JP2002504502A - スルホンアミド誘導体 - Google Patents

スルホンアミド誘導体

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 処置を必要とする哺乳動物におけるグルタミン酸受容体を増強するのに有用な新規のスルホンアミド誘導体、その製造方法、及び、それらを含む医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 本発明は、式Ｉ： 【化１２】 及び、式XVII： 【化１３】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規なスルホンアミド誘導体、その調製のための製法、それらを含
む医薬組成物、及び、グルタミン酸受容体機能の増強剤としての使用に関する。
【０００２】 哺乳動物の中枢神経系(ＣＮＳ)では、送達ニューロンにより放出される神経伝
達物質及び受容ニューロン上の表面受容体との間の、受容ニューロンを励起させ
る相互作用により神経刺激の伝達は調節される。ＣＮＳで最も豊富な神経伝達物
質であるＬ-グルタミン酸は、哺乳動物での主要興奮性経路を媒介し、興奮性ア ミノ酸(ＥＡＡ)と呼ばれている。グルタミン酸に応答する受容体は、興奮性アミ
ノ酸受容体(ＥＡＡ受容体)と呼ばれている。Watkins及びEvans(Ann.Rev.Pharmac ol.Toxicol. ,21,165(1981年))、Monaghan、Bridges及びCotman(Ann.Rev.Pharmac ol.Toxicol. ,29,365(1989年))、Watkins、Krogsgaard-Larsen及びHonore(Trans. Pharm.Sci. ,11,25(1990年))参照。興奮性アミノ酸は、非常に生理的に重要であ り、長期増強(学習及び記憶)、シナプス可塑性、運動の調節、呼吸、心血管制御
、及び、感覚による認識等の、多様な生理的過程で機能している。
【０００３】 興奮性アミノ酸受容体は、2つの一般的な型に分類される。ニューロンの細胞 膜中のカチオンチャンネルの開口に直接共役している受容体は、「イオンチャン
ネル共役型」と呼ばれる。この型の受容体は、選択的アゴニストであるＮ-メチ ル-Ｄ-アスパラギン酸(ＮＭＤＡ)、α-アミノ-３-ヒドロキシ-５-メチルイソキ サゾール-４-プロピオン酸(ＡＭＰＡ)、及び、カイニン酸(ＫＡ)の脱分極作用に
より定義される、少なくとも3つのサブタイプに分けられる。2つ目の一般的な型
の受容体は、Ｇ蛋白質、または、二次メッセンジャーと共役する「代謝共役型」
興奮性アミノ酸受容体である。この第2の型のものは、ホスホイノシチド加水分 解の増加、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃＡＭＰ形成の増加または減少、イオン
チャンネル機能の変化へと導く、複合二次メッセンジャー系と共役している。(S
choepp及びConn、Trends in Pharmacol.Sci.,14,13(1993年))。両方の型の受容 体とも、興奮経路を通る通常のシナプス伝達を媒介するだけでなく、発生及び生
涯を通じてシナプス連絡の変更に関与している。(Schoepp,Bockaert及びSladecz
ek、Trends in Pharmacol.Sci.,11,508(1990年)；McDonald及びJohnson、Brain Research Reviews ,15,41(1990年)）。
【０００４】 ＡＭＰＡ受容体は、ＧｌｕＲ１からＧｌｕＲ４として知られる4個の蛋白質サ ブユニットから組み立てられているのに対し、カイニン酸受容体は、ＧｌｕＲ５
からＧｌｕＲ７並びに、ＫＡ-１及びＫＡ-２のサブユニットから成る。(Wong及 びMayer、Molecular Pharmacology,44:505〜510(1993年))。これらのサブユニッ
トが、天然でどのように連結されているかはまだ不明である。しかしながら、各
サブユニットの或る種のヒトバリアントの構造は解明されており、個々のサブユ
ニットバリアントを発現するセルラインがクローン化され、それらと結合するか
、または、相互作用するので、その機能を調節するかも知れない化合物を同定す
るよう設計された試験系に組み込まれている。例えば、欧州特許公開第EP-A2-05
74257号には、ヒトサブユニットバリアントＧｌｕＲ１Ｂ、ＧｌｕＲ２Ｂ、Ｇｌ ｕＲ３Ａ及びＧｌｕＲ３Ｂが開示されている。欧州特許公開第EP-A1-0583917号 は、ヒトサブユニットバリアントＧｌｕＲ４Ｂを開示する。
【０００５】 ＡＭＰＡ及びカイニン酸受容体に特有な性質の一つは、グルタミン酸に対する
迅速な不活性化、及び、脱感作である。(Yamada及びTang、The Journal of Neur oscience ,13(9):3904〜3915(1993年9月)；Kathryn M.Partin、J.Neuroscience,1 6 (21):6634〜6647(1996年11月1日)）。迅速な脱感作、及び、不活性化が存在し たとしても、その生理的な関係は不明である。
【０００６】 ＡＭＰＡ、及び／またはカイニン酸受容体のグルタミン酸に対する迅速な脱感
作及び不活性化が、ある種の化合物を用いて阻害され得ることが知られている。
これらの化合物のこの作用は、しばしば、受容体の「増強」と呼ばれる。ＡＭＰ
Ａ受容体機能を選択的に強化するこのような化合物の一つはシクロチアジドであ
る。(Partinら、Neuron,第11巻,1069〜1082(1993年))。シクロチアジドのように
ＡＭＰＡ受容体を増強する化合物は、しばしばアンパカイン(ampakine)と呼ばれ
る。
【０００７】 国際特許出願公開第WO96/25926号は、フェニルチオアルキルスルホンアミド、
Ｓ-オキシド、並びに、カイニン酸及びＡＭＰＡにより誘導される膜電流を増強 するといわれる相同物の群を開示する。
【０００８】 アンパカインは、多様な動物試験において、記憶を改善することが示されてい
る。(Staubliら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,第91巻,第777〜781頁(1994年)；Neur obiology ；Araiら、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeut ics ,278:627〜638(1996年))。
【０００９】 シクロチアジド、及び、或る種の新規なスルホンアミド誘導体が、ＨＥＫ２９
３細胞で発現されたヒトＧｌｕＲ４Ｂ受容体のアゴニスト誘導性の興奮を増強す
ることが今見出された。シクロチアジドはイン・ビボでグルタミン酸受容体機能 を増強することが知られているので、該スルホンアミド誘導体もイン・ビボでグ ルタミン酸受容体機能を増強し、それにより、該化合物がアンパカイン様挙動を
示すであろうということを、この発見が予告すると信じられている。
【００１０】 よって、本発明は式Ｉ：
【化１２】 (式中、ＡはＣＲ5(Ｘ1Ｒ6)、または、Ｃ＝ＮＯ(ＣＨ2)nＲ7を表し；Ｒ1は水素を
表すか、Ｒ5と一緒に結合を表し；Ｒ2及びＲ3は、各々独立して水素、または、(
1〜4Ｃ)アルキルを表すか、それが結合する炭素原子と一緒に(3〜6Ｃ)シクロア ルキル環を形成し；Ｒ4は、(1〜6Ｃ)アルキル、(3〜6Ｃ)シクロアルキル、フル オロ(1〜6Ｃ)アルキル、クロロ(1〜6Ｃ)アルキル、(2〜6Ｃ)アルケニル、(1〜4 Ｃ)アルコキシ(1〜4Ｃ)アルキル、無置換またはハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若 しくは(1〜4Ｃアルコキシ)により置換されたフェニル、フェニル基が無置換また
はハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃアルコキシ)により置換された(1
〜4Ｃ)アルキルフェニル、または、ＮＲ9Ｒ10を表し；Ｒ9及びＲ10は、独立して
(1〜4Ｃ)アルキルを表すか、それが結合する窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニ
ル、若しくは、オクタヒドロアゾシニル基を形成し；Ｒ5は、水素、ヒドロキシ 、(1〜4Ｃ)アルコキシ、(1〜4Ｃ)アルコキシカルボニルを表すか、Ｒ6上の置換 基と一緒に結合、または、Ｒ1と一緒に結合を表し；Ｘ1は結合であるか、Ｒ1が 水素の場合ＮＨＣＯであり；Ｒ6は(3〜8Ｃ)シクロアルキル、または、無置換若 しくは置換芳香族基または複素環式芳香族基を表し；ｎは1〜4の整数であり；そ
して、Ｒ7はＲ6の定義と同じである) の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】 本発明はさらに、式XVII：
【化１３】 (式中、Ｒ2及びＲ3は、各々独立して水素または(1〜4Ｃ)アルキルを表すか、ま たはそれが結合する炭素原子と一緒に(3〜6Ｃ)シクロアルキル環を形成し、Ｒ4 は(1〜6Ｃ)アルキル、(3〜6Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(1〜6Ｃ)アルキル、ク
ロロ(1〜6Ｃ)アルキル、(2〜6Ｃ)アルケニル、(1〜4Ｃ)アルコキシ(1〜4Ｃ)アル
キル、無置換、若しくは、ハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコ
キシにより置換されたフェニル、フェニル基が無置換、若しくは、ハロゲン、(1
〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシにより置換された(1〜4Ｃ)アルキル
フェニル、または、ＮＲ9Ｒ10を表し、ここで、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、
(1〜4Ｃ)アルキルを表すか、または、どれが結合する窒素原子と一緒にアゼチジ
ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロ
アゼピニル若しくはオクタヒドロアゾシニル基を形成し、そして、Ｒ6は(3〜8Ｃ
)シクロアルキル、または、無置換または置換の芳香属若しくは複素環式芳香族 基を表す) の化合物、または、その医薬的に許容される塩を提供する。
【００１２】 別の態様によると、本発明により有効量の式Ｉ若しくは式XVIIの化合物、また
は、その医薬的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする哺乳動
物中のグルタミン酸受容体機能を増強する方法が提供される。
【００１３】 別の態様によると、本発明により式Ｉ若しくは式XVIIの化合物、または、その
医薬的に許容される塩の、上述に規定されるように、グルタミン酸受容体機能を
増強する薬剤の製造における使用が提供される。
【００１４】 また、別の態様によると、本発明により式Ｉ若しくはXVIIの化合物、または、
その医薬的に許容される塩の、上述に規定されるように、グルタミン酸受容体機
能の増強における使用が提供される。
【００１５】 本明細書中において、「グルタミン酸受容体機能を増強する」という用語は、
例えばＡＭＰＡ受容体等のグルタミン酸受容体のグルタミン酸、または、アゴニ
ストに対する反応性のあらゆる増加を示し、そして、これに限定されるわけでは
ないが、グルタミン酸に対するＡＭＰＡ受容体の迅速な脱感作または不活性化の
阻害を含む。
【００１６】 広く、多様な症状が、式Ｉ若しくは式XVIIの化合物、または、その医薬的に許
容される塩により、そのグルタミン酸受容体機能の増強剤としての作用によって
治療され、または、予防され得る。このような症状には、例えば認識疾患等の精
神医学的及び神経学的疾患等のグルタミン酸機能不全に関連したもの、アルツハ
イマー病等の神経変性疾患、年齢に関連した痴呆症、年齢により引き起こされる
記憶障害、遅発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、ミオクローヌス、及び、
パーキンソン病、性的機能不全、薬物中毒状態の反転(コカイン、アンフェタミ ン、アルコール誘導状態等)、鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、精神病 、精神病に関連した認識欠損、及び、薬物誘導による精神病が含まれる。式Ｉま
たは式XVIIの化合物はまた、記憶(短期及び長期の両方)、及び、学習能力を高め
るのに有用であり得る。本発明は、これらの各症状の処置における、式Ｉまたは
式XVIIの化合物の使用を提供する。
【００１７】 本明細書中で用いる「立体異性体」という用語は、同じ結合によって構成され
た同じ原子により作られるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を
示す。三次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書中で用いる「エナンチオマー
」という用語は、その分子が、互いに重ね合わせることができない鏡像である2 つの立体異性体を指す。「キラル中心」という用語は、4つの異なる基が結合さ れた炭素原子を指す。本明細書中で用いる「ジアステレオマー」という用語は、
エナンチオマーでない立体異性体を指す。さらに、1つのキラル中心でのみ異な る立体配置を有する2つのジアステレオマーは、本明細書中で「エピマー」と呼 ばれる。「ラセミ体」、「ラセミ混合物」または「ラセミ変異」という用語は、
等しい割合のエナンチオマーから成る混合物を指す。
【００１８】 本明細書中で用いる「エナンチオマー富化」という用語は、他方のものと比べ
た、一方のエナンチオマーの量の増加を指す。達成されたエナンチオマー富化を
表現する適当な方法は、次式： ｅｅ＝Ｅ1−Ｅ2 ×１００ Ｅ1＋Ｅ2 (式中、Ｅ1は第一のエナンチオマーの量であり、Ｅ2は第2のエナンチオマーの量
である) を用いて決められる、エナンチオマー過剰率、または、「ｅｅ」の概念である。
従って、ラセミ混合物中でのように2つのエナンチオマーの最初の比が50：50の 時、最終比を50：30とするのに足るエナンチオマー富化が達成された場合には、
第一のエナンチオマーに関するｅｅは25％である。しかしながら、最終比が90:1
0の場合には、第一のエナンチオマーに関するｅｅは80％である。90％より大き いｅｅが好ましく、95％より大きいｅｅが非常に好ましく、99％より大きいｅｅ
が最も好ましい。エナンチオマー富化は、キラルカラムを用いたガスクロマトグ
ラフィー、または、高速液体クロマトグラフィー等の標準的な技術及び方法を用
いて、当業者により容易に決定され得る。適切なキラルカラム、溶離剤、及び、
エナンチオマー対を効果的に分離するのに必要とされる条件の選択は、当業者の
知識の範囲内にある。さらに、式Ｉまたは式XVIIの化合物のエナンチオマーは、
J.Jacqueら(『Enantiomers,Racemates, and Resolutions』,John Wiley and Son
s,Inc.(1981年))により記載のもの等、当分野において周知の標準的な技術を用 いて当業者により分離され得る。分離の例には、再結晶化技術、または、キラル
クロマトグラフィーが含まれる。
【００１９】 本発明の化合物中のいくつかは、1またはそれ以上のキラル中心を有し、多様 な立体異性体配置として存在し得る。これらのキラル中心のため、本発明の化合
物はラセミ体、エナンチオマーの混合物、及び、単独のエナンチオマー、同じく
ジアステレオマー、及び、ジアステレオマーの混合物として存在する。このよう
なラセミ体、エナンチオマー、及び、ジアステレオマーが本発明の範囲内に含ま
れることが理解される。
【００２０】 本明細書中で「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、キラル中心の特異的な配置を示
すのに有機化学で通常使用されるように用いられる。「Ｒ」(rectus)という用語
は、最も低い優先順位の置換基の結合に向かって見た場合に、置換基の優先順位
(一番高いものから2番目に低いものへ)が時計回りの関係にあるキラル中心を指 す。「Ｓ」(sinister)という用語は、最も低い優先順位の置換基の結合に向かっ
て見た場合に、置換基の優先順位(一番高いものから2番目に低いものへ)が反時 計回りの関係にあるキラル中心を指す。基の優先順位はその原子番号(原子番号 の高いものから低いものへの順番)に基づく。優先順位の部分的な表及び、立体 化学についての論文が、『Nomenclature of Organic Compounds:Principles and
Practice』(J.H.Fletsherら編(1974年))の第103〜120頁に記載されている。
【００２１】
【化１４】 の記号は、頁面から前向きに突き出す結合を指す。
【化１５】 の記号は、頁面から後向きに突き出す結合を指す。
【００２２】 ＡがＣＲ5(Ｘ1Ｒ6)を表す式Ｉの化合物では、好ましくは、Ｒ5基及びスルホン
アミド基は、以下のようにシスの関係にある。このような化合物を以後、シス異
性体と呼ぶ。
【化１６】
【００２３】 シス及びトランス異性体の混合物は、本発明の範囲内に含まれる個々のシス、
及び、トランス異性体に、当業者により適当な固定相及び適当な溶離剤を用いた
逆相、若しくは、順相高速液体クロマトグラフィー、または、フラッシュクロマ
トグラフィー等の標準的な技術、及び、方法を用いて分離され得る。適当な固定
相の例はシリカゲル、アルミナ等である。適当な溶離剤の例は、酢酸エチル／ヘ
キサン、酢酸エチル／トルエン、メタノール／ジクロロメタン等である。
【００２４】 Ｒ5がＲ1と一緒に結合を表す場合、Ｘ1が結合でなければならず、Ｒ1が水素を
表す場合、Ｘ1は結合またはＮＨＣＯのどちらかを表し得ることが認められる。 従って、式Ｉａまたは式Ｉｂ：
【化１７】 の化合物が、置換基が上述に定義されるものであるとき、式Ｉの範囲内に含まれ
ることが理解される。
【００２５】 式Ｉまたは式XVIIの或る化合物が、酸性または塩基性の基を有し、そのため医
薬的に許容される塩基または酸と一緒に、医薬的に許容される塩を形成し得るこ
とが認識されるであろう。医薬的に許容される塩基及び酸の例には、アンモニア
、アルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸及びリン酸等の無機酸；同様に、パラ-トルエンスルホン酸、メタンス ルホン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエ ン酸、安息香酸、及び酢酸等の有機酸；並びに、関連する無機、及び有機酸が含
まれる。従って、このような医薬的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、
重硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、アンモニウム塩、リン酸一水素塩、リン酸二水
素塩、メタ-リン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プ ロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル
酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩
、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、ブチン- １,４-ジオエート、ヘキサン-１,６-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸 塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ
安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸
塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α-ヒド ロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩
、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-１-スルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホ
ン酸塩、マンデル酸塩、マグネシウム、テトラメチルアンモニウム、カリウム、
トリメチルアンモニウム、ナトリウム、メチルアンモニウム、カルシウム等の塩
が含まれる。上述の塩が水和物を形成し得ること、または、実質的に無水物形体
として存在し得ることが理解される。
【００２６】 本明細書中で用いる「処置する」という用語は、進行、苦しみ、または、結果
として生ずる症状を予防する、防ぐ、防止する、遅らせる、止める、または逆転
することを含む、一般的に受け入れられる意味を有する。
【００２７】 本明細書中で用いる「芳香族基」という用語は、アリールと同じ意味であり、
フェニル、及び、ナフチル等の多環式芳香族炭素環式の環を含む。
【００２８】 本明細書中で用いる「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「Ｐｒ」、「ｉＰｒ」及び「Ｂｕ」
という用語は、各々、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル基を
表す。
【００２９】 「複素環式芳香族基」という用語は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜4
個のヘテロ原子を含む芳香族の5〜6員環、並びに、ベンゼン環または、酸素、硫
黄及び窒素から選択される1〜4個の原子を含む別の5〜6員環と融合された、酸素
、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を含む5〜6員環からなる二環式基を含
む。複素環式芳香族基の例は、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、オキサジアゾイル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチア
ゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、
ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリル、インダゾール、及び、ベ
ンゾトリアゾールである。
【００３０】 「置換芳香族または複素環式芳香族基」の中で用いられる「置換」という用語
は、式Ｉまたは式XVIIの化合物中に存在する場合に、グルタミン酸受容体機能の
増強剤としての式Ｉまたは式XVIIの化合物の機能を阻害しない原子及び、基から
選択される置換基である、1個またはそれ以上(例えば、1または2個)の置換基が 存在し得ることを本明細書中で意味する。
【００３１】 置換された芳香族または複素環式芳香族基中に存在し得る置換基の例には、ハ
ロゲン、アミノ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、ニトロ、(1〜4Ｃ)アルキル、
(2〜4Ｃ)アルケニル、(2〜4Ｃ)アルキニル、ハロ(1〜4Ｃ)アルキル、シアノ(1〜
4Ｃ)アルキル、アミノ(1〜4Ｃ)アルキル、(1〜4Ｃ)アルキル-ＮＨＳＯ2Ｒ17、(1
〜4Ｃ)アルキル-ＣＯ2Ｒ18、(1〜4Ｃ)アルキル-ＣＯ2Ｈ、(1〜4Ｃ)アルキル-Ｃ ＯＮＲ9Ｒ10、(3〜8Ｃ)シクロアルキル、２,５-ジメチルピロリル（式中、Ｒ17 は(1〜6Ｃ)アルキル、(3〜6Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(1〜6Ｃ)アルキル、ク
ロロ(1〜6Ｃ)アルキル、(2〜6Ｃ)アルケニル、(1〜4Ｃ)アルコキシ(1〜4Ｃ)アル
キル、無置換、または、ハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキ
シで置換されたフェニル、フェニル基が無置換、または、ハロゲン、(1〜4Ｃ)ア
ルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシで置換された(1〜4Ｃ)アルキルフェニル、ま
たは、Ｒ9及びＲ10が、各々独立して(1〜4Ｃ)アルキル、または、それが結合さ れた窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ
、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル若しくはオクタヒドロアゾシニル基を
形成するＮＲ9Ｒ10を表し、Ｒ18が(1〜6Ｃ)アルキル、(3〜6Ｃ)シクロアルキル 、フルオロ(1〜6Ｃ)アルキル、クロロ(1〜6Ｃ)アルキル、(2〜6Ｃ)アルケニル、
(1〜4Ｃ)アルコキシ(1〜4Ｃ)アルキル、無置換またはハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキ
ル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシで置換されたフェニル、フェニル基が無置換また
はハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシで置換された(1〜4 Ｃ)アルキルフェニル、並びに、式(Ｌ1)x-Ｘ2-(Ｌ1)y-Ｒ11の基(式中、Ｌ1及び Ｌ2が、各々独立して(1〜4Ｃ)アルキレンを表し、ｘ及びｙの一方が0であり、他
方が0または1であり、Ｘ2が結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣ Ｏを表し、Ｒ11がフリル、チエニル、チアゾリル、ピリジルまたは、無置換また
はハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシで置換されたフェニ
ルを表す)を表す)が含まれる。
【００３２】 (1〜6Ｃ)アルキルという用語は、(1〜4Ｃ)アルキルを含む。特定のものとして
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチ ル、ペンチル及びヘキシルがある。
【００３３】 (2〜6Ｃ)アルケニルという用語は、(3〜6Ｃ)アルケニル、及び、(2〜4Ｃ)アル
ケニルを含む。特定のものとしては、ビニル、及び、プロプ-２-エニルがある。
【００３４】 (2〜6Ｃ)アルキニルという用語は、(3〜6Ｃ)アルキニル、及び、(3〜4Ｃ)アル
キニルを含む。特定のものとしては、プロプ-２-イニルがある。
【００３５】 (3〜8Ｃ)シクロアルキルという用語は、(3〜6Ｃ)シクロアルキルを含む。特定
のものとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘ
キシルが含まれる。
【００３６】 ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。 ハロ(1〜6Ｃ)アルキルという用語は、トリフルオロメチル及び２,２,２-トリ フルオロエチル等のフルオロ(1〜6Ｃ)アルキル、並びに、クロロメチル等のクロ
ロ(1〜6Ｃ)アルキルを含む。
【００３７】 (2〜4Ｃ)アルキレンという用語は、エチレン、プロピレン及びブチレンを含む
。好ましいものは、エチレンである。
【００３８】 (1〜4Ｃ)アルキルフェニルという用語は、以下の：
【化１８】 を含む。
【００３９】 チエニルという用語は、チエン-２-イル及びチエン-３-イルを含む。 フリルという用語は、フル-２-イル及びフル-３-イルを含む。
【００４０】 オキサゾリルという用語は、オキサゾール-２-イル、オキサゾール-４-イル、
及び、オキサゾール-５-イルを含む。 イソオキサゾリルという用語は、イソオキサゾール-３-イル、イソオキサゾー
ル-４-イル、及び、イソオキサゾール-５-イルを含む。 オキサジアゾリルという用語は、[１,２,４]オキサジアゾール-３-イル、及び
[１,２,４]オキサジアゾール-５-イルを含む。
【００４１】 ピラゾリルという用語は、ピラゾール-３-イル、ピラゾール-４-イル、及び、
ピラゾール-５-イルを含む。 チアゾリルという用語は、チアゾール-２-イル、チアゾール-４-イル、及び、
チアゾール-５-イルを含む。 チアジアゾリルという用語は、[１,２,４]チアジアゾール-３-イル、及び、[ １,２,４]チアジアゾール-５-イルを含む。 イソチアゾリルという用語は、イソチアゾール-３-イル、イソチアゾール-４-
イル、及び、イソチアゾール-５-イルを含む。
【００４２】 イミダゾリルという用語は、イミダゾール-２-イル、イミダゾール-４-イル、
及び、イミダゾール-５-イルを含む。
【００４３】 トリアゾリルという用語は、[１,２,４]トリアゾール-３-イル、及び、[１,２
,４]トリアゾール-５-イルを含む。
【００４４】 テトラゾリルという用語はテトラゾール-５-イルを含む。
【００４５】 ピリジルという用語は、ピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、及び、ピリジ
ン-４-イルを含む。 ピリダジニルという用語は、ピリダジン-３-イル、ピリダジン-４-イル、ピリ
ダジン-５-イル、及び、ピリダジン-６-イルを含む。 ピリミジルという用語は、ピリミジン-２-イル、ピリミジン-４-イル、ピリミ
ジン-５-イル、及び、ピリミジン-６-イルを含む。
【００４６】 ベンゾフリルという用語は、ベンゾフリン-２-イル、及び、ベンゾフリン-３-
イルを含む。 ベンゾチエニルという用語は、ベンゾチエン-２-イル、及び、ベンゾチエン- ３-イルを含む。 ベンズイミダゾリルという用語は、ベンズイミダゾール-２-イルを含む。 ベンゾオキサゾリルという用語は、ベンゾオキサゾール-２-イルを含む。 ベンゾチアゾリルという用語は、ベンゾチアゾール-２-イルを含む。
【００４７】 インドリルという用語は、インドール-２-イル、及び、インドール-３-イルを
含む。
【００４８】 キノリルという用語は、キノール-２-イルを含む。
【００４９】 式Ｉまたは式XVIIの化合物中、好ましくはＲ2及びＲ3は、各々独立して水素、
または、メチルを表す。より好ましくは、Ｒ2はメチル、そして、Ｒ3は水素を表
す。
【００５０】 Ｒ4は、好ましくはエチル、イソプロピルまたはジメチルアミノを表す。より 好ましくは、Ｒ4はイソプロピルを表す。
【００５１】 式Ｉの化合物中、Ｒ5は、好ましくは水素、ヒドロキシ、またはＲ1と一緒に結
合を表す。
【００５２】 式Ｉまたは式XVIIの化合物中、Ｒ6は、好ましくはシクロペンチル、または、 無置換、若しくは、ハロゲン、アミノ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、ニトロ
、(1〜4Ｃ)アルキル、(2〜4Ｃ)アルケニル、(2〜4Ｃ)アルキニル、ハロ(1〜4Ｃ)
アルキル、シアノ(1〜4Ｃ)アルキル、アミノ(1〜4Ｃ)アルキル、(1〜4Ｃ)アルキ
ル-ＮＨＳＯ2Ｒ17、(1〜4Ｃ)アルキル-ＣＯ2Ｒ18、(1〜4Ｃ)アルキル-ＣＯ2Ｈ、
(1〜4Ｃ)アルキル-ＣＯＮＲ9Ｒ10、(3〜8Ｃ)シクロアルキル、２,５-ジメチルピ
ロリル（式中、Ｒ17は(1〜6Ｃ)アルキル、(3〜6Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(1
〜6Ｃ)アルキル、クロロ(1〜6Ｃ)アルキル、(2〜6Ｃ)アルケニル、(1〜4Ｃ)アル
コキシ(1〜4Ｃ)アルキル、無置換、若しくは、ハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若し
くは(1〜4Ｃ)アルコキシで置換されたフェニル、フェニル基が無置換、若しくは
、ハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシで置換された(1〜4 Ｃ)アルキルフェニル、または、Ｒ9及びＲ10が、各々独立して(1〜4Ｃ)アルキル
、または、それが結合された窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル若しくはオク
タヒドロアゾシニル基を形成するＮＲ9Ｒ10を表し、Ｒ18が(1〜6Ｃ)アルキル、(
3〜6Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(1〜6Ｃ)アルキル、クロロ(1〜6Ｃ)アルキル 、(2〜6Ｃ)アルケニル、(1〜4Ｃ)アルコキシ(1〜4Ｃ)アルキル、無置換またはハ
ロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシで置換されたフェニル、
フェニル基が無置換またはハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコ
キシで置換された(1〜4Ｃ)アルキルフェニル、並びに、式(Ｌ1)x-Ｘ2-(Ｌ1)y-Ｒ 11 の基(式中、Ｌ1及びＬ2が、各々独立して(1〜4Ｃ)アルキレン、ｘ及びｙの一 方が0であり、他方が0または1であり、Ｘ2が結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＯＮ
ＨまたはＮＨＣＯを表し、Ｒ11がフリル、チエニル、チアゾリル、ピリジルまた
は、無置換またはハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシで置
換されたフェニルを表す)を表す）から独立して選択された1または2個の置換基 により置換されたフリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、フェニル基を表す
。
【００５３】 より好ましくは、Ｒ6は、
【化１９】 （式中、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ホル
ミル、ニトロ、(1〜4Ｃ)アルキル、(2〜4Ｃ)アルケニル、(2〜4Ｃ)アルキニル、
ハロ(1〜4Ｃ)アルキル、シアノ(1〜4Ｃ)アルキル、アミノ(1〜4Ｃ)アルキル、(1
〜4Ｃ)アルキル-ＮＨＳＯ2Ｒ17、(3〜8Ｃ)シクロアルキル(ここで、Ｒ17は(1〜6
Ｃ)アルキル、(3〜6Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(1〜6Ｃ)アルキル、クロロ(1 〜6Ｃ)アルキル、(2〜6Ｃ)アルケニル、(1〜4Ｃ)アルコキシ(1〜4Ｃ)アルキル、
無置換またはハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシで置換さ
れたフェニル、フェニル基が無置換またはハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは
(1〜4Ｃ)アルコキシで置換された(1〜4Ｃ)アルキルフェニル、または、Ｒ9及び Ｒ10が、各々独立して(1〜4Ｃ)アルキル、または、それが結合された窒素原子と
一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル
、ヘキサヒドロアゼピニル若しくはオクタヒドロアゾシニル基を形成するＮＲ9 Ｒ10を表す） または、式(Ｌ1)x-Ｘ2-(Ｌ1)y-Ｒ11の基を表す。
【００５４】 最も好ましくは、Ｒ6は、
【化２０】 （式中、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ホル
ミル、ニトロ、(1〜4Ｃ)アルキル、(2〜4Ｃ)アルケニル、(2〜4Ｃ)アルキニル、
ハロ(1〜4Ｃ)アルキル、シアノ(1〜4Ｃ)アルキル、アミノ(1〜4Ｃ)アルキル、(1
〜4Ｃ)アルキル-ＮＨＳＯ2Ｒ17、(3〜8Ｃ)シクロアルキル(ここで、Ｒ17は(1〜6
Ｃ)アルキル、(3〜6Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(1〜6Ｃ)アルキル、クロロ(1 〜6Ｃ)アルキル、(2〜6Ｃ)アルケニル、(1〜4Ｃ)アルコキシ(1〜4Ｃ)アルキル、
無置換またはハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシで置換さ
れたフェニル、フェニル基が無置換またはハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは
(1〜4Ｃ)アルコキシで置換された(1〜4Ｃ)アルキルフェニル、または、Ｒ9及び Ｒ10が、各々独立して(1〜4Ｃ)アルキル、または、それが結合された窒素原子と
一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル
、ヘキサヒドロアゼピニル若しくはオクタヒドロアゾシニル基を形成するＮＲ9 Ｒ10を表す） または、式(Ｌ1)x-Ｘ2-(Ｌ1)y-Ｒ11の基を表す。
【００５５】 Ｒ6について、特定のものの例はシクロペンチル、チエン-２-イル、チエン-３
-イル、フル-３-イル、５-(ピリジン-２-イル)チエン-２-イル、チアゾール-２-
イル、ピリジン-２-イル、フェニル、４-ホルミルフェニル、４-アミノフェニル
、４-シアノフェニル、４-シアノメチルフェニル、４-アミノメチルフェニル、 ４-メチルスルホニルアミノエチルフェニル、４-イソプロピルスルホニル-アミ ノメチルフェニル、または、４-(２,５-ジメチルピロリル)フェニル、または、 Ｒ5と、それが結合された炭素原子と一緒にスピロイソベンゾフラニルである。
【００５６】 式Ｉ中、Ｒ7について特定のものの例はフェニルである。
【００５７】 Ａは、好ましくは、ＣＲ5(Ｘ1Ｒ6)を表す。
【００５８】 別の態様によると、本発明は式Ｉの化合物、または、その医薬的に許容される
塩を製造する方法であって： (ａ)式：
【化２１】 の化合物を、式： Ｒ4ＳＯ2Ｚ1 III (式中、Ｚ1は、脱離原子または脱離基を表す) の化合物と反応させるか、または、 （ｂ)ＡがＣＲ5(Ｘ1Ｒ6)(式中Ｒ5は水酸基を表し、そして、Ｘ1は結合を表す)
を表す式Ｉの化合物では、式：
【化２２】 の化合物を、式： Ｒ6Ｚ2 Ｖ (式中、Ｚ2は、アルカリまたはアルカリ土類残基を表す) の化合物と反応させるか、または、 (ｃ)ＡがＣ＝ＮＯ(ＣＨ2)nＲ7を表す式Ｉの化合物では、式IVの化合物を式： Ｒ7(ＣＨ2)nＯＮＨ2 VI の化合物と反応させるか、 (ｄ)ＡがＣＲ5(Ｘ1Ｒ6)を表し、Ｒ5がＲ1と一緒に結合を表す式Ｉの化合物で は、式：
【化２３】 の化合物を脱水するか、 (ｅ)ＡがＣＲ5(Ｘ1Ｒ6)を表し、Ｘ1が結合を表し、そして、Ｒ5がＲ1と一緒に
結合を表す式Ｉの化合物では、式：
【化２４】 (式中、Ｚ3は脱離原子または脱離基を表す) の化合物を式： Ｒ6Ｍ IX (式中、ＭはＢ(ＯＨ)2、Ｂｒ、Ｉ、または、ＺｎＹであり、Ｙはハロゲン原子で
ある) の化合物と反応させるか、または、代わりに式VIIIの化合物をトリアルキルチン
試薬と反応させるか、 (ｆ)ＡがＣＲ5(Ｘ1Ｒ6)を表し、Ｒ1が水素を表し、そして、Ｒ5が水素を表す 式Ｉの化合物では、式VIIの化合物を還元するか、 (ｇ)ＡがＣＲ5(Ｘ1Ｒ6)を表し、Ｘ1がＮＨＣＯを表す式Ｉの化合物では、式：
【化２５】 の化合物を式： Ｒ6ＣＯＺ4 XI (式中、Ｚ4は脱離原子または脱離基を表す) の化合物と反応させ、 望ましければ、続いて医薬的に許容される塩を形成することを含む方法を提供す
る。
【００５９】 本発明の製法の工程(ａ)では、Ｚ1で表される脱離原子または脱離基は、例え ば、塩素原子または臭素原子等のハロゲン原子であり得る。
【００６０】 都合良くは、反応は例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、ま
たは、トリエチルアミン、若しくは、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ
-７-エン等の第三級アミンである塩基の存在下で行われる。適当な溶媒には、ジ
クロロメタン等のハロゲン化炭化水素が含まれる。反応は、都合良くは−20〜10
0℃の温度範囲内、好ましくは−5〜50℃で行われる。
【００６１】 本発明の製法の工程(ｂ)では、Ｚ2で表されるアルカリ金属残基は、例えばリ チウムであり得る。この工程は、都合良くは不活性雰囲気下、−78〜25℃の温度
範囲内で行われる。適当な溶媒には、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテル
等のエーテルが含まれる。
【００６２】 式IVの化合物は、式
【化２６】 (式中、Ｒa及びＲbは、(1〜6Ｃ)アルキル基、または、一緒になって(2〜4Ｃ)ア ルキレン鎖を表す) のケタールを加水分解することにより製造され得る。加水分解は、都合良くは塩
酸の存在下、環境温度で行われる。
【００６３】 式XIIの化合物は、式
【化２７】 の化合物を式IIIの化合物と反応させることにより得られ得る。 反応は都合良くは、上述の工程(ａ)の方法に従って行われる。
【００６４】 式XIIIの化合物は、式
【化２８】 のニトリルを還元することによって製造され得る。
【００６５】 還元は都合良くは、水素化アルミニウムリチウム等の水酸化物還元剤を用いて
行われる。適当な溶媒には、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエ
ーテルが含まれる。
【００６６】 Ｒ2及びＲ3が、各々水素を表す式XIVの化合物は、リチウム ビス(トリメチル シリル)アミド等の強塩基の存在下で、(1〜4Ｃ)アルキルハライドと反応される ことによりＲ2及びＲ3の一方、または、両方が(1〜4Ｃ)アルキルである式XIVの 化合物に転化し得る。都合の良い溶媒には、テトラヒドロフラン等のエーテルが
含まれる。
【００６７】 Ｒ2及びＲ3の両方が水素を表す式XIVの化合物は、１,４−シクロヘキサンジオ
ン モノエチレン ケタール等の１,４-シクロヘキサンジオン モノケタールを、 ジエチル(シアノメチル)ホスホン酸塩等のジアルキル(シアノメチル)ホスホン酸
塩と、水酸化ナトリウム等の強塩基の存在下で反応させ、続いて、炭素上パラジ
ウムの存在下での触媒を用いた水素化等の還元することにより製造され得る。第
1工程における適当な溶媒には、テトラヒドロフラン等のエーテルが含まれる。 還元工程における適当な溶媒には、エタノール等のアルコールが含まれる。
【００６８】 本発明の製法の工程(ｃ)は、都合良くは−10〜120℃の温度範囲で行われる。 適当な溶媒には、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素が含まれる。
【００６９】 本発明の製法の工程(ｄ)の式VIIの化合物の脱水は、都合良くは、例えば40〜1
00℃の温度範囲に加熱することにより行われる。適当な溶媒には、ジクロロメタ
ン等のハロゲン化炭水化物が含まれる。
【００７０】 本発明の製法の工程(ｅ)では、Ｚ3で表される脱離原子または脱離基は、例え ば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等の有機スルホニルオキシ基、または
、(Ｍｅ)3Ｓｎ、若しくは、(Ｂｕ)3Ｓｎ等のトリアルキルスズであり得る。Ｙで
表されるハロゲン原子は、例えば、臭素原子であり得る。反応は、都合良くは、
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロライド等のテトラキス(ト リアリールホスフィン)パラジウムハライド触媒、及び、炭酸カリウム等の塩基 の存在下で行われる。反応のための都合の良い溶媒には、ジオキサンまたはテト
ラヒドロフラン等のエーテルが含まれる。反応が行われる温度は好ましくは、0 〜150℃の範囲、好ましくは75〜120℃である。
【００７１】 Ｚ3が有機スルホニルオキシ基を表す式VIIIの化合物は、式IVの化合物を、Ｎ-
フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド等のＮ-アリールスルホンイミドと 反応させることにより製造され得る。反応は、都合良くはリチウム ビス(トリメ
チルシリル)アミド等の強塩基の存在下で行われる。適当な溶媒には、テトラヒ ドロフラン等のエーテルが含まれる。反応は、都合良くは−100〜−50℃で行わ れる。
【００７２】 式VIIの化合物は、本発明の製法の工程(ｆ)に従って、例えば、トリエチルシ ラン及び三フッ化ホウ素であるトリアルキルシラン等の、都合良くはジエチルエ
ーテル化合物である還元剤を用いて還元され得る。反応は、都合良くは−100〜 −50℃の温度で行われる。都合の良い溶媒には、ジクロロメタン等のハロゲン化
炭化水素が含まれる。
【００７３】 代わりに、式VIIの化合物は、ボランジメチルスルフィド複合体等の還元剤を 用いて還元され得る。例えば、化合物VIIは、テトラヒドロフラン等の適当な有 機溶媒中に溶解され、還流するまで加熱される。還流している溶液に、約1.1当 量のボランジメチルスルフィドを注射器で添加する。混合物を約60分間、還流し
ながら加熱した後、室温まで冷却する。その後、反応混合物を6ＮのＨＣｌで処 理し、約60分間還流する。反応混合物を再び室温まで冷却し、5ＮのＮａＯＨを 用い約ｐＨ10に調節する。その後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン等
の適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過した後、真空下で濃縮し、還元された化合物を得る。
【００７４】 製法工程(ｇ)では、脱離原子または脱離基Ｚ4は、例えば、塩素原子等のハロ ゲン原子であり得る。都合良くは反応は、例えば、トリエチルアミン等の第三級
アミンである塩基の存在下、0〜100℃の温度範囲で行われる。都合の良い溶媒に
は、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素が含まれる。
【００７５】 式Ｘの化合物は、式
【化２９】 の化合物を還元することにより製造され得る。
【００７６】 都合良くは還元は、例えば水素化アルミニウムリチウムである水素化物還元剤
を用いて、0〜100℃の温度で行われる。都合の良い溶媒には、ジエチルエーテル
等のエーテルが含まれる。
【００７７】 工程(ａ)において出発材料として用いられる式IIの化合物は、(ｂ)から(ｇ)の
工程と類似の工程であるが、スルホンアミドに代えて保護されたアミノ化合物( 例えば、Ｎ-アセチル化合物)を用い、その後保護基を(例えば、酸触媒加水分解 により)除去することにより製造し得る。
【００７８】 式XVII：
【化３０】 の化合物は、式XVI：
【化３１】 の化合物から、当分野において周知の条件下で製造され得る。例えば、式XVIの 化合物を、テトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒中に溶解し、約0℃に冷却し て、ボランジメチルスルフィド複合体等の適当なホウ素還元剤により処置する。
反応混合物を約4時間、0℃で攪拌し、その後、エタノールで反応をゆっくりと抑
制する。溶液を約0℃に保ち、3Ｎの水酸化ナトリウム水溶液に続いて、30％の過
酸化水素を添加する。反応混合物をその後、約1時間、0℃で攪拌する。その後、
式XVIIの化合物を、抽出技術及びフラッシュクロマトグラフィー等の当分野にお
いて周知の技術により単離、及び、精製する。例えば、有機相を分離し、水相を
ジエチルエーテル等の適当な有機溶媒により抽出する。その後、有機相及び抽出
物を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、真空下で濃縮す
る。粗材料はその後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより
、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶媒を用いて、精製XVIIが得られるよう精製
され得る。
【００７９】 より具体的には、式XIX及びXXの化合物は、反応式Ｉに示されるように製造さ れ得る。試薬、及び、出発材料は当業者には容易に入手可能である。全ての置換
基は、特に明記されない限り、先に定義された通りである。
【化３２】
【００８０】 反応式Ｉ中、工程Ａでは、式XVIIIの化合物(式中、Ｑは(3〜8Ｃ)シクロアルキ
ル、フェニル等の無置換若しくは置換された芳香族基、または、無置換若しくは
置換された複素環式芳香族基を表し、そして、Ｒpが水素、ヒドロキシ、または Ｒ5と一緒に結合を表し、ｑが整数１、２、３または４であり、残りの置換基が 前述の定義の通りである)を、式XIXのアミンに当分野において周知の条件下で転
化する。例えば、化合物XVIIIをテトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒中に溶 解し、還流するまで加熱する。還流している溶液に、約1.1当量の、ボランジメ チルスルフィド複合体等のボラン試薬を添加する。その後、反応混合物を約1〜2
時間還流させながら加熱し、室温に冷却した後、6Ｎ ＨＣｌで処理する。反応物
を再び還流させながら約1時間加熱し、冷却し、そして水酸化ナトリウム水溶液 で約ｐＨ10に調整する。化合物XIXである産物を、その後、抽出及びクロマトグ ラフィー等の標準的な技術により単離及び精製する。
【００８１】 例えば、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン等の適当な有機溶媒で抽出
する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空
下で濃縮して化合物XIXを得る。
【００８２】 反応式Ｉ中の工程Ｂでは、化合物XIXを式XXの化合物を得るために、当分野に おいて周知の条件下でスルホニル化する。例えば、式XIXをジクロロメタン等の 適当な有機溶媒中に溶解した後、約1.05当量のトリエチルアミンを添加する。溶
液を約0℃に冷却し、約1.05当量の塩化メタンスルホニル等の式Ｒ17ＳＯ2Ｃｌの
適当な塩化スルホニルにより処置する。その後、反応物を室温まで2時間かけて 攪拌しながら温める。化合物XXである産物を、その後、抽出及びクロマトグラフ
ィー等の当業者に周知の技術を用いて単離、精製する。
【００８３】 例えば、反応混合物をその後、ジクロロメタン等の適当な有機溶媒及び10％重
硫酸ナトリウム水溶液で希釈する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽
出する。その後、有機相及び抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、真空下で濃縮して化合物XXを得る。その後、精製された化合物XXが得
られるように、化合物XXを、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
により、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶剤を用いて精製することができる。
【００８４】 式XXI及びXXIIの化合物は、反応式IIに開示されるように製造され得る。試薬 及び出発材料は、当業者には容易に入手可能である。全ての置換基は、他に明記
されない限り、前に定義した通りである。
【化３３】
【００８５】 反応式IIの工程Ａでは、式XVIIIの化合物を式XXIの化合物を得るため、標準的
な条件下で加水分解することができる。例えば、化合物XVIIIをジオキサン等の 適当な有機溶媒中に溶解し、水酸化ナトリウム等の適当な塩基で処理する。その
後、反応混合物を約100℃で、約24時間加熱する。その後、反応混合物を室温ま で冷却し、10％重硫酸ナトリウムで酸性化する。化合物XXIをその後、抽出及び クロマトグラフィー等の、当分野において周知の技術により単離、精製する。
【００８６】 例えば、反応混合物をその後、酢酸エチル等の適当な有機溶媒で抽出し、有機
相を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して化
合物XXIを得る。化合物XXIをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
により、メタノール／クロロホルム等の適当な溶剤を用いて精製し得る。
【００８７】 反応式IIの工程Ｂでは、式XXIの化合物を、式XXIIの化合物を得るため当分野 において周知の条件下でエステル化し得る。例えば、化合物XXIをエタノール等 の式Ｒ18ＯＨの適当なアルコール性有機溶媒中に溶解し、混合物が飽和されるま
でＨＣｌガスを吹き込む。その後、反応混合物を60℃で、約24時間加熱した後、
室温まで冷却し、真空下で濃縮する。残留物に追加のエタノールを添加し、再度
、混合物を真空下で濃縮し、化合物XXIIのエチルエステルを得る。その後、化合
物XXIIをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル
／ヘキサン等の適当な溶剤を用い精製し得る。
【００８８】 式XXIIIの化合物は、反応式IIIに開示されるように製造され得る。試薬及び出
発材料は、当業者には容易に入手可能である。全ての置換基は、他に明記されな
い限り、前に定義した通りである。
【化３４】
【００８９】 反応式IIIの工程Ａでは、化合物XXIが容易に、式XXIIIのアミドに当分野にお いて周知の条件下で変換される。例えば、化合物XXIをテトラヒドロフラン等の 適当な有機溶媒中に溶解し、過剰の塩化チオニルにより処置する。反応混合物を
室温で、約16時間攪拌した後、真空下で濃縮する。その後、残留物を塩化メチレ
ン等の適当な有機溶媒中に溶解する。ジクロロメタン中のジメチルアミン等の式
Ｒ9Ｒ10ＮＨの適当なアミンの1当量に、溶液を攪拌しながら添加する。混合物を
約2時間、約0℃で攪拌した後、10％重硫酸塩ナトリウム水溶液を添加する。その
後、抽出及びフラッシュクロマトグラフィー等、当分野において周知の技術によ
り化合物XXIIIを単離する。
【００９０】 例えば、その後、反応混合物を塩化メチレン等の適当な有機溶媒で抽出し、有
機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
て化合物XXIIIを得た。これをその後、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶媒を 用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、精製され
た化合物XXIIIを得ることができる。
【００９１】 本明細書中で開示される、例えば式IVの化合物である中間体の幾つかは新規で
あり、本発明のさらなる態様として提供される。
【００９２】 式Ｉまたは式XVIIの化合物のグルタミン酸受容体媒介応答を増強する能力は、
蛍光カルシウム指示色素(Molecular Probes,Eugene,Oregon,Fluo-3)を用い、以 下により詳細に説明するよう、ＧｌｕＲ４でトランスフェクトしたＨＥＫ２９３
細胞へのグルタミン酸により喚起されるカルシウムの流出を測定することにより
決定され得る。
【００９３】 一つの試験では、ヒトＧｌｕＲ４Ｂを安定に発現するＨＥＫ細胞(欧州特許公 開第EP-A1-583917号の記載に従って得られる)の融合性の単層を含む96ウェルプ レートを調製する。ウェル中の組織培養培地を捨て、各ウェルを200μｌの緩衝 液(10ｍＭグルコース,138ｍＭ塩化ナトリウム,1ｍＭ塩化マグネシウム,5ｍＭ塩 化カリウム,5ｍＭ塩化カルシウム,10ｍＭ Ｎ-[２-ヒドロキシエチル]-ピペラジ ン-Ｎ-[２-エタンスルホン酸],ｐＨ7.1〜7.3)で1度洗浄する。その後、各ウェル
中で緩衝液中の20μＭ Ｆｌｕｏ３-ＡＭ染料(Molecular Probes Inc.(Eugene,Or
egon)より得た)と共に、プレートを暗中で60分間インキュベートする。インキュ
ベーション後、各ウェルを100μｌの緩衝液で洗浄し、200μｌの緩衝液を添加し
、プレートを30分インキュベートする。
【００９４】 試験で用いられる溶液も、次のようにも調製される。30μＭ、10μＭ、3μＭ 及び１μＭの試験化合物の希釈溶液を、ＤＭＳＯ中の10ｍＭ試験化合物溶液から
、緩衝液を用いて調製する。100μＭシクロチアジド溶液を、3ｍｌの緩衝液に10
0ｍＭシクロチアジドを3μｌ添加することにより調製する。コントロールの緩衝
液を、498.5μｌの緩衝液に1.5μｌのＤＭＳＯを添加することにより調製する。
【００９５】 その後、各試験を以下のように行う。各ウェル中の200μｌのコントロール緩 衝液を捨て、45μｌのコントロール緩衝溶液で置き換える。ＦＬＵＯＲＯＳＫＡ
Ｎ II 蛍光計(Labsystems(Needham Heights,MA,USA,Life Science Internationa
l Plc.の1部門)より得た)を用いて、基線蛍光測定を行う。その後、緩衝液を除 き、45μｌの緩衝液及び緩衝液中の試験化合物45μｌで、適当なウェルを置き換
える。5分間のインキュベーション後、2回目の蛍光測定を行う。その後、各ウェ
ルに400μＭのグルタミン酸溶液を15μｌ添加し(最終グルタミン酸濃度100μＭ)
、3回目の測定を行う。試験化合物及び、シクロチアジド溶液の活性を、3回目の
測定値から2回目のを引くことにより決定し(試験化合物若しくはシクロチアジド
存在下、または、不在下におけるグルタミン酸添加による蛍光)、100μＭシクロ
チアジドによる蛍光の増幅に相関させて表現する。
【００９６】 別の試験では、安定にヒトＧｌｕＲ４を発現するＨＥＫ２９３細胞(欧州特許 公開第EP-A1-0583917号に記載のように得られる)を、ＡＭＰＡ受容体増強剤の電
気生理学的特性決定で用いる。細胞外の記録溶液は、140ｍＭ ＮａＣｌ、5ｍＭ
ＫＣｌ、10ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、2ｍＭ ＣａＣｌ2、10ｍＭグル
コースを含み、ＮａＯＨでｐＨ=7.4にされ、295ｍＯｓｍ ｋｇ-1である。細胞内
の記録溶液は、140ｍＭ ＣｓＣｌ、1ｍＭ ＭｇＣｌ2、10ｍＭ ＨＥＰＥＳ(Ｎ-[ ２-ヒドロキシエチル]ピペラジン-Ｎ１-[２-エタンスルホン酸])、10ｍＭ ＥＧ ＴＡ(エチレン-ビス(オキシエチレンニトリロ)テトラ酢酸)を含み、ＣｓＯＨで ｐＨ=7.2にされ、295ｍＯｓｍ ｋｇ-1である。これらの溶液で、記録ピペットは
2〜3ＭΩの抵抗を持つ。全細胞電圧クランプ技術(Hamillら、Pfluegers Arch.,3 91 :85〜100(1981年))を用い、細胞を−60ｍＶで電圧クランプし、1ｍＭのグルタ
ミン酸に対するコントロール電流応答を誘導する。その後、試験化合物の存在下
での1ｍＭグルタミン酸に対する応答を決定する。この試験で、試験濃度10μＭ で、1ｍＭグルタミン酸により誘導される電流値が30％より多い増加を示せば、 化合物は活性であると考えられた。
【００９７】 試験化合物の有効性を決定するため、ベイジング(bathing)溶液中、及びグル タミン酸と共に適用された溶液両方において、試験化合物の濃度を最大効果が認
められるまで半対数単位で増加させた。この方法で集められたデータを、ヒル方
程式に当てはめ、試験化合物の有効性を示すＥＣ50値を得た。試験化合物活性の
可逆性は、コントロールグルタミン酸1ｍＭ応答を評価することにより決定した 。一旦、グルタミン酸刺激に対するコントロールの応答が再度確立されるとこれ
らの応答の100μＭシクロチアジドによる増強は、ベイジング溶液及びグルタミ ン酸含有溶液中の両方においてその含有により決定される。この方法により、シ
クロチアジドの有効性に対する、試験化合物の有効性が決定することができる。
【００９８】 本発明の別の態様によると、上述のように式Ｉ若しくは式XVIIの化合物、また
は、その医薬的に許容される塩、及び、医薬的許容される希釈剤または担体を含
む医薬組成物が提供される。
【００９９】 本明細書中で使用する「哺乳動物」という用語は、マウス、モルモット、ラッ
ト、イヌ、ヒト等を指す。好ましい哺乳動物がヒトであることが理解される。
【０１００】 本明細書中で使用する「有効量」という用語は、診断または処置により哺乳動
物で所望の効果を奏する化合物の量、または、用量を指す。
【０１０１】 医薬組成物は、周知で容易に入手可能な成分を用いて、公知の方法により調製
される。本発明の組成物を製造するには、通常、活性成分を担体と混合するか、
担体により希釈するか、または、担体中に封入するかし、そしてそれは、カプセ
ル、小袋(sachet)、紙または他の容器の形体であり得る。担体が希釈剤として働
く場合、それは、活性成分のビヒクル、賦形剤、または、媒質となる固体、半固
体、または液体材料であり得る。組成物は錠剤、丸剤、粉剤、トローチ剤、小袋
(sachet)、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶剤、シロップ剤、エアロゾル、例え
ば10％重量までの活性化合物を含む軟膏、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、無
菌の注入可能な溶液、及び、無菌の包装粉末の形体であり得る。
【０１０２】 適当な担体、賦形剤、及び、希釈剤の例には、ラクトース、ブドウ糖、ショ糖
、ソルビトール、マンニトール、澱粉、ゴム、アラビアゴム、リン酸カルシウム
、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微晶質セルロース、
ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキ
シ安息香酸メチル及びプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、並びに、
鉱物油が含まれる。製剤は付加的に、潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、保存剤
、甘味料、または、香料を含んでもよい。本発明の組成物は、患者に投与された
後に即効性の、継続的な、または、遅延された活性成分の放出を行うよう、当分
野において周知の製法を採用することより製剤され得る。
【０１０３】 組成物は、好ましくは各用量が約1ｍｇ〜約500ｍｇの用量、より好ましくは約
5ｍｇ〜約300ｍｇ(例えば25ｍｇ)の活性成分を含む単位用量形体に製剤される。
「単位用量形体」という用語は、ヒト及び他の哺乳動物を対象とした単位用量に
適当な、各用量が所望の治療効果を奏するよう計算された予め決められた量の活
性材料を、適当な医薬的担体、希釈剤または賦形剤と共に含む物理的に独立した
単位を指す。以下の製剤例は単なる例示であり、いかなる意味でも本発明の範囲
を限定することを意図したものではない。
【０１０４】 製剤例１ 硬ゼラチンカプセルを以下の成分を用いて製造する： 上記成分を混合し、460ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに満たす。
【０１０５】 製剤例２ 60ｍｇの活性成分を、各々含む錠剤を以下のように製造する： 活性成分、澱粉及びセルロースをＮｏ.45メッシュＵ.Ｓ.篩にかけ、完全に混 合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、Ｎｏ.14メッシ ュＵ.Ｓ.篩にかける。このように製造された顆粒を50℃で乾燥し、Ｎｏ.18メッ シュＵ.Ｓ.篩にかける。予めＮｏ.60メッシュＵ.Ｓ.篩にかけたカルボキシメチ ル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び、タルクをその後、顆粒に
添加して混合した後、錠剤製造機で圧縮し、各150ｍｇの重さの錠剤を得る。
【０１０６】 本発明において投与される化合物の特定の用量は、当然、投与される化合物、
投与経路、処置される特定の症状、及び、同様の要件を含むその症例を取り巻く
特定の状況によって決定される。化合物は、経口、直腸、経皮的、皮下、静脈内
、筋肉内、または、鼻腔内を含む種々の経路により投与され得る。代わりに、化
合物を継続的な点滴により投与し得る。典型的な1日当りの用量は、約0.01ｍｇ ／ｋｇ〜約100ｍｇ／ｋｇの本発明の活性化合物を含むであろう。好ましくは、1
日当りの用量は約0.05ｍｇ／ｋｇ〜約50ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは約0.
1ｍｇ／ｋｇ〜約25ｍｇ／ｋｇである。
【０１０７】 以下の製造法及び実施例により本発明を例示する。これらの製造例及び実施例
は、単なる例示であって、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図
したものではない。試薬、及び、出発材料は当業者には容易に入手可能である。
製造例、及び、実施例では、以下の略語が用いられる：ＴＨＦ、テトラヒドロフ
ラン。
【０１０８】 製造例１ Ｎ-[２-[１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカ-８-イル]プロピル]２- プロパンスルホンアミド Ａ．１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカ-８-イリデン アセトニトリル： 200ｍｌのＴＨＦ中の7.2ｇ(油中に60％重量、178ｍｍｏｌ)の水素化ナトリウ ム(ヘキサンで3回洗浄)の懸濁液に、正味31.5ｇ(178ｍｍｏｌ)のジエチル(シア ノメチル)ホスホネートを環境温度で添加した。混合物を環境温度で30分間攪拌 した後、200ｍｌのＴＨＦ中の20ｇ(128ｍｍｏｌ)の１,４-シクロヘキサンジオン
モノ-エチレン ケタールを添加した。1時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で抑 制し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真 空中で濃縮した。残余物のクロマトグラフィー(300ｇのシリカゲル、20％酢酸エ
チル／ヘキサン)により22.53ｇ(98％)の標題化合物を得た。
【０１０９】 Ｂ．１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカ-８-イル アセトニトリル： 430ｍｌのエタノール中の、工程Ａからの22.5ｇ(126ｍｍｏｌ)の材料を2.25ｇ
の5％Ｐｄ／Ｃにより環境温度、60ｐｓｉで2時間、水素化した。混合物をセライ
トで濾過し、真空中で濃縮して21.24ｇ(93％)の標題化合物を得た。
【０１１０】 Ｃ．２-[１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカ-８-イル]プロパンニトリル： 390ｍｌのＴＨＦ中の、工程Ｂからの21.24ｇ(117ｍｍｏｌ)の材料の溶液に、 −78℃で、ＴＨＦ中の128ｍｌ 1Ｍリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド溶液
(128ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を30分間攪拌した後、−78℃で18.17ｇ(128ｍ
ｍｏｌ)のヨードメタンを添加した。浴槽を除き、混合物を環境温度で1時間攪拌
した。反応をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で抑制し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフ
ィー(400ｇのシリカゲル、20％酢酸エチル／ヘキサン)により、標題化合物14.6 ｇ(64％)を得た。
【０１１１】 Ｄ．２−[１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカ-８-イル]プロピルアミン： 17ｍｌのジエチルエーテル中の215ｍｇ(5.66ｍｍｏｌ)の水素化アルミニウム リチウムの環境温度の懸濁液に、7ｍｌのジエチルエーテル及び2ｍｌのTHF中の 工程Ｃからの材料1.0ｇ(5.15ｍｍｏｌ)を滴下した。混合物を一晩攪拌した。Ｎ ａ2ＳＯ4・10Ｈ2Ｏを添加し、混合物を環境温度で30分間攪拌した。固体を濾過し
、有機溶液を真空下で濃縮した。
【０１１２】 Ｅ．Ｎ-[２-[１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカ-８-イル]プロピル]２-プロパン
スルホンアミド： ジクロロメタン(17ｍｌ)中の工程Ｄからの材料1.02ｇ(5.15ｍｍｏｌ)の溶液を
0℃に冷却し、トリエチルアミン0.79ｍｌ(5.67ｍｍｏｌ)を添加し、続いて、塩 化イソプロピルスルホニル(0.64ｍｌ,5.67ｍｍｏｌ)を添加した。氷冷槽を除き 、溶液を環境温度で2時間攪拌した。有機溶液を1Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和
溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。
残留物のクロマトグラフィー(100ｇのシリカゲル、33％酢酸エチル／ヘキサン) により、標題化合物431ｍｇ(工程Ｄ及びＥについて28％)を得た。 Ｃ14Ｈ27ＮＯ4Ｓについての計算値：％Ｃ,55.05；％Ｈ,8.91；％Ｎ,4.59。実測 値：％Ｃ,54.92；％Ｈ,9.01；％Ｎ,4.81。フィールドディソープション質量スペ
クトル：Ｍ＋1＝306。
【０１１３】 製造例２ Ｎ-[２-[４-オキソシクロヘキシル]プロピル]２-プロパンスルホンアミド 3ｍｌのＴＨＦ、及び、8.1ｍｌの1Ｎ塩酸溶液中の製造例１の材料250ｍｇ(0.8
1ｍｍｏｌ)の溶液を一晩、環境温度中で攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾 燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー(75ｇのシリカ ゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン)により、標題化合物160ｍｇ(75％)を得た。 Ｃ12Ｈ23ＮＯ3Ｓについての計算値：％Ｃ,55.14；％Ｈ,8.87；％Ｎ,5.36。実測 値：％Ｃ,55.53；％Ｈ,8.67；％Ｎ,4.95。フィールドディソープション質量スペ
クトル：Ｍ＋1＝262。
【０１１４】 製造例３ Ｎ-[２-[４-ヒドロキシシクロヘキシル]プロピル]２- プロパンスルホンアミドのシス-、及び、トランス異性体 実施例６のように、ジメチルエーテル中の1.2ｍｌのシクロペンチルマグネシ ウムクロライドの2Ｍ溶液(2.4ｍｍｏｌ)、及び、3ｍｌのＴＨＦ／ジエチルエー テル(1:1)中の製造例２の材料250ｍｇ(0.95ｍｍｏｌ)を用いて製造した。残留物
のクロマトグラフィー(50ｇのシリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン)により、
標題化合物128ｍｇ(51％)を得た。シス異性体：Ｃ12Ｈ25ＮＯ3Ｓについての計算
値：％Ｃ,54.72；％Ｈ,9.57；％Ｎ,5.31。実測値：％Ｃ,54.43；％Ｈ,9.27；％ Ｎ,5.19。フィールドディソープション質量スペクトル：Ｍ＝263。トランス異性
体：Ｃ12Ｈ25ＮＯ3Ｓについての計算値：％Ｃ,54.72；％Ｈ,9.57；％Ｎ,5.31。 実測値：％Ｃ,55.03；％Ｈ,9.26；％Ｎ,5.25。フィールドディソープション質量
スペクトル：Ｍ＝263。
【０１１５】 製造例４ Ｎ-[２-[４-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]プロピル] ２-プロパンスルホンアミド 2.5ｍｌのジクロロメタン及び1.5ｍｌのメタノール中の、製造例２で製造され
た材料100ｍｇ(0.38ｍｍｏｌ)の溶液、26ｍｇ(0.38ｍｍｏｌ)のヒドロキシルア ミン塩酸塩、及び、60ｍｇ(0.76ｍｍｏｌ)のピリジンを3日間攪拌した。混合物 に10ｍｌの水を添加し、ジクロロメタンで3回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、 濾過し、真空下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー(75ｇのシリカゲル、5
0％酢酸エチル／ヘキサン)により、標題化合物39ｍｇ(37％)を得た。Ｃ12Ｈ24Ｎ 2 Ｏ3Ｓ・0.56Ｈ2Ｏについての計算値：％Ｃ,50.31；％Ｈ,8.84；％Ｎ,9.78。実測
値：％Ｃ,50.52；％Ｈ,8.42；％Ｎ,9.21。フィールドディソープション質量スペ
クトル：Ｍ＋1＝277。
【０１１６】 製造例５ Ｎ-[２-[１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカ-８-イル]エチル] ２-プロパンスルホンアミド Ａ．２-[１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカ-８-イル]エチルアミン 130ｍｌのエタノール、及び、70ｍｌのＴＨＦ中の製造例１の工程Ａからの材 料2ｇ(1.16ｍｍｏｌ)、及び、30ｍｌの無水アンモニアの溶液を、0.2ｇのレーニ
ーニッケルを用い、120℃、1000ｐｓｉで12時間水素化した。混合物をセライト で濾過し、真空下で濃縮し、1.96ｇ(95％)の標題化合物を得た。
【０１１７】 Ｂ．Ｎ-[２-[１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカ-８-イル]エチル]２-プロパンス
ルホンアミド： ジクロロメタン(35ｍｌ)中の、工程Ａの材料1.96ｇ(10.6ｍｍｏｌ)の溶液を0 ℃に冷却し、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン1.96ｇ(12.7ｍ ｍｏｌ)を添加し、続いて、イソプロピルスルホニルクロリド(1.86ｇ,3.35ｍｍ ｏｌ)を添加した。氷冷槽を除き、溶液を環境温度で一晩攪拌した。有機溶液を1
Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し
、濾過し、真空下で濃縮した。標題化合物を2.1ｇ(68％)得た。イオンエレクト ロスプレー質量スペクトル：Ｍ+１=292。
【０１１８】 製造例６ Ｎ-[２-[４-オキソシクロヘキシル]エチル]２-プロパンスルホンアミド 5ｍｌ中のＴＨＦ、及び、10ｍｌの1Ｎ塩酸中の製造例５の材料290ｍｇ(1.0ｍ ｍｏｌ)の溶液を、環境温度で一晩攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶 液で洗浄し、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し 、濾過し、真空下で濃縮した。標題化合物240ｍｇ(97％)を得た。Ｃ11Ｈ21ＮＯ3 Ｓについての計算値：％Ｃ,53.41；％Ｈ,8.56；％Ｎ,5.66。実測値：％Ｃ,53.11
；％Ｈ,8.30；％Ｎ,5.44。イオンエレクトロスプレー質量スペクトル：Ｍ-1＝24
6。
【０１１９】 実施例１ Ｎ-[２-[４-ヒドロキシ-４-(２-チエニル)シクロヘキシル]プロピル]２- プロパンスルホンアミドのシス-、及び、トランス異性体の製造
【化３５】 4ｍｌのＴＨＦ中の製造例２からの材料0.3ｇ(1.14ｍｍｏｌ)の溶液に、2.85ｍ
ｌの２-チエニルリチウム(2.85ｍｍｏｌ)の1Ｍ溶液を、環境温度で窒素雰囲気下
で添加した。混合物を２時間攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で抑制し、ジエチルエ ーテルで3回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮 した。残留物のクロマトグラフィー(75ｇのシリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキ サン)により、標題化合物252ｍｇ(64％)を得た。シス異性体：Ｃ16Ｈ27ＮＯ3Ｓ2 についての計算値：％Ｃ,55.62；％Ｈ,7.88；％Ｎ,4.05。実測値：％Ｃ,55.88；
％Ｈ,7.87；％Ｎ,4.27。フィールドディスソープション質量スペクトル：Ｍ=345
。トランス異性体：Ｃ16Ｈ27ＮＯ3Ｓ2についての計算値：％Ｃ,55.62；％Ｈ,7.8
8；％Ｎ,4.05。実測値：％Ｃ,55.82；％Ｈ,7.82；％Ｎ,4.05。イオンエレクトロ
スプレー質量スペクトル：Ｍ-18＝327。
【０１２０】 実施例２ Ｎ-[２-[４-ヒドロキシ-４-(３-チエニル)シクロヘキシル]プロピル]２- プロパンスルホンアミドのシス異性体の製造
【化３６】 6ｍｌのジエチルエーテル中の３-ブロモ-チオフェンの1.56ｇ(9.55ｍｍｏｌ) の溶液に、6ｍｌのヘキサン(9.55ｍｍｏｌ)中のブチルリチウムの1.6Ｍ溶液を、
−78℃の窒素雰囲気下で添加した。混合物を30分間攪拌した後、製造例２からの
材料1.0ｇ(3.82ｍｍｏｌ)を−78℃で添加した。浴槽を除き、混合物を環境温度 で一晩攪拌した。混合物を2時間攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で抑制し、酢酸エチ
ルで3回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した 。残留物のクロマトグラフィー(100ｇのシリカゲル、33％酢酸エチル／ヘキサン
)により、標題化合物410ｍｇ(30％)を得た。 シス異性体：Ｃ16Ｈ27ＮＯ3Ｓ2 0.25Ｈ2Ｏついての計算値：％Ｃ,54.90；％Ｈ,7
.92；％Ｎ,4.00。実測値：％Ｃ,54.95；％Ｈ,7.88；％Ｎ,3.85。イオンエレクト
ロスプレー質量スペクトル：Ｍ-1=344．
【０１２１】 実施例３ Ｎ-[２-[４-ヒドロキシ-４-(５-ピリジ-２ -イル)-２-チエニル) シクロヘキシル]プロピル]２-プロパンスルホンアミドのシス異性体の製造
【化３７】 製造例２からの材料1.0ｇ(3.82ｍｍｏｌ)、3ｍｌのＴＨＦ及び6ｍｌのジエチ ルエーテル中の2.23ｇ(9.56ｍｍｏｌ)の２-ブロモ-５-(ピリジ-２-イル)チオフ ェン、並びに、ヘキサン中の6ｍｌの1.6Ｍブチルリチウム溶液(9.55ｍｍｏｌ)を
用い、−20℃で実施例２のように製造した。残留物のクロマトグラフィー(150ｇ
のシリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン)により、標題化合物420ｍｇ(26％)を
得た。シス異性体：Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ2 1.25Ｈ2Ｏついての計算値：％Ｃ,56.67 ；％Ｈ,7.36;Ｎ,6.29。実測値：％Ｃ,56.95；％Ｈ,7.12；％Ｎ,5.89。イオンエ レクトロスプレー質量スペクトル：Ｍ+１=423。
【０１２２】 実施例４ Ｎ-[２-[４-ヒドロキシ-４-(２-ピリジイル)-シクロヘキシル]プロピル] ２-プロパンスルホンアミドのシス-、及び、トランス異性体の製造
【化３８】 製造例２からの材料100ｍｇ(0.38ｍｍｏｌ)、1.5ｍｌのＴＨＦ中の２-ブロモ ピリジン150ｍｇ(0.95ｍｍｏｌ)、及び、ヘキサン(0.95ｍｍｏｌ)中のブチルリ チウムの1.6Ｍ溶液を用い、−100℃で実施例２のように製造した。残留物のクロ
マトグラフィー(35ｇのシリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン)により、標題化
合物118ｍｇ(90％)を得た。シス異性体：Ｃ17Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓについての計算値： ％Ｃ,59.97；％Ｈ,8.29;Ｎ,8.23。実測値：％Ｃ,60.03；％Ｈ,8.36；％Ｎ,7.99 。フィールドディソープション質量スペクトル：Ｍ+1=341。トランス異性体：Ｃ 17 Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓについての計算値：％Ｃ,59.97；％Ｈ,8.29;Ｎ,8.23。実測値： ％Ｃ,59.85；％Ｈ,8.39；％Ｎ,7.94。フィールドディソープション質量スペクト
ル：Ｍ=340。
【０１２３】 実施例５ Ｎ-[２-[４-ヒドロキシ-４-フェニル-シクロヘキシル ]プロピル] ２-プロパンスルホンアミドのシス-、及び、トランス異性体の製造
【化３９】 製造例２からの材料65ｍｇ(0.25ｍｍｏｌ)、及び、ジエチルエーテル中のフェ
ニルマグネシウムブロマイドの3Ｍ溶液(0.62ｍｍｏｌ)0.2ｍｌを用い、環境温度
で、実施例１のように製造した。残留物のクロマトグラフィー(20ｇのシリカゲ ル、50％酢酸エチル／ヘキサン)により、標題化合物60ｍｇ(70％)を得た。シス 異性体：Ｃ18Ｈ29ＮＯ3Ｓ 0.25Ｈ2Ｏについての計算値：％Ｃ,62.85；％Ｈ,8.64
;Ｎ,4.07。実測値：％Ｃ,62.74；％Ｈ,8.78；％Ｎ,3.94。フィールドディソープ
ション質量スペクトル：Ｍ=339。トランス異性体：フィールドディソープション
質量スペクトル：Ｍ=339。
【０１２４】 実施例６ Ｎ-[２-[４-ヒドロキシ-４-(２-チアゾール)シクロヘキシル]プロピル] ２-プロパンスルホンアミド(異性体の混合物)の製造
【化４０】 4ｍｌのジエチルエーテル中の、ヘキサン中のブチルリチウムの1.6Ｍ溶液(2.8
5ｍｍｏｌ)1.95ｍｌに、1ｍｌのジエチルエーテル中の467ｍｇ(2.85ｍｍｏｌ)を
−78℃、窒素雰囲気下で添加した。混合物を20分間攪拌した後、2ｍｌのＴＨＦ 中の製造例２からの材料300ｍｇ(1.14ｍｌ)を−78℃で添加した。浴槽を除き、 混合物を環境温度で一晩攪拌した。混合物を1時間攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で
抑制し、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾 過し、真空下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー(50ｇのシリカゲル、50 ％酢酸エチル／ヘキサン)により、標題化合物255ｍｇ(65％)を異性体の混合物と
して得た。Ｃ15Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ2 0.9Ｈ2Ｏについての計算値：％Ｃ,49.67；％Ｈ,7
.73;Ｎ,7.72。実測値：％Ｃ,49.34；％Ｈ,7.31；％Ｎ,7.35。フィールドディソ ープション質量スペクトル：Ｍ=346。
【０１２５】 実施例７ Ｎ-[２-[４-ヒドロキシ-４-[４-(２,５- ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル) フェニル]シクロヘキシル]プロピル]２-プロパンスルホンアミドのシス-、 及び、トランス異性体の製造
【化４１】 製造例２からの材料100ｍｇ(0.38ｍｍｏｌ)、2ｍｌジエチルエーテル中の１-(
４-ブロモフェニル)-２,５-ジメチルピロール237ｍｇ(0.95ｍｍｏｌ)、及び、ヘ
キサン中のブチルリチウムの1.6Ｍ溶液(0.95ｍｍｏｌ)0.6ｍｌを用い、−78℃で
、実施例２のように製造した。残留物のクロマトグラフィー(30ｇのシリカゲル 、50％酢酸エチル／ヘキサン)により、標題化合物93ｍｇ(56％)を得た。シス異 性体：イオンエレクトスプレ質量スペクトル：Ｍ+1=433。トランス異性体：イオ
ンエレクトスプレー質量スペクトル：Ｍ+1=433。
【０１２６】 実施例８ Ｎ-[２-[４-(２-チエニル)-３-シクロヘキセン-１-イル]プロピル] ２-プロパンスルホンアミドの製造
【化４２】 2ｍｌのトルエン中の、実施例１で製造された材料80ｍｇ(0.23ｍｍｏｌ)、及 び、ｐ-トルエンスルホン酸8ｍｇの溶液を、４Ａモレキュラーシーブと共に、90
℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液を添加し、ジエチ ルエーテルで3回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で 濃縮した。残留物のクロマトグラフィー(20ｇのシリカゲル、25％酢酸エチル／ ヘキサン)により、標題化合物48ｍｇ(75％)を得た。Ｃ16Ｈ25ＮＯ2Ｓ2 0.05Ｈ2 Ｏについての計算値：％Ｃ,58.52；％Ｈ,7.70;Ｎ,4.26。実測値：％Ｃ,58.89； ％Ｈ,7.54；％Ｎ,4.08。フィールドディソープション質量スペクトル：Ｍ=327。
【０１２７】 実施例９ Ｎ-[２-[４-(３-チエニル)-３-シクロヘキセン-１-イル]プロピル] ２-プロパンスルホンアミドの製造
【化４３】 実施例２で製造された材料40ｍｇ(0.12ｍｍｏｌ)の溶液を、クロロホルム-ｄ に溶解し、蒸発させ、真空下60℃で一晩加熱した。標題化合物38ｍｇ(97％)を得
た。Ｃ16Ｈ25ＮＯ2Ｓ2 0.33Ｈ2Ｏについての計算値：％Ｃ,57.63；％Ｈ,7.76;Ｎ
,4.20。実測値：％Ｃ,58.01；％Ｈ,8.16；％Ｎ,4.33。イオンエレクトロスプレ ー質量スペクトル：Ｍ+1=328。
【０１２８】 実施例１０ Ｎ-[２-[４-[５-(ピリジ-２-イル)-２-チエニル]-３-シクロヘキセン-１ -イル]プロピル]２-プロパンスルホンアミドの製造
【化４４】 実施例３で製造された材料18ｍｇ(0.042ｍｍｏｌ)を用いて、実施例９のよう に製造した。標題化合物16ｍｇ(100％)を得た。イオンエレクトロスプレー質量 スペクトル：Ｍ+1=405。
【０１２９】 実施例１１ Ｎ-[２-[４-(２-チアゾール)-３-シクロヘキセン-１-イル]プロピル] ２-プロパンスルホンアミドの製造
【化４５】 実施例６で製造された材料100ｍｇ(0.29ｍｍｏｌ)、及び、ｐ-トルエンスルホ
ン酸10ｍｇを用いて、実施例８のように製造した。標題化合物32ｍｇ(34％)を得
た。フィールドディソープション質量スペクトル：Ｍ=328。
【０１３０】 実施例１２ Ｎ-[２-[４-(２-ピリジル)-３-シクロヘキセン-１-イル]プロピル] ２-プロパンスルホンアミドの製造
【化４６】 1ｍｌのトルエン中の実施例４で製造された材料50ｍｇ(0.15ｍｍｏｌ)溶液、 及び、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル-アンモニウムハイドロ キシド89ｍｇ(0.38ｍｍｏｌ)を60℃で、4時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し た。残余物のクロマトグラフィー(25ｇのシリカゲル、25％酢酸エチル／ヘキサ ン)により、標題化合物29ｍｇ(60％)を得た。フィールドディソープション質量 スペクトル：Ｍ=322。
【０１３１】 実施例１３ Ｎ-[２-[４-[４−ホルミルフェニル]-３-シクロヘキセン-１-イル] プロピル]２-プロパンスルホンアミドの製造
【化４７】 Ａ．Ｎ-[２-[４-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-３-シクロヘキセ ン-１-イル]プロピル]２-プロパンスルホンアミド： 6ｍｌのＴＨＦ中の、製造例２で調製された材料1.0ｇ(3.82ｍｍｏｌ)の−78℃
溶液に、ＴＨＦ中のリチウム ビス(トリメチルシリル)-アミドの1Ｍ溶液8.4ｍｌ
を添加した。浴槽を除き、混合物を30分間攪拌した後、Ｎ-フェニルトリフルオ ロメタンスルホンイミド1.46ｇ(4.09ｍｍｏｌ)を環境温度で添加した。混合物を
24時間攪拌した。反応をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で抑制し、酢酸エチルで3回抽出した
。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物のクロマ
トグラフィー(125ｇのシリカゲル、15％酢酸エチル／ヘキサン)により、標題化 合物395ｍｇ(26％)を得た。
【０１３２】 Ｂ．1ｍｌのジオキサン中の、工程Ａで製造した材料50ｍｇ(0.13ｍｍｏｌ)、４-
ホルミル-ベンゼンホウ素酸21ｍｇ(0.14ｍｍｏｌ)、ベンジル-トリエチルアンモ
ニウムクロライド177ｍｇ(0.78ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム34ｍｇ(0.35ｍｍｏｌ
)、及び、ビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウムクロライド4ｍｇ(0.006ｍ ｍｏｌ)の溶液を100℃で、一晩加熱した。混合物をセライトで濾過し、水を添加
した。水相部分を酢酸エチルで3回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、 濾過し、真空下で濃縮した。残余物のクロマトグラフィー(20ｇのシリカゲル、2
0％酢酸エチル／ヘキサン)により標題化合物15ｍｇ(33％)を得た。Ｃ19Ｈ27ＮＯ 3 Ｓ Ｈ2Ｏについての計算値：％Ｃ,62.10；％Ｈ,7.95;Ｎ,3.81。実測値：％Ｃ,6
2.22；％Ｈ,8.62；％Ｎ,4.00。イオンエレクトロスプレー質量スペクトル：Ｍ-1
=348。
【０１３３】 実施例１４ Ｎ-[２-[４-(４−シアノフェニル)-３-シクロヘキセン-１-イル] プロピル]２-プロパンスルホンアミドの製造
【化４８】 3ｍｌのＴＨＦ中の、実施例１３の工程Ａで製造した材料350ｍｇ(0.89ｍｍｏ ｌ)、ヨード４-(シアノフェニル)亜鉛の0.05Ｍ溶液4.5ｍｌ(2.23ｍｍｏｌ)、及 び、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロライド32ｍｇ(0.045ｍｍｏｌ
)の溶液を60℃で、一晩加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、水性部分を酢 酸エチルで3回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃 縮した。残余物のクロマトグラフィー(75ｇのシリカゲル、15％酢酸エチル／ヘ キサン)により標題化合物195ｍｇ(63％)を得た。Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓについての計
算値：％Ｃ,65.85；％Ｈ,7.56;Ｎ,8.09。実測値：％Ｃ,66.09；％Ｈ,7.48；％Ｎ
,7.91。フィールドディソープション質量スペクトル：Ｍ=346。
【０１３４】 実施例１５ Ｎ-[２-[４-(４−シアノメチルフェニル)-３-シクロヘキセン- １-イル] プロピル]２-プロパンスルホンアミドの製造
【化４９】 3ｍｌのＴＨＦ中の、実施例１３の工程Ａで製造された材料370ｍｇ(0.94ｍｍ ｏｌ)、ヨード４-(シアノフェニル)亜鉛の0.4Ｍ溶液5.9ｍｌ(2.35ｍｍｏｌ)、及
び、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロライド33ｍｇ(0.047ｍｍｏｌ
)を用いて、実施例１４のように製造した。標題化合物195ｍｇ(57％)を得た。Ｃ 20 Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ 0.4Ｈ2Ｏについての計算値：％Ｃ,65.33；％Ｈ,7.89;Ｎ,7.62。
実測値：％Ｃ,65.04；％Ｈ,7.87；％Ｎ,7.31。イオンエレクトロスプレー質量ス
ペクトル：Ｍ-1=359。
【０１３５】 実施例１６ Ｎ-[２-[４-(４−シクロペンチル)-３-シクロヘキセン-１-イル] プロピル]２-プロパンスルホンアミドの製造
【化５０】 1ｍｌのＴＨＦ中の、実施例１３の工程Ａで製造された材料100ｍｇ(0.25ｍｍ ｏｌ)、ブロモシクロペンチル亜鉛の0.5Ｍ溶液1.25ｍｌ(0.63ｍｍｏｌ)、及び、
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロライド9ｍｇ(0.012ｍｍｏｌ)を用
いて、実施例１４のように製造した。標題化合物35ｍｇ(45％)を得た。イオンエ
レクトロスプレー質量スペクトル：Ｍ+1=314。
【０１３６】 実施例１７ Ｎ-[２-[４-[４-(アミノメチル)フェニル]-３- シクロヘキセン-１-イル] プロピル]２-プロパンスルホンアミドの製造
【化５１】 0.5ｍｌのジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム33ｍｇ(0.87ｍｍ
ｏｌ)、0.5ｍｌのジエチルエーテル及び0.5ｍｌのＴＨＦ中の実施例１４で製造 された材料100ｍｇ(0.29ｍｍｏｌ)の懸濁液。混合物を3時間攪拌した。
【０１３７】 実施例１８ Ｎ-[２-[４-[４-(イソプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-３- シクロヘキセン-１-イル] プロピル]２-プロパンスルホンアミドの製造
【化５２】 ジクロロメタン(1ｍｌ)中の実施例１７からの材料50ｍｇ(0.14ｍｍｏｌ)の溶 液を0℃に冷却し、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン26ｍｇ(0.
17ｍｍｏｌ)を添加し、続いて、イソプロピルスルホニルクロライド(25ｍｇ、0.
17ｍｍｏｌ)を添加した。氷冷槽を除き、溶液を環境温度で一晩攪拌した。有機 相を1Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で 乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物のクロマトグラフィー(20ｇのシリ カゲル、33％酢酸エチル／-ヘキサン)により標題化合物27ｍｇ(42％)を得た。Ｃ 22 Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ2 0.25Ｈ2Ｏについての計算値：％Ｃ,57.30；％Ｈ,7.98;Ｎ,6.07
。実測値：％Ｃ,57.49；％Ｈ,8.01；％Ｎ,5.68。フィールドディソープション質
量スペクトル：Ｍ+1=457。
【０１３８】 実施例１９ Ｎ-[２-[４-(４-アミノフェニル)-３-シクロヘキセン-１-イル]プロピル] ２-プロパンスルホンアミドの製造
【化５３】 0.8ｍｌのエタノール及び0.2ｍｌの水中の実施例７で製造された材料25ｍｇ(0
.058ｍｍｏｌ)の溶液、及び、ヒドロキシルアミン塩酸塩20ｍｇ(0.29ｍｍｏｌ) を60℃で、一晩加熱した。有機相を1Ｎ塩酸で洗浄した。水性部分をジエチルエ ーテル、及び2Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。塩基性の水性部分を3回ジエチルエ ーテルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。標題化合
物11ｍｇ(50％)を得た。イオンエレクトロスプレー質量スペクトル：Ｍ+1=337。
【０１３９】 実施例２０ Ｎ-[２-[４-フェニルカルボキシアミドシクロヘキシル]プロピル] ２-プロパンスルホンアミドの製造
【化５４】 Ａ.Ｎ-[２-[４-アミノシクロヘキシル]プロピル]２-プロパン-スルホンアミド： 1ｍｌのジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム17ｍｇ(0.45ｍｍｏ
ｌ)の懸濁液に、0.5ｍｌのジエチルエーテル中の製造例４で製造された材料25ｍ
ｇ(0.09ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を一晩、24時間攪拌した。Ｎａ2ＳＯ4・10 Ｈ2Ｏを添加し、環境温度で混合物を30分間攪拌した。固体を濾過し、有機相を 真空下で濃縮した。標題化合物24ｍｇ(100％)を得た。
【０１４０】 Ｂ．Ｎ-[２-[４-フェニルカルボキシアミドシクロヘキシル]プロピル]２-プロパ
ンスルホンアミド： ジクロロメタン(1ｍｌ)中の工程Ａの材料24ｍｇ(0.091ｍｍｏｌ)の溶液を0℃ に冷却し、トリエチルアミン11ｍｇ(0.11ｍｍｏｌ)を添加し、続いて塩化ベンゾ
イル(15ｍｇ，0.11ｍｍｏｌ)を添加した。氷冷槽を除き、溶液を環境温度で一晩
攪拌した。有機相を、1Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し 、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物のクロマトグラフ
ィー(10ｇのシリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン)により標題化合物18ｍｇ(5
8％)を得た。フィールドディソープション質量スペクトル：Ｍ=366。
【０１４１】 実施例２１ Ｎ-[２-[４-(ベンジルオキシイミノ)シクロヘキシル]プロピル] ２-プロパンスルホンアミドの製造
【化５５】 2ｍｌのジクロロメタン中の製造例２で製造した材料100ｍｇ(0.38ｍｍｏｌ)、
ベンジルオキシアミン塩酸塩60ｍｇ(0.38ｍｍｏｌ)及びピリジン60ｍｇ(0.76ｍ ｍｏｌ)の溶液を60℃で4時間攪拌した。有機相を、1Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム 飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
た。残余物のクロマトグラフィー(75ｇのシリカゲル、25％酢酸エチル／ヘキサ ン)により標題化合物128ｍｇ(92％)を得た。Ｃ19Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓについての計算値
：％Ｃ,62.26；％Ｈ,8.25;Ｎ,7.64。実測値：％Ｃ,62.67；％Ｈ,8.06；％Ｎ,6.9
9。イオンエレクトロスプレー質量スペクトル：Ｍ+1=367。
【０１４２】 実施例２２ Ｎ-[２-[４-(２-チエニル)シクロヘキシル]プロピル]２-プロパン スルホンアミドの製造
【化５６】 2ｍｌのジクロロメタン中の実施例１で製造した材料80ｍｇ(0.23ｍｍｏｌ)、 及び、トリエチルシラン32ｍｇ(0.28ｍｍｏｌ)の溶液に、−78℃で三フッ化ホウ
素ジエチルエーテル49ｍｇ(0.35ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を1時間攪拌し、 浴槽を除き、環境温度で30分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2ｍｌ) を添加し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮した。残余物のクロマトグラフィー(75ｇのシリカゲル、25％酢酸エチル／ ヘキサン)により標題化合物38ｍｇ(50％)を得た。Ｃ16Ｈ27ＮＯ2Ｓ2についての 計算値：％Ｃ,58.32；％Ｈ,8.26;Ｎ,4.25。実測値：％Ｃ,59.06；％Ｈ,8.48；％
Ｎ,4.31。フィールドディソープション質量スペクトル：Ｍ=329。
【０１４３】 実施例２３ Ｎ-[２-[スピロ[イソベンゾフラン-１(３Ｈ)-４'- シクロヘキシル] プロピル]２-プロパン]スルホンアミドの製造
【化５７】 2ｍｌのＴＨＦ中のＮ,Ｎ-ジエチルベンズアミド168ｍｇ(0.95ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルエチレンジアミン44ｍｇ(0.38ｍｍｏｌ)の−78℃溶液 にｓｅｃ-ブチルリチウムの1.3Ｍ溶液0.73ｍｌ(0.95ｍｍｏｌ)を添加した。1時 間攪拌した後、0.5ｍｌＴＨＦ中の製造例２で製造された材料100ｍｇ(0.38ｍｍ ｏｌ)を−78℃で添加した。水槽を除き、反応混合物を環境温度で一晩攪拌した 。反応をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で抑制し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相をＮａ 2 ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物のクロマトグラフィー(7
5ｇのシリカゲル、33％酢酸エチル／ヘキサン)により標題化合物11ｍｇ(8％)、 及び、Ｎ-[２-[４-ヒドロキシ-４-(２-(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノカルボニル)フェ ニル)-シクロヘキシル]プロピル]-２-プロパンスルホンアミドのジアステレオマ
ー混合物98ｍｇ(59％)を得た。Ｃ19Ｈ27ＮＯ4Ｓ 0.25Ｈ2Ｏについての計算値： ％Ｃ,61.68；％Ｈ,7.49;Ｎ,3.79。実測値：％Ｃ,61.89；％Ｈ,8.05；％Ｎ,3.74 。フィールドディソープション質量スペクトル：Ｍ+1=366。
【０１４４】 実施例２４ Ｎ-[２-[４-ヒドロキシ-４-(２-チエニル)シクロヘキシル]エチル]２- プロパン]スルホンアミドのシス-、及び、トランス異性体の製造
【化５８】 4ｍｌのＴＨＦ中の製造例６からの材料250ｍｇ(1.01ｍｍｏｌ)に、環境温度、
窒素雰囲気下で、２-チエニルリチウムの1Ｍ溶液2.53ｍｌ(2.53ｍｍｏｌ)を添加
した。混合物を一晩攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で抑制し、酢酸エチルで3回抽出
した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物のク
ロマトグラフィー(75ｇのシリカゲル、33％酢酸エチル／ヘキサン)により標題化
合物211ｍｇ(63％)を得た。シス異性体：Ｃ15Ｈ25ＮＯ3Ｓ2についての計算値： ％Ｃ,54.35；％Ｈ,7.60;Ｎ,4.22。実測値：％Ｃ,54.65；％Ｈ,7.37；％Ｎ,4.40 。イオンエレクトロスプレー質量スペクトル：Ｍ+18=349。トランス異性体：Ｃ1 5 Ｈ25ＮＯ3Ｓ2についての計算値：％Ｃ,54.35；％Ｈ,7.60;Ｎ,4.22。実測値：％
Ｃ,55.28；％Ｈ,7.58；％Ｎ,3.87。イオンエレクトロスプレー質量スペクトル：
Ｍ+18=349。
【０１４５】 実施例２５ Ｎ-[２-[４-(２-チエニル)-３-シクロヘキセン-１-イル]エチル]２- プロパンスルホンアミドの製造
【化５９】 実施例２４で製造された材料20ｍｇ(0.06ｍｍｏｌ)の溶液をクロロホルム-ｄ に溶解し、蒸発し、真空下60℃で3日間加熱した。標題化合物18ｍｇ(97％)を得 た。Ｃ15Ｈ23ＮＯ2Ｓ2についての計算値：％Ｃ,57.47；％Ｈ,7.40;Ｎ,4.47。実 測値：％Ｃ,57.49；％Ｈ,7.51；％Ｎ,4.45。イオンエレクトロスプレー質量スペ
クトル：Ｍ+1=314。
【０１４６】 実施例２６ Ｎ-[２-メチル-２-[４-ヒドロキシ-４-(２-チエニル)シクロヘキシル] プロピル]２-プロパンスルホンアミドのシス異性体の製造
【化６０】 25％のＮ-[２-メチル-２-[４-オキソシクロヘキシル]プロピル]２-プロパンス
ルホンアミドを含む、製造例２からの材料3ｇ(11.47ｍｍｏｌ)を用いて、実施例
１のように製造した。標題化合物55ｍｇ(6％)を得た。シス異性体:Ｃ17Ｈ29ＮＯ 3 Ｓ2についての計算値：％Ｃ,56.79；％Ｈ,8.13;Ｎ,3.90。実測値:％Ｃ,56.25；
％Ｈ,7.81；％Ｎ,4.30。イオンエレクトロスプレー質量スペクトル:Ｍ-18=342。
【０１４７】 実施例２７ Ｎ-[２-[４-ヒドロキシ -４-(３-フリル)シクロヘキシル]プロピル] ２-プロパンスルホンアミドのシス異性体の製造
【化６１】 製造例２からの材料0.5ｇ(1.91ｍｍｏｌ)、3ｍｌのＴＨＦ中の３-ブロモフラ ン0.7ｇ(4.77ｍｍｏｌ)、及び、ヘキサン中のブチルリチウムの1.6Ｍ溶液3ｍｌ を用いて、−78℃の窒素雰囲気下で実施例２のように製造した。残余物のクロマ
トグラフィー(75ｇのシリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン)により標題化合物
273ｍｇ(44％)を得た。イオンエレクトロスプレー質量スペクトル：Ｍ-1=328。
【０１４８】 実施例２８ Ｎ-[２-[４-(４-メタンスルホニルアミノエチルフェニル)-３-シクロヘキサン -１-イル]プロピル２ -プロパンスルホンアミド (シス及びトランス異性体の混合物)の製造
【化６２】 Ａ．Ｎ-[２-[４-(４-アミノエチルフェニル)-３-シクロヘキサン-１-イル]プロ ピル２-プロパンスルホンアミドの製造； １ｍＬのテトラヒドロフラン中のＮ-[２-[４-(４-シアノメチルフェニル)-３-
シクロヘキサン-１-イル]プロピル２-プロパンスルホンアミド(実施例１５参照)
140ｍｇ(0.39ｍｍｏｌ)の還流溶液に、シリンジによってボランジメチルスルフ ィド複合体0.043ｍＬ(0.43ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を60分間還流した後、 室温まで冷却した。溶液に6Ｎの塩酸を0.2ｍＬを添加し、還流を60分間続けた。
混合物を冷却し、5Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ10に調整した。混合物を1ｍ
Ｌの水で希釈し、各2ｍＬのジクロロメタンで3回抽出した。一緒にした有機抽出
物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、標題化合物78ｍｇ(55％)
を得た。
【０１４９】 Ｂ．最終標題化合物の製造； 1ｍＬジクロロメタン中の工程Ａからの材料78ｍｇ(0.21ｍｍｏｌ)、及び、ト リエチルアミン23ｍｇ(0.23ｍｍｏｌ)の0℃の溶液に、メタンスルホニルクロリ ド26ｍｇ(0.23ｍｍｏｌ)を添加した。氷冷槽を除き、溶液を2時間攪拌した。混 合物にジクロロメタン2ｍＬ、及び、10％重硫酸ナトリウム水溶液2ｍＬを添加し
た。有機部分を分離し、水性部分を各2ｍＬのジクロロメタンで3回抽出した。一
緒にした有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロ
マトグラフィー(2ｇのシリカゲル、40％酢酸エチル／ヘキサン)により標題化合 物5ｍｇ(5％)を得た。エレクトロスプレー質量スペクトル：Ｍ-1=443。
【０１５０】 実施例２８ａ Ｎ-[２-[４-(４-メタンスルホニルアミノエチルフェニル)-３-シクロ ヘキサン-１-イル]プロピル２ -プロパンスルホンアミド(シス異性体)の製造
【化６３】 標題化合物は、実施例２８で製造されたシス及びトランス異性体の混合物を、
酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル／トルエン、または、メタノール／ジクロロ
メタンを溶剤として用いた、標準条件下のシリカゲル、または、アルミナカラム
による高速液体クロマトグラフィーにより分離することによって得ることができ
る。
【０１５１】 実施例２８ｂ Ｎ-[２-[４-(４-メタンスルホニルアミノエチルフェニル)-３-シクロヘキサン -１-イル]プロピル２-プロパンスルホンアミド(トランス異性体)の製造
【化６４】 標題化合物は、実施例２８で製造されたシス及びトランス異性体の混合物を、
酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル／トルエン、または、メタノール／ジクロロ
メタンを溶剤として用いた、標準条件下のシリカゲル、または、アルミナカラム
による高速液体クロマトグラフィーにより分離することによって得ることができ
る。
【０１５２】 実施例２９ Ｎ-[２-[４-(２-チエニル)-３-ヒドロキシ−シクロヘキシル]プロピル ２-プロパンスルホンアミドの製造
【化６５】 テトラヒドロフラン中のＮ-[２-[４-(２-チエニル)-３-シクロヘキセン-１-イ
ル]プロピル]２-プロパンスルホンアミド(実施例８参照)1当量の0℃溶液に、ジ メチルスルフィドボラン複合体0.67当量を添加する。混合物を0℃で4時間攪拌し
、エタノールでゆっくりと反応を止める。0℃溶液に3Ｎ水酸化ナトリウム水を添
加した後、30％過酸化水素水を添加する。混合物を0℃で1時間攪拌する。有機部
分を分離し、水性部分をジエチルエーテルで2回抽出する。一緒にした有機抽出 物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗材料を得る。粗材料の クロマトグラフィー(シリカゲル)により精製された標題化合物が得られる。
【０１５３】 実施例３０ Ｎ-[２-[４-シアノ−シクロヘキシル]プロピル２- プロパンスルホンアミドの製造
【化６６】 ジメトキシエタン中のＮ-[２-[４-オキソシクロヘキシル]プロピル]２-プロパ
ンスルホンアミド(製造例２参照)1当量、及び、トシルメチルイソシアニド1当量
の−15℃溶液に、ｔ-ブタノール中のカリウムｔ-ブトキシド2.8当量を添加する 。冷却槽を除き、混合物を3時間攪拌する。その後、混合物を水で希釈し、ジエ チルエーテルで3回抽出する。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾
過し、真空下で濃縮し、粗材料を得る。粗材料のクロマトグラフィー(シリカゲ ル)により精製された標題化合物が得られる。
【０１５４】 実施例３１ Ｎ-[２-[４-(４ -カルボキシメチルフェニル)３-シクロヘキセン- １-イル]プロピル２-プロパンスルホンアミドの製造
【化６７】 ジオキサン中のＮ-[２-[４-(４-シアノメチルフェニル)-３-シクロヘキセン- １-イル]プロピル２-プロパンスルホンアミド(実施例１５参照)の溶液に、5Ｎ水
酸化ナトリウムを添加する。混合物を100℃で24時間加熱する。その後、混合物 を冷却し、10％の重炭酸ナトリウム水で酸性化する。混合物を酢酸エチルで3回 抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物
を得る。
【０１５５】 実施例３２ Ｎ-[２-[４-(４- エチルカルボキシメチルフェニル)-３-シクロヘキセン- １-イル]プロピル２-プロパンスルホンアミドの製造
【化６８】 エタノール中のＮ-[２-[４-(４-カルボキシメチルフェニル)-３-シクロヘキセ
ン-１-イル]プロピル２-プロパンスルホンアミド(実施例３１参照)の溶液に、混
合物が飽和されるまで塩化水素ガスを吹き込む。60℃で24時間加熱した後、室温
に冷却し、真空下で濃縮する。エタノールを添加し、真空下で濃縮し、標題化合
物を得る。
【０１５６】 実施例３３
【化６９】 テトラヒドロフラン中のＮ-[２-[４-(４-カルボキシメチルフェニル)-３-シク
ロヘキセン-１-イル]プロピル２-プロパンスルホンアミド(実施例３１参照)1当 量の溶液を、塩化チオニル10当量で処置し、室温で16時間攪拌する。その後、混
合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中のジメチル
アミン1当量の0℃溶液に添加する。混合物を0℃で2時間攪拌し、10％重硫酸ナト
リウム水を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出する。 一緒にした有機抽出物をＮａＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗材 料を得る。粗材料のクロマトグラフィーにより標題化合物が得られる。
【０１５７】 実施例３４ Ｎ-[２-[４-(４- カルボキシメトキシチアゾリン-２-イル)-シクロヘキシ -１-イル]プロピル２-プロパンスルホンアミドの製造
【化７０】 ジクロロメタン中のＮ-[２-[４-シアノ-シクロヘキシル]プロピル]２-プロパ ンスルホンアミド(実施例３０参照)1当量の0℃溶液に、１,８-ジアザビシクロ[ ５.４.０]ウンデカ-７-エン1.1当量を添加する。混合物にゆっくりとブロモトリ
クロロメタン1.05当量を添加する。その後、混合物を0℃で2時間攪拌し、塩化ア
ンモニウムの飽和水溶液を添加する。有機部分を分離し、水性部分をジクロロメ
タンで2回抽出する。一緒にした有機抽出物をＮａＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真
空下で濃縮する。残余物のクロマトグラフィーにより、標題化合物が得られる。
【０１５８】 実施例３５ Ｎ-[２-[４-(トリメチルチン-シクロヘキシル)プロピル] ２-プロパンスルホンアミドの製造
【化７１】 テトラヒドロフラン中のＮ-[２-[４-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキ
シ]-３-シクロヘキセン-１-イル]プロピル]２-プロパンスルホンアミド(実施例 １３のＡで示されるように製造)1当量、ヘキサメチルジチン1.1当量、塩化リチ ウム3当量、トリフェニルホスフィン0.1当量、及び、酢酸パラジウム0.05当量の
混合物を還流状態で24時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテ
ルで希釈し、セライトで濾過し、濾過し、真空下で濃縮して粗材料を得る。粗材
料のクロマトグラフィーにより、標題化合物が得られる。
【０１５９】 以下の表１に、本発明に関するその他の化合物を提供する。化合物は、上述の
技術及び製造法を用い、当業者により製造され得る。出発材料及び試薬は、当業
者には容易に入手可能である。
【表１】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
【表１−９】
【表１−１０】
【表１−１１】
【表１−１２】
【表１−１３】
【０１６０】 さらに本発明の範囲には、上述の例の個々のシス、及び、トランス異性体が含
まれる。例えば、以下：
【化７２】 の実施例３７の個々のシス、及び、トランス異性体が本発明の範囲に含まれる。
【０１６１】 さらに、フェニル基がオルトまたはメタ位で置換されていてもよい、上述の例
に対応する個々の位置異性体が本発明の範囲に含まれる。例えば、以下：
【化７３】 の実施例２８の個々のオルト、及びメタ位置異性体が本発明の範囲に含まれる。
【０１６２】 以下の表２に、本発明に関するその他の化合物を提供する。化合物は、上述の
技術及び製造法を用い、当業者により製造され得る。出発材料及び試薬は、当業
者には容易に入手可能である。
【表２】
【表２−１】
【表２−２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 ４Ｃ０６９ 31/426 31/426 ４Ｃ０８６ 31/4402 31/4402 ４Ｃ２０６ 31/4436 31/4436 ４Ｈ００６ 31/4453 31/4453 31/495 31/495 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/325 Ｃ０７Ｄ 207/325 213/30 213/30 213/42 213/42 277/12 277/12 277/24 277/24 277/28 277/28 295/22 295/22 Ｚ Ａ 307/52 307/52 307/94 307/94 333/20 333/20 333/24 333/24 333/38 333/38 409/04 409/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アナ・マリア・エスクリバノ スペイン、エ−28039マドリッド、ビラー ミル43番、２ベ (72)発明者 ポール・レスリー・オーンスタイン アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ボサハン・コート10441番 (72)発明者 デニス・マイケル・ジンマーマン アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、オーク・リッジ・ドライブ 10343番 Ｆターム(参考） 4C023 CA04 EA02 HA02 HA04 4C033 AD03 AD06 AD16 AD17 AD20 4C037 HA23 WA02 4C055 AA01 BA02 BA07 BA16 BA27 BB16 CA01 DA01 4C063 AA01 BB01 CC92 DD12 EE01 4C069 AC06 BA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA05 BB02 BC05 BC07 BC17 BC21 BC50 BC73 BC82 GA04 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA81 ZC02 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 JA11 MA01 MA04 MA13 MA14 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA81 ZC02 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB27

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 (式中、ＡはＣＲ5(Ｘ1Ｒ6)、または、Ｃ＝ＮＯ(ＣＨ2)nＲ7を表し；Ｒ1は水素を
    表すか、Ｒ5と一緒に結合を表し；Ｒ2及びＲ3は、各々独立して水素、または、(
    1〜4Ｃ)アルキルを表すか、それが結合する炭素原子と一緒に(3〜6Ｃ)シクロア ルキル環を形成し；Ｒ4は、(1〜6Ｃ)アルキル、(3〜6Ｃ)シクロアルキル、フル オロ(1〜6Ｃ)アルキル、クロロ(1〜6Ｃ)アルキル、(2〜6Ｃ)アルケニル、(1〜4 Ｃ)アルコキシ(1〜4Ｃ)アルキル、無置換、またはハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル 若しくは(1〜4Ｃアルコキシ)により置換されたフェニル、フェニル基が無置換、
    またはハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃアルコキシ)により置換され
    た(1〜4Ｃ)アルキルフェニル、または、ＮＲ9Ｒ10を表し；Ｒ9及びＲ10は、各々
    独立して(1〜4Ｃ)アルキルを表すか、それが結合する窒素原子と一緒にアゼチジ
    ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロ
    アゼピニル、若しくは、オクタヒドロアゾシニル基を形成し；Ｒ5は、水素、水 酸基、(1〜4Ｃ)アルコキシ、(1〜4Ｃ)アルコキシカルボニルを表すか、Ｒ6上の 置換基と一緒に結合、または、Ｒ1と一緒に結合を表し；Ｘ1は結合であるか、Ｒ 1 が水素の場合にはＮＨＣＯであり；Ｒ6は(3〜8Ｃ)シクロアルキル、または、無
    置換若しくは置換された、芳香族基または複素環式芳香族基を表し；ｎは1〜4の
    整数であり；そして、Ｒ7はＲ6の定義と同じである) の化合物、または、その医薬的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ2及びＲ3が各々独立に水素、または、メチルを表す、請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2がメチルを表し、Ｒ3が水素を表す、請求項２に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ4がエチル、イソプロピルまたはジメチルアミノを表す、 請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ4がイソプロピルを表す、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ6がシクロペンチル、または、無置換、若しくは、ハロゲ ン、アミノ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、ニトロ、(1〜4Ｃ)アルキル、(2〜
    4Ｃ)アルケニル、(2〜4Ｃ)アルキニル、ハロ(1〜4Ｃ)アルキル、シアノ(1〜4Ｃ)
    アルキル、アミノ(1〜4Ｃ)アルキル、(1〜4Ｃ)アルキル-ＮＨＳＯ2Ｒ17、(1〜4 Ｃ)アルキル-ＣＯ2Ｒ18、(1〜4Ｃ)アルキル-ＣＯ2Ｈ、(1〜4Ｃ)アルキル-ＣＯＮ
    Ｒ9Ｒ10、(3〜8Ｃ)シクロアルキル、２,５-ジメチルピロリルから独立して選択 される1または2個の置換基により置換されたフリル、チエニル、チアゾリル、ピ
    リジルまたはフェニル基を表し、ここで、Ｒ17は、(1〜6Ｃ)アルキル、(3〜6Ｃ)
    シクロアルキル、フルオロ(1〜6Ｃ)アルキル、クロロ(1〜6Ｃ)アルキル、(2〜6 Ｃ)アルケニル、(1〜4Ｃ)アルコキシ(1〜4Ｃ)アルキル、無置換、若しくはハロ ゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシにより置換されたフェニル
    、フェニル基が無置換、またはハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)ア
    ルコキシにより置換された(1〜4Ｃ)アルキルフェニル、または、ＮＲ9Ｒ10であ り、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して(1〜4Ｃ)アルキルを表すか、それらが結合す る窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、
    ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成
    し、Ｒ18は(1〜6Ｃ)アルキル、(3〜6Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(1〜6Ｃ)アル
    キル、クロロ(1〜6Ｃ)アルキル、(2〜6Ｃ)アルケニル、(1〜4Ｃ)アルコキシ(1〜
    4Ｃ)アルキル、無置換、若しくは、ハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4 Ｃ)アルコキシにより置換されたフェニル、フェニル基が無置換、またはハロゲ ン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシにより置換された(1〜4Ｃ)ア
    ルキルフェニル、及び、式(Ｌ1)x-Ｘ2-(Ｌ1)y-Ｒ11の基を表し、ここで、Ｌ1及 びＬ2は、各々独立して(1〜4Ｃ)アルキレンを表し、ｘまたはｙのどちらか一方 は0で、もう一方は0または1であり、Ｘ2は結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＯＮＨ
    若しくはＮＨＣＯを表し、そして、Ｒ11はフリル、チエニル、チアゾリル、ピリ
    ジル、または、無置換、若しくは、1若しくは2のハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若
    しくは(1〜4Ｃ)ハロアルキルで置換されたフェニルを表す、請求項１乃至５のい
    ずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ6が、式： 【化２】 (式中、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16が、ハロゲン、アミノ、シアノ、ホル ミル、ニトロ、(1〜4Ｃ)アルキル、(2〜4Ｃ)アルケニル、(2〜4Ｃ)アルキニル、
    ハロ(1〜4Ｃ)アルキル、シアノ(1〜4Ｃ)アルキル、アミノ(1〜4Ｃ)アルキル、(1
    〜4Ｃ)アルキル-ＮＨＳＯ2Ｒ17、(3〜8Ｃ)シクロアルキルを表し、ここで、Ｒ17 は(1〜6Ｃ)アルキル、(3〜6Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(1〜6Ｃ)アルキル、ク
    ロロ(1〜6Ｃ)アルキル、(2〜6Ｃ)アルケニル、(1〜4Ｃ)アルコキシ(1〜4Ｃ)アル
    キル、無置換、若しくは、ハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコ
    キシで置換されたフェニル、または、ＮＲ9Ｒ10を表し、ここでＲ9及びＲ10は、
    各々独立して(1〜4Ｃ)アルキルであるか、またはそれが結合する窒素原子と一緒
    に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、
    ヘキサヒドロアゼピニル若しくはオクタヒドロアゾシニル基を形成する) からなる群、または、式(Ｌ1)x-Ｘ2-(Ｌ1)y-Ｒ11の基を表す、請求項６に記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ6は、シクロペンチル、チエン-２-イル、チエン-３-イル 、フル-３-イル、５-(ピリジ-２-イル)チエン-２-イル、チアゾール-２-イル、 ピリジ-２-イル、フェニル、４-ホルミルフェニル、４-アミノフェニル、４-シ アノフェニル、４-シアノメチルフェニル、４-アミノメチルフェニル、４-イソ プロピルスルホニルアミノメチルフェニル、４-メチルスルホニルアミノエチル フェニル、若しくは、４-(２,５-ジメチルピロリル)フェニルを表すか、Ｒ5及び
    それが結合する炭素原子と一緒にスピロイソベンゾフラニルである、請求項７に
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ＡがＣＲ5(Ｘ1Ｒ6)を表す、請求項１乃至８のいずれかに記 載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｎ-[２-[４-(４-メタンスルホニルアミノエチルフェニル)
    -３-シクロヘキサン-１-イル]プロピル ２-プロパンスルホンアミドである化合 物。
  11. 【請求項１１】 式Ｉの化合物、または、その医薬的に許容される塩の製造
    方法であって、 (ａ)式： 【化３】 の化合物を、式： Ｒ4ＳＯ2Ｚ1 III (式中、Ｚ1は脱離原子または脱離基を表す) の化合物と反応させるか、または、 (ｂ)ＡがＣＲ5(Ｘ1Ｒ6)を表し、Ｒ5がヒドロキシルを表し、そして、Ｘ1が結 合を表す式Ｉの化合物については、式： 【化４】 の化合物を、式： Ｒ6Ｚ2 Ｖ (式中、Ｚ2はアルカリ金属残基を表す) の化合物と反応させるか、または、 (ｃ)ＡがＣ＝ＮＯ(ＣＨ2)nＲ7を表す式Ｉの化合物については、式IVの化合物 を式： Ｒ7(ＣＨ2)nＯＮＨ2 VI の化合物と反応させるか、 (ｄ)ＡがＣＲ5(Ｘ1Ｒ6)を表し、そしてＲ5がＲ1と一緒に結合を表す式Ｉの化 合物については、式： 【化５】 の化合物を脱水するか、 (ｅ)ＡがＣＲ5(Ｘ1Ｒ6)を表し、Ｘ1が結合を表し、そしてＲ5がＲ1と一緒に結
    合を表す式Ｉの化合物については、式： 【化６】 (式中、Ｚ3は脱離原子または脱離基である) の化合物を式： Ｒ6Ｍ IX (式中、ＭはＢ(ＯＨ)2またはＺｎＹであり、Ｙはハロゲン原子である) の化合物と反応させるか、 (ｆ)ＡがＣＲ5(Ｘ1Ｒ6)を表し、そしてＲ5がＲ1と一緒に結合を表す式Ｉの化 合物については、式： 【化７】 の化合物を還元するか、 (ｇ)ＡがＣＲ5(Ｘ1Ｒ6)を表し、Ｘ1がＮＨＣＯを表す式Ｉの化合物では、式： 【化８】 の化合物を式： Ｒ6ＣＯＺ4 XII (式中、Ｚ4は脱離原子または脱離基を表す) の化合物と反応させ、 必要であれば、続いて医薬的に許容される塩を形成することを含む製造方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物、及び、医薬
    的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 処置を必要とする温血哺乳動物におけるグルタミン酸受容
    体機能を増強する方法であって、請求項１に記載の化合物を有効量、投与するこ
    とを含む方法。
  14. 【請求項１４】 グルタミン酸受容体機能を増強する薬剤を製造するための
    請求項１に記載の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 式： 【化９】 (式中、Ｒ2及びＲ3は、各々独立して水素または(1〜4Ｃ)アルキルを表すか、ま たはそれが結合する炭素原子と一緒に(3〜6Ｃ)シクロアルキル環を形成し、そし
    て、Ｒ4は(1〜6Ｃ)アルキル、(3〜6Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(1〜6Ｃ)アル キル、クロロ(1〜6Ｃ)アルキル、(2〜6Ｃ)アルケニル、(1〜4Ｃ)アルコキシ(1〜
    4Ｃ)アルキル、無置換、若しくは、ハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4 Ｃ)アルコキシにより置換されたフェニル、フェニル基が無置換、またはハロゲ ン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシにより置換された(1〜4Ｃ)ア
    ルキルフェニル、または、ＮＲ9Ｒ10を表し、ここで、Ｒ9及びＲ10は、各々独立
    して、(1〜4Ｃ)アルキルを表すか、または、それが結合する窒素原子と一緒にア
    ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサ
    ヒドロアゼピニル若しくはオクタヒドロアゾシニル基を形成する) の化合物、及び、その塩。
  16. 【請求項１６】 式： 【化１０】 (式中、Ｒ2及びＲ3は、各々独立して水素若しくは(1〜4Ｃ)アルキルを表すか、 それが結合する炭素原子と一緒に(3〜6Ｃ)シクロアルキル環を形成し、Ｒ4は(1 〜6Ｃ)アルキル、(3〜6Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(1〜6Ｃ)アルキル、クロロ
    (1〜6Ｃ)アルキル、(2〜6Ｃ)アルケニル、(1〜4Ｃ)アルコキシ(1〜4Ｃ)アルキル
    、無置換、若しくは、ハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシ
    により置換されたフェニル、フェニル基が無置換、またはハロゲン、(1〜4Ｃ)ア
    ルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシにより置換された(1〜4Ｃ)アルキルフェニル
    、または、ＮＲ9Ｒ10を表し、ここで、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して(1〜4Ｃ)ア
    ルキルを表すか、それが結合する窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル
    、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル若しくは
    オクタヒドロアゾシニル基を形成し、Ｒ6は、(3〜8Ｃ)シクロアルキル、または 、無置換若しくは置換、芳香族、若しくは、複素環式芳香族基を表す) の化合物、及び、その医薬的に許容される塩。
  17. 【請求項１７】 Ｒ2及びＲ3が、各々独立して水素またはメチルを表す、請
    求項１４に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ2がメチルを表し、Ｒ3が水素を表す、請求項１５に記載
    の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ4がエチル、イロプロピルまたはジメチルアミノを表す 、請求項１６乃至１８のいずれかに記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ4がイロプロピルを表す、請求項１６乃至１８のいずれ かに記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ6がシクロペンチル、無置換、若しくは、ハロゲン、ア ミノ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、ニトロ、(1〜4Ｃ)アルキル、(2〜4Ｃ)ア
    ルケニル、(2〜4Ｃ)アルキニル、ハロ(1〜4Ｃ)アルキル、シアノ(1〜4Ｃ)アルキ
    ル、アミノ(1〜4Ｃ)アルキル、(1〜4Ｃ)アルキルＮＨＳＯ2Ｒ17、(1〜4Ｃ)アル キル-ＣＯ2Ｒ18、(1〜4Ｃ)アルキル-ＣＯ2Ｈ、(1〜4Ｃ)アルキル-ＣＯＮＲ9Ｒ10 、(3〜8Ｃ)シクロアルキル、２,５-ジメチルピロリルから独立して選択される1 または2個の置換基により置換されるフリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル またはフェニル基を表し、ここで、Ｒ17は(1〜6Ｃ)アルキル、(3〜6Ｃ)シクロア
    ルキル、フルオロ(1〜6Ｃ)アルキル、クロロ(1〜6Ｃ)アルキル、(2〜6Ｃ)アルケ
    ニル、(1〜4Ｃ)アルコキシ(1〜4Ｃ)アルキル、無置換、若しくは、ハロゲン、(1
    〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシで置換されたフェニル、フェニル基
    が無置換、若しくは、ハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシ
    で置換された(1〜4Ｃ)アルキルフェニル、または、ＮＲ9Ｒ10を表し、ここでＲ9 及びＲ10は、独立して(1〜4Ｃ)アルキルを表すか、若しくは、それが結合する窒
    素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペ
    ラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル若しくはオクタヒドロアゾシニル基を形成し
    、Ｒ18は、(1〜6Ｃ)アルキル、(3〜6Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(1〜6Ｃ)アル
    キル、クロロ(1〜6Ｃ)アルキル、(2〜6Ｃ)アルケニル、(1〜4Ｃ)アルコキシ(1〜
    4Ｃ)アルキル、無置換、若しくは、ハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4 Ｃ)アルコキシで置換されたフェニル、フェニル基が無置換、若しくは、ハロゲ ン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシで置換された(1〜4Ｃ)アルキ
    ルフェニル、及び、式(Ｌ1)x-Ｘ2-(Ｌ1)y-Ｒ11の群を表し、ここでＬ1及びＬ2は
    、各々独立して(1〜4Ｃ)アルキレンを表し、ｘ及びｙの一方は0であり、他方は0
    若しくは1であり、Ｘ2は結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＯＮＨ若しくはＮＨＣＯ
    を表し、Ｒ11はフリル、チエニル、チアゾリル、ピリジルまたは、無置換、若し
    くは、1若しくは2個のハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル、及び、(1〜4Ｃ)はロアルキ
    ルで置換されたフェニル基を表す、請求項１６に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ6が式、 【化１１】 (式中、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ホル ミル、ニトロ、(1〜4Ｃ)アルキル、(2〜4Ｃ)アルケニル、(2〜4Ｃ)アルキニル、
    ハロ(1〜4Ｃ)アルキル、シアノ(1〜4Ｃ)アルキル、アミノ(1〜4Ｃ)アルキル、(1
    〜4Ｃ)アルキル-ＮＨＳＯ2Ｒ17、(3〜8Ｃ)シクロアルキルを表し、Ｒ17は(1〜6 Ｃ)アルキル、(3〜6Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(1〜6Ｃ)アルキル、クロロ(1 〜6Ｃ)アルキル、(2〜6Ｃ)アルケニル、(1〜4Ｃ)アルコキシ(1〜4Ｃ)アルキル、
    無置換、若しくは、ハロゲン、(1〜4Ｃ)アルキル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシで
    置換されたフェニル、フェニル基が無置換、若しくは、ハロゲン、(1〜4Ｃ)アル
    キル若しくは(1〜4Ｃ)アルコキシで置換された(1〜4Ｃ)アルキルフェニル、また
    は、ＮＲ9Ｒ10を表し、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して(1〜4Ｃ)アルキルを表すか
    、それが結合する窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
    、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル若しくはオクタヒドロア
    ゾシニル基を形成する) または、式(Ｌ1)x-Ｘ2-(Ｌ1)y-Ｒ11の基を表す、請求項２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ6がシクロペンチル、チエン-２-イル、チエン-３-イル 、フル-３-イル、５-(ピリジ-２-イル)チエン-２-イル、チアゾール-２-イル、 ピリジ-２-イル、フェニル、４-ホルミルフェニル、４-アミノフェニル、４-シ アノフェニル、４-シアノメチルフェニル、４-アミノメチルフェニル、４-イソ プロピルスルホニルアミノメチルフェニル、４-メチルスルホニルアミノエチル フェニル、または、４-(２,５-ジメチルピロリル)フェニル、または、Ｒ5とそれ
    が結合される炭素原子と一緒にスピロイソベンゾフラニルである、請求項２２に
    記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 請求項１６乃至２３のいずれか1項に記載の化合物、及び 、医薬的に許容される希釈剤、または、担体を含む医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 有効量の請求項１６に記載の化合物を投与することを含む
    、処置を必要とする温血哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能を増強する方
    法。
  26. 【請求項２６】 グルタミン酸受容体機能を増強する薬剤を製造するための
    請求項１６に記載の化合物の使用。
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