JP2002521443A - スルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ある特定のスルホンアミド誘導体を用いる、グルタミン酸受容体機能の増強に関する。本発明はさらに、新規スルホンアミド誘導体、その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ある種のスルホンアミド誘導体を使用する、グルタミン酸受容体機
能の増強に関する。本発明はさらに、新規スルホンアミド誘導体、その製造およ
びそれを含有する医薬組成物に関する。

【０００２】 哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において、神経刺激の伝達は、送信（sending
）ニューロンによって放出される神経伝達物質と、受容（receiving）ニューロ
ン上の表面受容体との相互作用によって制御されており、この受容ニューロンの
興奮を引き起こす。ＣＮＳにおいて最も豊富な神経伝達物質であるＬ−グルタミ
ン酸は、哺乳類における主要な興奮性経路を媒介し、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）
と呼ばれている。グルタミン酸と反応する受容体は、興奮性アミノ酸受容体（Ｅ
ＡＡ受容体）と呼ばれている。WatkinsおよびEvans，Ann．Rev．Pharmacol．Tox
icol.，２１，１６５，（１９８１）；Monaghan，Bridges，およびCotman，Ann
．Rev．Pharmacol．Toxicol.，２９，３６５，（１９８９）；Watkins，Krogsga
ard-Larsen，およびHonore，Trans．Pharm．Sci.，１１，２５，（１９９０）を
参照されたい。興奮性アミノ酸は、生理学的に極めて重要であり、長期の増強作
用（potentiation）（学習および記憶）、シナプス適応性（plasticity）、運動
調節、呼吸、心臓血管系の制御、および知覚認識などの様々な生理学的過程にお
いて重要な役割を担っている。

【０００３】 興奮性アミノ酸受容体は、２つの一般的なタイプに分類される。ニューロンの
細胞膜で、陽イオンチャンネルの開口と直接共役する受容体は、「イオンチャン
ネル型（ionotropic）」と呼ばれる。このタイプの受容体は、少なくとも３つの
サブタイプにさらに分類され、それらは、選択的アンタゴニストであるＮ−メチ
ル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチ
ルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、およびカイニン酸（ＫＡ）
の脱分極化作用により定義される。受容体の第２の一般的なタイプは、Ｇタンパ
ク質または第二メッセンジャー連係（second messenger-linked）“代謝調節型
（metabotropic）”興奮性アミノ酸受容体である。この第２のタイプは、複数の
第二メッセンジャー系と共役し、ホスホイノシチド加水分解の増強、ホスホリパ
ーゼＤの活性化、ｃＡＭＰ形成の増加または減少、そしてチャンネル機能の変化
をもたらす。SchoeppおよびConn，Trends in Pharmacol．Sci.，１４，１３（１
９９３）を参照されたい。両タイプの受容体は、興奮経路を介する通常のシナプ
ス伝達を媒介するだけでなく、発生時および一生を通じてシナプスの連結の修飾
においても関与しているようである。Schoepp，BockaertおよびSladeczek，Tren
ds in Pharmacol．Sci.，１１，５０８（１９９０）；McDonaldおよびJohnson，
Brain Research Reviews，１５，４１（１９９０）を参照されたい。

【０００４】 ＡＭＰＡ受容体はＧｌｕＲ１〜ＧｌｕＲ４として知られる４つのタンパク質サ
ブユニットから構成され、一方、カイニン酸受容体はＧｌｕＲ５〜ＧｌｕＲ７と
ＫＡ−１およびＫＡ−２サブユニットから構成される。WongおよびMayer,Molecu
lar Pharmacology ４４: ５０５-５１０頁, １９９３。これらのサブユニットが
天然の状態でどの様に結合しているかは未だ知られていない。しかしながら、各
サブユニットについてある種のヒト変異体の構造が解明されており、個々のサブ
ユニット変異体を発現するセルラインがクローニングされ、それらサブユニット
と結合したり、またはそれらと相互作用し、それ故それらの機能を調節し得る、
化合物を同定するために設計された試験システムに導入されている。欧州特許EP
−A１−０５７４２５７号は、ヒトのサブユニット変異体ＧｌｕＲ１Ｂ、Ｇｌｕ
Ｒ２Ｂ、ＧｌｕＲ３Ｂ、ＧｌｕＲ３ＡおよびＧｌｕＲ３Ｂを開示している。欧州
特許EP−A１−０５８３９１７号は、ヒトのサブユニット変異体ＧｌｕＲ４Ｂを
開示している。

【０００５】 ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容体の１つの特有の性質は、それらのグツ
タミン酸に対する速い失活および脱感作である。Yamada and Tang，The Journal
of Neuroscience，１９９３年９月，１３（９）：３９０４〜３９１５頁および
、Kathryn M．Partinによる，J．Neuroscience，１１月１日，１９９６年、１６
（２１）：６６３４〜６６４７頁。速い脱感作、および失活の、なんらかの生理
学的関わりあいは知られていない。

【０００６】 グルタミン酸に対するＡＭＰＡ受容体および／またはカイニン酸受容体の速い
脱感作および失活は、ある種の化合物を用いて阻害され得ることが知られている
。これら化合物のこの作用は、しばしばそれら受容体の「増強作用」とも呼ばれ
る。ＡＭＰＡ受容体の機能を選択的に増強するそれら化合物の１つは、シクロチ
アジド（cyclothiazide）である。Partinらによる，Neuron，１１巻、１０６９
〜１０８２頁，１９９３。ＡＰＭＰ受容体を増強する化合物（例えば、シクロチ
アジド）は、しばしばアンパカイン（ampakine）と呼ばれる。

【０００７】 国際特許出願WO９６２５９２６号は、フェニルチオアルキルスルホンアミド、
そのＳ−オキシドおよび同族体の群を開示しており、これらはカイニン酸および
ＡＭＰＡによって誘発される膜電流を増強すると言われている。

【０００８】 アンパカインは、様々な動物実験において記憶を改善することが分かっている
。Stauliらによる，Proc．Natl．Acad．Sci.，９１巻，７７７〜７８１頁，１９
９４，NeurobiologyおよびAraiらによる，The Journal of Pharmacology and Ex
perimental Therapeutics，２７８：６２７〜６３８頁，１９９６。

【０００９】 シクロチアジドおよびある複素環スルホンアミド誘導体は、ＨＥＫ２９３細胞
中で発現され、ヒトＧｌｕＲ４Ｂ受容体のアゴニストが誘発する興奮性を増強す
ることを見出した。シクロチアジドはインビボでグルタミン酸受容体の機能を増
強することが知られているので、この発見は該スルホンアミド誘導体もインビボ
でのグルタミン酸受容体の機能を増強し、よって該化合物もアンパカイン様挙動
を示すことを意味するものと考えられる。

【００１０】 さらに、哺乳類においてグルタミン酸受容体機能を増強する、ある種のスルホ
ンアミド誘導体は、国際特許出願公開ＷＯ９８／３３４９６（公開日：１９９８
年８月６日）に開示されている。

【００１１】 したがって、本発明は式：

【化５】 ［式中、 Ｒ^ａおよびＲ^ｂの一方または両方がＦ、ＣＦ_３および−ＯＲ^ｃ（ここでＲ^ｃは
水素または（１−４Ｃ）アルキルである）から独立に選択され、その残りが水素
であるか、またはＲ^ａとＲ^ｂが一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ_２を形成し； Ｒ^１は、ナフチル基またはフェニル、フリル、チエニルもしくはピリジル基 （但し、以下から独立に選択される１または２の置換基によって置換されている
かまたは置換されていない： ハロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシイミノ；（１−１０Ｃ）アルキル；（２
−１０Ｃ）アルケニル；（２−１０Ｃ）アルキニル；（３−８Ｃ）シクロアルキ
ル；ヒドロキシ（３−８Ｃ）シクロアルキル；オキソ（３−８Ｃ）シクロアルキ
ル；ハロ（１−１０Ｃ）アルキル；（ＣＨ_２）ｙＸ^１Ｒ^９− （式中、 ｙは０または１〜４の整数であり、 Ｘ^１はＯ、Ｓ、ＮＲ^１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ^１１、ＮＲ^１２Ｃ
Ｏ、ＮＲ^１２ＣＯＣＯＯまたはＯＣＯＮＲ^１３を表し、 Ｒ^９は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）アルケニル、（３−１
０Ｃ）アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは（３
−８Ｃ）シクロアルキルを表し、 Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に水素または（１−１０
Ｃ）アルキル表すか、または Ｒ^９と、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２またはＲ^１３とがそれらが結合している窒素
原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を
形成する）； Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルピペラジニル；Ｎ−フェニル（１−４Ｃ）アルキルピ
ペラジニル；チエニル；フリル；オキサゾリル；イソキサゾリル；ピラゾリル；
イミダゾリル；チアゾリル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジニル；ジヒドロ
チエニル；ジヒドロフリル；ジヒドロチオピラニル；ジヒドロピラニル；ジヒド
ロチアゾリル；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル；（１−
４Ｃ）アルコキシカルボニルジメチルジヒドロチアゾリル；テトラヒドロチエニ
ル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロピラニル；
インドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンゾイミダゾリル；および 式Ｒ^１４−（Ｌ^ａ）n−Ｘ^２−（Ｌ^ｂ）m （式中、 Ｘ^２は結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＮＨ、
ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ_２ＣＯＮＨまたは
ＣＨ＝ＣＨを表し、 Ｌ^ａおよびＬ^ｂはそれぞれ（１−４Ｃ）アルキレンを表し、 ｎおよびｍの一方が０または１で、他方が０であり、 Ｒ^１４は以下に示すうちの１もしくは２で置換されていないまたは置換されて
いるフェニルもしくはヘテロ芳香族基を表する：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒ
ドロキシイミノ、（１−１０Ｃ）アルキル、（２−１０Ｃ）アルケニル、（２−
１０Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、４−（１,１−ジオキソテ
トラヒドロ−１,２−チアジニル）、ハロ（１−１０Ｃ）アルキル、シアノ（２
−１０Ｃ）アルケニル、フェニル、および （ＣＨ_２）ｚＸ^３Ｒ^１５ （ここで、 ｚは０または１〜４の整数であり、 Ｘ^３はＯ、Ｓ、ＮＲ^１６、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ^{１ ７} 、ＮＲ^１８ＣＯ、ＮＨＳＯ_２、ＮＨＳＯ_２ＮＲ^１７、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮ
Ｒ^１９またはＮＲ^１９ＣＯＯを表し、 Ｒ^１５は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、（
１−１０Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）ア
ルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（Ｎ−
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（
１−４Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）アルケニル、（３−１０Ｃ）アルキニル、
（３−８Ｃ）シクロアルキル、カンホリルか、または芳香族もしくはヘテロ芳香
族基（但し、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジ
（１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（１−４Ｃ）アルコキシのうちの１または２
で置換されていないまたは置換されている）を表し、 Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９はそれぞれ独立に水素または（１−１０
Ｃ）アルキルを示すか、または Ｒ^１５と、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８またはＲ^１９とが、それらが結合している
窒素原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ
基を形成する）で示される基）） を表し； Ｒ^２は、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）
フルオロアルキル、（１−６Ｃ）クロロアルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（
１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルか、またはハロゲン、（１−４Ｃ）
アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていないもしくは置換され
ているフェニル、または式Ｒ^３Ｒ^４Ｎ （式中、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に（１−４Ｃ）アルキルを示すか、また
はそれらが結合している窒素原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒド
ロアゾシニル基を形成する） で示される基を表する］ で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を提供する。

【００１２】 本発明の別の態様によれば、本発明は、本明細書において定義される式Ｉで示
される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の有効量を投与することを含んで
なる、そのような処置を必要とする哺乳類（ヒトを含む）におけるグルタミン酸
受容体機能を増強する方法を提供する。

【００１３】 別の態様によれば、本発明は、グルタミン酸受容体機能を増強する医薬の製造
のための、本明細書において定義される式Ｉで示される化合物またはその製薬的
に許容し得る塩の使用を提供する。

【００１４】 更に別の態様によれば、本発明は、グルタミン受容体機能を増強するための、
本明細書において定義される式Ｉで示される化合物または薬学的に許容される塩
の使用を提供する。

【００１５】 以下の式Ｉａおよび式Ｉｂ：

【化６】 で示される化合物は本発明の範囲内に含まれると理解される。

【００１６】 より具体的には、以下の式Ｉｃおよび式Ｉｄ：

【化７】 ［式中、 Ｒ^２'は（１−４Ｃ）アルキルを表し； Ｒ^３０は水素、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＨ_３ＣＯ
ＮＨ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、およびフェニルを表し
； ｐは０、１、２、または３である］ で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩は、さらに本発明の範囲に含
まれる。

【００１７】 さらに、以下の式Ｉｅおよび式Ｉｆ：

【化８】 [式中、 Ｒ^２'は（１−４Ｃ）アルキルを表し； Ｒ^３０は水素、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃ）アルコキシ、−（ＣＨ_２）ＮＨＳＯ_２Ｒ^２''、−（ＣＨ_２ＣＨ _２ ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^２''、−（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）ＮＨＳＯ_２Ｒ^２''、−（ＣＨ _２ ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^''、−（ＣＨ_２ＣＨ_２）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^''、−（ＣＨ_２ ＣＨ_２ＣＨ_２）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^''、−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^''、−（
ＣＨ_２ＣＨ_２）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^''、−（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）ＮＨＣ（＝Ｏ
）ＯＲ^'' （ここで、Ｒ^２''はＣＦ_３または（１−４Ｃ）アルキルを表する）を表する］ で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩は本発明の範囲に含まれる。

【００１８】 さらに、以下の式Ｉｇおよび式Ｉｈ：

【化９】 ［式中、 Ｒ^２'は（１−４Ｃ）アルキルを表し； Ｒ^３１は水素、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃ）アルコキシ、−（ＣＨ_２）ＮＨＳＯ_２Ｒ^２''、−（ＣＨ_２ＣＨ _２ ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^２''、−（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）ＮＨＳＯ_２Ｒ^２''、−（ＣＨ _２ ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^''、−（ＣＨ_２ＣＨ_２）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^''、−（ＣＨ_２ ＣＨ_２ＣＨ_２）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^''、−（ＣＨ_２）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^''、−（
ＣＨ_２ＣＨ_２）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^''、−（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）ＮＨＣ（＝Ｏ
）ＯＲ^'' （ここで、Ｒ^２''はＣＦ_３または（１−４Ｃ）アルキルを表する）を表し； ｐは、０、１、２または３である］ で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩は本発明の範囲に含まれる。

【００１９】 Ｒ^２'で好ましいものは、メチル、エチルおよびイソプロピルであり、イソプ
ロピルが最も好ましい。

【００２０】 Ｒ^２''で好ましいものは、ＣＦ_３、メチル、エチルおよびイソプロピルであり
、メチルが最も好ましい。

【００２１】 Ｒ^３０で好ましいものは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、Ｆl、Ｃl、
ＣＦ_３、ＣＨ_３ＣＯＮＨおよびＣＮである。

【００２２】 Ｒ^３１で好ましいものは、水素、Ｆl、Ｃl、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロ
ピル、ＣＦ_３、および−（ＣＨ_２ＣＨ_２）ＮＨＳＯ_２Ｒ^２''である。

【００２３】 ｐで好ましいものは、０、１または２である。

【００２４】 式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈで示される化合物は
式Ｉの範囲内に入ると理解される。

【００２５】 本明細書において、用語「グルタミン受容体を増強すること」は、グルタミン
酸受容体、例えばＡＭＰＡ受容体の、グルタミン酸またはアゴニストに対するな
んらかの増大した応答性を意味するが、グルタミン酸に対するＡＭＰＡ受容体の
急速な脱感作または不活性化の抑制には限定されない。

【００２６】 広く様々な状態が、式Ｉで示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩に
よって、グルタミン酸受容体機能の増強因子としてのそれらの作用を通じて処置
または予防されうる。そのような状態には、グルタミン酸機能低下に関連する状
態、例えば精神学的および神経学的障害、例えば認知障害；アルツハイマー病な
どの神経変性疾患；老化に関連した痴呆、老化によって起こる記憶障害；晩発性
運動障害、ハンチントン舞踏病、ミオクローヌスおよびパーキンソン病などの運
動障害；薬物によって誘発される状態（コカイン、アンフェタミン、アルコール
誘発性の状態）への逆戻り；注意欠乏障害、注意欠乏性活動亢進障害；精神病；
精神病に関連する認識の欠乏；および薬物誘発性の精神病が含まれる。式Ｉで示
される化合物は更に、記憶（短期間および長期間の両方）および学習能力を改善
するのにも有用である。本発明は、これらの状態のそれぞれを処置するための、
式Ｉで示される化合物の使用を提供する。さらに、本発明は、性機能不全の処置
のための式Ｉで示される化合物の使用を提供する。

【００２７】 本明細書において使用する用語「処置すること（または処置する）」には、進
行、重症度または生じる症状を、緩めるか、止めるかもしくは逆転させ、予防し
（prohibiting）、防ぎ（preventing）、そして抑制する（restraining）ことを
含むその一般的に受け入れられている意味が含まれる。

【００２８】 本発明には、式Ｉで定義される化合物の製薬的に許容し得る塩が含まれる。本
発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性またはその両方の官能基を有し、数
多くの有機および無機の塩基並びに無機および有機の酸のうちのいずれかと反応
して製薬的に許容し得る塩を形成する。

【００２９】 本明細書中に用いられている用語「製薬的に許容し得る塩」は、生物に対し
て実質的に無毒である、前記の式で示される化合物の塩を意味する。代表的な製
薬的に許容し得る塩には、本発明の化合物と製薬的に許容し得る無機のもしくは
有機の酸または有機のもしくは無機の塩基との反応により製造される塩が含まれ
る。このような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。

【００３０】 酸付加塩を形成するために通常用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸
、安息香酸、酢酸、などの有機酸である。このような製薬的に許容し得る塩の例
は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨ
ウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、
ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩
、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６
−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ
安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホ
ン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−
２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好ましい製薬的に許容し得る酸付
加塩は、塩酸および臭化水素酸などの無機酸とともに形成する塩、およびマレイ
ン酸およびメタンスルホン酸などの有機酸とともに形成する塩である。

【００３１】 塩基付加塩には、アンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩類、炭酸水素塩類などの無機塩基から誘導される塩が挙げられる。
本発明の塩の製造に有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。カリウムと
ナトリウム塩の形態が特に好ましい。

【００３２】 本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体とし
て製薬的に許容し得る限り、そしてその対イオンが全体としてその塩に望ましく
ない性質を与えない限り、通常は厳密なものではないということは認識されよう
。さらに、上記の塩が水和物を形成し、あるいは実質的に無水の形態で存在し得
るということは理解される。

【００３３】 本明細書において使用される用語「立体異性体」は、同じ結合によって結合し
た同じ原子でできている化合物であるが、互換性のない異なった三次元構造を有
する化合物を意味する。三次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書において使
用される用語「エナンチオマー」は、その分子がお互いに重ね合わすことのでき
ない鏡像体である２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」は、４つの
異なる基が結合した炭素原子を意味する。本明細書において使用される用語「ジ
アステレオマー」は、エナンチオマーでない立体異性体を意味する。さらに、１
つのキラル中心においてのみ異なった立体位置を有する２つのジアステレオマー
は、ここでは「エピマー」と呼ぶ。用語「ラセミ体」、「ラセミ混合物」または
「ラセミ体」は、同量部のエナンチオマー混合物を意味する。

【００３４】 本明細書において使用される用語「エナンチオマー過剰」は、他方と比較した
ときの、一方のエナンチオマーの量の増加を意味する。得られたエナンチオマー
過剰を表現するための便利な方法は、「エナンチオマー過剰率」即ち「ｅｅ」と
いう概念であり、これは次式：

【数１】 ［ここで、Ｅ^１は第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ^２は第２のエナンチオマ
ーの量である］ を用いて求められる。よって、ラセミ混合物で存在しているように２つのエナン
チオマーの最初の割合が５０：５０であって、最終の割合５０：３０を生じるに
十分なエナンチオマー過剰が達成される場合、第１のエナンチオマーに対するｅ
ｅは２５％である。しかし、最終の割合が９０：１０であれば、第１のエナンチ
オマーに対するｅｅは８０％である。９０％よりも大きいｅｅが好ましく、９５
％より大きいｅｅは最も好ましく、９９％よりも大きいｅｅは特に好ましい。エ
ナンチオマー過剰は、キラルカラムを用いるガスクロマトグラフィーまたは高速
液体クロマトグラフィーなどの標準的な技術と手順を用いて当業者が容易に測定
することができる。適当なキラルカラムの選択、エナンチオマーの対の分離を起
こさせるのに必要な溶離液および条件は、当業者の知識の範囲内である。さらに
、当業者は式Ｉで示されるエナンチオマーを、Jacquesら，Enantiomers，Racema
tes and Resolutions"，John Wiley and Sons，Inc.，１９８１に記載されてい
るような当分野で知られている標準的な技術を用いて分割することができる。分
割の例には、再結晶法またはキラルクロマトグラフィーが挙げられる。

【００３５】 本発明の化合物のいくつかは、１またはそれ以上のキラル中心を有し、様々な
立体異性の立体配置をとり得る。このキラル中心の結果として、本発明の化合物
は、ラセミ体、エナンチオマーの混合物および個々のエナンチオマー、並びにジ
アステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在する。このようなラセ
ミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーはすべて本発明の範囲内である。

【００３６】 用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学で一般的に用いられているように本明細
書中において用い、キラル中心の特定の立体配置を表す。用語「Ｒ」（レクタス
）は、最も優先順位の低い基に向かう結合の方向に沿って見たときに基の優先順
位（最も高いものから次に高いものへ）が時計回りの関係になっているキラル中
心の立体配置を意味する。用語「Ｓ」（シニスター）は、最も優先順位の低い基
に向かう結合の方向に沿って見たときに基の優先順位（最も高いものから次に高
いものへ）が時計回りと反対の関係になっているキラル中心の立体配置を意味す
る。基の優先順位はそれらの基の原子番号に基づく（原子番号が減少していく順
序）。優先順位の部分的な表および立体化学の記述は、"Nomenclature of Organ
ic Compounds：Principles and Practice１"（J.H.Fletcherら編，１９７４年）
，１０３〜１２０頁にある。

【００３７】 本明細書において使用される用語「芳香族基」は、「アリール」と同じ意味で
あり、フェニルおよびナフチルのような多環系の芳香族炭素環が挙げられる。

【００３８】 用語「ヘテロ芳香族基」には、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４の
ヘテロ原子を含む芳香族の５〜６員環、並びにベンゼン環または酸素、硫黄およ
び窒素から選択される１〜４の原子を含む別の５〜６員環と縮合した、酸素、硫
黄および窒素から選択される１〜４のヘテロ原子を含む５〜６員環からなる二環
系基が含まれる。ヘテロ芳香族基の例は、チエニル、フリル、オキサゾリル、イ
ソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリ
ダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダソリル、
ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、およびキノリルである。

【００３９】 用語（１−１０Ｃ）アルキルには、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アル
キルおよび（１−４Ｃ）アルキルが含まれる。好ましいものは、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルである。

【００４０】 用語（２−１０Ｃ）アルケニルには、（３−１０Ｃ）アルケニル、（１−８Ｃ
）アルケニル、（１−６Ｃ）アルケニルおよび（１−４Ｃ）アルケニルが含まれ
る。好ましいものはビニルおよびプロパ−２−エニルである。

【００４１】 用語（２−１０Ｃ）アルキニルには、（３−１０Ｃ）アルキニル、（１−８Ｃ
）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキニルおよび（３−４Ｃ）アルキニルが含まれ
る。具体的なものは、プロパ−２−イニルである。

【００４２】 用語（１−１０Ｃ）アルコキシには、（１−６Ｃ）アルコキシ、そしてさらに
は（１−４Ｃ）アルコキシが含まれる。好ましいものは、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシである。

【００４３】 それ自体または用語（３−８Ｃ）シクロアルキルオキシにおける用語（３−８
Ｃ）シクロアルキルには、単環および多環系の器基が含まれる。具体的なものは
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびビ
シクロ［２.２.２］オクタンである。この用語には（３−６Ｃ）シクロアルキル
：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含ま
れる。

【００４４】 用語ヒドロキシ（３−８Ｃ）シクロアルキルには、ヒドロキシシクロペンチル
、例えば３−ヒドロキシシクロペンチルが含まれる。

【００４５】 用語オキソ（３−８Ｃ）シクロアルキルには、オキソシクロペンチル、例えば
３−オキサシクロペンチルが含まれる。

【００４６】 用語ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。

【００４７】 用語ハロ（１−１０Ｃ）アルキルには、フルオロ（１−１０Ｃ）アルキル、例
えばトリフルオロメチルおよび２,２,２−トリフルオロエチル、およびクロロ（
１−１０Ｃ）アルキル、例えばクロロメチルが含まれる。

【００４８】 用語シアノ（２−１０Ｃ）アルケニルには、２−シアノエテニルが含まれる。

【００４９】 用語（２−４Ｃ）アルキレンには、エチレン、プロピレンおよびブチレンが含
まれる。好ましいのはエチレンである。

【００５０】 用語チエニルには、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルが含まれる。

【００５１】 用語フリルには、フラ−２−イルおよびフラ−３−イルが含まれる。

【００５２】 用語オキサゾリルには、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルお
よびオキサゾール−５−イルが含まれる。

【００５３】 用語イソキサゾリルには、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−
イルおよびイソキサゾール−５−イルが含まれる。

【００５４】 用語オキサジアゾリルには、［１，２，４］オキサゾール−３−イルおよび［
１，２，４］オキサゾール−５−イルが含まれる。

【００５５】 用語ピラゾリルには、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イルおよびピ
ラゾール−５−イルが含まれる。

【００５６】 用語チアゾリルには、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルおよびチ
アゾール−５−イルが含まれる。

【００５７】 用語チアジアゾリルには、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，
２，４］チアジアゾール−５−イルが含まれる。

【００５８】 用語イソチアゾリルには、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−
イルおよびイソチアゾール−５−イルが含まれる。

【００５９】 用語イミダゾリルには、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルお
よびイミダゾール−５−イルが含まれる。

【００６０】 用語トリアゾリルには、［１，２，４］トリアゾール−３−イルおよび［１，
２，４］トリアゾール−５−イルが含まれる。

【００６１】 用語テトラゾリルには、テトラゾール−５−イルが含まれる。

【００６２】 用語ピリジルには、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン
−４−イルが含まれる。

【００６３】 用語ピリダジニルには、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリ
ダジン−５−イルおよびピリダジン−６−イルが含まれる。

【００６４】 用語ピリミジルには、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミ
ジン−５−イルおよびピリミジン−６−イルが含まれる。

【００６５】 用語ベンゾフリルには、ベンゾフラ−２−イルおよびベンゾフラ−３−イルが
含まれる。

【００６６】 用語ベンゾチエニルには、ベンゾチエン−２−イルおよびベンゾチエン−３−
イルが含まれる。

【００６７】 用語ベンゾイミダゾリルには、ベンズイミダゾール−２−イルが含まれる。

【００６８】 用語ベンズオキサゾリルには、ベンズオキサゾール−２−イルが含まれる。

【００６９】 用語ベンゾチアゾリルには、ベンゾチアゾール−２−イルが含まれる。

【００７０】 用語インドリルには、インドール−２−イルおよびインドール−３−イルが含
まれる。

【００７１】 用語キノリルには、キノール−２−イルが含まれる。

【００７２】 用語ジヒドロチアゾリルには、４,５−ジヒドロチアゾール−２−イルが含ま
れ、用語（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリルには、４−メト
キシカルボニル−４,５−ジヒドロチアゾール−２−イルが含まれる。

【００７３】 Ｒ^ａおよびＲ^ｂの例は、 Ｒ^ａ：Ｆ、ＣＦ_３およびメトキシ Ｒ^ｂ：水素、および Ｒ^ａとＲ^ｂ が一緒になって＝Ｏおよび＝ＣＨ_２. である。

【００７４】 Ｒ^２の例は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−メチル
プロピル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチ
ル、クロロメチル、エテニル、プロパ−２−エニル、メトキシエチル、フェニル
、４−フルオロフェニル、またはジメチルアミノである。好ましくは、Ｒ^２は、
エチル、２−プロピルまたはジメチルアミノである。

【００７５】 好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれをメチルを表す。

【００７６】 式（ＣＨ_２）ｙＸ^１Ｒ^９で示される基において ｙの具体例は、０および１である。Ｘ^１は、好ましくはＯ、ＣＯ、ＣＯＮＨまた
はＮＨＣＯを表する。Ｒ^９は、好ましくは（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）
アルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ピロリジニル、モルホリノまたはテ
トラヒドロフリルである。Ｒ^９の例は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｔ−ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、２−ピロリジニル、モルホリノまたは２−テトラヒドロ
フリルである。

【００７７】 基（ＣＨ_２）ｙＸ^１Ｒ^９の具体例には、（１−６Ｃ）アルコキシおよび（１−
４Ｃ）アルコキシを含む（１−１０Ｃ）アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシ；（３−６Ｃ）アルケニルオ
キシを含む（３−１０Ｃ）アルケニルオキシ、例えばプロパ−２−エニルオキシ
；（３−６Ｃ）アルキニルオキシを含む（３−１０Ｃ）アルキニルオキシ、例え
ばプロパ−２−イニルオキシ；および（１−６Ｃ）アルカノイル、例えばホルミ
ルおよびエタノイルが含まれる。

【００７８】 好ましくは、基（ＣＨ_２）ｙＸ^１Ｒ^９は、ＣＨＯ：ＣＯＣＨ_３、ＯＣＨ_３；Ｏ
ＣＨ（ＣＨ_３）_２；ＨＣＯＲ^９（ここでＲ^９は、メチル、エチル、イソプロピル
、t−ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、２−ピロリジニルまたはモルホリノを表する）、ＣＯＮＨＲ^９（
ここでＲ^９は、シクロプロピルまたはシクロペンチルを表する）；ＮＨＣＯＣＯ
ＯＣＨ_３；または２−テトラヒドロフリルメトキシを表する。

【００７９】 式（ＣＨ_２）ｚＸ^３Ｒ^１５で示される基において、ｚの具体例は、０、１、２
および３である。ｚは好ましくは０である。Ｘ^３は好ましくはＯ、 ＣＯ、ＣＯ
ＮＨまたはＮＨＣＯを表する。Ｒ^１５の例は、水素、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、２,２,２−トリフルオロエチ
ル、２−メトキシカルボニルエチル、シクロヘキシル、１０−カンホリル、フェ
ニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル
フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メト
キシフェニル、４−メトキシフェニル、１−（５−ジメチルアミノ）ナフチル、
および２−チエニルである。

【００８０】 基（ＣＨ_２）ｚＸ^３Ｒ^１５の具体例には、（１−６Ｃ）アルコキシおよび（１
−４Ｃ）アルコキシを含む（１−１０Ｃ）アルコキシ、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシ；（３−６Ｃ）アルケニル
オキシ含む（３−１０Ｃ）アルケニルオキシ、例えばプロパ−２−エニルオキシ
；（３−６Ｃ）アルキニルオキシを含む（３−１０Ｃ）アルキニルオキシ、例え
ばプロパ−２−イニルオキシ；および（１−６Ｃ）アルカノイル、例えばホルミ
ルおよびエタノイルが含まれる。

【００８１】 好ましくは、基（ＣＨ_２）ｚＸ^３Ｒ^１５は、ＮＨ_２；ＣＨ_２ＮＨ_２；（ＣＨ_２ ）_２ＮＨ_２；（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２；ＣＯＮＨ_２；ＣＯＮＨＣＨ_３；ＣＯＮ（ＣＨ _３ ）_２；Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２；ＣＨ_２ＯＨ；ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３；ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_３；ＣＨＯ；ＣＯＣＨ_３；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＣＨ_３；ＣＨ_２ＮＨＣＯＯ
Ｃ（ＣＨ_３）_３；（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３；ＮＨＳＯ_２ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）_２；式（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２Ｒ^１５（式中、Ｒ^１５はＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、（ＣＨ_３）_３ＣＨ_３、ベンジル
、ＣＨ_２ＣＦ_３、２−メトキシカルボニルエチル、シクロヘキシル、１０−カン
ホリル、フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−トリフ
ルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニ
ル、１−（２−ジメチルアミノ）ナフチルまたは２−チエニルを表する）で示さ
れる基：ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_３ＮＨＳＯ_２ＣＨ（
ＣＨ_３）_２；ＣＯＣＨ_２Ｎ（ＯＣＯＣ（ＣＨ_３）_３）ＳＯ_２ＣＨ_３；ＣＯＣＨ_２ ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３；（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５はＣＨ_３、ＣＨ
（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、フェニル、３−フルオロフェニル、４
−フルオロフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル
、２−チエニル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ＯＣＨ_３またはＯ（ＣＨ_２）_３ ＣＨ_３を表する）を表する。

【００８２】 式Ｒ^１４−（Ｌ^ａ）n−Ｘ^２−（Ｌ^ｂ）mにおいて、Ｌ^ａおよびＬ^ｂは、好まし
くははそれぞれ独立にＣＨ_２を示す。Ｘ^２は、好ましくは結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ
、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨまたはＯＣＨ_２ＣＯＮＨを表する。（
Ｌ^ａ）n−Ｘ^２−（Ｌ^ｂ）mの具体例は結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ
、ＣＨ_２、ＣＯＣＨ_２、ＣＯＣＯＮＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣ
Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ_２Ｏ、ＯＣＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ、ＣＨ_２ＮＨ、ＮＨ
ＣＨ_２およびＣＨ_２ＣＨ_２である。

【００８３】 Ｒ^１４は、好ましくは、置換されていないまたは置換されているフェニル、ナ
フチル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピリミジル ベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリル基である。

【００８４】 Ｒ^１４の具体例は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル
、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロ
ロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、
４−ヨードフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル
、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、
３−ニトロフェニル、４−ヒドロキシイミノフェニル、２−メチルフェニル、４
−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−プロピルフェニル、４−ｔ−ブチ
ルフェニル、２−プロパ−２−エニルフェニル、４−（４−（１,１−ジオキソ
テトラヒドロ−１,２−チアジニル）フェニル、２−トリフルオロメチルフェニ
ル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−
ブロモメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−
（２−シアノエテニル）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ホルミルフェ
ニル、３−ホルミルフェニル、４−ホルミルフェニル、２−アセチルフェニル、
３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、２−プロパノイルフェニル、２
−（２−メチルプロパノイル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシ
フェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、２−ヒドロキシメチ
ルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−（１−ヒドロキシエチル）フ
ェニル、３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル、４−（１−ヒドロキシエチル
）フェニル、２−（１−ヒドロキシプロピル）フェニル、４−（１−ヒドロキシ
プロピル）フェニル、２−（１−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピル）フ
ェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−アミノフェニル、４−アミノ
フェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノフェニル、４−アミノメチルフェニル、
４−（２−アミノエチル）フェニル、４−（３−アミノプロピル）フェニル、４
−カルボキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイ
ルフェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル、２−イソプロピルア
ミノメチルフェニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル、４−
（２−イソプロポキシカルボキサミド）エチルフェニル、４−（２−ｔ−ブトキ
シカルボキサミド）エチルフェニル、４−イソプロピルスルホニルアミノフェニ
ル、４−（２−メタンスルホニルアミノ）エチルフェニル、４−（２−エチルス
ルホニルアミノ）エチルフェニル、４−（３−イソプロピルスルホニルアミノ）
プロピルフェニル、４−（１−（２−（２−プロパン）スルホニルアミノ）プロ
ピル）フェニル、４−（２−プロピルスルホニルアミノ）エチルフェニル、４−
（２−イソプロピルスルホニルアミノ）エチルフェニル、４−（２−ブチルスル
ホニルアミノ）エチルフェニル、４−（１−イソプロピルスルホニルアミノメチ
ル）エチルフェニル、４−（１−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノ）エ
チルフェニル、４−（２−（２,２,２−トリフルオロエチル）スルホニルアミノ
エチル）フェニル、４−（２−シクロヘキシルスルホニルアミノ）エチルフェニ
ル、４−（２−（２,２,２−トリフルオロエチル）スルホニルアミノ）エチルフ
ェニル、４−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチルフェニル
、４−２−フェニルスルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（２−フル
オロフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（４−フルオロ
フェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（２−トリフルオロ
メチルフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（４−
メトキシフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（１−（５
−ジメチルアミノ）ナフタレンスルホニルアミノ）エチル）フェニル、４−（２
−（２−チエニル）スルホニルアミノ）エチル）フェニル、４−（２−ベンズア
ミドエチル）フェニル、４−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル）フェ
ニル、４−（２−（３−メトキシベンズアミド）エチル）フェニル、４−（２−
（３−フルオロベンズアミド）エチル）フェニル、４−（２−（４−メトキシベ
ンズアミド）エチル）フェニル、４−（２−（２−メトキシベンズアミド）エチ
ル）フェニル、４−（１−（２−（２−メトキシカルボニルエタンスルホニルア
ミノ）エチル）フェニル、４−（１−（２−（１０−ショウノウスルホニルアミ
ノ）エチル）フェニル、４−（１−（２−（ベンジルスルホニルアミノ）エチル
）フェニル、４−（２−フェニルアセトアミド）エチル）フェニル、４−メタン
スルホニルアミノエタノイルフェニル、４−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
メタンスルホニルアミノエタノイル）フェニル、４−（２−（２−チエニルカル
ボキサミド）エチル）フェニル、チエン−２−イル、５−ヒドロキシメチルチエ
ン−２−イル、５−ホルミルチエン−２−イル、チエン−３−イル、５−ヒドロ
キシメチルチエン−３−イル、５−ホルミルチエン−３−イル、２−ブロモチエ
ン−３−イル、フラ−２−イル、５−ニトロフラ−２−イル、フラ−３−イル、
イソキサゾール−５−イル、３−ブロモイソキサゾール−５−イル、イソキサゾ
ール−３−イル、５−トリメチルシリルイソキサゾール−３−イル、５−メチル
イソキサゾール−３−イル、５−ヒドロキシメチルイソキサゾール−３−イル、
５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル、５−（２−ヒドロキシエ
チル）イソキサゾール−３−イル、５−アセチルイソキサゾール−３−イル、５
−カルボキシイソキサゾール−３−イル、５−Ｎ−メチルカルバモイルイソキサ
ゾール−３−イル、５−メトキシカルボニルイソキサゾール−３−イル、３−ブ
ロモ[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、チアゾー
ル−２−イル、４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル、４−メトキシカル
ボニルチアゾール−２−イル、４−カルボキシチアゾール−２−イル、イミダゾ
ール−１−イル、２−スルフヒドリルイミダゾール−１−イル、[１,２,４lトリ
アゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−
イル、２−エチルテトラゾール−５−イル、２−イソプロピルテトラゾール−５
−イル、２−（２−プロペニル）テトラゾール−５−イル、２−ベンジルテトラ
ゾール−５−イル、ピリダ−２−イル、５−エトキシカルボニルピリダ−２−イ
ル、ピリダ−３−イル、６−クロロピリダ−３−イル、ピリダ−４−イル、５−
トリフルオロメチルピリダ−２−イル、６−クロロピリダジン−３−イル、６−
メチルピリダジン−３−イル、６−メトキシピラジン−３−イル、ピリミジン−
５−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、およびキノ
ール−２−イルである。

【００８５】 Ｒ^１で示される置換されていないまたは置換されている芳香族またはフェテロ
芳香族の例は、置換されていないまたは置換されているフェニル、フリル、チエ
ニル（例えば３−チエニル）およびピリジル（例えば３−ピリジル）である。

【００８６】 好ましくは、Ｒ^１は、２−ナフチルまたは式

【化１０】 ［式中、 Ｒ^２０は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシイミノ；（１−１０Ｃ）ア
ルキル；（２−１０Ｃ）アルケニル；（２−１０Ｃ）アルキニル；（３−８Ｃ）
シクロアルキル；ヒドロキシ（３−８Ｃ）シクロアルキル；オキソ（３−８Ｃ）
シクロアルキル；ハロ（１−１０Ｃ）アルキル； （ＣＨ_２）yＸ^１Ｒ^９ （ここで、ｙは０または１〜４の整数を表し、 Ｘ^１はＯ、Ｓ、ＮＲ^１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ^１１、ＮＲ^１２Ｃ
Ｏ、ＮＲ^１２ＣＯＣＯＯまたはＯＣＯＮＲ^１３を表し、Ｒ^９は水素、（１−１０
Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）アルケニル、（３−１０Ｃ）アルキニル、ピロリ
ジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは（３−８Ｃ）シクロアルキルを
表し、 Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に水素または（１−１０
Ｃ）アルキルを示すか、または Ｒ^９と、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２またはＲ^１３とが、それらが結合している窒
素原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基
を形成する）で示される基； Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルピペラジニル；Ｎ−フェニル（１−４Ｃ）アルキルピ
ペラジニル；チエニル；フリル；オキサゾリル；イソキサゾリル；ピラゾリル；
イミダゾリル；チアゾリル；テトラゾリル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジ
ニル；ジヒドロチエニル；ジヒドロフリル；ジヒドロチオピラニル；ジヒドロピ
ラニル；ジヒドロチアゾリル；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルジヒドロチア
ゾリル；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルジメチルジヒドロチアゾリル；テト
ラヒドロチエニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒ
ドロピラニル；インドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンゾイミダゾリ
ル；ベンゾチアゾリル；および 式Ｒ^１４−（Ｌ^ａ）n−Ｘ^２−（Ｌ^ｂ）mで示される基 （式中、 Ｘ^２は結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＮＨ、
ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ_２ＣＯＮＨまたはＣＨ＝ＣＨ
を表し、 Ｌ^ａおよびＬ^ｂはそれぞれ（１−４Ｃ）アルキレンを表し、 ｎおよびｍの一方が０または１で、他方が０であり、 Ｒ^１４は以下に示すうちの１もしくは２で置換されていないまたは置換されて
いるフェニルもしくはヘテロ芳香族基を表する：ハロゲン、ニトロ、シアノ、（
１−１０Ｃ）アルキル、（２−１０Ｃ）アルケニル、（２−１０Ｃ）アルキニル
、（３−８Ｃ）シクロアルキル、４−（１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−
チアジニル）、ハロ（１−１０Ｃ）アルキル、シアノ（２−１０Ｃ）アルケニル
、フェニル、および （ＣＨ_２）ｚＸ^３Ｒ^１５ （ここで、 ｚは０または１〜４の整数であり、 Ｘ^３はＯ、Ｓ、ＮＲ^１６、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ^{１ ７} 、ＮＲ^１８ＣＯ、ＮＨＳＯ_２、ＮＨＳＯ_２ＮＲ^１７、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮ
Ｒ^１９またはＮＲ^１９ＣＯＯを表し、 Ｒ^１５は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、（
１−１０Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）ア
ルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（Ｎ−
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（
１−４Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）アルケニル、（３−１０Ｃ）アルキニル、
（３−８Ｃ）シクロアルキル、カンホリルか、または芳香族もしくはヘテロ芳香
族基（但し、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジ
（１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（１−４Ｃ）アルコキシのうちの１または２
で置換されていないまたは置換されている）を表し、 Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９はそれぞれ独立に水素または（１−１０
Ｃ）アルキルを示すか、または Ｒ^１５と、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８またはＲ^１９とが、それらが結合している
窒素原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ
基を形成する）） を表し； Ｒ^２１は水素原子、ハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基または（１−４Ｃ
）アルコキシ基を表する］ で示される基を表する。

【００８７】 Ｒ^２０の具体例は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシイミノ、メチル
、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１,１−ジ
メチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロペンチ
ル、３−オキソシクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポ
キシ、アセチル、アセチルアミノ、エチルカルボキサミド、プロピルカルボキサ
ミド、１−ブタノイルアミド、ｔ−ブチルカルボキサミド、アクリロイルアミド
、２−ピロリジニルカルボキサミド、２−テトラヒドロフリルメトキシ、モルホ
リノカルボキサミド、メチルオキサリルアミド、シクロプロピルカルボキサミド
、シクロブチルカルボキサミド、シクロペンチルカルボキサミド、シクロヘキシ
ルカルボキサミド、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル
、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、Ｎ−メチルピペ
ラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリ
ル、３−フリル、イソキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、テトラゾ
ール−５−イル、ピリダ−２−イル、ピリダ−３−イル、ピリダ−４−イル、ピ
リミジン−５−イル、４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ
４−メトキシカルボニルチアゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−４−メトキ
シカルボニル−５,５−ジメチルチアゾール−２−イル、ベンゾチエン−２−イ
ル、ベンゾチアゾール−２−イル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−フ
ルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、４−ク
ロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、３−ニト
ロフェニル、４−シアノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、
４−（４−（１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル）フェニル、３
−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロ−メチルフェニル、４−（２
−シアノエテニル）フェニル、２−ホルミルフェニル、３−ホルミルフェニル、
４−ホルミルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−カ
ルボキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ヒドロ
キシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−（１−ヒドロキシエ
チル）フェニル、４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル、４−（１−ヒドロキ
シプロピル）フェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−Ｎ,Ｎ
−ジエチルアミノフェニル、４−アミノメチルフェニル、４−（２−アミノエチ
ル）フェニル、４−（３−アミノプロピル）フェニル、４−（２−アセチルアミ
ノエチル）フェニル、４−ｔ−ブトキシカルボキシルアミノエチル）フェニル、
４−（２−ｔ−ブトキシカルボキシルアミノエチル）フェニル、ベンジルスルホ
ニルアミノ、４−イソプロピルスルホニルアミノフェニル、４−（２−メタンス
ルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−エチルスルホニルアミノエチル）
フェニル、４−（２−プロピルスルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−
ブチルスルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−イソプロピルスルホニル
アミノエチル）フェニル、４−（１−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノ
エチル）フェニル、４−（２−ジメチルアミノスルホニルアミノエチル）フェニ
ル、４−（１−（２−（２−プロピル）スルホニルアミノプロピル）フェニル、
４−（２−（２,２,２−トリフルオロエチル）スルホニルアミノエチル）フェニ
ル、４−（２−シクロヘキシルスルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−
フェニルスルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（２−フルオロフェニ
ル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（４−フルオロフェニル）
スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（４−メトキシフ
ェニル）スルホニルアミノエチル）フェニル、４−（２−（１−（５−ジメチル
アミノ）ナフタレンスルホニルアミノ）エチル）フェニル、４−（２−（２−チ
エニル）スルホニルアミノ）エチル）フェニル、４−（２−ベンズアミドエチル
）フェニル、４−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル）フェニル、４−
（２−（３−メトキシベンズアミド）エチル）フェニル、４−（２−（３−フル
オロベンズアミド）エチル）フェニル、４−（２−（４−メトキシベンズアミド
）エチル）フェニル、４−（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）フェニ
ル、４−（２−（２−チエニルカルボキサミド）エチル）フェニル、４−カルバ
モイルフェニル、４−メチルカルバモイルフェニル、４−ジメチルカルバモイル
フェニル、４−（２−（２−メチルプロパンアミド）エチル）フェニル、４−（
２−（３−メチルブタンアミド）エチル）フェニル、ベンゾイルメチル、ベンズ
アミド、２−フルオロベンズアミド、３−フルオロベンズアミド、４−フルオロ
ベンズアミド、２,４−ジフルオロベンズアミド、３−クロロベンズアミド、４
−クロロベンズアミド、４−ブロモベンズアミド、４−ヨードベンズアミド、４
−シアノベンズアミド、３−メチルベンズアミド、４−メチルベンズアミド、４
−エチルベンズアミド、４−プロピルベンズアミド、４−ｔ−ブチルベンズアミ
ド、４−ビニルベンズアミド、２−トリフルオロメチルベンズアミド、３−トリ
フルオロメチルベンズアミド、４−トリフルオロメチルベンズアミド、２−フル
オロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド、２−メトキシベンズアミド、３−
メトキシベンズアミド、４−メトキシベンズアミド、４−ブトキシベンズアミド
、４−フェニルフェニルカルボキサミド、４−ベンジルカルボキサミド、４−フ
ェノキシメチルカルボキサミド、２−フルオロベンジルアミノ、ベンジルオキシ
、２−フルオロベンジルオキシ、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−フ
ルオロフェニルカルバモイル、４−（１−（２−（２−メトキシカルボニルエタ
ンスルホニルアミノ）エチル）フェニル、４−（１−（２−（１０−ショウノウ
スルホニルアミノ）エチル）フェニル、４−（１−（２−（ベンジルスルホニル
アミノ）エチル）フェニル、４−（２−フェニルアセトアミド）エチル）フェニ
ル、４−（メタンスルホニルアミノエタノイル）フェニル、４−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル）メタンスルホニルアミノエタノイル）フェニル、２−チエニル
カルボキサミド、２−フリルカルボキサミド、３−（５−メチルイソキサゾリル
）カルボキサミド、５−イソキサゾリルカルボキサミド、２−ベンゾチエニルカ
ルボキサミド、４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾリル）カルボキサミ
ド、４−ピリジルカルボキサミド、２−（５−ニトロフリル）カルボキサミド、
２−ピリジルカルボキサミド、６−クロロ−２−ピリジルカルボキサミド、２−
チエニルスルホンアミド、２−チエニルメチルアミノ、３−チエニルメチルアミ
ノ、２−フリルメチルアミノ、３−フリルメチルアミノ、３−アセチルウレイド
および２−（２−チエニル）エチルウレイドである。

【００８８】 Ｒ^２１の具体例は、水素、および塩素であり、Ｒ^２１は好ましくはＲ^２０に対
してオルト位にある。

【００８９】 Ｒ^１の具体例は、２−ナフチル、４−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、
４−ベンズアミドフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、
４−イソブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、４
−イソプロポキシフェニル、４−シクロペンチルフェニル、４−シクロヘキシル
フェニル、４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）フェニル、４−（４−ヒドロ
キシメチルフェニル）フェニル、４−（２−フリル）フェニル、４−（３−フリ
ル）フェニル、４−（２−チエニル）フェニル、４−（３−チエニル）フェニル
、４−（ピロリジン−１−イル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イル）フェ
ニル、３−クロロ−４−ピペリジン−１−イルフェニル、４−ベンジルオキシフ
ェニル、４−（２−フルオロフェニル）フェニル、４−（３−フルオロフェニル
）フェニル、４−（２−ホルミルフェニル）フェニル、４−（３−ホルミルフェ
ニル）フェニル、４−（４−ホルミルフェニル）フェニル、４−（４−メチルフ
ェニル）フェニル、４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル、４−（２−メト
キシフェニル）フェニルおよび４−（４−メトキシフェニル）フェニルである。

【００９０】 式Ｉの化合物は、以下に記載する通りに製造することができる。試薬および出
発物質は、当業者には容易に入手可能であり、例えば、国際出願公開ＷＯ９８／
３３４９６を参照されたい。即ち、式Ｉの化合物は、 （ａ）式

【化１１】 で示される化合物を Ｒ^２ＳＯ_２Ｚ^１ ＩＩＩ ［式中、Ｚ^１は脱離原子または脱離基を表する］ で示される化合物と反応させるか；または （ｂ）Ｒ^ａおよびＲ^ｂが一緒になって＝Ｏを表する式Ｉで示される化合物につい
て、式

【化１２】 ［式中、Ｚ^１は脱離原子または脱離基を表する］ で示される化合物を式

【化１３】 ［式中、Ｒ^Ｘはを水素原子またはアミン 保護基を表する］ で示される化合物と反応させ、次いで必要および／または所望ならばアミン保護
基を脱離して製薬的に許容しうる塩を形成する ことによって製造することができる。

【００９１】 工程（ａ）において、Ｚ^１によって表わされる脱離原子または脱離基は、例え
ばハロゲン原子（例えば、塩素原子または臭素原子）であってよい。反応は塩基
、例えばアルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）、アルカリ金属
の炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）、３級アミン（例えば、トリエチルアミンま
たは１,８−ジアザビジクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン）の存在下で行うの
が便利である。適当な溶媒にはハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）
が含まれる。反応は−２０〜１００℃の範囲の温度で、好ましくは−５〜５０℃
の範囲の温度で行うのが便利である。

【００９２】 工程（ｂ）において、アミン保護基 l represented by Ｒ^Ｘ で示されるアミ
ン保護基は慣用のアミン保護基であってよい。アミン基の保護は、通常、McOmie
, Protecting Groups in Organic Chemistry、Plenum Press、NY、１９７３、お
よびGreene and Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、２nd.Ed.、J
ohn Wiley & Sons、NY、１９９１に記載されているように行なう。アミン保護基
の例にはアシル基、例えば式ＲｙＣＯ（式中、Ｒｙは（１−６Ｃ）アルキル、（
３−１０Ｃ）シクロアルキル、フェニル（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、（１
−６Ｃ）アルコキシ、フェニル（１−６Ｃ）アルコキシ、または（３−１０Ｃ）
シクロアルコキシであって、ここでフェニル基は場合によりアミノ、ヒドロキシ
、ニトロ、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボ
キシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルカ
ノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルア
ミノ、トルエンスルホニルアミノ、および（１−６Ｃ）フルオロアルキルから独
立に選択される１または２の置換基で置換されていてもよい）で示される基が含
まれる。好ましいアミン保護基の例は、ｔ−ブトキシカルボニルである。これは
加水分解、例えばトリフルオロ酢酸を用いて脱離することができる。

【００９３】 Ｚ^２で示される脱離原子または脱離基は、例えば、塩素または臭素原子のよう
なハロゲン原子であってよい。反応は、塩基の存在下、例えば水酸化ナトリウム
のようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、三
級アミン例えばトリエチルアミンまたは１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウン
デカ−７−エンの存在下で便利に行なわれる。.適当な溶媒には、ハロゲン化炭
化水素例えばジクロロメタン、ニトリル、例えばアセトニトリルおよびエーテル
例えばテトラヒドロフランが含まれる。反応は、−２０〜１００℃、好ましく
は−５〜５０℃の範囲の温度で便利に行なわれる。

【００９４】 Ｒ^１が４−ブロモフェニル基を表する式Ｉの化合物は、適当なホウ酸誘導体、
例えば３−チオフェンホウ酸との反応によって、式中Ｒが別の４−置換されたフ
ェニル基を表する式Ｉで示される他の化合物に便利に変換することができる。反
応は、テトラキス（トリアリールホスフィン）パラジウム（０）触媒、例えばテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸カリウムなど
の塩基の存在下で便利に行なわれる。この反応に便利な溶媒には、トルエンなど
の芳香族炭化水素、およびジオキサンなどのエーテルが含まれる。反応を行なう
温度は、０〜１５０℃、好ましくは７５〜１２０℃の範囲が便利である。式Ｉの
化合物の製造に有用なビス芳香族中間体は、ブロモ芳香族またはブロモヘテロ芳
香族化合物を芳香族またはヘテロ芳香族ホウ酸と同様方法で反応させることによ
り製造することができる。

【００９５】 出発物質として用いるホウ酸誘導体は、ホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸
トリアルキルを、適当な有機リチウム化合物と、低くした温度で反応させること
によって製造することができる。例えば、２−フルオロベンゼンホウ酸は、２−
フルオロブロモベンゼンとブチルリチウムとをテトラヒドロフラン中約−７８℃
で反応させて２−フルオロフェニルリチウムを得、次いでこの有機リチウム化合
物をホウ酸トリイソプロピルと反応させることにより製造することができる。

【００９６】 別法として、Ｒ^１が４−ブロモフェニル基を表する式Ｉの化合物は、対応する
ブロミドを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような
パラジウム（０）触媒、およびヘキサアルキルジスタンナン（ここでアルキル基
はメチルまたはｎ−ブチルである）を用い、トルエンのような非プロトン性溶媒
中、トリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下で、８０〜１４０℃、好
ましくは９０〜１１０℃の範囲の温度にて処理することにより、４−（トリメチ
ルスタンニル）フェニルまたは４−（トリ−n−ブチルスタンニル）フェニル基
に変換することができる。

【００９７】 次いで、Ｒ^１が４−（トリ−n−ブチルスタンニル）フェニル基を表する式Ｉ
の化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような
パラジウム（０）触媒、またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）ジクロリドのようなパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下で、ジオキサンのよう
な非プロトン性溶媒中、８０〜１４０℃、好ましくは９０〜１１０℃の範囲の温
度にて、アリール−またはヘテロアリールブロミド例えば２−ブロモチオフェン
−５−カルボキシアルデヒドと反応させて、対応する４−（アリール）フェニル
または４−（ヘテロアリール）フェニル置換化合物を得ることができる。

【００９８】 式中Ｒ^１が４−ブロモフェニル基を表する式Ｉの化合物は、対応するブロミド
を適当なアルキルまたはシクロアルキルグリニャール試薬、例えばシクロペンチ
ルマグネシウムブロミドを用い、パラジウム（ＩＩ）触媒、例えば［１,１−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰdＣl _２ （ｄｐｄｆ））の存在下、ジエチルエーテルのような非プロトン溶媒中、−７
８℃〜２５℃の範囲の温度にて処理することにより、式中Ｒ^１が４−置換アルキ
ル−またはシクロアルキルフェニル基例えば４−シクロペンチルフェニルを表す
る式Ｉで示される他の化合物に変換することができる。

【００９９】 式中Ｒ^１が４−ブロモフェニル基を表する式Ｉで示される化合物は、ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドのようなパラジウム（Ｉ
Ｉ）触媒およびギ酸ナトリウムの存在下で、ジメチルホルムアミドのような非プ
ロトン性溶媒中、７０〜１１０℃範囲の温度、好ましくは９０℃にて、対応する
ブロミドと、常圧下に反応物に吹き込んだ一酸化炭素ガスとを反応させることに
より、４−置換カルボキシアルデヒドフェニル（ホルミルフェニル）基に変換す
ることができる。

【０１００】 式中Ｒ^１が４−ヒドロキシフェニル基を表する式Ｉで示される化合物は、水素
化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中、２
５〜１００℃、好ましくは５０〜９０℃の範囲の温度にて、対応するヒドロキシ
フェニル基を適当なアルキルハライド例えばベンジルブロミドで処理することに
より、式中Ｒ^１がアルコキシ基を表する式Ｉで示される他の化合物に変換するこ
とができる。

【０１０１】 式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが一緒になって＝Ｏを表する式Ｉで示される化合物は、
例えば水素化アルミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウムを使用して還元
することにより、式中Ｒ^ａおよびＲ^ｂの一方がＯＨを表する式Ｉで示される化合
物を得、次いで所望ならば、塩基の存在下で（１−４Ｃ）アルキルハライドと反
応させることによるアルキル化によってＲ^ａが（１−４Ｃ）アルコキシを表する
式Ｉで示される化合物を得ることにより、式中Ｒ^ａおよびＲ^ｂの一方がＯＲ^ｃを
表し、他方が水素を表する式Ｉで示される化合物に変換することができる。

【０１０２】 式中Ｒ^ａおよびＲ^ｂが一緒になって＝Ｏを表する式Ｉで示される化合物は、Wi
ttig反応により、式中Ｒ^ａおよびＲ^ｂが一緒になって＝ＣＨ_２を表する式Ｉで示
される化合物に変換することができる。

【０１０３】 式中Ｒ^ａおよびＲ^ｂが一緒になって＝Ｏを表する式Ｉで示される化合物は、J.
Org. Chem, ５０, １５９９, １９８５およびTet. Lett. ３４（３１）, ４９
１７, １９９３に記載されている方法に従って、ジエチルアミノ硫黄トリフルオ
リドまたはジメチルアミノ硫黄トリフルオリドなどのフッ素化剤と反応させるこ
とにより、式中Ｒ^ａおよびＲ^ｂがそれぞれフッ素を表する式Ｉで示される化合物
に変換することができる。反応は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランの
ような溶媒中、０〜５０℃の範囲の温度にて便利に行なわれる。これに代わるフ
ッ素化剤は、トリフルオロ酢酸中のフッ化水素およびＣＦ_２Ｂr_２＋亜鉛末（J.
Chem. Soc. Perk. Trans. １, ３, ３３５, １９９３）である。別法として、式
Ｉで示される化合物を、Ｈ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨと反応させ、次いでＢＦ_３−酢
酸 複合体（J. Org. Chem, ５１, ３５０８, １９８６）と反応させることによ
り、ジチオランに変換することができる。

【０１０４】 式ＩＩの化合物は知られているか、または慣用の方法、例えばボランを使用し
て対応するアミドまたはニトリルを還元することによって製造することができる
。

【０１０５】 別法として、式中Ｒ^ａがＣＦ_３を表する式ＩＩで示される化合物は、式

【化１４】 で示される化合物を、例えばパラジウム炭のような式ＶＩＩＩの金属触媒を用い
る接触水素化によって還元することにより製造することができる。

【０１０６】 式ＶＩで示される化合物は、式

【化１５】 で示される化合物とニトロメタンとを反応させることにより製造することができ
る。反応は、ジエチレンジアミンのような塩基の存在下、トルエンなどの溶媒中
、Dean and Starkトラップを用いて反応中に形成した水を除くことにより便利に
行なわれる。

【０１０７】 式ＩＶで示される化合物は知られているか、または慣用の方法によって製造す
ることができる。例えば、式中Ｚ^１が臭素原子を表する式ＩＶで示される化合物
を、求電子臭素化剤、例えば臭素またはＮ−ブロモサクシンイミドを用いる臭素
化によって、式

【化１６】 で示される対応のケトンから製造することができる。便利な溶媒には酢酸が含ま
れる。別法として、式ＶＩＩＩで示される対応のケトンを、テトラヒドロフラン
のような溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミドのような強塩基で処理したのち、臭素またはＮ−ブロモサクシ
ンイミドのような臭素化剤で処理することにより、これらを製造することができ
る。

【０１０８】 より具体的には、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物は、通常、反応式Ｉに
記載した手順に従って製造することができる。試薬および出発物質は、当業者が
容易に入手できる。

【０１０９】 特に記載しない限り、置換基は上記で定義したとおりである。

【化１７】

【０１１０】 反応式Ｉ、工程（Ａ）において、構造式（１）のニトリルをフッ素化してモノ
フルオロ化合物（２ａ）およびジフルオロ 化合物（２b）を得る。例えば、ニト
リル（１）を適当な有機溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフランに溶解し、約２.
２当量のN−フルオロベンゼンスルホンアミドを窒素雰囲気下でこの溶液に加え
る。この溶液を約−７８℃で撹拌しながら冷却し、約２.２当量のリチウム−ビ
ス−（トリメチルシリル）アミドを滴加して処理する。反応物を室温に温め、約
８〜１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、適当な有機溶媒、例
えば酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、濃縮して、（２ａ）および（２ｂ）で示される化合物の粗製混合
物を得る。これらを、当業者によく知られている方法によって、例えばシリカゲ
ルを用いるフラッシュまたはラジアル（Chromatotron、Harrison Research Inc.
、Palo Alto、California）クロマトグラフィーによって分離、精製する。例え
ば、粗製物を、４０００ミクロンシリカゲルローターを用い、適当な溶離液、例
えば酢酸エチル／ヘキサンで溶出するラジアルクロマトグラフィーによって精製
し、精製されたモノフルオロ 化合物（２ａ）およびジフルオロ 化合物（２ｂ）
を別々に得る。

【０１１１】 反応式Ｉ、工程Ｂにおいて、化合物（２ａ）および（２ｂ）をそれぞれ、当業
者によく知られた標準的な条件下で還元し、アミノ誘導体（３ａ）および（３ｂ
）を得ることができる。例えば、化合物（３ａ）または化合物（３ｂ）のいずれ
かを適当な有機溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフランに、窒素雰囲気下室温にて
撹拌しながら溶解する。次いで、溶液を約１.３当量のＢＨ_３−ＴＨＦ複合体で
処理し、約４〜２４時間撹拌する。反応混合物を過剰のＴＨＦ／メタノール（１
：１）混合物で処理したのち、過剰の５.０N水酸化ナトリウムを滴加する。次い
で、反応混合物を還流下に約３〜６時間撹拌したのち、室温に冷却する。反応混
合物を適当な有機溶媒、例えば酢酸エチルで希釈する。有機層を分離し、水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗製物を得る。この
粗製物を当業者によく知られた標準的な方法、例えばメタノール／塩化メチレン
のような適当な溶離液を用いるフラッシュまたはラジアルシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、純粋な化合物（３ａ）または（３ｂ）を得る。

【０１１２】 反応式Ｉ、工程Cでは、化合物（３ａ）または（３ｂ）を、当業者によく知ら
れた条件下で式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で示される対応するスルホンアミドに
変換する。例えば、化合物（３ａ）または（３ｂ）のいずれかを適当な有機溶媒
、例えば乾燥塩化メチレンに窒素雰囲気下で溶解する。この溶液に、約２.１当
量のＤＢＵを加える。次いで、この溶液を約０℃に冷却し、約１.１当量の式Ｃl
ＳＯ_２Ｒ^２で示される化合物を滴加して処理する。反応混合物を室温に温め、約
８〜１６時間撹拌する。次いで、水に注ぎ、有機層を分離する。有機層を水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して式（Ｉａ）または式
（Ｉｂ）で示される粗製物を得る。次いで、この粗製物を当業者によく知られた
標準的な方法、例えば、ヘキサン／酢酸エチルのような適当な溶離液を用いるシ
リカゲルフラッシュまたはラジアルクロマトグラフィーにより精製し、式（Ｉａ
）または式（Ｉｂ）で示される純粋な化合物を得る。.

【０１１３】 グルタミン酸受容体が媒介する応答を増強する式Ｉの化合物の能力は、以下に
より詳細に記載する通り、蛍光カルシウム指示薬色素（Molecular Probes、ユー
ジーン、オレゴン、Ｆｌｕｏ−３）を用いて、ＧｌｕＲ４をトランスフェクトし
たＨＥＫ２９３細胞中へのグルタミン酸が引き起こすカルシウムの流出量を測定
することによって決定することができる。

【０１１４】 １つの試験の場合、ヒトＧｌｕＲ４Ｂを安定に発現するＨＥＫ細胞のコンフル
エント単層（欧州特許EP−A１−５８３９１７号の記載に従って得る）を含む９
６ウェルプレートを調製する。次いで、そのウェルの組織培地を廃棄し、ウェル
を各々、２００μＬのバッファー（１０ｍＭのグルコース、１３８ｍＭの塩化ナ
トリウム、１ｍＭの塩化マグネシウム、５ｍＭの塩化カリウム、５ｍＭの塩化カ
ルシウム、１０ｍＭのＮ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ−[２−エタ
ンスルホン酸]、ｐＨ ７.１〜７.３）を用いて１回洗浄する。次いで、そのプ
レートを各ウェルのバッファー中で、２０μＭのＦｌｕｏ３−ＡＭ色素（Molecu
lar Probes社、ユージーン、オレゴンから入手）と一緒に暗中、６０分間インキ
ュベートする。インキュベートした後、各ウェルをバッファー（１００μＬ）を
用いて１回洗浄し、バッファー（２００μＬ）を加え、該プレートを３０分間イ
ンキュベートする。

【０１１５】 試験に使用する溶液も、以下の通り製造する。試験化合物の希釈物（３０μＭ
、１０μＭ、３μＭおよび１μＭ）を、バッファーを用いて試験化合物のＤＭＳ
Ｏ溶液（１０ｍＭ）から調製する。１００μＭのシクロチアジド溶液は、バッフ
ァー（３ｍＬ）に１００ｍＭのシクロチアジド（３μＬ）を加えることによって
調製する。コントロールバッファー溶液は、バッファー（４８９.５μＬ）にＤ
ＭＳＯ（１.５μＬ）を加えることによって調製する。

【０１１６】 次いで、各試験を以下の通り行なう。各ウェルのコントロールバッファー（２
００μＬ）を廃棄し、コントロールバッファー溶液（４５μＬ）で置き換える。
ベースライン蛍光測定は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ ＩＩ蛍光計（Labsystems、ニ
ーダム・ハイライト、ＭＡ、米国、a Division of Life Sciences Internationa
l Plcから入手可能）を用いて行う。次いで、バッファーを除き、バッファー（
４５μＬ）および適当なウェル中の試験化合物のバッファー（４５μＬ）で置き
換える。インキュベーションの５分後に、２回目の蛍光の記録をとる。次いで、
各ウェル（最終のグルタミン酸濃度は１００μＭ）に、４００μＭのグルタミン
酸溶液（１５μＬ）を加え、３回目の記録をとる。試験化合物溶液およびシクロ
チアジド溶液の活性は、３回目の記録から２回目の記録を引くこと（試験化合物
またはシクロチアジドありまたはなしでグルタミン酸を加えたことに起因する蛍
光）によって決定し、１００μＭのシクロチアジドによって生じた増加蛍光と比
較して表わす。

【０１１７】 別の試験において、ヒトＧｌｕＲ４を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞（欧州
特許EP−A１−０５８３９１７号の記載に従って得る）を、ＡＭＰＡ受容体増強
因子の電気生理学なキャラクタリゼーションに使用する。細胞外の記録溶液は、
ｍＭ単位でＮａＣｌ（１４０）、ＫＣｌ（５）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＭｇＣｌ _２ （１）、ＣａＣｌ_２（２）、グルコース（１０）、ＮａＯＨを用いてｐＨ＝７
．４、２９５ ｍＯｓｍ ｋｇ^−１を含有する。細胞内の記録溶液は、ｍＭ単位
でＣｓＣｌ（１４０）、ＭｇＣｌ_２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、（Ｎ−[２−
ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ^１−[２−エタンスルホン酸]）、ＥＧＴＡ（
エチレン−ビス(オキシエチレンニトリロ)四酢酸）（１０）、ＣｓＯＨを用いて
ｐＨ＝７.２、２９５ ｍＯｓｍ ｋｇ^−１を含有する。これらの溶液を用いる
と、記録ピペットは２〜３ｍΩの抵抗を有する。ホールセル電位固定法（Hamill
らによる,（１９８１）、Pflugers Arch.，３９１，８５〜１００頁）を用いて
、細胞を−６０ｍＶで電位固定し、１ｍＭのグルタミン酸に対するコントロール
電流応答を引き起こした。次いで、１ｍＭのグルタミン酸に対する応答を試験化
合物の存在下で測定した。試験濃度が１０μＭである場合、１ｍＭのグルタミン
酸によって引き起こされる電流値が３０％より多く増加する場合、化合物はこの
試験において活性であるとみなす。

【０１１８】 試験化合物の力価を決定する目的で、電解溶液およびグルタミン酸を合わせて
用いた溶液の両方において、最大効果を示すまで、試験化合物の濃度をｌｏｇ単
位で１／２ずつ増加させる。この方法で集めたデータをHill式に適合させてＥＣ _５０ 値を得るが、これは試験化合物の力価を示す。試験化合物の活性の可逆性は
、コントロールグルタミン酸（１ｍＭ）応答を評価することによって決定する。
グルタミン酸のチャレンジに対するコントロール応答が与えられれば、１００μ
Ｍのシクロチアジドによるこれらの応答の増強作用は、電解溶液およびグルタミ
ン酸含有溶液の両方における含有量によって決定される。この方法において、シ
クロチアジドの力価に対する試験化合物の力価を決定することができる。

【０１１９】 別の態様に従えば、本発明は医薬組成物を提供し、このものは上記本明細書で
記載する式Ｉの化合物またはそれらの製薬的に許容し得る塩、並びに製薬的に許
容し得る希釈剤または担体を含む。

【０１２０】 医薬組成物は、よく知られ且つ容易に入手可能な成分を用いた公知の方法によ
って製造する。本発明の組成物を製造する場合、活性成分を通常担体と混合し、
担体により希釈するか、またはカプセル剤、サッシェ、紙剤もしくは他の容器の
形態をとり得る担体中に封入する。担体が希釈剤として機能する場合、活性成分
のビヒクル、賦形剤または媒質として作用する、固体、半固体または液体の材料
であり得る。それら組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サッシェ、カシェ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾール剤、軟膏（
例えば、１０重量％までの活性化合物を含有）、軟カプセル剤および硬カプセル
剤、坐剤、減菌した注射可能な液剤、および減菌したパッケージ散剤の形態をと
り得る。

【０１２１】 適当な担体、賦形剤および希釈剤の例は、ラクトース、デキストロース、スク
ロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシ
ウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶
セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ剤およびメチル
セルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸
マグネシウムおよび鉱油を含む。該製剤は、加えて湿潤剤、湿性剤、乳化剤およ
び懸濁化剤、保存剤、甘味剤または芳香剤を含んでもよい。患者に投与後に、活
性成分の速い、持続したまたは遅延した放出を供するために、本発明の組成物を
当該分野でよく知られた方法を用いて製剤化してもよい。

【０１２２】 本明細書において使用される用語「患者」は、マウス、モルモット、ラット、
イヌまたはヒトなどの哺乳類を意味する。好ましい患者はヒトであると理解され
る。

【０１２３】 本明細書で使用される用語「有効量」は、診断または処置のもとで患者に望ま
しい影響をもたらす化合物の量または投与量を意味する。

【０１２４】 組成物は約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇ（
例えば、２５ｍｇ）の活性成分を含有する各用量を、単位用量形態で製剤化する
のが好ましい。用語「単位用量形態」とは、単一用量としてヒト被験者および他
の哺乳動物に適当な、物理的に別個な（discrete）単位を言い、各単位は適当な
医薬担体、希釈剤または賦形剤と共に、目的の治療効果を生み出すように計算さ
れた、予め決定した量の活性物質を含有する。以下の製剤例は単に例示するもの
であって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【０１２５】 製剤例１ 硬質ゼラチンカプセル剤を以下の成分を用いて製造する： 上記成分を混合し、４６０ｍgの量を硬質ゼラチンカプセルに充填する。

【０１２６】 製剤例２ 活性成分をそれぞれ６０ｍg含有する錠剤を以下のように製造する： 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.４５メッシュU.S.シーブに通し、
十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合した後、
No.１４メッシュU.S.シーブに通す。得られた顆粒を５０℃で乾燥し、No.１８メ
ッシュU.S.シーブに通す。予めNo.６０メッシュU.S.シーブに通したナトリウム
カルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒
に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍgの錠剤を得る。

【０１２７】 本発明にしたがって投与する化合物の具体的な投与量は、勿論、投与する化合
物、投与経路、処置する具体的な状態、および同様の考慮すべき点を含む、その
症例を取り巻く具体的な状況によって決定される。本化合物は、経口、直腸、経
皮、皮下、静脈内、筋肉内、または鼻腔内を含む様々な経路で投与することがで
きる。別法として、本化合物を継続的な輸液によって投与してもよい。典型的な
日用量は、約０.０１ｍg／ｋｇ〜約１００ｍg／ｋｇの本発明の活性化合物を含
有する。好ましくは、日用量は、約０.０５ｍg／ｋｇ〜約５０ｍg／ｋｇ、より
好ましくは約０.１ｍg／ｋｇ〜約２５ｍg／ｋｇであろう。

【０１２８】 以下の実施例および製造例は、本発明の化合物の代表的な合成を示すものであ
る。これらの例は、単なる説明であって、本発明の範囲の限定をなんら意図する
ものではない。試薬および出発物質は当業者にとって容易に入手可能なものであ
る。本明細書において使用される以下の用語は次に示す意味を有する：「ｅｑ」
は当量を意味し；「ｇ」はグラムを意味し；「ｍg」はミリグラムを意味し；「
Ｌ」はリットルを意味し；「ｍL」はミリリットルを意味し；「μL」はマイクロ
リットルを意味し；「mol」またはモルを意味し；「mmol」はミリモルを意味し
；「psi」はポンド平方インチを意味し；「min」は分を意味し；「ｈ」は時間を
意味し；「℃」は摂氏温度を意味し；「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフ
ィーを意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＤＭＦ」はＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味
し；「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを意味し；「ＥtＯＡc」は、酢
酸エチルを意味し；「ａｑ」は水性を意味し；「ｉＰrＯＡc」は、酢酸イソプロ
ピルを意味し；「ＤＢＵ」は１,８−ジアザビシロ［５.４.０］ウンデカ−７−
エンを意味し；「ＭeＯＨ」はメタノールを意味し；そして「ＲＴ」は室温を意
味する。

【０１２９】 製造例１ Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル]−Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）メタンスルホンアミドの製造 Ａ．Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド：ジクロロメタン２
００ｍＬ中のメタンスルホンアミド１５.０ｇ（１５７.７mmol）、トリエチルア
ミン１７.６ｇ（１７３.５mmol）および４−ジメチルアミノピリジン１.９ｇ（
１５.８mmol）の溶液に、ジクロロメタン２００ｍL中のジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート３７.９ｇ（１７３.５mmol）を１０分間かけて加えた。混合物を室温で２
.２５時間撹拌し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル２５０ｍLに溶解し、１Ｎ
塩酸２００ｍLで１回洗浄し、水１００ｍＬで１回および飽和塩化ナトリウム水
溶液１００ｍLで１回洗浄した。有機層を乾燥し（ＭgＳＯ_４）、濾過し、真空濃
縮した。残留物をヘキサン１００ｍLに懸濁し、濾過し、真空乾燥して標題の化
合物２６.１ｇ（８５％）を得た。Ｃ_７Ｈ_１３ＮＯ_４Ｓの元素分析： 計算値：％Ｃ，３６.９１：％Ｈ，６.７１：％Ｎ，７.１７ 実測値：％Ｃ，３６.９７：％Ｈ，６.７９：％Ｎ，７.０４ 質量分析：Ｍ＋１＝１９６

【０１３０】 Ｂ．Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルボニルメチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメタンスルホンアミド：アセトニトリル２５ｍL中の工程Ａで得られた物質１.
０ｇ（５.１mmol）、２,４'−ジブロモアセトフェノン１.４ｇ（５.１mmol）、
および炭酸カリウム０.８ｇ（５.６mmol）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合
物を酢酸エチル２５ｍLで希釈し、水１５ｍLで１回洗浄した。有機層を分離し、
水層を酢酸エチル各１０ｍLで３回抽出した。集めた有機層を乾燥し（ＭgＳＯ_４ ）、濾過し、真空濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ，
２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、標題の化合物１.５ｇ（７６％）を得た
。 Ｃ_１４Ｈ_１７ＮＢrＯ_５Ｓの元素分析： 計算値：％Ｃ，４２.８７：％Ｈ，４.６３：％Ｎ，３.５７ 実測値：％Ｃ，４３.１１：％Ｈ，４.６６：％Ｎ，３.３７ 質量分析：Ｍ−１＝３９１

【０１３１】 Ｃ．Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）２−ヒドロキシエチル]−Ｎ（ｔ−ブト
キシカルボニル）メタンスルホンアミド：エタノール２５ｍL中の工程Ｂで得ら
れた物質２.６ｇ（６.７mmol）の溶液にホウ水素化ナトリウム０.３ｇ（６.７mm
ol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エ
チル２５ｍLと水２５ｍLの間に分配した。有機層を分離し、および水層を酢酸エ
チル各１０ｍLで抽出した。集めた有機物を乾燥し（ＭgＳＯ_４）、濾過し、真空
濃縮して標題の化合物２.６ｇ（９８％）を得た。 Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＢrＯ_５Ｓの元素分析： 計算値：％Ｃ，４２.６５：％Ｈ，５.１１：％Ｎ，３.５５ 実測値：％Ｃ，４２.６０：％Ｈ，５.０８：％Ｎ，３.４６ 質量分析：M = ３９４

【０１３２】 製造例２ ２−（４−ブロモフェニル）−３,３,３−トリフルオロニトロプロペンの製造 Ｎ,Ｎ−ジエチレンジアミン（３０mmol）を含む、乾燥トルエン（７０ｍL）中
の４'−ブロモ−２,２,２−トリフルオロアセトフェノン（０.３９２ｇ，２.０
０mmol）およびＣＨ_３ＮＯ_２（０.４８８ｇ，８.０mmol）の撹拌溶液をDean and
Starkトラップを用いて、Ｈ_２Ｏが完全に除かれるまで加熱還流した。冷却した
溶液を５％ＨＣl水溶液で洗浄し、ＭgＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空留去して、
クロマトグラフィーにより標題の化合物を与える残留物を得た。

【０１３３】 製造例３ ２−（４−（４−メトキシフェニル）フェニル）−３,３,３−トリフルオロニト
ロプロペンの製造 エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ、２５ｍL）中の製造例２の生
成物（０.２９６ｇ，１.００mmol）の撹拌溶液に、テトラキストリフェニルホス
フィン パラジウム（０）（０.０４６ｇ，０.０４mmol）、p−メトキシフェニル
ホウ酸（０.１６７ｇ，１.１mmol）、２Ｍ Ｎa_２ＣＯ_３（１.２ｍL，２.４mmol
）、プロパノール（１.０ｍL）を加え、得られた混合物を加熱し還流温度で６時
間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍL）で希釈し、濾過した
。濾液を真空留去した後、クロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。

【０１３４】 製造例４ ２−（４−（４−メトキシフェニル）フェニル）−３,３,３−トリフルオロプロ
ピルアミン塩酸塩の製造 製造例３の生成物（０.３２３ｇ，１.０mmol）を、１Ｎ ＨＣl３.０ｍLを含む
エタノール（５０ｍL）中、５％Ｐd炭素０.１００ｇを用い，６０psiでＨ_２導入
が完了するまで水素化した。触媒を濾過により除き、アミンを塩酸塩として単離
した。

【０１３５】 製造例５ 式

【化１８】 の製造 スターラー、温度計および冷却器を備えた炎乾燥した２５０ｍL容の三頸フラ
スコ内で、Ｎ−ブチル−Ｌi３２ｍL（３２.０mmol）を、窒素雰囲気下、０℃で
撹拌しながら乾燥ＴＨＦ２５０ｍL中のメチルトリフェニルホスフィニウムブロ
ミド１０.７ｇに滴加した。この淡黄色の溶液を室温に温め、乾燥ＴＨＦ２０ｍL
中の４−アセチル−ビフェニル４１gを滴加した。反応物を室温にて一晩撹拌し
た。朝に、反応物をＨ_２Ｏおよび酢酸エチル各２００ｍLで希釈し、層を分離し
た。有機層をＨ_２Ｏで２回洗浄し、Ｎa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮してオレフィンの標題化合物３.８ｇ（収率＝９３％）を淡黄褐色の固形物と
して得た。 ＦＤＭＳ １９４（Ｍ^★）

【０１３６】 製造例６

【化１９】 の製造 スターラー、温度計および冷却器を備えた２５０ｍL容の三頸フラスコ内で、
塩化メチレン１２５ｍL中の、製造例５で製造したオレフィン（２.０ｇ，１０.
０mmol）、Ｎ−ブロモサクシンアミド（１.４ｇ，８.０mmol）およびベンゾイル
ペルオキシド（触媒量）を加えた。反応物を勢いよく還流しながら１６０℃に加
熱したのち、還流の１０分後、窒素雰囲気下で撹拌しながら冷却した。室温に冷
却したのち、混合物を濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮し、黄色の固形物を
得た。この物質を、２０００ミクロンローターを使用し、溶媒としてヘキサンで
溶出する、クロマトロンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ブロ
モオレフィンの標題化合物３１０ｍgを白色の固形物として得た（収率＝１１％
）。 イオンスプレー質量分析２７４（Ｍ^★+１） Ｃ_１５Ｈ_１４Ｂrの元素分析： 計算値：Ｃ，６５.９５ Ｈ，４.８０ 実測値：Ｃ，６６.５２ Ｈ，５.０５

【０１３７】 製造例７：

【化２０】 の製造 スターラーおよび温度計を備えた２５０ｍL容の三頸フラスコ内で、ＣＨ_２Ｃl _２ ２５ｍL中のジ−tert−ブチル−ジカーボネート１.５５ｇを、窒素雰囲気下室
温にて撹拌しながら、ＣＨ_２Ｃl_２１００ｍL中の、

【化２１】 ８１４m、トリエチルアミン７１７ｍｇ，およびジメチルアミノピリジン８１ｍg
に滴加した。次いで、反応物をこの温度で一晩撹拌した。朝に、溶液を減圧下で
濃縮した。得られた油状物を、４０００ミクロンローターを使用し、ヘキサン／
酢酸エチル ９： １〜ヘキサン／酢酸エチル １：１のグラジェント溶媒で溶出
する、クロマトロンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題の化
合物のＮ−保護されたイソプロピルスルホンアミド３９９ｍgを透明の油状物と
して得た（収率２８％） イオンスプレー質量分析２２２（Ｍ^★−１） Ｃ_８Ｈ_１７ＮＯ_４Ｓの元素分析： 計算値：Ｃ，４３.０５ Ｈ，７.６２ Ｎ，６.２８ 実測値：Ｃ，４４.８５ Ｈ，７.７９ Ｎ，５.８９

【０１３８】 製造例 ８：

【化２２】 の製造 ２５０ｍL容の単頸フラスコに、ジオキサン／水（１００ｍL，３：１）中の、
４−ブロモフェニルアセトニトリル（４.６ｇ，２５mmol）、フェニルホウ酸（
４.６ｇ，３.８mmol）、炭酸カリウム（５.２ｇ，３.８mmol）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）Ｐd（０）（１.４６ｇ，１.３mmol）を入れ、混合
物を１００℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏに注いだ。所
望の生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＨ_２Ｏで２回洗浄し、Ｎa_２ＳＯ_４
で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。得られた半固体を、Prep.LC２０００を用
い、ヘキサン／酢酸エチル ４：１の溶媒で溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製し、標題の化合物のニトリル４.２ｇを淡青色の固体として得た（収
率＝８８％）。 ＦＤＭＳ １９３（Ｍ^★） Ｃ_１４Ｈ_１１Ｎの分析： 計算値：Ｃ，８７.１０ Ｈ，５.７４ Ｎ，７.２５ 計算値：Ｃ，８７.５８ Ｈ，５.９２ Ｎ，７.２５

【０１３９】 製造例９

【化２３】 の製造 スターラーおよび温度計を備えた５００ｍL容の三頸フラスコ内で、リチウム
−ビス−（トリメチルシリル）アミド２５ｍL（２５ｍL，２５mmol,１Ｍ 溶液）
を、ＴＨＦ２００ｍL中の製造例８で製造したニトリル２.２２ｇおよびN−フル
オロベンゼンスルホンアミド７.９０ｇに、窒素下、−７８℃で撹拌しながら滴
加した。反応物を室温に温め、この温度で一晩撹拌した。朝に、反応物をＨ_２Ｏ
で希釈し、所望の生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ_２Ｏでバックウォ
ッシュし、Ｎa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質を２０
００ミクロンローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル ９：１の溶媒で溶出す
るクロマトロン（Harrison Research Inc, Palo Alto、California）を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物のジフルオロニトリル８３
６ｍgを粘稠な油状物として得た。 ＦＤＭＳ ２２９（Ｍ^★） Ｃ_１４Ｈ_９ＮＦ_２の分析： 計算値：Ｃ，７３.３６Ｈ，３.９６Ｎ，６.１１ 実測値：Ｃ，７３.１８Ｈ，４.２１Ｎ，５.９９ 標題化合物のモノフルオロニトリル２１０ｍgを固形物として単離した。ＦＤＭ
Ｓ ２１１（Ｍ^★）

【０１４０】 製造例１０

【化２４】 の製造 スターラー、温度計および冷却器を備えた１００ｍL容の三頸フラスコ内で、
ＢＨ_３−ＴＨＦ複合体４.５ｍL（４.５ｍL，４.５mmol，１Ｍ溶液）をＴＨＦ１
５ｍL中の製造例９で製造したジフルオロニトリル ７９８ｍgに、窒素雰囲気下
、室温で撹拌しがらシリンジで加えた。次いで、この溶液をこの温度で一晩撹拌
した。朝に、ＴＨＦ／ＭeＯＨ １：１ ５ｍLを室温で滴加した後、５.０N ＮaＯ
Ｈ２ｍLを滴加した.（泡が勢いよく発生した）。次いで、この反応物を５時間還
流下に加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル２００ｍLで希釈した。有機
層を分離し、Ｈ_２Ｏで１回洗浄し、Ｎa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮して粘稠な油状物を得た。次いで、この油状物を、４０００ミクロンローター
を使用し、ＣＨ_２Ｃl_２／ＭeＯＨ ９９：１の溶媒で溶出する、クロマトロンを
用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジフルオロアミノ標題化合
物７１０ｍgを白色の固形物として得た.（収率＝８７％） ＦＤＭＳ ２３３（Ｍ^★） Ｃ_１４Ｈ_１３ＮＦ_２の分析： 計算値：Ｃ，７２.０９ Ｈ，５.６２ N，６.００ 実測値：Ｃ，７４.３２ Ｈ，５.８７ N，６.０３

【０１４１】 製造例１１

【化２５】 の製造 スターラー、温度計および冷却器を備えた５０ｍLの三頸フラスコ内で、ＢＨ
_３−ＴＨＦ複合体２.０ｍL（２.０ｍL，２.００mmol，１Ｍ溶液）を、窒素雰囲
気下、室温にて撹拌しながら，ＴＨＦ１０ｍL中の製造例９で製造したモノフル
オロニトリル２０８ｍgにシリンジで加えた。次いで、この溶液をこの温度で一
晩撹拌した。朝に、室温にてＴＨＦ／ＭeＯＨ １：１ ５ｍLを滴加した後、５.
０N ＮaＯＨ２ｍLを滴加した（泡が勢いよく発生した）。次いで、反応物を還流
下に５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル１０ｍLで希釈した。有
機層を分離し、Ｈ_２Ｏで１回洗浄し、Ｎa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で
濃縮して粘稠な油状物を得た。この物質を、２０００ミクロンローターを使用し
、ＣＨ_２Ｃl_２／ＭeＯＨ ９：１の溶媒で溶出する、クロマトロン（Harrison Re
search Inc., Palo Alto, California）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、標題の化合物５２ｍgを白色の泡状物として得た（収率＝２５％）。 ＦＤＭＳ２１５（Ｍ^★）

【０１４２】 実施例１ Ｎ−２−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシエチルメタンスルホンアミドの
製造

【化２６】 Ａ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−２−（４−ブロモフェニル）２−メトキ
シエチルメタンスルホンアミド：テトラヒドロフラン８ｍL中の製造例１で得ら
れた物質１.０ｇ（２.５mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のナトリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドの１.０Ｍ 溶液２.７ｍL（２.７mmol）を加えた
。混合物を室温で１０分間撹拌し、ヨードメタン３.６ｇ（２５.４mmol）を加え
た。反応混合物を７０℃に１６時間加熱し、室温に冷却し、水１０ｍLで希釈し
た。混合物をジエチルエーテル各１０ｍLで３回抽出した。集めた有機部分を乾
燥し（ＭgＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルに懸濁
し、濾過し、乾燥して標題の化合物０.４ｇ（３９％）を得た。

【０１４３】 Ｂ．ジクロロメタン５ｍL中の、Ａで得られた物質０.４ｇ（０.９mmol）の室温
の溶液に、トリフルオロ酢酸１.１ｇ（９.３mmol）を加え、混合物を１６時間撹
拌し、真空濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ，３５％
酢酸エチル／ヘキサン）により、標題の化合物０.２ｇ（７５％）を得た。 Ｃ_１０Ｈ_１４ＮＯ_３ＳＢrの分析： 計算値：％Ｃ，３８.９７：％Ｈ，４.５８：％N，４.５４ 実測値：％Ｃ，３９.０８：％Ｈ，４.３１：％Ｎ，４.４９ フィールドデソープション質量分析：Ｍ−１＝３０７

【０１４４】 実施例２ Ｎ−２−[４−（４−メトキシフェニル）フェニル]−３,３,３−トリフルオロプ
ロピル ２−プロパンスルホンアミドの製造 ジクロロメタン（２０ｍL）中の製造例４の生成物（１.０mmol）の撹拌した混
合物に、窒素下、０℃にて１,８−ジアザビシクロ [５.４.０］ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ、３.０mmol）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、イソ
プロピルスルホニルクロリド（１.２mmol）を滴加した。次いで、反応混合物を
室温に温め、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により反応が完了するまで還流
温度で加熱した。次いで、１Ｎ ＨＣl（１０ｍL）を加え、有機層を分離した。
水層をジクロロメタン（２５ｍL）で抽出した。すべての有機層を集め、飽和Ｎa
ＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥し、留去した。残留物をクロマトグラフ
ィーにより精製して標題の化合物を得た。

【０１４５】 実施例３ Ｎ−２−[４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル]−３,３,３−トリフルオロ
プロピル ２−プロパンスルホンアミドの製造 ジクロロメタン（２０ｍL）中の実施例２で得られた生成物１.００mmolの撹拌
した溶液に、窒素下、０℃にてジクロロメタン中の１.０M ＢＢr_３１.５mmolを
加えた。得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、
Ｈ_２Ｏ（５.０ｍL）で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、乾燥し、濾過し、
真空留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。

【０１４６】 実施例４ Ｎ−２−（４−（３−チエニル）フェニル）２−メトキシエチルメタンスルホン
アミドの製造

【化２７】 Ｎ−２−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシエチルメタンスルホンアミド
（０.１４ｇ，０.４５mmol）および３−チオフェンホウ酸（０.０７ｇ，０.５５
mmol）をジオキサン（３ｍL）と２Ｍ Ｎa_２ＣＯ_３（１ｍL）の溶液中で合わせた
。テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０.０２ｇ，０.０２mmol）
を加え、反応物を還流温度に６時間加熱したのち１Ｍ ＨＣlでクエンチした。こ
の溶液をＣＨ_２Ｃl_２で抽出し、集めた有機物を飽和ＮaＨＣＯ_３および飽和Ｎa
Ｃlで洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ_４）、濃縮して褐色の油状物を得た。粗製物を、
１：１ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、
灰白色の固形物０.０６ｇ（４０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ
Ｃl_３）：δ ２.８２（３Ｈ，ｓ）、２.９４（３Ｈ，ｓ）、３.２３（１Ｈ，dd
，Ｊ＝１４.２，３.４Ｈz），３.４３（１Ｈ，dd，Ｊ＝１４.０，８.０Ｈz），
４.９２（１Ｈ，dd，Ｊ＝８.８，３.６Ｈz），７.３５−７.６４（７Ｈ，ｍ）

【０１４７】 実施例５ 中間体：

【化２８】 の製造 スターラーおよび温度計を備えた１００ｍL容の三頸フラスコ内で、ＣＨ_３Ｃ
Ｎ５ｍL中のブロモ−オレフィン３１０ｍg（製造例で製造６）を、窒素雰囲気下
、室温にて、撹拌しながら、ＣＨ_３ＣＮ４５ｍL中のＮ−保護されたイソプロピ
ルスルホンアミド（製造例で製造７）２５３ｍgおよびＫ_２ＣＯ_３１７２ｍgに滴
加した。次いで、白色の濁った溶液をこの温度で一晩撹拌した。朝に、混合物を
Ｈ_２Ｏおよび酢酸エチル各１００ｍLで希釈し、層を分離した。有機層をＨ_２Ｏ
で２回洗浄し、Ｎa_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄褐色の油状
物を得た。この粗製物を、４０００ミクロンローターを使用し、ヘキサン／酢酸
エチル ９：１で溶出する、クロマトロンを用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製して、標題の中間体化合物３８ｍgを透明で粘稠な油状物として得た（
収率＝８％）。 ＦＤＭＳ ４１５.３（Ｍ^★）

【０１４８】 最終標題化合物

【化２９】 の製造 スターラーを取りつけた５ｍL容の単頸フラスコ内で、上記で製造した中間体
標題化合物（３３ｍg）および１Ｎ ＨＣl／酢酸エチル（１：１，１ｍL）を入れ
た。次いで、フラスコをシールして反応物を室温にて一晩撹拌した。朝に、溶液
を減圧下で濃縮し、アセトン２０ｍLにとり、再び濃縮して確実にＨＣlを除去し
た。得られた油状物を、２０００ミクロンローターを使用し、ヘキサン／酢酸エ
チル４：１の溶媒で溶出する、クロマトロンを用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製して、最終標題化合物７.６ｍgを透明で粘稠な油状物として得た（収
率＝１３％）。 イオンスプレー質量分析３１６（Ｍ^★+１）

【０１４９】 実施例６

【化３０】 の製造 スターラーおよび温度計を備えた１００ｍL容の三頸フラスコ内で、２−プロ
パンスルホニルクロリド４８５ｍgを、窒素下、０℃にて撹拌しながら、ＣＨ_２
Ｃl_２５０ｍL中のジフルオロアミノ化合物（製造例で製造１０）７１０ｍgおよ
びＤＢＵ９５８ｍgに加えた。反応物を室温に温め、この温度で一晩撹拌した。
朝に、混合物をＨ_２Ｏに注ぎ、層を分離した。有機層をＨ_２Ｏで１回洗浄し、Ｎ
a_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分離し、４０００ミ
クロンローターを使用し、塩化メチレン／メタノール ９：１の溶媒で溶出する
、クロマトロンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の
化合物５０２ｍgを固形物として得た。m.p.１１９〜１２１℃（収率＝５０％）
。ＦＤＭＳ ３３９（Ｍ^★） Ｃ_１７Ｈ_１９ＮＯ_２ＳＦ_２の分析： 計算値：Ｃ，６０.１６ Ｈ，５.６４ N，４.１３ 実測値：Ｃ，５９.８８ Ｈ，５.６６ N，４.００

【０１５０】 実施例７

【化３１】 の製造 スターラーおよび温度計を備えた１００容の三頸フラスコ内で、２−プロパン
スルホニルクロリド４３ｍgを、窒素下、０℃にて撹拌しながら、ＣＨ_２Ｃl_２２
５ｍL中のモノフルオロアミノ化合物（製造例で製造１１）５２ｍgおよびＤＢＵ
９１ｍgへ滴加した。反応物を室温に温め、この温度で一晩撹拌した。朝に、混
合物をＨ_２Ｏに注ぎ、層を分離した。有機層をＨ_２Ｏで１回洗浄し、Ｎa_２ＳＯ
_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を分離し、２０００ミ
クロンローターを使用し、ヘキサン／酢酸エチル ９：１の溶媒で溶出する、ク
ロマトロンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物
２６ｍgを固形物として得た。m.p.８９〜９１℃（収率＝２６％）。 イオンスプレー質量分析３２０（Ｍ^★−１） Ｃ_１７Ｈ_２０ＮＯ_２ＳＦの分析： 計算値：Ｃ，６３.５３ Ｈ，６.２７ N，４.３６ 実測値：Ｃ，６２.９０ Ｈ，６.４６ Ｎ，４.３０

【０１５１】 以下の表ＩはＲ^１のさらなる好ましい置換基を具体的に示すものである。

【表１−１】

【表１−２】

【０１５２】 以下の表ＩＩは、本発明のさらなる化合物を示すものである。以下の化合物は
、上記した技術および手法と同様にして、当業者が製造することができる。出発
物質および試薬は当業者が容易に入手できる。

【表２−１】

【表２−２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4409 Ａ６１Ｋ 31/4409 Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 43/00 Ｃ０７Ｃ 311/13 Ｃ０７Ｃ 311/13 Ｃ０７Ｄ 213/42 Ｃ０７Ｄ 213/42 213/81 213/81 213/82 213/82 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ， ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ， ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｓ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デイビッド・マイケル・ベンダー アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、フォーン・リッジ・レイ ン10543番 (72)発明者 アンドリュー・ヘンドリー・フレイ アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、ウォルナット・ベンド・ ロード6862番 (72)発明者 ウィントン・デニス・ジョーンズ アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、イースト・ワンハンドレッドトゥエ ンティシックスス・ストリート1227番 (72)発明者 ポール・レスリー・オーンスタイン アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ボサハン・コート10441番 (72)発明者 リチャード・リー・サイモン アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、レッドバッド・プレイス371 番 (72)発明者 ハミデー・ザリンマイェ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、セーブル・ラン924番 (72)発明者 デニス・マイケル・ジンマーマン アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、オーク・リッジ・ドライブ 10343番 Ｆターム(参考） 4C023 CA04 4C055 AA01 BA01 BA02 BA39 CA01 CA02 CA39 CA58 CB16 DA01 DA58 DB16 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC17 MA01 MA04 ZA02 ZA12 ZA16 ZA18 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 JA11 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA16 ZA18 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB21

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ^ａおよびＲ^ｂの一方または両方がＦ、ＣＦ_３および−ＯＲ^ｃ（ここでＲ^ｃは
   水素または（１−４Ｃ）アルキルである）から独立に選択され、その残りが水素
   であるか、またはＲ^ａとＲ^ｂが一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ_２を形成し； Ｒ^１は、ナフチル基またはフェニル、フリル、チエニルもしくはピリジル基 （但し、以下から独立に選択される１または２の置換基によって置換されている
   かまたは置換されていない： ハロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシイミノ；（１−１０Ｃ）アルキル；（２
   −１０Ｃ）アルケニル；（２−１０Ｃ）アルキニル；（３−８Ｃ）シクロアルキ
   ル；ヒドロキシ（３−８Ｃ）シクロアルキル；オキソ（３−８Ｃ）シクロアルキ
   ル；ハロ（１−１０Ｃ）アルキル；（ＣＨ_２）ｙＸ^１Ｒ^９− （式中、 ｙは０または１〜４の整数であり、 Ｘ^１はＯ、Ｓ、ＮＲ^１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ^１１、ＮＲ^１２Ｃ
   Ｏ、ＮＲ^１２ＣＯＣＯＯまたはＯＣＯＮＲ^１３を表し、 Ｒ^９は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）アルケニル、（３−１
   ０Ｃ）アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは（３
   −８Ｃ）シクロアルキルを表し、 Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に水素または（１−１０
   Ｃ）アルキル表すか、または Ｒ^９と、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２またはＲ^１３とがそれらが結合している窒素
   原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を
   形成する）； Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルピペラジニル；Ｎ−フェニル（１−４Ｃ）アルキルピ
   ペラジニル；チエニル；フリル；オキサゾリル；イソキサゾリル；ピラゾリル；
   イミダゾリル；チアゾリル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジニル；ジヒドロ
   チエニル；ジヒドロフリル；ジヒドロチオピラニル；ジヒドロピラニル；ジヒド
   ロチアゾリル；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル；（１−
   ４Ｃ）アルコキシカルボニルジメチルジヒドロチアゾリル；テトラヒドロチエニ
   ル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロピラニル；
   インドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンゾイミダゾリル；および 式Ｒ^１４−（Ｌ^ａ）n−Ｘ^２−（Ｌ^ｂ）m （式中、 Ｘ^２は結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＮＨ、
   ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ_２ＣＯＮＨまたは
   ＣＨ＝ＣＨを表し、 Ｌ^ａおよびＬ^ｂはそれぞれ（１−４Ｃ）アルキレンを表し、 ｎおよびｍの一方が０または１で、他方が０であり、 Ｒ^１４は以下に示すうちの１もしくは２で置換されていないまたは置換されて
   いるフェニルもしくはヘテロ芳香族基を表する：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒ
   ドロキシイミノ、（１−１０Ｃ）アルキル、（２−１０Ｃ）アルケニル、（２−
   １０Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、４−（１,１−ジオキソテ
   トラヒドロ−１,２−チアジニル）、ハロ（１−１０Ｃ）アルキル、シアノ（２
   −１０Ｃ）アルケニル、フェニル、および （ＣＨ_２）ｚＸ^３Ｒ^１５ （ここで、 ｚは０または１〜４の整数であり、 Ｘ^３はＯ、Ｓ、ＮＲ^１６、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ^{１ ７} 、ＮＲ^１８ＣＯ、ＮＨＳＯ_２、ＮＨＳＯ_２ＮＲ^１７、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮ
   Ｒ^１９またはＮＲ^１９ＣＯＯを表し、 Ｒ^１５は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、（
   １−１０Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）ア
   ルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（Ｎ−
   （１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（
   １−４Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）アルケニル、（３−１０Ｃ）アルキニル、
   （３−８Ｃ）シクロアルキル、カンホリルか、または芳香族もしくはヘテロ芳香
   族基（但し、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジ
   （１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（１−４Ｃ）アルコキシのうちの１または２
   で置換されていないまたは置換されている）を表し、 Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９はそれぞれ独立に水素または（１−１０
   Ｃ）アルキルを示すか、または Ｒ^１５と、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８またはＲ^１９とが、それらが結合している
   窒素原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ
   基を形成する）で示される基）） を表し； Ｒ^２は、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）
   フルオロアルキル、（１−６Ｃ）クロロアルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（
   １−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルか、またはハロゲン、（１−４Ｃ）
   アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていないもしくは置換され
   ているフェニル、または式Ｒ^３Ｒ^４Ｎ （式中、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に（１−４Ｃ）アルキルを示すか、また
   はそれらが結合している窒素原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリ
   ジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒド
   ロアゾシニル基を形成する） で示される基を表する］ で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 式中、Ｒ^ａがＦ、ＣＦ_３またはメトキシを表し、Ｒ^ｂが水素
   を表するか、またはＲ^ａとＲ^ｂが一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ_２を表する、請
   求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 式中、Ｒ^ａがメトキシを表し、Ｒ^ｂが水素を表する、請求項
   ２記載の化合物。
4. 【請求項４】 式中、Ｒ^２が（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）フルオロ
   アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、または式Ｒ^３Ｒ^４Ｎ（式中、Ｒ^３およびＲ ^４ はそれぞれ独立に（１−４Ｃ）アルキルを示すか、または、それらが結合して
   いる窒素原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ
   、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形
   成する）で示される基を表する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. 【請求項５】 式中、Ｒ^２がメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブ
   チル、２−メチルプロピル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、２,２,２−
   トリフルオロエチル、クロロメチル、エテニル、プロパ−２−エニル、メトキシ
   エチル、フェニル、４−フルオロフェニル、またはジメチルアミノを表する、請
   求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 式中、Ｒ^２がエチル、２−プロピルまたはジメチルアミノを
   表する、請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 式中、Ｒ^１が２−ナフチルまたは式 【化２】 ［式中、 Ｒ^２０は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシイミノ；（１−１０Ｃ）ア
   ルキル；（２−１０Ｃ）アルケニル；（２−１０Ｃ）アルキニル；（３−８Ｃ）
   シクロアルキル；ヒドロキシ（３−８Ｃ）シクロアルキル；オキソ（３−８Ｃ）
   シクロアルキル；ハロ（１−１０Ｃ）アルキル； （ＣＨ_２）yＸ^１Ｒ^９ （ここで、ｙは０または１〜４の整数を表し、 Ｘ^１はＯ、Ｓ、ＮＲ^１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ^１１、ＮＲ^１２Ｃ
   Ｏ、ＮＲ^１２ＣＯＣＯＯまたはＯＣＯＮＲ^１３を表し、Ｒ^９は水素、（１−１０
   Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）アルケニル、（３−１０Ｃ）アルキニル、ピロリ
   ジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは（３−８Ｃ）シクロアルキルを
   表し、 Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に水素または（１−１０
   Ｃ）アルキルを示すか、または Ｒ^９と、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２またはＲ^１３とが、それらが結合している窒
   素原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基
   を形成する）で示される基； Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルピペラジニル；Ｎ−フェニル（１−４Ｃ）アルキルピ
   ペラジニル；チエニル；フリル；オキサゾリル；イソキサゾリル；ピラゾリル；
   イミダゾリル；チアゾリル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジニル；ジヒドロ
   チエニル；ジヒドロフリル；ジヒドロチオピラニル；ジヒドロピラニル；ジヒド
   ロチアゾリル；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル；（１−
   ４Ｃ）アルコキシカルボニルジメチルジヒドロチアゾリル；テトラヒドロチエニ
   ル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロピラニル；
   インドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンゾイミダゾリル；および 式Ｒ^１４−（Ｌ^ａ）n−Ｘ^２−（Ｌ^ｂ）mで示される基 （式中、 Ｘ^２は結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＮＨ、
   ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ_２ＣＯＮＨまたは
   ＣＨ＝ＣＨを表し、 Ｌ^ａおよびＬ^ｂはそれぞれ（１−４Ｃ）アルキレンを表し、 ｎおよびｍの一方が０または１で、他方が０であり、 Ｒ^１４は以下に示すうちの１もしくは２で置換されていないまたは置換されて
   いるフェニルもしくはヘテロ芳香族基を表する：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒ
   ドロキシイミノ、（１−１０Ｃ）アルキル、（２−１０Ｃ）アルケニル、（２−
   １０Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、４−（１,１−ジオキソテ
   トラヒドロ−１,２−チアジニル）、ハロ（１−１０Ｃ）アルキル、シアノ（２
   −１０Ｃ）アルケニル、フェニル、および （ＣＨ_２）ｚＸ^３Ｒ^１５ （ここで、 ｚは０または１〜４の整数であり、 Ｘ^３はＯ、Ｓ、ＮＲ^１６、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ^{１ ７} 、ＮＲ^１８ＣＯ、ＮＨＳＯ_２、ＮＨＳＯ_２ＮＲ^１７、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮ
   Ｒ^１９またはＮＲ^１９ＣＯＯを表し、 Ｒ^１５は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、（
   １−１０Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）ア
   ルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（Ｎ−
   （１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ（
   １−４Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）アルケニル、（３−１０Ｃ）アルキニル、
   （３−８Ｃ）シクロアルキル、カンホリルか、または芳香族もしくはヘテロ芳香
   族基（但し、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジ
   （１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（１−４Ｃ）アルコキシのうちの１または２
   で置換されていないまたは置換されている）を表し、 Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９はそれぞれ独立に水素または（１−１０
   Ｃ）アルキルを示すか、または Ｒ^１５と、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８またはＲ^１９とが、それらが結合している
   窒素原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ
   基を形成する）） を表し； Ｒ^２１は水素原子、ハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基または（１−４Ｃ
   ）アルコキシ基を表する］ で示される基を表する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
8. 【請求項８】 式中、Ｒ^ａがＦであり、Ｒ^ｂが水素である、請求項１記載の
   化合物。
9. 【請求項９】 式中、Ｒ^ａがＦであり、Ｒ^ｂがＦである、請求項１記載の化
   合物。
10. 【請求項１０】 式中、Ｒ^２がイソプロピルである、請求項９記載の化合物
    。
11. 【請求項１１】 式中、Ｒ^２がイソプロピルである、請求項１０記載の化合
    物。
12. 【請求項１２】 式中、Ｒ^１が２−ナフチル、４−ブロモフェニル、４−ベ
    ンズアミドフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−イ
    ソブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソ
    プロポキシフェニル、４−シクロペンチルフェニル、４−シクロヘキシルフェニ
    ル、４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）フェニル、４−（４−ヒドロキシメ
    チルフェニル）フェニル、４−（２−フリル）フェニル、４−（３−フリル）フ
    ェニル、４−（２−チエニル）フェニル、４−~３−チエニル）フェニル、４−
    （ピロリジン−１−イル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル、
    ３−クロロ−４−ピペリジン−１−イルフェニル、４−ベンジルオキシ−.フェ
    ニル、４−（２−フルオロフェニル）フェニル、４− t３−フルオロフェニル）
    フェニル、４−（２−ホルミルフェニル）フェニル、４−（３−ホルミルフェニ
    ル）フェニル、４−（４−ホルミルフェニル）フェニル、４−（４−メチルフェ
    ニル）フェニル、４−（４−ニドロxフェニル）フェニル、４−（２−メトキシ
    フェニル）フェニルまたは４−（４−メトキシフェニル）フェニルを表する、請
    求項７記載の化合物。
13. 【請求項１３】 以下： 【化３】 【化４】 およびその製薬的に許容し得る塩からなる群から選択される化合物。
14. 【請求項１４】 請求項１記載の化合物および製薬的に許容しうる希釈剤ま
    たは担体を含有する医薬組成物。
15. 【請求項１５】 有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでな
    る、そのような処置を必要とする哺乳類におけるグルタミン酸受容体機能を増強
    するための方法。
16. 【請求項１６】 患者における、認知障害；神経変性疾患；老化に関連した
    痴呆、老化によって起こる記憶障害；運動障害；薬物によって誘発される状態へ
    の逆戻り；鬱病；注意欠乏障害；注意欠乏性活動亢進障害；精神病；精神病に関
    連する認識の欠乏；または薬物誘発性の精神病を処置するための方法であって、
    有効量の請求項１記載の化合物をそのような処置を必要とする患者に投与するこ
    とを含んでなる方法。
17. 【請求項１７】 記憶または学習能力を改善するための方法であって、有効
    量の請求項１記載の化合物をそのような処置を必要とする患者に投与することを
    含んでなる方法。