤代C_1-4烷基、羟基和C_1-4烷氧基的基团取代；所述5-元非芳香族杂环被一个或多个选自酮基、羟基和C_1-4烷氧基的基团取代；以及所述6-元非芳香族杂环任选被一个或多个选自酮基、羟基和C_1-4烷氧基的基团取代。

上面关于式(I)、(A)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)的任何化合物的实施方案的任何陈述都适用于式(Ig)、式(Ih)和式(Ii)的化合物。

如在此所述的用作药物或如在此所述的用于组合物，或用于治疗由在此所述的谷氨酸受体介导的疾病或病症中的化合物的实例包括：

8.1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酮

9.1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-1-丙酮

11.1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-2-丙酮

28.{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙腈

29.{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲醇

86.1-[4-(丙氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

及其盐和溶剂合物。

可以理解，本发明包括下列其它方面。在下文中，术语＂本发明的化合物＂是指如本发明的任何方面中所定义的式(Ii)化合物、它们的盐和它们的溶剂合物(化学方法中的中间体化合物除外)。对于第一方面中所述的实施方案同样彼此适用于这些其它方面：

i)式(Ii)化合物或其盐或溶剂合物在制备在哺乳动物中治疗由谷氨酸受体功能降低或失衡介导的疾病或病症的药物中的用途；

ii)式(Ii)化合物或其盐或溶剂合物，其用于在哺乳动物中治疗由谷氨酸受体功能降低或失衡介导的疾病或病症；

iii)一种在哺乳动物中治疗由谷氨酸受体功能降低或失衡介导的疾病或病症的方法，包含给药有效量的式(Ii)化合物或其盐或溶剂合物；

iv)式(Ii)化合物或其盐或溶剂合物与抗精神病药的组合产品(combination product)；

v)药物组合物，其包含如上面vi)所定义的组合产品以及至少一种载体、稀释剂或赋形剂；

vi)如上面vi)中所定义的组合产品在制备在哺乳动物中治疗由谷氨酸受体功能降低或失衡所介导的疾病或病症的药物中的用途；

vii)如上面vi)中所定义的组合产品，其用于在哺乳动物中治疗由谷氨酸受体功能降低或失衡所介导的疾病或病症；

viii)如上面vi)所定义的组合产品，其用作药物；

ix)一种在哺乳动物中治疗由谷氨酸受体功能降低或失衡介导的疾病或病症的方法，包含给药有效量的如上面vi)中所定义的组合产品。

在方面ii)、iii)、iv)、vii)、viii)、ix)和x)的情况中，相关的疾病或病症是：精神病和精神障碍(包括精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样疾病、短暂的反应性精神病、儿童发作性精神分裂症、“精神分裂症-谱”障碍例如精神分裂症或精神分裂症样人格障碍、急性精神病、酒精精神病(alcohol psychosis)、药物诱导的精神病、孤独症、妄想、躁狂症(包括急性躁狂症)、躁狂抑郁症、幻觉、内因性精神病、器质性心理综合征、妄想狂样和妄想(类偏执狂)性(精神)障碍(paranoid and delusional disorders)、产褥期精神病、以及与神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病有关的精神病)；与物质有关的疾病(包括与酒精有关的疾病和与尼古丁有关的疾病)；认知缺损(例如治疗认知功能包括注意力、定位力(orientation)、记忆力(即记忆障碍、健忘症、遗忘障碍和与年龄有关的记忆缺陷)和语言功能的损伤)，包括由中风、阿尔茨海默氏病、与爱滋有关的痴呆或其它痴呆状态引起的认知缺损、以及其它可引起认知下降的急性或亚急性病症例如谵妄或抑郁(假性痴呆状态)损伤、老化、中风、神经变性、药物诱导的状态、神经毒性剂)、轻度认知缺损、与年龄相关的认知缺损、与孤独症相关的认知缺损、唐氏综合征、与精神病相关的认知缺陷、与电惊厥治疗后相关的认知障碍；焦虑障碍(包括一般性焦虑障碍、社交焦虑障碍、精神激动、紧张、精神病患者中的回避社交或情绪退缩(emotional withdrawal)、惊恐性障碍、和强制性障碍)；神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、运动神经元疾病和其它运动障碍例如帕金森氏病(包括减轻运动缺乏和/或运动性残疾、包括缓慢提高有目的运动中的残疾、震颤、运动过慢、运动过度(中度和重度)、运动不能、强直、平衡和协调紊乱(disturbance of balance andco-ordination)、和姿势紊乱(disturbance of posture))、帕金森氏病的痴呆、亨廷顿氏病的痴呆、精神安定药诱发的帕金森综合征和迟发性运动障碍、中风后神经变性、心脏停搏、肺旁路、外伤性脑损伤、脊髓损伤等、以及脱髓鞘病例如多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化)；抑郁(该术语包括双相(躁狂性)抑郁(bipolar(manic)depression)(包括I型和II型)、单相抑郁症、有或没有精神病特征、紧张特征(catatonic features)、忧郁特征、非典型特征的单次或复发性严重抑郁发作(例如昏睡、暴食/肥胖、睡眠过度)或产后发作、季节性情感障碍和心境恶劣、与抑郁相关的焦虑症、精神病性抑郁症、和由一般医学病症包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎引起的抑郁症)；创伤后应激综合征(post-traumatic stress syndrome)；注意力缺陷障碍；注意缺陷障碍[伴多动]；药物诱导的(苯环利定、氯胺酮和其它分离的(dissociative)麻醉剂、苯丙胺和其它精神兴奋剂和可卡因)障碍；亨廷顿氏舞蹈症；迟发性运动障碍；张力障碍；肌阵挛；痉挛状态；肥胖；中风；性功能障碍；睡眠障碍和一些形式的癫痫症。

在本发明的上下文中，在此使用的描述适应症的术语在Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders第4版，由美国精神病协会(the AmericanPsychiatric Association)出版(DSM-IV)和/或疾病的国际分类，第10版(ICD-10)中分类。在此所述的疾病的各种亚型都作为本发明的一部分被考虑。在下面所列疾病后面的括号内的数字是指DSM-IV中的分类代码。

在本发明上下文中，术语“精神障碍”包括：-

精神分裂症，其包括偏执型精神分裂症(Paranoid Type)(295.30)、错乱型精神分裂症(Disorganised Type)(295.10)、紧张型精神分裂症(CatatonicType)(295.20)、混合型精神分裂症(Undifferentiated Type)(295.90)和残余型精神分裂症(Residual Type)(295.60)的亚型；精神分裂症样精神障碍(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)包括双相性精神障碍(Bipolar Type)和抑郁性精神障碍(Depressive Type)的亚型；妄想(类偏执狂)性(精神)障碍(DelusionalDisorder)(297.1)包括色情狂型(Erotomanic Type)、夸大型(Grandiose Type)、嫉妒型(Jealous Type)、迫害型(Persecutory Type)、躯体型(Somatic Type)、混合型(Mixed Type)和未指明型的亚型；短时精神障碍(Brief PsychoticDisorder)(298.8)；分享性精神障碍(Shared Psychotic Disorder)(297.3)；由于一般医学状况导致的精神障碍(Psychotic Disorder Due to a General MedicalCondition)包括具有妄想和具有幻觉的亚型；物质引起的精神障碍包括具有妄想(293.81)和具有幻觉(293.82)的亚型；及未有特殊说明的精神障碍(298.9)。

本发明的化合物还可用于治疗下述病症：-

抑郁(症)和心境障碍包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作(MixedEpisode)和轻躁狂发作；抑郁症包括严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍(300.4)、未有特殊说明的抑郁症(311)；双相性精神障碍包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴有轻躁狂发作的再发的严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性(精神)障碍(301.13)和未有特殊说明的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍包括由于一般医学状况导致的心境障碍(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁样发作(Major Depressive-like Episode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)，物质引起的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)和未有特殊说明的心境障碍(296.90)；

焦虑症包括惊恐发作；惊恐性障碍，包括不具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.01)和具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.21)；广场恐怖症；不具有惊恐性障碍史的广场恐怖症(300.22)，特异恐怖(300.29，以前称为单纯恐怖症)包括动物型、自然环境型、血液-注射-损伤型(Blood-Injection-Injury Type)、处境型(Situational Type)和其它类型的亚型)，社会恐怖(社交焦虑障碍，300.23)，强迫性神经失调(Obsessive-Compulsive Disorder)(300.3)，创伤后应激障碍(309.81)，急性应激障碍(308.3)，泛化性焦虑症(300.02)，由于一般医学状况导致的焦虑症(293.84)，物质引起的焦虑性障碍，离别焦虑障碍(309.21)，具有焦虑症的适应性障碍(309.24)和未有特殊说明的焦虑性障碍(300.00)；

物质有关的障碍(Substance-related disorders)包括应用精神作用物质所致精神障碍(Substance Use Disorders)如物质依赖、物质瘾(Substance Craving)和物质滥用；物质引起的障碍如物质中毒、物质脱瘾(Substance Withdrawal)、物质引起的谵妄、物质引起的持久性痴呆、物质引起的持久性遗忘障碍、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑性障碍、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精有关的障碍如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(Alcohol Withdrawal)(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持久性痴呆(Alcohol Induced Persisting Dementia)、酒精引起的持久性遗忘障碍、酒精引起的精神病性障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑性障碍、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍及未有特殊说明的酒精有关的病症(291.9)；安非他明(或安非他明类物质)有关的障碍如安非他明(Amphetamine)依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明脱瘾(292.0)、安非他明中毒性谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑性障碍、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍及未有特殊说明的安非他明有关的障碍(292.9)；咖啡因有关的障碍如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑性障碍、咖啡因引起的睡眠障碍和未有特殊说明的咖啡因有关的障碍(292.9)；大麻有关的障碍如大麻类依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的大麻有关的障碍(292.9)；可卡因有关的障碍如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑性障碍、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍及未有特殊说明的可卡因有关的障碍(292.9)；致幻剂有关的障碍如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的致幻剂有关的障碍(292.9)；吸入剂有关的障碍如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂引起的持久性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的吸入剂有关的障碍(292.9)；尼古丁有关的障碍如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁脱瘾(Nicotine Withdrawal)(292.0)及未有特殊说明的尼古丁有关的障碍(292.9)；阿片样物质(Opioid)有关的障碍如类阿片依赖(Opioid Dependence)(304.00)、类阿片滥用(Opioid Abuse)(305.50)、阿片中毒(Opioid Intoxication)(292.89)、阿片脱瘾(Opioid Withdrawal)(292.0)、阿片中毒性谵妄、阿片引起的精神障碍、阿片引起的心境障碍、阿片引起的性功能障碍、阿片引起的睡眠障碍及未有特殊说明的与阿片有关的障碍(292.9)；苯环利定(或苯环利定类物质)有关的障碍如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的苯环利定有关的障碍(292.9)；镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍如镇静剂、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾(292.0)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾性谵妄(Withdrawal Delirium)，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性痴呆，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性遗忘障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的精神障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的心境障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的焦虑性障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的性功能障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的睡眠障碍和未有特殊说明的镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍(292.9)；多物质有关的障碍(Polysubstance-Related Disorder)如多物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质有关的障碍如促蛋白合成甾类、硝酸盐吸入剂(Nitrate Inhalants)和氧化亚氮；

睡眠障碍，其包括原发性睡眠障碍如睡眠失调如原发性失眠(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、昏睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未有特殊说明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍如异态睡眠如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有特殊说明的深眠状态(307.47)；涉及另外的精神障碍的睡眠障碍如涉及另外的精神障碍的失眠症(307.42)和涉及另外的精神障碍的睡眠过度(307.44)；由于一般医学状况导致的睡眠障碍，特别是与如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病的疾病有关的睡眠紊乱(sleep disturbances)；和物质引起的睡眠障碍，包括失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型的亚型；睡眠性呼吸暂停和快速时差综合征(jet-lag syndrome)；

孤独症谱群疾病(Autism Spectrum Disorders)，包括孤独症(299.00)、Asperger障碍(299.80)、Rett障碍(299.80)、童年瓦解性障碍(299.10)和未有特殊说明的普遍性障碍(Pervasive Disorder)(299.80，包括非典型的孤独症)；

注意力缺陷/多动症包括注意力缺陷/多动症结合型(HyperactivityDisorder Combined Type)(314.01)、注意力缺陷/多动症主要的不注意型(Hyperactivity Disorder Predominantly Inattentive Type)(314.00)、注意力缺陷/多动症性活动过强驱动型(Hyperactivity Disorder Hyperactive-ImpulseType)(314.01)和未有特殊说明的注意力缺陷/多动症(314.9)的亚型；运动过度性障碍(Hyperkinetic Disorder)；分裂行为障碍(Disruptive Behaviour Disorders)如行为紊乱包括儿童期发作型(321.81)、青年期发作型(312.82)和未指明发作型(312.89)，对立违抗性障碍(Oppositional Defiant Disorder)(313.81)和未有特殊说明的分裂行为障碍的亚性；以及抽动障碍如图雷特(氏)精神障碍(307.23)；

人格障碍，包括偏执型人格障碍(subtypes Paranoid PersonalityDisorder)(301.0)、分裂样人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301，22)、反社会型人格障碍(301.7)、边缘型人格障碍(301，83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋型人格障碍(301，81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖型人格障碍(301.6)、强迫型人格障碍(301.4)以及未有特殊说明的人格障碍(301.9)的亚型；

提高认知，包括治疗在其它疾病如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁(症)、其它精神病障碍和与认知缺损有关的精神病症状例如阿耳茨海默氏病中的认知缺损；以及

性功能障碍，其包括性欲障碍如机能减退的性欲障碍(302.71)和性厌恶障碍(302.79)；性唤起障碍如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；性高潮障碍(orgasmic disorders)如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和射精过早(302.75)；性交痛障碍如交媾困难(302.76)和阴道痉挛(306.51)；未有特殊说明的性功能障碍(302.70)；性欲倒错如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童症(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易装癖(302.3)、窥阴癖(302.82)及未有特殊说明的性变态(302.9)；性身份障碍如儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人的性身份障碍(302.85)；及未有特殊说明的性功能障碍(302.9)；

本文中所提及障碍的所有不同形式和亚型预期作为本发明的一部分。

在本发明上下文中，术语“认知缺损”包括例如治疗认知功能包括注意力、定位力损伤、学习障碍、记忆(即记忆障碍、健忘症、遗忘障碍、短暂完全性遗忘综合征(transient global amnesia syndrome)和与年龄有关的记忆缺陷)和语言功能损伤；由中风、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、皮克病、与爱滋有关的痴呆或其它痴呆状态例如多发性硬化性痴呆、酒精性痴呆、与甲状腺功能减退(hypotiroidism)相关的痴呆、以及与其它变性疾病例如小脑萎缩和肌萎缩性脊髓侧索硬化症有关的痴呆引起的认知缺损；其它可引起认知下降的急性或亚急性病症，例如谵妄或抑郁(假性痴呆状态)损伤、头部创伤、与年龄相关的认知下降、中风、神经变性、药物诱导的状态、神经毒性剂、轻度认知缺损、与年龄相关的认知缺损、与孤独症相关的认知缺损、唐氏综合症、与精神病相关的认知缺陷、以及与电惊厥治疗后相关的认知障碍；以及运动障碍例如帕金森氏病、精神安定药诱发的帕金森综合征、和迟发性运动障碍。

在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗精神分裂症或认知损伤。

在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗精神分裂症或认知损伤的药物中的用途。

在一个实施方案中，本发明提供一种治疗人精神分裂症的方法，包括单独或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起给药治疗有效量的本发明的化合物。

在一个实施方案中，在本发明的组合物、方法和用途中使用的化合物是1-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑或其盐或溶剂合物或1-[4-(4-吗啉基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑或其盐溶剂合物。

在一个实施方案中，本发明提供一种治疗人精神分裂症的方法，包括单独或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起给药治疗有效量的1-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑或其盐。在一个实施方案中，该方法包括将所述化合物或其盐与另一种抗精神病药组合使用。

在一个实施方案中，本发明提供一种治疗人精神分裂症的方法，包括单独或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起给药治疗有效量的1-[4-(4-吗啉基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑或其盐。在一个实施方案中，该方法包括将所述化合物或其盐与另一种抗精神病药组合使用。

在一个实施方案中，本发明提供一种治疗人认知损伤的方法，包括单独或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起给药治疗有效量的本发明的化合物。

在一个实施方案中，本发明提供一种治疗人认知损伤的方法，包括单独或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起给药治疗有效量的1-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑或其盐。

在一个实施方案中，本发明提供一种治疗人认知损伤的方法，包括单独或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起给药治疗有效量的1-[4-(4-吗啉基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑或其盐。

在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含1-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑或其盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含1-[4-(4-吗啉基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑或其盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

可以理解，术语“哺乳动物中受谷氨酸受体功能降低或失衡介导的疾病或病症”包括“哺乳动物中由于谷氨酸受体功能降低或失衡导致的疾病或病症”。

本发明化合物可以与一种或多种的下述药物组合来治疗精神障碍：i)抗精神病药(例如奥氮平、利培酮、氯氮平、齐拉西酮(ziprazidone)和他奈坦)；ii)用于锥体外系副作用的药物，例如抗胆碱能类(例如苯扎托品、比哌立登、丙环定和苯海索)、抗组胺类(例如苯海拉明)和多巴胺能类(例如金刚烷胺)；iii)抗抑郁药；iv)抗焦虑剂；以及v)认知增强剂例如胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、多奈哌齐、利伐斯的明、加兰他敏)。

本发明化合物可以与抗抑郁药组合来治疗抑郁和心境障碍。

本发明化合物可以与一种或多种的下述药物组合来治疗双相性疾病：i)情绪稳定剂；ii)抗精神病药；iii)抗抑郁药。

本发明化合物可以与一种或多种的下述药物组合来治疗焦虑症：i)抗焦虑剂；ii)抗抑郁药。

本发明化合物可以与一种或多种的下述药物组合改善尼古丁脱瘾和减轻尼古丁瘾：i)尼古丁补充疗法例如尼古丁β-环糊精的舌下制剂和尼古丁贴剂；ii)治疗尼古丁成瘾的药物，例如丁氨苯丙酮。

本发明化合物可以与一种或多种的下述药物组合改善戒酒和减轻酒瘾：i)NMDA受体拮抗剂例如阿坎酸；ii)GABA受体激动剂例如tetrabamate；和iii)阿片受体拮抗剂例如纳曲酮。

本发明化合物可以与一种或多种的下述药物组合改善鸦片脱瘾和减轻鸦片瘾：i)阿片μ受体激动剂/阿片κ受体拮抗剂例如丁丙诺啡；ii)阿片受体拮抗剂例如纳曲酮；iii)血管舒张(vasodilatory)抗高血压药例如洛非西定。

本发明化合物可以与一种或多种的下述药物组合来治疗睡眠障碍：i)地西泮类例如替马西泮、氯甲西泮、艾司唑仑和三唑仑；ii)非地西泮类催眠药例如唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆和indiplon；iii)巴比妥类例如阿普比妥、仲丁比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；iv)抗抑郁药；v)其它镇静催眠药例如水合氯醛和氯美噻唑。

本发明化合物可以与一种或多种的下述药物组合来治疗食欲减退：i)食欲兴奋剂(appetite stimulants)例如赛庚啶(cyproheptidine)；ii)抗抑郁药；iii)抗精神病药；iv)锌；和v)月经前的药物(premenstrual agents)例如维生素B6和黄体酮。

本发明化合物可以与一种或多种的下述药物组合来治疗食欲过盛：i)抗抑郁药；ii)阿片受体拮抗剂；iii)止吐药例如昂丹司琼；iv)睾酮受体拮抗剂例如氟他胺；v)情绪稳定剂；vi)锌；和vii)经前期药物(premenstrual agents)。

本发明化合物可以与一种或多种的下述药物组合来治疗孤独症：i)抗精神病药；ii)抗抑郁药；iii)抗焦虑剂；iv)兴奋药例如哌甲酯、苯丙胺制剂和匹莫林。

本发明化合物可以与一种或多种的下述药物组合来治疗注意缺陷障碍[伴多动]：i)兴奋药例如哌甲酯、苯丙胺制剂和匹莫林；ii)非兴奋药例如去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如阿托西汀)、α2肾上腺素受体激动剂(例如可乐定)、抗抑郁药、莫达非尼和胆碱酯酶抑制剂(例如加兰他敏和多奈哌齐(donezepil))。

本发明化合物可以与一种或多种的下述药物组合来治疗人格障碍：i)抗精神病药；ii)抗抑郁药；iii)情绪稳定剂；和iv)抗焦虑剂。

本发明化合物可以与一种或多种的下述药物组合来治疗男性性功能障碍：i)磷酸二酯酶V抑制剂例如伐地那非和昔多芬；ii)多巴胺激动剂/多巴胺运送抑制剂例如阿扑吗啡和安非他酮(buproprion)；iii)α肾上腺素受体拮抗剂例如酚妥拉明；iv)前列腺素激动剂例如前列地尔；v)睾酮激动剂例如睾酮；vi)5-羟色胺运送抑制剂例如5-羟色胺再摄取抑制剂；v)去甲肾上腺素运送抑制剂例如瑞波西汀；vii)5-HT1A激动剂例如氟班色林。

本发明化合物可以与一种或多种下述药物组合来治疗女性性功能障碍：i)与男性性功能障碍所指相同的药物，ii)雌激素激动剂例如雌二醇。

抗精神病药物包括典型抗精神病药(例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、替沃噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇、吗茚酮和洛沙平)；和非典型抗精神病药(例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、aripirazole、齐拉西酮、氨磺必利、齐拉西酮(ziprazidone)和他奈坦)。

抗抑郁药包括5-羟色胺再摄取抑制剂(例如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林)；双5-羟色胺(dual serotonin)/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普仑)；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀)；三环抗抑郁药(例如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、马普替林、去甲替林和曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼和反苯环丙胺)；以及其它药物(例如丁氨苯丙酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。

情绪稳定剂药物包括丙戊酸锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯和噻加宾。

抗焦虑剂包括地西泮类如阿普唑仑和劳拉西泮。

本发明化合物可以以常规剂型给药，其通过将本发明化合物与标准药物载体或稀释剂按照本领域熟知的常规步骤混合制备得到。这些步骤可以包括将各种成分按照需要混合、制粒和压制或溶解成所需制剂。

本发明的药物组合物可以配制给药至哺乳动物包括人。所述组合物可以配制用于通过各种途径给药。所述组合物可以配制成口服、局部或胃肠外给药并且可以为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂或液体制剂例如口服或无菌肠胃外溶液剂或混悬剂形式。

本发明的局部制剂可以以例如软膏剂、乳剂或洗剂、眼膏剂和眼或耳滴剂、浸渍敷料(impregnated dressings)和气雾剂形式呈现，并可含有适宜的常规添加剂例如防腐剂、帮助药物渗透的溶剂以及软膏剂和乳剂中的润滑药。

所述制剂中还可以含有可配伍的常规载体，例如乳剂或软膏剂基质和用于洗剂的乙醇或油醇。这类载体可以为制剂的大约1％至大约98％。其更为通常的是占制剂的至多大约80％。

用于口服给药的片剂和胶囊剂可以为单位剂量形式，可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂如马铃薯淀粉；或者可接受的润湿剂如十二烷基硫酸钠。片剂可以按照常规药物实践中熟知的方法包衣。口服液体制剂可以为例如水或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂形式，或者可呈现为在使用前与水或其它适宜载体重构(reconstitution)的干燥产品形式。这类液体制剂可以含有常规添加剂，例如助悬剂如山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂，乳化剂如卵磷脂、失水山梨糖醇单月桂酸酯、或阿拉伯胶；非水载体(其可以包括食用油)如杏仁油、油酯如甘油、丙二醇、或乙醇；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，以及如果需要的话，还包括常规的调味剂或着色剂。

栓剂可以含有常规的栓剂基质，例如可可脂或者其它甘油酯。

对于肠胃外给药，液体单位剂型使用化合物和无菌载体例如水制备得到。化合物取决于所使用载体和浓度，可以悬浮或者溶解于载体中。在制备溶液剂时，化合物可以溶解于注射用水中，灭菌过滤后填充入适宜的小瓶或安瓿中并密封。

可以将药物例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于载体中。为了提高稳定性，可以将组合物冷冻后填入小瓶中，并真空除去水。然后将干燥冻干粉末密封在小瓶中，同时还可以附带有可提供注射用水的小瓶以在使用之前重构成液体。肠胃外混悬剂按照基本上相同的方式制备，除了将化合物悬浮于而不是溶解于载体中，且过滤可以不在无菌条件下进行。在化合物悬浮于无菌载体之前，可将其通过曝露于氧化乙烯下灭菌。有利的是，组合物中可以包括表面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。

组合物中可以含有0.1重量％、优选10-60重量％的活性物质，这取决于给药方法。当所述组合物包含剂量单位，每一单位可以，例如含有0.1-20mg的所述活性组分。例如，这样的单位可以含有1-10mg。成人治疗所使用的剂量可以，例如，在2-50mg每日的范围内，例如5-20mg每日，根据给药的途径和次数(虽然在有些情况下，50mg-100mg每日的剂量也是可能适宜的)。基于75kg体重的个体，这样的剂量相当于0.027-0.667mg/kg每日。合适地，所述剂量在0.05-0.3mg/kg每日的范围内。

本领域技术人员应该理解的是，本发明化合物的最佳用量和单剂量间隔取决于待治疗病症的性质和严重程度、给药形式、途径和部位、以及特别是待治疗的哺乳动物，其最佳水平可以通过常规方法加以确定。本领域技术人员还应该理解，治疗的最佳过程即持续施用一定天数的每天给药本发明化合物的剂量数目，其可以通过本领域技术人员采用常规治疗确定测试加以确定。

可以理解，在此所使用的＂治疗＂包括预防以及确定症状的减轻。在一个实施方案中，所治疗的哺乳动物是人。

本发明通过下述实例进行说明。

除非另有描述，原料从商业供应商处得到，使用时不再纯化。快速色谱法使用预先填充的Isolute Flash^TM或Biotage^TM硅胶柱作为固定相和分析纯溶剂作为洗脱剂完成。

NMR光谱在298K处，在所述频率使用Bruker^TM DPX400或OxfordInstruments^TM 250MHz机器获得，以CDCl₃的稀溶液进行，除非另有描述。所有NMR谱参照四甲基硅烷(TMS δ_H 0，δ_C 0)。所有偶合常数以赫兹(Hz)报道，峰多重性标记为s(单峰)、bs(宽单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)和m(多重峰)。

得到针对电喷雾阳性和阴性电离(ES+/ES-)和大气压化学阳性和阴性电离(AP+/AP-)的总离子电流痕。

所有标出的保留时间使用LC/MS(液相色谱/质谱)测定。如果合适的话，这些保留时间被用作使用质谱监测的自动制备(mass-directed auto-preparation，MDAP)提纯的一个指南，其是指通过HPLC提纯，其中通过对感兴趣的化合物进行程序质谱离子的检测，进行馏分收集。

除非另有说明，具有手性中心的所有化合物是外消旋的。

实施例1-35和45-113的LC/MS条件

柱：Waters Atlantis，4.6mm x 50mm.固定相粒径是3um。

溶剂：A：含水溶剂＝水+0.05％甲酸；B：有机溶剂＝乙腈+0.05％甲酸

方法：所使用的一般方法具有5分钟运行时间。

时间/分钟％B

0 3

0.1 3

4 97

4.8 97

4.9 3

5.0 3

流速：3ml/分钟

注射体积：5ul

柱温：30℃

UV波长范围：220-330nm

实施例36-44的LC/MS条件

柱：Waters Atlantis，4.6mm x 20mm.固定相粒径是3um。

溶剂：A：含水溶剂＝水+0.1％甲酸；B：有机溶剂＝乙腈+0.1％甲酸

方法：所述一般方法具有5.5分钟运行时间，使用下列梯度程序。

时间/分钟％B

0 3

0.7 3

4.5 100

5.3 100

5.4 3

5.5 3

流速：1ml/分钟

注射体积：2ul全回路注射

柱温：环境温度

UV波长范围：210-350nm

实施例1-35和45-113的MDAP条件

柱：Waters Atlantis，19mm x 100mm(小型)和30mm x 100mm(大型)。固定相粒径＝5um。

溶剂：A：含水溶剂＝水+0.1％甲酸；B：有机溶剂＝乙腈+0.1％甲酸。

补充溶剂＝甲醇:水80:20。洗针溶剂＝甲醇

方法：根据所研究化合物的分析保留时间使用五种方法。它们全部具有13.5-分钟的运行时间，其包括10-分钟梯度，接着3.5分钟柱冲洗和再平衡步骤。

大型/小型 1.0-1.5＝5-30％B

大型/小型 1.5-2.2＝15-55％B

大型/小型 2.2-2.9＝30-85％B

大型/小型 2.9-3.6＝50-99％B

大型/小型 3.6-5.0＝80-99％B(在6分钟中，接着7.5分钟冲洗和再平衡)

流速：20ml/分钟(小型)或40ml/分钟(大型)。

实施例36-44的MDAP条件

柱：Waters Atlantis，19mm x 100mm，具有粒径5mm。

溶剂：A：含水溶剂＝水+0.1％三氟乙酸；B：有机溶剂＝乙腈+0.1％三氟乙酸；补充溶剂＝甲醇:水80:20+0.1％甲酸；洗针溶剂＝甲醇

方法：根据所研究化合物的分析保留时间使用五种方法。它们全部具有20分钟的运行时间，其包括15.5分钟梯度，接着3.5分钟柱冲洗和再平衡步骤。

方法 1.8-2.1＝0-30％B

方法 2.1-2.6＝10-45％B

方法 2.6-3.1＝15-65％B

方法 3.1-4.1＝30-75％B

方法 >4.1＝50-100％B(在14分钟中，接着5分钟冲洗和再平衡)

流速：20ml/分钟

注射体积：500ul部分回路注射。

柱温：环境温度

缩写

DCM 二氯甲烷

TEA 三乙胺

TMS-Cl- 三甲基氯硅烷

DME 二甲醚

ss 饱和溶液

TFA 三氟乙酸

DAD 二极管阵列检测器

CD 圆二色性

a/a％曲线下面积百分比

LC/Mass Spec 液相色谱/质谱

NMR 核磁共振

SCX 由Varian^TM提供的层析柱

THF 四氢呋喃

DMSO 二甲亚砜

DMF 二甲基甲酰胺

DCM/MDC 二氯甲烷

CDI 1，1′-羰基二咪唑

LDA 二异丙基氨基锂

EDC 1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺

MsCl 甲磺酰氯

AcOH 乙酸

HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOBt 1-羟基苯并三唑

Pd on C 钯/碳

MeCN 乙腈

在下述方法中，通常按照数字标示中间体或实施例。这仅仅是为了帮助本领域熟练化学人员识别所使用的起始物料。该起始物料不必是已经从所指批次中制得。所有反应或者是在氩气中进行或者可以在氩气中进行。

中间体

说明1：4-碘-N，N-二甲基苯甲酰胺

将二甲胺盐酸盐(2.45g，30mmol)在二氯甲烷(150ml)中的悬浮液在冰/甲醇浴中冷却，然后用三乙胺(6.0g，59mmol)处理，接着搅拌下在氩气氛中分批用4-碘苯酰氯(8.0g，30mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌30分钟，接着该溶液用水(2 x 100ml)洗涤。分离有机层，在硫酸钠中干燥，在减压下蒸除，得到淡米黄色固体形式的标题化合物(7.73g，94％)。

LC/质谱(ES)：实测值276(ES+)，保留时间2.30分钟。C₉H₁₀INO理论值275。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：2.97(3H，s)，3.11(3H，m)，7.16(2H，m)，7.75(2H，m)。

说明2：4-碘-N，N-二甲基苯磺酰胺

标题化合物由对碘苯磺酰氯和二甲胺盐酸盐使用类似于说明1所用的方法制备。

LC/质谱(ES)：实测值312(ES+)，保留时间2.86分钟。C₈H₁₀INO₂S理论值311。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：2.70(6H，m)，7.49(2H，d，J＝8Hz)，7.91(2H，d，J＝8Hz)。

说明3：2-(4-溴苯基)-N，N-二甲基乙酰胺

在20℃和氩气中，搅拌下，将4-溴苯基乙酸(960mg，4.49mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液一次性用固体1，1’-羰基二咪唑(730mg，4.5mmol)处理。将此混合物在室温下搅拌15分钟。然后，加入三乙胺(0.63ml)，接着加入二甲胺盐酸盐(367mg，4.5mmol)并继续搅拌1小时。在减压下除去大部分溶剂，将残余物加到20g Isolute二氧化硅分离用填充柱上，用0-50％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到无色固体形式的标题化合物(689mg，64％)。

LC/质谱(ES)：实测值242(ES+)，保留时间2.36分钟。C₁₀H₁₂ ⁷⁹BrNO理论值241。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：2.97(3H，s)，3.00(3H，s)，3.66(2H，s)，7.12(2H，m)，7.44(2H，m)。

说明4：4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸甲酯

将4-碘苯甲酸甲酯(1.40g，5.34mmol)、3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(1.22g，6.42mmol)、碘化亚铜(I)(1mol％，10mg，0.05mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(10mol％，62mg，0.54mmol)和碳酸钾(1.56g，11.3mmol)在1，4-二噁烷(8ml)中的混合物在180℃下在微波反应器中搅拌45分钟，然后加入现制的碘化亚铜(I)(1mol％，10mg，0.05mmol)和反式-1，2-二氨基环己烷(10mol％，62mg，0.54mmol)，接着将该反应在180℃下在微波反应器中搅拌1小时45分钟。将反应混合物冷却，接着加入到50g预填充二氧化硅柱中，然后用0-50％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到棕色油形式的标题化合物(630mg，36％)。

LC/质谱(ES)：实测值325(ES+)，保留时间3.78分钟。C₁₆H₁₅F₃N₂O₂理论值324。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.83(4H，m)，2.68(4H，m)，3.95(3H，s)，7.61(2H，m)，8.15(2H，m)。

说明5：4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸

将4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸甲酯(600mg，1.85mmol)、氢氧化钠(81mg，2.0mmol)、在乙醇(4ml)和水(4ml)中的混合物在回流下搅拌1小时。将反应混合物冷却，在减压下除去乙醇，然后将残余物在乙醚(10ml)和水(10ml)之间进行分配。分离水层，用2N HCl调节为酸性，然后用二氯甲烷萃取。有机层在硫酸钠中干燥，在减压下蒸除，得到淡米黄色固体形式的标题化合物(222mg，39％)。

LC/质谱(ES)：实测值311(ES+)，保留时间3.24分钟。C₁₅H₁₃F₃N₂O₂理论值310。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.85(4H，m)，2.68(2H，m)，2.79(2H，m)，7.67(2H，m)，8.21(2H，m)。

说明5a：4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸

在130℃下和氩气中，将3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(950mg，5.0mmol)、4-碘苯甲酸(1.24g，5.0mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(20mol％，103mg，1.0mmol)、碘化亚铜(I)(10mol％，95mg，0.5mmol)和碳酸钾(1.45g，10.5mmol)在二甲亚砜(15ml)中的混合物在油浴中搅拌3.25小时。然后，反应混合物在真空中过滤，滤液在乙酸乙酯和水之间分离。水层保有并用5M HCl水溶液酸化至约pH2。然后，含水馏分用乙酸乙酯洗涤3次。将有机层合并并在硫酸钠中干燥，通过旋转蒸发除去溶剂，得到棕色固体形式的标题化合物(1.62g，100％)。

¹H-NMR(400MHz，MeOD)：1.86(4H，m)，2.66(2H，m)，2.81(2H，m)，7.68(2H，d，J＝9Hz)，8.18(2H，d，J＝9Hz)。

说明6：{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸乙基酯

在130℃下和氩气氛中，将乙基-4-溴苯基乙酸酯(875mg，3.60mmol)、3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(570mg，3.00mmol)、碳酸钾(842mg，6.10mmol)、碘化亚铜(I)(5mol％，29mg，0.15mmol)和(1R，2R)-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(20mol％，85mg，0.60mmol)在甲苯(2ml)中的混合物在微波反应器中搅拌1小时。加入另外的碘化亚铜(I)(10mg，0.05mmol)和(1R，2R)-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(30mg，0.21mmol)，在130℃下继续加热总共4小时。将反应混合物冷却并加到20g预填充的二氧化硅柱上，用0-20％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到棕色油状物的标题化合物(0.92g，87％)。

LC/质谱(ES)：实测值353(ES+)，保留时间3.70分钟。C₁₈H₁₉F₃N₂O₂理论值352。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.26(3H，m)，1.81(4H，m)，2.69(4H，m)，3.66(2H，s)，4.15(2H，m)，7.38(2H，m)，7.45(2H，m)。

说明7：{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸

将{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸乙酯(0.92g，2.61mmol)、氢氧化钠(114mg，2.85mmol)在乙醇(10ml)和水(10ml)中的混合物在回流下搅拌1小时。将反应混合物冷却，在减压下除去乙醇，残余物用5N HCl调节为酸性，然后萃取到二氯甲烷中。将有机层加入到5g预填充柱中，用0-100％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到浅黄色固体形式的标题化合物(0.42g，50％)。

LC/质谱(ES)：实测值325(ES+)，保留时间3.00分钟。C₁₆H₁₅F₃N₂O₂理论值324。

¹H-NMR(400MHz，DMSO D6)：1.75(4H，m)，2.60(2H，m)，2.73(2H，m)，3.67(2H，s)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.51(2H，m)，12.43(1H，bs)。

说明8：1-{[4-(溴甲基)苯基]羰基}吡咯烷

将4-(溴甲基)苯甲酸(2.43g，11.3mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液一次性用固体1，1’-羰基二咪唑(1.83g，11.3mmol)处理。将此混合物在室温下搅拌15分钟。然后，加入吡咯烷(0.8g，11.3mmol)，接着在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。有机层在硫酸钠中干燥，真空蒸发(即在减压下)，得到黄色油状物，将该黄色油加入到20g预填充二氧化硅柱中，用20-50％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到无色固体形式的标题化合物(0.5g，17％)。

LC/质谱(ES)：实测值268(ES+)，保留时间2.46分钟。C₁₂H₁₄ ⁷⁹BrNO理论值267。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.88(2H，m)，1.97(2H，m)，3.43(2H，t，J＝7Hz)，3.65(2H，t，J＝7Hz)，4.50(2H，s)，7.42(2H，dd，J＝7Hz & 2Hz)，7.50(2H，dd，J＝7Hz& 2Hz)。

说明9：1-[2-(4-溴苯基)丙酰基]吡咯烷

将2-(4-溴苯基)丙酸(215mg，0.94mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液一次性用固体1，1’-羰基二咪唑(152g，0.94mmol)处理。将此混合物在室温下搅拌15分钟。然后，加入吡咯烷(67mg，0.94mmol)，接着在室温下继续搅拌1小时。在减压下除去大部分溶剂，将残余物加到5g预填充二氧化硅柱上，用0-50％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到无色固体形式的标题化合物(189mg，71％)。

LC/质谱(ES)：实测值282(ES+)，保留时间2.78分钟。C₁₃H₁₆ ⁷⁹BrNO理论值281。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.43(3H，d，J＝7Hz)，1.75-1.93(4H，m)，3.16(1H，m)，3.37-3.56(3H，m)，3.70(1H，m)，7.19(2H，m)，7.43(2H，m)。

说明10：1-[(1-苯基环丙基)羰基]吡咯烷

标题化合物使用说明8所述的类似方法由1-苯基环丙烷羧酸和吡咯烷准备。

LC/质谱(ES)：实测值216(ES+)，保留时间2.45分钟。C₁₄H₁₇NO理论值215。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.14(2H，m)，1.44(2H，m)，1.72-1.81(4H，m)，3.17(2H，m)，3.49(2H，m)，7.19(3H，m)，7.29(2H，m)。

说明11：1-{[1-(4-碘苯基)环丙基]羰基}吡咯烷

将1-[(1-苯基环丙基)羰基]吡咯烷(0.75g，3.49mmol)溶于冰乙酸(14ml)中，接着依次用浓硫酸(0.4ml)、水(1.5ml)、高碘酸(184mg，0.8mmol)和碘(379mg，1.49mmol)处理。然后，将此混合物在60℃下搅拌6小时，然后将其冷却至室温。将反应混合物倒入到焦亚硫酸钠的10％水溶液中，接着萃取到乙酸乙酯中。分离有机层，在无水硫酸钠中干燥，在减压下蒸发，得到黄色油状物(1.45g)，将该黄色油加入到20g预填充二氧化硅柱中，接着用0-50％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到黄色油状物的标题化合物(0.62g，52％)。

LC/质谱(ES)：实测值342(ES+)，保留时间2.94分钟。C₁₄H₁₆INO理论值341。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.13(2H，m)，1.43(2H，m)，1.72-1.82(4H，m)，3.17(2H，m)，3.49(2H，m)，6.95(2H，m)，7.61(2H，m)。

说明12：3-(4-溴苯基)-N，N-二甲基丙酰胺

将3-(4-溴苯基)丙酸(1.0g，4.37mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液一次性用固体1，1’-羰基二咪唑(707mg，4.36mmol)处理。将此混合物在室温下搅拌15分钟。然后，加入二甲胺盐酸盐(360mg，4.42mmol)，接着加入二异丙基乙胺(0.76ml，4.4mmol)，并在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。有机层在硫酸钠中干燥，在减压下蒸发，得到无色油形式的标题化合物(972mg，87％)。

LC/质谱(ES)：实测值256(ES+)，保留时间2.61分钟。C₁₁H₁₄ ⁷⁹BrNO理论值255。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：2.59(2H，t，J＝8Hz)，2.93(8H，m)，7.11(2H，m)，7.40(2H，m)。

说明13：1-[3-(4-溴苯基)丙酰基]吡咯烷

标题化合物由3-(4-溴苯基)丙酸和吡咯烷使用类似于说明8所述的方法进行制备，但没有进行色谱提纯。

LC/质谱(ES)：实测值282(ES+)，保留时间2.76分钟。C₁₃H₁₆ ⁷⁹BrNO理论值281。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.79-1.94(4H，m)，2.53(2H，t，J＝8Hz)，2.94(2H，t，J＝8Hz)，3.30(2H，t，J＝7Hz)，3.46(2H，t，J＝7Hz)，7.11(2H，m)，7.40(2H，m)。

说明14：N-[(4-溴苯基)甲基]-N-甲基乙酰胺

将三乙胺(0.22ml，1.6mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液用乙酰氯(0.08ml，1.10mmol)处理，接着用4-溴-N-甲基苄胺(210mg，1.05mmol)处理。然后，将此混合物在氩气氛中搅拌10分钟。反应混合物用水洗涤两次，分离有机层，在硫酸钠中干燥，通过旋转蒸发除去溶剂，得到黄色油状物，将该黄色油在5g分离用填充柱上提纯，用0-100％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到黄色油状物的标题化合物。

LC/质谱(ES)：实测值242(ES+)，保留时间2.39分钟。C₁₀H₁₂ ⁷⁹BrNO理论值241。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：2.14(3H，m)，2.90(3H，m)，4.54(2H，m)，7.13(2H，m)，7.47(2H，m)。

说明15：1-[(4-碘苯基)甲基]-2-吡咯烷酮

搅拌下，在氩气氛中，将2-吡咯烷酮(850mg，10mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液在冰/甲醇浴中冷却。然后，在10分钟内，分批加入氢化钠的固体悬浮液(60％，于矿物油中，440mg，11mmol)。将反应混合物冷却下搅拌30分钟，然后在10分钟内分批加入4-碘苄基溴(2.97g，10mmol)。将整个混合物缓慢地温热至室温，然后再搅拌2小时。反应混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(200ml)之间进行分配，除去有机层并在减压下减少到最小体积。残余物在20g预填充二氧化硅柱上用柱色谱提纯，用0-100％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到黄色固体形式的标题化合物(2.97g，99％)。

LC/质谱(ES)：实测值302(ES+)，保留时间2.59分钟。C₁₁H₁₂INO理论值301。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：2.01(2H，m)，2.44(2H，t，J＝8Hz)，3.25(2H，t，J＝7Hz)，4.39(2H，s)，7.00(2H，d，J＝8Hz)，7.66(2H，m)。

说明16：5-(4-溴苯基)-1-甲基-2-吡咯烷酮

将5-(4-溴苯基)-2-吡咯烷酮(WO00/21958中所述制得)(200mg，0.83mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液用氢化钠的固体悬浮液(60％在矿物油中，35mg，0.88mmol)处理。将反应混合物搅拌20分钟，然后加入碘甲烷(124mg，0.88mmol)，接着将整个混合物再搅拌18小时。将反应混合物用几滴水淬灭，然后在二氯甲烷(15ml)和水(60ml)之间进行分配，除去有机层并再次用水洗涤(2 x 10ml)，然后在减压下减少到最小体积，得到棕色油状物的标题化合物(141mg，67％)。

LC/质谱(ES)：实测值254(ES+)，保留时间2.41分钟。C₁₁H₁₂ ⁷⁹BrNO理论值253。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.85(1H，m)，2.40-2.62(3H，m)，2.67(3H，s)，4.48(1H，m)，7.08(2H，m)，7.52(2H，m)。

说明17：1-[4-(氯甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

在氩气氛中，向{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲醇(实施例30，1.23g，4.16mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三乙胺(0.75ml，5.4mmol)，接着将混合物在室温下搅拌10分钟。在5分钟内，滴加甲磺酰氯(0.42ml，5.4mmol)，接着将整个混合物在室温下搅拌18小时。然后，反应混合物用水洗涤两次，接着用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层在硫酸钠中干燥，通过旋转蒸发除去溶剂，得到棕色油状物的标题化合物(1.24g，94％)。

LC/质谱(ES)：实测值315(ES+)，保留时间3.74分钟。C₁₅H₁₄ ³⁵ClF₃N₂理论值314。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.83(4H，m)，2.70(4H，m)，4.63(2H，s)，7.51(4H，m)。

说明18：4-[(4-碘苯基)羰基]吗啉

将吗啉(653mg，7.5mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液在冰/甲醇浴中冷却，然后在氩气中搅拌下用三乙胺(7.5mmol，1.05ml)处理，接着分批加入4-碘苯甲酰氯(2.0g，7.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌0.5小时，接着该溶液用水(2 x 20ml)洗涤。有机层在硫酸钠中干燥，在减压下蒸发，得到得到黄色固体形式的标题化合物标题化合物(2.4g，100％)。

LC/质谱(ES)：实测值318(ES+)，保留时间2.36分钟。C₁₁H₁₂INO₂理论值317。

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.32-3.94(8H，m)，7.15(2H，m)，7.77(2H，m)。

说明19：4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苄腈

在130℃下和氩气中，将4-碘苄腈(2.41g，10.5mmol)、3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(2.0g，10.5mmol)、氧化亚铜(I)(20mol％，2.1mmol，300mg)、N，N-二甲基甘氨酸(10.5mmol，1.082g)和碳酸铯(21mmol，6.84g)在二甲亚砜(5ml)中的混合物在油浴中加热4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。通过硅藻土滤出固体。滤液在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离有机层，在硫酸钠中干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，用乙醚研制，得到浅棕色固体形式的标题化合物(1.812g，59.5％)。

LC/质谱(ES)：实测值292(ES+)，保留时间3.43分钟。C₁₅H₁₂F₃N₃理论值291。

1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.76(4H，m)，2.60(2H，m)，2.82(2H，m)，7.82(2H，m)，8.10(2H，m)。

说明20：({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)胺

将氢化铝锂(12.44ml，2M的THF溶液，24.88mmol)和THF(30ml)在冰浴中在氩气中进行搅拌。在15分钟内，滴加4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苄腈(1.812g，6.22mmol)在THF(30ml)中的溶液。然后，除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，反应混合物用冰浴冷却并用滴加水淬灭，在真空中除去溶剂(即减压)。残余物用DCM和水稀释。滤出不溶性固体，接着分离有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠中干燥。通过旋转蒸发除去溶剂。使用25g SCX柱分离所需产物，起初用DCM(30ml)、DCM/MeOH(60ml)、MeOH(30ml)洗涤，然后所需产物用在MeOH中的1M氨水(25ml)洗脱。在减压下蒸除溶剂，得到棕色油状物的标题化合物(1.563g，85％)。

LC/质谱(ES)：实测值279(M-16，ES+)，保留时间2.16分钟。C₁₅H₁₆F₃N₃理论值295。

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.82(4H，m)，2.68(4H，m)，3.93(2H，s)，7.43(4H，m)。

说明21：1-[(4-硝基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(380mg，2mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液用碳酸钾(552mg，4mmol)处理，接着用4-硝基苄基氯(343mg，2mmol)处理，接着将整个混合物在氩气中在室温下搅拌16h。反应混合物在水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间进行分离。有机层用水/盐水混合物(1:1)(10ml)再次洗涤，然后在硫酸钠中干燥，在减压下除去溶剂，得到黄色油状物(751mg)，将该黄色油在5g预填充二氧化硅柱上进行色谱分离，用0-20％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到黄色油状物的标题化合物(416mg，64％)。

LC/质谱(ES)：实测值326(ES+)，保留时间3.44分钟。C₁₅H₁₄F₃N₃O₂理论值325。

说明22：4-{[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]甲基}苯胺

在氩气中和冷却下，将1-[(4-硝基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(410mg，1.26mmol)在甲醇(3ml)中的溶液滴加到搅拌下的含硼氢化钠(95mg，2.50mmol)的10％钯/碳在水(1.3ml)中的悬浮液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤，然后用2M HCl酸化，以破坏任何过量的硼氢化钠，然后用2M含水氢氧化钠再次碱化。将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层在硫酸钠中干燥，在减压下除去溶剂，得到黄色油状物，将该黄色油在5g预填充二氧化硅柱上进行色谱分离，用0-20％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到黄色油状物的标题化合物(166mg，43％)。

LC/质谱(ES)：实测值296(ES+)，保留时间2.70分钟。C₁₅H₁₆F₃N₃理论值295。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.64-1.88(4H，m)，2.43-2.68(4H，m)，3.68(2H，bs)，5.12(2H，s)，6.62(2H，m)，6.98(2H，m)。

说明23：N-[(4-溴苯基)甲基]-1-吡咯烷甲酰胺

在室温和搅拌下，在氩气中，将4-溴苄基异氰酸酯(408mg，1.92mmol)在乙腈(15ml)中的溶液用三乙胺(390mg，3.86mmol)处理，接着用吡咯烷(137mg，1.93mmol)处理。将反应在20℃下搅拌30分钟，然后，在乙酸乙酯(10ml)和水(20ml)之间进行分配。有机层在硫酸钠中干燥，在减压下蒸发，得到得到无色固体形式的标题化合物(542mg，99％)。

LC/质谱(ES)：实测值283(ES+)，保留时间2.42分钟。C₁₂H₁₅ ⁷⁹BrN₂O理论值282。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.91(4H，m)，3.45(4H，m)，4.49(2H，m)，4.51(1H，m)，7.21(2H，m)，7.44(2H，m)。

说明24：N-[(4-溴苯基)甲基]-N-甲基-1-吡咯烷甲酰胺

将N-[(4-溴苯基)甲基]-1-吡咯烷甲酰胺(230mg，0.81mmol)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中，接着在室温下用60％的氢化钠于矿物油中的混悬液(33mg，0.83mmol)处理。将此混合物搅拌15分钟，接着用碘甲烷(116mg，0.82mmol)处理。将所得混合物在20℃搅拌总共16.5小时。反应用水(4ml)淬灭，接着萃取到乙酸乙酯(4ml)中。有机层在硫酸钠中干燥，在减压下除去溶剂，得到无色油形式的标题化合物(250mg，粗产物)。

LC/质谱(ES)：实测值297(ES+)，保留时间2.90分钟。C₁₃H₁₇ ⁷⁹BrN₂O理论值296。

说明25：N-[1-(4-溴苯基)乙基]乙酰胺

搅拌下，在氩气氛中，向4-溴-α-甲基苄胺(2.0g，10mmol)和三乙胺(2g，20mmol，2.8ml)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中滴加乙酰氯(0.86g，11mmol，0.78ml)，接着将整个混合物在20℃搅拌0.5小时。反应混合物用水洗涤两次(每次30ml)，有机层在硫酸钠中干燥，在减压下除去溶剂，得到黄色固体形式的标题化合物(2.27g，94％)。

LC/质谱(ES)：实测值242(ES+)，保留时间2.24分钟。C₁₀H₁₂ ⁷⁹BrNO理论值241。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.46(3H，d，J＝7Hz)，1.99(3H，s)，5.08(1H，m)，5.67(1H.M)，7.19(2H，m)，7.46(2H，m)。

说明26：N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N-甲基乙酰胺

标题化合物由N-[1-(4-溴苯基)乙基]乙酰胺和碘甲烷以类似于说明24所述的方式制备。

LC/质谱(ES)：实测值257(ES+)，保留时间2.53分钟。C₁₁H₁₄ ⁷⁹BrNO理论值256。

说明27：1-乙酰基-2-(4-溴苯基)吡咯烷

标题化合物由2-(4-溴苯基)吡咯烷和乙酰氯使用类似于说明25所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值268(ES+)，保留时间2.59分钟。C₁₂H₁₄ ⁷⁹BrNO理论值267。

说明28：2-[(4-溴苯基)甲基]异噻唑烷1，1-二氧化物

在10分钟内，搅拌下，在氩气中，向4-溴苄胺(1.85g，10mmol)和三乙胺(2g，20mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中滴加3-氯丙磺酰氯(1.78g，10mmol)。将此混合物搅拌30分钟，接着用60％的氢化钠于矿物油中的悬浮液(1.2g，30mmol的NaH)分批处理，然后将整个混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物在水(50mL)和二氯甲烷(30ml)之间进行分配。将有机层在硫酸钠中干燥，通过旋转蒸发减少至最小体积。将残余物加入到20g预填充的二氧化硅柱中，用0-50％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到黄色油状物的标题化合物(2.72g，94％)。

LC/质谱(ES)：实测值290(ES+)，保留时间2.68分钟。C₁₀H₁₂ ⁷⁹BrNO₂S理论值289。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：2.32(2H，m)，3.11(2H，m)，3.21(2H，m)，3.13(2H，s)，7.24(2H，m)，7.49(2H，m)。

说明29：1-[2-(4-溴苯基)乙基]-2-吡咯烷酮

标题化合物使用类似于说明28所述的方法由4-溴苯乙胺和4-氯丁酰氯制备。

LC/质谱(ES)：实测值268(ES+)，保留时间2.50分钟。C₁₂H₁₄ ⁷⁹BrNO理论值267。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.96(2H，m)，2.35(2H，t，J＝8Hz)，2.80(2H，t，J＝7Hz)，3.26(2H，m)，3.51(2H，m)，7.10(2H，m)，7.42(2H，m)。

说明30：4-碘-N-(2-甲基丙基)苯磺酰胺

在10分钟内，搅拌下在氩气中，向(2-甲基丙基)胺(121mg，1.65mmol)和三乙胺(0.35ml，2.47mmol)在DCM(10ml)中的溶液中滴加4-碘苯磺酰氯(500mg，1.65mmol)。

所述反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，反应混合物用水(10ml)洗涤，分离有机层，用硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到白色固体形式的标题化合物(517mg，92％)。

LC/质谱(ES)：实测值340(ES+)，保留时间3.14分钟。C10H14INO2S理论值339。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：0.88(6H，m)，1.72(1H，m)，2.78(2H，m)，4.41(1H，m)7.56(2H，m)，7.88(2H，m)。

说明31：1-[(4-碘苯基)磺酰基]吡咯烷

标题化合物使用类似说明30所述的方法由4-碘苯磺酰氯和吡咯烷制备。

LC/质谱(ES)：实测值338(ES+)，保留时间2.95分钟。C10H12INO2S理论值337。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.76(4H，m)，3.21(4H，m)，7.53(2H，m)，7.88(2H，m)。

说明32：4-[(4-碘苯基)磺酰基]吗啉

标题化合物使用类似说明30所述的方法由吗啉和4-碘苯磺酰氯制备。

LC/质谱(ES)：实测值354(ES+)，保留时间2.83分钟。C10H12INO3S理论值353。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.00(4H，m)，3.75(4H，m)，7.46(2H，m)，7.92(2H，m)。

说明33：4-碘-N-[2-(甲氧基)乙基]苯磺酰胺

标题化合物使用类似说明30所述的方法由[2-(甲氧基)乙基]胺和4-碘苯磺酰氯制备。

LC/质谱(ES)：实测值342(ES+)，保留时间2.61分钟。C9H12INO3S理论值341。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.10(2H，m)，3.27(3H，s)，3.40(2H，m)，4.86(1H，m)，7.56(2H，m)，7.87(2H，m)。

说明34：4-碘-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]苯磺酰胺

标题化合物使用类似说明30所述的方法由[2-(1-吡咯烷基)乙基]胺和4-碘苯磺酰氯制备。

LC/质谱(ES)：实测值381(ES+)，保留时间1.69分钟。C12H17IN2O2S理论值380。

说明35：4-碘-N-(四氢-2-呋喃基甲基)苯磺酰胺

标题化合物使用类似说明30所述的方法由(四氢-2-呋喃基甲基)胺和4-碘苯磺酰氯制备。

LC/质谱(ES)：实测值368(ES+)，保留时间2.70分钟。C11H14INO3S理论值367。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.60(1H，m)，1.83-2.0(3H，m)，2.88(1H，m)，3.13(1H，m)，3.70(1H，m)，3.77(1H，m)，3.93(1H，m)，4.83(1H，m)，7.55(2H，m)，7.86(2H，m)。

说明36：N，1-二甲基-N-(甲氧基)-1H-咪唑-2-甲酰胺

一次性将HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(1.75g；4.60mmol)加入到搅拌下的1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(509mg；4.04mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(391mg；4.01mmol)和二异丙基乙胺(2.0mL；11.9mmol)在无水DMF(14mL)中的溶液中。将所述混合物在室温下搅拌17小时，接着在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4)，接着在真空中进行浓缩，得到无色油状物(1.45g)。将此无色油用柱色谱提纯，得到无色油形式的标题化合物(494mg；73％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：3.57(3H，br s)，3.86(3H，s)，3.91(3H，s)，6.97(1H，d，J＝1Hz)，7.07(1H，d，J＝1Hz)。

说明37：N-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-1-吡咯烷甲酰胺

将叠氮磷酸二苯酯(290μL；1.36mmol)一次性加入到搅拌下的4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸(195mg；0.63mmol)和二异丙基乙胺(220μL；1.29mmol)在1，4-二噁烷(2.2mL)中的混合物中。将该混合物在回流下加热2小时，一次性加入吡咯烷(100μL；1.21mmol)，接着将反应在回流下再加热1小时。在真空中浓缩，接着柱色谱提纯，得到标题化合物(38mg；16％)。

LC/质谱(ES)：实测值379(ES+)，保留时间3.18分钟。C₁₉H₂₁F₃N₄O理论值378。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.67-1.77(4H，m)，1.83-2.03(4H，m)，2.68-2.77(4H，m)，3.40-3.54(4H，m)，6.34(1H，s)，7.34-7.40(2H，m)，7.50-7.55(2H，m)。

实施例1：N，N-二甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

在180℃下，将4-碘-N，N-二甲基苯甲酰胺(100mg，0.36mmol)、3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(83mg，0.44mmol)、碘化亚铜(I)(1mol％，0.7mg，0.0036mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(10mol％，4mg，0.036mmol)和碳酸钾(105mg，0.76mmol)在1，4-二噁烷(0.5ml)中的混合物在微波反应器中搅拌15分钟，然后加入现制的碘化亚铜(I)(1mol％，0.7mg，0.0036mmol)和反式-1，2-二氨基环己烷(10mol％，4mg，0.036mmol)，接着将反应在180℃在微波反应器中搅拌20分钟。然后，加入现制的碘化亚铜(I)(1mol％，0.7mg，0.0036mmol)和反式-1，2-二氨基环己烷(10mol％，4mg，0.036mmol)，接着将反应在180℃下在微波反应器中搅拌30分钟。将反应混合物冷却，接着加入到5g预填充二氧化硅柱中，然后用乙酸乙酯洗脱，产物进一步用质谱监测的自动制备设备提纯，得到棕色油状物的标题化合物(53mg，43％)。

LC/质谱(ES)：实测值338(ES+)，保留时间3.09分钟。C₁₇H₁₈F₃N₃O理论值337。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.83(4H，m)，2.70(4H，m)，3.00(3H，s)，3.14(3H，s)，7.54(4H，m)。

实施例2：1-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

将4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸(87mg，0.28mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液一次性用固体1，1’-羰基二咪唑(46mg，0.28mmol)处理。将此混合物在室温下搅拌15分钟。然后，加入吡咯烷(23mg，0.32mmol)，接着在室温下继续搅拌1小时。然后，将反应混合物加到5g预填充二氧化硅柱上，用0-50％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到黄色油状物的标题化合物(51mg，50％)。

LC/质谱(ES)：实测值364(ES+)，保留时间3.22分钟。C₁₉H₂₀F₃N₃O理论值363。1H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.83(4H，m)，1.91(2H，m)，1.98(2H，m)，2.70(4H，m)，3.43(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，t，J＝6Hz)，7.53(2H，m)，7.64(2H，m)。

实施例3：N-甲基-N-(苯基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

该标题化合物由4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸和N-甲基苄胺使用类似于实施例2所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值414(ES+)，保留时间3.71分钟。C₂₃H₂₂F₃N₃O理论值413。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.82(4H，m)，2.69(4H，m)，2.8 8 &3.07(3H，s(旋转异构体，旋转异构体s))，4.52 & 4.77(2H，s(旋转异构体))，7.17(1H，m)，7.34(4H，m)，7.55(4H，m)。

实施例4：N-乙基-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

该标题化合物由4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸和N-乙基甲胺使用类似于实施例2所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值352(ES+)，保留时间3.22分钟。C₁₈H₂₀F₃N₃O理论值351。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.07-1.28(3H，m(旋转异构体))，1.83(4H，m)，2.70(4H，m)，2.96 & 3.09(3H，m(旋转异构体))，3.31 & 3.61(2H，m(旋转异构体))，7.53(4H，m)。

实施例5：N-丁基-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

该标题化合物由4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸和N-甲基丁基胺使用类似于实施例2所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值380(ES+)，保留时间3.54分钟。C₂₀H₂₄F₃N₃O理论值379。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.81-1.01(3H，m(旋转异构体))，1.17 &1.42(2H，m(旋转异构体))，1.53-1.63(2H，m)1.83(4H，m)，2.70(4H，m)，2.95 &3.09(3H，m(旋转异构体))，3.24 & 3.55(2H，m(旋转异构体))，7.53(4H，m)。

实施例6：N-甲基-N-(2-苯乙基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

该标题化合物由4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸和N-甲基苯乙胺使用类似于实施例2所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值428(ES+)，保留时间3.70分钟。C₂₄H₂₄F₃N₃O理论值427。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.82(4H，m)，2.68(4H，m)，2.83(3H，s)，3.00 & 3.16(2H，m(旋转异构体))，3.51 & 3.80(2H，m(旋转异构体))，6.98(1H，m)，7.12(1H，m)，7.28(4H，m)，7.43(2H，m)，7.52(1H，m)。

实施例7：N，N-二甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯磺酰胺

在180℃下，将4-碘-N，N-二甲基苯磺酰胺(156mg，0.5mmol)、3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(105mg，0.55mmol)、碘化亚铜(I)(1mol％，1mg，0.005mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(10mol％，6mg，0.05mmol)和碳酸钾(145mg，1.05mmol)在1，4-二噁烷(1ml)中的混合物在微波反应器中搅拌45分钟。将反应混合物冷却，接着加入到5g预填充二氧化硅柱中，然后用乙酸乙酯洗脱，产物进一步用质谱监测的自动制备设备提纯，得到浅米黄色固体形式的标题化合物(65mg，35％)。

LC/质谱(ES)：实测值374(ES+)，保留时间3.55分钟。C₁₆H₁₈F₃N₃O₂S理论值373。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.85(4H，m)，2.70(2H，m)，2.74(6H，s)，2.77(2H，m)，7.72(2H，m)，7.89(2H，m)。

实施例8：1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酮

该标题化合物由4-碘苯乙酮和3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑使用类似于实施例7所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值309(ES+)，保留时间3.52分钟。C₁₆H₁₅F₃N₂O理论值308。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.84(4H，m)，2.64(3H，s)，2.70(2H，m)，2.77(2H，m)，7.64(2H，m)，8.07(2H，m)。

实施例9：1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-1-丙酮

该标题化合物由1-(4-溴苯基)-1-丙酮和3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑使用类似于实施例1所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值323(ES+)，保留时间3.75分钟。C₁₇H₁₇F₃N₂O理论值322。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.84(4H，m)，2.69(2H，m)，2.78(2H，m)，3.04(2H，quart.，J＝7Hz)，7.63(2H，m)，8.07(2H，m)。

实施例10：1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

该标题化合物由4-溴苯基甲基砜和3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑使用类似于实施例7所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值345(ES+)，保留时间3.26分钟。C₁₅H₁₅F₃N₂O₂S理论值344。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.86(4H，m)，2.70(2H，m)，2.80(2H，m)，3.10(3H，s)，7.76(2H，m)，8.06(2H，m)。

实施例11：1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-2-丙酮

该标题化合物由4-溴苯基丙酮和3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑使用类似于实施例7所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值323(ES+)，保留时间3.44分钟。C₁₇H₁₇F₃N₂O理论值322。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.82(4H，m)，2.19(3H，s)，2.69(4H，m)，3.76(2H，s)，7.30(2H，m)，7.46(2H，m)。

实施例12：N，N-二甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

该标题化合物由2-(4-溴苯基)-N，N-二甲基乙酰胺和3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑使用类似于实施例7所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值352(ES+)，保留时间3.15分钟。C₁₈H₂₀F₃N₃O理论值351。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.81(4H，m)，2.69(4H，m)，2.99(3H，s)，3.02(3H，s)，3.76(2H，s)，7.35(2H，d，J＝8Hz)，7.43(2H，m)。

实施例13：1-{4-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

将{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸(113mg，0.35mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液在Sarstedt管中一次性用固体1，1’-羰基二咪唑(60mg，0.37mmol)处理。将此混合物在室温下摇动30分钟。然后，加入在二氯甲烷(2ml)中的吡咯烷(34mg，0.48mmol)，接着在室温下继续摇动16小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(4ml)和盐水(2ml)的混合物洗涤。然后，将有机层加到2g SCX柱上，用乙酸乙酯(25ml)洗脱，在减压下除去溶剂，接着残余物用质谱监测的自动制备设备提纯，得到黄色油状物的标题化合物(30mg，23％)。

LC/质谱(ES)：实测值378(ES+)，保留时间3.28分钟。C₂₀H₂₂F₃N₃O理论值377。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.81(4H，m)，1.88(2H，m)，1.96(2H，m)，2.69(4H，m)，3.44(2H，t，J＝7Hz)，3.50(2H，t，J＝7Hz)，3.71(2H，s)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.43(2H，m)。

实施例14：N-乙基-N-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

该标题化合物由{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸和N-乙基甲胺使用类似于实施例13所述的方法进行制备，但用快速色谱提纯，用0-100％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。

LC/质谱(ES)：实测值366(ES+)，保留时间3.28分钟。C₁₉H₂₂F₃N₃O理论值365。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.12(3H，m)，1.82(4H，m)，2.68(4H，m)，2.95 & 2.97(3H，s(旋转异构体))，3.34-3.47(2H，m(旋转异构体))，3.75(2H，m)，7.36(2H，m)，7.44(2H，d，J＝8Hz)。

实施例15：N-甲基-N-(苯基甲基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

该标题化合物由{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸和N-甲基苄胺使用类似于实施例13所述的方法进行制备，但用快速色谱提纯，用0-66％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。

LC/质谱(ES)：实测值428(ES+)，保留时间3.55分钟。C₂₄H₂₄F₃N₃O理论值427。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.82(4H，m)，2.69(4H，m)，2.93 &2.99(3H，s，(旋转异构体))，3.78 & 3.82(2H，s，(旋转异构体))，4.55 & 4.62(2H，s，(旋转异构体))，7.12-7.46(9H，m)。

实施例16：N-丁基-N-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

该标题化合物由{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸和N-甲基丁基胺使用类似于实施例13所述的方法进行制备，但用快速色谱提纯，用0-66％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。

LC/质谱(ES)：实测值394(ES+)，保留时间3.63分钟。C₂₁H₂₆F₃N₃O理论值393。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.94(3H，m)，1.24-1.35(2H，m)，1.47-1.55(2H，m)，1.82(4H，m)，2.68(4H，m)，2.95&2.97(3H，s(旋转异构体))，3.28 & 3.39(2H，m(旋转异构体))，3.75(2H，m)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.43(2H，d，J＝8Hz)。

实施例17：N-甲基-N-(2-苯乙基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

该标题化合物由{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸和N-甲基苯乙胺使用类似于实施例13所述的方法进行制备，但用快速色谱提纯，用0-88％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，接着质谱监测的自动制备设备提纯。

LC/质谱(ES)：实测值442(ES+)，保留时间3.58分钟。C₂₅H₂₆F₃N₃O理论值441。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.81(4H，m)，2.68(4H，m)，2.83(2H，m)，2.89& 3.01(3H，s(旋转异构体))，3.41 & 3.73(2H，s(旋转异构体))，3.54 & 3.63(2H，t，J＝7Hz(旋转异构体))，7.17(3H，m)，7.29(4H，m)，7.42(2H，m)。

实施例18：1-{[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]甲基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

在140℃下，将1-{[4-(溴甲基)苯基]羰基}吡咯烷(84mg，0.31mmol)、3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(60mg，0.32mmol)和碳酸钾(87mg，0.63mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在微波反应器中搅拌10分钟。将反应混合物冷却，接着在二氯甲烷和水之间进行分配。将有机层在硫酸钠中干燥，在减压下减少至最小体积。粗产物用质谱监测的自动制备设备提纯，得到浅黄色油状物的标题化合物(63mg，54％)。

LC/质谱(ES)：实测值378(ES+)，保留时间3.11分钟。C₂₀H₂₂F₃N₃O理论值377。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.69-1.80(4H，m)，1.87(2H，m)，1.96(2H，m)，2.43(2H，m)，2.60(2H，m)，3.40(2H，t，J＝7Hz)，3.64(2H，t，J＝7Hz)，5.27(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8Hz)，7.48(2H，dd，J＝6Hz，& 2Hz)。

实施例19：1-{4-[1-甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

在190℃下，将1-[2-(4-溴苯基)丙酰基]吡咯烷(140mg，0.5mmol)、3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(95mg，0.5mmol)、碘化亚铜(I)(10mol％，10mg，0.05mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(20mol％，10mg，0.1mmol)和碳酸钾(138mg，1mmol)在二甲亚砜(2ml)中的混合物在微波反应器中搅拌总共1.5小时。反应混合物冷却，接着在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层在硫酸钠中干燥，在减压下除去溶剂。首先通过将在二氯甲烷中的所述物质加到5g预填充二氧化硅柱上，用乙酸乙酯洗脱，接着使用质谱监测的自动制备设备，对所得产物进行提纯，得到棕色油状物的标题化合物(8mg，4％)。

LC/质谱(ES)：实测值392(ES+)，保留时间3.45分钟。C₂₁H₂₄F₃N₃O理论值391。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.47(3H，d，J＝7Hz)，1.74-1.92(8H，m)，2.69(4H，m)，3.17(1H，m)，3.40-3.57(3H，m)，3.79(1H，m)，7.40(4H，m)。

实施例20：N，N-二甲基-3-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}丙酰胺

该标题化合物由3-(4-溴苯基)-N，N-二甲基丙酰胺和3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑使用类似于实施例1所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值366(ES+)，保留时间3.23分钟。C₁₉H₂₂F₃N₃O理论值365。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.82(4H，m)，2.63(2H，t，J＝8Hz)，2.67(4H，m)，2.96(6H，s)，3.02(2H，t，J＝8Hz)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，m)。

实施例21：1-{4-[3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

该标题化合物由1-[3-(4-溴苯基)丙酰基]吡咯烷和3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑使用类似于实施例19所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值392(ES+)，保留时间3.40分钟。C₂₁H₂₄F₃N₃O理论值391。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.81(4H，m)，1.85(2H，m)，1.92(2H，m)，2.58(2H，m)，2.64(4H，m)，3.04(2H，t，J＝8Hz)，3.33(2H，t，J＝7Hz)，3.47(2H，t，J＝7Hz)，7.32(2H，m)，7.39(2H，m)。

实施例22：1-{4-[1-(1-吡咯烷基羰基)环丙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

该标题化合物由1-{[1-(4-碘苯基)环丙基]羰基}吡咯烷和3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑使用类似于实施例19所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值404(ES+)，保留时间3.43分钟。C₂₂H₂₄F₃N₃O理论值403。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.18(2H，m)，1.48(2H，m)，1.75-1.83(8H，m)，2.68(4H，m)，3.19(2H，m)，3.49(2H，m)，7.28(2H，m)，7.41(2H，m)。

实施例23：1-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

该标题化合物由{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸和哌啶使用类似于实施例2所述的方法进行制备，产物进一步用质谱监测的自动制备设备提纯。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.41(2H，m)，1.53(2H，m)，1.59(2H，m)，1.82(4H，m)，2.68(4H，m)，3.39(2H，m)，3.58(2H，m)，3.77(2H，s)，7.36(2H，m)，7.44(2H，m)。

实施例24：1-{4-[2-(3，3-二氟-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

将{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸(65mg，0.2mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液一次性用固体1，1’-羰基二咪唑(33mg，0.2mmol)处理。将此混合物在室温下搅拌15分钟。然后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(29mg，0.2mmol)，接着加入三乙胺(21mg，0.21mmol)，并在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物在减压下减少至最小体积，然后用质谱监测的自动制备设备提纯，得到黄色油状物的标题化合物(53mg，64％)。

LC/质谱(ES)：实测值414(ES+)，保留时间3.34分钟。C₂₀H₂₀F₅N₃O理论值413。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.82(4H，m)，2.35(1H，m)，2.43(1H，m)，2.69(4H，m)，3.67-3.87(6H，m)，7.36(2H，m)，7.46(2H，m)。

实施例25：N-甲基-N-丙基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

该标题化合物由{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸和N-甲基丙基胺使用类似于实施例2所述的方法进行制备，产物进一步用质谱监测的自动制备设备提纯。

LC/质谱(ES)：实测值380(ES+)，保留时间3.41分钟。C₂₀H₂₄F₃N₃O理论值379。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.89(3H，m)，1.56(2H，m)，1.81(4H，m)，2.68(4H，m)，2.96(3H，m)，3.26(1H，m)，3.36(1H，m)，3.76(2H，m)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，d，J＝8Hz)。

实施例26：N-环戊基-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

该标题化合物由{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸和环戊胺使用类似于实施例2所述的方法进行制备，产物进一步用质谱监测的自动制备设备提纯。

LC/质谱(ES)：实测值392(ES+)，保留时间3.37分钟。C₂₁H₂₄F₃N₃O理论值391。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.26(2H，m)，1.53-1.63(4H，m)，1.82(4H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.70(4H，m)，3.58(2H，s)，4.20(1H，m)，5.29(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.48(2H，m)。

实施例27：N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

将{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸(65mg，0.2mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液一次性用固体1，1’-羰基二咪唑(33g，0.2mmol)处理。将此混合物在室温下摇动15分钟。然后，加入甲基噻吩-2-基甲胺(25mg，0.2mmol)，接着在室温下继续摇动1小时。反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液(3ml)之间进行分配。有机层在硫酸钠中干燥，在减压下蒸发，得到黄色油状物，将该黄色油用质谱监测的自动制备设备提纯，得到黄色油状物的标题化合物(42mg，48％)。

LC/质谱(ES)：实测值434(ES+)，保留时间3.54分钟。C₂₂H₂₂F₃N₃OS理论值433。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.82(4H，m)，2.69(4H，m)，2.97 & 3.01(3H，s(旋转异构体))，3.79 & 3.86(2H，s，(旋转异构体))，4.66 & 4.74(2H，s(旋转异构体))，6.89-6.99(2H，m)，7.23(1H，m)，7.36(2H，m)，7.44(2H，m)。

实施例28：{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙腈

该标题化合物由(4-溴苯基)乙腈和3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑使用类似于实施例7所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值306(ES+)，保留时间3.34分钟。C₁₆H₁₄F₃N₃理论值305。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.83(4H，m)，2.70(4H，m)，3.82(2H，s)，7.44(2H，d，J＝8Hz)，7.53(2H，m)。

实施例29：{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲醇

在130℃下，将4-碘苄醇(1.23g，5.25mmol)、3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(950mg，5mmol)、碘化亚铜(I)(10mol％，95mg，0.5mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(20mol％，103mg，1mmol)和碳酸钾(1.45g，10.5mmol)在二甲亚砜(30ml)中的混合物在油浴中搅拌23小时。将反应混合物冷却，接着在二氯甲烷(30ml)和盐水(150ml)之间进行分配。过滤除去有机层，接着在减压下除去溶剂。所得产物在biotage 40+M柱上用快速色谱提纯，用0-60％的乙酸乙酯的戊烷溶液洗脱，得到黄色油状物的标题化合物(1.27g，86％)。

LC/质谱(ES)：实测值297(ES+)，保留时间3.06分钟。C₁₅H₁₅F₃N₂O理论值296。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.76(1H，t，J＝6Hz)，1.82(4H，m)，2.69(4H，m)，4.77(2H，m)，7.48(4H，m)。

实施例30：N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)乙酰胺

该标题化合物由N-[(4-溴苯基)甲基]-N-甲基乙酰胺和3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑使用类似于实施例1所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值352(ES+)，保留时间3.13分钟。C₁₈H₂₀F₃N₃O理论值351。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.82(4H，m)，2.18(3H，m)，2.66(4H，m)，2.94& 2.96(3H，s(旋转异构体))，4.58 & 4.63(2H，s(旋转异构体))，7.26-7.35(2H，m(旋转异构体)，7.42-7.52(2H，m(旋转异构体))。

实施例31：1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-吡咯烷酮

该标题化合物由1-[(4-碘苯基)甲基]-2-吡咯烷酮和3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-19H-吲唑使用类似于实施例19所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值364(ES+)，保留时间3.18分钟。C₁₉H₂₀F₃N₃O理论值363。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.82(4H，m)，2.02(2H，m)，2.45(2H，m)，2.69(4H，m)，3.26(2H，m)，4.50(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，7.45(2H，m)。

实施例32：N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丙酰胺

该标题化合物由1-[4-(氯甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑和N-甲基丙酰胺使用类似于说明15所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值366(ES+)，保留时间3.30分钟。C₁₉H₂₂F₃N₃O理论值365。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.20(3H，m)，1.80(4H，m)，2.41(2H，m)，2.68(4H，m)，2.93 & 2.97(3H，s(旋转异构体))，4.58 & 4.64(2H，s(旋转异构体))，7.25-7.35(2H，m)，7.42-7.51(2H，m)。

实施例33：N-乙基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)乙酰胺

该标题化合物由1-[4-(氯甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑和N-乙基乙酰胺使用类似于说明15所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值366(ES+)，保留时间3.28分钟。C₁₉H₂₂F₃N₃O理论值365。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.14(3H，m)，1.82(4H，m)，2.12 & 2.20(3H，s(旋转异构体))，2.68(4H，m)，3.29 & 3.44(2H，quart.，J＝7Hz(旋转异构体))，4.57 & 4.63(2H，s，(旋转异构体))，7.29 & 7.34(2H，d，J＝8Hz(旋转异构体))，7.42& 7.50(2H，d，J＝8Hz(旋转异构体))。

实施例34：1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-哌啶酮

该标题化合物由1-[4-(氯甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑和2-哌啶酮使用类似于说明15所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值378(ES+)，保留时间3.29分钟。C₂₀H₂₂F₃N₃O理论值377。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.79(8H，m)，2.48(2H，m)，2.68(4H，m)，3.20(2H，m)，4.64(2H，s)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.43(2H，m)。

实施例35：1-甲基-5-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-2-吡咯烷酮

在180℃下，将5-(4-溴苯基)-1-甲基-2-吡咯烷酮(141mg，0.56mmol)、3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(111mg，0.58mmol)、碘化亚铜(I)(10mol％，11mg，0.06mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(20mol％，12mg，0.12mmol)和碳酸钾(162mg，1.17mmol)在二甲亚砜(3ml)中的混合物在微波反应器中搅拌总共2小时。反应混合物通过5g预填充二氧化硅柱过滤，用二氯甲烷(20ml)洗涤，滤液用水(50ml)洗涤，接着有机层在硫酸钠中干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，样品用质谱监测的自动制备设备提纯。最终产物在二氯甲烷(3ml)和水(3mL)之间进行分配。分离有机层，通过旋转蒸发除去溶剂，得到棕色油状物的标题化合物(14mg，7％)

LC/质谱(ES)：实测值364(ES+)，保留时间3.14分钟。C₁₉H₂₀F₃N₃O理论值363。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.88(5H，m)，2.44-2.65(3H，m)，2.71(7H，m)，4.58(1H，m)，7.30(2H，m)，7.52(2H，m)。

实施例36-44：

典型的方法：向聚合物负载的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.1mmol，0.068g，1.42mmol/g)中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.01mmol，0.8ml(四氢呋喃：二氯甲烷1:1))的溶液，接着加入在1:3N-甲基-2-吡咯烷酮：四氢呋喃中的4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸(0.01g，0.05mmol)，然后加入在二氯甲烷(0.25ml)中的所述胺(0.05mmol)。所述反应混合60小时。接着加入聚合物负载的异氰酸酯(0.068g，0.1mmol，1.5mmol/g)和聚合物负载的碳酸酯(0.068g，0.1mmol，1.5mmol/g)，接着再混合24小时。将反应混合物过滤，在Genevac中除去溶剂。所有产物进一步用质谱监测的自动制备设备提纯。

实施例	n	Ar	名称	LC/质谱(ES)
实施例	n	Ar	名称	LC/质谱(ES)	36	3	1-咪唑基	N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	实测值432(ES+)，保留时间2.67分钟。C₂₂H₂₄F₃N₅O理论值431。
37	2	2-噻吩基	N-甲基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	实测值434(ES+)，保留时间3.60分钟。C₂₂H₂₂F₃N₃OS理论值433。	36	3	1-咪唑基		实测值432(ES+)，保留时间2.67分钟。C₂₂H₂₄F₃N₅O理论值431。
37	2	2-噻吩基	N-甲基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	实测值434(ES+)，保留时间3.60分钟。C₂₂H₂₂F₃N₃OS理论值433。	38	2	1-(1，2，4-三唑)	N-甲基-N-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	实测值419(ES+)，保留时间3.01分钟。C₂₀H₂₁F₃N₆O理论值418。
39	1	2-(1，3-噻唑)	N-甲基-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四	实测值421(ES+)，保留时间3.44分钟。	38	2	1-(1，2，4-三唑)		实测值419(ES+)，保留时间3.01分钟。C₂₀H₂₁F₃N₆O理论值418。

			氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	C₂₀H₁₉F₃N₄OS理论值420。
			氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	C₂₀H₁₉F₃N₄OS理论值420。	40	2	2-(1-甲基吡咯)	N-甲基-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	实测值431(ES+)，保留时间3.49分钟。C₂₃H₂₅F₃N₄O理论值430。
41	1	2-噻吩基	N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	实测值420(ES+)，保留时间3.68分钟。C₂₁H₂₀F₃N₃OS理论值419。	40	2	2-(1-甲基吡咯)		实测值431(ES+)，保留时间3.49分钟。C₂₃H₂₅F₃N₄O理论值430。
41	1	2-噻吩基	N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	实测值420(ES+)，保留时间3.68分钟。C₂₁H₂₀F₃N₃OS理论值419。	42	1	3-吡啶基	N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	实测值415(ES+)，保留时间2.79分钟。C₂₂H₂₁F₃N₄O理论值414。
43	1	2-呋喃基	N-(2-呋喃基甲基)-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	实测值404(ES+)，保留时间3.50分钟。C₂₁H₂₀F₃N₃O₂理论值403。	42	1	3-吡啶基	N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	实测值415(ES+)，保留时间2.79分钟。C₂₂H₂₁F₃N₄O理论值414。
43	1	2-呋喃基	N-(2-呋喃基甲基)-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	实测值404(ES+)，保留时间3.50分钟。C₂₁H₂₀F₃N₃O₂理论值403。	44	1	1-(4-F)苯基	N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	实测值432(ES+)，保留时间3.63分钟。C₂₃H₂₁F₄N₃O理论值431。

实施例45：1-[4-(4-吗啉基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

在130℃下，将4-[(4-碘苯基)羰基]吗啉(1.90g，6.0mmol)、3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(1，14g，6.0mmol)、氧化亚铜(I)(10mol％，0.6mmol，86mg)、N，N-二甲基甘氨酸(20mol％，1.2mmol，124mg)和碳酸铯(12.0mmol，3.91g)在二甲亚砜(16ml)中的混合物在油浴中在氩气中搅拌24小时，然后将其冷却至室温。将反应混合物在二氯甲烷(30ml)和水(30ml)之间进行分配。分离有机层，在硫酸钠中干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到暗褐色残余物，将该残余物加入到20g Isolute预填充二氧化硅柱上，用0-50％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到棕色胶状物的标题化合物(1.86g，82％)。

LC/质谱(ES)：实测值380(ES+)，保留时间3.07分钟。C₁₉H₂₀F₃N₃O₂理论值379。

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.84(4H，m)，2.71(4H，m)，3.36-3.90(8H，m)，7.53(2H，m)，7.58(2H，m)。

实施例46：N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)甲磺酰胺

将({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)胺(1.563g，5.29mmol)、三乙胺(1.48ml，10.58mmol)在二氯甲烷(40ml)中的混合物在氩气中在冰浴中进行搅拌。搅拌下滴加甲磺酰氯(1.213g，0.82ml，10.58mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5小时。然后，将反应混合物在二氯甲烷和水之间进行分配。分离有机层，在硫酸钠中干燥。所需产物如下分离：通过二氧化硅柱色谱，使用10-70％的乙酸乙酯的正戊烷溶液，得到油状物，然后，该油用正戊烷研制，得到白色固体形式的标题化合物(1.602g，81％)。

LC/质谱(ES)：实测值374(ES+)，保留时间3.12分钟。C₁₆H₁₈F₃N₃O₂S理论值373。

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.82(4H，m)，2.68(4H，m)，2.92(3H，s)，4.38(2H，d，J＝6Hz)，4.70(1H，m)，7.43-7.54(4H，m)。

实施例47-48：

搅拌下，在氩气中，将二异丙基氨基锂(2M在THF中，0.5ml)在THF(5ml)中的溶液在CO2/甲醇浴中冷却至-78℃。然后，在氩气中，滴加1-{4-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(150mg，0.4mmol)在THF(0.5ml)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时。然后，加入2-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑1，1-二氧化物(189mg，0.88mmol)在THF(5ml)中的溶液。所得混合物在-78℃搅拌1小时，然后将其缓慢地温热至室温。反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，接着在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间进行分配。有机层在硫酸钠中干燥，在真空中蒸发(即在减压下)，得到棕色油状物(260mg)，该油用质谱监测的自动制备设备提纯，分离得到单氟化(实施例47)和二氟化(实施例48)产物。

实施例	R	名称	LC/质谱(ES)	1H-NMR(400MHz，CDCl₃)
实施例	R	名称	LC/质谱(ES)	1H-NMR(400MHz，CDCl₃)	47	H	1-{4-[1-氟-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑	实测值396(ES+)，保留时间3.28分钟。C₂₀H₂₁F₄N₃O理论值395。	1.84(8H，m)，2.70(4H，m)，3.33(1H，m)，3.45(1H，m)，3.56(2H，m)，5.92 & 6.04(1H，m)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)。
48	F	1-{4-[1，1-二氟-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑	实测值414(ES+)，保留时间3.61分钟。C₂₀H₂₀F₅N₃O理论值413。	1.87(8H，m)，2.72(4H，m)，3.50(2H，m)，3.57(2H，m)，7.61(2H，d，J＝9Hz)，7.71(2H，d，J＝8Hz)。	47	H	1-{4-[1-氟-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑	实测值396(ES+)，保留时间3.28分钟。C₂₀H₂₁F₄N₃O理论值395。

实施例49：N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)甲磺酰胺

该标题化合物由1-[4-(氯甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑和N-甲基甲磺酰胺使用类似于说明15所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值388(ES+)，保留时间3.35分钟。C₁₇H₂₀F₃N₃O₂S理论值387。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.83(4H，m)，2.70(4H，m)，2.79(3H，s)，2.88(3H，s)，4.36(2H，s)，7.48(4H，m)。

实施例50：1-(4-{[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)-2-吡咯烷酮

将4-{[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]甲基}苯胺(166mg，0.56mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液用二异丙基乙胺(1.12mmol，146mg)处理，接着用4-氯丁酰氯(80mg，0.56mmol)处理。在室温下搅拌15分钟后，加入氢化钠的固体悬浮液(60％，于矿物油中)(22mg，0.55mmol)，接着继续搅拌30分钟。通过吹入空气除去二氯甲烷，加入二甲基甲酰胺(3ml)，接着继续搅拌30分钟。反应混合物在二氯甲烷和水(2 x 5ml)之间进行分配。有机层在硫酸钠中干燥，在减压下蒸发，得到黄色油状物(190mg)，将该黄色油用质谱监测的自动制备设备提纯，得到黄色油状物的标题化合物(39mg，19％)。

LC/质谱(ES)：实测值364(ES+)，保留时间3.13分钟。C₁₉H₂₀F₃N₃O理论值363。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.65-1.81(4H，m)，2.15(2H，m)，2.43(2H，m)，2.62(4H，m)，3.84(2H，m)，5.22(2H，s)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.57(2H，m)。

实施例51：N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-1-吡咯烷甲酰胺

在190℃下，将N-[(4-溴苯基)甲基]-N-甲基-1-吡咯烷甲酰胺(250mg，粗产物)、3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(152mg，0.8mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(20mol％，16.5mg，0.16mmol)、碘化亚铜(I)(10mol％，15mg，0.08mmol)和碳酸钾(1.6mmol，221mg)在二甲亚砜(4ml)中的混合物在微波反应器中搅拌30分钟。反应混合物用现制的N，N-二甲基甘氨酸和碘化亚铜(I)处理，接着在190℃下在微波反应器中再加热30分钟。反应混合物在二氯甲烷(5ml)和水(5ml)之间进行分配。将有机层加入到5g Isolute二氧化硅分离用填充柱中并用乙酸乙酯洗脱。在减压下除去溶剂，残余物用质谱监测的自动制备设备(MDAP)提纯，得到棕色油状物的标题化合物(12mg，4％)。

LC/质谱(ES)：实测值407(ES+)，保留时间3.50分钟。C₂₁H₂₅F₃N₄O理论值406。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.85(8H，m)，2.69(4H，m)，2.78(3H，s)，3.39(4H，m)，4.46(2H，s)，7.39(2H，d，J＝9Hz)，7.45(2H，m)。

实施例52：5-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-2-吡咯烷酮

在190℃下，将5-(4-溴苯基)-2-吡咯烷酮(81mg，0.34mmol；WO00/21958所述制备)、3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(64mg，0.34mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(20mol％，7mg，0.07mmol)、碘化亚铜(I)(10mol％，6.5mg，0.034mmol)和碳酸钾(0.7mmol，97mg)在二甲亚砜(2ml)中的混合物在微波反应器中搅拌30分钟。将反应混合物冷却，接着在二氯甲烷(5ml)和水(5ml)之间进行分配。将有机层加入到5g Isolute二氧化硅分离用填充柱中并用乙酸乙酯洗脱。在减压下除去溶剂，得到深色油状物(161mg)，其进一步用质谱监测的自动制备设备(MDAP)提纯，得到黄色油状物的标题化合物(17mg，14％)。

LC/质谱(ES)：实测值350(ES+)，保留时间2.99分钟。C₁₈H₁₈F₃N₃O理论值349。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.83(4H，m)，1.97(1H，m)，2.48(2H，m)，2.52(1H，m)，2.70(4H，m)，4.83(1H，t，J＝7Hz)，6.13(1H，bs)，7.40(2H，m)，7.51(2H，m)。

实施例53-54：

标题化合物由N-[1-(4-溴苯基)乙基]乙酰胺(实施例53)或N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N-甲基乙酰胺(实施例54)和3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑使用类似于实施例51所用的方法进行制备。

实施例	R	名称	LC/质谱(ES)
实施例	R	名称	LC/质谱(ES)	53	H	N-(1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙基)乙酰胺	实测值352(ES+)，保留时间3.08分钟。C₁₈H₂₀F₃N₃O理论值351。
54	Me	N-甲基-N-(1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙基)乙酰胺	实测值366(ES+)，保留时间3.31分钟。C₁₉H₂₂F₃N₃O理论值365。	53	H	N-(1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙基)乙酰胺	实测值352(ES+)，保留时间3.08分钟。C₁₈H₂₀F₃N₃O理论值351。

实施例55-56：

标题化合物由1-乙酰基-2-(4-溴苯基)吡咯烷(实施例55)、1-[2-(4-溴苯基)乙基]-2-吡咯烷酮(实施例56)和3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑使用类似于实施例52所述的方法进行制备。

实施例57：1-{4-[(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

在190℃下，将2-[(4-溴苯基)甲基]异噻唑烷1，1-二氧化物(290mg，1.0mmol)、3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(190mg，1.0mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(20mol％，21mg，0.2mmol)、碘化亚铜(I)(10mol％，19mg，0.1mmol)和碳酸钾(2mmol，276mg)在二甲亚砜(4ml)中的混合物在微波反应器中搅拌30分钟。反应混合物在二氯甲烷(5ml)和水(5ml)之间进行分配。将有机层加入到5g Isolute二氧化硅分离用填充柱中并用乙酸乙酯洗脱。在减压下除去溶剂，残余物用质谱监测的自动制备设备(MDAP)提纯，得到油脂状产物，将该油脂状产物在水和二氯甲烷之间进行分配。有机层在硫酸钠中干燥，在空气中蒸发，得到黄色油状物的标题化合物(103mg，26％)。

LC/质谱(ES)：实测值400(ES+)，保留时间3.31分钟。C₁₈H₂₀F₃N₃O₂S理论值399。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.83(4H，m)，2.34(2H，m)，2.69(4H，m)，3.12(2H，t，J＝6Hz)，3.23(2H，t，J＝8Hz)，4.23(2H，s)，7.47(4H，m)。

实施例58-60：

典型的方法：将({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)胺(说明20，0.2mmol)在二氯甲烷(2ml)中的5％二甲基甲酰胺中的溶液在15mlSarstedt管中用三乙胺(2当量，0.05ml)处理。将反应混合物摇动20分钟，然后加入适宜的酰基氯(0.05ml)，接着将反应混合物摇动过夜。然后，将反应混合物用水淬灭，接着在二氯甲烷和盐水之间进行分离。保留有机层，样品在5g预填充二氧化硅柱上提纯，用在石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱(实施例58和59)，或通过质谱监测的自动制备设备(MDAP，实施例60)提纯。合并相关的馏分，通过旋转蒸发除去溶剂，得到所称的产物。

实施例	R	名称	LC/质谱(ES)
实施例	R	名称	LC/质谱(ES)	58	iPr	2-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丙酰胺	实测值366(ES+)，保留时间3.26分钟。C₁₉H₂₂F₃N₃O理论值365。
59	nPr	N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丁酰胺	实测值366(ES+)，保留时间3.17分钟。C₁₉H₂₂F₃N₃O理论值365。	58	iPr	2-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丙酰胺	实测值366(ES+)，保留时间3.26分钟。C₁₉H₂₂F₃N₃O理论值365。
59	nPr	N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丁酰胺	实测值366(ES+)，保留时间3.17分钟。C₁₉H₂₂F₃N₃O理论值365。	60	2-噻吩基	N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-噻吩甲酰胺	实测值406(ES+)，保留时间3.43分钟。C₂₀H₁₈F₃N₃OS理论值405。

实施例61-63：

典型的方法：标题化合物由1-[4-(氯甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(说明17)和丙酰胺(实施例61)、乙酰胺(实施例62)和2-苯乙酰胺(实施例63)使用类似于说明15所述的方法进行制备。

实施例	R	R’	名称	LC/质谱(ES)
实施例	R	R’	名称	LC/质谱(ES)	61	Et	H	N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丙酰胺	实测值352(ES+)，保留时间3.06分钟。C₁₈H₂₀F₃N₃O理论值351。
62	Me	H	N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)乙酰胺	实测值338(ES+)，保留时间2.90分钟。C₁₇H₁₈F₃N₃O理论值337。	61	Et	H	N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)丙酰胺	实测值352(ES+)，保留时间3.06分钟。C₁₈H₂₀F₃N₃O理论值351。
62	Me	H	N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)乙酰胺	实测值338(ES+)，保留时间2.90分钟。C₁₇H₁₈F₃N₃O理论值337。	63	CH2Ph	Me	N-甲基-2-苯基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)乙酰胺	实测值428(ES+)，保留时间3.60分钟。C₂₄H₂₄F₃N₃O理论值427。

实施例64-71：

典型的方法：在15ml塑料管中，将4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸(155mg，0.5mmol)和1，1’-羰基二咪唑(122mg，0.75mmol)的混合物溶于二氯甲烷(2ml)中，接着摇动20分钟。然后，一次性加入在二氯甲烷(1ml)中的仲胺溶液(如果所述胺可以以HCl盐的形式得到，那么加入三乙胺(51mg，0.5mmol))。将反应混合物摇动3小时。反应混合物用盐水洗涤，保留有机层，接着用硫酸钠干燥。所有样品用MDAP提纯，得到所称的产物。

实施例	NR¹R²	名称	LC/质谱(ES)
实施例	NR¹R²	名称	LC/质谱(ES)	64	N(Me)CH₂CH₂OH	N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	实测值368(ES+)，保留时间2.74分钟。C₁₈H₂₀F₃N₃O₂理论值367。
65	N(Me)CH₂CH₂OMe	N-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]4-[3-(三氟甲	实测值382(ES+)，保留时间3.14分钟。	64	N(Me)CH₂CH₂OH	N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	实测值368(ES+)，保留时间2.74分钟。C₁₈H₂₀F₃N₃O₂理论值367。

		基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	C₁₉H₂₂F₃N₃O₂理论值381。
		基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	C₁₉H₂₂F₃N₃O₂理论值381。	66	N(Me)CH₂CH₂NHMe	N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺甲酸盐	实测值381(ES+)，保留时间2.13分钟。C₁₉H₂₃F₃N₄O理论值380。
67	1-(3-OH)吡咯烷基	1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}羰基)-3-吡咯烷醇	实测值380(ES+)，保留时间2.78分钟。C₁₉H₂₀F₃N₃O₂理论值379。	66	N(Me)CH₂CH₂NHMe		实测值381(ES+)，保留时间2.13分钟。C₁₉H₂₃F₃N₄O理论值380。
67	1-(3-OH)吡咯烷基	1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}羰基)-3-吡咯烷醇	实测值380(ES+)，保留时间2.78分钟。C₁₉H₂₀F₃N₃O₂理论值379。	68	1-(3-NHMe)吡咯烷基	N-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}羰基)-3-吡咯烷胺甲酸盐	实测值393(ES+)，保留时间1.92分钟。C₂₀H₂₃F₃N₄O理论值392。
69	1-氮杂环丁烷基	1-[4-(1-氮杂环丁烷基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑	实测值350(ES+)，保留时间3.08分钟。C₁₈H₁₈F₃N₃O理论值349。	68	1-(3-NHMe)吡咯烷基	N-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}羰基)-3-吡咯烷胺甲酸盐	实测值393(ES+)，保留时间1.92分钟。C₂₀H₂₃F₃N₄O理论值392。
69	1-氮杂环丁烷基	1-[4-(1-氮杂环丁烷基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑	实测值350(ES+)，保留时间3.08分钟。C₁₈H₁₈F₃N₃O理论值349。	70	1-(3-OH)氮杂环丁烷基	1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}羰基)-3-氮杂环丁烷醇	实测值366(ES+)，保留时间2.70分钟。C₁₈H₁₈F₃N₃O₂理论值365。
71	1-(3，3-二氟)氮杂环丁烷基	(3，3-二氟环丁基){4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲酮	实测值386(ES+)，保留时间3.39分钟。C₁₈H₁₆F₅N₃O理论值385。	70	1-(3-OH)氮杂环丁烷基	1-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}羰基)-3-氮杂环丁烷醇	实测值366(ES+)，保留时间2.70分钟。C₁₈H₁₈F₃N₃O₂理论值365。

实施例72：1-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

将3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(152mg，0.8mmol)、碳酸钾(232mg，1.68mmol)和碘化亚铜(I)(1mg，0.005mmol)的混合物用反式-1，2-二氨基环己烷(9mg，0.08mmol)在二噁烷中的溶液处理，接着用1-(4-溴苯基)咪唑(161mg，0.72mmol)在二噁烷中的溶液(4ml总体积)处理。将此混合物在微波反应器中在180℃下加热1小时。加入另外的碘化亚铜(I)(1mg)和反式-1，2-二氨基环己烷(9mg)，接着将反应在微波反应器中在180℃下再加热1小时。再次加入另外的碘化亚铜(I)(1mg)和反式-1，2-二氨基环己烷(9mg)，接着将反应在微波反应器中在180℃下再加热1小时。将反应混合物加入到5g分离用填充柱中并用乙酸乙酯洗脱。通过旋转蒸发除去溶剂，粗产物进一步用MDAP提纯。使用5g SCX柱进一步提纯，用在甲醇中的1M氨水洗脱，然后将其使用旋转蒸发蒸发，得到标题化合物(42mg，18％)。

LC/质谱(ES)：实测值333(ES+)，保留时间2.21分钟。C₁₇H₁₅F₃N₄理论值332。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.85(4H，m)，2.73(4H，m)，7.25(1H，m)，7.32(1H，m)，7.51(2H，m)，7.63(2H，m)，7.89(1H，s)。

实施例73-74：

将({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)胺(436mg，1.48mmol)在二氯甲烷中的10％二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液用三乙胺(2.96mmol，0.41ml)处理。反应混合物搅拌5分钟，然后滴加2-丙烯酰氯(0.13ml)，接着将反应混合物再搅拌1.5小时。然后，将反应混合物用水淬灭，接着在二氯甲烷和盐水之间进行分离。保留有机层，接着在硫酸钠中干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，样品在biotage 25+M柱上提纯，用0-100％乙酸乙酯/正戊烷溶剂梯度洗脱。合并相关的馏分，通过旋转蒸发除去溶剂，得到所称的产物。

实施例75：N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙烯酰胺

在氩气中，将搅拌下的N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙烯酰胺(241mg，0.69mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液用氢化钠(60％混悬液，于矿物油中，28mg，0.7mmol)处理。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入碘甲烷(0.05ml)，接着将反应混合物再搅拌1小时。然后，反应混合物用3滴水和5ml在甲醇中的1M氨水淬灭。通过旋转蒸发除去过量的氨水和甲醇。反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分离。保留有机层，在硫酸钠中干燥，接着通过旋转蒸发除去溶剂。样品用5g预填充二氧化硅柱提纯，用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并有关馏分，通过旋转蒸发除去溶剂，得到黄色油状物的标题化合物(66mg，26％)。

LC/质谱(ES)：实测值364(ES+)，保留时间3.26分钟。C₁₉H₂₀F₃N₃O理论值363。

¹H-NMR(250MHz，CDCl₃)：1.82(4H，bs)，2.68(4H，bs)，3.02(3H，m)，4.68(2H，m)，5.68-5.80(1H，m)，6.36-4.46(1H，m)，6.52-6.71(1H，m)，7.27-7.51(4H，m)。

实施例76-77：

典型的方法：将{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸(90mg，0.28mmol)和1-羟基苯并三唑(45mg，0.33mmol)的混合物在干燥乙腈中成浆液。一次性加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(61mg，0.32mmol)，接着将反应混合物在室温下搅拌30分钟。一次性加入适宜的偕胺肟，反应在回流下在4A分子筛存在下加热4小时。加入另外0.5当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，接着继续回流4-6小时。将反应混合物蒸发至干，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分离。保留有机层，通过旋转蒸发除去溶剂，接着样品用MDAP提纯。合并相关的馏分，通过旋转蒸发除去溶剂，得到所称的产物。

实施例	R	名称	LC/质谱(ES)	1H-NMR(250MHz，CDCl₃)
实施例	R	名称	LC/质谱(ES)	1H-NMR(250MHz，CDCl₃)	76	Me	1-{4-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑	实测值363(ES+)，保留时间3.45分钟。C₁₈H₁₇F₃N₄O理论值362。	1.83(4H，m)，2.39(3H，s)，2.69(4H，m)，4.24(2H，s)，7.43(2H，m)，7.48(2H，m)。
77	cPr	1-{4-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑	实测值389(ES+)，保留时间3.69分钟。C₂₀H₁₉F₃N₃O理论值388。	1.04(4H，m)，1.82(4H，m)，2.07(1H，m)，2.69(4H，m)，4.20(2H，s)，7.41(2H，m)，7.47(2H，m)。	76	Me	1-{4-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑	实测值363(ES+)，保留时间3.45分钟。C₁₈H₁₇F₃N₄O理论值362。

实施例78：N-乙基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

在室温下，在氩气中，将4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸(310mg，1.0mmol)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液用1，1’-羰基二咪唑(162mg，1.0mmol)处理。将此混合物搅拌30分钟，然后用乙胺在四氢呋喃中(0.5ml)的2M溶液处理。将整个混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层，在硫酸钠中干燥，通过旋转蒸发减少至最小体积，得到一种米黄色固体(250mg)，将该米黄色固体在5g预填充二氧化硅柱上用柱色谱提纯，用0-50％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到无色固体形式的标题化合物(128mg，38％)。

LC/质谱(ES)：实测值338(ES+)，保留时间3.13分钟。C₁₇H₁₈F₃N₃O理论值337。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.83(4H，m)，2.68(2H，bs)，2.74(2H，bs)，3.53(2H，m)，6.15(1H，bs)，7.59(2H，m)，7.89(2H，m)。

实施例79-81：

4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸(MWt＝310)在二氯甲烷(2ml)中的溶液用1，1’-羰基二咪唑(1当量，MWt＝162)一次性处理，接着在室温下搅拌15分钟。然后，加入仲胺(1.15当量)并继续搅拌1小时。将反应混合物加入到5g预填充二氧化硅柱中，接着用在40-60℃沸程0-50％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱。所述产物任选进一步通过MDAP提纯，得到所称的化合物。

实施例	NR¹R²	名称	LC/质谱(ES)
实施例	NR¹R²	名称	LC/质谱(ES)	79	N(Me)iPr	N-甲基-N-(1-甲基乙基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-	实测值366(ES+)，保留时间3.47分钟。C₁₉H₂₂F₃N₃O理论值

		四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	365。
		四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	365。	80	1-哌啶基	1-[4-(1-哌啶基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑	实测值378(ES+)，保留时间3.54分钟。C₂₀H₂₂F₃N₃O理论值377。
81	NEt2	N，N-二乙基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺	实测值366(ES+)，保留时间3.48分钟。C₁₉H₂₂F₃N₃O理论值365。	80	1-哌啶基	1-[4-(1-哌啶基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑	实测值378(ES+)，保留时间3.54分钟。C₂₀H₂₂F₃N₃O理论值377。

实施例82：N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

将4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸(87mg，0.28mmol)和二异丙基乙胺(0.1ml)在二氯甲烷(3ml)中的溶液一次性用1，1’-羰基二咪唑(46mg，0.28mmol)处理，接着在室温下搅拌15分钟。然后，加入甲胺盐酸盐(22mg，0.33mmol)并继续搅拌1小时。将反应混合物加入到5g预填充二氧化硅柱中，接着用0-50％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱(28mg，31％)。

LC/质谱(ES)：实测值324(ES+)，保留时间3.04分钟。C₁₆H₁₆F₃N₃O理论值323。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.83(4H，m)，2.68(2H，bs)，2.75(2H，bs)，3.05(3H，d，J＝5Hz)，6.17(1H，m)，7.59(2H，m)，7.87(2H，m)。

实施例83：1-{4-[2-氧代-2-(2-苯基-1-吡咯烷基)乙基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

在室温下，将{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酸(65mg，0.2mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液用1，1’-羰基二咪唑(32.5mg，0.2mmol)一次性处理。在室温下继续搅拌15分钟。然后，加入2-苯基吡咯烷(29mg，0.2mmol)并继续搅拌1小时。在减压下除去大部分溶剂，粗产物进一步用MDAP提纯，得到标题化合物(55mg，61％)。

LC/质谱(ES)：实测值454(ES+)，保留时间3.61分钟。C₂₆H₂₆F₃N₃O理论值453。

实施例84：N-甲基-N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)苯甲酰胺

将{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲醇的溶液(286mg，0.97mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，接着在氩气氛中在甲醇/冰浴中进行搅拌。一次性加入三乙胺(106mg，1.05mmol，0.15ml)，接着将反应混合物再搅拌15分钟。在10分钟内滴加甲磺酰氯(115mg，1mmol，0.08ml)。在低于0℃下，将反应混合物再搅拌10分钟，然后将其恢复至室温。然后，将反应混合物在二氯甲烷(5ml)和水(30ml)之间进行分离。将有机层保有，用硫酸钠干燥，通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗甲磺酸酯(A)(299mg)。

将N-甲基苯甲酰胺(20mg，0.14mmol)溶于二甲基甲酰胺(1ml)中，接着在15ml塑料Sarstedt管中摇动。一次性加入氢化钠(60％混悬液，于矿物油中，6mg，0.15mmol)，接着将反应摇动15分钟。在10分钟内，滴加甲磺酸酯(A)(50mg，0.13mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液。将反应混合物再摇动30分钟。然后，反应容器用氩气冲洗并摇动3天。将反应混合物在二氯甲烷(30ml)和含盐水(10ml)的水(20ml)之间进行分离。二氯甲烷层用水(2x20ml)洗涤，接着用硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，样品用MDAP提纯。合并有关馏分，通过旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物(4mg，7％)。

LC/质谱(ES)：实测值414(ES+)，保留时间3.57分钟。C₂₃H₂₂F₃N₃O理论值413。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.83(4H，m)，2.70(4H，m)，2.89 & 3.06(3H，m，旋转异构体)，4.57 & 4.81(2H，m，旋转异构体)，7.35-7.52(9H，m)。

实施例85：1-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

在180℃下，将3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(152mg，0.8mmol)、5-(4-溴苯基)-1，3-噁唑(179mg，0.8mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(16mg，0.16mmol)、碘化亚铜(I)(16mg，0.08mmol)、碳酸钾(235mg，1.7mmol)在二甲亚砜(3ml)中的混合物在微波反应器中加热总共60分钟。然后，反应混合物通过5g sep-pack柱过滤，用40ml 1:1的在石油醚中的乙酸乙酯洗脱。通过旋转蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间进行分配。保持有机层并用盐水(2x10ml)洗涤。然后，有机物质用MDAP提纯。合并相关的馏分，通过旋转蒸发除去溶剂，得到所称的产物。然后，将产物在二氯甲烷(40ml)和水(40ml)之间进行分配。将有机层保持，通过旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物(80mg，30％)。

LC/质谱(ES)：实测值334(ES+)，保留时间3.57分钟。C₁₇H₁₄F₃N₃O理论值333。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.83(4H，m)，2.69(2H，bs)，2.74(2H，bs)，7.42(1H，s)，7.58(2H，m)，7.76(2H，m)，7.96(1H，m)。

实施例86：1-[4-(丙氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

在180℃下，将3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(152mg，0.8mmol)、1-溴-4-(丙氧基)苯(177mg，0.8mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(16mg，0.16mmol)、碘化亚铜(I)(16mg，0.08mmol)、碳酸钾(235mg，1.7mmol)在二甲亚砜(3ml)中的混合物在微波反应器中加热总共50分钟。加入现制的N，N-二甲基甘氨酸(16mg，0.16mmol)和碘化亚铜(I)(16mg，0.08mmol)，接着在180℃下再继续加热30分钟。然后，反应混合物通过5g sep-pack柱过滤，用40ml 1:1的在石油醚中的乙酸乙酯洗脱。通过旋转蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间进行分配。保留有机层并用盐水(2 x 10ml)洗涤，然后在硫酸钠中干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，样品用MDAP提纯。合并有关相关的馏分，通过旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物(23mg，9％)。

LC/质谱(ES)：实测值325(ES+)，保留时间4.01分钟。C₁₇H₁₉F₃N₂O理论值324。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.05(3H，t，J＝8Hz)，1.83(6H，m)，2.65(4H，m)，3.95(2H，t，J＝7Hz)，6.96(2H，m)，7.36(2H，m)。

实施例87：1-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

将碘化亚铜(I)(10mol％，5mg，0.02mmol)、3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(50mg，0.26mmol)、碳酸钾(73mg，0.52mmol)在DMSO(2ml)中的混合物搅拌1min，然后依次加入4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑(62mg，0.26mmol)(WO91/09855)和N，N-二甲基甘氨酸(20mol％，5.4mg)。将反应管迅速密封，将内容物在微波反应器中在180℃加热40分钟。反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，用硫酸钠干燥，通过旋转蒸发除去溶剂，接着将样品用MDAP提纯。通过旋转蒸发除去溶剂，得到固体形式的标题化合物(15mg，16％)。

LC/质谱(ES)：实测值347(ES+)，保留时间2.23分钟。C18H17F3N4理论值346。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.82(4H，m)，2.70(4H，m)，3.75(3H，s)，7.23(1H，m)，7.48(3H，d，J＝8.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)。

实施例88：N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)-2-丙烷磺酰胺

将({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)胺(100mg，0.339mmol)、三乙胺(0.07ml，0.51mmol)在DCM(10ml)中的混合物在氩气中在冰浴中进行搅拌。然后，搅拌下，滴加在DCM(1ml)中的异丙磺酰氯(148mg总计，1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，反应混合物用水(20ml)洗涤，分离有机层并用硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，样品用MDAP提纯，得到灰白色固体形式的标题化合物(51mg，37％)。

LC/质谱(ES)：实测值402(ES+)，保留时间3.40分钟。C18H22F3N3O2S理论值401。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.4(6H，d，J＝6.8Hz)，1.8(4H，m)，2.68(4H，m)，3.12(1H，m)，4.36(3H，m)，7.47(4H，m)。

实施例89：N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)环丙烷磺酰胺

该标题化合物由({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)胺和环丙烷磺酰氯使用类似于实施例88所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值400(ES+)，保留时间3.35分钟。C18H20F3N3O2S理论值399。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：0.9(2H，m)，1.17(2H，m)，1.80(4H，m)，2.37(1H，m)，2.70(4H，m)，4.40(2H，d，J＝6Hz)，4.62(1H，m)，7.43-7.54(4H，m)。

实施例90：N-({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)环戊烷磺酰胺

该标题化合物由({4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲基)胺和环戊烷磺酰氯使用类似于实施例88所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值428(ES+)，保留时间3.41分钟。C20H24F3N3O2S理论值427。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.62(2H，m)，1.80(6H，m)，2.0(4H，m)，2.68(4H，m)，3.40(1H，m)，4.38(2H，m)，4.46(1H，m)，7.42-7.52(4H，m)。

实施例91：1-[4-(1-吡咯烷基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

该标题化合物由1-[(4-碘苯基)磺酰基]吡咯烷和3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑使用类似于实施例87所述的方法进行制备。

LC/质谱(ES)：实测值400(ES+)，保留时间3.59分钟。C18H20F3N3O2S理论值399。

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.77(4H，m)，1.84(4H，m)，2.67(2H，m)，2.76(2H，m)，3.27(4H，m)，7.69(2H，m)，7.94(2H，m)。

实施例92-96：

典型的方法：将碘化亚铜(I)(20mol％，20mg)、3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(100mg，0.53mmol)、碳酸钾(146mg，1.05mmol)在DMSO(2ml)中的混合物。将所述混合物搅拌1分钟，然后依次加入4-碘苯磺酰胺衍生物(0.53mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(20mol％，10mg)。将反应管迅速密封，内容物在微波反应器中在180℃加热40分钟。反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，用硫酸钠干燥，通过旋转蒸发除去溶剂，接着将样品用MDAP提纯。通过旋转蒸发除去溶剂，得到所称的产物。

实施例97：1-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

将氢化钠(60％，于矿物油中，14.0mg；0.35mmol)一次性加入到室温搅拌下的咪唑(11.5mg；0.17mmol)在无水DMF(1ml)中的溶液中。在此温度下搅拌1小时后，一次性加入1-[4-(氯甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(61.2mg；0.19mmol)在无水DMF(0.4mL)中的溶液，接着将所得混合物在室温下再搅拌16小时。反应用盐酸水溶液(0.2M；0.2mL)淬灭，接着用SCX柱色谱提纯，得到黄色油状物的标题化合物(51.8mg；89％)。

LC/质谱(ES)：实测值347(ES+)，保留时间2.18分钟。C₁₈H₁₇F₃N_4 理论值346。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.77-1.95(4H，m)，2.60-2.74(4H，m)，5.18(2H，s)，6.90-6.93(1H，m)，7.12(1H，app s)，7.22-7.29(2H，m)，7.47-7.52(2H，m)，7.56(1H，app s)。

实施例：98-99

所称实施例由1-[4-(氯甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑和适宜的唑杂环以类似于实施例97所述的方式制备。

实施例100-101：

将氢化钠(60％在矿物油中，11.0mg；0.28mmol)一次性加入到室温搅拌下的1，2，3-三唑(11.3mg；0.16mmol)在无水DMF(1ml)中的溶液中。在此温度下搅拌1小时后，一次性加入1-[4-(氯甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(61.2mg；0.19mmol)在无水DMF(0.4mL)中的溶液，接着将所得混合物在室温下再搅拌16小时。反应用盐酸水溶液(0.2M；0.2mL)淬灭，接着通过SCX柱过滤。滤液用MDAP提纯，得到实施例101(11.7mg；21％)。SCX柱用甲醇氨冲洗，作为部分俘获释放SCX柱色谱，得到实施例100(9.1mg；16％)；

实施例	名称	LC/质谱(ES)	1H-NMR(400MHz，CDCl₃)
实施例	名称	LC/质谱(ES)	1H-NMR(400MHz，CDCl₃)	100	1-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑	LC/质谱(ES)：实测值348(ES+)，保留时间3.15分钟。C₁₇H₁₆F₃N₅理论值347。	1.75-1.89(4H，m)，2.62-2.74(4H，m)，5.63(2H，s)，7.49-7.54(2H，m)，7.51(1H，d(模糊的)，7.75(1H，d，J＝1Hz)
101	1-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑	实测值348(ES+)，保留时间3.38分钟。C₁₇H₁₆F₃N₅理论值347。	1.75-1.87(4H，m)，2.61-2.73(4H，m)，5.66(2H，s)，7.37-7.42(2H，m)，7.44-7.49(2H，m)，7.65(2H，s)；	100	1-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑	LC/质谱(ES)：实测值348(ES+)，保留时间3.15分钟。C₁₇H₁₆F₃N₅理论值347。

实施例102：1-{4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

将氢化钠(60％，于矿物油中，10.0mg；0.25mmol)一次性加入到室温搅拌下的4-甲基-1H-吡唑(15.0mg；0.18mmol)在无水DMF(1ml)中的溶液中。在此温度下搅拌15分钟后，一次性加入1-[4-(氯甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(52.0mg；0.16mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液，接着将所得混合物在室温下再搅拌23小时。反应用盐酸水溶液(2M；1mL)淬灭，在真空中进行浓缩，用MDAP提纯，得到标题化合物(35.6mg；60％)。

LC/质谱(ES)：实测值361(ES+)，保留时间3.42分钟。C₁₉H₁₉F₃N₄理论值360。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.76-1.89(4H，m)，2.08(3H，s)，2.61-2.74(4H，m)，5.29(2H，s)，7.16(1H，s)，7.23-7.31(2H，m)，7.36(1H，s)，7.42-7.48(2H，m)。

实施例：103-111

所称实施例由1-[4-(氯甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑和适宜的唑杂环以类似于实施例102所述的方式制备。

实施例112：(1-甲基-1H-咪唑-2-基){4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲酮甲酸盐

将搅拌下的3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(200mg；1.05mmol)、4-溴碘代苯(297mg；1.05mmol)、K₂CO₃(302mg；2.18mmol)、CuI(20mg；0.11mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(30mg；0.29mmol)在DMSO(4ml)中的混合物在130℃加热5小时30分钟。反应混合物在DCM和水之间进行分配，有机相通过二氧化硅过滤(洗脱液-甲醇)，接着在真空中进行浓缩，得到一种棕色油(411mg)。将此棕色油用柱色谱提纯，得到1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑和1-(4-碘苯基)-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑的混合物(205mg)。在氩气惰性气氛下，将95mg此混合物溶于无水THF(2mL)中，冷却至-78℃，在分钟内滴加正丁基锂(2.5M在己烷中，330μL；0.82mmol)。搅拌1小时后，将N，1-二甲基-N-(甲氧基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(93mg；0.55mmol)一次性加入到冷的(-78℃)混合物中，接着将反应在此温度下再搅拌40分钟。将反应温热至0℃，并在此温度下搅拌5小时20分钟。一次性加入另外的N，1-二甲基-N-(甲氧基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(58mg；0.34mmol)，接着将反应在0℃下再搅拌1小时。反应用盐酸水溶液(1M；2mL)淬灭，接着用SCX柱色谱提纯，得到白色固体(32mg)。将此白色固体进一步用MDAP提纯，得到白色固体形式的标题化合物(1.14mg；0.29％[2步])。

LC/质谱(ES)：实测值375(ES+)，保留时间3.44分钟。C₁₉H₁₇F₃N₄O理论值374。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：1.80-1.92(4H，m)，2.68(2H，br app s)，2.85(2H，br app s)，7.20(1H，d，J＝1Hz)，7.45(1H，app s)，7.70-7.75(2H，m)，8.28-8.35(2H，m)。

实施例113：N-甲基-N-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-1-吡咯烷甲酰胺

在惰性气氛(Ar)下，将NaH(60％在矿物油中，3.8mg；95μmol)一次性加入到搅拌下的N-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-1-吡咯烷甲酰胺(17.7mg；44μmol)在无水DMF(1.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌1小时后，一次性加入MeI(20μL；0.32mmol)，接着将反应在此温度下搅拌2小时10分钟。反应用甲醇氨(1M，1mL)淬灭，在真空中进行浓缩并用柱色谱提纯，得到黄色油状物的所需物质(15.4mg；84％)。

LC/质谱(ES)：实测值393(ES+)，保留时间3.46分钟。C₂₀H₂₃F₃N₄O理论值392。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.67-1.77(4H，m)，1.77-1.88(4H，m)，2.62-2.76(4H，m)，3.04-3.18(4H，m)，3.26(3H，s)，7.15-7.23(2H，m)，7.3

实施例36需要使用[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]甲胺-Naidu等Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters(2004)，14(22)，5573-5577。

实施例38需要使用N-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙胺-WO2004/014300。

实施例40需要使用N-甲基-1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺-Raines等Journal of Heterocyclic Chemistry 7(1)，223-5；1970。

生物学测试

可通过下述方法测量本发明化合物增强谷氨酸受体介导的应答的能力：a)使用荧光钙指示剂染料例如FLUO4，和其它b)测量自人未编辑GluR2翻转(flip)HEK293细胞记录的谷氨酸诱发电流。

a)钙内流荧光测定

制备含有HEK 293细胞的汇合单层的384孔板，所述HEK 293细胞稳定表达人GluR2翻转(flip)(未编辑)AMPA受体亚单位或用人GluR2翻转(flip)(未编辑)AMPA受体亚单位瞬时转染。这些细胞形成功能性同源四聚AMPA受体。弃去孔中的组织培养基，对于稳定的细胞系各孔使用标准缓冲液(80μL)(145mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl₂，2mM CaCl₂，20mM N-[2-羟基乙基]-哌嗪-N-[2-乙磺酸(HEPES)，5.5mM葡萄糖，pH7.3]洗涤三次，对于瞬时转染的细胞各孔使用无Na缓冲液(145mM N-甲基-葡萄糖胺替代NaCl)洗涤三次。然后将板在黑暗中使用2μM FLUO4-AM染料(20μL)(Molecular Probes，Netherlands)在室温下培养60分钟，使细胞吸收FLUO-4AM，然后将其通过细胞内酯酶转化为无法离开细胞的FLUO-4。培养后，各孔使用缓冲液(80μL)洗涤三次(洗涤后各孔中残留30μL缓冲液)。

将本发明化合物(或者参比物例如环噻嗪)溶解于二甲亚砜(DMSO)中，储备浓度为10mM。上述溶液在384化合物板中使用Biomek FX(BeckmanCoulter)进一步用DMSO稀释。将各稀释液(1μL)转移至另一化合物板中，加入缓冲液(50μL)。激动剂刺激(谷氨酸)板通过将谷氨酸钠溶解于水中制备，得到浓度为100mM。上述溶液使用缓冲液稀释，得到最终浓度为500μM，使用Multidrop(Thermolabsystems)分配到另一个384-孔板(50μL/孔)中。

然后将细胞板转移至荧光成像读板仪(fluorescence imaging plate basedreader)[例如FLIPR384(Molecular Devices)]中。在10-240秒钟期间读取基线荧光数值，然后从含有在标准缓冲溶液中制得的本发明化合物(浓度为100μM-10pM)的各板加入10μL(得到最终浓度为30μM-3pM)。在5分钟内读取荧光。加入500μM谷氨酸溶液(10μL)(得到最终浓度为100μM)。然后在4分钟内读取荧光。本发明化合物和参比物的活性通过测量最后一次加入后的峰荧光加以确定。该活性还可以在它们的最高响应(即高于30μM)处通过相对于由环噻嗪诱导的荧光增强来进行表示。

由于化合物溶解度的局限性，上述试验被认为pEC₅₀在3.5-4.0的区域内具有有效的检出限。pEC₅₀结果通常被考虑精确至+/-0.3。因此，在这种试验中，表现出pEC₅₀值在此范围内的化合物的确具有对该受体合理的亲和力，但同样它还具有较低的亲和力，包括显著降低的亲和力。用于每一化合物，读取不止一次。

使用如上所述的试验，对所有实施例化合物进行筛选，并且取可测量pEC₅₀值的平均值。所有化合物的平均pEC₅₀值等于或大于3.5，并且表现出至少20％环噻嗪的活性(在它的最大响应时)。

b)全细胞电压箝电生理学测试

本发明化合物增强AMPA-亚型谷氨酸受体调节的反应的能力通过测定从大鼠培养的海马神经元记录的AMPA引起的电流来确定。

本试验涉及使用大鼠培养的海马神经元的AMPA受体阳性调节剂的电生理学特性。所述细胞外记录溶液含有：145mM NaCl，2.5mM KCl，1.2mMMgCl₂，1.5mM CaCl₂，10mM N-[2-羟乙基]-哌嗪-N-[2-乙磺酸(HEPES)，10mM D-葡萄糖，pH7.3用NaOH。所述胞内溶液含有：80mM CsCl，80mMCsF，10mM N-[2-羟乙基]-哌嗪-N-[2-乙磺酸(HEPES)，10mM乙二醇-二(g-氨基乙基醚)-N，N，N’，N’-四-乙酸(EGTA)，14mM MgATP，14mM DiTris磷酸肌酸，50U/ml肌酸磷酸激酶pH7.3用CsOH。记录电极由玻璃毛细管制备(Clark Electromedical GC120-F10)，使用Zeitz仪DMZ万能拉出器程序09将毛细管拉成两个相同长度，生成当在胞外溶液中进行测定时具有约3-6MOhms电阻的电极。电极用内部记录溶液回填充。当所述电极与细胞膜接触时，对所述电极施加正压以避免内溶液和外溶液的混合，并帮助形成高电阻封闭。将带大鼠培养的海马神经元的玻璃盖片碎片放在位于倒置显微镜载物台的记录室中。室边缘处的管用来将胞外溶液施加到浴(bath)中。快速溶液交换使用快速分档灌注系统(Biologic RSC160)。将沿它们长度方向连接在一起的两个出口管放置于接近所选细胞，这样仅从一个管中的流出物可以直接从细胞表面上流过。机械化分档器可以将所述管再定位，这样从第二个出口管中的流出物流到细胞上，使得细胞膜表面上的溶液交换在10-20ms内发生。通过位于与真空管连接的室边缘的管除去过量浴液。

将预期细胞放置在显微镜视野中央。记录电极直接放置在细胞膜表面上。使用精细机械手控制器(Luigs和Neumann，SM-6)使电极下降，同时监测在给予5mV去极化脉冲期间电极电阻的改变，直到实现高电阻封闭(千兆封口)为止。通过抽吸去掉记录电极头正下方的细胞膜小碎片，获得整个细胞结构。通过电极(Axopatch 200B集成膜片箝放大器，pClamp软件，Axon仪)将细胞膜电势保持在-70mV(电压箝)。使用快速施加系统，使用下列方案，施加测试溶液，记录向内电流的变化并存储用于离线分析。

1)对照电流-从胞外溶液交换到胞外溶液+30μM AMPA(2秒施加时间，施加间有30秒间隔)，重复直到测量稳定为止。

2)测试电流-从胞外溶液+10nM本发明化合物交换到胞外溶液+10nM本发明的化合物+30μMAMPA(2秒施加时间，施加间存在30秒时间间隔)，重复直到测量稳定为止。

所有实验在环境温度(20-22℃)下进行。

在本发明化合物存在下，通过测定30μM AMPA响应的曲线下面积(应用的第二阶段期间)并以30μM AMPA单独响应(在没有本发明化合物的情况下的30μM AMPA)的增强％表示，测定本发明化合物的活性。

对于30μM AMPA响应，在10nM时，平均响应范围提高14-79％，在10μM时提高42-679％。

Claims

1.式(A)化合物或其盐或溶剂合物：

其中：

·q是0或1；

·n是0、1或2；

·X是CR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷各自独立地选自氢、甲基和氟，但R6和R⁷不同时是甲基；或，当n是1时，R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-元碳环；

·Y选自CO、NR⁸CO、SO、SO₂和NR⁸SO₂；

·R⁸选自氢、C_2-4链烯基和C_1-4烷基；

·m是0或1；和

·R^2’选自甲基和乙基；

·R³选自C_1-6烷基和基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3；

·R^2’和R³与它们相连的氮原子一起形成：

○b)当n和m两个同时是0时，R¹选自：

·C_1-6烷氧基；

·噁唑基或咪唑基，两者均任选被C_1-4烷基取代；

○R¹¹和R¹²与它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：

■(ii)被苯基取代的咪唑基；

2.式(Ie)化合物或其盐或溶剂合物：

其中：

·q是0或1；

·n是0、1或2；

·Y选自CO、NR⁸CO、SO、SO₂和NR⁸SO₂；

·R⁸选自氢、C_2-4链烯基和C_1-4烷基；

·m是0或1；和

·R^2’选自甲基和乙基；

·R³选自C_1-6烷基和基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3；

·Z’是羟基、甲氧基、NHMe、苯基或5-或6-元非芳香或芳香杂环基，所述苯基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的基团取代；

·R^2’和R³与它们相连的氮原子一起形成：

○b)当n和m两个同时是0时，R¹选自：

·C_1-6烷氧基；

·噁唑基或咪唑基，两者均任选被C_1-4烷基取代；

·d)当n是1或2以及m是0时，R1选自氰基、羟基、NH₂、任选被一个、两个或三个独立地选自C_1-6烷基和C_3-6环烷基的基团取代的C-连接的5-元芳香杂环基，以及NR¹¹R¹²，其中：

○R¹¹和R¹²与它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：

■(ii)被苯基取代的咪唑基；

■(iv)6-元非芳香杂环基，其任选被一个、两个或三个独立地选自酮基、羟基和C_1-4烷氧基的基团取代，

条件是所述化合物不是下列化合物，其中同时n＝0、m＝1、q＝0、Y＝CO和R¹选自：NMe₂、吡咯烷基、NMeCH₂Ph、吗啉基、哌啶基、NHEt、NEt₂、NHMe、NHCH₂-四氢呋喃-2-基、NH(CH₂)₂Ph、NH(CH₂)Ph、NHtBu和NH(CH₂)₃OMe。

3.式(If)化合物或其盐或溶剂合物：

其中：

·q是0或1；

·n是0、1或2；

·Y选自CO、NR⁸CO、SO、SO₂和NR⁸SO₂；

·R⁸选自氢、C_2-4链烯基和C_1-4烷基；

·m是0或1；和

·R^2’选自甲基和乙基；

·R³选自C_1-6烷基和基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3；

·R^2’和R³与它们相连的氮原子一起形成：

·R^2’选自甲基和乙基；

·R³选自C_1-6烷基和基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3；

·R^2’和R3与它们相连的氮原子一起形成：

○b)当n和m两个同时是0时，R¹选自：

·C_1-6烷氧基；

·噁唑基或咪唑基，两者均任选被C_1-4烷基取代；

○R⁹和R¹⁰与它们相连的氮原子一起形成5-元芳香或非芳香杂环基或6-元非芳香杂环基，任何一个所述环任选被一个、两个或三个独立地选自C₁-4烷基、卤素、苯基和(在非芳香环的情况中)酮基的基团取代；和

○R¹¹和R¹²与它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：

■(ii)被苯基取代的咪唑基；

4.如权利要求1、2或3中任一项所述的化合物，其选自：

1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酮

1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-1-丙酮

1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-2-丙酮

{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙腈

{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲醇

1-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

1-[4-(丙氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

及其盐和溶剂合物。

5.式(I)化合物或其盐或溶剂合物，其用作药物：

其中：

·q是0或1；

·n是0、1或2；

·Y选自CO、NR⁸CO、SO、SO₂和NR⁸SO₂；

·R⁸选自氢、C_1-4烷基和C_2-4链烯基；

·m是0或1；和

·Z是羟基、甲氧基、NHMe、苯基或5-或6-元非芳香杂环基，所述苯基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、C₁-₄烷基和卤代C_1-4烷基的基团取代；其中当Y是CO时，R²不是(CH₂)₂吡咯烷基；

·R^2’选自甲基和乙基；

·R³选自C_1-6烷基和基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3；

·R^2’和R³与它们相连的氮原子一起形成：

○b)当n和m两个同时是0时，R¹选自：

·C_1-6烷氧基；

·噁唑基或咪唑基，两者均任选被C_1-4烷基取代；

○R¹¹和R¹²与它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：

■(ii)被苯基取代的咪唑基；

6.药物组合物，其包含如权利要求5所定义的化合物以及至少一种载体、稀释剂或赋形剂。

7.式(Ii)化合物或其盐或溶剂合物，其用于治疗由谷氨酸受体介导的疾病或病症：

其中：

·q是0或1；

·n是0、1或2；

·Y选自CO、NR⁸CO、SO、SO₂和NR⁸SO₂；

·R⁸选自氢、C_2-4链烯基和C_1-4烷基；

·m是0或1；和

·R^2’选自甲基和乙基；

·R³选自C_1-6烷基和基团-(CH₂)_pZ’，其中p是1、2或3；

·R^2’和R³与它们相连的氮原子一起形成：

○b)当n和m两个同时是0时，R¹选自：

·C_1-6烷氧基；

·噁唑基或咪唑基，两者均任选被C_1-4烷基取代；

○R¹¹和R¹²与它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：

■(ii)被苯基取代的咪唑基；

8.如权利要求5或权利要求7所述的化合物，其选自：

6.N-甲基-N-(2-苯基乙基)-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

8.1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酮

9.1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-1-丙酮

11.1-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}-2-丙酮

17.N-甲基-N-(2-苯基乙基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙酰胺

28.{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}乙腈

29.{4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯基}甲醇

64.N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺

86.1-[4-(丙基氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑

及其盐和溶剂合物。

9.如权利要求7或权利要求8所述的化合物，其中所述疾病是精神分裂症。

10.如权利要求7或权利要求8所述的化合物，其中所述疾病是认知损伤。

11.如权利要求5、7和8中任一项所述的化合物在制备用于治疗由谷氨酸受体功能降低或失衡所介导的疾病或病症的药物中的用途。

12.如权利要求11所述的用途，其中所述的疾病是精神分裂症。

13.如权利要求11所述的用途，其中所述的疾病是认知损伤。

14.在哺乳动物中治疗由谷氨酸受体功能降低或失衡介导的疾病或病症的方法，包括给药有效量的如权利要求5、7和8中任一项所述的化合物。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述的疾病是精神分裂症。

16.如权利要求14所述的方法，其中所述的疾病是认知损伤。

17.组合产品，其包含如权利要求5-8中任一项所述的化合物和抗精神病药。

18.选自式(V)、(VII)和(X)的化合物及其盐和溶剂合物：

和

其中n是0、1或2，Ha1是卤素和R是C_1-4烷基。

19.制备如权利要求7中所定义的式(Ii)化合物的方法，该方法包括将式(II)化合物与3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑偶合：

其中X’是离去基团以及X、Y、q、m、n和R¹如权利要求8中的式(Ig)所定义；并其后任选：

-除去任何的保护基；和/或

-将式(Ii)的一种化合物或其盐或溶剂合物转化为式(Ii)的另一种化合物或其盐或溶剂合物。