JP2002521442A - アミド、カルバメートおよび尿素誘導体 - Google Patents

アミド、カルバメートおよび尿素誘導体

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JP2002521442A JP2000562011A JP2000562011A JP2002521442A JP 2002521442 A JP2002521442 A JP 2002521442A JP 2000562011 A JP2000562011 A JP 2000562011A JP 2000562011 A JP2000562011 A JP 2000562011A JP 2002521442 A JP2002521442 A JP 2002521442A
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ウィントン・デニス・ジョーンズ
ポール・レスリー・オーンスタイン
ハミデー・ザリンマイェ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳類においてグルタメートレセプター機能を増強するのに有用であり、したがって、種々の幅広い症状、例えば精神医学的および神経学的障害を処置するのに有用な特定のアミド、カルバメートおよび尿素誘導体を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、特定のアミド、カルバメートおよび尿素誘導体を用いてグルタメー
トレセプター機能（glutamate receptor function）を増強することに関する。
本発明はまた、新規アミド、カルバメートおよび尿素誘導体、その製造方法およ
びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】 哺乳類の中枢神経系(ＣＮＳ)では、送達ニューロンにより放出される神経伝達
物質および受容ニューロン上の表面レセプターとの間の、受容ニューロンを励起
させる相互作用により神経刺激の伝達は調節される。ＣＮＳで最も豊富な神経伝
達物質であるＬ-グルタメートは、哺乳類での主要興奮性経路を媒介し、興奮性
アミノ酸(ＥＡＡ)と呼ばれている。グルタメートに応答するレセプターは、興奮
性アミノ酸レセプター(ＥＡＡレセプター)と呼ばれている。WatkinsおよびEvans
(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,21,165(1981年))、Monaghan、BridgesおよびCotm
an(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,29,365(1989年))、Watkins、Krogsgaard-Larse
nおよびHonore(Trans.Pharm.Sci.,11,25(1990年))参照。興奮性アミノ酸は、非
常に生理的に重要であり、長期増強(学習および記憶)、シナプス可塑性の発達、
運動の調節、呼吸、心血管制御、および、感覚による認識のような、多様な生理
的過程で機能している。
【０００３】 興奮性アミノ酸レセプターは、2つの一般的な型に分類される。ニューロンの
細胞膜中のカチオンチャンネルの開口に直接共役しているレセプターは、「イオ
ンチャンネル共役型」と呼ばれる。この型のレセプターは、選択的アゴニストで
あるＮ-メチル-Ｄ-アスパルテート(ＮＭＤＡ)、α-アミノ-３-ヒドロキシ-５-メ
チルイソオキサゾール-４-プロピオン酸(ＡＭＰＡ)およびカイニン酸(ＫＡ)の脱
分極作用により規定される、少なくとも3つのサブタイプに分けられる。2つ目の
一般的な型のレセプターは、Ｇタンパク質、または、二次メッセンジャーと共役
する「代謝共役型」興奮性アミノ酸レセプターである。この第2の型のものは、
ホスホイノシチド加水分解の増加、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃＡＭＰ形成の
増加または減少、イオンチャンネル機能の変化へ通じる、複合二次メッセンジャ
ー系と共役している。(SchoeppおよびConn、Trends in Pharmacol.Sci.,14,13(1
993年))。両方の型のレセプターとも、興奮経路を通る通常のシナプス伝達を媒
介するだけでなく、発生および生涯を通じてシナプス連絡の変更に関与している
。(Schoepp,BockaertおよびSladeczek、Trends in Pharmacol.Sci.,11,508(1990
年)；McDonaldおよびJohnson、Brain Research Reviews,15,41(1990年)）。
【０００４】 ＡＭＰＡレセプターは、ＧｌｕＲ１〜ＧｌｕＲ４として知られる4個のタンパ
ク質サブユニットから組み立てられているのに対し、カイニン酸レセプターは、
ＧｌｕＲ５〜ＧｌｕＲ７ならびに、ＫＡ-１およびＫＡ-２のサブユニットから成
る。(WongおよびMayer、Molecular Pharmacology,44:505〜510(1993年))。これ
らのサブユニットが、天然状態でどのように連結されているかはまだ不明である
。しかしながら、各サブユニットの或る種のヒト変異体の構造は解明されており
、個々のサブユニット変異体を発現するセルラインがクローン化され、それらと
結合するか、または、相互作用するため、その機能を調節できる化合物を同定す
るよう設計された試験系に組み込まれている。例えば、欧州特許出願公開第EP-A
2-0574257号には、ヒトサブユニット変異体ＧｌｕＲ１Ｂ、ＧｌｕＲ２Ｂ、Ｇｌ
ｕＲ３ＡおよびＧｌｕＲ３Ｂが開示されている。欧州特許出願公開第EP-A1-0583
917号は、ヒトサブユニット変異体ＧｌｕＲ４Ｂを開示する。
【０００５】 ＡＭＰＡおよびカイニン酸レセプターに特有な性質の一つは、グルタメートに
対する迅速な不活性化および脱感作である。(YamadaおよびTang、The Journal o
f Neuroscience,13(9):3904〜3915(1993年9月)；Kathryn M.Partin、J.Neurosci
ence,16(21):6634〜6647(1996年11月1日)）。迅速な脱感作および不活性化が存
在したとしても、その生理的な関係は不明である。
【０００６】 ＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸レセプターのグルタメートに対する迅速な
脱感作および不活性化が、ある種の化合物を用いて阻害され得ることが知られて
いる。これらの化合物のこの作用は、しばしば、レセプターの「増強」と呼ばれ
る。ＡＭＰＡレセプター機能を選択的に強化するこのような化合物の一つはシク
ロチアジドである。(Partinら、Neuron,第11巻,1069〜1082(1993年))。シクロチ
アジドのようにＡＭＰＡレセプターを増強する化合物は、しばしばアンパカイン
(ampakine)と呼ばれる。
【０００７】 国際特許出願公開第WO96/25926号は、カイニン酸およびＡＭＰＡにより誘導さ
れる膜電流を増強するといわれるフェニルチオアルキルスルホンアミド、Ｓ-オ
キシドおよび相同物の群を開示する。
【０００８】 アンパカインは、多様な動物試験において、記憶を改善することが示されてい
る。(Staubliら、Proc.Natl.Acad.Sci,第91巻,第777〜781頁(1994年)；Neurobio
logy；Araiら、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 278 :627〜638(1996年))。
【０００９】 シクロチアジドおよび、或る種のアミド、カルバメートおよび尿素誘導体が、
ＨＥＫ２９３細胞に発現されたヒトＧｌｕＲ４Ｂレセプターのアゴニスト誘導性
の興奮を増強することがここに見出された。シクロチアジドはインビボでグルタ
メートレセプター機能を増強することが知られているので、該アミド、カルバメ
ートおよび尿素誘導体もインビボでグルタメートレセプター機能を増強し、それ
により、該化合物がアンパカイン様挙動を示すであろうということを、この発見
は示すものと考えられる。
【００１０】 さらに、哺乳類のグルタメートレセプター機能を増強する特定のスルホンアミ
ド誘導体が、１９９８年８月６日公開の国際特許出願公開ＷＯ９８／３３４９６
に開示されている。
【００１１】 本発明は、式Ｉ：
【化５】 ［式中、 ＢはＣＯＮＲａ、ＮＲａＣＯ、ＮＲａＣＯ２またはＮＲａＣＯＮＲａであり； Ｒａは水素または(１−６Ｃ)アルキルであり、 ｑは０または１であり； Ｒ１はナフチル基であるか、あるいはハロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシ
イミノ；(１−１０Ｃ)アルキル；(２−１０Ｃ)アルケニル；(２−１０Ｃ)アルキ
ニル；(３−８Ｃ)シクロアルキル；ヒドロキシ(３−８Ｃ)シクロアルキル；オキ
ソ(３−８Ｃ)シクロアルキル；ハロ(１−１０Ｃ)アルキル；(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９ （ここに、ｙは０または１〜４の整数であり、Ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、
ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯまたはＯＣ
ＯＮＲ１３であり、Ｒ９は水素、(１−１０Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニ
ル、(３−１０Ｃ)アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノ
または(３−８Ｃ)シクロアルキルであり、そしてＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２および
Ｒ１３はそれぞれ独立して水素または(１−１０Ｃ）アルキルであるか、あるい
は、Ｒ９および、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３はそれらが結合している
窒素原子といっしょになってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたは
モルホリノ基を形成する）；Ｎ−(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル；Ｎ−フェニ
ル(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル；チエニル；フリル；オキサゾリル；イソオ
キサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；ピリジル；ピリダジニル
；ピリミジニル；ジヒドロ−チエニル；ジヒドロフリル；ジヒドロチオピラニル
；ジヒドロピラニル；ジヒドロチアゾリル；(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジ
ヒドロチアゾリル；(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジメチルジヒドロチアゾリ
ル；テトラヒドロ−チエニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロチオピラニル
；テトラヒドロピラニル；インドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンゾ
イミダゾリル；および式：Ｒ１４−(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍ（式中、Ｘ２は単
結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、
ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨまたはＣＨ＝ＣＨ
であり、ＬａおよびＬｂはそれぞれ(１−４Ｃ)アルキレンであり、ｎおよびｍの
一方は０または１であり、他方は０であり、Ｒ１４は、置換されていないか、あ
るいは１個または２個のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(１−
１０Ｃ)アルキル、(２−１０Ｃ)アルケニル、(２−１０Ｃ)アルキニル、(３−８
Ｃ)−シクロアルキル、４−(１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニ
ル)、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、シアノ(２−１０Ｃ)アルケニル、フェニルお
よび(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５（ここに、ｚは０または１〜４の整数であり、Ｘ３は
Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１ ８ ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮＲ１９また
はＮＲ１９ＣＯＯであり、Ｒ１５は水素、(１−１０Ｃ)アルキル、フェニル(１
−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニ
ル(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキ
ル、(Ｎ−(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル)(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミ
ノ−(１−４Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、
(３−８Ｃ)−シクロアルキル、カンホリル（camphoryl）または、置換されてい
ないか、あるいは１個または２個のハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−
４Ｃ)アルキル、ジ(１−４Ｃ)アルキルアミノおよび(１−４Ｃ)アルコキシで置
換されている芳香族またはヘテロ芳香族基であり、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およ
びＲ１９はそれぞれ独立して水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、あるい
はＲ１５および、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９はそれらが結合している
窒素原子といっしょになって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまた
はモルホリノ基を形成している）で置換されているフェニルまたはヘテロ芳香族
基である）で示される基から独立して選択される１個または２個の置換分で置換
されている、または置換されていないフェニル、フリル、チエニルまたはピリジ
ル基であり； Ｒ２は水素、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(１
−６Ｃ)アルキル、クロロ(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(１−４
Ｃ)アルコキシ(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルＣＯ２(１−４Ｃ)アル
キル、フェニル(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロ芳香族、置換されていないか、ある
いはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキルまたは(１−４Ｃ)アルコキシで置換されてい
るフェニル、または式：Ｒ３Ｒ４Ｎ（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立し
て(１−４Ｃ)アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子といっ
しょになって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペ
ラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成して
いる）で示される基であり；ならびに、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、水素、(１−６Ｃ)アルキル；アリー
ル(１−６Ｃ)アルキル；(２−６Ｃ)アルケニル；アリール(２−６Ｃ)アルケニル
およびアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち２つは、それらが結合している炭素原子ま
たは炭素原子群といっしょになって、(３−８Ｃ)炭素環式の環を形成し、Ｒ５、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち残りのものは水素である。 ただし、Ｒ２がＲ３Ｒ４Ｎである場合、ＢはＮＲａＣＯＮＲａまたはＣＯＮＲ ａ ではない。］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】 本発明はさらに、哺乳類のグルタメートレセプター機能を増強する方法であっ
て、その処置を必要としている哺乳類に有効量の式Ｉの化合物を投与することを
含む方法を提供する。
【００１３】 別の側面では、本発明により、グルタメートレセプター機能を増強するための
薬の製造における、上に規定されるような、式Ｉの化合物または製薬的に許容さ
れるその塩の使用が提供される。
【００１４】 さらに、本発明により、グルタメートレセプター機能を増強するための、式Ｉ
の化合物または製薬的に許容されるその塩の使用が提供される。
【００１５】 本発明はさらに、グルタメートレセプター機能を増強する方法であって、その
処置を必要としている哺乳類に式：
【化６】 ［式中、 ＢはＣＯＮＲａ、ＮＲａＣＯ、ＮＲａＣＯ２またはＮＲａＣＯＮＲａであり； Ｒａは水素または(１−６Ｃ)アルキルであり、 ｑは０または１であり； Ｒ１は、置換されていないか、あるいは置換されている芳香族またはヘテロ芳
香族基であり； Ｒ２は水素、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(１
−６Ｃ)アルキル、クロロ(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(１−４
Ｃ)アルコキシ(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルＣＯ２(１−４Ｃ)アル
キル、フェニル(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロ芳香族、置換されていないか、ある
いはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキルまたは(１−４Ｃ)アルコキシによって置換さ
れているフェニル、または式：Ｒ３Ｒ４Ｎ（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ
独立して(１−４Ｃ)アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子
といっしょになってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、
ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成
している）で示される基であり；ならびに、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、水素、(１−６Ｃ)アルキル；アリー
ル(１−６Ｃ)アルキル；(２−６Ｃ)アルケニル；アリール(２−６Ｃ)アルケニル
およびアリールからなる群から独立して選択されるか；あるいは、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち２つはそれらが結合している炭素原子また
は炭素原子群といっしょになって、(３−８Ｃ)炭素環式の環を形成し；Ｒ５、Ｒ ６ 、Ｒ７およびＲ８のうち残りのものは水素である。 ただし、Ｒ２がＲ３Ｒ４Ｎである場合、ＢはＮＲａＣＯＮＲａまたはＣＯＮＲ ａ ではない。］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩の有効量を投与することを含
む方法を提供する。
【００１６】 また、以下の式Ｉ'の化合物または製薬的に許容されるその塩も本発明の範囲
内に含まれることが理解される：
【化７】 ［式中、 ＢはＣＯＮＲａ、ＮＲａＣＯ、ＮＲａＣＯ２またはＮＲａＣＯＮＲａであり； Ｒａは水素または(１−６Ｃ)アルキルであり； Ｒ２'は(１−４Ｃ)アルキルであり； Ｒ３０は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３ ＣＯＮＨ、(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルコキシおよびフェニルであり；
ならびに、 Ｐは０、１、２または３である］。
【００１７】 さらに、以下の式Ｉ"の化合物または製薬的に許容されるその塩も本発明の範
囲内に含まれる：
【化８】 ［式中、 ＢはＣＯＮＲａ、ＮＲａＣＯ、ＮＲａＣＯ２またはＮＲａＣＯＮＲａであり； Ｒａは水素または(１−６Ｃ)アルキルであり； Ｒ２'は(１−４Ｃ)アルキルであり；ならびに、 Ｒ３１は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、(１−４Ｃ)アル
キル、(１−４Ｃ)アルコキシ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ２"、−(ＣＨ２ＣＨ２)Ｎ
ＨＳＯ２Ｒ２"および−(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)ＮＨＳＯ２Ｒ２"（ここに、Ｒ２"
は(１−４Ｃ)アルキルである）である］。
【００１８】 さらに、以下の式Ｉ'''の化合物または製薬的に許容されるその塩も本発明の
範囲内に含まれる：
【化９】 ［式中、 ＢはＣＯＮＲａ、ＮＲａＣＯ、ＮＲａＣＯ２またはＮＲａＣＯＮＲａであり； Ｒａは水素または(１−６Ｃ)アルキルであり； Ｒ２'は(１−４Ｃ)アルキルであり；ならびに、 Ｒ３１は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、(１−４Ｃ)アル
キル、(１−４Ｃ)アルコキシ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ２"、−(ＣＨ２ＣＨ２)Ｎ
ＨＳＯ２Ｒ２"および−(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)ＮＨＳＯ２Ｒ２"（ここに、Ｒ２"
は(１−４Ｃ)アルキルである）であり； Ｐは０、１、２または３である］。
【００１９】 Ｂの好ましい意義はＮＲａＣＯであり、ＮＨＣＯが特に好ましい。
【００２０】 Ｒａの好ましい意義は水素である。
【００２１】 Ｒ２'の好ましい意義はメチル、エチルおよびイソプロピルであり、イソプロ
ピルが最も好ましい。
【００２２】 Ｒ２"の好ましい意義はメチル、エチルおよびイソプロピルであり、メチルが
最も好ましい。
【００２３】 Ｒ３０の好ましい意義は水素、メチル、エチル、イソプロピル、Ｆｌ、Ｃｌ、
ＣＦ３、ＣＨ３ＣＯＮＨおよびＣＮである。
【００２４】 Ｒ３１の好ましい意義は水素、Ｆｌ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロ
ピル、ＣＦ３および−(ＣＨ２ＣＨ２)ＮＨＳＯ２Ｒ２"であり、−(ＣＨ２ＣＨ２ )ＮＨＳＯ２ＣＨ３が特に好ましい。
【００２５】 ｐの好ましい意義は、０、１または２である。
【００２６】 本明細書中において、「グルタメートレセプター機能を増強する」という用語
は、例えばＡＭＰＡレセプター等のグルタメートレセプターのグルタメートまた
はアゴニストに対する反応性のあらゆる増加を示し、これにはグルタメートに対
するＡＭＰＡレセプターの迅速な脱感作または不活性化の阻害が含まれるがこれ
らに限定されるわけではない。
【００２７】 広く、多様な症状が、式Ｉの化合物およびその製薬的に許容される塩により、
そのグルタメートレセプター機能の増強剤としての作用によって処置されるか、
あるいは予防され得る。このような症状には、精神医学的および神経学的障害、
例えば認識障害、アルツハイマー病等の神経変性障害、年齢に関連した痴呆症、
年齢により引き起こされる記憶障害、遅発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病
、ミオクローヌスおよびパーキンソン病のような運動障害、薬物誘導状態の反転
（reversal）(コカイン、アンフェタミン、アルコール誘導状態等)、鬱病、注意
欠陥障害、注意欠陥多動障害、精神病、精神病に関連した認識欠損および薬物誘
導による精神病のようなグルタメート機能不全に関連したものが含まれる。式Ｉ
の化合物はさらに、性的機能不全の処置に有用であり得る。式Ｉの化合物はまた
、記憶(短期および長期の両方)および学習能力を高めるのに有用であり得る。本
発明は、これらの各症状の処置における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２８】 本明細書中で用いる「処置する」という用語は、進行、重篤度または結果とし
て生ずる症状を予防する、防ぐ、防止する、遅らせる、止める、または逆転させ
ることを含む、一般的に受け入れられる意味を有する。
【００２９】 本発明には、式Ｉによって規定される化合物の製薬的に許容される塩が含まれ
る。本発明の化合物は十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基または両方の
官能基を有し、したがって、たくさんの有機および無機の塩基および無機および
有機の酸のいずれかと反応して製薬的に許容される塩を形成し得る。
【００３０】 本明細書中で用いる用語「製薬的に許容される塩」とは、上記式の化合物の塩
であって、生物に対して実質的に無毒である塩を意味する。典型的な製薬的に許
容される塩には、本発明の化合物を製薬的に許容される無機または有機の酸また
は有機または無機の塩基と反応させることによって製造される塩が含まれる。こ
のような塩は酸付加塩および塩基付加塩として知られる。
【００３１】 酸付加塩の形成に一般に用いられる酸は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸、リン酸などおよび有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、ク
エン酸、安息香酸、酢酸などである。このような製薬的に許容される塩の例は、
硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水
素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、ブロミド、ヨーダイド、
酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、
塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸
塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息
香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキ
シ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル
プロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｇ−ヒドロキシ酪酸塩
、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナ
フタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩（napththalene-2
-sulfonate）、マンデル酸塩などである。好ましい製薬的に許容される酸付加塩
は、塩酸および臭化水素酸のような無機酸と形成される塩およびマレイン酸およ
びメタンスルホン酸のような有機酸と形成される塩である。
【００３２】 塩基付加塩には、無機塩基、例えばアンモニウムまたはアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などから誘導されるものが含まれ
る。したがって、本発明の塩の製造に有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナト
リウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。
カリウム塩およびナトリウム塩形態は特に好ましい。
【００３３】 通常、本発明の任意の塩の部分を形成する具体的な対イオンは、全体としての
塩が製薬的に許容され、この対イオンが全体としての塩に望ましくない性質を与
えない限り、重要な性質のものではないことが理解されるべきである。さらに、
上記塩は水和物を形成してもよく、あるいは実質的な無水形態で存在し得ること
が理解される。
【００３４】 本明細書中で用いる「立体異性体」という用語は、同じ結合によって構成され
た同じ原子により作られるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を
示す。三次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書中で用いる「エナンチオマー
」という用語は、その分子が、互いに重ね合わせることができない鏡像である2
つの立体異性体を指す。「キラル中心」という用語は、4つの異なる基が結合さ
れた炭素原子を指す。本明細書中で用いる「ジアステレオマー」という用語は、
エナンチオマーでない立体異性体を指す。さらに、1つのキラル中心でのみ異な
る立体配置を有する2つのジアステレオマーは、本明細書中で「エピマー」と呼
ばれる。「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」という用語は
、等しい割合のエナンチオマーから成る混合物を指す。
【００３５】 本明細書中で用いる「エナンチオマー富化」という用語は、他方のものと比べ
た、一方のエナンチオマーの量の増加を指す。達成されたエナンチオマー富化を
表現する適当な方法は、次式： ｅｅ＝Ｅ1−Ｅ2 ×１００ Ｅ1＋Ｅ2 (式中、Ｅ1は第一のエナンチオマーの量であり、Ｅ2は第2のエナンチオマーの量
である) を用いて決められる、エナンチオマー過剰率または「ｅｅ」の概念である。従っ
て、ラセミ混合物中でのように2つのエナンチオマーの最初の比が50：50の時、
最終比を50：30とするのに足るエナンチオマー富化が達成された場合には、第一
のエナンチオマーに関するｅｅは25％である。しかしながら、最終比が90:10の
場合には、第一のエナンチオマーに関するｅｅは80％である。90％より大きいｅ
ｅが好ましく、95％より大きいｅｅが非常に好ましく、99％より大きいｅｅが最
も好ましい。エナンチオマー富化は、キラルカラムを用いたガスクロマトグラフ
ィーまたは高性能液体クロマトグラフィー等の標準的な技術および方法を用いて
、当業者により容易に決定され得る。適切なキラルカラム、溶離剤および、エナ
ンチオマー対を効果的に分離するのに必要とされる条件の選択は、当業者の知識
の範囲内である。さらに、式Ｉの化合物のエナンチオマーは、J.Jacquesら(『En
antiomers,Racemates, and Resolutions』,John Wiley and Sons,Inc.(1981年))
により記載のもの等、当分野において周知の標準的な技術を用いて当業者により
分割され得る。分割の例には、再結晶化技術またはキラルクロマトグラフィーが
含まれる。
【００３６】 本発明の化合物中のいくつかは、1またはそれ以上のキラル中心を有し、多様
な立体異性体配置として存在し得る。これらのキラル中心のため、本発明の化合
物はラセミ化合物、エナンチオマーの混合物および単独のエナンチオマー、同じ
くジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在する。このよう
なラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーは本発明の範囲内に含
まれる。
【００３７】 本明細書中で「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、キラル中心の特定の配置を示
すのに有機化学で通常使用されるように用いられる。「Ｒ」(rectus)という用語
は、最も低い優先順位の置換基の結合に向かって見た場合に、置換基の優先順位
(一番高いものから2番目に低いものへ)が時計回りの関係にあるキラル中心の配
置を指す。「Ｓ」(sinister)という用語は、最も低い優先順位の置換基の結合に
向かって見た場合に、置換基の優先順位(一番高いものから2番目に低いものへ)
が反時計回りの関係にあるキラル中心の配置を指す。基の優先順位はその原子番
号(原子番号の高いものから低いものへの順番)に基づく。優先順位の部分的な表
および立体化学についての論考が、『Nomenclature of Organic Compounds:Prin
ciples and Practice』(J.H.Fletcherら編(1974年))の第103〜120頁に記載され
ている。
【００３８】 本明細書中で用いる「芳香族基」という用語は、アリールと同じ意味であり、
フェニルおよび、ナフチル等の多環式芳香族炭素環式の環を含む。
【００３９】 「ヘテロ芳香族基」という用語には、酸素、硫黄および窒素から選択される1
〜4個のヘテロ原子を含む芳香族の5〜6員環、ならびにベンゼン環または、酸素
、硫黄および窒素から選択される1〜4個の原子を含む別の5〜6員環と融合された
、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む5〜6員環か
らなる二環式基が含まれる。ヘテロ芳香族基の例は、チエニル、フリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（oxadiazoyl）、ピラゾリル、チ
アゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル
およびキノリルである。
【００４０】 「置換されている芳香族またはヘテロ芳香族基」の中で用いられる「置換され
ている」という用語は、本明細書中において、式Ｉの化合物中に存在する場合に
、グルタメートレセプター機能の増強剤としての式Ｉの化合物の機能を阻害しな
い原子および基から選択される置換分である、1個またはそれ以上(例えば、1ま
たは2個)の置換分が存在し得ることを意味する。
【００４１】 置換されている芳香族またはヘテロ芳香族基中に存在し得る置換分の例には、
ハロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシイミノ；(１−１０Ｃ)アルキル；(２−
１０Ｃ)アルケニル；(２−１０Ｃ)アルキニル；(３−８Ｃ)シクロアルキル；ヒ
ドロキシ(３−８Ｃ)シクロアルキル；オキソ(３−８Ｃ)シクロアルキル；ハロ(
１−１０Ｃ)アルキル；(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９（式中、ｙは０または１〜４の整数
であり、Ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ １２ ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯ、ＯＣＯＮＲ１３であり、Ｒ９は水素、(１−１
０Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、ピロリジ
ニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは(３−８Ｃ)シクロアルキルであり
、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して水素または(１−
１０Ｃ)アルキルであるか、あるいは、Ｒ９および、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２ま
たはＲ１３はそれら結合している窒素原子といっしょになって、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成している）；Ｎ−(１−
４Ｃ)アルキルピペラジニル；Ｎ−フェニル(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル；
チエニル；フリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリ
ル；チアゾリル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジニル；ジヒドロチエニル；
ジヒドロフリル；ジヒドロチオピラニル；ジヒドロピラニル；ジヒドロチアゾリ
ル；(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル；(１−４Ｃ)アルコキ
シカルボニルジメチル−ジヒドロチアゾリル；テトラヒドロチエニル；テトラヒ
ドロフリル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロピラニル；インドリル；
ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンゾイミダゾリル；および式：Ｒ１４−(Ｌ
ａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍ（式中、Ｘ２は単結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯ
ＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨまたはＣＨ＝ＣＨであり、ＬａおよびＬｂはそれぞれ(
１−４Ｃ)アルキレンであり、ｎおよびｍの一方は０または１であり、他方は０
であり、Ｒ１４は、置換されていないか、あるいは、１個または２個のハロゲン
；ニトロ；シアノ；(１−１０Ｃ)アルキル；(２−１０Ｃ)アルケニル；(２−１
０Ｃ)アルキニル；(３−８Ｃ)シクロアルキル；４−(１，１−ジオキソテトラヒ
ドロ−１，２−チアジニル)；ハロ(１−１０Ｃ)アルキル；シアノ(２−１０Ｃ)
アルケニル；フェニル；および(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５（式中、ｚは０または１〜
４の整数であり；Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ
、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ １９ またはＮＲ１９ＣＯＯであり、Ｒ１５は水素、(１−１０Ｃ)アルキル、フェ
ニル(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルコキシカ
ルボニル(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)
アルキル、Ｎ−(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル)(１−４Ｃ)アルキルスルホニ
ルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニ
ル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、カンホリルまたは、置換されていないか、ある
いは１個または２個のハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−４Ｃ)アルキル
、ジ(１−４Ｃ)アルキルアミノおよび(１−４Ｃ)アルコキシによって置換されて
いる芳香族またはヘテロ芳香族基であり、ならびに、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８お
よびＲ１９はそれぞれ独立して水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、ある
いはＲ１５および、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９はそれらが結合してい
る窒素原子といっしょになって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルま
たはモルホリノ基を形成している）によって置換されているフェニルまたはヘテ
ロ芳香族基である）で示される基が含まれる。
【００４２】 (１−１０Ｃ)アルキルという用語には、(１−８Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アル
キルおよび(１−４Ｃ)アルキルが含まれる。具体的な意義には、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルがある。
【００４３】 (２−１０Ｃ)アルケニルという用語には、(３−１０Ｃ)アルケニル、(１−８
Ｃ)アルケニル、(１−６Ｃ)アルケニルおよび(１−４Ｃ)アルケニルが含まれる
。具体的な意義には、ビニルおよびプロプ-２-エニルがある。
【００４４】 (２−１０Ｃ)アルキニルという用語には、(３−１０Ｃ)アルキニル、(１−８
Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルキニルおよび(３−４Ｃ)アルキニルが含まれる
。具体的な意義には、プロプ−２−イニル（prop-2-ynyl）がある。
【００４５】 (１−４Ｃ)アルコキシという用語には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００４６】 そのまま、あるいは用語(３−８Ｃ)シクロアルキルオキシ中の、(３−８Ｃ)シ
クロアルキルという用語には、単環式および多環式の基が含まれる。具体的な意
義には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよ
びビシクロ[２.２.２]オクタンがある。この用語には、(３−６Ｃ)シクロアルキ
ル：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含
まれる。
【００４７】 ヒドロキシ(３−８Ｃ)シクロアルキルという用語には、ヒドロキシ−シクロペ
ンチル、例えば３−ヒドロキシシクロペンチルが含まれる。
【００４８】 オキソ(３−８Ｃ)シクロアルキルという用語には、オキソシクロペンチル、例
えば３−オキソシクロペンチルが含まれる。
【００４９】 ハロゲンという用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００５０】 ハロ(１−１０Ｃ)アルキルという用語には、フルオロ(１−１０Ｃ)アルキル、
例えばトリフルオロメチルおよび２,２,２−トリフルオロエチルおよびクロロ(
１−１０Ｃ)アルキル、例えばクロロメチルが含まれる。
【００５１】 フェニル(１−６Ｃ)アルキルという用語には、−ＣＨ２フェニルという用語が
含まれる。
【００５２】 シアノ(２−１０Ｃ)アルケニルという用語には、２−シアノエテニルが含まれ
る。
【００５３】 (２−４Ｃ)アルキレンという用語には、エチレン、プロピレンおよびブチレン
が含まれる。好ましい意義はエチレンである。
【００５４】 チエニルという用語には、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルが含まれ
る。
【００５５】 フリルという用語には、フル−２−イルおよびフル−３−イルが含まれる。
【００５６】 オキサゾリルという用語には、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−
イルおよびオキサゾール−５−イルが含まれる。
【００５７】 イソオキサゾリルという用語には、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサ
ゾール−４−イルおよびイソオキサゾール−５−イルが含まれる。
【００５８】 オキサジアゾリルという用語には、[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルお
よび[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルが含まれる。
【００５９】 ピラゾリルという用語には、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イルお
よびピラゾール−５−イルが含まれる。
【００６０】 チアゾリルという用語には、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルお
よびチアゾール−５−イルが含まれる。
【００６１】 チアジアゾリルという用語には、[１,２,４]チアジアゾール−３−イルおよび
[１,２,４]チアジアゾール−５−イルが含まれる。
【００６２】 イソチアゾリルという用語には、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール
−４−イルおよびイソチアゾール−５−イルが含まれる。
【００６３】 イミダゾリルという用語には、イミダゾール−２−イル、イミダゾリル−４−
イルおよびイミダゾリル−５−イルが含まれる。
【００６４】 トリアゾリルという用語には、[１,２,４]トリアゾール−３−イルおよび[１,
２,４]トリアゾール−５−イルが含まれる。
【００６５】 テトラゾリルという用語には、テトラゾール−５−イルが含まれる。
【００６６】 ピリジルという用語には、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルおよびピリド
−４−イルが含まれる。
【００６７】 ピリダジニルという用語には、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル
、ピリダジン−５−イルおよびピリダジン−６−イルが含まれる。
【００６８】 ピリミジルという用語には、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、
ピリミジン−５−イルおよびピリミジン−６−イルが含まれる。
【００６９】 ベンゾフリルという用語には、ベンゾフル−２−イルおよびベンゾフル−３−
イルが含まれる。
【００７０】 ベンゾチエニルという用語には、ベンゾチエン−２−イルおよびベンゾチエン
−３−イルが含まれる。
【００７１】 ベンゾイミダゾリルという用語には、ベンゾイミダゾール−２−イルが含まれ
る。
【００７２】 ベンゾオキサゾリルという用語には、ベンゾオキサゾール−２−イルが含まれ
る。
【００７３】 ベンゾチアゾリルという用語には、ベンゾチアゾール−２−イルが含まれる。
【００７４】 インドリルという用語には、インドール−２−イルおよびインドール−３−イ
ルが含まれる。
【００７５】 キノリルという用語には、キノール−２−イルが含まれる。
【００７６】 ジヒドロチアゾリルという用語には、４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル
が含まれ、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリルという用語には
、４−メトキシカルボニル−４,５−ジヒドロチアゾール−２−イルが含まれる
。
【００７７】 好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つあるいは２つは、(１
−６Ｃ)アルキル、アリール(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、アリ
ール(２−６Ｃ)アルケニルまたはアリールであるか、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ ８ のうちの２つはそれらが結合している炭素原子または炭素原子群といっしょに
なって、 (３−８Ｃ)炭素環式の環を形成し；ならびにＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち
残りものは水素である。
【００７８】 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示される(１−６Ｃ)アルキル基の例には、メチ
ル、エチルおよびプロピルがある。アリール(１−Ｃ)アルキル基の例にはベンジ
ルがある。(２−６Ｃ)アルケニル基の例にはプロプ−２−エニルがある。(３−
８Ｃ)炭素環式の環の例にはシクロプロピル環がある。
【００７９】 より好ましくは、Ｒ６およびＲ７は水素である。
【００８０】 好ましくは、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立して、水素または(１−４Ｃ)アル
キルであるか、あるいはそれらが結合している炭素原子といっしょになって(３
−８Ｃ)炭素環式の環を形成する。
【００８１】 より好ましくは、Ｒ８はメチルまたはエチルであるか、あるいはＲ５およびＲ ８ はそれらが結合している炭素原子といっしょになってシクロプロピル環を形成
する。Ｒ８がメチルまたはエチルである場合、Ｒ５は水素またはメチルであるの
が好ましい。
【００８２】 特に好ましいのは、Ｒ８がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素である
化合物である。
【００８３】 好ましくは、Ｒ３およびＲ４はそれぞれメチルである。
【００８４】 Ｒ２の意義の例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２
−メチルプロピル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフル
オロエチル、クロロメチル、エテニル、プロプ−２−エニル、メトキシエチル、
フェニル、４−フルオロフェニルまたはジメチルアミノがある。好ましくは、Ｒ ２ はエチル、２−プロピルまたはジメチルアミノである。
【００８５】 Ｒ９の意義の例には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−
ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、２−ピロリジニル、モルホリノまたは２−テトラヒドロフリルがある。 Ｒ１５の意義の例には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチル、ベンジル、２,２,２−トリフルオロエチル、２−メトキシカ
ルボニルエチル、シクロヘキシル、１０−カンホリル、フェニル、２−フルオロ
フェニル、３−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリ
フルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−
メトキシフェニル、１−(５−ジメチルアミノ)ナフチルおよび２−チエニルがあ
る。
【００８６】 Ｘ１は好ましくはＯ、ＣＯ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯである。
【００８７】 ｚは好ましくは０である。
【００８８】 Ｒ９は好ましくは、(１−４Ｃ)アルキル、(２−４Ｃ)アルケニル、(３−６Ｃ)
シクロアルキル、ピロリジニル、モルホリノまたはテトラヒドロフリルである。
【００８９】 基：(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９および(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５の具体的な意義には、(
１−６Ｃ)アルコキシおよび(１−４Ｃ)アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシを含む(１−１０Ｃ)アルコキ
シ；(３−６Ｃ)アルケニルオキシ、例えばプロプ−２−エニルオキシを含む(３
−１０Ｃ)アルケニルオキシ；(３−６Ｃ)アルキニルオキシ、例えばプロプ−２
−イニルオキシを含む(３−１０Ｃ)アルキニルオキシ；ならびに(１−６Ｃ)アル
カノイル、例えばホルミルおよびエタノイルが含まれる。
【００９０】 ｙの具体的な意義の例には０および１がある。
【００９１】 ｚの具体的な意義の例には０、１、２および３がある。
【００９２】 好ましくは、ＬａおよびＬｂはそれぞれ独立してＣＨ２である。
【００９３】 好ましくは、Ｘ２は単結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣ
ＯＮＨまたはＯＣＨ２ＣＯＮＨである。
【００９４】 好ましくは、基：(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９はＣＨＯ；ＣＯＣＨ３；ＯＣＨ３；ＯＣ
Ｈ(ＣＨ３)２；ＮＨＣＯＲ９（ここに、Ｒ９はメチル、エチル、イソプロピル、
ｔ−ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、２−ピロリジニルまたはモルホリノである）；ＣＯＮＨＲ９（ここ
に、Ｒ９はシクロプロピルまたはシクロペンチルである）；ＮＨＣＯＣＯＯＣＨ ３ ；または２−テトラヒドロフリルメトキシである。
【００９５】 好ましくは、基：(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５はＮＨ２；ＣＨ２ＮＨ２；(ＣＨ２)２ ＮＨ２；(ＣＨ２)３ＮＨ２；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＣＨ３；ＣＯＮ(ＣＨ３)２；
Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２；ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３；ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２；Ｃ
ＨＯ；ＣＯＣＨ３；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＣＨ３；ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ３)３；
(ＣＨ２)２ＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ３)３；ＮＨＳＯ２ＣＨ(ＣＨ３)２；式：(ＣＨ２) ２ ＮＨＳＯ２Ｒ１５（ここに、Ｒ１５はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２ 、(ＣＨ２)２ＣＨ３、(ＣＨ３)３ＣＨ３、ベンジル、ＣＨ２ＣＦ３、２−メトキ
シカルボニルエチル、シクロヘキシル、１０−カンホリル、フェニル、２−フル
オロフェニル、４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−
トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、１−(２−ジメチルアミ
ノ)ナフチルまたは２−チエニルである）で示される基；ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＮＨ
ＳＯ２ＣＨ３；(ＣＨ２)３ＮＨＳＯ２ＣＨ(ＣＨ３)２；ＣＯＣＨ２Ｎ(ＯＣＯＣ(
ＣＨ３)２ＳＯ２ＣＨ３；ＣＯＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３；(ＣＨ２)２ＮＨＣＯＲ
１５（ここに、Ｒ１５はＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、フェ
ニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、２−メトキシ
フェニル、４−メトキシフェニル、２−チエニル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ
、ＯＣＨ３またはＯ(ＣＨ２)３ＣＨ３である）である。
【００９６】 (Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍの具体的な意義の例には、単結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、
ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＯＣＨ２、ＣＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２、
ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、
ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２がある。
【００９７】 Ｒ１４は、好ましくは、置換されていないか、あるいは置換されているフェニ
ル、ナフチル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリル基である。
【００９８】 Ｒ１４の具体的意義の例には、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオ
ロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロフェニ
ル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロ
モフェニル、４−ヨードフェニル、２,３−ジフルオロ−フェニル、２,４−ジフ
ルオロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、４−シ
アノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ヒドロキシイミノフェニル、２−メチ
ルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−プロピルフェニル
、４−ｔ−ブチルフェニル、２−プロプ−２−エニルフェニル、４−(４−(１,
１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル)フェニル、２−トリフルオロメ
チルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェ
ニル、２−ブロモメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェ
ニル、４−(２−シアノエテニル)フェニル、４−フェニル、２−ホルミルフェニ
ル、３−ホルミルフェニル、４−ホルミルフェニル、２−アセチルフェニル、３
−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、２−プロパノイルフェニル、２−
(２−メチル−プロパノイル)フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフ
ェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、２−ヒドロキシメチル
フェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−(１−ヒドロキシエチル)フェニ
ル、３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、４−(１−ヒドロキシエチル)フェニ
ル、２−(１−ヒドロキシプロピル)フェニル、４−(１−ヒドロキシプロピル)フ
ェニル、２−(１−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピル)フェニル、４−ト
リフルオロメトキシフェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−
Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノフェニル、４−アミノメチルフェニル、４−(２−アミノ
エチル)フェニル、４−(３−アミノプロピル)フェニル、４−カルボキシフェニ
ル、４−カルバモイルフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ
,Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル、２−イソプロピルアミノメチルフェニル
、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル、４−(２−イソプロポキ
シ−カルボキサミド)エチルフェニル、４−(２−ｔ−ブトキシカルボキサミド)
エチル−フェニル、４−イソプロピルスルホニルアミノフェニル、４−(２−メ
タン−スルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−エチルスルホニルアミノ)
エチル−フェニル、４−(３−イソプロピルスルホニルアミノ)プロピルフェニル
、４−(１−(２−(２−プロパン)スルホニルアミノ)プロピル)フェニル、４−(
２−プロピルスルホニル−アミノ)エチルフェニル、４−(２−イソプロピルスル
ホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−ブチルスルホニルアミノ)エチルフェ
ニル、４−(１−イソプロピル−スルホニルアミノメチル)エチルフェニル、４−
(１−ヒドロキシ−２−メタン−スルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−(
２,２,２−トリフルオロエチル)−スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２
−シクロヘキシルスルホニルアミノ)−エチルフェニル、４−(２−(２,２,２−
トリフルオロエチル)スルホニルアミノ)−エチルフェニル、４−(２−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノスルホニルアミノ)−エチルフェニル、４−(２−フェニルスルホニ
ルアミノエチル)フェニル、４−(２−(２−フルオロフェニル)スルホニルアミノ
エチル)フェニル、４−(２−(４−フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)
フェニル、４−(２−(２−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチ
ル)フェニル、４−(２−(４−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエ
チル)フェニル、４−(２−(４−メトキシフェニル)スルホニルアミノエチル)フ
ェニル、４−(２−(１−(５−ジメチルアミノ)ナフタレンスルホニルアミノ)エ
チル)フェニル、４−(２−(２−チエニル)スルホニルアミノ)エチル)フェニル、
４−(２−ベンズアミドエチル)−フェニル、４−(２−(４−フルオロベンズアミ
ド)エチル)フェニル、４−(２−(３−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、
４−(２−(３−フルオロベンズアミド)−エチル)フェニル、４−(２−(４−メト
キシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(２−メトキシベンズアミド)エ
チル)フェニル、４−(１−(２−(２−メトキシカルボニルエタンスルホニルアミ
ノ)エチル)フェニル、４−(１−(２−(１０−ショウノウスルホニルアミノ)エチ
ル)フェニル、４−(１−(２−ベンジルスルホニル−アミノ)エチル)フェニル、
４−(２−フェニルアセトアミド)エチル)フェニル、４−メタンスルホニルアミ
ノエタノイルフェニル、４−(Ｎ−(ｔ−ブトキシ−カルボニル)メタンスルホニ
ルアミノエタノイル)フェニル、４−(２−(２−チエニルカルボキサミド)エチル
)フェニル、チエン−２−イル、５−ヒドロキシ−メチルチエン−２−イル、５
−ホルミルチエン−２−イル、チエン−３−イル、５−ヒドロキシメチルチエン
−３−イル、５−ホルミルチエン−３−イル、２−ブロモチエン−３−イル、フ
ル−２−イル、５−ニトロフル−２−イル、フル−３−イル、イソオキサゾール
−５−イル、３−ブロモイソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−
イル、５−トリメチルシリルイソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキ
サゾール−３−イル、５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−イル、５−
メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル、５−(２−ヒドロキシエチ
ル)イソオキサゾール−３−イル、５−アセチルイソオキサゾール−３−イル、
５−カルボキシイソオキサゾール−３−イル、５−Ｎ−メチルカルバモイルイソ
オキサゾール−３−イル、５−メトキシカルボニルイソオキサゾール−３−イル
、３−ブロモ[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、
チアゾール−２−イル、４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル、４−メト
キシカルボニルチアゾール−２−イル、４−カルボキシチアゾール−２−イル、
イミダゾール−１−イル、２−スルフヒドリル−イミダゾール−１−イル、[１,
２,４]トリアゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾ
ール−５−イル、２−エチルテトラゾール−５−イル、２−イソプロピル−テト
ラゾール−５−イル、２−(２−プロペニル)テトラゾール−５−イル、２−ベン
ジル−テトラゾール−５−イル、ピリド−２−イル、５−エトキシカルボニルピ
リド−２−イル、ピリド−３−イル、６−クロロピリド−３−イル、ピリド−４
−イル、５−トリフルオロ−メチルピリド−２−イル、６−クロロピリダジン−
３−イル、６−メチルピリダジン−３−イル、６−メトキシピラジン−３−イル
、ピリミジン−５−イル、ベンゾチエン―２−イル、ベンゾチアゾール−２−イ
ルおよびキノール−２−イルがある。
【００９９】 Ｒ１で示される、置換されていないか、あるいは置換されている芳香族または
ヘテロ芳香族基の例には、置換されていないか、あるいは置換されているフェニ
ル、フリル、チエニル（例えば３−チエニル）およびピリジル（例えば３−ピリ
ジル）がある。
【０１００】 より好ましくは、Ｒ１は２−ナフチルまたは式：
【化１０】 ［式中、 Ｒ２０はハロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシイミノ；(１−１０Ｃ)アルキ
ル；(２−１０Ｃ)アルケニル；(２−１０Ｃ)アルキニル；(３−８Ｃ)シクロ−ア
ルキル；ヒドロキシ(３−８Ｃ)シクロアルキル；オキソ(３−８Ｃ)シクロアルキ
ル；ハロ(１−１０Ｃ)アルキル；(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９（ここに、ｙは０または１
〜４の整数であり、Ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ １１ 、ＮＲ１２ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯ、ＯＣＯＮＲ１３であり、Ｒ９は水素
、(１−１０Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、
ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは(３−８Ｃ)シクロアルキ
ルであり、ならびにＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して水
素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、あるいはＲ９および、Ｒ１０、Ｒ１１ 、Ｒ１２またはＲ１３はそれらが結合している窒素原子といっしょになって、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成している）
；Ｎ−(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル；Ｎ−フェニル(１−４Ｃ)アルキルピペ
ラジニル；チエニル；フリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；ピラゾリル；
イミダゾリル；チアゾリル；テトラゾリル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジ
ニル；ジヒドロチエニル；ジヒドロフリル；ジヒドロチオピラニル；ジヒドロピ
ラニル；ジヒドロチアゾリル；(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル−ジヒドロチア
ゾリル；(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジメチル−ジヒドロチアゾリル；テト
ラヒドロチエニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒ
ドロピラニル；インドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンゾイミダゾリ
ル；ベンゾチアゾリル；および式：Ｒ１４−(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍ（式中、
Ｘ２は単結合、Ｏ，ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、Ｎ
ＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨまたはＣＨ＝ＣＨ、
ＮＨＣＯであり、ＬａおよびＬｂはそれぞれ(１−４Ｃ)アルキレンであり、ｎお
よびｍの一方は０または１であり、他方は０であり、Ｒ１４は、置換されていな
いか、あるいは１個または２個のハロゲン；ニトロ；シアノ；(１−１０Ｃ)アル
キル；(２−１０Ｃ)アルケニル；(２−１０Ｃ)アルキニル；(３−８Ｃ)シクロア
ルキル；４−(１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル)；ハロ(１−
１０Ｃ)アルキル；シアノ(２−１０Ｃ)アルケニル；フェニル；(ＣＨ２)ｚＸ３
Ｒ１５（ここに、ｚは０または１〜４の整数であり、Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＲ１６、
ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２ 、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯで
あり、Ｒ１５は水素、(１−１０Ｃ)アルキル、フェニル(１−４Ｃ)アルキル、ハ
ロ(１−１０Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル(１−４Ｃ)アルキル
、(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｎ−(１−４Ｃ)
アルコキシカルボニル)(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキ
ル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアル
キル、カンホリルまたは、置換されていないか、あるいは１個または２個のハロ
ゲン、(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−４Ｃ)アルキル、ジ(１−４Ｃ)アルキルア
ミノおよび(１−４Ｃ)アルコキシによって置換されている芳香族またはヘテロ芳
香族基であり、ならびにＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立し
て水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、あるいは、Ｒ１５および、Ｒ１６ 、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９はそれらが結合している窒素原子といっしょにな
ってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成して
いる）によって置換されているフェニルまたはヘテロ芳香族基である）で示され
る基であり；ならびに、 Ｒ２１は水素原子、ハロゲン原子、(１−４Ｃ)アルキル基または(１−４Ｃ)ア
ルコキシ基である］ で示される基である。
【０１０１】 Ｒ２０の具体的意義の例には、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシイミ
ノ、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、
１,１−ジメチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−ヒドロキシシ
クロペンチル、３−オキソシクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
２−プロポキシ、アセチル、アセチルアミノ、エチルカルボキサミド、プロピル
カルボキサミド、１−ブタノイルアミド、ｔ−ブチルカルボキサミド、アクリロ
イルアミド、２−ピロリジニルカルボキサミド、２−テトラヒドロフリルメトキ
シ、モルホリノカルボキサミド、メチルオキサリルアミド、シクロ−プロピルカ
ルボキサミド、シクロブチルカルボキサミド、シクロペンチル−カルボキサミド
、シクロヘキシルカルボキサミド、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチ
ルカルバモイル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、
Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、２−チエニル、３−チエ
ニル、２−フリル、３−フリル、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−２
−イル、チアゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド
−４−イル、ピリミジン−５−イル、４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル、
４,５−ジヒドロ−４−メトキシカルボニルチアゾール−２−イル、４,５−ジヒ
ドロ−４−メトキシ−カルボニル−５,５−ジメチルチアゾール−２−イル、ベ
ンゾチエン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、フェニル、２−フルオロ
フェニル、３−フルオロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、４−クロロフ
ェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、３−ニトロフェ
ニル、４−シアノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−(
４−(１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル)フェニル、３−トリフ
ルオロメチルフェニル、４−トリフルオロ−メチルフェニル、４−(２−シアノ
エテニル)フェニル、２−ホルミルフェニル、３−ホルミルフェニル、４−ホル
ミルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−カルボキシ
フェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチ
ルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−(１−ヒドロキシエチル)フェ
ニル、４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、４−(１−ヒドロキシプロピル)フ
ェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミ
ノフェニル、４−アミノメチルフェニル、４−(２−アミノエチル)−フェニル、
４−(３−アミノプロピル)フェニル、４−(２−アセチルアミノエチル)−フェニ
ル、４−ｔ−ブトキシカルボキシルアミノエチル)フェニル、４−(２−ｔ−ブト
キシカルボキシルアミノエチル)フェニル、ベンジルスルホニルアミノ、４−イ
ソプロピルスルホニルアミノフェニル、４−(２−メタンスルホニル−アミノエ
チル)フェニル、４−(２−エチルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−
プロピルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−ブチルスルホニル−アミ
ノエチル)フェニル、４−(２−イソプロピルスルホニルアミノエチル)フェニル
、４−(１−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(
２−ジメチルアミノスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(１−(２−(２−プ
ロピル)スルホニルアミノプロピル)フェニル、４−(２−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−シクロヘキシルスルホ
ニル−アミノエチル)フェニル、４−(２−フェニルスルホニルアミノエチル)フ
ェニル、４−(２−(２−フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、
４−(２−(４−フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２
−(２−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(
２−(４−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４
−(２−(４−メトキシフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(
１−(５−ジメチルアミノ)ナフタレンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−
(２−(２−チエニル)スルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−ベンズアミ
ドエチル)−フェニル、４−(２−(４−フルオロベンズアミド)エチル)フェニル
、４−(２−(３−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−フル
オロベンズアミド)−エチル)フェニル、４−(２−(４−メトキシベンズアミド)
エチル)フェニル、４−(２−(２−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４
−(２−(２−チエニル−カルボキサミド)エチル)フェニル、４−カルバモイルフ
ェニル、４−メチル−カルバモイルフェニル、４−ジメチルカルバモイルフェニ
ル、４−(２−(２−メチルプロパンアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−メ
チル−ブタンアミド)エチル)フェニル、ベンゾイルメチル、ベンズアミド、２−
フルオロベンズアミド、３−フルオロベンズアミド、４−フルオロベンズアミド
、２,４−ジフルオロベンズアミド、３−クロロベンズアミド、４−クロロベン
ズアミド、４−ブロモベンズアミド、４−ヨードベンズアミド、４−シアノベン
ズアミド、３−メチルベンズアミド、４−メチルベンズアミド、４−エチルベン
ズアミド、４−プロピルベンズアミド、４−ｔ−ブチルベンズアミド、４−ビニ
ルベンズアミド、２−トリフルオロメチルベンズアミド、３−トリフルオロメチ
ルベンズアミド、４−トリフルオロメチルベンズアミド、２−フルオロ−４−ト
リフルオロメチルベンズアミド、２−メトキシベンズアミド、３−メトキシベン
ズアミド、４−メトキシベンズアミド、４−ブトキシベンズアミド、４−フェニ
ルフェニル−カルボキサミド、４−ベンジルカルボキサミド、４−フェノキシメ
チル−カルボキサミド、２−フルオロベンジルアミノ、ベンジルオキシ、２−フ
ルオロ−ベンジルオキシ、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−フルオロ
フェニルカルバモイル、４−(１−(２−(２−メトキシカルボニルエタンスルホ
ニルアミノ)エチル)フェニル、４−(１−(２−(１０−ショウノウスルホニルア
ミノ)エチル)フェニル、４−(１−(２−(ベンジルスルホニルアミノ)エチル)フ
ェニル、４−(２−フェニルアセトアミド)−エチル)フェニル、４−(メタンスル
ホニルアミノエタノイル)フェニル、４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル)メタン
スルホニルアミノエタノイル)フェニル、２−チエニルカルボキサミド、２−フ
リルカルボキサミド、３−(５−メチル−イソオキサゾリル)カルボキサミド、５
−イソオキサゾリルカルボキサミド、２−ベンゾチエニルカルボキサミド、４−
(５−メチル−３−フェニルイソオキサゾリル)−カルボキサミド、４−ピリジル
カルボキサミド、２−(５−ニトロフリル)−カルボキサミド、２−ピリジルカル
ボキサミド、６−クロロ−２−ピリジル−カルボキサミド、２−チエニルスルホ
ンアミド、２−チエニルメチルアミノ、３−チエニルメチルアミノ、２−フリル
メチルアミノ、３−フリルメチルアミノ、３−アセチルウレイドおよび２−(２
−チエニル)エチルウレイドがある。
【０１０２】 Ｒ２１の具体的意義の例には、水素および塩素がある。Ｒ２１はＲ２０に対し
てオルト位であるのが好ましい。
【０１０３】 Ｒ１の具体的意義の例には、２−ナフチル、４−ブロモフェニル、４−シアノ
フェニル、４−ベンズアミドフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピル
−フェニル、４−イソブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシ
フェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−シクロペンチルフェニル、４−シ
クロヘキシルフェニル、４−(２−ヒドロキシメチルフェニル)フェニル、４−(
４−ヒドロキシメチルフェニル)−フェニル、４−(２−フリル)フェニル、４−(
３−フリル)フェニル、４−(２−チエニル)−フェニル、４−(３−チエニル)フ
ェニル、４−(ピロリジン−１−イル)フェニル、４−(ピペリジン−１−イル)フ
ェニル、３−クロロ−４−ピペリジン−１−イルフェニル、４−ベンジルオキシ
フェニル、４−(２−フルオロフェニル)フェニル、４−(３−フルオロ−フェニ
ル)フェニル、４−(２−ホルミルフェニル)フェニル、４−(３−ホルミルフェニ
ル)−フェニル、４−(４−ホルミルフェニル)フェニル、４−(４−メチルフェニ
ル)フェニルおよび４−(２−メトキシフェニル)フェニルがある。
【０１０４】 式Ｉの化合物は以下の反応式１〜Ｖに記載のように製造できる。当業者であれ
ば、試薬および出発物質は容易に入手可能である。すべての置換分は、特に記載
しない限り、先に定義されるとおりである。
【０１０５】 反応式Ｉ
【化１１】
【０１０６】 反応式Ｉでは、当業者に周知の標準的アミド形成条件下、式ＩＩおよび式ＩＩ
Ｉａの化合物から式Ｉａの化合物を製造する。標準的アミド形成条件の例に関し
ては、J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure, "2nd Edition, McGraw Hill Inc., (1977) pages 382-386 および T
.W Green, "Protective Groups in Organic Synthesis, "John Wiley & Sons, I
nc. (1981) pages 249-266 を参照のこと。
【０１０７】 より詳細には、例えば、式ＩＩのアミン化合物を適当な有機溶媒、例えばテト
ラヒドロフランまたはメチレンクロライドに溶解し、等価の式ＩＩＩａ（式中、
「Ｌｇ」は適当な脱離基である）の化合物で処理する。適当な脱離基の例にはＣ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、(１−６Ｃ)アルキル(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−などがある。この反応は約−５
℃〜約５０℃の温度、好ましくは約０℃〜約２５℃の温度で行うことができる。
約２〜約１２時間後、当分野に周知の技術、例えば抽出技術およびクロマトグラ
フィーによって式Ｉａの生成物を単離精製する。例えばこの反応物を適当な有機
溶媒、例えばメチレンクロライドで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで
すすぎ、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。次いで
適当な溶離液、例えば酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーによって粗製の生成物を精製し、式Ｉａの精製化合物を得ること
ができる。
【０１０８】 反応式ＩＩ
【化１２】
【０１０９】 反応式ＩＩでは、当業者に周知の標準的カルバメート形成条件下、式ＩＩおよ
び式ＩＩＩｂの化合物から式Ｉｂの化合物を製造する。標準的カルバメート形成
条件の例に関しては、J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Me
chanisms, and Structure, "2nd Edition, McGraw Hill Inc., (1977) pages 38
2-383 および T.W Green, "Protective Groups in Organic Synthesis, "John W
iley & Sons, Inc. (1981) pages 223-248 を参照のこと。
【０１１０】 より詳細には、例えば、式ＩＩのアミン化合物を適当な有機溶媒、例えばテト
ラヒドロフランまたはメチレンクロライドに溶解し、等価の式ＩＩＩｂ（式中、
「Ｌｇ」は適当な脱離基である）の化合物で処理する。適当な脱離基の例には、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどが含まれる。この反応は約−１０℃〜約５０℃の温度、好ま
しくは約０℃〜約２５℃の温度で行うことができる。約２〜１２時間後、当分野
に周知の技術、例えば抽出技術およびクロマトグラフィーによって式Ｉｂの生成
物を単離精製する。例えば、この反応物を適当な有機溶媒、例えばメチレンクロ
ライドで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインですすぎ、無水の硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで適当な溶離液、例えば酢酸
エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって粗
製の生成物を精製し、式Ｉｂの精製化合物を得ることができる。
【０１１１】 反応式ＩＩＩ
【化１３】
【０１１２】 反応式ＩＩＩでは、当業者に周知の標準的尿素形成条件下、式ＩＩおよび式Ｉ
ＩＩｃの化合物から式Ｉｃの化合物を製造する。標準的尿素形成条件の例に関し
ては、J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure, "2nd Edition, McGraw Hill Inc., (1977) pages 823 および T.W G
reen, "Protective Groups in Organic Synthesis, "John Wiley & Sons, Inc.
(1981) pages 248-249 を参照のこと。
【０１１３】 より詳細には、例えば、式ＩＩの化合物を適当な有機溶媒、例えばメチレンク
ロライドに溶解し、この溶液を式ＩＩＩｃのイソシアネート化合物約１．１当量
で処理する。この反応は、約−１０℃〜約５０℃の温度で約２〜約１２時間行い
、式Ｉｃの尿素化合物を得ることができる。式Ｉｃの尿素化合物は、当分野に周
知の技術、例えば抽出技術およびクロマトグラフィーによって単離精製できる。
例えば、この反応物を適当な有機溶媒、例えばメチレンクロライドで希釈し、水
、ブラインですすぎ、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し
た。次いで適当な溶離液、例えば酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーによって粗製の生成物を精製し、式Ｉｃの精製尿素化
合物を得ることができる。
【０１１４】 反応式ＩＶ
【化１４】
【０１１５】 当分野に周知の標準的条件下、式ＩＩの化合物および式ＩＩＩｄの化合物から
式Ｉｄの尿素化合物を製造できる。「Ｌｇ」は適当な脱離基である。適当な脱離
基の例には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどがある。式ＩＩＩｄの化合物の例には、Ｎ,Ｎ
−ジメチルカルバモイルクロライド、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルクロライド
、ピロリジンカルボニルクロライド、４−モルホリンカルボニルクロライドなど
がある。この反応は、先の反応式Ｉに記載の手法と同様にして、標準的アミド形
成条件下で行う。
【０１１６】 反応式Ｖ
【化１５】
【０１１７】 反応式Ｖでは、先の反応式Ｉに記載される条件と同様の標準的アミド形成条件
下で式ＩＶおよび式Ｖの化合物から式Ｉｅの化合物を製造する。
【０１１８】 Ｒ１が４−ブロモフェニル基である式Ｉの化合物を、適当なボロン酸誘導体、
例えばベンゼンボロン酸誘導体と反応させることによって、Ｒが別の４−置換フ
ェニル基である式Ｉの他の化合物に都合よく変換することができる。この反応は
、テトラキス(トリアリールホスフィン)パラジウム(０)触媒、例えばテトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)および塩基、例えば炭酸カリウムの存
在下で行うのが都合がよい。この反応に都合のよい溶媒には、芳香炭化水素、例
えばトルエンが含まれる。反応を行う温度は０〜１５０℃、好ましくは７５〜１
２０℃の範囲であるのが都合がよい。ブロモ芳香族またはブロモヘテロ芳香族化
合物を芳香族またはヘテロ芳香族ボロン酸と同様に反応させることによって、式
Ｉの化合物の製造において有用なビス芳香族中間体を製造することができる。
【０１１９】 より詳細には、例えば、適当な有機溶媒、例えばトルエン中の、Ｒ１が４−ブ
ロモフェニル基である式Ｉの化合物、約１．５当量のベンゼンボロン酸誘導体、
例えば３−フルオロベンゼンボロン酸および約１．５当量の炭酸カリウムの脱気
溶液に、触媒量のビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロライ
ドを加える。この混合物を約１００℃で約１６時間加熱し、室温にまで冷却し、
酢酸エチルで希釈する。この混合物を水で洗浄し、有機層を分離する。水層を酢
酸エチルで抽出し、有機層をまとめ、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し
、減圧下で濃縮した。適当な溶離液、例えば酢酸エチル／トルエンを用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーにより、所望の式Ｉのビス芳香族化合物を得る。
【０１２０】 トリアルキルボレート、例えばトリイソプロピルボレートを適当な有機リチウ
ム化合物と還元温度（reduced temperature）で反応させることによって、出発
物質として用いられるボロン酸誘導体を製造することができる。例えば、テトラ
ヒドロフラン中、約−７８℃において、２−フルオロブロモベンゼンをブチルリ
チウムと反応させることによって、２−フルオロフェニルリチウムを得、次いで
この有機リチウム化合物をトリイソプロピルボレートと反応させることによって
、２−フルオロ−ベンゼンボロン酸を製造することができる。
【０１２１】 別法として、非プロトン溶媒、例えばトルエン中、第三級アミン塩基、例えば
トリエチルアミンの存在下、８０〜１４０℃の範囲、好ましくは９０〜１１０℃
の範囲の温度で、Ｒ１が４−ブロモフェニル基である式Ｉの化合物の対応するブ
ロミドをパラジウム（０）触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)−
パラジウム（０）およびヘキサアルキルジスタンナン（ここに、アルキル基はメ
チルまたはｎ−ブチルである）で処理することによって、これを４−(トリメチ
ルスタンニル)フェニルまたは４−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)フェニル基に
変換することができる。
【０１２２】 次いで、非プロトン溶媒、例えばジオキサン中、パラジウム（０）触媒、例え
ばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）またはパラジウム（Ｉ
Ｉ）触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム（ＩＩ）ジクロラ
イドの存在下、８０〜１４０℃の範囲、好ましくは９０〜１１０℃の範囲の温度
で、Ｒ１が４−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)フェニル基である式Ｉの化合物を
アリール−またはヘテロアリールブロミド、例えば２−ブロモチオフェン−５−
カルボキシアルデヒドと反応させ、対応する４−(アリール)フェニルまたは４−
(ヘテロアリール)フェニル置換化合物を得ることができる。
【０１２３】 非プロトン溶媒、例えばジエチルエーテル中、パラジウム（ＩＩ）触媒、例え
ば[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム（Ｉ
Ｉ）（ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)）の存在下、−７８〜２５℃の範囲の温度で、Ｒ１ が４−ブロモフェニル基である式Ｉの化合物の対応するブロミドを適当なアルキ
ル−またはシクロアルキルグリニャール試薬、例えばシクロペンチル−マグネシ
ウムブロミドで処理することによって、これをＲ１が４−置換アルキル−または
シクロアルキルフェニル基、例えば４−シクロペンチルフェニルである他の式Ｉ
の化合物に変換することができる。
【０１２４】 非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、パラジウム（ＩＩ）触媒、
例えばビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロライドおよび
ギ酸ナトリウムの存在下、７０〜１１０℃の範囲、好ましくは９０℃の温度で、
Ｒ１が４−ブロモフェニル基である式Ｉの化合物の対応するブロミドを、大気圧
下、反応物中にバブルされた一酸化炭素ガスと反応させることによって、これを
４−置換カルボキシアルデヒドフェニル(ホルミルフェニル)基に変換することが
できる。
【０１２５】 非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下
、２５〜１００℃の範囲、好ましくは５０〜９０℃の範囲の温度で、Ｒ１が４−
ヒドロキシフェニル基である式Ｉの化合物の対応するヒドロキシフェニル基を適
当なアルキルハライド、例えばベンジルブロミドで処理することによって、これ
をＲ１がアルコキシ基である他の式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１２６】 式Ｉの化合物のグルタメートレセプター媒介応答を増強する能力は、蛍光カル
シウム指示色素(Molecular Probes,Eugene,Oregon,Fluo-3)を用い、以下により
詳細に説明するよう、ＧｌｕＲ４でトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞への
グルタメートにより喚起されるカルシウムの流入（efflux）を測定することによ
り決定され得る。
【０１２７】 一つの試験では、ヒトＧｌｕＲ４Ｂを安定に発現するＨＥＫ細胞(欧州特許出
願公開第EP-A1-583917号の記載に従って得られる)の集密的細胞単層を含む96ウ
ェルプレートを調製する。次にウェル中の組織培養培地を捨て、各ウェルを200
μｌの緩衝液(10ｍＭグルコース,138ｍＭ塩化ナトリウム,1ｍＭ塩化マグネシウ
ム,5ｍＭ塩化カリウム,5ｍＭ塩化カルシウム,10ｍＭ Ｎ-[２-ヒドロキシエチル]
-ピペラジン-Ｎ-[２-エタンスルホン酸],ｐＨ7.1〜7.3)で1度洗浄する。その後
、緩衝液中の20μＭ Ｆｌｕｏ３-ＡＭ染料(Molecular Probes Inc.(Eugene,Oreg
on)より得た)を各ウェルに入れ、プレートを暗中で60分間インキュベートする。
インキュベーション後、各ウェルを100μｌの緩衝液で洗浄し、200μｌの緩衝液
を添加し、プレートを30分インキュベートする。
【０１２８】 また試験で用いる溶液は次のように調製する。30μＭ、10μＭ、3μＭおよび
１μＭの試験化合物希釈液を、試験化合物の10ｍＭ ＤＭＳＯ溶液から、緩衝液
を用いて調製する。100μＭシクロチアジド溶液を、3ｍｌの緩衝液に100ｍＭシ
クロチアジドを3μｌ添加することにより調製する。コントロールの緩衝液は、4
98.5μｌの緩衝液に1.5μｌのＤＭＳＯを添加することにより調製する。
【０１２９】 その後、各試験を以下のように行う。各ウェル中の200μｌのコントロール緩
衝液を捨て、45μｌのコントロール緩衝溶液で置き換える。ＦＬＵＯＲＯＳＫＡ
Ｎ II 蛍光計(Labsystems(Needham Heights,MA,USA, Life Sciences Internatio
nal Plc.の1部門)より得た)を用いて、ベースライン蛍光測定を行う。その後、
緩衝液を除き、45μｌの緩衝液および緩衝液中の試験化合物45μｌで、適当なウ
ェルを置き換える。5分間のインキュベーション後、2回目の蛍光測定を行う。そ
の後、各ウェルに400μＭのグルタメート溶液を15μｌ添加し(最終グルタメート
濃度100μＭ)、3回目の測定を行う。試験化合物およびシクロチアジド溶液の活
性を、3回目の測定値から2回目のを引くことにより決定し(試験化合物若しくは
シクロチアジド存在または不在下におけるグルタメート添加による蛍光)、100μ
Ｍシクロチアジドによる蛍光の増幅に対する相対値で表す。
【０１３０】 別の試験では、安定にヒトＧｌｕＲ４を発現するＨＥＫ２９３細胞(欧州特許
出願公開第EP-A1-0583917号に記載のように得られる)を、ＡＭＰＡレセプター増
強剤の電気生理学的特性決定で用いる。細胞外の記録溶液は、140ｍＭ ＮａＣｌ
、5ｍＭ ＫＣｌ、10ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、2ｍＭ ＣａＣｌ2、10
ｍＭグルコースを含み、ＮａＯＨでｐＨ=7.4にされ、295ｍＯｓｍ ｋｇ-1である
。細胞内の記録溶液は、140ｍＭ ＣｓＣｌ、1ｍＭ ＭｇＣｌ2、10ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ(Ｎ-[２-ヒドロキシエチル]ピペラジン-Ｎ１-[２-エタンスルホン酸])、10ｍ
Ｍ ＥＧＴＡ(エチレン-ビス(オキシエチレンニトリロ)テトラ酢酸)を含み、Ｃｓ
ＯＨでｐＨ=7.2にされ、295ｍＯｓｍ ｋｇ-1である。これらの溶液で、記録ピペ
ットは2〜3ＭΩの抵抗を持つ。全細胞電圧クランプ技術(Hamillら、Pfluegers A
rch.,391:85〜100(1981年))を用い、細胞を−60ｍＶで電圧クランプし、1ｍＭの
グルタメートに対するコントロール電流応答を誘導する。その後、試験化合物の
存在下での1ｍＭグルタメートに対する応答を決定する。この試験で、試験濃度1
0μＭで、1ｍＭグルタメートにより誘導される電流値が30％より多い増加を示せ
ば、化合物は活性であると考えられる。
【０１３１】 試験化合物の有効性を決定するため、ベイジング(bathing)溶液中、およびグ
ルタメートと共に適用された溶液両方において、試験化合物の濃度を、最大効果
が認められるまで、半対数単位で増加させた。この方法で集められたデータを、
ヒル方程式に当てはめ、試験化合物の有効性を示すＥＣ50値を得た。試験化合物
活性の可逆性は、コントロールグルタメート1ｍＭ応答を評価することにより決
定した。一旦、グルタメート刺激に対するコントロールの応答が再確立されると
、これらの応答の100μＭシクロチアジドによる増強は、ベイジング溶液および
グルタミン酸含有溶液中の両方においてその含有により決定される。この方法で
は、シクロチアジドの有効性に対する試験化合物の有効性を決定できる。
【０１３２】 本発明の別の態様によると、上述の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容され
る塩、および製薬的許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される
。
【０１３３】 医薬組成物は、周知で容易に入手可能な成分を用いて、公知の方法により調製
される。本発明の組成物を製造するには、通常、活性成分を担体と混合するか、
担体により希釈するか、または、担体中に封入するかし、そしてそれは、カプセ
ル、小袋(サシェ(sachet))、紙または他の容器の形態とすることができる。担体
が希釈剤として働く場合、それは、活性成分のビヒクル、賦形剤または媒質とな
る固形、半固形、または液状材料であり得る。組成物は錠剤、丸剤、粉末剤、ト
ローチ剤、サシェ剤、カシェ剤(cachet)、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン
剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、例えば10重量％までの活性化合物を含
む軟膏剤、ゼラチン軟および硬カプセル剤、坐剤、無菌の注入可能な溶液剤およ
び無菌の包装粉末剤の剤型とすることができる。
【０１３４】 適当な担体、賦形剤および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、ス
クロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、ゴム、アカシア、リン酸カルシ
ウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロ
ース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水 シロップ、メチルセルロース、
ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム
ならびに鉱油が含まれる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存
剤、甘味料または香料を添加剤として含んでもよい。本発明の組成物は、患者に
投与された後に即効性の、継続的な、または、遅延された活性成分の放出を行う
よう、当分野において周知の製法を採用することより製剤化することができる。
【０１３５】 組成物は、各用量が約1ｍｇ〜約500ｍｇ、より好ましくは約5ｍｇ〜約300ｍｇ
(例えば25ｍｇ)の活性成分を含む単位投与剤型で製剤化するのが好ましい。「単
位投与剤型」という用語は、ヒトおよび他の哺乳類を対象とした単位投与に適当
な、各単位が所望の治療効果を奏するよう計算された予め決められた量の活性材
料を、適当な医薬的担体、希釈剤または賦形剤と共に含む物理的に独立した単位
を指す。以下の製剤例は単なる例示であり、いかなる意味でも本発明の範囲を限
定することを意図したものではない。
【０１３６】 製剤例１ ゼラチン硬カプセルを以下の成分を用いて製造する：
【表８】 上記成分を混合し、各460ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【０１３７】 製剤例２ 60ｍｇの活性成分を含む各錠剤を以下のように製造する：
【表９】 活性成分、澱粉およびセルロースをＮｏ.45メッシュＵ.Ｓ.ふるいにかけ、完
全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、Ｎｏ.14
メッシュＵ.Ｓ.ふるいにかける。このように製造された顆粒を50℃で乾燥し、Ｎ
ｏ.18メッシュＵ.Ｓ.ふるいにかける。予めＮｏ.60メッシュＵ.Ｓ.ふるいにかけ
たカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを
その後、顆粒に添加して混合した後、錠剤製造機で圧縮し、各150ｍｇの重量の
錠剤を得る。
【０１３８】 本明細書中で使用する「患者」という用語は、マウス、モルモット、ラット、
イヌまたはヒト等の哺乳類を指す。好ましい患者がヒトであることが理解される
。
【０１３９】 本明細書中で使用する「有効量」という用語は、診断または処置下にある患者
において所望の効果を奏する化合物の量または用量を指す。
【０１４０】 本発明にしたがって投与される化合物の具体的な用量は、当然、投与される化
合物、投与経路、処置される具体的な症状および同様の要件を含むその症例を取
り巻く具体的な状況によって決定される。本化合物は、経口、経直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路を含む種々の経路により投与できる。別法
として、化合物を継続的な点滴により投与することもできる。典型的な1日当り
の用量は、約0.01ｍｇ／ｋｇ〜約100ｍｇ／ｋｇの本発明の活性化合物を含むで
あろう。好ましくは、1日当りの用量は約0.05ｍｇ／ｋｇ〜約50ｍｇ／ｋｇであ
り、より好ましくは約0.1ｍｇ／ｋｇ〜約25ｍｇ／ｋｇである。
【０１４１】 以下の実施例は上に一般的に記載される式Ｉの範囲内である化合物の典型的な
合成を表す。これらの実施例は単に例示的であり、いかなる意味においても本発
明を限定するためのものではない。試薬および出発物質は当業者にとって容易に
入手可能なものである。本明細書中で用いる以下の用語は次の意味を有する：「
ｅｑ」は当量であり；「ｇ」はグラムであり；「ｍｇ」はミリグラムであり；「
Ｌ」はリットルであり；「ｍＬ」はミリリットルであり；「μＬ」はマイクロリ
ットルであり；「ｍｏｌ」はモルであり；「ｍｍｏｌ」はミリモルであり；「ｐ
ｓｉ」はポンド パー スクエア インチ（pounds per square inch）であり；「
ｍｉｎ」は分であり；「ｈ」は時間であり；「℃」は摂氏の度であり；「ＴＬＣ
」は薄層クロマトグラフィーであり；「ＨＰＬＣ」は高性能液体クロマトグラフ
ィーであり；「Ｒｆ」は保持因子であり；「Ｒｔ」は保持時間であり；「δ」は
テトラメチルシランからダウンフィールドのパート パー ミリオン（part per m
illion down-field from tetramethylsilane）であり；「ＴＨＦ」はテトラヒド
ロフランであり；「ＤＭＦ」はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；「ＤＭＳ
Ｏ」はメチルスルホキシドであり；「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミド
であり；「ａｑ」は水性であり；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸であり；「ｉＰ
ｒＯＡｃ」はイソプロピルアセテートであり；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルであ
り；「Ｍｅ」はメチル基であり；「Ｅｔ」はエチル基であり；「ｉＰｒ」はイソ
プロピル基であり；「Ｂｕ」はブチル基であり；「ＲＴ」は室温である。
【０１４２】 製造例１ ２−(４−ブロモフェニル)プロピオニトリル ジメチルカルボナート３８７ｍＬ中の４−ブロモフェニル−アセトニトリル５
０．０ｇ（２２５．０mmol）および炭酸カリウム１．８ｇ（１２．８mmol）の溶
液を、密閉容器中、１８０℃にまで１６時間加熱した。次いでこの溶液を冷却し
、酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、水１００ｍＬで１回、１０％重硫酸ナトリウ
ム水溶液１００ｍＬで１回、ならびにブライン１００ｍＬで１回洗浄した。有機
層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。減圧下、ショートパス
蒸留装置（a short path distillation apparatus）を通して残留物を蒸留し、
標題化合物４０．３ｇ（８５％）を得た。
【０１４３】 製造例２ ２−(４−ブロモフェニル)プロピルアミン塩酸塩 還流下、テトラヒドロフラン３５．０ｍＬ中の、製造例１から得られた物質３
５．２ｇ（１６７．６mmol）の溶液に、１０Ｍ ボラン−ジメチル−スルフィド
１８．４ｍＬ（１８４．３mmol）をシリンジでゆっくり加えた。この溶液を、添
加完了後さらに１時間、還流下で加熱した。この溶液を室温にまで冷却し、メタ
ノール中の塩化水素の飽和溶液をゆっくり加え、ｐＨ２にした。得られたスラリ
ーを減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、減圧下で２回濃縮した。
得られた固形物をエチルエーテルに懸濁し、ろ過し、エチルエーテルですすぎ、
減圧下で乾燥し、標題化合物３１．２ｇ（７４％）を得た。
【０１４４】 製造例３ ２−フルオロベンゼンボロン酸 テトラヒドロフラン４００ｍＬ中の２−フルオロブロモベンゼン５０ｇ（２８
５．６mmol）の溶液を−７８℃にまで冷却し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム２
００ｍＬ（３２０．０mmol）をカニューレで加えた。この混合物を−７８℃で６
０分間攪拌した後、トリイソプロピルボレート９８．９ｍＬ（４２８．４mmol）
をカニューレで加え、攪拌を６０分間継続した。冷却浴を除去し、混合物を室温
で１．５時間攪拌した後、６Ｎ 塩酸１５０ｍＬを加え、攪拌を１．５時間継続
した。この混合物にブライン１００ｍＬを加えた後、有機層を分離し、水層を各
３０ｍＬのエーテルで３回抽出した。有機抽出物をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を水から再結晶して、標題化合物２５．
２ｇ（６３％）を得た。
【０１４５】 製造例４ ２−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)プロピルアミン クロロホルム１００ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬ中の製造例２
から得られた物質１１．８ｇ（５５．０mmol）の溶液にジ−tert−ブチルジカル
ボナート１２．０ｇ（５５．０mmol）を加えた。この溶液を室温で１時間攪拌し
た。有機層を分離し、水層を各３０ｍＬのクロロホルムで３回抽出した。有機抽
出物をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物
１６．５ｇ（９５％）を得た。
【０１４６】 製造例５ ２−(４−(２−フルオロフェニル)フェニル)−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)プ
ロピルアミン トルエン１４０ｍＬ中の製造例４で得られた物質１２．５ｇ（３９．８mmol）
、製造例３で得られた物質６．７ｇ（４７．７mmol）および炭酸カリウム８．２
ｇ（５９．７mmol）の脱気溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム（０）２．３ｇ（１．９mmol）を加えた。この混合物を９０℃で１８時間加
熱した。次いで混合物を室温にまで冷却し、水３００ｍＬおよびエーテル１５０
ｍＬを加えた。有機層を分離し、水層を各５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した
。有機抽出物をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残
留物をクロマトグラフィー（シリカゲル５００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン
）に付し、標題化合物９．３ｇ（７１％）を得た。
【０１４７】 製造例６ ２−(４−(２−フルオロフェニル)フェニル)プロピルアミン ２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン１００ｍＬ中の、製造例５で得られ
た物質９．３ｇの溶液を室温で２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、
物質１１．７ｇを得た。この物質をエーテル１００ｍＬに溶解し、１Ｎ 水酸化
ナトリウム５０ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、標題化合物５．
４８ｇ（８５％）を得た。
【０１４８】 製造例７ ２−(４−イソプロピルフェニル)プロピオニトリル ２５０ｍＬのフラスコ中、窒素雰囲気下、４−イソプロピルフェニルアセトニ
トリル８．００ｇ（５０．２mmol）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解
した。この溶液を−７８℃にまで冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミ
ド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、５２．８ｍＬ(５２．８mmol)）を加えた。得ら
れた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。この反応混合物にヨードメタン３．２
９ｍＬ（５２．８mmol）を加えた。得られた混合物を１６時間かけてゆっくり室
温にまであたためた後、０．２Ｍ 塩酸でクエンチし、ジエチルエーテルで２回
抽出した。有機フラクションをまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し
た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、
標題化合物６．３２ｇ（７３％）を得た。 フィールドディソープション質量分析：Ｍ＝１７３。 元素分析(Ｃ１２Ｈ１５Ｎとして)： 理論値：Ｃ、８３．１９；Ｈ、８．７３；Ｎ、８．０８。 実測値：Ｃ、８２．９３；Ｈ、８．５７；Ｎ、８．０２。
【０１４９】 製造例８ ２−(４−イソプロピルフェニル)プロピルアミン塩酸塩 冷却器（condenser）を備えた１００ｍＬフラスコ中、窒素雰囲気下、２−(４
−イソプロピルフェニル)プロピオニトリル１．９０ｇ（１１．０mmol）をテト
ラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解した。ボラン−メチルスルフィド複合体（テ
トラヒドロフラン中１０．０〜１０．２Ｍ、１．２０ｍＬ、１２．１mmol）をこ
の溶液に加え、混合物を３時間加熱還流した。この溶液を室温にまで冷却し、メ
タノール中の塩酸の飽和溶液をゆっくり加え、沈殿を形成させた。溶媒を減圧下
で除去し、得られた白色固形物をジエチルエーテルでトリチュレート（×４）し
た。減圧下で乾燥し、標題化合物１．７６ｇ（７３％）を得た。
【０１５０】 製造例９ ２−(４−メトキシフェニル)プロピオニトリル ４−メトキシフェニルアセトニトリルを用いた以外は製造例７の方法にしたが
って、標題化合物６．３２ｇを得た。 フィールドディソープション質量分析：Ｍ＝１６１。 元素分析(Ｃ１０Ｈ１１ＮＯとして)： 理論値：Ｃ、７４．５１；Ｈ、６．８８；Ｎ、８．６９。 実測値：Ｃ、７４．３４；Ｈ、６．６７；Ｎ、８．９３。
【０１５１】 製造例１０ ２−(４−メトキシフェニル)プロピルアミン塩酸塩 製造例９の生成物を用いた以外は製造例８の方法にしたがって、標題化合物２
．７７ｇ（８１％）を得た。 元素分析(Ｃ１０Ｈ１６ＣｌＮＯとして)： 理論値：Ｃ、５９．５５；Ｈ、８．００；Ｎ、６．９４。 実測値：Ｃ、５９．３３；Ｈ、７．８９；Ｎ、６．７１。
【０１５２】 製造例１１ ２−(４−ｔ−ブチルフェニル)プロパン酸メチル リチウムビス(トリメチルシリル)アミド２３．３ｍＬ（１．０Ｍ、２３mmols
）を、窒素下で攪拌しながら、−７８℃の乾燥ＴＨＦ１００ｍＬ中の４−tert−
ブチルフェニル酢酸メチル４．７５ｇ（２３mmol）に滴加した。この混合物をこ
の温度で４５分間攪拌した後、ヨウ化メチル１．５ｍＬ（２４mmol）を滴加し、
溶液を−７８℃でさらに１時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ２００ｍＬに注ぎ、所
望の生成物をジエチルエーテル５００ｍＬで抽出した。有機層をＨ２Ｏ５００ｍ
Ｌで１回洗浄しなおし（be backwashed）、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮
し、暗色（dark）油状物５．１２ｇを得た。この油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにおいて、ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル １９：１の溶媒濃度勾配
で溶出させて精製した。所望の生成物を含むフラクションをまとめ、減圧下で濃
縮し、標題化合物２．６５ｇ（５３％）を得た。 質量分析：Ｍ＝２２０。
【０１５３】 製造例１２ ２−(４−ｔ−ブチルフェニル)ブタン酸メチル ４−tert−ブチルフェニル酢酸メチル４ｇ（１９mmol）、リチウムビス(トリ
メチルシリル)アミド１９．５ｍＬ（１．０Ｍ、１９mmol）およびヨウ化エチル
３．１２ｇ（２０mmol）を製造例１１に記載のように反応させ、茶色油状物５．
１３ｇを得た。クロマトグラフィーにおいて、ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル
１９：１の濃度勾配の溶媒で溶出させ、標題化合物２．３５ｇ（５３％）を得た
。 質量分析：Ｍ＝２３４。
【０１５４】 製造例１３ ２−(４−ｔ−ブチルフェニル)−２−メチルプロパン酸メチル ４−tert−ブチルフェニル酢酸メチル４．７５ｇ（２３mmol）、リチウムビス
(トリメチルシリル)アミド４６．６ｍＬ（１．０Ｍ、４６mmol）およびヨウ化メ
チル６．８０ｇ（４８mmols）を製造例１１に記載のように反応させ、粗製の油
状物４．７３ｇを得た。クロマトグラフィーにおいて、ヘキサン→ヘキサン／酢
酸エチル１９：１の溶媒濃度勾配で溶出させ、標題化合物２．０ｇ（３７％）を
得た。 質量分析：Ｍ＝２３４。
【０１５５】 製造例１４ ２−(２−ナフチル)プロパン酸エチル ２−ナフチル酢酸エチル５ｇ（２３mmol）、リチウムビス(トリメチルシリル)
アミド２３．３ｍＬ（１．０Ｍ、２３mmol）およびヨウ化メチル１．５ｍＬ（２
４mmol）を製造例１１に記載のように反応させ、暗色油状物５．７１ｇを得た。
クロマトグラフィーにおいて、ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル１９：１の溶媒
濃度勾配で溶出させ、標題化合物２．８５ｇ（５４％）を得た。 質量分析：Ｍ＝２２８。
【０１５６】 製造例１５ ２−(４−ｔ−ブチルフェニル)プロパン酸 製造例１１の生成物２．６０ｇ（１２mmol）および水酸化リチウム１．７５ｇ
（４２mMol）を、テトラヒドロフラン（１８９ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（６３ｍＬ）
およびＨ２Ｏ（６３ｍＬ）の三溶媒溶液に入れ、室温で１６時間攪拌した。次い
でこの混合物を減圧下で濃縮し、得られた白色固形物を１Ｎ ＨＣｌ２００ｍＬ
に取り、所望の生成物を酢酸エチル２５０ｍＬで抽出した。有機層を減圧下で濃
縮し、標題化合物１．２１ｇ（４９％）を得た。 質量分析：Ｍ＝２０６。
【０１５７】 製造例１６ ２−(４−ｔ−ブチルフェニル)ブタン酸 製造例１２の生成物から出発し、製造例１５の方法によって標題化合物（２．
１４ｇ）を製造し、ヘキサンから再結晶した。 質量分析：Ｍ＝２２０。
【０１５８】 製造例１７ ２−(４−ｔ−ブチルフェニル)−２−メチルプロパン酸 製造例１３の生成物から出発し、製造例１５の方法によって標題化合物（１．
７５ｇ）を製造し、ヘキサンから再結晶した。 質量分析：Ｍ＝２２０。
【０１５９】 製造例１８ ２−(２−ナフチル)プロパン酸 製造例１４の生成物から出発し、製造例１５の方法によって標題化合物（３．
８１ｇ）を製造し、ヘキサン／酢酸エチル ９：１から再結晶した。 質量分析：Ｍ＝２１４。
【０１６０】 製造例１９ ２−(４−ｔ−ブチルフェニル)プロピオンアミド 窒素下、室温のオキサリルクロライド（１０ｍＬ）に製造例１５の生成物９０
０ｍｇ（４．４mmol）を少しずつ加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え
た。１滴のＤＭＦを加えて反応を開始させた。ガスの放出が生じ、この反応物を
室温で２時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、油状物を得た。可溶性のた
めにジオキサン（１０ｍＬ）を加え、室温で攪拌しながら、２８％水酸化アンモ
ニウム（１０ｍＬ）を加え、反応物を１６時間攪拌した。次いで溶液を減圧下で
濃縮し、白色固形物を得た。この固形物を酢酸エチル５０ｍＬに取り、Ｈ２Ｏ５
０ｍＬで１回洗浄しなおし、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮して、固形物７
７０ｍｇを得た。ヘキサン／酢酸エチル１：１から再結晶し、標題化合物５５５
ｍｇ（６１％）を得た。 質量分析：Ｍ＝２０５。
【０１６１】 製造例２０ ２−(４−ｔ−ブチルフェニル)ブタンアミド 製造例１６の生成物から出発し、製造例１９の方法によって標題化合物を製造
した。シリカゲルクロマトグラフィー（Chromatotron−２０００ミクロンロータ
ー、ヘキサン／酢酸エチル １：１の溶媒で溶出）によって精製し、４７１ｍｇ
（６０％）を得た。 質量分析：Ｍ＝２１９。
【０１６２】 製造例２１ ２−(４−ｔ−ブチルフェニル)−２−メチルプロピオンアミド 製造例１７の生成物から出発し、製造例１９の方法にしたがって標題化合物を
製造した。粗製の生成物をヘキサン／−酢酸エチル １９：１の溶液で１／２時
間トリチュレートし、ろ過して、白色固形物１．１６ｇを得た。次いで酢酸エチ
ル／エタノール １：１から再結晶し、小板として８０％回収した。 質量分析：Ｍ＝２１９。
【０１６３】 製造例２２ ２−(２−ナフチル)プロピオンアミド 製造例１８の生成物から出発し、製造例１９の方法にしたがって標題化合物を
製造した。ヘキサン／酢酸エチル １：１から再結晶し、１．６５ｇ（９０％）
を得た。 質量分析：Ｍ＝１９９。
【０１６４】 製造例２３ ２−(４−ｔ−ブチルフェニル)プロピルアミン 窒素下、室温の製造例１９の生成物１．１０ｇ（５．４mmol）（６０ｍＬ）に
、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（１．０Ｍ、．０２５Mol）２５ｍＬをシ
リンジで加えた。次いでこの混合物を６０〜６５℃で１６時間加熱した。次いで
室温において飽和ＨＣｌ／メタノール溶液（５ｍＬ）をシリンジで加えると、激
しく泡立ち（severe foaming）、次いで溶液を減圧下で濃縮した。得られた白色
固形物を１Ｎ ＮａＯＨ１００ｍＬ中に取り、遊離したアミンをジエチルエーテ
ル２００ｍＬで１回抽出した。有機層をＨ２Ｏ２００ｍＬで１回洗浄しなおし、
Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮して、茶色油状物１．２１ｇを得た。クロマ
トグラフィー（Chromatotron−２０００ミクロンローター、酢酸エチル／ＭｅＯ
Ｈ ９：１→ＭｅＯＨの濃度勾配溶液で溶出）により、８５６ｍｇ（８３％）を
得た。 質量分析：Ｍ＝１９１。
【０１６５】 製造例２４ ２−(４−ｔ−ブチルフェニル)ブチルアミン 製造例２０の生成物から出発し、製造例２３の方法によって、標題化合物５４
０ｍｇを油状物として製造した。 質量分析：Ｍ＝２０５。
【０１６６】 製造例２５ ２−(４−ｔ−ブチルフェニル)−２−メチルプロピルアミン 製造例２１の生成物から出発し、メタノールをクロマトグラフィー溶媒として
用い、製造例２３の方法にしたがって標題化合物４２８ｍｇ（４２％）を製造し
た。 質量分析：Ｍ＝２０５。
【０１６７】 製造例２６ ２−(２−ナフチル)プロピルアミン 製造例２２の生成物から出発し、メタノールをクロマトグラフィー溶媒として
用い、製造例２３の方法にしたがって、標題化合物４５０ｍｇ（４４％）を油状
物として製造した。 質量分析：Ｍ＝１８５。
【０１６８】 製造例２７ １−(４−ｔ−ブチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル 処理前に反応混合物を室温で１時間攪拌することを除いて、製造例１１に記載
のように、乾燥ＴＨＦ１００ｍＬ中の４−tert−ブチルフェニル酢酸メチル４ｇ
（１９．４mmol）、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド３９ｍＬ（１．０ｍ
、２当量）および１−ブロモ−２−クロロエタン３ｇ（２当量）を反応させた。
この反応により茶色油状物４．２１ｇを得た。この物質をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １９：１の濃度勾配溶媒で溶出）
によって精製し、標題化合物１．５７ｇ（３５％）を淡黄色固形物として得た。
ｍ.ｐ．５８〜６０℃。元素分析(Ｃ１５Ｈ２０Ｏ２として)：理論値：Ｃ、７７
．３７；Ｈ、８．８１ 実測値：Ｃ、７７．５４；Ｈ、８．６８。
【０１６９】 製造例２８ １−(４−ｔ−ブチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸 製造例２７の生成物１ｇ（４．３mmol）および水酸化リチウム６５０ｍｇ（１
５．５mmol）をＴＨＦ（６６ｍＬ）、メタノール（２２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２
２ｍＬ）の三溶媒溶液に入れ、製造例１５に記載のように反応させ、固形物８４
０ｍｇを得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒としてヘキサン
／ＥｔＯＡｃ １：１を用いて溶出）によって精製し、標題化合物６００ｍｇ（
６４％）を白色固形物として得た。ｍ.ｐ.（分解）＞１５０℃。元素分析(Ｃ１
４Ｈ１８Ｏ２として)：理論値：Ｃ、７７．０３；Ｈ、８．３１ 実測値：Ｃ、
７７．０８；Ｈ、８．０２。
【０１７０】 製造例２９ １−(４−ｔ−ブチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド 製造例２７の生成物５８０ｍｇ（２．７mmol）、オキサリルクロライド（１０
ｍＬ）、メチレンクロライド（１０ｍＬ）および１滴のＤＭＦを製造例１９に記
載のように反応させ、粗製の酸クロライド５７３ｍｇを得た。２８％水酸化アン
モニウム（１０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を用いて、製造例２７に記
載のようにアミド変換し、固形物５９０ｍｇを得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １
９：１中でトリチュレートし、次いでろ過して、標題化合物５１０ｍｇ（８７％
）を白色固形物として得た。ｍ.ｐ．１７８〜１８０℃。元素分析(Ｃ１４Ｈ１９ ＮＯとして)：理論値：Ｃ、７７．３８；Ｈ、８．８１；Ｎ、６．４５ 実測値
：Ｃ、７７．５３；Ｈ、８．７７；Ｎ、６．３９。
【０１７１】 製造例３０ １−(４−ｔ−ブチルフェニル)シクロプロピルメチルアミン ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のボラン−テトラヒドロフラン複合体７ｍＬ（１．０Ｍ
、７mmol）および製造例２９の生成物５００ｍｇ（２．３mmol）を、製造例２３
に記載のように反応させ、油状物５１０ｍｇを得た。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ＥｔＯＡｃ／メタノール ９：１→メタノールの濃度勾配溶媒で溶出）に
よって精製し、２２２ｍｇ（４７％）を固形物として得た。ｍ.ｐ．３９〜４１
℃。元素分析(Ｃ１４Ｈ２１Ｎとして)：理論値：Ｃ、８２．７０；Ｈ、１０．４
１；Ｎ、６．８９ 実測値：Ｃ、８１．３６；Ｈ、１０．１３；Ｎ、７．２４。
【０１７２】 製造例３１ ２−(４−ブロモフェニル)プロピルアミン塩酸塩 乾燥ジメトキシエタン８００ｍＬ中の４−ブロモ−アセトフェノン５０．０ｇ
（２５１．２mmol）およびトシルメチルイソシアニド４９．０ｇ（２５１．２mm
ol）の−１５℃溶液に、tert−ブチルアルコール２３０ｍＬ中のカリウムtert−
ブトキシド５０．７（４５２．２mmol）の高温の溶液を、温度を０℃以下に維持
するような割合で滴加した。添加完了後、この反応物を−５℃で４５分間攪拌し
た。冷却浴を除去し、反応物をさらに２．５時間攪拌した。この混合物を減圧下
で、容量２００ｍＬにまで濃縮し、水５００ｍＬで希釈した。水性混合物をジエ
チルエーテルで４回抽出し、有機層をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、
減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン５５ｍＬに溶解し、加熱還流し
た。還流溶液に１０．０Ｍ ボラン−ジメチルスルフィド複合体２７．６ｍＬ（
２７６．３mmol）をゆっくり滴加した。添加完了後、還流を２０分間継続した。
この混合物を室温にまで冷却し、塩化水素で飽和させたメタノールを非常にゆっ
くり加え、ｐＨ２にした。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノールに
溶解し、再び減圧下で濃縮した。固形残留物をエタノール１２５ｍＬに懸濁し、
ろ過し、エタノール次いでジエチルエーテルですすいだ。白色固形物を減圧下で
乾燥し、標題化合物２５．４ｇ（４０％）を得た。ろ液を減圧下で濃縮し、ジエ
チルエーテルに懸濁した。固形物をろ過し、ジエチルエーテルですすぎ、減圧下
で乾燥し、さらに１５．６ｇ（２５％）の標題化合物を得た。
【０１７３】 製造例３２ ２−(４−メチルフェニル)プロピオニトリル 製造例７に記載のように４−メチルフェニル−アセトニトリルから標題化合物
を製造した。 元素分析(Ｃ１０Ｈ１１Ｎとして)： 理論値：Ｃ、８２．７２；Ｈ、７．６４；Ｎ、９．６５。 実測値：Ｃ、８２．７５；Ｈ、７．４２；Ｎ、９．９４。
【０１７４】 製造例３３ ２−(４−メチルフェニル)プロピルアミン塩酸塩 製造例８に記載のように製造例３２の生成物から標題化合物を製造した。 フィールドディソープション質量分析：Ｍ＝１５０（Ｍ−ＨＣｌ）。
【０１７５】 製造例３４ ２−(４−ベンジルオキシフェニル)プロピオニトリル ４−ヒドロキシフェニルアセトニトリル（１５．３ｇ、１１４．９mmol）をジ
メチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解し、これに炭酸カリウム（２３．７８
ｇ、１７２．４mmol）、ベンジルブロミド（２０．６４ｇ、１２０．６mmol）お
よびヨウ化カリウム（３．８１ｇ、３０．３mmol）を加えた。この溶液を室温で
６時間攪拌した後、水を加えた。４−ベンジルオキシフェニル−アセトニトリル
が溶液から沈殿した。懸濁液をろ過し、沈殿を水で洗浄（３×）した。２４．８
ｇ（９７％）を黄色結晶として得た。製造例７に記載のように４−ベンジルオキ
シフェニル−アセトニトリルから標題生成物を製造した。収率７６％。 フィールドディソープション質量分析：Ｍ＝２３７．２。 元素分析(Ｃ１６Ｈ１５ＮＯとして)： 理論値：Ｃ、８０．９８；Ｈ、６．３７；Ｎ、５．９０。 実測値：Ｃ、８０．９３；Ｈ、６．４６；Ｎ、６．１１。
【０１７６】 製造例３５ ２−(４−ベンジルオキシフェニル)プロピルアミン塩酸塩 製造例２に記載のように製造例３４の生成物から標題化合物を製造した。 元素分析(Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮＯとして)： 理論値：Ｃ、５９．５５；Ｈ、８．００；Ｎ、６．９４。 実測値：Ｃ、５９．３３；Ｈ、７．８９；Ｎ、６．７１。
【０１７７】 製造例３７ ２−(４−ブロモフェニル)−１−ニトロ−１−メチルエチレン トルエン２００ｍＬ中の４−ブロモベンズアルデヒド３０．０ｇ（１６２mmol
）、ニトロエタン１１６ｍＬ（１．６mole）および酢酸アンモニウム３７．５ｇ
（４８６mmol）の溶液をディーン・スタークトラップ（Dean and Stark trap）
下で１８時間加熱した。次いでこの混合物を８０℃にまで冷却し、濃硫酸１ｍＬ
を加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。次いでこの混合物を室温にまで冷却
し、ブライン２００ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル
６０ｍＬで３回抽出した。有機層をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減
圧下で濃縮した。残留物をメタノールから再結晶し、標題化合物１８．７ｇ（４
７％）を得た。
【０１７８】 製造例３８ ２−(４−ブロモフェニル)−１−ニトロ−１−メチルエタン テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５５ｍＬ中の水素化アルミニウムリチウム１．
３ｇ（３３．９mmol）の懸濁液を０℃にまで冷却した。ＴＨＦ５ｍＬ中の、製造
例３７で得られた物質４．１ｇ（１６．９mmol）の溶液を滴加した。水１．３ｍ
Ｌ、１Ｍ 水酸化ナトリウム１．３ｍＬおよび水４．０ｍＬを順に加えた。セラ
イトを通してこの混合物をろ過し、ジクロロメタンですすいだ。有機層を減圧下
で濃縮し、標題化合物３．０ｇ（８３％）を得た。
【０１７９】 製造例４１ ２−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミン クロロホルム１００ｍＬ中の４−ブロモフェネチルアミン１０．０ｇ（５０．
０mmol）およびジ−tert−ブチルジカルボナート１１．０ｇ（５０．０mmol）の
室温の溶液に、重炭酸ナトリウム飽和水溶液１００ｍＬを加えた。この混合物を
室温で１．５時間攪拌し、水１００ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を各
１００ｍＬのクロロホルムで２回抽出した。有機層をまとめ、１０％重硫酸ナト
リウム水溶液１００ｍＬで１回洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、ろ過し、減圧下
で濃縮して、１４．６ｇ（９７％）を得た。 質量分析：Ｍ＋１＝３０１。
【０１８０】 製造例４２ ４−シアノフェニルボロン酸 テトラヒドロフラン１００ｍＬ中の４−ブロモベンゾニトリル１０．０ｇ（５
４．９mmol）の溶液を−８５℃に冷却し、この時点でヘキサン中のｎ−ブチルリ
チウムの１．６Ｍ 溶液３６．０ｍＬ（５７．６mmol）を加えた。この混合物を
５分間攪拌し、トリイソプロピルボレート１９．０ｍＬ（８２．４mmol）を加え
た。この混合物を−８５℃で３０分間攪拌し、次いで室温にまで１時間かけてあ
たためた。この混合物に５Ｎ塩酸３５ｍＬを加え、攪拌を２．５時間継続した。
この混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液１００ｍＬで希釈し、各１００ｍＬのエ
チルエーテルで３回抽出した。有機層をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し
、減圧下で濃縮した。残留物を水から再結晶し、ろ過し、標題化合物２．０ｇ（
２５％）を得た。
【０１８１】 製造例４５ ジブロモホルムアルドオキシム 水１２００ｍＬ中のグリオキシル酸１５０ｇ（１．６mole）およびヒドロキシ
ルアミン塩酸塩１４２ｇ（２．０mole）の溶液を２日間攪拌した。この混合物に
重炭酸ナトリウム３４２ｇ（４．１mole）およびジクロロメタン１０００ｍＬを
ゆっくり加えた。この混合物を０℃にまで冷却し、ジクロロメタン７００ｍＬ中
の臭素１４７ｍＬ（２．８mole）の溶液を滴加した。混合物を室温で１８時間攪
拌した。有機層を分離し、水層を各３００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した
。有機抽出物をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標
題化合物９３．１ｇ（２８％）を得た。
【０１８２】 製造例４６ ２−トリメチルスタンニルチアゾール Ａ．テトラヒドロフラン１２０ｍＬ中のチアゾール５．０ｇ（５８．７mmol）の
−７８℃溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液３６．７ｍＬ
（５８．７mmol）を加えた。この混合物を２０分間攪拌した時点で、テトラヒド
ロフラン１５ｍＬ中の１１．７ｇ（５８．７mmol）を１５分間かけて滴加した。
冷却浴を除去し、混合物を２時間攪拌した。この混合物を水１００ｍＬで希釈し
、エチルエーテル１００ｍＬで３回抽出した。有機層をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ ４ ）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をエチルエーテル５０ｍＬに溶解し
、シリカゲルを通してろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物３．６ｇ（２４％
）を得た。
【０１８３】 製造例４９ ４−(４−ブロモフェニル)−１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジン Ａ．４−ブロモフェニル酢酸エチル：アセトニトリル２５０ｍＬ中の４−ブロモ
フェニル酢酸２５．０ｇ（１１６．３mmol）、炭酸カリウム２４．１ｇ（１７４
．４mmol）およびヨードエタン１０．２ｍＬ（１２７．９mmol）の溶液を７０℃
で１６時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチル２００ｍＬで
希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液２００ｍＬで１回洗浄した。有機層を分離
し、水層を各７５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層をまとめ、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物１６．２ｇ（５７％）を
得た。
【０１８４】 Ｂ．３−カルボエトキシ−３−(４−ブロモフェニル)プロピル−スルホン酸フェ
ニル：トルエン１３０ｍＬ中の、工程Ａで得られた物質１６．２ｇ（６６．６mm
ol）、炭酸カリウム４．６ｇ（３３．３mmol）および１８−クラウン−６ ４．
４ｇ（１６．７mmol）の溶液を９０℃にまで加熱し、トルエン３５ｍＬ中のビニ
ルスルホン酸フェニル６．１ｇ（３３．３mmol）を１時間かけて滴加した。この
混合物を１６時間加熱し、室温にまで冷却し、酢酸エチル１００ｍＬで希釈した
。混合物を半飽和ブライン１００ｍＬで１回洗浄した。有機層を分離し、水層を
酢酸エチル５０ｍＬで１回抽出した。有機層をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Waters 2000、１５
％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標題化合物４．８ｇ（１７％）を得た。 元素分析(Ｃ１８Ｈ１９Ｏ５ＳＢｒとして)：計算値：％Ｃ、５０．５９；％Ｈ、
４．４８。実測値：％Ｃ、５０．６１；％Ｈ、４．４７。 質量分析：Ｍ＋１＝４２８。
【０１８５】 Ｃ．３−カルボキシ−３−(４−ブロモフェニル)プロピルスルホン酸フェニル：
メタノール４０ｍＬ中の工程Ｂで得られた物質４．８ｇ（１１．３mmol）の溶液
に２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液６．８ｍＬを加えた。この混合物を室温で５時
間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水５０ｍＬに溶解し、各２０ｍＬのエチ
ルエーテルで３回抽出した。１０％ 重硫酸ナトリウム水溶液で水層をｐＨ２に
まで酸性化し、各２０ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチル層をまとめ
、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物４．１ｇ（９
１％）を得た。 元素分析(Ｃ１６Ｈ１５Ｏ５ＳＢｒとして)：計算値：％Ｃ、４８．１３；％Ｈ、
３．７９。実測値：％Ｃ、４８．１７；％Ｈ、３．５３。 質量分析：Ｍ＝３９９。
【０１８６】 Ｄ．フェニル ３−カルボキサミド−３−(４−ブロモフェニル)プロピル−スル
ホナート：テトラヒドロフラン２３ｍＬ中の工程Ｃで得られた物質４．１ｇ（１
０．２mmol）およびトリエチルアミン２．０ｍＬ（１４．３mmol）の０℃溶液に
、クロロギ酸イソブチル１．９ｍＬ（１４．３mmol）を加えた。この混合物を０
℃で２５分間攪拌した時点で、メタノール中の２Ｎ アンモニア溶液１１．２ｍ
Ｌ（２２．４mmol）を加えた。冷却浴を除去し、混合物を１６時間攪拌した。こ
の混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、水５０ｍＬで１回洗浄した。有機層を
分離し、水層を各２５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層をまとめ、乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（
シリカゲル２５０ｇ、３５％ アセトン／ヘキサン）に付し、標題化合物１．７
ｇ（４４％）を得た。 質量分析：Ｍ＝３９８。
【０１８７】 Ｅ．４−(４−ブロモフェニル)−１,１,３−トリオキソテトラヒドロ−１,２−
チアジン：テトラヒドロフラン１５ｍＬ中のカリウムtert−ブトキシドの１．０
Ｍ テトラヒドロフラン溶液９．０ｍＬ（９．０mmol）の０℃溶液に、テトラヒ
ドロフラン１４ｍＬ中の工程Ｄで得られた物質１．７ｇ（４．５mmol）の溶液を
３０分間かけて滴加した。０℃で２時間攪拌した後、冷却浴を除去し、攪拌を３
０分間継続した。この混合物を水２５ｍＬで希釈し、各１０ｍＬのエチルエーテ
ルで２回抽出した。１０％ 重硫酸ナトリウム水溶液で水層をｐＨ２にまで酸性
化し、各２０ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチル層をまとめ、乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シ
リカゲル７５ｇ、０．２５％ 酢酸／４０％ アセトン／ヘキサン）に付し、標題
化合物０．２ｇ（１７％）を得た。 元素分析(Ｃ１０Ｈ１０ＮＯ３ＳＢｒとして)：計算値：％Ｃ、３９．４９；％Ｈ
、３．３１；％Ｎ、４．６１。実測値：％Ｃ、３９．７４；％Ｈ、３．２３；％
Ｎ、４．４２。 質量分析：Ｍ＝３０４。
【０１８８】 Ｆ．ジオキサン３ｍＬ中の工程Ｅで得られた物質０．１３ｇ（０．４mmol）およ
びホウ水素化ナトリウム０．２ｇ（４．９mmol）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸
０．４ｍＬ（４．９mmol）をシリンジでゆっくり加えた。室温で３０分間攪拌し
た後、混合物を５時間加熱還流した。混合物を室温にまで冷却し、メタノール３
ｍＬで希釈し、１６時間攪拌した。この混合物を取り出し、攪拌を３０分間継続
した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、各５ｍＬの１Ｎ
塩酸で２回、２０％ 重炭酸ナトリウム飽和水溶液／ブライン５ｍＬで１回洗浄
した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮し、最終標題化合
物０．１ｇ（８９％）を得た。 元素分析(Ｃ１０Ｈ１２ＮＯ３ＳＢｒとして)：計算値：％Ｃ、４１．３９；％Ｈ
、４．１７；％Ｎ、４．８３。実測値：％Ｃ、４１．１０；％Ｈ、４．３４；％
Ｎ、４．７６。 質量分析：Ｍ−１＝２８９。
【０１８９】 製造例５０ Ｄ,Ｌ−ペニシラミンメチルエステル塩酸塩 メタノール２００ｍＬ中のＤ,Ｌ−ペニシラミン１０．０ｇ（６７．０mmol）
の懸濁液中に、塩化水素を５分間バブルした。この混合物を１６時間還流し、室
温にまで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をエチルエーテルに懸濁し、ろ過し
、乾燥して、標題化合物１２．６ｇ（９４％）を得た。 質量分析：Ｍ＝１６３。
【０１９０】 製造例５１ Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４−トリブチルスタンニルアニリン Ａ．Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４−ブロモアニリン：テトラヒドロフラン
３０ｍＬ中の４−ブロモアニリン６．０ｇ（３９．４mmol）の溶液に、テトラヒ
ドロフラン中の１．０Ｍ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液６９
．８ｍＬ（６９．８mmol）を加えた。この混合物に、テトラヒドロフラン１０ｍ
Ｌ中のジ−ｔ−ブチルジカルボナート７．６ｇ（３４．９mmol）を加えた。混合
物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル５０ｍＬに溶
解し、１０％ 重硫酸ナトリウム水溶液５０ｍＬで１回洗浄した。有機層を分離
し、水層を各２５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。有機層をまとめ、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリ
カゲル２５０ｇ、１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標題化合物５．０ｇ
（５３％）を得た。 元素分析(Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ２Ｂｒとして)：計算値：％Ｃ、４８．５５；％Ｈ、
５．１９；％Ｎ、５．１５。実測値：％Ｃ、４８．８１；％Ｈ、５．２９；％Ｎ
、４．９５。 質量分析：Ｍ−１＝２７１。
【０１９１】 Ｂ．トルエン４５ｍＬ中の、工程Ａで得られた物質４．９ｇ（１８．０mmol）、
トリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．９mmol）、ビス(トリブチルスズ)９．６ｍ
Ｌ（１８．９mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０
）１．０ｇ（０．９mmol）の脱気溶液を１００℃にまで５時間加熱した。混合物
を室温にまで冷却し、酢酸エチル４０ｍＬで希釈した。この混合物を１０％ 重
硫酸ナトリウム水溶液５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を分離し、水層を各２０ｍ
Ｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機層をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過
し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル４００ｇ、５
％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、最終標題化合物１．４ｇ（１６％）を得た
。 質量分析：Ｍ＋１＝４８３。
【０１９２】 製造例５３ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルアミン Ａ．２−(３−チエニル)フェニル−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)プロピルアミ
ン：ジオキサン５ｍＬおよび水１ｍＬ中の、製造例４で得られた物質０．７ｇ（
２．２mmol）、チオフェン−３−ボロン酸０．３ｇ（２．４mmol）および炭酸カ
リウム０．４６ｇ（３．３mmol）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０２５
ｇ（０．１１mmol）およびトリフェニルホスフィン０．０５８ｇ（０．２２mmol
）を加えた。混合物を１００℃で１８時間加熱した。この混合物を室温にまで冷
却し、ブライン５ｍＬを加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過
し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、２５
％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標題化合物０．４４ｇ（６０％）を得た。
【０１９３】 Ｂ．ジクロロメタン４ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１ｍＬ中の、製造例５３Ａで
得られた物質０．４ｇ（１．３mmol）の溶液を室温で３時間攪拌した。この混合
物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル５ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム５
ｍＬに溶解した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル５ｍＬで３回抽出した。有
機層をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物
０．２１ｇ（７４％）を得た。
【０１９４】 製造例５４Ａ ４−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)フェニルアセトニトリル 乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−アミノフェニルアセトニトリル（２０ｇ、
１５１．３mmol）の溶液を炭酸カリウム（５０．１ｇ、３６３．１mmol）、ベン
ジルブロミド（５４．４ｇ、３１８mmol）およびヨウ化カリウム（５ｇ、０．２
３０．３mmol）で処理した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。水（１０
０ｍＬ）を混合物に加え、有機層をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有
機フラクションをまとめ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮した。さらに粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２、２０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、純粋な生成物３６．２
ｇ（７６％）を得た。ＮＭＲスペクトルは提唱されている標題構造と一致した。 フィールドディソープション質量分析：Ｍ＋＝３１２。
【０１９５】 製造例５５ ２−(４−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)フェニル)プロピオニトリル 乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の製造例５４Ａで得られた物質（２２．８ｇ、７３
mmol）の−７８℃溶液をリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（ＴＨＦ中１Ｍ
、７６．６ｍＬ、７６．６mmol）で処理した。得られた混合物を−７８℃で１時
間攪拌した。ヨウ化メチル（４．８ｍＬ、７６．６mmol）を混合物に加えた。こ
の反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、１２時間かけて徐々に室温にあたため
た。塩酸（０．２Ｍ，１００ｍＬ）を混合物に加え、有機層をエーテル（３×２
００ｍＬ）で抽出した。有機フラクションをまとめ、水（３×２００ｍＬ）、ブ
ライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。さらに粗
製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ ＥｔＯＡｃ：
ヘキサン）によって精製し、純粋な生成物２２．６ｇ（９５％）を得た。ＮＭＲ
スペクトルは提唱される標題構造と一致した。 フィールドディソープション質量分析：Ｍ＋＝３２６。
【０１９６】 製造例５６ ２−(４−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)フェニル)プロピルアミン塩酸塩 乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の製造例５５で得られた物質（２３．６ｇ、７２
．３mmol）の０℃溶液をボランメチルスルフィド（ＴＨＦ中１０Ｍ、８ｍＬ、８
０mmol）で処理した。反応混合物を３時間還流しながら攪拌した。この溶液を室
温にまで冷却し、メタノール中の塩酸飽和溶液で処理し、白色沈殿を生じさせた
。減圧下で溶媒を除去し、得られた白色固形物をエーテル（４×１００ｍＬ）で
トリチュレートした。所望の塩酸塩を減圧下で乾燥し、純粋な生成物２８．２ｇ
（９７％）を得、いかなる精製をも行わずにこれを次の工程で用いた。ＮＭＲス
ペクトルは提唱される標題構造と一致した。
【０１９７】 製造例６１ ２−(４−ニトロフェニル)プロピオニトリル メトキシエチルエーテル（４００ｍＬ）中の４−ニトロアセトフェノン（１６
．５ｇ、１００mmol）およびトシルメチルイソシアニド（２９．３ｇ、１５０mm
ol）の−１５℃溶液を、ｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキ
シド（２８ｇ、２５０mmol）の室温の溶液でゆっくり処理した。反応混合物を−
１５℃で１時間攪拌した後、一晩かけて室温にまであたためた。水（１００ｍＬ
）を混合物に加え、有機層をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機フラ
クションをまとめ、水（３×２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、これをフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によってさ
らに精製し、標題化合物１３．６ｇ（７７％）を得た。ＮＭＲスペクトルは提唱
される標題構造と一致した。フィールドディソープション質量分析：Ｍ＋＝２２
５。
【０１９８】 製造例６２ ２−(４−ニトロフェニル)プロピルアミン ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の製造例６１で得られた物質（１１．８ｇ、６７mmol
）の０℃溶液をボランテトラヒドロフラン（ＴＨＦ中１Ｍ、７２ｍＬ、７２mmol
）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：
１、１０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（５Ｎ、４０ｍＬ）の溶液を反応混合物
に徐々に加え、混合物を５時間還流した。反応混合物を室温にまで冷却した。有
機層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機フラクションをまと
め、水（３×２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、さらにこれをフラッシュクロマト
グラフィー（ＳｉＯ２、５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、純粋
な生成物８．５ｇ（７．１％）を得た。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造
と一致した。フィールドディソープション質量分析：Ｍ＋＝１８１。
【０１９９】 製造例６８ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペラジノアセトフェノン テトラヒドロフラン：水（２００ｍＬ、１：１混液）中の４−ピペラジノアセ
トフェノン（１０ｇ、４９mmol）の溶液を炭酸カリウム（８．４３ｇ、５８mmol
）およびジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１３．１ｇ、５３．９mmol）で処理し
た。反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物に水（３００ｍＬ）を加え、有
機層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機フラクションをまとめ、
水（２×２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で乾燥し、黄色がかった固形物１７．４１ｇを得た。この粗製の生
成物をさらに Prep LC 2000（３０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）によって精
製し、標題化合物１０．９ｇ（７３％）を白色固形物として得た。フィールドデ
ィソープション質量分析：Ｍ＋＝３０５。
【０２００】 製造例６９ ２−(Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペラジノフェニル)プロピオニト
リル 製造例６８の生成物から出発し、トシルメチルイソシアニドを用い、製造例６
１の方法にしたがって、固形物として標題化合物１．８ｇ（１６％）を製造した
。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致した。フィールドディソープシ
ョン質量分析：Ｍ＋＝３１６。
【０２０１】 製造例７０ ２−(Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペラジノフェニル)プロピルアミ
ン 製造例６９の生成物から出発し、ボランメチルスルフィドを用い、製造例６２
の方法にしたがって、固形物として標題化合物１．７８ｇ（１００％）を製造し
た。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致した。フィールドディソープ
ション質量分析：Ｍ＋＝３１９。
【０２０２】 製造例７４ ３−トリブチルスズ−２−シクロペンテン−１−オン 乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のヘキサブチル二スズ（４．６ｇ、７．９mmol）の
−２０℃溶液をｎＢｕＬｉ（４．９ｍＬ、７．９mmol、ヘキサン中１．６Ｍ溶液
）で処理した。反応混合物を−２０℃で３０分間攪拌した後、−７８℃に冷却し
た。混合物を３−エトキシ−２−シクロペンテン−１−オン（１．０ｇ、７．９
mmol）で処理し、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。塩化アンモニウム
（２ｍＬ）の飽和水溶液、次いで水（３０ｍＬ）、有機層をヘキサン（２×３０
ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。これにより、粗製の生成物２．７ｇ（９
３％）を得、これをさらに精製することなく用いた。ＮＭＲスペクトルは標題構
造と一致した。
【０２０３】 製造例７６ １−(４−ブロモフェニル)−２,５−ジメチルピロール ４−ブロモアニリン（５６．０ｇ、０．３３Mol.）、２,５−ヘキサンジオン
（３７．６ｇ、０．３３Mol）および酢酸（５ｍＬ）をトルエン（５００ｍＬ）
に入れ、ディーン・スタークトラップ（dean stark trap）を用いて８時間加熱
還流し、反応物から水を除去した。この反応物を室温にまで冷却し、減圧下で濃
縮した。得られた油状物を酢酸エチルに取り、２Ｎ 塩酸、２Ｎ ＮａＯＨおよび
Ｈ２Ｏでそれぞれ１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色固
形物を得た。物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンで溶出
）によって精製した。適当なフラクションを濃縮し、明黄色固形物５５．０ｇｍ
（６８％）を得た。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致した。フィー
ルドディソープション質量分析：Ｍ＋ ２４９ ｍ.ｐ．７１〜７３℃。
【０２０４】 製造例７７ １−(４−アセチルフェニル)−２,５−ジメチルピロール 乾燥エーテル（５００ｍＬ）中の製造例７６で得られた物質（２５．０ｇ、０
．１mol）の−３０℃溶液をｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ７０ｍＬ、０．１２
mol）で処理し、−３０℃で１時間攪拌した。Ｎ,Ｎ ジメチルアセトアミド（９
．７ｇ、０．１２mol）を加え、この温度で４時間反応を継続した。次いで反応
物を室温にまであたため、この温度で一晩攪拌した。朝、混合物を酢酸エチルで
希釈し、有機層をまとめ、２．０Ｎ 塩酸およびＨ２Ｏでそれぞれ１回洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、白色固形物を得た。物質をヘキサン中
でトリチュレートし、ろ過して、白色固形物１２．８ｇｍ.を得た。ｍ.ｐ．１０
６〜１０８℃。（６０％）。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致した
。フィールドディソープション質量分析：Ｍ＋ ２１４。
【０２０５】 製造例７８ １−(４−(１−シアノ)エチルフェニル)−２,５−ジメチルピロール 製造例７７で得られた出発ケトン化合物（４４．３ｇ、０．２１mol）、トシ
ルメチルイソシアニド（４０．６ｇ、．２１mol）、カリウムｔ−ブトキシド（
３９．２ｇ、０．３５mol）およびｔ−ブチルアルコール（２５０ｍＬ）をエチ
レングリコールジメチルエーテル（５００ｍＬ）中で製造例６１に記載のように
反応させ、黄色固形物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル ４：１で溶出）によって精製し、黄色結晶３２．３ｇｍ.を得
た。ｍ.ｐ．７９〜８０℃。（６８％）。フィールドディソープション質量分析
：Ｍ＋ ２２５。
【０２０６】 製造例７９ １−(４−(２−(２−シアノ)プロピル)フェニル)−２,５−ジメチルピロール 乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の製造例７８で得られた物質（７．
０ｇ、３２mmol）の−７８℃溶液をリチウム(ビス)トリメチルシリルアミド（１
．０Ｍ ４０ｍＬ、１．３当量）で処理した。３０分攪拌した後、ヨウ化メチル
（２．６ｍＬ、１．３当量）を滴加し、反応物を室温にまであたためた。この混
合物をエーテルで希釈し、有機層をまとめ、Ｈ２Ｏで１回洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で
乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色固形物７．６１ｇｍ.を得た。物質をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９：１の溶媒で溶出）によって
精製し、黄色固形物６．３０ｇｍ.を得た。ｍ.ｐ．１３５〜１３７℃。（８３％
）。フィールドディソープション質量分析：Ｍ＋＋１ ２３９。
【０２０７】 製造例８０ １−(４−(２−(３−アミノ−２−メチル)プロピル)フェニル−２,５−ジメチル
ピロール テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の、製造例７９で得られたニトリル化合
物（６．２３ｇ、２６．２mmol）を、製造例６２に記載のようにボラン−ＴＨＦ
複合体（１７．１ｍＬ、１．０Ｍ）で処理し、泡沫６．３７ｇｍ.を得た。この
物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタ
ノール ９：１の濃度勾配溶媒で溶出）によって精製し、白色固形物４．０８ｇ
ｍ.を得た。ｍ.ｐ．９５〜９７℃。（６５％）。ＮＭＲスペクトルは提唱される
標題構造と一致した。フィールドディソープション質量分析：Ｍ＋ ２４３。
【０２０８】 製造例８５ ４−ブロモフェニルアセチルクロライド チオニルクロライド１５０ｍＬ中の４−ブロモフェニル−酢酸５０．０ｇ（２
３２mmol）の溶液を室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題化
合物５４ｇ（１００％）を得た。
【０２０９】 製造例８６ (Ｒ)−(−)−４−ベンジル−３−(４−ブロモフェニルアセチル)−２−オキサゾ
リジノン テトラヒドロフラン３００ｍＬ中の(Ｒ)−(＋)−４−ベンジル−２−オキサゾ
リジノン２０．０ｇ（１１７mmol）の溶液を−７８℃にまで冷却し、１．６Ｍ
ｎ−ブチルリチウム７３．０ｍＬ（１１７mmol）を滴加した。混合物を３０分間
攪拌した後、−７８℃のテトラヒドロフラン１５０ｍＬ中の製造例８５で得られ
た物質２５ｇ（１０７mmol）の溶液にカニューレでゆっくり加えた。この混合物
を１時間攪拌した後、１０％ 重硫酸ナトリウム水溶液３００ｍＬを加えた。有
機層を分離し、水層を各１００ｍＬのエーテルで３回抽出した。有機抽出物をま
とめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル７５０ｇ、２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標題
化合物２７．４ｇ（６８％）を得た。 元素分析(Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮＯ３として)：計算値：％Ｃ、５７．７７；％Ｈ、
４．３１；％Ｎ、３．７４。実測値：％Ｃ、５７．６２；％Ｈ、４．２１；％Ｎ
、３．７４。 フィールドディソープション質量分析：Ｍ＝３７４。 [α]Ｄ ２０＝−５９．８３(ｃ＝１．０４、ＣＨＣｌ３)。
【０２１０】 製造例８７ (−)−４Ｒ−ベンジル−３−(２Ｒ−(４−ブロモフェニル)プロピオニル)−２−
オキサゾリジノン テトラヒドロフラン２００ｍＬ中の製造例８６で得られた物質４８ｇ（１２８
mmol）の溶液を−７８℃にまで冷却し、１Ｍ ナトリウム ビス(トリメチル−シ
リル)アミド１４１ｍＬ（１４１mmol）を滴加した。この混合物を６０分間攪拌
した後、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中のヨードメタン２０ｇ（１４１mmol）の
溶液をゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で６０分間攪拌した後、室温にま
で６０分間あたためた。この反応物に１０％重硫酸ナトリウム水溶液を加え、有
機層を分離し、水層を各１００ｍＬのエーテルで３回抽出した。有機抽出物をま
とめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル５００ｇ、２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標題
化合物２８．７ｇ（５８％）を得た。 元素分析(Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮＯ３として)：計算値：％Ｃ、５８．７８；％Ｈ、
４．６７；％Ｎ、３．６１。実測値：％Ｃ、５８．８１；％Ｈ、４．６３；％Ｎ
、３．５４。 フィールドディソープション質量分析：Ｍ＝３８８。 [α]Ｄ ２０＝−１１０．４(ｃ＝０．９６、ＣＨＣｌ３)。
【０２１１】 製造例８８ (Ｒ)−(＋)−２−(４−ブロモフェニル)プロパノール エーテル２５０ｍＬ中の製造例８７で得られた物質２８．７ｇ（７４mmol）の
溶液を０℃にまで冷却し、テトラヒドロフラン中の２Ｍ ホウ水素化リチウム７
４ｍＬ（１４８mmol）を滴加した。混合物を２時間攪拌した後、１Ｎ 水酸化ナ
トリウムを加え、有機層および水層がともに透明になるまで混合物を攪拌した。
有機層を分離し、水層を各１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を
まとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマト
グラフィー（シリカゲル８００ｇ、２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標
題化合物１２．３ｇ（７９％）を得た。 元素分析(Ｃ９Ｈ１１ＢｒＯとして)：計算値：％Ｃ、５０．２６；％Ｈ、５．１
５。実測値：％Ｃ、４８．９６；％Ｈ、４．９１。 フィールドディソープション質量分析：Ｍ＋１＝２１６。 [α]Ｄ ２０＝＋１３．７９(ｃ＝１．０６、ＣＨＣｌ３)。
【０２１２】 製造例９０ (Ｒ)−２−(４−ブロモフェニル)プロピルアジド Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１８０ｍＬ中の製造例８９で得られた物質１５
．８ｇ（５４mmol）およびアジ化ナトリウム７．０ｇ（１０８mmol）の溶液を８
０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水１００
ｍＬとエーテル１００ｍＬに分配した。有機層を分離し、水層を各３０ｍＬのエ
ーテルで３回洗浄した。有機抽出物をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、
減圧下で濃縮して、標題化合物１２．１３ｇ（９４％）を得た。
【０２１３】 製造例９１ (Ｒ)−(＋)−２−(４−ブロモフェニル)プロピルアミン塩酸塩 テトラヒドロフラン１６８ｍＬおよび水３．６ｍＬ中の、製造例９０で得られ
た物質１２．２ｇ（５０．４mmol）、トリフェニルホスフィン１４．５ｇ（５５
．４mmol）の溶液を室温で１８時間攪拌した。混合物をエーテル１００ｍＬおよ
びブライン５０ｍＬで希釈した。有機層を取り出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ
過し、減圧下で濃縮した。残留物をエーテル１００ｍＬに溶解し、これに塩酸で
飽和させたエーテル２００ｍＬを加えた。得られた固形物をろ過し、標題化合物
１１．９ｇ（９４％）を得た。 元素分析(Ｃ９Ｈ１３ＢｒＣｌＮとして)：計算値：％Ｃ、４３．１４；％Ｈ、５
．２３；％Ｎ、５．５９。実測値：％Ｃ、４３．４４；％Ｈ、５．２３；％Ｎ、
５．５６。 質量分析：［Ｍ−ＨＣｌ］＝２１４。 [α]Ｄ ２０＝＋２４．０６(ｃ＝１．００、Ｈ２Ｏ)。
【０２１４】 製造例９２ (Ｒ)−２−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)プロピルアミ
ン クロロホルム３０ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム３０ｍＬ中の、製造例９１
で得られた物質５．０ｇ（２０．０mmol）の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボ
ナート４．３ｇ（２０．０mmol）を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した
。有機層を分離し、水層を各１０ｍＬのクロロホルムで３回抽出した。有機抽出
物をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物６
．２ｇ（１００％）を得た。
【０２１５】 製造例９３ (Ｓ)−(＋)−４−ベンジル−３−(４−ブロモフェニルアセチル)−２−オキサゾ
リジノン 製造例８６の手法にしたがい、(Ｒ)−(＋)−４−ベンジル−２−オキサゾリジ
ノンの代わりに(Ｓ)−(−)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを用いて、標
題化合物２５．３ｇ（６３％）を得た。 元素分析(Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮＯ３として)：計算値：％Ｃ、５７．７７；％Ｈ、
４．３１；％Ｎ、３．７４。実測値：％Ｃ、５７．６９；％Ｈ、４．１８；％Ｎ
、３．８２。 フィールドディソープション質量分析：Ｍ＝３７４。 [α]Ｄ ２０＝＋５９．３５(ｃ＝１．０４、ＣＨＣｌ３)。
【０２１６】 製造例９４ (＋)−４Ｓ−ベンジル−３−(２Ｓ−(４−ブロモフェニル)プロピオニル)−２−
オキサゾリジノン 製造例８７の手法にしたがい、製造例８６で得られた物質の代わりに製造例９
３で得られた物質を用いて、標題化合物２８．９ｇ（５１％）を得た。 元素分析(Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮＯ３として)：計算値：％Ｃ、５８．７８；％Ｈ、
４．６７；％Ｎ、３．６１。実測値：％Ｃ、５９．４０；％Ｈ、４．６１；％Ｎ
、３．６４。 フィールドディソープション質量分析：Ｍ＝３８８。 [α]Ｄ ２０＝＋１１４．８(ｃ＝１．０１、ＣＨＣｌ３)。
【０２１７】 製造例９５ (Ｓ)−(−)−２−(４−ブロモフェニル)プロパノール 製造例８８の手法にしたがい、製造例８７で得られた物質の代わりに製造例９
４で得られた物質を用いて、標題化合物１２．３ｇ（７９％）を得た。 元素分析(Ｃ９Ｈ１１ＢｒＯとして)：計算値：％Ｃ、５０．２６；％Ｈ、５．１
５。実測値：％Ｃ、５０．３８；％Ｈ、５．０８。 フィールドディソープション質量分析：Ｍ＋１＝２１６。 [α]Ｄ ２０＝−１３．２５(ｃ＝１．０６、ＣＨＣｌ３)。
【０２１８】 製造例９７ (Ｓ)−２−(４−ブロモフェニル)プロピルアジド 製造例９０の手法にしたがい、製造例８９で得られた物質の代わりに製造例９
６で得られた物質を用いて、標題化合物１３．０ｇ（９４％）を得た。
【０２１９】 製造例９８ (Ｓ)−(−)−２−(４−ブロモフェニル)プロピルアミン塩酸塩 製造例９１の手法にしたがい、製造例９０で得られた物質の代わりに製造例９
７で得られた物質を用いて、標題化合物１１．６ｇ（８６％）を得た。 元素分析(Ｃ９Ｈ１３ＢｒＣｌＮとして)：計算値：％Ｃ、４３．１４；％Ｈ、５
．２３；％Ｎ、５．５９。実測値：％Ｃ、４３．３６；％Ｈ、５．３９；％Ｎ、
５．６４。 質量分析：［Ｍ−ＨＣｌ］＝２１４。 [α]Ｄ ２０＝−２５．３(ｃ＝１．０２、Ｈ２Ｏ)。
【０２２０】 製造例９９ (Ｓ)−２−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)プロピルアミ
ン 製造例９２の手法にしたがい、製造例９１で得られた物質の代わりに製造例９
８で得られた物質を用いて、標題化合物５．９ｇ（９４％）を得た。
【０２２１】 製造例１００ (Ｒ)−２−(４−(３−チエニル)フェニル)−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)プロ
ピルアミン ジオキサン２０ｍＬおよび水５ｍＬ中の、製造例９２で得られた物質２．０ｇ
（６．４mmol）、チオフェン−３−ボロン酸０．９ｇ（７．０mmol）および炭酸
カリウム１．３ｇ（９．６mmol）の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム（０）０．４ｇ（０．３２mmol）を加えた。混合物を１００℃で
１８時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、水２０ｍＬおよびエーテル
２０ｍＬを加えた。有機層を分離し、水層を各１０ｍＬのエーテルで３回抽出し
た。有機抽出物をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、１５％ 酢酸エチル／ヘキ
サン）に付し、標題化合物１．４ｇ（７０％）を得た。
【０２２２】 製造例１０１ (Ｓ)−２−(４−(３−チエニル)フェニル)−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)プロ
ピルアミン 製造例１００の手法にしたがい、製造例９２で得られた物質の代わりに製造例
９９で得られた物質を用いて、標題化合物５．９ｇ（９４％）を得た。
【０２２３】 製造例１０２ ２Ｒ−(４−(３−チエニル）フェニル)プロピルアミン ２５％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン１５ｍＬ中の製造例１００で得られ
た物質１．４ｇの溶液を室温で３時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、
残留物を１Ｎ 水酸化ナトリウム２０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬに溶解した
。有機層を分離し、水層を各１０ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。有機抽出物
をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物０．
８５ｇ（８９％）を得た。
【０２２４】 製造例１０３ ２Ｓ−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルアミン 製造例１０２の手法にしたがい、製造例１００で得られた物質の代わりに製造
例１０１で得られた物質を用いて、標題化合物０．９ｇ（９４％）を得た。
【０２２５】 製造例１０４ ２−(４'−(２−フルオロビフェニル)エチルアミン Ａ．(２−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミ
ン：クロロホルム１００ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬ中の４−ブ
ロモフェネチルアミン１０．０ｇ（５０．０mmol）の溶液にジ−tert−ブチルジ
カルボナート１１．０ｇ（５０．０mmol）を加えた。この溶液を室温で１時間攪
拌した。有機層を分離し、水層を各３０ｍＬのクロロホルムで３回抽出した。有
機抽出物をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮し、標題化合
物１５ｇ（１００％）を得た。
【０２２６】 Ｂ．２−(４−(２−フルオロフェニル)フェニル)−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボ
ニル)−フェニルエチルアミン：トルエン９０ｍＬ中の工程Ａで得られた物質７
．９ｇ（２６．２mmol）、製造例３で得られた物質５．５ｇ（３９．３mmol）お
よび炭酸カリウム５．４ｇ（３９．３mmol）の脱気溶液に、テトラキス−(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(０)１．５ｇ（１．３mmol）を加えた。この混
合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水９０ｍＬを加えた。
有機層を分離し、水層を各３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を
まとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマト
グラフィー（シリカゲル４００ｇ、１５％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、物
質７．１ｇを得、これをヘキサン中でトリチュレートし、標題化合物３．５ｇ（
４２％）を得た。
【０２２７】 Ｃ．２−(４'−(２−フルオロビフェニル))エチルアミン：２０％ トリフルオ
ロ酢酸／ジクロロメタン４０ｍＬ中の工程Ｂで得られた物質３．５ｇの溶液を室
温で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物３．９ｇ（１００％
）を得た。
【０２２８】 製造例１０５ (Ｒ)−２−フェニル−１−プロピルアミンリンゴ酸塩の製造 第一の製造：９０％ エタノール／Ｈ２Ｏ（０．５％トルエンで変性）（４５
０ｍＬ）中の２−フェニル−１−プロピルアミンアミン（５０．０ｇ、０．３７
０mol、A. W. Weston, A. W. Ruddy and C. M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 1943
, 65, 674 に開示される手法にしたがって製造可能）の機械的に攪拌した溶液に
、Ｌ−リンゴ酸（２４．８ｇ、０．１８５mol）を室温で少しずつ加え、９０％
エタノール／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）ですすぐと、穏やかな発熱後に透明な溶液が得
られた。この溶液を冷却すると、３０分後に白色沈殿が生じた。この沈殿を一晩
ゆっくり攪拌した。得られたスラリーを吸引ろ過（ブフナー漏斗）し、１００％
エタノール（０．５％トルエンで変性）（２×１００ｍＬ）ですすぎ、空気乾燥
後、２−フェニル−１−プロピルアミンリンゴ酸塩３０ｇを白色固形物として得
た。遊離塩基のイソプロピルスルホンアミド誘導体をキラルクロマトグラフィー
によって分析し、８４％ｅｅが示された。
【０２２９】 再結晶：この２−フェニル−１−プロピルアミンリンゴ酸塩（３０ｇ）を９０
％ エタノール／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に懸濁し、ゆっくり攪拌しながら７８℃
にまで加熱し、無色透明の溶液を得た。溶液を一晩ゆっくり室温にまで冷却した
。６０〜６５℃で沈殿し始めた。この固形物をろ過し、室温において１００％エ
タノール（２×５０ｍＬ）ですすぎ、白色結晶固形物２４．３ｇ（３２％）を得
た。遊離塩基のイソプロピルスルホンアミド誘導体のキラルクロマトグラフィー
分析によって９６．５％ｅｅが示された。
【０２３０】 (Ｒ)−２−フェニル−１−プロピルアミンの製造
【化１６】 ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の(Ｒ)−２−フェニル−１−プロピルアミンリ
ンゴ酸塩（２４．３ｇ、０．０６０１mol、すぐ上で製造）の攪拌懸濁液に、１
．０Ｎ ＮａＯＨを室温で滴加した。有機層を単離し、ブライン（１×１２５ｍ
Ｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮し、(Ｒ)−２−
フェニル−１−プロピルアミン１９ｇ（理論値：１６．３ｇ）を無色透明の油状
物として得た。
【０２３１】 実施例１ ２−(４−(３−チエニル)フェニル)−Ｎ−(メチルオキシカルボニル)プロピルア
ミンの製造
【化１７】 ２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルアミントリフルオロアセテートの製
造
【化１８】 Ａ．(Ｒ)−２−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)プロピ
ルアミン（１２ｇ、３８．２mmol、製造例９２を参照）をジオキサン：水（４：
１）１００ｍＬに溶解した。この溶液を炭酸カリウム（７．９ｇ、５７．３mmol
）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１．９ｇ、１．９１mmol
）およびチオフェン−３−ボロン酸（５．４、４２mmol）で処理した。反応混合
物を１００℃で１２時間攪拌した。この反応混合物をジエチルエーテルと水に分
配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に
より純粋な生成物を得た。得られた精製物をジクロロメタン：ＴＦＡ（１：１）
５０ｍＬに溶解した。混合物を４時間攪拌した。溶媒を除去し、得られたアミン
化合物のトリフルオロ酢酸塩８．０１ｇ（６６％）を得た。
【０２３２】 Ｂ．ジクロロメタン３ｍＬ中の２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルア
ミントリフルオロアセテート（２００ｍｇ、０．６mmol、上で製造）の０℃溶液
をトリエチルアミン（２６３μＬ、１．９mmol）およびクロロギ酸メチル（５８
．５μＬ、０．７６mmol）で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。こ
の粗製の混合物をジクロロメタンと水（１：１）３０ｍＬに分配した。有機層を
ジクロロメタンで抽出した後、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜３０％ 酢酸エチ
ル／ヘキサン）により純粋な最終標題化合物２３６ｍｇ（８６％）を白色固形物
として得た。 フィールドディソープション質量分析：２７５．１ 元素分析(Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２Ｓとして)： 理論値：Ｃ、６５．４３；Ｈ、６．２２；Ｎ、５．０９。 実測値：Ｃ、６５．６１；Ｈ、６．２９；Ｎ、５．３９。
【０２３３】 実施例２ ２−(４−(３−チエニル)フェニル)−Ｎ−(ｉ−プロピルオキシカルボニル)プロ
ピルアミンの製造
【化１９】 実施例１に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニル)
プロピルアミントリフルオロアセテート（実施例１において製造）およびクロロ
ギ酸ｉ−プロピルから標題化合物を製造した。 フィールドディソープション質量分析：３０４．３ 元素分析(Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ２Ｓとして)： 理論値：Ｃ、６７．３０；Ｈ、６．９８；Ｎ、４．６２。 実測値：Ｃ、６７．３２；Ｈ、６．９２；Ｎ、４．８６。
【０２３４】 実施例３ ２−(４−(３−チエニル)フェニル)−Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)プロピ
ルアミンの製造
【化２０】 実施例１に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニル)
プロピルアミントリフルオロアセテート（実施例１において製造）およびクロロ
ギ酸ｔ−ブチルから標題化合物を製造した。 フィールドディソープション質量分析：３１７．２ 元素分析(Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ２Ｓとして)： 理論値：Ｃ、６８．１１；Ｈ、７．３０；Ｎ、４．４１。 実測値：Ｃ、６８．１５；Ｈ、７．３９；Ｎ、４．６９。
【０２３５】 実施例４ ２−(４−(３−チエニル)フェニル)−Ｎ−(シクロペンチルオキシカルボニル)プ
ロピル−２−プロピルアミンの製造
【化２１】 実施例１に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニル)
プロピルアミントリフルオロアセテート（実施例１において製造）およびクロロ
ギ酸シクロペンチルから標題化合物を製造した。 フィールドディソープション質量分析：３３０．２ 元素分析(Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２Ｓとして)： 理論値：Ｃ、６９．２７；Ｈ、７．０４；Ｎ、４．２５。 実測値：Ｃ、６９．２３；Ｈ、７．０７；Ｎ、４．５０。
【０２３６】 実施例５ ２−(４−(３−チエニル)フェニル)−Ｎ−(フェニルオキシカルボニル)プロピル
アミンの製造
【化２２】 実施例１に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニル)
プロピルアミントリフルオロアセテート（実施例１において製造）およびクロロ
ギ酸フェニルから標題化合物を製造した。 フィールドディソープション質量分析：３３８．２ 元素分析(Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ２Ｓとして)： 理論値：Ｃ、７１．１９；Ｈ、５．６８；Ｎ、４．１５。 実測値：Ｃ、７１．３４；Ｈ、５．８１；Ｎ、４．３９。
【０２３７】 実施例６ ２−(４−(３−チエニル)フェニル)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)プロピル
アミンの製造
【化２３】 実施例１に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニル)
プロピルアミントリフルオロアセテート（実施例１において製造）およびクロロ
ギ酸ベンジルから標題化合物を製造した。 フィールドディソープション質量分析：３５２．４ 元素分析(Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ２Ｓとして)： 理論値：Ｃ、７１．７６；Ｈ、６．０２；Ｎ、３．９９。 実測値：Ｃ、７１．８０；Ｈ、６．０２；Ｎ、４．２４。
【０２３８】 実施例７ Ｎ−(２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル)−Ｎ'−メチル尿素の製造
【化２４】 ジクロロメタン３ｍＬ中の２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルアミン
トリフルオロアセテート（２００ｍｇ、０．６mmol、実施例１において製造）の
０℃溶液をトリエチルアミン（２６３μＬ、１．９mmol）およびイソシアン酸メ
チル（５３μＬ、０．９mmol）で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌した
。粗製の混合物をジクロロメタンと水（１：１）３０ｍＬに分配した。有機層を
ジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜３０％ 酢酸エチル／
ヘキサン）により純粋な生成物２５３ｍｇ（９２％）を白色固形物をとして得た
。 フィールドディソープション質量分析：２７５．３ 元素分析(Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２ＯＳとして)： 理論値：Ｃ、６５．６６；Ｈ、６．６１；Ｎ、１０．２１。 実測値：Ｃ、６５．５４；Ｈ、６．７２；Ｎ、１０．１０。
【０２３９】 実施例８ Ｎ−(２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル)−Ｎ'−ｉ−プロピル尿素の
製造
【化２５】 実施例７に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニル)
プロピル−２−プロピルアミントリフルオロアセテート（実施例１において製造
）およびイソシアン酸ｉ−プロピルから標題化合物を製造した。 フィールドディソープション質量分析：３０３．２ 元素分析(Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２ＯＳとして)： 理論値：Ｃ、６７．５１；Ｈ、７．３３；Ｎ、９．２３。 実測値：Ｃ、６７．６３；Ｈ、７．２５；Ｎ、９．４３。
【０２４０】 実施例９ Ｎ−(２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル)−Ｎ'−シクロヘキシル尿素
の製造
【化２６】 実施例１に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニル)
プロピル−２−プロピルアミントリフルオロアセテート（実施例１において製造
）およびイソシアン酸シクロヘキシルから標題化合物を製造した。 フィールドディソープション質量分析：３４３．１ 元素分析(Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２ＯＳとして)： 理論値：Ｃ、７０．１４；Ｈ、７．６５；Ｎ、８．１８。 実測値：Ｃ、６９．４９；Ｈ、８．９５；Ｎ、１０．１７。
【０２４１】 実施例１０ Ｎ−(２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル)−Ｎ'−フェニル尿素の製造
【化２７】 実施例１に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニル)
プロピル−２−プロピルアミントリフルオロアセテート（実施例１において製造
）およびイソシアン酸フェニルから標題化合物を製造した。 フィールドディソープション質量分析：３３７．２ 元素分析(Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２ＯＳとして)： 理論値：Ｃ、７１．４０；Ｈ、５．９９；Ｎ、８．３３。 実測値：Ｃ、７１．１８；Ｈ、６．２０；Ｎ、８．５７。
【０２４２】 実施例１１ Ｎ−(２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル)−Ｎ'−ベンジル尿素の製造
【化２８】 実施例１に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニル)
プロピル−２−プロピルアミントリフルオロアセテート（実施例１において製造
）およびイソシアン酸ベンジルから標題化合物を製造した。 フィールドディソープション質量分析：３５１．５ 元素分析(Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２ＯＳとして)： 理論値：Ｃ、７１．９９；Ｈ、６．３３；Ｎ、７．９９。 実測値：Ｃ、７２．１８；Ｈ、６．５３；Ｎ、８．３０。
【０２４３】 実施例１２ Ｎ−２−メチルプロピル−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピオンアミド
の製造
【化２９】 Ａ．２−(４−ブロモフェニル)プロピオン酸：２−(４−ブロモフェニル)プロ
ピオニトリル２０．０ｇ（９５．２mmol、製造例１を参照）および６Ｎ 塩酸２
００ｍＬの混合物を１６時間還流した。冷却混合物を減圧下で濃縮した。残留物
にエーテル２００ｍＬを加え、懸濁液を再び減圧下で濃縮し、−(４−ブロモフ
ェニル)プロピオン酸１６．０ｇ（７３％）を得た。
【０２４４】 Ｂ．Ｎ−２−メチルプロピル−２−(４−ブロモフェニル)２−メチルアセトア
ミド：ジクロロメタン１２ｍＬ中の２−(４−ブロモフェニル)プロピオン酸１．
０ｇ（４．４mmol、上記パートＡ）およびＮ−メチルモルホリン０．５ｇ（４．
８mmol）の０℃の溶液にクロロギ酸イソブチル（isobutylchloroformate）０．
６ｇ（４．６mmol）を加え、混合物を２０分間攪拌した。この混合物にイソブチ
ルアミン０．４ｇ（４．８mmol）を加え、この混合物を室温にまで９０分かけて
あたためた。反応混合物を１０％重硫酸ナトリウム水溶液１０ｍＬで１回ならび
に重炭酸ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
し、ろ過し、減圧下で濃縮してＮ−２−メチルプロピル−２−(４−ブロモフェ
ニル)２−メチルアセトアミド１．２ｇ（９２％）を得た。 元素分析(Ｃ１３Ｈ１８ＮＯＢｒとして)：計算値：％Ｃ、５４．９４；％Ｈ、６
．３８；％Ｎ、４．９３。実測値：％Ｃ、５５．１０；％Ｈ、６．４５；％Ｎ、
４．６５。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＝２８４。
【０２４５】 Ｃ．３：１ ジオキサン／水１２ｍＬ中のＮ−２−メチルプロピル−２−(４−
ブロモフェニル)２−メチルアセトアミド１．１ｇ（３．９mmol、上記パートＢ
）、チオフェン−３−ボロン酸０．７ｇ（５．８mmol）および炭酸カリウム０．
８ｇ（５．８mmol）の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
０．２ｇ（０．２mmol）を加えた。この混合物を１６時間加熱還流し、水１０ｍ
Ｌで希釈した。この混合物を各１０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機
層をまとめ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をク
ロマトグラフィー（シリカゲル６５ｇ、３５％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し
、最終標題化合物０．３ｇ（３１％）を得た。 元素分析(Ｃ１７Ｈ２１ＮＯＳとして)：計算値：％Ｃ、７１．０４；％Ｈ、７．
３６；％Ｎ、４．８７。実測値：％Ｃ、７０．９２；％Ｈ、７．３９；％Ｎ、４
．８１。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝２８８。
【０２４６】 実施例１３ Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチルプロピル)−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プ
ロピオンアミドの製造
【化３０】 ジメチルホルムアミド５ｍＬ中のＮ−２−メチルプロピル−２−(４−(３−チ
エニル)フェニル)プロピオンアミド（実施例１２において製造）０．３ｇ（１．
０mmol）の室温の溶液に、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ ナトリウムビス(ト
リメチルシリル)アミド１．１ｍＬ（１．１mmol）を加えた。混合物を１０分間
攪拌した時点で、ヨードメタン０．２ｇ（１．１mmol）を加え、この混合物を室
温で１６時間攪拌した。混合物を水５ｍＬで希釈し、各５ｍＬのジクロロメタン
で３回抽出した。有機層をまとめ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で
濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、２０％ 酢酸エチル／ヘキ
サン）により標題化合物０．２ｇ（７５％）を得た。 元素分析(Ｃ１８Ｈ２３ＮＯＳとして)：計算値：％Ｃ、７１．７２；％Ｈ、７．
６９；％Ｎ、４．６５。実測値：％Ｃ、７１．５３；％Ｈ、７．７６；％Ｎ、４
．６２。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３０２。
【０２４７】 実施例１４ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルアセトアミドの製造
【化３１】 Ａ．Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプ
ロピルアミンの製造：ジオキサン７５ｍＬおよび水２５ｍＬ中の製造例４で得ら
れた物質８．２ｇ（２６．０mmol）、チオフェン−３−ボロン酸４．０ｇ（３１
．２mmol）および炭酸カリウム５．３ｇ（３９．０mmol）の脱気溶液にテトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）１．５ｇ（１．３mmol）を加えた
。混合物を９０℃で１８時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水２００ｍ
Ｌおよびエーテル１００ｍＬを加えた。有機層を分離し、水層を各６０ｍＬのエ
ーテルで３回抽出した。有機抽出物をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、
減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル５００ｇ、１０％
酢酸エチル／ヘキサン）に付し、Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルプロピルアミン７．８ｇ（９４％）を得た。
【０２４８】 Ｂ．２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルアミンの製造：ジクロロメタ
ン２０ｍＬおよびトリフルオロ酢酸５ｍＬ中のパートＡで得られた物質２．３ｇ
（７．２mmol）の溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留
物を酢酸エチル２０ｍＬに溶解した。この溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で
１回洗浄した。有機層を分離し、水層を各１０ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した
。有機層をまとめ、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し
て、２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルアミン１．５ｇ（１００％）を
得た。
【０２４９】 Ｃ．テトラヒドロフラン中の０．０８８Ｍ ２−(４−(３−チエニル)フェニル
)プロピルアミン溶液１．０ｍＬ（０．０８８mmol）の溶液に、ピペリジニルメ
チルポリスチレン３７ｍｇ（０．１３２mmol）を加えた。この混合物にアセチル
クロライド１０．４ｍｇ（０．１３２mmol）を加え、混合物を６時間振とうした
。この混合物にアミノメチルポリスチレン０．１５ｇ（０．３mmol）を加え、容
器を１２時間振とうした。コットンプラグを通して反応混合物をろ過し、濃縮し
て標題化合物を得た。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致していた。
エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝２６０。
【０２５０】 実施例１５ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル２−メチルプロピオンアミドの
製造
【化３２】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびイソブチリルクロライドから標
題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝２８８。
【０２５１】 実施例１６ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル３−メチル酪酸アミドの製造
【化３３】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびイソバレリルクロライドから標
題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３０２。
【０２５２】 実施例１７ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル４−メチルバレルアミドの製造
【化３４】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびイソバレリルクロライドから標
題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３１６。
【０２５３】 実施例１８ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルシクロプロピルアミドの製造
【化３５】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびシクロプロパンカルボニルクロ
ライドから標題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一
致していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝２８６。
【０２５４】 実施例１９ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルシクロブチルアミドの製造
【化３６】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびシクロブタンカルボニルクロラ
イドから標題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致
していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３００。
【０２５５】 実施例２０ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルシクロペンチルアミドの製造
【化３７】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびシクロペンタンカルボニルクロ
ライドから標題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一
致していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３１４。
【０２５６】 実施例２１ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルシクロヘキシルアミドの製造
【化３８】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびシクロヘキサンカルボニルクロ
ライドから標題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一
致していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３２８。
【０２５７】 実施例２２ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルプロピオンアミドの製造
【化３９】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびプロピオニルクロライドから標
題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝２７４。
【０２５８】 実施例２３ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル２−フリルアミドの製造
【化４０】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）および２−フロイルクロライドから標
題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３１２。
【０２５９】 実施例２４ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル２−チエニルアミドの製造
【化４１】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）および２−チオフェンカルボニルクロ
ライドから標題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一
致していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３２８。
【０２６０】 実施例２５ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル５−オキサゾリルアミド（N-2-
(4-(3-thienyl)phenyl)propyl 5-oxazoylamide）の製造
【化４２】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびオキサゾール−５−カルボニル
クロライドから標題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造
と一致していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３１３。
【０２６１】 実施例２６ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルニコチンアミドの製造
【化４３】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびニコチノイルクロライドから標
題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３２３。
【０２６２】 実施例２７ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルピコリンアミドの製造
【化４４】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびピコリノイルクロライドから標
題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３２３。
【０２６３】 実施例２８ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルイソニコチンアミドの製造
【化４５】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびイソニコチノイルクロライドか
ら標題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致してい
た。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３２３。
【０２６４】 実施例２９ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルエチルカルバメートの製造
【化４６】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびクロロギ酸エチルから標題化合
物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝２９０。
【０２６５】 実施例３０ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル２−メチルプロピルカルバメー
トの製造
【化４７】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびクロロギ酸２−メチルプロピル
から標題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致して
いた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３１８。
【０２６６】 実施例３１ Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル尿素の製造
【化４８】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイルク
ロライドから標題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と
一致していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝２８９。
【０２６７】 実施例３２ Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル尿素の製造
【化４９】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびＮ,Ｎ−ジエチルカルバモイルク
ロライドから標題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と
一致していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３１７。
【０２６８】 実施例３３ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル−１−ピロリジンカルボキサミ
ドの製造
【化５０】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびピロリジンカルボニルクロライ
ドから標題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致し
ていた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３１５。
【０２６９】 実施例３４ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピル−４−モルホリンカルボキサミ
ドの製造
【化５１】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）および４−モルホリンカルボニルクロ
ライドから標題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一
致していた。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３３１。
【０２７０】 実施例３５ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルメチルマロンアミドの製造
【化５２】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびメチルマロニルクロライドから
標題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致していた
。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３１８。
【０２７１】 実施例３６ Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニル)プロピルメチルスクシンアミドの製造
【化５３】 実施例１４に記載される手法と同様にして、２−(４−(３−チエニル)フェニ
ル)プロピルアミン（実施例１４を参照）およびメチルスクシニルクロライドか
ら標題化合物を製造した。ＮＭＲスペクトルは提唱される標題構造と一致してい
た。 エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋１＝３３２。
【０２７２】 実施例３７ Ｎ−２−(４−ブロモフェニル)プロピル−２−プロパンアミドの製造
【化５４】 ２−(４−ブロモフェニル)プロピルアミン（５．０ｇ、１９．９８mmol）を乾
燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に懸濁し、添加漏斗を介してトリエチルアミン（
６．１ｍＬ、４３．９６mmol）を滴加した。この反応物を、Ｎ２下、室温で１５
分間攪拌した後、イソブチリルクロライド（２．３ｍＬ、２３．９８mmol）を滴
加した。反応物を室温で一晩攪拌した。ＨＣｌの１Ｍ溶液１５０ｍＬを加えた。
有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し、ろ過し、濃縮して、標題化合物５．２ｇ（９１％）を白色結晶固形物とし
て得た。これはさらに精製することなしに用いるのに十分な純度であった。
【０２７３】 実施例３８ Ｎ−２−[４−(４−シアノフェニル)フェニル]プロピル−２−プロパンアミドの
製造
【化５５】 Ｎ−２−(４−ブロモフェニル)プロピル−２−プロパンアミド（１．０ｇ、３
．５２mmol）を、Ｎ２雰囲気下、三つ頸丸底フラッシュ（three-neck round bot
tom flash）中で、酢酸カリウム（１．０４ｇ、１０．５６mmol）およびビス(ピ
ナコラート)二ホウ素（bis(pinacolato)diboron、０．９８ｇ、３．８７mmol）
と混合した。ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(Ｉ
Ｉ)のジクロロメタンとの複合体（１：１）（０．０８７ｇ、０．１１mmol）を
加えた後、無水のＤＭＦ２０ｍＬを加え、反応物を８０℃で３時間加熱し、次い
で室温にまで冷却した。４−ブロモフェニルニトリル（１．３ｇ、７．０４mmol
）を加えた後、さらにＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)（０．０８７ｇ、０．１１mmol）を
加えた。Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液８．８ｍＬ（１７．６０mmol）を加え、反応物
を８０℃で一晩加熱した。室温にまで冷却した後、１Ｍ ＨＣｌ溶液を加え、反
応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、
濃縮して茶色油状物にした。粗製の物質をクロマトグラフィー（３０％酢酸エチ
ル／７０％ヘキサン）によって精製し、標題化合物０．５８ｇ（５４％）を白色
結晶固形物として得た。 ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：３０７．２(Ｍ＋１) 元素分析(Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ＋０．２５Ｈ２Ｏとして)：計算値：Ｃ ７７．２
６、Ｈ ７．２９、Ｎ ９．０１；実測値：Ｃ ７７．８４、Ｈ ７．２４、Ｎ
８．９２。
【０２７４】 実施例３９ Ｎ−２−[４−(４−(２−ヒドロキシ)エチルフェニル)フェニル]プロピル−２−
プロパンアミドの製造
【化５６】 Ｎ−２−(４−ブロモフェニル)プロピル−２−プロパンアミド（２．０ｇ、７
．０４mmol）を、Ｎ２雰囲気下、三つ頸丸底フラッシュ中で、酢酸カリウム（５
．４ｇ、２１．１２mmol）およびビス(ピナコラート)二ホウ素（０．９８ｇ、３
．８７mmol）と混合した。ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロ
パラジウム(ＩＩ)のジクロロメタンとの複合体（１：１）（０．１７２ｇ、０．
２１mmol）、次いで無水のＤＭＦ５０ｍＬを加え、反応物を８０℃で３時間加熱
した後、室温に冷却した。４−ブロモフェニルエタノール（２．８ｇ、１４．０
８mmol）、次いでさらにＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)（０．１７２ｇ、０．２１mmol）
を加えた。Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液１７．６ｍＬ（３５．２０mmol）を加え、反
応物を８０℃で一晩加熱した。室温にまで冷却した後、セライトを通して反応混
合物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、茶色油状物を得た。粗製の物質をクロマトグ
ラフィー（１：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、標題化合
物１．８０ｇ（８０％）を明黄色固形物として得た。 ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：３２６．４(Ｍ＋１) 元素分析(Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ＋０．５Ｈ２Ｏ)：計算値：Ｃ ７５．４１、Ｈ
８．４４、Ｎ ３．９６；実測値：Ｃ ７５．１４、Ｈ ８．４１、Ｎ ４．１
９。
【０２７５】 実施例４０ Ｎ−２−[４−(４−カルボキシメチルフェニル)フェニル]プロピル−２−プロパ
ンアミドの製造
【化５７】 上の実施例３９において製造された標題化合物（０．１０ｇ、０．３１mmol）
を無水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、重クロム酸ピリ
ジニウム（ＰＤＣ、１．２ｇ、３．１mmol）を少しずつ加えた。反応物を室温で
２４時間攪拌した後、メチレンクロライドと１Ｍ ＨＣｌに分配した。有機層を
分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。水層を分離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に
まで酸性化し、メチレンクロライドで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し
、ろ過し、濃縮して、黄色固形物を得、これをシクロヘキサン／メチレンクロラ
イドから再結晶し、標題化合物を微細な白色固形物として得た。 ＬＲＭＳ(ＦＤ＋)：３３９(Ｍ＋)
【０２７６】 実施例４１ Ｎ−２−(４−ブロモフェニル)プロピル−Ｎ−tert−ブチルカルバメートの製造
【化５８】 ２−(４−ブロモフェニル)プロピルアミン（６．０ｇ、２３．９８mmol）を乾
燥ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に懸濁し、添加漏斗を介してトリエチルアミン（８
．４ｍＬ、５９．９５mmol）を滴加した。反応物を０℃にまで冷却し、Ｎ２下で
１５分間攪拌した後、ジ−tert−ブチルジカルボナート（５．８ｍＬ、２６．３
８mmol）を一度に加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。ＨＣｌの１Ｍ溶液５０
ｍＬを加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、飽和
ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し
て、標題化合物７．０ｇ（９３％）を白色結晶固形物として得た。これはさらに
精製することなしに用いるのに十分な純度であった。 元素分析(Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ２Ｂｒとして)：計算値：Ｃ ５３．５１、Ｈ ６．
４２、Ｎ ４．４６；実測値：Ｃ ５３．２７、Ｈ ６．３４、Ｎ ４．３７。
【０２７７】 実施例４２ Ｎ−２−(４−(４−シアノフェニル)フェニル)プロピル−Ｎ−tert−ブチルカル
バメートの製造
【化５９】 Ｎ−２−(４−ブロモフェニル)プロピル−Ｎ−tert−ブチルカルバメート（２
．５ｇ、７．９６mmol）を、Ｎ２下、室温で、乾燥１,４−ジオキサン（４０ｍ
Ｌ）中の４−シアノフェニルボロン酸（１．４ｇ、９．５５mmol）およびＰｄ(
ＰＰｈ３)４（０．３７ｇ、０．３２mmol）と混合した。Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ溶
液１２ｍＬを加え、反応物を６０℃で一晩加熱した後、室温に冷却し、ジエチル
エーテルに注いだ。混合物を１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣ
ｌで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、黄色油状物を得、これ
をクロマトグラフィー（２０％ 酢酸エチル／８０％ ヘキサン）によって精製し
、標題化合物２．４ｇ（８９％）を明黄色固形物として得た。 元素分析(Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋０．５Ｈ２Ｏとして)：計算値：Ｃ ７３．０
１、Ｈ ７．３０、Ｎ ８．１１；実測値：Ｃ ７３．１１、Ｈ ７．１０、Ｎ
８．０６。
【０２７８】 実施例４３ Ｎ−２−(４−(４−シアノフェニル)フェニル)プロピルアミンＨＣｌの製造
【化６０】 上の実施例４２で製造された標題化合物（２．０ｇ、５．９５mmol）を、Ｎ２ 下で攪拌しながら、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のアニソール（０．０６４
ｍＬ、０．５９mmol）と混合した。トリフルオロ酢酸（４．６ｍＬ、５９．５０
mmol）を滴加し、反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸
エチルと４Ｍ ＮａＯＨに分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
ろ過し、濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をジエチルエーテルに溶解し
、ＨＣＬガスをこの溶液にバブルして、白色沈殿を形成させた。この沈殿をろ過
によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。標題化合物１．１ｇ（６９％）を
単離した。 ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：２３７．０(Ｍ＋１) ＬＲＭＳ(ＥＳ−)：２３６．２(Ｍ−１)
【０２７９】 実施例４４ Ｎ−２−(４−(４−シアノフェニル)フェニル)プロピル−Ｎ−イソプロピルカル
バメートの製造
【化６１】 実施例４３において製造された標題化合物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）
に懸濁し、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３mmol）を加えた後、クロ
ロギ酸イソプロピルを加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、
粗製の残留物をクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／７０％ ヘキサン）に
よって精製し、標題化合物１０１ｍｇ（８５％）を得た。 ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：３２３．４(Ｍ＋１) ＬＲＭＳ(ＥＳ−)：３８１．３(Ｍ＋５９) 元素分析(Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２＋０．５Ｈ２Ｏとして)：計算値：Ｃ ７２．４
８、Ｈ ６．９９、Ｎ ８．４５；実測値：Ｃ ７２．７１、Ｈ ６．６７、Ｎ
８．２７。
【０２８０】 実施例４５ Ｎ−２−(４−(４−シアノフェニル)フェニル)プロピル−Ｎ−エチルカルバメー
トの製造
【化６２】 実施例４４に記載されるように、実施例４３の生成物およびクロロギ酸エチル
から標題化合物を製造した。クロマトグラフィー（２０％ 酢酸エチル／８０％
ヘキサン）により８７％収率で標題化合物を得た。 ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：３０９．２(Ｍ＋１) ＬＲＭＳ(ＥＳ−)：３６７．１(Ｍ＋５９) 元素分析(Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２として)：計算値：Ｃ ７４．００、Ｈ ６．５
４、Ｎ ９．０８；実測値：Ｃ ７３．８６、Ｈ ６．５４、Ｎ ８．９２。
【０２８１】 実施例４６ Ｎ−２−(４−(４−シアノフェニル)フェニル)プロピル−Ｎ−イソブチルカルバ
メートの製造
【化６３】 実施例４４に記載されるように、実施例４３の生成物およびクロロギ酸イソブ
チルから標題化合物を製造した。クロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／７
０％ ヘキサン）により８７％収率で標題化合物を得た。 ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：３３７．３(Ｍ＋１) ＬＲＭＳ(ＥＳ−)：３９５．１(Ｍ＋５９)
【０２８２】 実施例４７ Ｎ−２−(４−ブロモフェニル)プロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル尿素の製造
【化６４】 ２−(４−ブロモフェニル)プロピルアミン（５．０ｇ、１９．９５mmol）を乾
燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に懸濁し、添加漏斗を介してトリエチルアミン（
６．１ｍＬ、４３．８９mmol）を滴加した。この反応物を、Ｎ２下、室温で１５
分間攪拌した後、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（２．２ｍＬ、２３
．９４mmol）を滴加した。この反応物を室温で一晩攪拌した。ＨＣｌの１Ｍ溶液
１００ｍＬを加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し
、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
ろ過し、濃縮して、白色固形物を得、これをジエチルエーテル／ヘキサンから再
結晶し、標題化合物５．２ｇ（９１％）を白色結晶固形物として得た。 元素分析(Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２ＯＢｒとして)：計算値：Ｃ ５０．５４、Ｈ ６．
０１、Ｎ ９．８２；実測値：Ｃ ５０．８３、Ｈ ６．０６、Ｎ ９．６５。
【０２８３】 実施例４８ Ｎ−２−(４−ブロモフェニル)プロピル−Ｎ,Ｎ−ジエチル尿素の製造
【化６５】 実施例４７に記載のように、２−(４−ブロモフェニル)プロピルアミンおよび
Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルクロライドから標題化合物を製造した。標題化合
物２．４ｇ（９６％）を透明な油状物として単離した。 ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：３１２．９、３１４(Ｍ＋２)
【０２８４】 実施例４９ Ｎ−２−(４−(４−シアノフェニル)フェニル)プロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル尿素
の製造
【化６６】 実施例４７において製造された標題化合物（１．０ｇ、３．５１mmol）を、Ｎ ２ 下、室温で、乾燥１,４−ジオキサン中の４−シアノフェニルボロン酸（０．
６２ｇ、４．２１mmol）およびＰｄ(ＰＰｈ３)４（０．１６ｇ、０．１４mmol）
と混合した。Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液６ｍＬを加え、反応物を６０℃で８時間加
熱した後、室温に冷却し、ジエチルエーテルに注いだ。混合物をＨ２Ｏおよび飽
和ＮａＣｌで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、茶色油状物を
得、これをクロマトグラフィー（１：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサン）によ
って精製し、黄褐色固形物０．６３ｇ（５８％）を得た。 ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：３０８．０(Ｍ＋１) ＬＲＭＳ(ＥＳ−)：３６６．０(Ｍ＋５９)
【０２８５】 実施例５０ Ｎ−２−(４−(４−シアノフェニル)フェニル)プロピル−Ｎ,Ｎ−ジエチル尿素
の製造
【化６７】 実施例４９に記載される手法と同様にして、実施例４８において製造されたＮ
−２−(４−ブロモフェニル)プロピル−Ｎ,Ｎ−ジエチル尿素および４−シアノ
フェニルボロン酸から標題化合物を製造した。 ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：３３６．０(Ｍ＋１)
【０２８６】 実施例５１ 中間体Ｎ−２−(４−ブロモフェニル)エチルメタンスルホンアミドの製造 ジクロロメタン１５０ｍＬ中の４−ブロモフェネチルアミン（１０．０ｇ、５
０．０mmol）およびトリエチルアミン（７．７ｍＬ、５５．０mmol）の０℃の溶
液に、ジクロロメタン２０ｍＬ中のメタンスルホニルクロライド（４．３ｍＬ、
５５．０mmol）を滴加した。２時間後、反応混合物を１０％重硫酸ナトリウム水
溶液１００ｍＬで１回洗浄した。有機層を分離し、水層を各５０ｍＬのジクロロ
メタンで３回抽出した。有機物をまとめ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減
圧下で濃縮して、中間体標題化合物１４．０ｇ（１００％）を得た。
【０２８７】 中間体Ｎ−２−(４−トリ−ｎ−ブチルスタンニルフェニル)エチルメタンスルホ
ンアミドの製造 すぐ上で製造されたＮ−２−(４−ブロモフェニル)エチルメタンスルホンアミ
ドから出発し、引用により本明細書中に包含される、１９９８年８月６日公開の
国際特許出願公開ＷＯ９８／３３４９６に記載される製造例４０と同様にして、
中間体標題化合物（１０．０ｇ）を製造した。
【０２８８】 中間体Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−(２−(４−フェニル)プロピル−２−
メタンスルホンアミドの製造 トルエン３０ｍＬ中の２−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボ
ニル)プロピルアミン（上記製造例４を参照）３．２ｇ（１０．２mmol）および
Ｎ−２−(４−トリ−ｎ−ブチルスタンニルフェニル)エチルメタンスルホンアミ
ド（５．０ｇ、１０．２mmol）の溶液に、酢酸パラジウム（０．１１ｇ（０．５
１mmol）およびトリフェニルホスフィン（０．２７ｇ、１．０２mmol）を加えた
。混合物を１００℃で１６時間加熱し、室温にまで冷却し、酢酸エチル３０ｍＬ
で希釈した。セライトを通してこの混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。クロマ
トグラフィー（シリカゲル２５０ｇ、２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、
中間体標題化合物１．７ｇ（３９％）を得た。
【０２８９】 中間体Ｎ−(２−(４−フェニル)プロピル−２−メタンスルホンアミドの製造 ジクロロメタン１６ｍＬ中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−(２−(４−フ
ェニル)プロピル−２−メタンスルホンアミド（１．７ｇ、３．９mmol）の溶液
に、トリフルオロ酢酸４ｍＬを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧
下で濃縮した。残留物をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム１５ｍＬで１回洗浄した。有機層を分離し、水層を各１０ｍＬのジクロロメタ
ンで３回抽出した。有機物をまとめ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下
で濃縮して、中間体標題化合物１．３ｇ（９７％）を得た。
【０２９０】 Ｎ−２−(４−(４−(２−メタンスルホンアミドエチル)フェニル)フェニル)プロ
ピル２−メチルプロピオンアミドの製造
【化６８】 ジクロロメタン２ｍＬ中のＮ−(２−(４−フェニル)プロピル−２−メタンス
ルホンアミド（０．１５ｇ、０．４５mmol）およびトリエチルアミン（０．０６
ｍＬ、０．４５mmol）の室温の溶液に、イソブチリルクロライド（４７μＬ、．
４５mmol）を滴加し、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を１０％重硫
酸ナトリウム水溶液２ｍＬで１回洗浄した。有機層を分離し、水層を各２ｍＬの
ジクロロメタンで３回抽出した。この有機層をまとめ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し
、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロロブタン／酢酸エチルから再結晶し
、ろ過し、減圧下６０℃で乾燥して、標題化合物０．０４ｇ（２２％）を得た。
質量分析：Ｍ＋１＝４０３。
【０２９１】 以下の表Ｉは、Ｒ１に関するさらなる好ましい置換分を具体的に例示したもの
である。 表Ｉ
【表１０】
【０２９２】 以下の表ＩＩは、Ｒ３０およびＲ３１が式Ｉ'およびＩ"に関して上に定義され
るとおりである本発明のさらなる好ましい化合物を例示したものである。当業者
であれば、上記技術および手法と同様にして以下の化合物を製造できる。 表ＩＩ
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/27 Ａ６１Ｋ 31/27 31/277 31/277 31/381 31/381 31/4025 31/4025 31/422 31/422 31/4436 31/4436 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/24 25/24 43/00 43/00 Ｃ０７Ｃ 233/18 Ｃ０７Ｃ 233/18 233/47 233/47 255/58 255/58 255/60 255/60 271/14 271/14 271/22 271/22 275/24 275/24 311/05 311/05 Ｃ０７Ｄ 333/20 Ｃ０７Ｄ 333/20 333/40 333/40 409/12 409/12 413/12 413/12 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ， ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ， ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｓ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デイビッド・マイケル・ベンダー アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、フォーン・リッジ・レイ ン10543番 (72)発明者 トーマス・ジョン・ブレイシュ アメリカ合衆国46060インディアナ州ノー ブルズビル、スカーバーロウ・ウェイ318 番 (72)発明者 ウィントン・デニス・ジョーンズ アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、イースト・ワンハンドレッドトゥエ ンティシックスス・ストリート1227番 (72)発明者 ポール・レスリー・オーンスタイン アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ボサハン・コート10441番 (72)発明者 ハミデー・ザリンマイェ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、セーブル・ラン924番 (72)発明者 デニス・マイケル・ジンマーマン アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、オーク・リッジ・ドライブ 10343番 Ｆターム(参考） 4C023 CA05 4C063 AA01 BB07 CC92 DD12 DD51 DD54 DD75 EE01 4C086 AA01 AA03 BB02 BC07 BC17 BC67 BC73 GA02 GA04 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA01 ZA02 ZA15 ZC41 4C206 AA01 AA03 GA01 GA28 HA22 HA29 JA11 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZC41 4H006 AA01 AB03 AB21 BJ50 BM30 BM73 BN10 BS10 BV22

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 ＢはＣＯＮＲａ、ＮＲａＣＯ、ＮＲａＣＯ２またはＮＲａＣＯＮＲａであり； Ｒａは水素または(１−６Ｃ)アルキルであり、 ｑは０または１であり； Ｒ１はナフチル基であるか、あるいはハロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシ
    イミノ；(１−１０Ｃ)アルキル；(２−１０Ｃ)アルケニル；(２−１０Ｃ)アルキ
    ニル；(３−８Ｃ)シクロアルキル；ヒドロキシ(３−８Ｃ)シクロアルキル；オキ
    ソ(３−８Ｃ)シクロアルキル；ハロ(１−１０Ｃ)アルキル；(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９ （ここに、ｙは０または１〜４の整数であり、Ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、
    ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯまたはＯＣ
    ＯＮＲ１３であり、Ｒ９は水素、(１−１０Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニ
    ル、(３−１０Ｃ)アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノ
    または(３−８Ｃ)シクロアルキルであり、そしてＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２および
    Ｒ１３はそれぞれ独立して水素または(１−１０Ｃ）アルキルであるか、あるい
    は、Ｒ９および、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３はそれらが結合している
    窒素原子といっしょになってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたは
    モルホリノ基を形成する）；Ｎ−(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル；Ｎ−フェニ
    ル(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル；チエニル；フリル；オキサゾリル；イソオ
    キサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；ピリジル；ピリダジニル
    ；ピリミジニル；ジヒドロ−チエニル；ジヒドロフリル；ジヒドロチオピラニル
    ；ジヒドロピラニル；ジヒドロチアゾリル；(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジ
    ヒドロチアゾリル；(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジメチルジヒドロチアゾリ
    ル；テトラヒドロ−チエニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロチオピラニル
    ；テトラヒドロピラニル；インドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンゾ
    イミダゾリル；および式：Ｒ１４−(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍ（式中、Ｘ２は単
    結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、
    ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨまたはＣＨ＝ＣＨ
    であり、ＬａおよびＬｂはそれぞれ(１−４Ｃ)アルキレンであり、ｎおよびｍの
    一方は０または１であり、他方は０であり、Ｒ１４は、置換されていないか、あ
    るいは１個または２個のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(１−
    １０Ｃ)アルキル、(２−１０Ｃ)アルケニル、(２−１０Ｃ)アルキニル、(３−８
    Ｃ)−シクロアルキル、４−(１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，２−チアジニ
    ル)、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、シアノ(２−１０Ｃ)アルケニル、フェニルお
    よび(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５（ここに、ｚは０または１〜４の整数であり、Ｘ３は
    Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１ ８ ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮＲ１９また
    はＮＲ１９ＣＯＯであり、Ｒ１５は水素、(１−１０Ｃ)アルキル、フェニル(１
    −４Ｃ)アルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニ
    ル(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキ
    ル、(Ｎ−(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル)(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミ
    ノ−(１−４Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、
    (３−８Ｃ)−シクロアルキル、カンホリルまたは、置換されていないか、あるい
    は１個または２個のハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−４Ｃ)アルキル、
    ジ(１−４Ｃ)アルキルアミノおよび(１−４Ｃ)アルコキシで置換されている芳香
    族またはヘテロ芳香族基であり、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞ
    れ独立して水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、あるいはＲ１５および、
    Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９はそれらが結合している窒素原子といっし
    ょになって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を
    形成している）で置換されているフェニルまたはヘテロ芳香族基である）で示さ
    れる基から独立して選択される１個または２個の置換分で置換されている、また
    は置換されていないフェニル、フリル、チエニルまたはピリジル基であり； Ｒ２は水素、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(１
    −６Ｃ)アルキル、クロロ(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(１−４
    Ｃ)アルコキシ(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルＣＯ２(１−４Ｃ)アル
    キル、フェニル(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロ芳香族、置換されていないか、ある
    いはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキルまたは(１−４Ｃ)アルコキシで置換されてい
    るフェニル、または式：Ｒ３Ｒ４Ｎ（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立し
    て(１−４Ｃ)アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子といっ
    しょになって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペ
    ラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成して
    いる）で示される基であり；ならびに、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、水素、(１−６Ｃ)アルキル；アリー
    ル(１−６Ｃ)アルキル；(２−６Ｃ)アルケニル；アリール(２−６Ｃ)アルケニル
    およびアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち２つは、それらが結合している炭素原子ま
    たは炭素原子群といっしょになって、(３−８Ｃ)炭素環式の環を形成し、Ｒ５、
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち残りのものは水素である。 ただし、Ｒ２がＲ３Ｒ４Ｎである場合、ＢはＮＲａＣＯＮＲａまたはＣＯＮＲ ａ ではない。］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 ＢがＣＯＮＲａである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＢがＮＲａＣＯである、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＢがＮＲａＣＯ２である、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＢがＮＲａＣＯＮＲａである、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｑが１である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒａが水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
    。
  8. 【請求項８】 Ｒ２が水素、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキ
    ル、フルオロ(１−６Ｃ)アルキル、クロロ(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アル
    ケニル、１−４Ｃ)アルコキシ(１−４Ｃ)アルキル、ヘテロ芳香族であるか、ま
    たはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキルもしくは(１−４Ｃ)アルコキシによって置換
    されていることあるフェニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ２が水素、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキ
    ルまたはヘテロ芳香族または、置換されていないか、あるいはハロゲン、(１−
    ４Ｃ)アルキルまたは(１−４Ｃ)アルコキシで置換されているフェニルである、
    請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ２がメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シク
    ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソバレリル、
    フェニル、ベンジル、２−フリル、２−チエニル、５−オキサゾイル、２−ピリ
    ジル、３−ピリジル、４−ピリジルである、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ｑが１であり、Ｒ６およびＲ７が水素である、請求項１〜
    ５のいずれかに記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ５およびＲ８がそれぞれ独立して、水素または(１−４
    Ｃ)アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素原子といっしょにな
    って(３−８Ｃ)炭素環式の環を形成している、請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ８がメチルであり、Ｒ５が水素である、請求項１〜１２
    のいずれかに記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 以下から選択される、請求項１に記載の化合物および製薬
    的に許容されるその塩： 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】 【表５】 【表６】 【表７】 。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物および製薬的に許容される希釈剤
    または担体を含む医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 哺乳類のグルタメートレセプター機能を増強する方法であ
    って、その処置を必要としている哺乳類に、式： 【化２】 ［式中、 ＢはＣＯＮＲａ、ＮＲａＣＯ、ＮＲａＣＯ２またはＮＲａＣＯＮＲａであり； Ｒａは水素または(１−６Ｃ)アルキルであり、 ｑは０または１であり； Ｒ１は、置換されていないか、あるいは置換されている芳香族またはヘテロ芳
    香族基であり； Ｒ２は水素、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(１
    −６Ｃ)アルキル、クロロ(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(１−４
    Ｃ)アルコキシ(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルＣＯ２(１−４Ｃ)アル
    キル、フェニル(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロ芳香族、置換されていないか、ある
    いはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキルまたは(１−４Ｃ)アルコキシによって置換さ
    れているフェニル、または式：Ｒ３Ｒ４Ｎ（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ
    独立して(１−４Ｃ)アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子
    といっしょになってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、
    ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成
    している）で示される基であり；ならびに、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、水素、(１−６Ｃ)アルキル；アリー
    ル(１−６Ｃ)アルキル；(２−６Ｃ)アルケニル；アリール(２−６Ｃ)アルケニル
    およびアリールからなる群から独立して選択されるか；あるいは、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち２つはそれらが結合している炭素原子また
    は炭素原子群といっしょになって、(３−８Ｃ)炭素環式の環を形成し；Ｒ５、Ｒ ６ 、Ｒ７およびＲ８のうち残りのものは水素である。 ただし、Ｒ２がＲ３Ｒ４Ｎである場合、ＢはＮＲａＣＯＮＲａまたはＣＯＮＲ ａ ではない。］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩の有効量を投与することを含
    む方法。
  17. 【請求項１７】 哺乳類のグルタメートレセプター機能を増強する方法であ
    って、その処置を必要としている哺乳類に、有効量の請求項１の化合物を投与す
    ることを含む方法。
  18. 【請求項１８】 患者の認識障害；神経変性障害；年齢に関連した痴呆症；
    年齢により引き起こされる記憶障害；運動障害；薬物誘導状態の反転；鬱病；注
    意欠陥障害；注意欠陥多動障害；精神病；精神病に関連した認識欠損；または薬
    物誘導による精神病の処置方法であって、それを必要としている患者に、式： 【化３】 ［式中、 ＢはＣＯＮＲａ、ＮＲａＣＯ、ＮＲａＣＯ２またはＮＲａＣＯＮＲａであり； Ｒａは水素または(１−６Ｃ)アルキルであり、 ｑは０または１であり； Ｒ１は、置換されていないか、あるいは置換されている芳香族またはヘテロ芳
    香族基であり； Ｒ２は水素、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(１
    −６Ｃ)アルキル、クロロ(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(１−４
    Ｃ)アルコキシ(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルＣＯ２(１−４Ｃ)アル
    キル、フェニル(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロ芳香族、置換されていないか、ある
    いはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキルまたは(１−４Ｃ)アルコキシによって置換さ
    れているフェニル、または式：Ｒ３Ｒ４Ｎ（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ
    独立して(１−４Ｃ)アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子
    といっしょになってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、
    ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成
    している）で示される基であり；ならびに、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、水素、(１−６Ｃ)アルキル；アリー
    ル(１−６Ｃ)アルキル；(２−６Ｃ)アルケニル；アリール(２−６Ｃ)アルケニル
    およびアリールからなる群から独立して選択されるか；あるいは、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち２つはそれらが結合している炭素原子また
    は炭素原子群といっしょになって、(３−８Ｃ)炭素環式の環を形成し；Ｒ５、Ｒ ６ 、Ｒ７およびＲ８のうち残りのものは水素である。 ただし、Ｒ２がＲ３Ｒ４Ｎである場合、ＢはＮＲａＣＯＮＲａまたはＣＯＮＲ ａ ではない。］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩の有効量を投与することを含
    む方法。
  19. 【請求項１９】 患者の認識障害；神経変性障害；年齢に関連した痴呆症；
    年齢により引き起こされる記憶障害；運動障害；薬物誘導状態の反転；鬱病；注
    意欠陥障害；注意欠陥多動障害；精神病；精神病に関連した認識欠損；または薬
    物誘導による精神病の処置方法であって、それを必要としている患者に有効量の
    請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
  20. 【請求項２０】 患者の記憶または学習能力を改善する方法であって、それ
    を必要としている患者に、式： 【化４】 ［式中、 ＢはＣＯＮＲａ、ＮＲａＣＯ、ＮＲａＣＯ２またはＮＲａＣＯＮＲａであり； Ｒａは水素または(１−６Ｃ)アルキルであり、 ｑは０または１であり； Ｒ１は、置換されていないか、あるいは置換されている芳香族またはヘテロ芳
    香族基であり； Ｒ２は水素、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(１
    −６Ｃ)アルキル、クロロ(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(１−４
    Ｃ)アルコキシ(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルＣＯ２(１−４Ｃ)アル
    キル、フェニル(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロ芳香族、置換されていないか、ある
    いはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキルまたは(１−４Ｃ)アルコキシによって置換さ
    れているフェニル、または式：Ｒ３Ｒ４Ｎ（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ
    独立して(１−４Ｃ)アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子
    といっしょになってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、
    ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成
    している）で示される基であり；ならびに、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、水素、(１−６Ｃ)アルキル；アリー
    ル(１−６Ｃ)アルキル；(２−６Ｃ)アルケニル；アリール(２−６Ｃ)アルケニル
    およびアリールからなる群から独立して選択されるか；あるいは、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち２つはそれらが結合している炭素原子また
    は炭素原子群といっしょになって、(３−８Ｃ)炭素環式の環を形成し；Ｒ５、Ｒ ６ 、Ｒ７およびＲ８のうち残りのものは水素である。 ただし、Ｒ２がＲ３Ｒ４Ｎである場合、ＢはＮＲａＣＯＮＲａまたはＣＯＮＲ ａ ではない。］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩の有効量を投与することを含
    む方法。
  21. 【請求項２１】 患者の記憶または学習能力を改善する方法であって、それ
    を必要としている患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含
    む方法。
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