ES2329063T3 - Compuestos que potencian el receptor de glutamato y sus usos en medicina. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. ** ver fórmula**

Description

Compuestos que potencian el receptor de glutamato y sus usos en medicina.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos que potencian el receptor de glutamato. La invención se refiere también a la utilización de los derivados en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por potentiación del receptor de glutamato, a las composiciones que contienen los derivados y a los procedimientos para su preparación.
Los receptores de glutamato, que median la mayoría de la neurotransmisión rápida excitadora en el sistema nervioso central del mamífero (SNC), son activados por el aminoácido excitador, L-glutamato (para examen véase Watkins JC, Krogsgaard-Larsen P, Honore T (1990) Trends Pharmacol. Sci. 11: 25-33).
Los receptores de glutamato pueden dividirse en dos familias distintas. La proteína G o familia del receptor de glutamato "metabótropo" ligado al segundo mensajero que puede subdividirse en tres grupos (Grupo I, mGlu1 y mGlu5; Grupo II, mGlu2 y mGlu3; Grupo III, mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8) basados en la homologia de secuencia y en los mecanismos de transducción intracelular (para examen véase Conn PJ y Pinn JP (1997) Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37: 205-237). La familia "ionótropa" del receptor de glutamato, que se acopla directamente a los canales del catión controlados por el ligando, puede subdividirse al menos en tres subtipos basados en la activación despolarizante por los agonistas selectivos, D-aspartato de N-metilo (NMDA), ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA) y ácido kaínico (KA) (para examen véase Dingledine R, Borges K, Bowie, Traynelis S (1999) 51:
7-61).
Los receptores naturales de AMPA (AMPAR) existen como heterotetrámeros que consisten en combinaciones de cuatro subunidades de proteína diferentes (GluR1-4) (para examen véase Bettler B y Muller C (1998) 34: 123-139). La diversidad de la subunidad del receptor aumenta además a medida que cada subunidad puede experimentar corte y empalme alternativo de una secuencia de 38 aminoácidos en la zona extracelular inmediatamente antes del dominio M4 que abarca la cuarta membrana. Tal modificación da como resultado las isoformas del receptor denominadas "flip" y "flop", que difieren en las propiedades cinéticas y farmacológicas (Sommer B, Keinanen K, Verdoon TA, Wisden W, Burnashev N, Herb A, Kohler M, Takagi T, Sakmann B, Seeburg PH (1990) Science 249: 1580-1585).
Además, la corrección después de la transcripción del ARNm de GluR2 cambia una glutamina neutra a una arginina cargada positivamente dentro de M2. En seres humanos normales >99% de GluR2 está corregido de esta manera. El AMPAR que contiene dicha subunidad corregida de GluR2 presenta baja permeabilidad al calcio (Burnachev N, Monyer H, Seeburg PH, Sakmann B (1992) Neuron 8: 189-198). Existe una sugerencia, sin embargo, que el número de AMPAR con gran permeabilidad al calcio es elevado en determinadas condiciones relacionadas con la enfermedad (Weiss JH, y Sensi SL (2000) Trends in Neurosci. 23: 365-371.
La despolarización de AMPAR elimina el bloque Mg^{2+} dependiente del voltaje de los receptores de NMDA que a su vez conduce a la activación del receptor NMDA, una etapa íntegra en la inducción de la potentiación a largo plazo (Bliss TVP, Collingridge GL (1993) Nature 361: 31-9). La potentiación a largo plazo es una medida fisiológica del aumento de resistencia sináptica después de un estímulo o actividad repetitiva, tal como sucede durante el aprendizaje.
La activación directa de los receptores de glutamato por agonistas, en condiciones en las que la función del receptor de glutamato se reduce, aumenta el riesgo de excitotoxicidad y alteración neuronal adicional. Los moduladores alostéricos AMPAR positivos, solos, no activan directamente el receptor. Sin embargo, cuando el ligando (L-glutamato o AMPA) está presente los moduladores de AMPAR aumentan la actividad del receptor. Por esa razón, los moduladores del receptor de AMPA únicamente aumentan la función sináptica cuando se libera glutamato y puede unirse en los puntos pos-sinápticos del receptor.
Se ha demostrado que los compuestos que actúan como moduladores alostéricos AMPAR positivos aumentan la afinidad del ligando por el receptor (Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) Neuroreport. 7: 2211-5.); reducen la desensibilización del receptor y reducen la desactivación del receptor (Arai AC, Kessler M, Rogers G, Lynch G (2000) 58: 802-813) y facilitan la inducción de LTP tanto in vitro (Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) 7: 2211-5.) como in vivo (Staubli U, Pérez Y, Xu F, Rogers G, Ingvar M, Stone-Elander S, Lynch G (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 11158-11162). Dichos compuestos también aumentan el aprendizaje y el rendimiento de varias tareas cognitivas en roedores (Zivkovic I, Thompson DM, Bertolino M, Uzunov D, DiBella M, Costa E, Guidotti A (1995) JPET 272: 300-309, Lebrun C, Pilliere E, Lestage P (2000) Eu. J. Pharmacol. 401: 206-212), en primates subhumanos (Thompson DM, Guidotti A, DiBella M, Costa E (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. 92: 7667-7671) y en seres humanos (Ingvar M, Ambros-Ingerson J, Davis M, Granger R, Kessler M, Rogers GA, Schehr RS, Lynch G (1997) Exp Neurol 146:553-559).
Se prevé que los compuestos que modulan la función del receptor de glutamato pueden ser útiles en el tratamiento de las siguientes afecciones y enfermedades: psicosis y trastornos psicóticos (incluyendo la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, las enfermedades esquizofreniformes, la psicosis breve reactiva, los ataques de esquizofrenia infantil, trastornos con "espectro de esquizofrenia" tal como trastornos de personalidad esquizoide o de tipo esquizo, psicosis aguda, psicosis por alcohol, psicosis inducida por fármacos, autismo, delirio, manía (incluyendo la manía aguda), psicosis maniacodepresiva, alucinaciones, psicosis endógena, psicosíndrome orgánico, trastornos paranoides y delirantes, psicosis puerperal y psicosis asociada a enfermedades neurodegenerativas tal como la enfermedad de Alzheimer); alteración cognitiva (p. ej., el tratamiento de la alteración de las funciones cognitivas incluyendo la atención, orientation, memoria (es decir,los trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos y la alteración de la memoria asociada a la edad) y la función de lenguaje e incluyendo la alteración cognitiva como resultado de la apoplejía, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el Sida u otros estados demenciales, así como afecciones otras agudas o subagudas que pueden producir deterioro cognitivo tales como delirio o depresión (estados de pseudodemencia) traumatismo, envejecimiento, apoplejía, neurodegeneración, estados inducidos por fármacos, agentes neurotóxicos), alteración cognitiva leve, alteración cognitiva relacionada con la edad, alteración cognitiva relacionada con el autismo, síndrome de Down, insuficiencia cognitiva relacionada con la psicosis, trastornos cognitivos relacionados con el tratamiento pos-electroconvulsivo; trastornos de ansiedad (incluyendo el trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad social, agitación, tensión, timidez social o emocional en pacientes psicóticos, trastorno del pánico y trastorno obsesivo-compulsivo); enfermedades neurodegenerativas (tal como la enfermedad de Alzheimer, esclerosislateral amiotrófica, enfermedad de las neuronas motrices y otros trastornos motrices tales como la enfermedad de Parkinson (incluyendo el alivio de insuficiencias locomotrices y/o discapacidad motriz, incluyendo la discapacidad de aumento lento en el movimiento voluntario, temblores, bradiquinesia, hiperquinesia (moderada y grave), aquinesia, rigidez, alteración del equilibrio y de la coordinación y la alteración de la postura), demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Huntington, parkinsonismo neuroléptico-inducido y discinesias tardías, neurodegeneración tras la apoplejía, paro cardíaco, derivación pulmonar, traumatismo craneal, lesión de la columna vertebral o similares, y enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica); depresión (cuyo término incluye la depresión bipolar (maníaca) (incluyendo el tipo I y el tipo II), depresión unipolar, episodios depresivos principales únicos o recurrentes con o sin manifestaciones psicóticas, manifestaciones catatónicas, manifestaciones melancólicas, manifestaciones atípicas (p. ej., letargo, sobrepeso/obesidad, hipersueño) o ataque posparto, trastorno afectivo estacional y distimia, ansiedad relacionada con la depresión, depresión psicótica y trastornos depresivos procedentes de una afección general incluyendo, pero sin limitarse a, infarto de miocardio, diabetes, aborto natural o aborto); síndrome de estrés post-traumático; trastorno de insuficiencia de atención; trastorno de hiperactividad con insuficiencia de atención; trastornos inducidos por fármacos (fenciclidina, cetamina y otros anestésicos disociadores, anfetamina y otros psicoestimulantes y cocaína); corea de Huntington; discinesia tardía; distonía; mioclonía; espasmosidad; obesidad; apoplejía; disfunción sexual y trastornos del sueño. Además, se prevé que los compuestos que modulan la función del receptor de glutamato pueden ser útiles en el tratamiento de pacientes no afectados por aumento de rendimiento en las tareas motosensoriales y cognitivas y de codificación
de la memoria.
Se han descubierto nuevos compuestos que potencian el receptor de glutamato.
De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona N-[5-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida de fórmula (I), o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable:
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Las sales fisiológicamente aceptables y adecuadas del compuesto de fórmula (I) incluyen las sales ácidas por ejemplo con sodio, potasio, calcio, magnesio y tetraalquilamonio y similares, o las sales mono- o di-básicas con el ácido apropiado, por ejemplo, ácidos carboxílicos orgánicos tales como los ácidos fórmico, acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos tales como los ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico, y similares. Algunos de los compuestos de esta invención, se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes, tales como los disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tales como liofilización.
En lo sucesivo, los compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y profármacos, definidos en cualquier aspecto de la invención (excepto los compuestos intermedios en los procesos químicos) se denominan "compuestos de la invención".
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Debido a la presencia de un centro quiral, el compuesto de la invención puede existir en forma de isómeros ópticos, p. ej. diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las proporciones, p. ej. mezclas racémicas:
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La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isoméricas puras. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse entre sí por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica. Se apreciará también que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros individuales de una molécula dada. Se pretende que el alcance de la invención incluya todos los estereoisómeros individuales (diastereoisómeros y enantiómeros) y todas sus mezclas, que incluyen, pero no se limitan a, mezclas racémicas, que demuestren actividad biológica apropiada con referencia a los procedimientos descritos en la presente memoria.
Para el compuesto de la presente invención, se preparó el producto intermedio quiral, (2S)-5-bromo-2-aminoindano:
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utilizando ácido (1R)-(-)-10-alcanforsulfónico como agente de resolución, según da a conocer en Prashad et al, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, No. 5, págs. 461-472. La configuración absoluta de (2S)-5-bromo-2-aminoindano, sal del ácido (1R)-(-)-10-alcanforsulfónico obtenida de este modo se confirmó por simple análisis de cristales por rayos X. Este compuesto se utilizó para preparar N-[(2S)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida (Intermedio 6).
En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan el compuesto de fórmula (Ib) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, que corresponden a un isómero estereoquímico del compuesto de fórmula (I), enriquecido en la configuración S.
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En el contexto de los compuestos de la presente invención se pretende que los isómeros estereoquímicos enriquecidos en la configuración S correspondan en una realización con al menos el 90% de exceso enantiomérico. En otra realización los isómeros corresponden con al menos el 95% de exceso enantiomérico. En otra realización los isómeros corresponden con al menos el 99% de exceso enantiomérico.
Como los compuestos de fórmula I están destinados a utilizarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que se proporcionan todos ellos preferiblemente en estado sustancialmente puro, por ejemplo con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente al menos 75% de pureza y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% de pureza (los porcentajes se dan en peso para la base ponderal). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas. Estas preparaciones menos puras de los compuestos deberían contener al menos 1%, de manera más adecuada al menos el 5% y preferentemente del 10 al 59% de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden prepararse, de manera conocida de varias formas.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en formas de dosificación convencionales preparadas mediante combinación de un compuesto de la invención con excipientes o diluyentes farmacéuticos habituales según procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Estos procedimientos pueden comportar el mezclado, granulación y la compresión o disolución de los ingredientes apropriados para la preparación deseada.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse para la administración por cualquier vía, y comprenden aquellos que están en una forma adaptada para la administración oral, tópica o parenteral a mamíferos incluyendo los seres humanos.
Las composiciones pueden formularse para su administración por cualquier vía. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como disoluciones o suspensiones parenterales u orales esterilizadas.
Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar, por ejemplo, como pomadas, cremas o lociones, pomadas para los ojos, colirios o gotas para el oído, tiras impregnadas y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas.
Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tal como bases de crema o pomada y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales vehículos pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más a menudo constituirán hasta aproximadamente el 80% de la formulación.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para preparación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregadores, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos o se pueden presentar como un producto seco para redisolverlo con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hydroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales p. ej. manteca de cacao u otro glicérido.
Para administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo esterilizado, prefiriéndose agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyectables y esterilizar por filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo.
En el vehículo se pueden disolver de forma ventajosa agentes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para intensificar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se puede separar al vacío. El polvo liofilizado seco se sella a continuación en el vial y se puede proporcionar adjunto un vial de agua para inyectables, para redisolver el polvo antes de su uso. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se pone en suspensión en el vehículo en lugar de disolverse y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de ponerlo en suspensión en un vehículo esterilizado. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener a partir de 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo de la vía de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50 a 500 mg del ingrediente activo. La dosis empleada para el tratamiento de un hombre adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg al día, por ejemplo 1500 mg al día dependiendo de la vía y de la frecuencia de administración. Dicha dosis corresponde a 1,5 a 50 mg/kg al día. Propiamente la dosis es de 5a 20 mg/kg al día.
Un experto en la materia reconocerá que la cantidad óptima y el espaciado de las dosis individuales de un compuesto de la invención se determinará por la naturaleza y propagación de la afección que se está tratando, la forma, vía y punto de administración, y de cada mamífero que se está tratando, y estas cantidades óptimas pueden determinarse por técnicas convencionales. Un experto en la materia reconocerá que el curso óptimo del tratamiento, es decir el número de dosis de un compuesto de la invención administrada al día durante un número definido de días, puede determinarse por aquellos expertos en la materia que utilizan el curso convencional de las pruebas de determinación del tratamiento.
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, las patentes y solicitudes de patentes citadas en esta memoria, se incorporan a la presente memoria como referencia como si cada publicación individual se indicara específica e individualmente para ser incorporada a la presente como referencia si bien expuesta en su totalidad.
Se apreciará que la invención incluye los siguientes aspectos adicionales. Las características y realizaciones descritas para el primer aspecto se extienden a estos aspectos adicionales:
i)
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable;
ii)
la utilización de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección producida por una reducción o desequilibrio en la función receptora del glutamato en un mamífero;
iii)
un compuesto de la invención para su utilización en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección producida por una reducción o desequilibrio en la función del receptor de glutamato en un mamífero;
iv)
un compuesto de la invención para su utilización como medicamento; y
v)
una combinación de un compuesto de la invención con un antipsicótico.
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En el caso de los aspectos ii) y iii), las enfermedades o afecciones pertinentes son: psicosis y trastornos psicóticos (incluyendo la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, las enfermedades esquizofreniformes, la psicosis breve reactiva, los ataques de esquizofrenia infantil, trastornos con "espectro de esquizofrenia" tal como trastornos de personalidad esquizoide o de tipo esquizo, psicosis aguda, psicosis por alcohol, psicosis inducida por fármacos, autismo, delirio, manía (incluyendo la manía aguda), psicosis maniacodepresiva, alucinaciones, psicosis endógena, psicosíndrome orgánico, trastornos paranoides y delirantes, psicosis puerperal y psicosis asociada a enfermedades neurodegenerativas tal como la enfermedad de Alzheimer); alteración cognitiva (p. ej., el tratamiento de la alteración de las funciones cognitivas incluyendo la atención, orientation, memoria (es decir,los trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos y la alteración de la memoria asociada a la edad) y la función de lenguaje e incluyendo la alteración cognitiva como resultado de la apoplejía, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el Sida u otros estados demenciales, así como afecciones otras agudas o subagudas que pueden producir deterioro cognitivo tales como delirio o depresión (estados de pseudodemencia) traumatismo, envejecimiento, apoplejía, neurodegeneración, estados inducidos por fármacos, agentes neurotóxicos), alteración cognitiva leve, alteración cognitiva relacionada con la edad, alteración cognitiva relacionada con el autismo, síndrome de Down, insuficiencia cognitiva relacionada con la psicosis, trastornos cognitivos relacionados con el tratamiento pos-electroconvulsivo; trastornos de ansiedad (incluyendo el trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad social, agitación, tensión, timidez social o emocional en pacientes psicóticos, trastorno del pánico y trastorno obsesivo-compulsivo); enfermedades neurodegenerativas (tal como la enfermedad de Alzheimer, esclerosislateral amiotrófica, enfermedad de las neuronas motrices y otros trastornos motrices tales como la enfermedad de Parkinson (incluyendo el alivio de insuficiencias locomotrices y/o discapacidad motriz, incluyendo la discapacidad de aumento lento en el movimiento voluntario, temblores, bradiquinesia, hiperquinesia (moderada y grave), aquinesia, rigidez, alteración del equilibrio y de la coordinación y la alteración de la postura), demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Huntington, parkinsonismo neuroléptico-inducido y discinesias tardías, neurodegeneración tras la apoplejía, paro cardíaco, derivación pulmonar, traumatismo craneal, lesión de la columna vertebral o similares, y enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica); depresión (cuyo término incluye la depresión bipolar (maníaca) (incluyendo el tipo I y el tipo II), depresión unipolar, episodios depresivos principales únicos o recurrentes con o sin manifestaciones psicóticas, manifestaciones catatónicas, manifestaciones melancólicas, manifestaciones atípicas (p. ej., letargo, sobrepeso/obesidad, hipersueño) o ataque posparto, trastorno afectivo estacional y distimia, ansiedad relacionada con la depresión, depresión psicótica y trastornos depresivos procedentes de una afección general incluyendo, pero sin limitarse a, infarto de miocardio, diabetes, aborto natural o aborto); síndrome de estrés postraumático; trastorno de insuficiencia de atención; trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos inducidos por drogas (fenciclidina, cetamina y otros anestésicos disociadores, anfetaminas y otros psicoestimulantes y cocacína); corea de Huntington; discinesia tardía; distonía; mioclonía; espasmosidad; obesidad; apoplejía; disfunción sexual y trastornos del sueño.
En el contexto de la presente invenvión, los términos que describen las indicaciones usadas en la presente memoria están clasificados en el "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 4ª edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o la "International Classification of Diseases", 10ª edición (ICD-10). Los diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación en DSM-IV.
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En el contexto de la presente invención, la expresión trastorno psicótico comprende:
Esquizofrenia que incluye los subtipos de tipo paranoide (295.30), de tipo desorganizado (295.10), de tipo catatónico (295.20), de tipo no diferenciado (295.90) y de tipo residual (295.60); Trastorno esquizofreniforme (295.40): trastorno esquizoafectivo (295.70) que incluye los subtipos de tipo bipolar y de tipo depresivo; trastorno delirante (297.1) que incluye los subtipos de tipo erotomaníaco, de tipo delirio de grandeza , celotipia, de tipo persecutorio, de tipo somático, de tipo mixto y de tipo no especificado; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una afección generalizada que incluye los subtipos con delirios y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por fármacos que incluye los subtipos con delirios (293.81) y con alucinaciones (293.82); y psicótico trastorno no especificado de otra manera (298.9).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables pueden servir también para el tratamiento de los siguientes trastornos:
Depresión y trastornos del estado de ánimo que incluyen el episodio depresivo principal, episodio maníaco, episodio mixto y el episodio hipomaníaco; trastornos depresivos que incluyen el trastorno depresivo principal, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otra manera (311); trastornos bipolares que incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos recurrentes principales con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar especificado no de otra manera (296.80); Otros trastornos del estado de ánimo incluyendo los trastornos del estado de ánimo debidos a una afección generalizada (293.83) que comprende los subtipos con manifestaciones depresivas, con episodios de tipo depresivo principal, con manifestaciones maníacas y con manifestaciones mixtas), trastorno del estado de ánimo inducido por fármacos (incluyendo los subtipos con manifestaciones depresivas, con manifestaciones maníacas y con manifestaciones mixtas) y trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera (296.90):
Trastornos de ansiedad inluyendo el ataque de pánico; trastorno de pánico incluyendo el trastorno de pánico sin agorafobia (300.01) y el trastorno de pánico con agorafobia (300.21); agorafobia; agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico (300.22), fobia específica (300.29, antes fobia simple) incluyendo los subtipos de tipo animal, de tipo medio natural, de tipo lesión por inyección en la sangre, de tipo exógeno y de otros tipos), fobia social (trastorno de ansiedad social, 300.23), trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno de estrés postraumático (309.81), trastorno de estrés agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizado (300.02), trastorno de ansiedad debido a una enfermedad general (293.84), trastorno de ansiedad inducido por fármacos, trastorno de ansiedad por la separación (309.21), trastornos de adaptación con ansiedad (309.24) y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (300.00):
Trastornos relacionados con sustancias incluyendo los trastornos por uso de sustancias tales como la dependencia de sustancias, ansia de sustancias y drogadicción; trastornos inducidos por sustancias tales como la intoxicación por sustancias, abstinencia de drogas, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, trastorno del sueño inducido por sustancias y trastorno con percepción alucinógena persistente (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el alcohol tal como la dependencia al alcohol (303.90), alcoholismo (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81), delirio por intoxicación de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno no especificado de otra manera relacionado con el alcohol (291.9); trastornos relacionados con la anfetamina (o similares a anfetamina) tales como la dependencia de la anfetamina (304.40), adicción a la anfetamina (305.70), intoxicación por anfetamina (292.89), abstinencia de anfetamina (292.0), delirio por intoxicación de anfetamina, trastorno psicótico inducido por anfetamina, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetamina, trastorno de ansiedad inducido por anfetamina, disfunción sexual inducida por anfetamina, trastorno del sueño inducido por anfetamina y trastorno no especificado de otra manera relacionado con la amfetamina (292.9); trastornos relacionados con la cafeína tales como la intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno no especificado de otra manera relacionado con la cafeína (292.9); trastornos relacionados con la marihuana, tales como la dependencia de la marihuana (304.30), abuso de marihuana (305.20), intoxicación con marihuana (292.89), delirio por intoxicación con marihuana, trastorno psicótico inducido por marihuana, trastorno de ansiedad inducido por marihuana y trastorno relacionado con la marihuana no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cocaína tal como la dependencia de la cocaína (304.20), adicción a la cocaína (305.60), intoxication por cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado de ánimo inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinógenos tal como la dependencia a alucinógenos (304.50), adicción a alucinógenos (305.30), intoxicación con alucinógenos (292.89), trastorno alucinógeno con percepción persistente (escenas retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado de ánimo inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con inhaladores tal como la dependencia a inhaladores (304.60), adicción a inhaladores (305.90), intoxicación con inhaladores (292.89), delirio por intoxicación con inhaladores, demencia persistente inducida por inhaladores, trastorno psicótico inducido por inhaladores, trastorno del estado de ánimo inducido por inhaladores, trastorno de la ansiedad inducido por inhaladores y trastorno relacionado con inhaladores no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tal como la dependencia de la nicotina (305.1), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con opioides tal como la dependencia de opioides (304.00), adicción a opioides (305.50), intoxicación con opioides (292.89), abstinencia de opioides (292.0), delirio de intoxicación con opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno del estado de ánimo inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la fenciclidina (o similares a la fenciclidina) tal como dependencia de la fenciclidina (o similares a la fenciclidina) (304.60), adicción a la fenciclidina (305.90), intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos tal como la dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), adicción a sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificados de otra manera (292.9); trastornos relacionados con múltiples sustancias tal como la dependencia de múltiples sustancias (304.80); y otros) trastornos relacionados con sustancias (o desconocidos) tales como los esteroides anabólicos, inhaladores de nitrato y el óxido nitroso:
Trastornos del sueño incluyendo los trastornos primarios del sueño como por ejemplo los disomnios tales como el insomnio primario (307.42), hipersomnio primario (307.44), narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la respiración (780.59), trastorno del ritmo circadiano del sueño (307.45) y disomnio no especificado de otra manera (307.47); trastornos primarios del sueño como por ejemplo los parasomnios tales como el trastorno de las pesadillas (307.47), trastorno de terror al sueño (307.46), trastorno del sonambulismo (307.46) y parasomnios no especificados de otra manera (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental como por ejemplo el insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) y el hipersomnio relacionado con otro trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a una afección generalizada, en particular las alteraciones del sueño asociadas a dichas enfermedades como los trastornos neurológicos, dolor neuropático, síndrome de la pierna alterada, enfermedades cardíacas y pulmonares; y trastorno del sueño inducido por fármacos incluyendo los subtipos de tipo insomnio, de tipo hipersomnio, de tipo parasomnio y de tipo mixto; apnea del sueño y síndrome del desfase horario:
Trastornos del espectro del autismo incluyendo el trastorno autista (299.00), el trastorno de Asperger (299.80), el trastorno de Rett (299.80), el trastorno desintegrativo infantil (299.10) y el trastorno generalizado no especificado de otra manera (299.80, incluyendo el autismo atípico).
Trastorno de falta de atención/hiperactividad incluyendo los subtipos del trastorno de tipo combinado de falta de atención/hiperactividad (314.01), el trastorno de falta de atención/hiperactividad predominantemente de tipo de falta de atención (314.00), el trastorno de falta de atención/hiperactividad de tipo impulso hiperactivo (314.01) y trastorno de falta de atención/hiperactividad no especificado de otra manera (314.9); trastorno hipercinético; trastornos del comportamiento destructivo tal como el trastorno de la conducta que incluye los subtipos del tipo de comienzo en la infancia (321.81), del tipo de comienzo en la adolescencia (312.82) y al comienzo no especificado (312.89), trastorno provocativo con resistencia (313.81) y trastorno del comportamiento destructivo no especificado de otra manera; y trastornos de tics, tales como el trastorno de Tourette (307.23).
Trastornos de personalidad incluyendo los subtipos del trastorno de personalidad paranoide (301.0), trastorno de personalidad esquizoide (301.20), trastorno de personalidad de tipo esquizoide (301,22), trastorno de personalidad antisocial (301.7), trastorno de personalidad ambigua (301,83), trastorno de personalidad histriónica (301.50), trastorno de personalidad narcisista (301,81), trastorno de personalidad huidiza (301.82), trastorno de personalidad dependiente (301.6), trastorno de personalidad obsesiva-compulsiva (301.4) y trastorno de personalidad no especificado de otra manera (301.9):
Potenciación del conocimiento incluyendo el tratamiento del deterioro del conocimiento en otras enfermedades tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psiquiátricos y las afecciones psicóticas asociadas con el deterioro cognitivo, p. ej. la enfermedad de Alzheimer; y
Disfunciones sexuales incluyendo los trastornos del deseo sexual tales como el trastorno del deseo sexual hipoactivo (302.71) y el trastorno de la aversión sexual (302.79); trastorno de la excitación sexual tales como el trastorno de la excitación sexual femenina (302.72) y el trastorno eréctil masculino (302.72); trastornos del orgasmo tales como el trastorno del orgasmo femenino (302.73), trastorno del orgasmo masculino (302.74) y la eyaculación precoz (302.75); trastorno del dolor sexual tales como la dispareunia (302.76) y el vaginismo (306.51); la disfunción sexual no especificada de otra manera (302.70); parafilias, tales como el exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81), frotadorismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo travéstico (302.3), voyeurismo (302.82) y parafilias no especificadas de otra manera (302,9); trastornos de identidad sexual, tales como el trastorno de identidad sexual en los niños (302.6) y el trastorno de identidad sexual en los adolescentes o en los adultos (302.85); y trastorno sexual no especificado de otra manera (302.9).
Todas las diversas formas y subformas de los trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención.
En el contexto de la presente invención, la expresión "deterioro cognitivo" incluye, por ejemplo, el tratamiento del deterioro de las funciones cognitivas que incluye los trastornos de la atención, orientación, aprendizaje, memoria (es decir, trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos, síndrome de la amnesia global transitoria y el deterioro de la memoria relacionado con la edad) y de la función del lenguaje; el deterioro cognitivo como resultado de una apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia relacionada con el Sida u otros estados demenciales tales como la demencia multiinfarto, demencia alcohólica, demencia relacionada con el hipotiroidismo y la demencia relacionada con otros trastornos degenerativos tales como la atrofia cerebelar y la esclerosis lateral amiotrófica; otras afecciones agudas o subagudas que pueden producir disminución cognitiva tales como el delirio o la depresión (estados pseudodemenciales) traumatismo, traumatismo craneal, disminución cognitiva relacionada con la edad, apoplejía, neurodegeneración, por estados inducidos fármacos, agentes neurotóxicos, alteración cognitiva leve, alteración cognitiva relacionada con la edad, alteración cognitiva relacionada con el autismo, síndrome de Down, insuficiencia cognitiva relacionada con la psicosis y trastornos cognitivos relacionados con el tratamiento poselectroconvulsivo; y trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y las discinesias tardías.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir trastornos psicóticos: i) antipsicóticos (tales como olanzapina, risperidona, clozapina, ziprazidona y talnetant); ii) fármacos para los efectos secundarios extrapiramidales, por ejemplo anticolinérgicos (tales como benztropina, biperideno, prociclidina y trihexifenidilo), antihistamínicos (tales como difenhidramina) y dopaminérgicos (tales como amantadina); iii) antidepresivos; iv) ansiolíticos; y v) potenciadores cognitivos, por ejemplo, inhibidores de colinesterasa (tales como tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina).
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con antidepresivos para tratar o prevenir la depresión y los trastornos del estado emocional.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la enfermedad bipolar: i) estabilizadores del estado de ánimo; ii) antipsicóticos; y iii) antidepresivos.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir los trastornos de ansiedad: i) ansiolíticos; y ii) antidepresivos.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para mejorar la abstinencia de nicotina y reducir las ansias de nicotina: i) terapia de sustitución de la nicotina, por ejemplo una formulación sublingual de nicotina beta-ciclodextrina y parches de nicotina; y ii) bupropión.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para mejorar la abstinencia del alcohol y reducir las ansias de alcohol: i) antagonistas del receptor NMDA, por ejemplo acamprosato; ii) agonistas del receptor GABA, por ejemplo tetrabamato; y iii) antagonistas del receptor de opioides, por ejemplo naltrexona.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para mejorar la abstinencia de opioides y reducir las ansias de opioides: i) agonista del receptor mu de opioides/antagonista del receptor kappa de opioides, por ejemplo buprenorfina; ii) antagonistas del receptor opioide, por ejemplo naltrexona y iii) antihipertensivos vasodilatores, por ejemplo lofexidina.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir trastornos del sueño: i) benzodiazepinas, por ejemplo temazepam, lormetazepam, estazolam y triazolam; ii) hipnóticos no benzodiazepínicos, por ejemplo, zolpidem, zopiciona, zalepion e indiplon; iii) barbituratos, por ejemplo aprobarbital, butabarbital, pentobarbital, secobarbita y fenobarbital; iv) antidepresivos; v) otros sedantes-hipnóticos, por ejemplo de hidrato de cloral y clormetiazol.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar la anorexia: i) estimulantes del apetito, por ejemplo, ciproheptidina; ii) antidepresivos; iii) antipsicóticos; iv) cinc; y v) agentes premenstruales, por ejemplo, piridoxina y progesteronas.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la bulimia: i) antidepresivos; ii) antagonistas del receptor de opioides; iii) antieméticos, por ejemplo, ondansetrona; iv) antagonistas del receptor de testosterona, por ejemplo, flutamida; v) estabilizadores del estado de ánimo; vi) cinc; y vii) agentes premenstruales.
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Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir el autismo: i) antipsicóticos; ii) antidepresivos; iii) ansiolíticos; y iv) estimulantes, por ejemplo, metilfenidato, formulaciones de anfetamina y pemolina.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir el trastorno de hiperactividad con falta de atención: i) estimulantes, por ejemplo, metilfenidato, formulaciones de anfetamina y pemolina; y ii) no estimulantes, por ejemplo, inhibidores de la recaptación de norepinefrina (tal como atomoxetina), agonistas del adrenorreceptor alfa 2 (tal como clonidina), antidepresivos, modafinilo, e inhibidores de colinesterasa (tales como galantamina y donezepilo).
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar trastornos de personalidad: i) antipsicóticos; ii) antidepresivos; iii) estabilizantes del estado emocional; y iv) ansiolíticos.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la disfunción sexual: i) inhibidores de fosfodiesterasa V, por ejemplo, vardenafilo y sildenafilo; ii) agonistas de dopamina/inhibidores del transporte de dopamina, por ejemplo, apomorfina y bupropión; iii) antagonistas del adrenorreceptor alfa, por ejemplo, fentolamina; iv) agonistas de prostaglandinas, por ejemplo, alprostadilo; v) agonistas de testosterona, tales como testosterona; vi) inhibidores del transporte de serotonina, por ejemplo, inhibidores de la recaptación de serotonina; v) inhibidores del transporte de noradrenalina, por ejemplo, reboxetina y vii) agonistas de 5-HT1A, por ejemplo, flibanserina.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los mismos agentes especificados para la disfunción sexual masculina para tratar o prevenenir la disfunción sexual femenina y además un agonista estrógeno tal como estradiol.
Los fármacos antipsicóticos comprenden antipsicóticos típicos (por ejemplo, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, molindona y loxapina); y antipsicóticos atípicos (por ejemplo clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona, amisulprida, ziprazidona y talnetant).
Los fármacos antidepresivos comprenden los inhibidores de reabsorción de serotonina (tales como citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina); los inhibidores duales de la recaptación de serotonina/noradrenalina (tales como venlafaxina, duloxetina y milnaciprán); los inhibidores de reabsorción de noradrenaline (tales como reboxetina); antidepresivos tricíclicos (tales como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina y trimipramina); inhibidores de monoamina oxidasa (tales como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina y tranilcipromina); y otros (tales como bupropión, mianserín, mirtazapina, nefazodona y trazodona).
Los fármacos estabilizantes del estado de ánimo comprenden litio, valproato de sodio/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentín, topiramato y tiagabina.
Los ansiolíticos comprenden benzodiazepinas tales como alprazolam y lorazepam.
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Ejemplos
La invención se ilustra mediante los Ejemplos que se describen a continuación.
Los materiales de partida se adquirieron en suministradores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional a menos que se indique de otro modo. La cromatografía instantánea se realizó utilizando columnas Isolute Flash^{TM} o Biotage^{TM} prerrellenas con gel de sílice como fase estacionaria y disolventes de calidad analítica como eluyentes. Se realizó una purificación de captura y liberación utilizando cartuchos SCX (intercambiador catiónico fuerte), consistentes en fase de sílice ligada con grupos funcionales de ácido sulfónico. Se realizó HPLC de preparación dirigida por espectrometría de masas utilizando una columna de 19 mm \times 100 mm o 30 mm \times 100 mm, de 5 \mum, fase inversa Waters Atlantis como fase estacionaria y un gradiente a partir de agua + ácido fórmico al 0,1% a acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1% como eluyente. El eluyente se controló mediante un sistema de fotodiodo Waters 996 y un espectrómetro de masas Micromass ZQ. Para los compuestos del ejemplo, todos los rendimientos descritos son de material purificado y aislado. Se obtuvieron espectros de NMR a 298K, a la frequencia indicada utilizando un Bruker^{TM} DPX400 o una máquina de 250 MHz de Oxford Instruments^{TM} y se introdujo como una solución diluida de CDCl_{3} a menos que se indique de otra manera. Todos los espectros NMR estaban referidos a tetrametilsilano (TMS \delta_{H} 0, \delta_{C} 0). Todas las constantes de acoplamiento se indican en hertzios (Hz), y las multiplicidades se marcan como s (singlete), s a, (singlete ancho),
d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) y m (multiplete).
Se obtuvieron datos por LC/MS (Cromatografía líquida/Espectrometría de masas) utilizando el sistema 1100 HPLC de Agilent^{TM} con una columna Waters Atlantis^{TM} en fase inversa de 4,6 mm \times 50 mm, 3 \mum, como fase estacionaria. Se utilizó como eluyente una elución con gradiente de 97% de agua + 0,05% de ácido fórmico/3% de acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico al 97% de acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico durante 3 minutos más un minuto adicional continuando esta mezcla a un caudal de 1,5 ml/min . El tiempo de retención se expresa en minutos (con percentaje de intensidad para DA/ELSD para el pico destacado). El control espectroscópico se realizó utilizando el detector (DA) del sistema de diodo 1100 de Agilent^{TM} o un detector evaporativo de dispersión de la luz (ELSD) Sedex^{TM}. Se obtuvieron vestigios de corriente iónica total durante la ionización positiva y negativa por electroatomización (ES+/ES-) y la ionisación química positiva y negativa (AP+/AP-) a presión atmosférica.
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Intermedio 1
N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-propanosulfonamida
5
Se puso en suspensión hidrocloruro de 2-aminoindano (5,16 g, 30 mmol, Sigma-Aldrich Company Ltd) en diclorometano anhidro (100 ml), y se enfrió en agitación en argón a 0ºC. A la suspensión se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3 eq., aproximadamente 14 ml, aproximadamente 90 mmol) seguido de adición gota a gota de cloruro de isopropilsulfonilo (8,8 ml, 60 mmol). Se retiró el baño de refrigeración y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se lavó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1 M (2 x 50 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío (es decir, a presión reducida) para dar un aceite amarillo (11,8 g). Se purificó el producto en bruto por cromatografía en una columna Isolute^{TM} Flash con 50 g de gel de sílice eluyendo en acetato de etilo al 20-60% en éter de petróleo para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (6,88 g, 96%).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39 (6H, d, J = 7 Hz), 2,91 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,31 (2H, m), 4,31 (2H, m), 7,21 (4H, m).
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Intermedio 2
N-(5-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-propanosulfonamida
6
Se disolvió el Intermedio 1 (1,75 g, 7,32 mmol) en ácido acético glacial (30 ml) y a continuación se trató con ácido sulfúrico concentrado (0,8 ml) seguido de agua (2,8 ml) en agitación. Esta mezcla se trató a continuación con ácido peryódico (0,23 eq., 0,38 g, 1,67 mmol) después con yodo (0,43 eq., 800 mg, 3,16 mmol), y la mezcla total se agitó a 60ºC durante 3 a -4 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y a continuación se repartió entre acetato de etilo y metabisulfito de sodio acuoso al 10%. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (2,95 g).
Espectro de masas (ES): Obtenido 364 (MH^{-}). C_{12}H_{16}INO_{2}S requiere 365; ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39 (6H, m), 2,90 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,28 (2H, m), 4,28 (1H, m), 4,63 (1H, m), 8,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51 (1H, m), 7,56 (1H, m).
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Intermedio 5
(S)-5-bromo-2-aminoindano (sal alcanforsulfonato)
7
Se preparó el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en Prashad et al, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, nº. 5, págs. 461-472: es decir, por resolución de la forma base libre del 5-bromo-2-aminoindano racémico utilizando ácido (1R)-(-)-10-alcanforsulfónico para obtener la sal (1R)-(-)-10-alcanforsulfonato de (S)-5-bromo-2-aminoindano.
La configuración absoluta de la sal (1R)-(-)-10-canforsulfonato de (S)-5-bromo-2-aminoindano se confirmó por cristalografía de rayos X. Además, la pureza enantiomérica de la sal (1R)-(-)-10-canforsulfonato de (S)-5-bromo-2-aminoindano se comprobó por HPLC utilizando las siguientes condiciones:
Columna: chiralpak AD-H 5 \mum, 260 x 4,6 mm
Fase móvil: A: n-hexano; B: Etanol + 0,1% de isopropilamina
Gradiente: isocrático 8% de B
Caudal: 0,8 ml/min
Intervalo de longitudes de onda UV: 200-400 nm
Tiempo de análisis: 17 min
El enantiómero 1 se recuperó como 0,84% a/a del racemato. Tr = 11,9 min.
El enantiómero 2 se recuperó como 99,16% a/a del racemato. Tr = 12,8 min.
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Intermedio 6
N-[(2S)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida
8
Para obtener la forma de base libre del Intermedio 5, se trató el Intermedio 5 con NaOH (solución 1 M en agua, al menos 1 eq hasta alcanzar pH = 10) en acetato de isopropilo como disolvente. La forma de base libre del Intermedio 5 se transformó en N-[(2S)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida por un procedimiento similar a la preparación del Intermedio 1, utilizando diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno y cloruro de isopropilsulfonilo.
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Intermedio 8
(R)-6-bromo-2-aminoindano
9
Se preparó el compuesto del título utilizando un método similar al descrito en Prashad et al, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, nº. 5, págs. 401-472: es decir, por resolución de la forma base libre del 5-bromo-2-aminoindano racémico utilizando ácido (1S)-(+)-10-alcanforsulfónico para obtener la sal (1S)-(+)-10-alcanforsulfonato de (R)-5-bromo-2-aminoindano. La pureza enantiomérica de la sal (1S)-(+)-10-alcanforsulfonato de (R)-5-bromo-2-aminoindano se comprobó por HPLC utilizando las siguientes condiciones:
Columna: chiralpak AD-H 5 \mum, 250 x 4,6 mm
Fase móvil: A: n-hexano; B: Etanol + ipa al 0,1%
Gradiente: 8% B isocrático
Caudal: 0,8 ml/min
Intervalo de longitud de onda UV: 200-400 nm
Duración del análisis 20 min.
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Intermedio 9
N-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-propanosulfonamida
10
El compuesto del título se preparó a partir de hidrobromuro de 5-bromo-2-aminoindano (Prashad et al, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, nº. 5, págs. 481-472) por un procedimiento similar a la preparación del Intermedio 1.
Espectro de masas (ES^{-}): Obtenido 316 (MH^{-}). C_{12}H_{16}^{19}BrNO_{2}S requiere 317; ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39 (6H, m), 2,88 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,28 (2H, m), 4,30 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31 (1H, m), 7,35 (1H, m).
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Ejemplo 1 N-[5-(2-fluoropiridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propano-sulfonamida
11
Una mezcla del Intermedio 2 (65 mg, 0,18 mmol) y carbonato de cesio (1,5 eq, 88 mg, 0,27 mmol) en una mezcla 3:1 de 1,4-dioxano:agua (4 ml) se desgasificó con argón durante 5 minutos. A continuación la mezcla se añadió al ácido (2-fluoro-3-piridinil)borónico (1,1 eq, 28 mg, 0,20 mmol, Asymchem International Inc.). Se puede utilizar acetato de paladio (2 mg, 0,01 mmol, como alternativa, paladio soportado en un sólido) y a continuación se añadió trifenilfosfina (9 mg, 0,03 mmol) y la mezcla en conjunto se agitó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El producto resultante se purificó utilizando HPLC de preparación dirigida por espectrometría de masas para dar el compuesto del título (22 mg, 37%).
Espectro de masas (API+): Obtenido 335 (MH+), C_{17}H_{19}FN_{2}O_{2}S requiere 334; ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,41 (6H, d, J = 7 Hz), 2,98 (2H, m), 3,21 (1H, m), 3,38 (2H, m), 4,35 (2H, m), 7,38 (3H, m), 7,68 (1H, m), 7,84 (1H, m), 8,19 (1H, m).
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Ejemplo 2 N-[5-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propano-sulfonamida 
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12 
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El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a la preparación del Ejemplo 1, partiendo del Intermedio 2 con ácido (6-fluoro-3-piridinil)borónico, excepto que, en lugar de agitar la mezcla en reflujo convencional durante 16 h, la mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 160ºC durante 20 minutos.
Espectro de masas (API+): Obtenido 335 (MH+), C_{17}H_{19}FN_{2}O_{2}S requiere 334; 1H-NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,41 (6H, d, J = 7 Hz), 2,98 (2H, m), 3,21 (1H, m), 3,38 (2H, m), 4,40 (2H, m), 7,00 (1H, m), 7,32 (3H, m), 7,93 (1H, m), 8,37 (1H, m).
El compuesto del título se preparó también partiendo del Intermedio 9, por un procedimiento similar a la preparación del Ejemplo 1, utilizando ácido (6-fluoro-3-piridinil)borónico. Espectro de masas (ES+): Obtenido 336 (MH+), C_{17}H_{19}FN_{2}O_{2}S requiere 334; ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.41 (6H, d, J = 7 Hz), 2,98 (2H, m), 3,21 (1H, m), 3,38 (2H, m), 4,35 (1H, m), 4,45 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J = 8 y 2 Hz), 7,34 (3H, m), 7,93 (1H, m), 8,37 (1H, m).
Se separó el compuesto racémico para dar los dos enantiómeros por HPLC utilizando las condiciones siguientes:
Columna: Chiralpak AS-H 5 \mum, 250 \times 4,8 mm,
Fase móvil: A: n-hexano; B: etanol
Gradiente: 30% B isocrático
Caudal: 0,8 m/min
Intervalo de longitudes de onda UV: 200-400 nm
Duración del análisis 20 min
El enantiómero 1 se recuperó como 51,4% a/a del racemato. Tr = 16,2 min.
El enantiómero 2 se recuperó como 48,6% a/a del racemato. Tr = 17,7 min.
Los enantiómeros del Ejemplo 2 pueden prepararse utilizando productos intermedios enantioméricamente puros.
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Ejemplo 2a
N-[(2S)-5-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida
El Intermedio 6 se hizo reaccionar con ácido (6-fluoro-3-piridinil)borónico en un procedimiento similar utilizado para la preparación del Ejemplo 1, excepto que, en lugar de agitar la mezcla en reflujo convencional durante 16 h, la mezcla de reacción se agitó en un de reactor de microondas a 160ºC durante 20 minutos. y en lugar de acetato de paladio y trifenilfosfina, se utilizó polímero ligado a tetrakis(trifenilfosfina)-paladio; para obtener N-[(2S)-5-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida. La pureza enantiomérica de la N-[(2S)-5-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida obtenida se comprobó por HPLC utilizando las mismas condiciones que para la separación del compuesto racémico anterior. El enantiómero 1 se recuperó como 2,08% a/a del racemato. Tr = 16,3 min. El enantiómero 2 se recuperó como 97,92% a/a del racemato. Tr = 17,7 min. Se confirmó por cristalografía de rayos X que el enantiómero 2 era N-[(2S)-5-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-2,3-inden-2-il]-2-propanosulfonamida.
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Ejemplo 2b
N-[(2R)-5-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-2-inden-2-il]-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 2a, utilizando por primera vez el Intermedio 8 a fin de preparar la correspondiente propanosulfonamida. La pureza enantiomérica de la N-[(2R)-5-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida obtenida se comprobó por HPLC utilizando las mismas condiciones que para la separación del racémico del Ejemplo 2 anterior, excepto que la duración del análisis fue de 22 minutos. El enantiómero 1 se recuperó como 99,04% a/a del racemato. Tr = 16,62 min. El enantiómero 2 se recuperó como 0,96% a/a del racemato. Tr. = 18,29 min.
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Ensayo biológico
Se determinó la capacidad de los compuestos de la invención para potenciar la respuesta mediada por el receptor del glutamato a) utilizando colorantes indicadores de calcio fluorescentes tal como FLUO4 y además por ejemplo algunos compuestos, b) midiendo la corriente producida por el glutamato registrada en células HEK293 inéditas de movimiento rápido de GluR2 humano.
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a) Ensayo de fluorescencia por entrada de calcio
Se prepararon placas de 384 pocillos que contenían monocapa confluente de células HEK 293 que se expresan de forma estable o transfectadas transitoriamente con la subunidad del receptor AMPA (inédito) de movimiento rápido de GluR2 humano. Estas células forman receptores operativos homotetrámeros de AMPA. Se descartó el medio de cultivo tisular en los pocillos y se lavaron cada uno de los pocillos tres veces con tampón patrón (80 \muL) para la línea celular estable (NaCl 145 mM, lKC 5 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 2 mM, ácido N-[2-hidroxietil]-piperazina-N-[2-etansulfónico (HEPES) 20 mM, glucosa 5,5 mM, pH 7,3) o con un tampón exento de Na para las células transitorias transfectadas (N-metil-glucamina 145 mM en lugar de NaCl). Se incubaron a continuación las placas durante 60 minutos en la oscuridad con colorante FLUO4-AM 2 \muM (Molecular Probes, Holanda) a temperatura ambiente para dejar absorber las células el FLUO-4AM, que es convertido a continuación en FLUO-4 por esterases intracelulares que son incapaces de abandonar la célula. Tras la incubación se lavó cada pocillo tres veces con tampón (80 \mul) (30 \mul de tampón permanecieron en cada pocillo después del lavado).
Los compuestos de la invención (o los compuestos de referencia tal como ciclotiazida) se disolvieron en sulfoxido de dimetilo (DMSO) a una concentración patrón de 10 mM. Estas soluciones se diluyeron más con DMSO utilizando un Biomek FX (Beckman Coulter) en una placa de 384 compuestos. Cada dilución (1 \mul) se transfirió para otra placa de compuestos y se añadió tampón (50 \muL). Se preparó una placa con estímulo (glutamato) para el agonista disolviendo glutamato de sodio en agua para dar una concentración de 100 mM. Esta solución se diluyó con tampón para dar una concentración final de 500 \muM y se distribuyó en otra placa de 384 pocillos (50\mul/pocillo) utilizando un Multidrop (Thermolabsystems).
La placa celular se transfirió a continuación a un lector basado en una placa de detección por imagen de fluorescencia [tal como el FLIPR384 (Molecular Devices)]. Se tomó una lectura de la fluorescencia de la línea de referencia durante un periodo de 10 a 240 segundos y a continuación se añadieron 10 \muL de cada placa que contenían un compuesto de la invención preparado en solución de tampón patrón (en un intervalo de concentración de 100 \muM a 10 pM) (para dar una concentración final comprendida en el intervalo de 30 \muM a 3 pM). Se leyó la fluorescencia durante un periodo de 5 minutos. Se añadió solución de glutamato 500 \muM (10 \mul) (para dar una concentración final de 100 \muM). Se leyó a continuación la fluorescencia durante un periodo de 4 minutos. Se determinaron las actividades de los compuestos de la invención y de los compuestos de referencia midiendo la fluorescencia del pico después de la última adición. La actividad se expresó también con relación al aumento de fluorescencia producido por ciclotiazida a su respuesta máxima (es decir, mayor de 30 \muM).
Se identificaron todos los compuestos del ejemplo utilizando el Ensayo a) y dieron un pEC_{50} igual o mayor de 4,0 y demostraron una actividad al menos del 40% de la de la ciclotiazida (a sus respuestas máximas).
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b) Ensayo electrofisiológico de pinzamiento con aplicación de voltaje en célula completa
Este ensayo implicaba la caracterización electrofisiológica de los moduladores positivos del receptor AMPA utilizando células HEK293 que expresan de manera estable subunidades humanas GluR2 (inéditas) de movimiento rápido que forman un receptor AMPA homotetramérico operativo. La solución de registro extracelular contenía NaCl 135 mM, KCl 2 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 2 mM, ácido N-[2-hidroxietil]-piperazina-N-[2-etanosulfónico (HEPES) 12 mM, D-glucosa 10 mM, pH 7,35. La solución intracelular contenía (CsCl 150 mM, ácido N-[2-hidroxietil]-piperazina-N-[2-etanosulfónico(HEPES), ácido etilen glicol-bis(g-aminoetiléter)-N,N,N',N,-tetra-acético (EGTA) 2 mM, pH 7,3. La solución intracelular que contenía anfotericina B (240 \mug/ml) se utilizó para rellenar la pipeta mientras que la solución intracelular sola se utilizó para rellenar solamente la punta (las pipetas de pinzamiento zonal poseen una resistencia de 2 a 5 M\Omega). La anfoteracina B crea pequeños poros en la membrana celular debajo del electrodo que dejan pasar los iones pequeños a través de la membrana (y por consiguiente permiten el control eléctrico de la célula) sin la diálisis de las moléculas del segundo mensajero en el exterior de la célula, que podrían producir el debilitamiento metabólico de la célula y conducir a la inactivación anómala del receptor (Virginio C, Giacometti A, Aldegheri L, Rimland JM, Terstappen GC (2002) Eur. J. Pharmacol. 445: 153-161). El potencial en la membrana de la célula se mantuvo a -60 mV y la electrofisiología por pinzamiento zonal con perforación se realizó utilizando equipos y programas informáticos HEKA (Alemania). La célula se colocó en frente del primero de los 16 canales alineados. El sistema va desplazando un canal tras otro situándolo en frente de una sola célula pinzada permitiendo el intercambio rápido y tiempos de aplicación precisos de las soluciones (para más información véase http://www.cellectricon.se/). El primer canal contenía tampón normal para la medida de la corriente basal. El segundo canal contenía glutamato 3 mM que se aplicó a la célula durante 500 ms para registrar una respuesta de referencia (agonista solo). El tercer canal contenía tampón normal que separó el glutamato por lavado durante 1 a 3 min. El cuarto canal contenía un compuesto de la invención o se desplazó un compuesto de referencia en frente de la célula durante un minuto. El quinto canal contenía glutamato en presencia del compuesto de la prueba (o de referencia) que se aplicó a la célula durante 500 ms. El sexto canal contenía tampón normal que separó el glutamato por lavado más el compuesto de la prueba (o de referencia) durante 1 a 3 min. Este procedimiento se repitió para aumentar las concentraciones de un compuesto de la invención o de un compuesto de referencia. La actividad de un compuesto de la invención se determina midiendo la amplitud máxima de la corriente o el área bajo la curva (500 ms) para la respuesta al glutamato en presencia del compuesto de la invención (o de referencia) y expresándola como % de potenciación de la respuesta al glutamato a solas (glutamato en ausencia del compuesto de la invención (o del compuesto de referencia). Como alternativa, la actividad se puede expresar como la actividad del glutamato en presencia del compuesto de la invención (o del compuesto de referencia) con respecto a la respuesta producida por el glutamato en presencia de ciclotiazida a sus respuestas máximas.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
13
2. N-[(2R)-5-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propano-sulfonamida, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable.
3. N-[(2S)-5-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-propano-sulfonamida, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, que es N-[(2S)-5-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il]-2-propanosulfonamida.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
6. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección producida por una reducción o desequilibrio en la función receptora del glutamato en un mamífero.
7. El uso según la reivindicación 6 donde la enfermedad es esquizofrenia.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección producida por una reducción o desequilibrio en la función receptora del glutamato en un mamífero.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, donde la enfermedad es esquizofrenia.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso como medicamento.
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