CN101035760B - 增强谷氨酸受体的化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了增强谷氨酸受体的化合物及其在药物中的应用,公开了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药:其中R1是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6链烯基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基;R2和R3可以相同或不同,且是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基;每个R4可以相同或不同,且是C1-6烷基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基;p是0、1或2;n是1或2;R5和R6可以相同或不同,且是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基;以及Het是噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基或呋喃基,其中的每个可以被一个或多个独立选自下述的基团取代:C1-6烷基、C1-6烷氧基、乙酰基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基。本发明还公开了该化合物的制备方法,以及其在例如治疗精神分裂症的药物中的用途。

Description

增强谷氨酸受体的化合物及其在药物中的应用
本发明涉及增强谷氨酸受体的新化合物。本发明还涉及该衍生物在治疗通过增强谷氨酸受体介导的疾病和病症的应用、含有该衍生物的组合物及制备方法。
介导哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的大部分快速兴奋性神经传递的谷氨酸受体,通过兴奋性氨基酸L-谷氨酸活化(综述参见Watkins JC,Krogsgaard-Larsen P,Honore T(1990)Trends Pharmacol Sci 11:25-33)。
谷氨酸受体可以分为两种不同家族。根据序列同源性和细胞内转导机理,G-蛋白或第二信使连接的″metabotropic″谷氨酸受体家族可以细分为三组(组I,mGlu1和mGlu5;组II,mGlu2和mGlu3;组III,mGlu4,mGlu6,mGlu7,mGlu8)(综述参见Conn PJ and Pinn JP(1997)Ann Rev Pharmacol Toxicol 37:205-237)。直接与配基门控的阳离子通道偶联的″亲离子的(ionotropic)″谷氨酸受体家族,可根据借助选择性激动剂的除极化激活细分为至少三种亚型:N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)(综述参见Dingledine R,Borges K,Bowie,Traynelis S(1999)51:7-61)。
天然AMPA受体(AMPAR)以由四种不同蛋白质亚单元(GluR1-4)的组合所组成的异四倍体形式存在(综述参见Bettler B和Muller C(1995)34:123-139)。受体亚单元多样性进一步增加,这是因为每个亚单元恰好在第四个跨膜区M4前在细胞外区域内可能出现交替结合的38氨基酸序列。上述编辑导致出现在动力学和药理特性方面不同的所谓的′flip′和′flop′受体亚型(Sommer B,Keinanen K,Verdoon TA,Wisden W,Burnashev N,Herb A,KohlerM,Takagi T,Sakmann B,Seeburg PH(1990)Science 249:1580-1585)。
此外,GluR2mRNA的转录后编辑将中性谷氨酰胺转变为在M2中带有正电荷的精氨酸。在正常人中,>99%GluR2以上述方式编辑。含有上述编辑的GluR2亚单元的AMPAR显示出低的钙渗透性(Burnachev N,Monyer H,Seeburg PH,Sakmann B(1992)Neuron 8:189-198)。然而,据建议具有高钙渗透性的AMPAR数目在某些与疾病有关的病症中是升高的(Weiss JH,和Sensi SL(2000)Trends in Neurosci 23:365-371)。
AMPAR去极化消除了电压依赖的NMDA受体的Mg2+阻断,其反过来导致NMDA受体活化,长程增强效应的诱导过程中的整合状态(integralstage)(Bliss TVP,Collingridge GL(1993)Nature 361:31-9)。长程增强效应是在反复刺激或激活之后突触强度增加的生理学测量,例如存在于学习过程中。
在谷氨酸受体功能降低的病症中,通过激动剂直接激活谷氨酸受体增加了兴奋性中毒和另外的神经元损伤的可能性。单独的AMPAR正变构调节剂不能直接活化受体。然而,当配体(L-谷氨酸或AMPA)存在于AMPAR调节剂中时,增强了受体活性。因此,当释出谷氨酸时,AMPA受体调节剂仅仅增强了突触功能,且能够在突触后受体位置结合。
作为AMPAR正变构调节剂的化合物对于上述受体已显示出增强了的配体亲和性(Arai A,Guidotti A,Costa E,Lynch G(1996)Neuroreport.7:2211-5.);降低了受体脱敏作用和受体失活(Arai AC,Kessler M,Rogers G,Lynch G(2000)58:802-813)且促进了LTP在体外(Arai A,Guidotti A,Costa E,Lynch G(1996)7:2211-5.)和体内(Staubli U,Perez Y,Xu F,Rogers G,Ingvar M,Stone-Elander S,Lynch G(1994)Proc Natl Acad Sci 91:11158-11162)的诱导。这类化合物在啮齿动物(Zivkovic I,Thompson DM,Bertolino M,Uzunov D,DiBella M,Costa E,Guidotti A(1995)JPET 272:300-309,Lebrun C,Pilliere E,Lestage P(2000)Eu J Pharmacol 401:205-212)、类人的灵长类(Thompson DM,Guidotti A,DiBella M,Costa E(1995)Proc Natl Acad Sci 92:7667-7671)和人(Ingvar M,Ambros-Ingerson J,Davis M,Granger R,Kessler M,Rogers GA,Schehr RS,Lynch G(1997)Exp Neurol 146:553-559)中还增强了对各种认知任务的学习和实践能力。
预期调节谷氨酸受体功能的化合物可用于治疗下述病症和疾病:精神病和精神障碍(包括精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样疾病、短暂的反应性精神病、儿童发作性精神分裂症、“精神分裂症-谱”障碍例如精神分裂症或精神分裂症样人格障碍、急性精神病、酒精精神病、药物诱导的精神病、孤独症、妄想、躁狂症(包括急性躁狂症)、躁狂抑郁症、幻觉、内因性精神病、器质性心理综合征、妄想狂样和妄想(类偏执狂)性(精神)障碍、产褥期精神病、以及与神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病有关的精神病);认知缺损(例如治疗认知功能包括注意力、定位力(orientation)、记忆力(即记忆障碍、健忘症、遗忘障碍和与年龄有关的记忆缺陷)和语言功能的损伤),包括由中风、阿尔茨海默氏病、与爱滋有关的痴呆或其它痴呆状态引起的认知缺损、以及其它可引起认知下降的急性或亚急性病症例如妄想或抑郁(假性痴呆状态)损伤、老化、中风、神经变性、药物诱导的状态、神经毒性剂)、轻度认知缺损、与年龄相关的认知缺损、与孤独症相关的认知缺损、唐氏综合征、与精神病相关的认知缺陷、与电惊厥治疗后相关的认知障碍;焦虑障碍(包括一般性焦虑障碍、社交焦虑障碍、精神激动、紧张、精神病患者中的回避社交或情绪退缩(emotional withdrawal)、惊恐性障碍、和强制性障碍);神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、运动神经元疾病和其它运动障碍例如帕金森氏病(包括减轻运动缺乏和/或运动性残疾、包括缓慢提高有目的运动中的残疾、震颤、运动过慢、运动过度(中度和重度)、运动不能、强直、平衡和协调紊乱(disturbance of balance and co-ordination)、和姿势紊乱(disturbance of posture))、帕金森氏病的痴呆、亨廷顿氏病的痴呆、精神安定药诱发的帕金森综合征和迟发性运动障碍、中风后神经变性、心脏停搏、肺旁路、外伤性脑损伤、脊髓损伤等、以及脱髓鞘病例如多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化);抑郁(该术语包括双相(躁狂性)抑郁(bipolar(manic)depression)(包括I型和II型)、单相抑郁症、有或没有精神病特征、紧张特征(catatonic features)、忧郁特征、非典型特征的单次或复发性严重抑郁发作(例如昏睡、暴食/肥胖、睡眠过度)或产后发作、季节性情感障碍和心境恶劣、与抑郁相关的焦虑症、精神病性抑郁症、和由一般医学病症包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎引起的抑郁症);创伤后应激综合征(post-traumatic stress syndrome);注意力缺陷障碍;注意缺陷障碍[伴多动];药物诱导的(苯环利定、氯胺酮和其它离解的(dissociative)麻醉剂、苯丙胺和其它精神兴奋剂和可卡因)障碍;亨廷顿氏舞蹈症;迟发性运动障碍;张力障碍;肌阵挛;痉挛状态;肥胖;中风;性功能障碍;和睡眠障碍。此外,预期调节谷氨酸受体功能的化合物可用于治疗非受损对象以增强感情运动和认知工作及记忆编码中的行为。
我们已发现一类增强谷氨酸受体的新化合物。
根据第一方面,本发明提供了式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物或前药:
Figure G200580034411120070411D000041
其中:
R1是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6链烯基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基;
R2和R3可以相同或不同,且是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基;
每个R4可以相同或不同,且是C1-6烷基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基;
p是0、1或2;
n是1或2;
R5和R6可以相同或不同,且是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基;以及
Het是噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基或呋喃基,其中的每个可以被一个或多个独立选自下述的基团取代:C1-6烷基、C1-6烷氧基、乙酰基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基。
术语“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基,包括所有异构形式,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基,包括所有异构形式,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、仲戊基、正戊基、异戊基、叔戊基和己基。除非另有描述,任意的烷基可以是直链或支链的,且具有1-6个碳原子,例如1-4个或1-3个碳原子。
术语“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”是指其中至少一个氢原子被卤素替代的C1-6烷基。这类基团的实例包括氟代乙基、三氟甲基或三氟乙基等。
术语“C2-6链烯基”是指含有1个或多个碳碳双键且具有2-6个碳原子的直链或支链烃基。除非另有描述,C2-6链烯基可以含有至多3个可以是共轭的双键。这类基团的实例包括乙烯基(ethenyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、乙烯基(vinyl)、烯丙基和丁二烯基。
术语“单C1-4烷基氨基”是指被C1-4烷基取代的氨基,例如甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基。术语“二C1-4烷基氨基”是指被两个C1-4烷基取代的氨基,例如二甲基氨基或甲基乙基氨基。
术语“C1-4烷氧基”是指其中C1-4烷基如本文中定义的-OC1-4烷基。术语“C1-6烷氧基”是指其中C1-6烷基如本文中定义的-OC1-6烷基。C1-4烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。此外,C1-6烷氧基的实例包括戊氧基和己氧基等。
本文中使用的术语“卤代C1-6烷氧基”是指其中至少一个氢原子被卤素替代的如本文中定义的C1-6烷氧基。这类基团的实例包括二氟甲氧基或三氟甲氧基等。
在一个实施方案中,R1是C1-6烷基例如异丙基。
在一个实施方案中,R2和R3可以相同或不同,且是氢、卤素或C1-6烷基,例如氢、氟或甲基。
在一个实施方案中,p是0。
在一个实施方案中,每个R4可以相同或不同,且是C1-6烷基或卤素,例如甲基或氟。
在一个实施方案中,R5和R6可以相同或不同,且是氢、卤素或C1-6烷基。例如R5和R6独立地是氢、氟或甲基。
在一个实施方案中,n是1。
在一个实施方案中,Het是吡啶基(例如3-吡啶基)、嘧啶基(例如5-嘧啶基、2-嘧啶基)、噻吩基(例如3-噻吩基、2-噻吩基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、咪唑基(例如1H-4-咪唑基)或者吡唑基(例如1H-4-吡唑基),其中的每个任选被1-3个独立选自下述的基团取代:C1-6烷基(例如甲基)、乙酰基、氰基、卤素(例如氟或氯)、卤代C1-6烷基(例如CF3)和C1-6烷氧基(例如甲氧基)。
在一个实施方案中,本发明提供了式(Ia)化合物、其可药用盐、溶剂化物或前药:
其中Het和R1定义同式(I)。
为了避免歧义,除非另有描述,术语“被取代的”是指被一个或多个指定基团取代。在该情形中,基团可以选自大量替代基团,且这些所选基团可以相同或不同。为了避免歧义,术语“独立地”是指当不止一个取代基选自多个可能取代基时,这些取代基可以相同或不同。
式(I)化合物适宜的可药用盐包括酸式盐,例如钠、钾、钙、镁和四烷基铵盐等,或者与适宜酸例如有机羧酸如甲酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、羟乙基磺酸、乳糖酸和琥珀酸;有机磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸和无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸等的单-或二-碱式盐。本发明的一些化合物可以是由溶剂例如水和有机溶剂结晶或重结晶的。在该情形下可以形成溶剂化物。本发明范围包括化学计量的溶剂化物包括水合物以及含有可变量水的化合物,其可以通过例如冷冻干燥的方法制备。
本领域技术人员应该理解的是,某些可在最终的脱保护步骤之前制得的被保护的式(I)化合物的衍生物可能不具有药理活性,但是在某些情形下可以通过口服或肠胃外给药,之后在体内代谢形成具有药理活性的本发明化合物。因此,这类衍生物可被描述为“前药”。另外,某些本发明化合物可以作为其它本发明化合物的前药。所有被保护的本发明化合物的衍生物和前药包括在本发明范围之内。本发明化合物的适宜保护基团的实例描述在Drugs of Today,Volume 19,Number 9,1983,pp 499-538和Topics in Chemistry,Chapter 31,pp306-316以及“Design of prodrugs”H.Bundgaard,Elsevier,1985,Chapter 1(上述文献的内容在此引入本文作为参考)中。进一步本领域技术人员还应该理解的是,某些本领域技术人员已知为“前-基团(pro-moieties)”的基团例如H.Bundgaard在“Design of prodrugs”(上述文献的公开内容引入本文作为参考)中描述的基团可置于合适的官能度上,当本发明化合物中存在官能度时。本发明化合物的适宜前药包括:酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖苷、醚、缩醛和缩酮。
在下文中,在本发明任意方面中定义的化合物、它们的可药用盐、它们的溶剂化物和前药(除了化学方法中的中间体化合物之外)被称作″本发明化合物″。
本发明化合物可以以一种或多种互变异构形式存在。所有互变异构形式及其混合物均落入本发明范围之内。
由于存在至少一个手性中心,因此本发明化合物可以以旋光异构体例如非对映异构体和任意比例的异构体混合物例如外消旋混合物形式存在:
Figure G200580034411120070411D000071
本发明包括所有上述形式,特别是纯的异构形式。不同的异构形式可以由其它异构形式通过常规方法分离或拆分,或者任意指定的异构体可以通过常规合成方法或立体有择或不对称合成得到。还应该理解的是,通常最具有生物活性的分子的生物活性水平可以在指定分子的各单独立体异构体之间变化。预期本发明范围包括所有的单独立体异构体(非对映异构体和对映异构体)及其所有的混合物,包括但不限于外消旋混合物,参照本文中描述的步骤,后者具有适宜的生物活性。
对于本发明化合物而言,制备下述手性中间体(2S)-5-溴-2-氨基茚满:
Figure G200580034411120070411D000072
使用(1R)-(-)-10-樟脑磺酸作为拆分试剂,如Prashad等人,Adv.Synth.Catal.2001,343,No.5,pp 461-472所述。所得到的(2S)-5-溴-2-氨基茚满(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐的绝对构型通过单晶X-射线分析确认。该化合物用于制备人-[(2S)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺(中间体6)。
在本发明另一个实施方案中,提供了式(Ib)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药,其相当于以构型S富集的式(I)化合物的立体化学异构体:
Figure G200580034411120070411D000081
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、p、和Het定义同式(I)。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(Ic)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药,其相当于以构型S富集的式(Ia)化合物的立体化学异构体:
其中Het和R1定义同式(I)。
在本发明化合物的上下文中,以构型S富集的立体化学异构体在一个实施方案中相当于至少90%对映体过量。在另一个实施方案中,该异构体相当于至少95%对映体过量。在另一个实施方案中,该异构体相当于至少99%对映体过量。
由于本发明化合物可用于药物组合物中,因此应该理解的是,它们每个优选以基本上纯的形式提供,例如至少60%纯,更适宜为至少75%纯和优选为至少85%、特别是至少98%纯(%以重量比重量计算)。化合物的不纯产品可用于制备用于药物组合物中的更纯形式;化合物的稍微不纯的产品应该含有至少1%、更适宜为至少5%和优选10-59%的本发明化合物。
应该理解的是,本发明包括具有上述特征的任意组合的化合物。
式(I)化合物的实例包括:
N-[5-(2-氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(5-嘧啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(3-噻吩基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(2-噻吩基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(4-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(2,6-二甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(6-氰基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(5-乙酰基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(5-氰基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(5-氟-2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(4-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(6-甲基-3-哒嗪基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(2-嘧啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(3-氟-4-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(1H-咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(3-甲基-2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(6-氯-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-{5-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}-2-丙磺酰胺
N-[5-(5-氯-2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(2-氯-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-{(2S)-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}-2-丙磺酰胺
N-[(2S)-5-(5-氯-2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-{(2S)-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}-2-丙磺酰胺
N-[(2S)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[(2S)-5-(5-氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[(2S)-5-(2-氟-6-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[(2S)-5-(2,6-二氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
及其可药用盐、溶剂化物和前药。
本发明化合物可以按照不同方式制备。在下述反应流程图和下文中,除非另有描述,R1-R4、n、p和Het如式(I)中定义。这些方法构成了本发明另一方面。
在说明书全文中,通式由罗马数字(I)、(II)、(III)、(IV)等表示。这些通式的子集定义为(Ia)、(Ib)、(Ic)等....(IVa)、(IVb)、(IVc)等。
通式(I)化合物可以通过将其中X是离去基团例如碘的式(II)化合物与其中R是氢、烷基或者两个R基团形成环的式(III)的硼酸或硼酸酯衍生物,按照反应流程图1制备。典型的偶联条件包括将(II)与(III)在碱(例如碳酸铯水溶液)、钯(II)催化剂和三苯基膦存在下在高温(例如80℃)下反应。式(III)的硼酸或硼酸酯衍生物可以方便地由相应的卤化物(通常是碘化物或溴化物)制备。典型的反应条件包括将卤化物与适宜的硼酸酯在碱(例如乙酸钾)和钯(II)催化剂例如氯化(1,1′-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)存在下在高温(例如80℃)下反应。
流程图1
Figure G200580034411120070411D000101
或者,式(I)化合物可以通过将其中R是氢、烷基或两个R基团形成环的式(IV)的硼酸或硼酸酯衍生物与式(V)化合物(其中X是离去基团,通常是碘或溴),按照反应流程图2制备。典型的偶联条件与反应流程图1相同。
流程图2
Figure G200580034411120070411D000111
式(IIa)化合物也就是其中X是碘的式(II)化合物可以由式(VI)化合物按照反应流程图3制备。典型的反应条件要求将(VI)使用强酸例如硫酸和冰醋酸处理,接着再使用过碘酸和碘处理。
流程图3
Figure G200580034411120070411D000112
式(VI)化合物可以由式(VII)化合物按照反应流程图4制备。典型的反应条件是将磺酰氯(VIII)加入至冰冷却的(VII)和碱(例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)在适宜溶剂(例如二氯甲烷)中的混合物中,然后将混合物逐渐温热至室温。
流程图4
Figure G200580034411120070411D000113
式(VII)化合物可以由式(IX)化合物(参见反应流程图5)通过标准步骤(参见Sukanta Bhattacharyya等人,Synlett 1999,1781)制备。
流程图5
Figure G200580034411120070411D000121
其中R2、R3、R5和R6是氢且p是0的式(VII)化合物可商购得到,例如2-氨基茚满盐酸盐可由Sigma-Aldrich Company Ltd得到。
其中至少一个R2、R3、R5或R6不是氢的式(IX)化合物可以按照反应流程图6,由式(X)化合物通过本领域已知的合成步骤,接着经适当纯化通常是色谱法制备得到。例如,当R2、R3、R5或R6是烷基时,典型的反应条件包括将(X)的冰冷溶液搅拌于适宜溶剂(例如四氢呋喃)中,然后使用碱例如氢化钠和烷基化试剂例如烷基卤化物连续处理。或者,当R2、R3、R5或R6是氟时,典型的反应条件包括使(X)与标准氟化试剂例如AccuflourTM在溶剂例如乙腈中反应(参见Tetrahedron Letters 1996,3591)。当R2、R3、R5或R6是溴时,典型的反应条件包括将(X)的冰冷溶液搅拌于适宜溶剂(例如四氢呋喃)中,接着使用碱例如氢化钠和溴化试剂例如N-溴代琥珀酰亚胺连续处理。本领域技术人员应该理解的是,这些溴中间体可以进一步通过分别使用氢氧化钠/烷氧化钠在适宜溶剂例如四氢呋喃中处理,转化为相应的羟基/烷氧基化合物。
流程图6
Figure G200580034411120070411D000122
式(X)化合物的替代制备方法描述在Organic Letters 2002,Vol.4,2465中。
制备式(I)化合物的其它细节参见下文的实施例部分。
因此,在另一方面,本发明提供了制备如权利要求1中定义的化合物的方法,所述方法包括:
(a)将式(II)化合物:
Figure G200580034411120070411D000131
其中R1-R6、n和p如式(I)中定义且X是离去基团;与式(III)的硼酸或硼酸酯衍生的化合物反应:
Het-B(OR)2
(III)
其中Het如式(I)中定义,且R是氢、烷基(例如C1-6烷基)或者两个R基团形成环(例如5或6员环);
或者
(b)将式(IV)的硼酸或硼酸酯化合物:
Figure G200580034411120070411D000132
其中R1-R6、n和p如式(I)中定义且R是氢、烷基(例如C1-6烷基)或者两个R基团形成环(例如5或6员环);与式(V)化合物反应:
Het-X
(V)
其中Het如式(I)中定义且X是离去基团;
在方法(a)或方法(b)之后任选进行:
除去任意的保护基团;和/或
形成盐;和/或
将一种式(I)化合物转化为不同的式(I)化合物。
在步骤(a)中,式(II)中的X可以是例如卤素如溴或碘。R可以是氢、烷基(例如C1-6烷基)或者两个R基团可以形成环(例如5或6员环)。例如式(III)化合物可以是Het-B(OH)2
在方法(b)中,例如式(IV)中的基团-B(OR)2可以是4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基。式(V)中的X可以是卤素例如Br或I。
本发明化合物可以单独制备,或者以含有至少2种、例如5-1,000种化合物、更优选10-100种化合物的化合物库形式制备。本发明化合物库可以通过组合的′混合裂分法(split and mix)′途径或通过多重平行合成法使用液相或固相化学,通过本领域已知的操作制备得到。因此,本发明另一方面提供了含有至少2种本发明化合物的化合物库。
本发明化合物可以以常规剂型给药,其通过将本发明化合物与标准药物载体或稀释剂按照本领域熟知的常规步骤混合制备得到。这些步骤可以包括将各种成分按照需要混合、制粒和压制或溶解成所需制剂。
本发明的药物组合物可以配制用于通过各种途径给药,包括适合口服、局部或非肠道给药至哺乳动物包括人的形式。
组合物可以配制用于通过各种途径给药。组合物可以为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、乳剂或液体制剂例如口服或无菌肠胃外溶液剂或混悬剂形式。
本发明的局部制剂可以以例如软膏剂、乳剂或洗剂、眼膏剂和眼或耳滴剂、浸渍敷料(impregnated dressings)和气雾剂形式呈现,并可含有适宜的常规添加剂例如防腐剂、帮助药物渗透的溶剂以及软膏剂和乳剂中的润滑药。
制剂中还可以含有可配伍的常规载体,例如乳剂或软膏剂基质和用于洗剂的乙醇或油醇。这类载体可以为制剂的大约1%至大约98%。其更为通常的是占制剂的至多大约80%。
用于口服给药的片剂和胶囊剂可以为单位剂量形式,可以含有常规的赋形剂,例如粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸;压片润滑剂如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅;崩解剂如马铃薯淀粉;或者可接受的润湿剂如十二烷基硫酸钠。片剂可以按照常规药物实践中熟知的方法包衣。口服液体制剂可以为例如水或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂形式,或者可呈现为在使用前与水或其它适宜载体重构(reconstitution)的干燥产品形式。这类液体制剂可以含有常规添加剂,例如助悬剂如山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂,乳化剂如卵磷脂、失水山梨糖醇单月桂酸酯、或阿拉伯胶;非水载体(其可以包括食用油)如杏仁油、油酯如甘油、丙二醇、或乙醇;防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸,以及如果需要的话,还包括常规的调味剂或着色剂。
栓剂可以含有常规的栓剂基质,例如可可脂或者其它甘油酯。
对于肠胃外给药,液体单位剂型使用化合物和无菌载体优选水制备得到。化合物取决于所使用载体和浓度,可以悬浮或者溶解于载体中。在制备溶液剂时,化合物可以溶解于注射用水中,灭菌过滤后填充入适宜的小瓶或安瓿中并密封。
有利地是,可以将药剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于载体中。为了提高稳定性,可以将组合物冷冻后填入小瓶中,并真空除去水。然后将干燥冻干粉末密封在小瓶中,同时还可以附带有可提供注射用水的小瓶以在使用之前重构成液体。肠胃外混悬剂按照基本上相同的方式制备,除了将化合物悬浮于而不是溶解于载体中,且过滤可以不在无菌条件下进行。在化合物悬浮于无菌载体之前,可将其通过曝露于氧化乙烯下灭菌。有利的是,组合物中可以包括表面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。
组合物中可以含有0.1重量%、优选10-60重量%的活性物质,这取决于给药方法。如果组合物中含有剂量单位的话,每个单位可以优选含有50-500mg的活性成分。用于成人治疗的剂量可以优选为100-3000mg/天,例如1500mg/天,这取决于给药途径和频率。所述剂量相当于1.5-50mg/kg/天。所述剂量适宜为5-20mg/kg/天。
本领域技术人员应该理解的是,本发明化合物的最佳用量和单剂量间隔取决于待治疗病症的性质和严重程度、给药形式、途径和部位、以及特别是待治疗的哺乳动物,其最佳水平可以通过常规方法加以确定。本领域技术人员还应该理解,治疗的最佳过程即持续施用一定天数的每天给药本发明化合物的剂量数目,其可以通过本领域技术人员采用常规治疗确定测试加以确定。
说明书中引用的全部出版物包括但不限于专利和专利申请在此均被引入作为参考,就好像各出版物被具体且单独引入本文作为参考一样。
应该理解的是,本发明包括下述其它方面。用于第一方面的特征和实施方案可延及下述其它方面:
i)药物组合物,其含有本发明化合物和可药用载体或稀释剂;
ii)本发明化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物中由谷氨酸受体功能降低或失衡引起的疾病或病症的药物中的用途;
iii)本发明化合物用于治疗或预防哺乳动物中由谷氨酸受体功能降低或失衡引起的疾病或病症;
iv)本发明化合物用作药物;
v)治疗或预防哺乳动物中由谷氨酸受体功能降低或失衡引起的疾病或病症的方法,所述方法包括施用有效量的本发明化合物;以及
vi)本发明化合物与抗精神病药物的组合(combination)。
对于方面ii)、iii)和v),相关疾病或病症是:精神病和精神障碍(包括精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样疾病、短暂的反应性精神病、儿童发作性精神分裂症、“精神分裂症-谱”障碍例如精神分裂症或精神分裂症样人格障碍、急性精神病、酒精精神病、药物诱导的精神病、孤独症、妄想、躁狂症(包括急性躁狂症)、躁狂抑郁症、幻觉、内因性精神病、器质性心理综合征、妄想狂样和妄想(类偏执狂)性(精神)障碍、产褥期精神病、以及与神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病有关的精神病);认知缺损(例如治疗认知功能包括注意力、定位力、记忆力(即记忆障碍、健忘症、遗忘障碍和与年龄有关的记忆缺陷)和语言功能的损伤,包括由中风、阿尔茨海默氏病、与爱滋有关的痴呆或其它痴呆状态引起的认知缺损,以及其它可引起认知下降的急性或亚急性病症例如妄想或抑郁(假性痴呆状态)损伤、老化、中风、神经变性、药物诱导的状态、神经毒性剂)、轻度认知缺损、与年龄相关的认知缺损、与孤独症相关的认知缺损、唐氏综合症、与精神病相关的认知缺陷、与电惊厥治疗后相关的认知障碍;焦虑障碍(包括一般性焦虑障碍、社交焦虑障碍、精神激动、紧张、神病患者中的回避社交或情绪退缩、惊恐性障碍、和强制性障碍);神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、运动神经元疾病以及其它运动障碍例如帕金森氏病(包括减轻运动缺乏和/或运动性残疾、包括缓慢提高有目的运动中的残疾、震颤、运动过慢、运动过度(中度和重度)、运动不能、强直、平衡和协调紊乱、和姿势紊乱)、帕金森氏病的痴呆、亨廷顿氏病的痴呆、精神安定药诱发的帕金森综合征和迟发性运动障碍、中风后神经变性、心脏停搏、肺旁路、外伤性脑损伤、脊髓损伤等、以及脱髓鞘病例如多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化);抑郁(该术语包括双相(躁狂性)抑郁(包括I型和II型)、单相抑郁症、有或没有精神病特征、紧张特征、忧郁特征、非典型特征的单次或复发性严重抑郁发作(例如昏睡、暴食/肥胖、睡眠过度)或产后发作、季节性情感障碍和心境恶劣、与抑郁相关的焦虑症、精神病性抑郁症、和由一般医学病症包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎引起的抑郁症);创伤后应激综合征;注意力缺陷障碍;注意缺陷障碍[伴多动];药物诱导的(苯环利定、氯胺酮和其它离解的麻醉剂、苯丙胺和其它精神兴奋剂和可卡因)障碍;亨廷顿氏舞蹈症;迟发性运动障碍;张力障碍;肌阵挛;痉挛状态;肥胖;中风;性功能障碍;和睡眠障碍。
在本发明上下文中,本文中所用的描述病症的术语按照Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders,第4版,American PsychiatricAssociation(DSM-IV)出版和/或International Classification of Diseases,第10版(ICD-10)进行分类。本文所提及的各种病症的亚型都视为是本发明的一部分。在下文所列疾病后面的括号中的数字指的是在DSM-IV中的分类码。
在本发明上下文中,术语“精神障碍”包括:
精神分裂症,其包括偏执型精神分裂症(Paranoid Type)(295.30)、错乱型精神分裂症(Disorganised Type)(295.10)、紧张型精神分裂症(CatatonicType)(295.20)、混合型精神分裂症(Undifferentiated Type)(295.90)和残余型精神分裂症(Residual Type)(295.60)的亚型;精神分裂症样精神障碍(295.40);情感分裂性精神障碍(295.70)包括双相性精神障碍(Bipolar Type)和抑郁性精神障碍(Depressive Type)的亚型;妄想(类偏执狂)性(精神)障碍(297.1)包括色情狂型(Erotomanic Type)、夸大型(Grandiose Type)、嫉妒型(Jealous Type)、迫害型(Persecutory Type)、躯体型(Somatic Type)、混合型(Mixed Type)和未指明型的亚型;短时精神障碍(298.8);分享性精神障碍(297.3);由于一般医学状况导致的精神障碍(Psychotic Disorder Due to a General Medical Condition)包括具有妄想和具有幻觉的亚型;物质引起的精神障碍包括具有妄想(293.81)和具有幻觉(293.82)的亚型;及未有特殊说明的精神障碍(298.9)。
式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物还可用于治疗下述病症:
抑郁(症)和心境障碍包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作(MixedEpisode)和轻躁狂发作;抑郁症包括严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍(300.4)、未有特殊说明的抑郁症(311);双相性精神障碍包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴有轻躁狂发作的再发的严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性(精神)障碍(301.13)和未有特殊说明的双相性精神障碍(296.80);其它心境障碍包括由于一般医学状况导致的心境障碍(293.83),其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁样发作(Major Depressive-like Episode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型),物质引起的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)和未有特殊说明的心境障碍(296.90);
焦虑症包括惊恐发作;惊恐性障碍,包括不具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.01)和具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.21);广场恐怖症;不具有惊恐性障碍史的广场恐怖症(300.22),特异恐怖(300.29,以前称为单纯恐怖症)包括动物型、自然环境型、血液-注射-损伤型(Blood-Injection-Injury Type)、处境型(Situational Type)和其它类型的亚型),社会恐怖(社交焦虑障碍,300.23),强制性障碍(300.3),创伤后应激障碍(309.81),急性应激障碍(308.3),泛化性焦虑症(300.02),由于一般医学状况导致的焦虑症(293.84),物质引起的焦虑性障碍,离别焦虑障碍(309.21),具有焦虑症的适应性障碍(309.24)和未有特殊说明的焦虑性障碍(300.00);
物质有关的障碍(Substance-related disorders)包括应用精神作用物质所致精神障碍(Substance Use Disorders)如物质依赖、物质瘾(Substance Craving)和物质滥用;物质引起的障碍如物质中毒、物质脱瘾(Substance Withdrawal)、物质引起的谵妄、物质引起的持久性痴呆、物质引起的持久性遗忘障碍、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑性障碍、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现);酒精有关的障碍如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(Alcohol Withdrawal)(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持久性痴呆(Alcohol Induced Persisting Dementia)、酒精引起的持久性遗忘障碍、酒精所致的精神病性障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑性障碍、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍及未有特殊说明的酒精有关的病症(291.9);安非他明(或安非他明类物质)有关的障碍如安非他明(Amphetamine)依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明脱瘾(292.0)、安非他明中毒性谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑性障碍、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍及未有特殊说明的安非他明有关的障碍(292.9);咖啡因有关的障碍如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑性障碍、咖啡因引起的睡眠障碍和未有特殊说明的咖啡因有关的障碍(292.9);大麻有关的障碍如大麻类依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的大麻有关的障碍(292.9);可卡因有关的障碍如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑性障碍、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍及未有特殊说明的可卡因有关的障碍(292.9);致幻剂有关的障碍如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的致幻剂有关的障碍(292.9);吸入剂有关的障碍如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂引起的持久性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的吸入剂有关的障碍(292.9);尼古丁有关的障碍如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(Nicotine Withdrawal)(292.0)及未有特殊说明的尼古丁有关的障碍(292.9);阿片样物质(Opioid)有关的障碍如类阿片依赖(Opioid Dependence)(304.00)、类阿片滥用(Opioid Abuse)(305.50)、阿片中毒(Opioid Intoxication)(292.89)、阿片脱瘾(Opioid Withdrawal)(292.0)、阿片中毒性谵妄、阿片引起的精神障碍、阿片引起的心境障碍、阿片引起的性功能障碍、阿片引起的睡眠障碍及未有特殊说明的与阿片有关的障碍(292.9);苯环利定(或苯环利定类物质)有关的障碍如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的苯环利定有关的障碍(292.9);镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍如镇静剂、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10),镇静剂、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40),镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89),镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾(292.0),镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄,镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾性谵妄(Withdrawal Delirium),镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性痴呆,镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性遗忘障碍,镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的精神障碍,镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的心境障碍,镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的焦虑性障碍,镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的性功能障碍,镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的睡眠障碍和未有特殊说明的镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍(292.9);多物质有关的障碍(Polysubstance-Related Disorder)如多物质依赖(304.80);和其它(或未知)物质有关的障碍如促蛋白合成甾类、硝酸盐吸入剂(Nitrate Inhalants)和氧化亚氮;
睡眠障碍,其包括原发性睡眠障碍如睡眠失调如原发性失眠(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未有特殊说明的睡眠障碍(307.47);原发性睡眠障碍如异态睡眠如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有特殊说明的深眠状态(307.47);涉及另外的精神障碍的睡眠障碍如涉及另外的精神障碍的失眠症(307.42)和涉及另外的精神障碍的睡眠过度(307.44);由于一般医学状况导致的睡眠障碍,特别是与如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病的疾病有关的睡眠紊乱;和物质引起的睡眠障碍,包括失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型的亚型;睡眠性呼吸暂停和快速时差综合征;
孤独症谱群疾病(Autism Spectrum Disorders),包括孤独症(299.00)、Asperger障碍(299.80)、Rett障碍(299.80)、童年瓦解性障碍(299.10)和未有特殊说明的普遍性障碍(299.80,包括非典型孤独症);
注意力缺陷/多动症包括注意力缺陷/多动症结合型(HyperactivityDisorder Combined Type)(314.01)、注意力缺陷/多动症主要的不注意型(Hyperactivity Disorder Predominantly Inattentive Type)(314.00)、注意力缺陷/多动症性活动过强驱动型(Hyperactivity Disorder Hyperactive-ImpulseType)(314.01)和未有特殊说明的注意力缺陷/多动症(314.9)的亚型;运动过度性障碍(Hyperkinetic Disorder);分裂行为障碍如行为紊乱包括儿童期发作型(321.81)、青年期发作型(312.82)和未指明发作型(312.89),对立违抗性障碍(313.81)和未有特殊说明的分裂行为障碍的亚性;以及抽动障碍如图雷特(氏)精神障碍(307.23);
人格障碍,包括偏执型人格障碍(subtypes Paranoid PersonalityDisorder)(301.0)、分裂样人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301,22)、反社会型人格障碍(301.7)、边缘型人格障碍(301,83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋型人格障碍(301,81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖型人格障碍(301.6)、强迫型人格障碍(301.4)以及未有特殊说明的人格障碍(301.9)的亚型;
提高认知,包括治疗在其它疾病如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁(症)、其它精神病障碍和与认知缺损有关的精神病症状例如阿耳茨海默氏病中的认知缺损;以及
性功能障碍,其包括性欲障碍如机能减退的性欲障碍(302.71)和性厌恶障碍(302.79);性唤起障碍如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72);性高潮障碍(orgasmic disorders)如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和射精过早(302.75);性交痛障碍如交媾困难(302.76)和阴道痉挛(306.51);未有特殊说明的性功能障碍(302.70);性欲倒错如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童症(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易装癖(302.3)、窥阴癖(302.82)及未有特殊说明的性变态(302.9);性身份障碍如儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人的性身份障碍(302.85);及未有特殊说明的性功能障碍(302.9);
本文中所提及障碍的所有不同形式和亚型预期作为本发明的一部分。
在本发明上下文中,术语“认知缺损”包括例如治疗认知功能包括注意力、定位力损伤、学习障碍、记忆(即记忆障碍、健忘症、遗忘障碍、短暂完全性遗忘综合征(transient global amnesia syndrome)和与年龄有关的记忆缺陷)和语言功能损伤;由中风、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、皮克病、与爱滋有关的痴呆或其它痴呆状态例如多发性硬化性痴呆、酒精性痴呆、与甲状腺功能减退(hypotiroidism)相关的痴呆、以及与其它变性疾病例如小脑萎缩和肌萎缩性脊髓侧索硬化症有关的痴呆引起的认知缺损;其它可引起认知下降的急性或亚急性病症,例如谵妄或抑郁(假性痴呆状态)损伤、头部创伤、与年龄相关的认知下降、中风、神经变性、药物诱导的状态、神经毒性剂、轻度认知缺损、与年龄相关的认知缺损、与孤独症相关的认知缺损、唐氏综合症、与精神病相关的认知缺陷、以及与电惊厥治疗后相关的认知障碍;以及运动障碍例如帕金森氏病、精神安定药诱发的帕金森综合征、和迟发性运动障碍。
本发明化合物可以与下述药剂组合来治疗或预防精神障碍:i)抗精神病药(例如奥氮平、利培酮、氯氮平、齐拉西酮(ziprazidone)和他奈坦);ii)用于锥体外系副作用的药物,例如抗胆碱能类(例如苯扎托品、比哌立登、丙环定和苯海索)、抗组胺类(例如苯海拉明)和多巴胺能类(例如金刚烷胺);iii)抗抑郁药;iv)抗焦虑剂;以及v)认知增强剂例如胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏)。
本发明化合物可以与抗抑郁药组合来治疗或预防抑郁和心境障碍。
本发明化合物可以与下述药剂组合来治疗或预防双相性疾病:i)情绪稳定剂;ii)抗精神病药;和iii)抗抑郁药。
本发明化合物可以与下述药剂组合来治疗或预防焦虑症:i)抗焦虑剂;和ii)抗抑郁药。
本发明化合物可以与下述药剂组合改善尼古丁戒断和减轻尼古丁瘾:i)尼古丁补充疗法例如尼古丁β-环糊精的舌下制剂和尼古丁贴剂;和ii)丁氨苯丙酮。
本发明化合物可以与下述药剂组合改善戒酒和减轻酒瘾:i)NMDA受体拮抗剂例如阿坎酸;ii)GABA受体激动剂例如tetrabamate;和iii)阿片受体拮抗剂例如纳曲酮。
本发明化合物可以与下述药剂组合改善停服鸦片和减轻鸦片瘾:i)阿片μ受体激动剂/阿片κ受体拮抗剂例如丁丙诺啡;ii)阿片受体拮抗剂例如纳曲酮;和iii)血管舒张(vasodilatory)抗高血压药例如洛非西定。
本发明化合物可以与下述药剂组合来治疗或预防睡眠障碍:i)地西泮类例如替马西泮、氯甲西泮、艾司唑仑和三唑仑;ii)非地西泮类催眠药例如唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆和indiplon;iii)巴比妥类例如阿普比妥、仲丁比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥;iv)抗抑郁药;v)其它镇静催眠药例如水合氯醛和氯美噻唑。
本发明化合物可以与下述药剂组合来治疗食欲减退:i)食欲兴奋剂(appetite stimulants)例如赛庚啶(cyproheptidine);ii)抗抑郁药;iii)抗精神病药;iv)锌;和v)premenstral剂例如维生素B6和黄体酮。
本发明化合物可以与下述药剂组合来治疗或预防食欲过盛:i)抗抑郁药;ii)阿片受体拮抗剂;iii)止吐药例如昂丹司琼;iv)睾酮受体拮抗剂例如氟他胺;v)情绪稳定剂;vi)锌;和vii)premenstral剂。
本发明化合物可以与下述药剂组合来治疗或预防孤独症:i)抗精神病药;ii)抗抑郁药;iii)抗焦虑剂;和iv)兴奋药例如哌甲酯、苯丙胺制剂和匹莫林。
本发明化合物可以与下述药剂组合来治疗或预防注意缺陷障碍[伴多动]:i)兴奋药例如哌甲酯、苯丙胺制剂和匹莫林;和ii)非兴奋药例如去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如阿托西汀)、α2肾上腺素受体激动剂(例如可乐定)、抗抑郁药、莫达非尼和胆碱酯酶抑制剂(例如加兰他敏和多奈哌齐(donezepil))。
本发明化合物可以与下述药剂组合来治疗人格障碍:i)抗精神病药;ii)抗抑郁药;iii)情绪稳定剂;和iv)抗焦虑剂。
本发明化合物可以与下述药剂组合来治疗或预防男性性功能障碍:i)磷酸二酯酶V抑制剂例如伐地那非和昔多芬;ii)多巴胺激动剂/多巴胺运送抑制剂例如阿扑吗啡和安非他酮(buproprion);iii)α肾上腺素受体拮抗剂例如酚妥拉明;iv)前列腺素激动剂例如前列地尔;v)睾酮激动剂例如睾酮;vi)5-羟色胺运送抑制剂例如5-羟色胺再摄取抑制剂;v)去甲肾上腺素运送抑制剂例如瑞波西汀和vii)5-HT1A激动剂例如氟班色林。
除了雌激素激动剂例如雌二醇之外,本发明化合物可以与上述针对男性性功能障碍的相同药剂组合来治疗或预防女性性功能障碍。
抗精神病药物包括典型抗精神病药(例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、替沃噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇、吗茚酮和洛沙平);和非典型抗精神病药(例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、aripirazole、齐拉西酮、氨磺必利、齐拉西酮(ziprazidone)和他奈坦)。
抗抑郁药包括5-羟色胺再摄取抑制剂(例如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林);双5-羟色胺(dual serotonin)/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普仑);去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀);三环抗抑郁药(例如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、马普替林、去甲替林和曲米帕明);单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼和反苯环丙胺);以及其它药剂(例如丁氨苯丙酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。
情绪稳定剂药物包括丙戊酸锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯和噻加宾。
抗焦虑剂包括地西泮类如阿普唑仑和劳拉西泮。
实施例
本发明通过下面的实施例进行举例说明。
除非另有描述,原料从商业供应商处得到,使用时不再纯化。快速色谱法使用预先填充的Isolute FlashTM或BiotageTM硅胶柱作为固定相和分析纯溶剂作为洗脱剂完成。捕集和释放纯化使用SCX(强阳离子交换剂)柱完成,后者由具有磺酸官能团的键合相二氧化硅组成。质量定向的制备性HPLC使用19mm×100mm或30mm×100mm,5μm,反相Waters Atlantis柱作为固定相和梯度为水+0.1%甲酸至乙腈+0.1%甲酸作为洗脱剂完成。洗脱剂通过Waters 996光敏二极管阵列和Micromass ZQ质谱仪监测。对于实施例化合物,所有报道收率都是纯化后的分离物质。NMR光谱在298K处,在所述频率使用BrukerTM DPX400或Oxford InstrumentsTM 250MHz机器获得,以CDCl3的稀溶液进行,除非另有描述。所有NMR谱参照四甲基硅烷(TMSδH0,δC 0)。所有偶合常数以赫兹(Hz)报道,峰多重性标记为s(单峰)、bs(宽单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)和m(多重峰)。
LC/MS(液相色谱/质谱)数据使用AgilentTM 1100HPLC系统获得,4.6mm×50mm,3μm,反相Waters AtlantisTM柱作为固定相。梯度洗脱由97%水+0.05%甲酸/3%乙腈+0.05%甲酸至97%乙腈+0.05%甲酸,持续3分钟,加上以流速为1.5mL/min使用上述混合物作为洗脱剂继续进行的分钟。保留时间以分钟报道(DA/ELSD的强度百分数表示相对峰)。光谱监测使用AgilentTM 1100二极管阵列(DA)检测器或SedexTM蒸发光散射检测器(ELSD)进行。得到针对电喷雾阳性和阴性电离(ES+/ES-)和大气压化学阳性和阴性电离(AP+/AP-)的总离子电流痕。
中间体1:N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-丙磺酰胺
Figure G200580034411120070411D000241
将2-氨基茚满盐酸盐(5.16g,30mmol,Sigma-Aldrich Company Ltd)悬浮于无水二氯甲烷(100ml)中,在氩气下搅拌冷却至0℃。向悬浮液中加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(3eq.,大约14ml,大约90mmol),再逐滴加入异丙基磺酰氯(6.8ml,60mmol)。除去冷却浴,混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物使用1M盐酸洗涤(2x50ml)。分离有机层,用硫酸钠干燥并真空蒸发(即减压),得到黄色油状物(11.8g)。粗产物通过在50g IsoluteTM快速硅胶柱上色谱纯化,使用20-50%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱,得到标题化合物,为无色固体(6.88g,96%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(6H,d,J=7Hz),2.91(2H,m),3.18(1H,m),3.31(2H,m),4.31(2H,m),7.21(4H,m)。
中间体2:N-(5-碘-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-丙磺酰胺
Figure G200580034411120070411D000251
将中间体1(1.75g,7.32mmol)溶解于冰醋酸(30ml)中,然后先后使用浓硫酸(0.8ml)和水(2.8ml)处理,同时搅拌。随后将该混合物先后使用过碘酸(0.23eq.,0.38g,1.67mmol)和碘(0.43eq.,800mg,3.15mmol)处理,整个混合物在60℃下搅拌3-4小时。反应混合物冷却后,在乙酸乙酯和10%焦亚硫酸钠水溶液之间分配。分离有机层,用硫酸钠干燥并真空蒸发,得到标题化合物,为黄色油状物(2.95g)。
质谱(ES-):实测值364(MH-)。C12H16INO2S理论值365;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(6H,m),2.90(2H,m),3.18(1H,m),3.28(2H,m),4.28(1H,m),4.63(1H,m),6.97(1H,d,J=8Hz),7.51(1H,m),7.56(1H,m)。
中间体3:N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢 -1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
将氯化(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)合钯(II)络合物与二氯甲烷(3mol%,200mg,0.27mmol)、醋酸钾(2.64g,26.9mmol)、和联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(1.1eq.,2.3g,9.1mmol)在二甲亚砜(60ml)中的混合物使用氩气脱气5min。加入中间体2(3.0g,8.22mmol)的二甲亚砜(20ml)溶液。所得到的混合物在80℃和氩气下搅拌3小时。反应混合物冷却后,用乙酸乙酯稀释。上述溶液使用水洗涤(3x)。分离有机层,用硫酸钠干燥并减压蒸发,得到暗油状物(3.25g),将其在50g IsoluteTM快速硅胶柱上色谱纯化,使用0-50%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱,得到标题化合物,为褐色油状物(2.60g,87%)。
质谱(API-):实测值364(MH-),C18H28BNO4S理论值365;1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ1.34(12H,s),1.39(6H,d,J=7Hz),2.90(2H,m),3.18(1H,m),3.32(2H,m),4.27(2H,m),7.26(1H,m),7.65(2H,m)。
中间体4:三氟甲烷磺酸5-甲基-3-吡啶基酯
在二颈圆底烧瓶中,在氮气氛下,将3-羟基-5-甲基吡啶(500mg,4.58mmol)悬浮于10ml干燥的二氯甲烷中。加入三乙胺(2.5ml,18.32mmol,4eq.),所得到的溶液冷却至0℃。然后逐滴加入三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(1.15ml,6.87mmol,1.5eq)在10ml无水二氯甲烷中的溶液。溶液变紫。加料结束后,混合物在保持温度为0C下搅拌1小时,然后温热至室温。真空除去溶剂。将得到的粗油状物溶解于少量DCM中,装填在25g二氧化硅柱(IST)上。柱使用纯环己烷洗涤,产物使用环己烷/AcOEt 9/1混合物收集。产物得到两部分:纯净的一份(橙色液体,260mg)和稍微不纯的一份(橙色液体,372mg,在TLC中存在另外的小斑,在1H-NMR中存在少量脂肪性杂质)。总共~2.6mmol,57%收率。
质谱(ES):实测值242(MH+)。C7H6F3NO3S理论值241。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.44(3H,s),7.46(1H,s),8.43(1H,s),8.50(1H,s)
中间体5:(S)-5-溴-2-氨基茚满(樟脑磺酸盐)
Figure G200580034411120070411D000271
标题化合物采用与Prashad等人,Adv.Synth.Catal.2001,343,No.5,pp461-472所述类似的方法制备:即通过将外消旋5-溴-2-氨基茚满的游离碱形式使用(1R)-(-)-10-樟脑磺酸拆分,得到(S)-5-溴-2-氨基茚满(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐。
(S)-5-溴-2-氨基茚满(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐的绝对构型通过X-射线结晶学(crystallography)确认。此外,(S)-5-溴-2-氨基茚满(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐的对映体纯度通过HPLC使用下述条件检测:
柱:        chiralpak AD-H 5um,250x4.6mm
流动相:    A:正己烷;B:乙醇+0.1%异丙胺
梯度:      等度(isocratic)8%B
流速:      0.8ml/min
UV WL范围: 200-400nm
分析时间:  17min
对映异构体1以0.84%a/a由外消旋物回收得到。Rt.=11.9min。对映异构体2以99.16%a/a由外消旋物回收得到。Rt.=12.8min。
中间体6:N-[(2S)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
Figure G200580034411120070411D000272
为了得到中间体5的游离碱形式,将中间体5使用NaOH(1M水溶液,至少1eq至达到pH=10)处理,以乙酸异丙酯作为溶剂。通过与制备中间体1类似的方法,使用二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和异丙基磺酰氯,中间体5的游离碱形式转化为N-[(2S)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。
中间体7:N-[(2S)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3- 二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
采用与由中间体2制备中间体3类似的方法,将中间体6转化为中间体7,只是不使用二氯甲烷。
中间体8:(R)-5-溴-2-氨基茚满
标题化合物采用与Prashad等人,Adv.Synth.Catal.2001,343,No.5,pp461-472所述类似的方法制备:即通过将外消旋5-溴-2-氨基茚满的游离碱形式使用(1S)-(+)-10-樟脑磺酸拆分得到(R)-5-溴-2-氨基茚满(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。(R)-5-溴-2-氨基茚满(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的对映体纯度通过HPLC使用下述条件检测:
柱:        chiralpak AD-H 5um,250x4.6mm
流动相:    A:正己烷;B:乙醇+0.1%ipa
梯度:      等度8%B
流速:      0.8ml/min
UV波长范围:200-400nm
分析时间:  20min
对映异构体1以98.6%a/a由外消旋物回收得到。Rt.=11.9min。对映异构体2以1.4%a/a由外消旋物回收得到。Rt.=12.9min。
中间体9:N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-丙磺酰胺
Figure G200580034411120070411D000283
标题化合物由5-溴-2-氨基茚满氢溴化物(Prashad等人,Adv.Synth.Catal.2001,343,No.5,pp 461-472)通过与制备中间体1类似的方法制备。
质谱(ES-):实测值316(MH-).C12H16 79BrNO2S理论值317;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(6H,m),2.88(2H,m),3.18(1H,m),3.28(2H,m),4.30(2H,m),7.08(1H,d,J=8Hz),7.31(1H,m),7.35(1H,m)。
实施例1:N-[5-(2-氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
Figure G200580034411120070411D000291
将中间体2(65mg,0.18mmol)和碳酸铯(1.5eq,88mg,0.27mmol)在1,4-二噁烷∶水的3∶1混合物(4ml)中的混合物使用氩气脱气5分钟。然后将混合物加入至(2-氟-3-吡啶基)硼酸(1.1eq,28mg,0.20mmol,Asymchem InternationalInc.)中。然后加入醋酸钯(2mg,0.01mmol-或者也可以使用固体承载(supported)的钯)、和三苯基膦(9mg,0.03mmol),整个混合物搅拌回流16小时。反应混合物冷却后,在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配。分离有机层,干燥并蒸发。所得到的产物使用质量定向的制备性HPLC纯化,得到标题化合物(22mg,37%)。
质谱(API+):实测值335(MH+),C17H19FN2O2S理论值334;1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.41(6H,d,J=7Hz),2.98(2H,m),3.21(1H,m),3.38(2H,m),4.35(2H,m),7.38(3H,m),7.66(1H,m),7.84(1H,m),8.19(1H,m)。
实施例2:N-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
Figure G200580034411120070411D000292
标题化合物按照与制备实施例1类似的方法制备,由中间体2和(6-氟-3-吡啶基)硼酸出发,只是将常规回流搅拌混合物16小时替代为将反应混合物在160℃的微波反应器中搅拌20分钟。
质谱(API+):实测值335(MH+),C17H19FN2O2S理论值334;1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ1.41(6H,d,J=7Hz),2.98(2H,m),3.21(1H,m),3.38(2H,m),4.40(2H,m),7.00(1H,m),7.32(3H,m),7.93(1H,m),8.37(1H,m)。
标题化合物还可以由中间体9,采用与制备实施例1类似的方法,使用(6-氟-3-吡啶基)硼酸制备得到。
质谱(ES+):实测值335(MH+),C17H19FN2O2S理论值334;1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.41(6H,d,J=7Hz),2.98(2H,m),3.21(1H,m),3.38(2H,m),4.35(1H,m),4.45(1H,m),7.00(1H,dd,J=8 & 2Hz),7.34(3H,m),7.93(1H,m),8.37(1H,m)。
分离该外消旋化合物,通过HPLC使用下述条件得到两种对映异构体:
柱:      Chiralpak AS-H 5um,250x4.6mm,
流动相:  A:正己烷;B:乙醇
梯度:    等度30%B
流速:    0.8ml/min
UVWL范围:200-400nm
分析时间:20min
对映异构体1以51.4%a/a由外消旋物回收得到。Rt.=16.2min。对映异构体2以48.6%a/a由外消旋物回收得到。Rt.=17.7min。
实施例2的对映异构体可以使用对映异构体纯的中间体制备。
实施例2a:N-[(2S)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
将中间体6与(6-氟-3-吡啶基)硼酸,按照与制备实施例1使用的类似方法反应,只是将混合物常规回流搅拌16小时替代为将反应混合物在160℃的微波反应器中搅拌20分钟;将醋酸钯和三苯基膦使用聚合物结合的四(三苯基膦)-钯替代;得到N-[(2S)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。所得到的N-[(2S)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺的对映异构体纯度通过HPLC采用与上述分离前述外消旋化合物相同的条件检测。对映异构体1以2.08%a/a由外消旋物回收得到。Rt.=16.3min。对映异构体2以97.92%a/a由外消旋物回收得到。Rt.=17.7min。对映异构体2通过X-射线结晶学方法证实为N-[(2S)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。
实施例2b:N-[(2R)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
标题化合物采用与实施例2a类似的方法制备,首先使用中间体8制备相应的丙磺酰胺。所得到的N-[(2R)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺的对映异构体纯度,通过HPLC采用与上述分离前述外消旋实施例2相同的条件检测,只是分析时间为22分钟。对映异构体1以99.04%a/a由外消旋物回收得到。Rt.=16.62min。对映异构体2以0.96%a/a由外消旋物回收得到。Rt.=18.29min。
下述式(A)化合物(参见表1)也就是其中R1是异丙基,n是1,R2和R3是氢且p是0的通式(I)化合物由中间体2与适宜的硼酸出发,通过与制备实施例1类似的方法制备得到。硼酸可以由一个或多个下述供应商获得:Asymchem International Inc.、Frontier Scientific Inc.和Sigma Aldrich CompanyLtd。
表1
  Eg   Het   物理数据
  3   5-嘧啶基   质谱(API+):实测值317(MH+),C16H19N3O2S理论值316;1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.41(6H,d,J=7Hz),3.02(2H,m),3.21(1H,m),3.43(2H,m),4.37(1H,m),4.69(1H,m),7.37(3H,m),8.87(2H,m),9.18(1H,m)。
  4   3-噻吩基   质谱(API-):实测值319(MH-),C16H19NO2S2理论值320;1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.39(6H,m),2.93(2H,m),3.19(1H,m),3.34(2H,m),4.32(1H,m),4.41(1H,m),7.39(6H,m)。
  5   3-吡啶基   质谱(API+):实测值317(MH+),C17H20N2O2S理论值316;1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.40(6H,d,J=7Hz),3.00(2H,m),3.21(1H,m),3.37(2H,m),4.34(1H,m),5.04(1H,m),3.32(1H,m),7.41(3H,m),7.91(1H,m),8.57(1H,m),8.75(1H,m)。
  6   2-噻吩基   质谱(API-):实测值319(MH-),C16H19NO2S2理论值320;1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.38(6H,d,J=7Hz),2.92(2H,m),3.16(1H,m),3.27(2H,m),4.29(1H,m),4.54(1H,m),7.06(1H,m),7.20(1H,m),7.25(2H,m),7.43(2H,m)。
实施例7:N-[5-(4-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
Figure G200580034411120070411D000321
将中间体3(80mg,0.22mmol)、3-溴-4-甲基吡啶(1eq,38mg,0.22mmol)和碳酸铯(1.5eq,108mg,0.33mmol)在1,4-二噁烷∶水的3∶1混合物(4ml)中的混合物使用氩气脱气5分钟。然后先后加入醋酸钯(2mg,0.01mmol)和三苯基膦(12mg,0.04mmol),整个混合物在160℃的微波反应器中搅拌20分钟。反应混合物冷却后,在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并减压蒸发。所得到的产物在5g IsoluteTM快速硅胶柱上纯化,使用0-40%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱,得到标题化合物,为黄色油状物(38mg,52%)。
质谱(API+):实测值331(MH+),C18H22N2O2S理论值330;1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.41(6H,d,J=7Hz),2.73(3H,s),2.99(2H,m),3.21(1H,m),3.38(2H,m),4.36(1H,m),4.74(1H,m),7.12(1H,dd,J=8Hz和1Hz),7.17(2H,m),7.29(1H,d,J=8Hz),8.30(1H,s),8.43(1H,d,J=5Hz)。
下述式(A)化合物(参见表2)即其中R1是异丙基,n是1,R2和R3是氢且p是0的通式(I)化合物,通过与制备实施例7类似的方法制备,由中间体3与适宜吡啶基、嘧啶基、咪唑基或哒嗪基卤化物出发。这类卤化物可以由一个或多个下述供应商获得:Apollo Scientific Ltd.和Lancaster Synthesis Ltd.。
Figure G200580034411120070411D000331
表2
Figure G200580034411120070411D000332
Figure G200580034411120070411D000341
Figure G200580034411120070411D000361
Figure G200580034411120070411D000371
Figure G200580034411120070411D000381
实施例30:N-{(2S)-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}-2- 丙磺酰胺
Figure G200580034411120070411D000382
向N-[(2S)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺(190mg,0.52mmol)的干燥1,4-二噁烷(5ml)的溶液中加入聚合物承载的Pd(PPh3)4(10mg,0.5mmol/g,0.005mmol)与5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(176mg,0.78mmol)和500μl 2M Na2CO3的水溶液。所得到的混合物在90℃下加热3小时。冷却后,树脂通过过滤除去,减压除去溶剂。残余物溶解于DCM中,用水洗涤并装填在25M+二氧化硅柱中,使用环己烷/AcOEt 75/25混合物洗脱。回收得到150mg标题化合物,为白色固体(75%)。由于使用手性中间体7,因此认为最终化合物是N-{(2S)-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}-2-丙磺酰胺。
质谱(ES):实测值385(MH+),C18H19F3N2O2S理论值384;1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):1.26(6H,d,J=7Hz),2.92(2H,m),3.23(3H,m),4.14(1H,m),7.37(1H,d,J=8Hz),7.48(1H,d,J=8Hz),7.59(1H,d,J=9Hz),7.65(1H,m),7.95(1H,d,J=9Hz),8.31(1H,m),9.05(1H,m)
实施例31:N-[(2S)-5-(5-氯-2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
Figure G200580034411120070411D000391
向N-[(2S)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺(1g,2.74mmol)的干燥1,4-二噁烷(15ml)的溶液中加入聚合物承载的Pd(PPh3)4(54mg,0.5mmol/g,0.027mmol)与2-溴-5-氯吡啶(1.05g,5.48mmol)和3.5ml 2M Na2CO3的水溶液,所得到的混合物在90℃下加热3小时。冷却后,树脂通过过滤除去,然后减压除去溶剂。将残余物溶解于AcOEt和水中。水相分离后,使用3N HCl酸化,用AcOEt萃取。然后通过加入NaHCO3使pH转化至碱性,再次使用AcOEt萃取。收集所有有机萃取物,Na2SO4干燥,过滤后蒸发。粗产物最终在40M+二氧化硅柱上纯化,使用环己烷/AcOEt 80/20混合物洗脱。回收得到682mg标题化合物,为白色固体(71%)。由于使用手性中间体7,因此认为最终化合物是N-[(2S)-5-(5-氯-2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。
质谱(ES):实测值351(MH+),C17H19 35ClN2O2S理论值350;1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):1.25(6H,d,J=7Hz),2.90(2H,m),3.24(3H,m),4.14(1H,m),7.31(1H,d,J=8Hz),7.46(1H,d,J=8Hz),7.86(1H,m),7.90(1H,m),7.96(2H,m),8.66(1H,m)
实施例32:N-{(2S)-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}-2- 丙磺酰胺
Figure G200580034411120070411D000392
向N-[(2S)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺(190mg,0.52mmol)的干燥1,4-二噁烷(5ml)的溶液中加入聚合物承载的Pd(PPh3)4(10mg,0.5mmol/g,0.005mmol)与2-溴-6-三氟甲基吡啶(174mg,0.78mmol)和500μl 2M Na2CO3的水溶液,所得到的混合物在90℃下加热3小时。冷却后,树脂通过过滤除去,然后减压除去溶剂。将残余物溶解于DCM中,用水洗涤并装填在25M+二氧化硅柱上,使用环己烷/AcOEt 75/25混合物洗脱。回收得到95mg标题化合物,为白色固体(47%)。由于使用手性中间体7,因此认为最终化合物是N-{(2S)-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}-2-丙磺酰胺。
质谱(ES):实测值385(MH+),C18H19F3N2O2S理论值384;1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):1.26(6H,d,J=7Hz),2.92(2H,m),3.23(3H,m),4.14(1H,m),7.36(1H,d,J=8Hz),7.47(1H,m),7.81(1H,d,J=8Hz),7.92(1H,d,J=8Hz),7.95(1H,m),8.14(1H,t,J=7Hz),8.24(1H,d,J=8Hz)
实施例33:N-[(2S)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺
Figure G200580034411120070411D000401
向N-[(2S)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺(250mg,0.68mmol)的干燥1,4-二噁烷(5ml)溶液中加入聚合物承载的Pd(PPh3)4(70mg,0.11mmol/g,0.0068mmol)与三氟甲磺酸5-甲基-3-吡啶基酯(241mg,1.026mmol)和680μl 2M Na2CO3的水溶液,所得到的混合物在90℃下加热3小时。然后冷却后,树脂通过过滤除去,减压除去溶剂。将残余物溶解于DCM中,用水洗涤并装填在25M+二氧化硅柱上,使用环己烷/AcOEt 75/25混合物洗脱。回收得到95mg标题化合物,为白色固体(42%)。由于使用手性中间体7,因此认为最终化合物是N-[(2S)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。
质谱(ES):实测值331(MH+),C18H22N2O2S理论值330;1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.43(6H,d,J=7Hz),2.43(3H,m),3.01(2H,m),3.23(1H,m),3.40(2H,m),4.38(1H,m),4.65(1H,m),7.34(1H,d,J=8Hz),7.40(1H,d,J=8Hz),7.43(1H,m),7.71(1H,m),8.44(1H,m),8.56(1H,m)
实施例34:N-[(2S)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰
Figure G200580034411120070411D000411
向N-[(2S)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺(700mg,1.92mmol)的干燥1,4-二噁烷(15ml)溶液中加入聚合物承载的Pd(PPh3)4(38mg,0.5mmol/g,0.019mmol)与3-溴-5-氟吡啶(675mg,3.83mmol)和2.7ml 2M Na2CO3的水溶液,所得到的混合物在90℃下加热3小时。然后冷却后,树脂通过过滤除去,减压除去溶剂。将残余物溶解于AcOEt和水中。水相分离后,使用3N HCl酸化,用AcOEt萃取。然后通过加入NaHCO3使pH转化至碱性,再次使用AcOEt萃取。收集全部有机萃取物,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。粗产物最终在40M+二氧化硅柱上纯化,使用环己烷/AcOEt 80/20混合物洗脱。回收得到270mg标题化合物,为白色固体,还有240mg稍微不纯部分(总收率79%)。由于使用手性中间体7,因此认为最终化合物是N-[(2S)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。
质谱(ES):实测值335(MH+),C17H19FN2O2S理论值334;1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.43(6H,d,J=7Hz),3.01(2H,m),3.23(1H,m),3.42(2H,m),4.30(1H,d,J=8Hz),4.39(1H,m),7.37(1H,d,J=8Hz),7.42(1H,d,J=8Hz),7.45(1H,m),7.61(1H,d,J=9Hz),8.48(1H,m),8.66(1H,m)
实施例35:N-[(2S)-5-(2-氟-6-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2- 丙磺酰胺
Figure G200580034411120070411D000421
向N-[(2S)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺(250mg,0.68mmol)的干燥1,4-二噁烷(5ml)溶液中加入聚合物承载的Pd(PPh3)4(14mg,0.5mmol/g,0.007mmol)与3-溴-2-氟-6-甲基吡啶(194mg,1.02mmol)和680μl 2M Na2CO3的水溶液。所得到的混合物在90℃下加热3小时。冷却后,树脂通过过滤除去,减压除去溶剂。将残余物溶解于DCM中,用水洗涤并装填在25M+二氧化硅柱上,使用环己烷/AcOEt 75/25混合物洗脱。回收得到175mg标题化合物,为白色固体(74%)。由于使用手性中间体7,因此认为最终化合物是N-[(2S)-5-(2-氟-6-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。
质谱(ES):实测值349(MH+),C18H21FN2O2S理论值348;1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.42(6H,d,J=7Hz),2.55(3H,s),2.98(2H,m),3.21(1H,m),3.39(2H,m),4.33(2H,m),7.11(1H,d,J=8Hz),7.31(1H,d,J=7Hz),7.37(1H,d,J=8Hz),7.41(1H,s),7.73(1H,m)。
实施例36:N-[(2S)-5-(2,6-二氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺 酰胺
Figure G200580034411120070411D000422
向(2,6-二氟-3-吡啶基)硼酸(2g,12.56mmol)的干燥1,4-二噁烷(30ml)溶液中加入聚合物承载的Pd(PPh3)4(126mg,0.5mmol/g,0.063mmol)与N-[(2S)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺(2g,6.28mmol)和7.3ml 2MNa2CO3的水溶液,所得到的混合物在90℃下加热3小时。冷却后,树脂通过过滤除去,减压除去溶剂。将残余物溶解于AcOEt和水中。水相分离后,使用3N HCl洗涤,用AcOEt萃取。然后通过加入NaHCO3使pH转化至碱性,再次使用AcOEt萃取。收集全部有机萃取物,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。粗产物最终在40M+二氧化硅柱上纯化,使用环己烷/AcOEt 80/20混合物洗脱。回收得到798mg标题化合物,为白色固体(36%)。由于使用手性中间体6,因此认为标题化合物是N-[(2S)-5-(2,6-二氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。
质谱(ES):实测值353(MH+).C17H18F2N2O2S理论值352.1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.25(6H,d,J=7Hz),2.90(2H,m),3.22(3H,m),4.13(1H,m),7.27(1H,d,J=7Hz),7.34(2H,m),7.41(1H,m),7.47(1H,d,J=8Hz),8.26(1H,m)
生物学测定
通过下述方法测量本发明化合物增强由谷氨酸受体介导的应答的能力:a)使用荧光钙指示剂染料例如FLUO4,此外针对部分实施例化合物,b)测量自人未编辑GluR2翻转(flip)HEK293细胞记录的谷氨酸诱发电流。
a)钙内流荧光测定
制备含有HEK 293细胞的汇合单层的384孔板,所述HEK 293细胞稳定表达人GluR2翻转(flip)(未编辑)AMPA受体亚单位或用人GluR2翻转(flip)(未编辑)AMPA受体亚单位瞬时转染。这些细胞形成功能性均四聚AMPA受体。弃去孔中的组织培养基,对于稳定的细胞系各孔使用标准缓冲液(80μL)(145mM NaCl,5mM KCl,1mM MgCl2,2mM CaCl2,20mM N-[2-羟基乙基]-哌嗪-N-[2-乙磺酸(HEPES),5.5mM葡萄糖,pH 7.3]洗涤三次,对于瞬时转染的细胞各孔使用无Na缓冲液(145mM N-甲基-葡萄糖胺替代NaCl)洗涤三次。然后将板在黑暗中使用2μM FLUO4-AM染料(MolecularProbes,Netherlands)在室温下培养60分钟,使细胞负载FLUO-4AM,然后将其通过无法离开细胞的细胞内酯酶转化为FLUO-4。培养后,各孔使用缓冲液(80μL)洗涤三次(洗涤后各孔中残留30μL缓冲液)。
将本发明化合物(或者参比物例如环噻嗪)溶解于二甲亚砜(DMSO)中,储备(stock)浓度为10mM。上述溶液在384化合物板中使用Biomek FX(Beckman Coulter)进一步用DMSO稀释。将各稀释液(1μL)转移至另一化合物板中,加入缓冲液(50μL)。激动剂刺激(谷氨酸)板通过将谷氨酸钠溶解于水中制备,得到浓度为100mM。上述溶液使用缓冲液稀释,得到最终浓度为500μM,使用Multidrop(Thermolabsystems)分散入另一个384-孔板(50μL/孔)中。
然后将细胞板转移至荧光成像读板仪(fluorescence imaging plate basedreader)[例如FLIPR384(Molecular Devices)]中。在10-240秒钟期间读取基线荧光数值,然后从含有在标准缓冲溶液中制得的本发明化合物(浓度为100μM-10pM)的各板加入10μL(得到最终浓度为30μM-3pM)。在5分钟内读取荧光。加入500μM谷氨酸溶液(10μL)(得到最终浓度为100μM)。然后在4分钟内读取荧光。本发明化合物和参比物的活性通过测量最后一次加入后的峰荧光加以确定。该活性还可以在它们的最高响应(即高于30μM)处通过相对于由环噻嗪诱导的荧光增强来进行表示。
采用测定a)对所有实施例化合物进行筛选,得到pEC50等于或大于4.0,且显示出活性为环噻嗪的至少40%(在它们的最高响应处)。部分化合物得到的pEC50等于或大于4.7。实施例4得到的pEC50为5.0。
b)全细胞电压钳电生理学测定
本测定包括使用稳定表达形成功能性均四聚AMPA受体的人GluR2翻转(flip)(未编辑)亚单位的HEK293细胞,测量AMPA受体正向调节剂的电生理学特性。细胞外记录溶液含有135mM NaCl、2mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、12mM N-[2-羟乙基]-哌嗪-N-[2-乙磺酸(HEPES)、10mM D-葡萄糖,pH 7.35。细胞内溶液含有(150mM CsCl、10mM N-[2-羟乙基]-哌嗪-N-[2-乙磺酸(HEPES)、2mM乙二醇-双(g-氨基乙基醚)-N,N,N’,N,-四-乙酸(EGTA),pH 7.3。使用含有两性霉素B(240μg/ml)的细胞内溶液装填吸量管,同时单独使用细胞内溶液填充顶端(膜片箝吸量管具有2-5MΩ的电阻)。两性霉素B在电极下方的细胞膜上造成小孔,使得小离子可以通过膜(从而可以电控制细胞)而不会使第二信使分子透析出细胞,这样可以引起细胞代谢减少,导致不相容的受体活化(Virginio C,Giacometti A,Aldegheri L,Rimland JM,Terstappen GC(2002)Eur J Pharmacol 445:153-161)。细胞的膜电位保持在-60mV,使用HEKA硬件和软件(Germany)完成穿孔膜片箝电生理学测定。细胞位于第一组16直线排列通道的前方。系统移动一个通道后,单膜片箝细胞前方的下一个通道使溶液迅速交换并提供精确应用次数(有关更多信息参见http://www.cellectricon.se/)。第一通道含有用于基线电流测量的标准缓冲液。第二通道含有3mM谷氨酸,其被应用至细胞持续500ms以记录对照(单独的激动剂)响应。第三通道含有标准缓冲液,其用1-3min洗掉谷氨酸。第四通道含有本发明化合物或者参比物,所述化合物或者参比物用1分钟迁入细胞前方。第五通道含有存在测试(或对照)化合物的谷氨酸,将其施加至细胞500ms。第六通道含有标准缓冲液,其用1-3min洗掉谷氨酸加测试(或对照)化合物。重复上述步骤以提高本发明化合物或参比物的浓度。本发明化合物的活性通过测量在本发明(或对照)化合物存在下谷氨酸响应的峰电流增幅或曲线下面积(500ms)加以确定,将其表示为增强单独谷氨酸响应的%(在不存在本发明化合物(或参比物)时的谷氨酸)。或者,所述活性还可以表示为在它们最大的响应处谷氨酸在本发明化合物(或参比物)存在下相对于由谷氨酸在环噻嗪存在下诱导的响应而言的活性。

Claims (7)

1.式(I)化合物或其可药用盐:
Figure DEST_PATH_FA20183469200580034411101C00011
2.N-[(2R)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺或其可药用盐。
3.N-[(2S)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺或其可药用盐。
4.根据权利要求3的化合物,其为N-[(2S)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。
5.药物组合物,其包含如权利要求1-4中任意一项所述的化合物和可药用载体或稀释剂。
6.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物中由谷氨酸受体功能降低或失衡引起的疾病或病症的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途,其中所述疾病是精神分裂症。 
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005015119D1 (de) * 2004-08-09 2009-08-06 Glaxo Group Ltd Verbindungen, die den glutamatrezeptor verstärken und anwendungen davon in der medizin
KR100659088B1 (ko) * 2005-07-15 2006-12-21 삼성에스디아이 주식회사 디플루오로피리딘계 화합물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
AR059961A1 (es) 2006-03-20 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de fenil tetrahidro-indazol, composiciones farmaceuticas que lo comprenden, usos para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una reduccion o desequilibrio en la funcion del receptor de glutamato y procesos para su preparacion
US20100137276A1 (en) 2006-11-03 2010-06-03 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine
GB0704939D0 (en) * 2007-03-14 2007-04-25 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2008113795A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine
GB0711089D0 (en) * 2007-06-08 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0711088D0 (en) * 2007-06-08 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2222632A1 (en) * 2007-12-19 2010-09-01 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate the ampa receptor and uses thereof in medicine
TW201012803A (en) * 2008-06-06 2010-04-01 Organon Nv Heterocyclic derivatives
GB0818071D0 (en) * 2008-10-02 2008-11-05 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0821166D0 (en) * 2008-11-19 2008-12-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0822425D0 (en) * 2008-12-09 2009-01-14 Glaxo Group Ltd Compounds
CN102365265A (zh) * 2009-04-09 2012-02-29 欧加农股份有限公司 2,3-二氢化茚衍生物
US9527807B2 (en) 2011-04-05 2016-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
EP2784065B1 (en) 2011-11-22 2016-10-05 Beijing Medisan Technology Co. Ltd. Glycine reuptake inhibitor and use thereof
JP2016521755A (ja) 2013-06-13 2016-07-25 ヴェロサイエンス,リミテッド・ライアビリティー・カンパニー 代謝障害を治療するための組成物および方法
CN107406370A (zh) * 2014-12-09 2017-11-28 以西结·戈兰 酒精饮料替代品
US10137096B2 (en) 2014-12-09 2018-11-27 Ezekiel Golan Binge behavior regulators
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0980864A2 (en) * 1998-07-31 2000-02-23 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
CN1349497A (zh) * 1999-04-30 2002-05-15 伊莱利利公司 单氟代烷基衍生物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07233072A (ja) * 1993-12-28 1995-09-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JP2002521439A (ja) * 1998-07-31 2002-07-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー スルホンアミド誘導体
WO2001096289A1 (en) * 2000-06-13 2001-12-20 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
CA2447746A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-12 Eli Lilly And Company Cycloalkenylsulfonamide derivatives
DE602005015119D1 (de) * 2004-08-09 2009-08-06 Glaxo Group Ltd Verbindungen, die den glutamatrezeptor verstärken und anwendungen davon in der medizin

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0980864A2 (en) * 1998-07-31 2000-02-23 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
CN1349497A (zh) * 1999-04-30 2002-05-15 伊莱利利公司 单氟代烷基衍生物

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