JP4901735B2 - グルタミン酸受容体を強化する化合物および医学におけるその使用 - Google Patents
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Description
R1は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C2−6アルケニル、アミノ、モノC1−4アルキルアミノまたはジC1−4アルキルアミノであり;
R2およびR3は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、シアノ、アミノ、モノC1−4アルキルアミノまたはジC1−4アルキルアミノであり;
各R4は、同一または異なっていてもよく、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノC1−4アルキルアミノまたはジC1−4アルキルアミノであり;
pは、0、1または2であり;
nは、1または2であり;
R5およびR6は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、シアノ、アミノ、モノC1−4アルキルアミノまたはジC1−4アルキルアミノであり;および
Hetは、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、キノリル、チアゾリルまたはフリルであり、その各々は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アセチル、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノC1−4アルキルアミノおよびジC1−4アルキルアミノからなる群から独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよい]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
1の具体例において、R2およびR3は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキル、例えば、水素、フッ素またはメチルである。
1の具体例において、各R4は、同一または異なっていてもよく、C1−6アルキルまたはハロゲン、例えば、メチルまたはフッ素である。
1の具体例において、nは1である。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
N−[5−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(5−ピリミジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(3−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(4−メチル−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(6−シアノ−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(5−アセチル−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(5−フルオロ−2−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(4−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(2−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(6−フルオロ−2−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(2−メチル−4−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(6−メチル−3−ピリダジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(2−ピリミジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(3−フルオロ−4−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(1H−イミダゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(6−メチル−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(3−メチル−2−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(5−メチル−2−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(6−クロロ−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−{5−[6−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル}−2−プロパンスルホンアミド、
N−[5−(2−クロロ−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−{(2S)−5−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル}−2−プロパンスルホンアミド、
N−[(2S)−5−(5−クロロ−2−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−{(2S)−5−[6−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル}−2−プロパンスルホンアミド、
N−[(2S)−5−(5−メチル−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[(2S)−5−(5−フルオロ−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[(2S)−5−(2−フルオロ−6−メチル−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド、
N−[(2S)−5−(2,6−ジフルオロ−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミド
およびその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを包含する。
(a)式(II):
で示される化合物を式(III):
Het−B(OR)2
(III)
[式中、Hetは、式(I)の定義のとおりであり、Rは、水素、アルキル(例えば、C1−6アルキル)であるか、または2つのR基が環(例えば、5または6員環)を形成する]
で示されるボロン酸またはボロン酸エステル誘導体化合物と反応させるか、または
(b)式(IV):
で示されるボロン酸またはボロン酸エステル化合物を式(V):
Het−X
(V)
[式中、Hetは式(I)の定義のとおりであり、Xは脱離基である]
で示される化合物と反応させ;次いで、工程(a)または工程(b)の後、
・いずれかの保護基を除去してもよく;および/または
・塩を形成してもよく;および/または
・式(I)の1の化合物を式(I)の別の化合物に変換してもよい
ことを特徴とする製法を提供する。
i)本発明の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
ii)哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用。
iii)哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防において使用するための本発明の化合物。
iv)医薬として使用するための本発明の化合物。
v)有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防方法。
vi)本発明の化合物と抗精神病薬との組み合わせ。
サブタイプ妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、鑑別不能(undifferentiated)型(295.90)および残遺型(295.60)を包含する統合失調症;統合失調症様障害(295.40);サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害(295.70);サブタイプ恋愛(Erotomanic)型、誇大(Gradiose)型、嫉妬(Jealous)型、迫害(Persecutory)型、身体(Somatic)型、混合(Mixed)型および不特定(Unspecified)型を包含する妄想障害(297.1);簡単な精神障害(298.8);共通の精神障害(297.3);妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害;妄想を伴う(293.81)および幻覚を伴う(293.82)サブタイプを包含する物質誘導性精神障害;および不特定の精神障害(298.9)を包含する。
本発明の化合物は、双極性疾患を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。i)気分安定剤;ii)抗精神病薬;およびiii)抗鬱剤。
本発明の化合物は、ニコチン離脱を改善およびニコチン渇望を減少させるために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。i)ニコチン置換療法、例えば、ニコチンベータシクロデキストリンの舌下処方およびニコチンパッチ;およびii)ブプロピオン。
本発明の化合物は、病的飢餓を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。i)抗鬱剤;ii)オピオイド受容体アンタゴニスト;iii)制吐剤、例えば、オンダンセトロン;iv)テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド;v)気分安定剤;vi)亜鉛;およびvii)月経前薬。
本発明の化合物は、注意欠陥多動障害を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。i)興奮薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤およびペモリン;およびii)非興奮薬、例えば、ノルエピネフリン再取込阻害剤(例えば、アトモキセチン(atomoxetine))、アルファ2アドレノレセプターアゴニスト(例えば、クロニジン(clonidine))、抗鬱剤、モダフィニル(modafinil)、およびコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ガランタミン(galantamine)およびドネゼピル(donezepil))。
本発明の化合物は、男性性機能不全を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。i)ホスホジエステラーゼV阻害剤、例えば、バルデナフィル(vardenafil)およびシルデナフィル(sildenafil);ii)ドーパミンアゴニスト/ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルフィン(apomorphine)およびブプロプリオン;iii)アルファアドレノレセプターアンタゴニスト、例えば、フェントラミン;iv)プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル(alprostadil);v)テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン;vi)セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤;v)ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン;およびvii)5−HT1Aアゴニスト、例えば、フリバンセリン(flibanserine)。
本発明の化合物は、女性性機能不全を治療または予防するために男性性機能不全のために特定されたのと同じ薬剤と組み合わせて、さらに、エストラジオールなどのエストロゲンアゴニストと組み合わせて使用してもよい。
不安緩解剤は、ベンゾジアゼピン類、例えば、アルプラゾラム(alprazolam)およびロラゼパム(lorazepam)を包含する。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.39 (6H, d, J = 7 Hz), 2.91 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.31 (2H, m), 4.31 (2H, m), 7.21 (4H, m).
質量スペクトル(ES−):実測値364(MH−)。C12H16INO2Sの計算値365; 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.39 (6H, m), 2.90 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.28 (2H, m), 4.28 (1H, m), 4.63 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, m), 7.56 (1H, m).
質量スペクトル(API−):実測値364(MH−),C18H28BNO4Sの計算値365; 1H-NMR (250MHz, CDCl3)δ1.34 (12H, s), 1.39 (6H, d, J=7Hz), 2.90 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.32 (2H, m), 4.27 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.65 (2H, m).
質量スペクトル(ES):実測値242(MH+).C7H6F3NO3Sの計算値241. 1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ2.44 (3H, s), 7.46 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.50 (1H, s)
(S)−5−ブロモ−2−アミノインダン(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸塩の絶対配置は、X−線結晶学によって確認された。さらに、(S)−5−ブロモ−2−アミノインダン(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸塩のエナンチオマー純度は、下記の条件を用いるHPLCによってチェックされた。
カラム:キラルパックAD−H5um,250x4.6mm
移動相:A:n−ヘキサン;B:エタノール+0.1%イソプロピルアミン
勾配:定組成8%B
流速:0.8ml/分
UV WL範囲:200−400nm
分析時間:17分
エナンチオマー1は、ラセミ化合物から0.84%a/aで回収された。Rt.=11.9分。エナンチオマー2は、ラセミ化合物から99.16%a/aで回収された。Rt.=12.8分
カラム:キラルパックAD−H5um,250x4.6mm
移動相: A:n−ヘキサン;B:エタノール+0.1%ipa
勾配:定組成8%B
流速:0.8ml/分
UV波長範囲:200−400nm
分析時間:20分
エナンチオマー1は、ラセミ化合物から98.6%a/aで回収された。Rt.=11.9分。エナンチオマー2は、ラセミ化合物から1.4%a/aで回収された。Rt.=12.9分
質量スペクトル(ES−):実測値316(MH−).C12H1679BrNO2Sの計算値317; 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.39 (6H, m), 2.88 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.28 (2H, m), 4.30 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.31 (1H, m), 7.35 (1H, m).
質量スペクトル(API+):実測値335(MH+), C17H19FN2O2Sの計算値334; 1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.98 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.38 (2H, m), 4.35 (2H, m), 7.38 (3H, m), 7.66 (1H, m), 7.84 (1H, m), 8.19 (1H, m).
質量スペクトル(API+):実測値 335(MH+),C17H19FN2O2Sの計算値334; 1H-NMR (250MHz, CDCl3):δ1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.98 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.38 (2H, m), 4.40 (2H, m), 7.00 (1H, m), 7.32 (3H, m), 7.93 (1H, m), 8.37 (1H, m).
標題化合物はまた、中間体9から出発し、実施例1の調製と類似の方法によって、(6−フルオロ−3−ピリジニル)ボロン酸を用いて調製された。
質量スペクトル(ES+):実測値335(MH+), C17H19FN2O2Sの計算値334; 1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.98 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.38 (2H, m), 4.35 (1H, m), 4.45 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8 & 2 Hz), 7.34 (3H, m), 7.93 (1H, m), 8.37 (1H, m).
ラセミ化合物を分離して、下記の条件を用いるHPLCによって2つのエナンチオマーを得た。
カラム:キラルパックAS−H5um,250x4.6mm
移動相:A:n−ヘキサン;B:エタノール
勾配:定組成30%B
流速:0.8ml/分
UV WL範囲:200−400nm
分析時間:20分
エナンチオマー1は、ラセミ化合物から51.4%a/aで回収された。Rt.=16.2分。エナンチオマー2は、ラセミ化合物から48.6%a/aで回収された。Rt.=17.7分
実施例2のエナンチオマーは、エナンチオマー的に純粋な中間体を用いて調製することができる。
混合物を通常の還流下で16時間攪拌する代わりに、反応混合物をマイクロ波反応器中160℃で20分間攪拌したこと、および酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンの代わりに、ポリマー結合型テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウムを用いたことを除き、実施例1の調製と類似の方法において、中間体6を(6−フルオロ−3−ピリジニル)ボロン酸と反応させて、N−[(2S)−5−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミドを得た。得られたN−[(2S)−5−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミドのエナンチオマー純度は、上記のラセミ化合物の分離に関するのと同じ条件を用いるHPLCによってチェックされた。エナンチオマー1は、ラセミ化合物から2.08%a/aで回収された。Rt.=16.3分。エナンチオマー2は、ラセミ化合物から97.92%a/aで回収された。Rt.=17.7分、エナンチオマー2は、X線結晶学によって、N−[(2S)−5−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミドであることが確認された。
標題化合物は、実施例2aと類似の製法を用いて、まず、中間体8を用いて対応するプロパンスルホンアミドを調製することによって調製された。得られたN−[(2R)−5−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミドのエナンチオマー純度は、分析時間が22分であったことを除き、上記実施例2のラセミ化合物の分離と同じ条件を用いるHPLCによってチェックされた。エナンチオマー1は、ラセミ化合物から99.04%a/aで回収された。Rt.=16.62分。エナンチオマー2は、ラセミ化合物から0.96%a/aで回収された。Rt.=18.29分。
質量スペクトル(API+): 実測値331(MH+), C18H22N2O2Sの計算値330; 1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.73 (3H, s), 2.99 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.38 (2H, m), 4.36 (1H, m), 4.74 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J=8Hz and 1Hz), 7.17 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=8Hz), 8.30 (1H, s), 8.43 (1H, d, J=5Hz)
質量スペクトル(ES): 実測値385(MH+), C18H19F3N2O2Sの計算値384; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6):1.26 (6H, d, J=7Hz), 2.92 (2H, m), 3.23 (3H, m), 4.14 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=8Hz), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.59 (1H, d, J=9Hz), 7.65 (1H, m), 7.95 (1H, d, J=9Hz), 8.31 (1H, m), 9.05 (1H, m)
質量スペクトル(ES): 実測値351(MH+), C17H19 35ClN2O2Sの計算値350; 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):1.25 (6H, d, J=7Hz), 2.90 (2H, m), 3.24 (3H, m), 4.14 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.86 (1H, m), 7.90 (1H, m), 7.96 (2H, m), 8.66 (1H, m)
質量スペクトル(ES): 実測値385(MH+), C18H19F3N2O2Sの計算値384; 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 1.26 (6H, d, J=7Hz), 2.92 (2H, m), 3.23 (3H, m), 4.14 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=8Hz), 7.47 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, d, J=8Hz), 7.95 (1H, m), 8.14 (1H, t, J=7Hz), 8.24 (1H, d, J=8Hz)
質量スペクトル(ES): 実測値331(MH+), C18H22N2O2Sの計算値330; 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.43 (6H, d, J=7Hz), 2.43 (3H, m), 3.01 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.40 (2H, m), 4.38 (1H, m), 4.65 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, d, J=8Hz), 7.43 (1H, m), 7.71 (1H, m), 8.44 (1H, m), 8.56 (1H, m)
質量スペクトル(ES):実測値335(MH+), C17H19FN2O2Sの計算値334; 1H-NMR(400MHz, CDCl3): 1.43 (6H, d, J=7Hz), 3.01 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.42 (2H, m), 4.30 (1H, d, J=8Hz), 4.39 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.45 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=9Hz), 8.48 (1H, m), 8.66 (1H, m)
質量スペクトル(ES): 実測値349(MH+), C18H21FN2O2Sの計算値348; 1H-NMR(400MHz, CDCl3): 1.42 (6H, d, J=7Hz), 2.55 (3H, s), 2.98 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.39 (2H, m), 4.33 (2H, m), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.31 (1H, d, J=7Hz), 7.37 (1H, d, J=8Hz), 7.41 (1H, s), 7.73 (1H, m)
質量スペクトル(ES): 実測値353(MH+). C17H18F2N2O2Sの計算値352. 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):δ1.25 (6H, d, J=7Hz), 2.90 (2H, m), 3.22 (3H, m), 4.13 (1H, m), 7.27 (1H, d, J=7Hz), 7.34 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 8.26 (1H, m)
本発明の化合物のグルタミン酸受容体媒介性応答を強化する能力は、a)蛍光カルシウム−インジケーター色素、例えば、FLUO4を用いることによって、さらにいくつかの実施例化合物の場合、b)ヒトGluR2フリップがエディティングされていないHEK293細胞から記録されたグルタメート誘発性電流を測定することによって、決定された。
ヒトGluR2フリップ(エディティングされていない)AMPA受容体サブユニットを安定に発現しているか、またはヒトGluR2フリップ(エディティングされていない)AMPA受容体サブユニットで一時的にトランスフェクトされているHEK293細胞のコンフルエントな単層を含有する384ウェルプレートを調製した。これらの細胞は、機能的なホモ4量体AMPA受容体を形成する。該ウェル中における組織培養培地を捨て、ウェルを各々、安定な細胞系統のための標準バッファー(80μL)(145mM NaCl,5mM KCl,1mM MgCl2,2mM CaCl2,20mM N−[2−ヒドロキシエチル]−ピペラジン−N−[2−エタンスルホン酸(HEPES),5.5mMグルコース,pH7.3)または、一時的トランスフェクト細胞のためのNa−不含バッファー(NaClの代わりに145mM N−メチル−グルカミン)で3回洗浄した。次いで、プレートを暗所中、2μM FLUO4−AM色素(Molecular Probes, Netherlands)と共に、室温で60分間インキュベートしてFLUO−4AMの細胞取り込みを可能にし、それは次いで、細胞を離れることができない細胞内のエステラーゼによってFLUO−4に変換される。インキュベーション後、各ウェルをバッファー(80μL)で3回洗浄した(洗浄後、30μLのバッファーが各ウェルに残った)。
本発明の化合物(またはシクロチアジドなどの参照化合物)をジメチルスルホキシド(DMSO)中、10mMのストック濃度で溶解した。これらの溶液をさらに、384化合物プレート中、Biomek FX(Beckman Coulter)を用いて、DMSOで希釈した。各希釈液(1μL)を別の化合物プレートに移し、バッファー(50μL)を加えた。アゴニスト刺激(グルタメート)プレートは、グルタミン酸ナトリウムを水中に溶解して100mMの濃度にすることによって調製した。該溶液をバッファーで希釈して、最終濃度500μMにし、マルチドロップ(Multidrop)(Thermolabsystems)を用いて別の384−ウェルプレートに分注した(50μL/ウェル)。
次いで、細胞プレートを蛍光イメージングプレートに基づく読み取り機[例えば、FLIPR384 (Molecular Devices)]中に移した。ベースライン蛍光読み取りは、10〜240秒間にわたって行い、次いで、標準バッファー溶液中で作成された本発明の化合物を含有する各プレート(濃度範囲100μM〜10pM)由来の10μLを加えた(最終濃度範囲が30μM〜3pMになった)。蛍光を5分間読み取った。500μMグルタメート溶液(10μL)を加えた(最終濃度100μMになった)。次いで、蛍光を4分間読み取った。本発明の化合物および参照化合物の活性を、最終添加後のピーク蛍光を測定することによって決定した。該活性は、また、最大応答(すなわち、30μM以上)のシクロチアジドによって誘導される蛍光増加に相対的に表された。
全実施例化合物は、アッセイa)を用いてスクリーンされ、4.0以上のpEC50を与え、シクロチアジド(最大応答での)の少なくとも40%の活性を示した。いくつかの化合物は、4.7以上のpEC50を示した。実施例4は、5.0のpEC50を示した。
該アッセイは、機能的ホモ4量体AMPA受容体を形成するヒトGluR2フリップ(エディティングされていない)サブユニットを安定に発現しているHEK293細胞を用いる、AMPA受容体の正のモジュレーターの電気生理学的特徴付けを含んだ。細胞外記録溶液は、135mM NaCl、2mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、12mM N−[2−ヒドロキシエチル]−ピペラジン−N−[2−エタンスルホン酸(HEPES)、10mM D−グルコース、pH7.35を含有した。細胞内溶液は、150mM CsCl、10mM N−[2−ヒドロキシエチル]−ピペラジン−N−[2−エタンスルホン酸(HEPES)、2mM エチレングリコール−ビス(g−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N,−テトラ−酢酸(EGTA)、pH7.3を含有した。アンフォテリシンB(240μg/ml)を含有する細胞内溶液を用いてピペットをバックフィル(backfill)し、同時に、細胞内溶液だけを用いて先端だけを満たした(パッチクランプピペットは、2−5MΩの抵抗を有する)。アンフォテリシンBは、電極下の細胞膜に小孔を作成し、それにより、第2メッセンジャー分子を細胞外に透析することなく、小さなイオンの細胞膜通過が可能になり(したがって、細胞の電気的調節が可能)、それは、矛盾した受容体活性化を導く細胞の代謝減少をもたらすことができる(Virginio C, Giacometti A, Aldegheri L, Rimland JM, Terstappen GC (2002) Eur J Pharmacol 445: 153−161)。細胞の膜ポテンシャルは、−60mVで維持され、有孔(perforated)−パッチクランプ電気生理学をHEKAハードおよびソフトウェア(Germany)を用いて実施した。細胞は、16個の直線状に並べたチャンネルの最初のチャンネルの前に配置された。該系は、1つのチャンネルを単一のパッチ−クランプ細胞の前に動かし、次いで、その次のチャンネルを該細胞の前に動かして、溶液の迅速な交換および正確なアプライを可能にする(より詳細には、http://www.cellectricon.se/参照のこと)。最初のチャンネルは、ベースライン電流測定のための通常のバッファーを含有した。第2のチャンネルは、3mMグルタメートを含有し、対照(アゴニストのみ)応答を記録するために500ms間細胞にアプライされた。第3のチャンネルは、1〜3分間グルタメートを洗浄する通常のバッファーを含有した。第4のチャンネルは、本発明の化合物または参照化合物を含有し、1分間、細胞の前に移動された。第5のチャンネルは、試験(または参照)化合物の存在下のグルタメートを含有し、500ms間細胞にアプライされた。第6のチャンネルは、1〜3分間グルタメートおよび試験(または参照)化合物を洗浄する通常のバッファーを含有した。該手順は、本発明の化合物または参照化合物の濃度を増加させて繰り返した。本発明の化合物の活性は、本発明(または参照)化合物の存在下でのグルタメート応答に関するピーク電流増幅または曲線(500ms)下の面積を測定することによって決定され、グルタメートのみの応答(本発明の化合物(または参照化合物)の不在下でのグルタメートの応答)と比べた強化%として表された。別法では、該活性は、最大応答濃度のシクロチアジドの存在下でグルタメートによって誘導される応答に相対的な、本発明の化合物(または参照化合物)の存在下でのグルタメートの活性として表すことができる。
Claims (19)
- 式(I):
R1は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C2−6アルケニル、アミノ、モノC1−4アルキルアミノまたはジC1−4アルキルアミノであり;
R2およびR3は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、シアノ、アミノ、モノC1−4アルキルアミノまたはジC1−4アルキルアミノであり;
各R4は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノC1−4アルキルアミノまたはジC1−4アルキルアミノであり;
pは、0、1または2であり;
nは、1または2であり;
R5およびR6は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、シアノ、アミノ、モノC1−4アルキルアミノまたはジC1−4アルキルアミノであり;および
Hetは、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、キノリル、チアゾリルまたはフリルであり、その各々は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アセチル、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノC1−4アルキルアミノおよびジC1−4アルキルアミノからなる群から独立して選択される1以上の基によって置換されていてもよい]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、または溶媒和物。 - R1がC1−6アルキルである請求項1記載の化合物、その医薬上許容される塩、または溶媒和物。
- R2およびR3が同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルである請求項1または2記載の化合物、その医薬上許容される塩、または溶媒和物。
- pが0である請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、その医薬上許容される塩、または溶媒和物。
- 各R4が同一または異なっていてもよく、C1−6アルキルまたはハロゲンである請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、その医薬上許容される塩、または溶媒和物。
- R5およびR6が同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルである請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、その医薬上許容される塩、または溶媒和物。
- nが1である請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物、その医薬上許容される塩、または溶媒和物。
- Hetが、1〜3個のハロゲンにより置換されているピリジルである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物、その医薬上許容される塩、または溶媒和物。
- N−[5−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミドである請求項1記載の化合物、その医薬上許容される塩、または溶媒和物。
- N−[(2S)−5−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミドである請求項1記載の化合物、その医薬上許容される塩、または溶媒和物。
- N−[(2R)−5−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−2−プロパンスルホンアミドである請求項1記載の化合物、その医薬上許容される塩、または溶媒和物。
- (a)式(II):
で示される化合物を式(III):
Het−B(OR)2
(III)
[式中、Hetは請求項1記載のとおりであり、Rは、水素、アルキルであるか、2つのR基が環を形成する]
で示されるボロン酸またはボロン酸エステル誘導体化合物と反応させるか、または
(b)式(IV):
で示されるボロン酸またはボロン酸エステル化合物を式(V):
Het−X
(V)
[式中、Hetは請求項1記載のとおりであり、Xは脱離基である]
で示される化合物と反応させ;
次いで、工程(a)または工程(b)の後:
・いずれかの保護基を除去してもよく;および/または
・塩を形成してもよい;
ことを特徴とする請求項1記載の化合物の製法。 - 請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物、その医薬上許容される塩、または溶媒和物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 哺乳動物においてパーキンソン病を治療または予防するための医薬の製造における請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物、その医薬上許容される塩、または溶媒和物の使用。
- 哺乳動物においてパーキンソン病の治療または予防のための請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物、その医薬上許容される塩、または溶媒和物。
- 医薬として使用するための請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物、その医薬上許容される塩、または溶媒和物。
- 必須成分として請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物、その医薬上許容される塩、または溶媒和物を含む、哺乳動物においてパーキンソン病の治療または予防用の医薬。
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