JP4822351B2

JP4822351B2 - アリールアルキルカルバメート誘導体、それらの製造方法および治療用途

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Publication number: JP4822351B2
Application number: JP2006530410A
Authority: JP
Inventors: アボウアブデラー，アーメド; ガルシア，アントニオアルマリオ
Original assignee: Sanofi SA; Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi SA; Sanofi Aventis France
Priority date: 2003-10-03
Filing date: 2004-10-01
Publication date: 2011-11-24
Anticipated expiration: 2024-10-01
Also published as: CN1878750A; RU2400472C2; CN1878750B; SG139760A1; AU2011201012A1; CA2539849A1; NO20061982L; MEP30608A; WO2005033066A3; AU2004277436B2; AU2011201012B2; AU2004277436A1; IL174555A0; EP1673337B1; NZ546309A; WO2005033066A2; ATE534621T1; RU2006114700A; HK1097250A1; EP1972616A1

Description

本発明は、アリールアルキルカルバメート誘導体、それらの製造方法および治療用途に関する。

本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：

（式中、
nは1〜6の整数を表し；
Aは一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xは一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルまたはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC_1-2−アルキレン基を表し；
Yは一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC₂−アルケニレン基；または基−C≡C−を表し；

Zは式：

（ここで、
mは1〜5の整数を表し；
pおよびqは、p+qが1〜5の数となるような整数を表す）
のC_3-7−シクロアルキル基を表し；
R₁は水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、C_1-3−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシもしくはC_1-3−フルオロチオアルキル基を表し；

R₂は水素原子、ハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、C_1-3−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシもしくはC_1-3−フルオロチオアルキル基；
またはフェニル、ナフタレニル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフタレニルオキシ、ナフタレニルメトキシ、ナフタレニルエトキシ、ナフタレニルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択される基を表し、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-4−アルキル、C_1-4−アルコキシ、C_1-4−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシ、C_1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、NH₂、NHR₆、NR₆R₇、NHCOR₆、COR₆、CO₂R₆、SO₂R₆、−O−(C_1-3−アルキレン)−O−、任意にC_1-3−アルキルまたはベンジルで置換されていてもよい4−ピペラジニルから選択される一つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；

R₃ は2,2,2−トリフルオロエチル基、または一つ以上のハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し；
R₆およびR₇は互いに独立して、C_1-3−アルキル基またはフェニルを表す）
に相当する。

したがって、本発明に関連して、一般式（Ｉ）の化合物は同一または異なるいくつか
の基Aを含み得る。

一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第1サブグループは：
nが1〜6の整数を表し；
Aが一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルまたはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC_1-2−アルキレン基を表し；
Yが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC₂−アルケニレン基；または基−C≡C−を表し；

Zが式：

（ここで、
mは1〜5の整数を表し；
pおよびqは、p+qが1〜5の数となるような整数を表す）
のC_3-7−シクロアルキル基を表し；

R₁が水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、C_1-3−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシもしくはC_1-3−フルオロチオアルキル基を表し；
R₂がハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、C_1-3−アルキルもしくはC_1-3−アルコキシ基を表し；そして

R₃が、2,2,2−トリフルオロエチル基、または一つ以上のハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表す
化合物からなる。

以下の化合物は、上記の第1サブグループの化合物の部分を構成しない：
− 2,2,2−トリフルオロエチル 4−メトキシベンジルカルバメート；
− 4−クロロ−2−ニトロフェニル 2−(4−(クロロフェニル)エチルカルバメート；
− 4−ニトロフェニル 2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチルカルバメート；
− フェニル 2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチルカルバメート；
− 4−シアノフェニル 2−(4−メチルフェニル)エチルカルバメート；
− 2,4,5−トリクロロフェニル 2−(4−クロロフェニル)エチルカルバメート；
− フェニル 4−クロロベンジルカルバメート；

− フェニル 4−メトキシベンジルカルバメート；
− 4−フルオロフェニル 2−(4−メトキシフェニル)エチルカルバメート；
− フェニル 3−ニトロベンジルカルバメート；
− 4−シアノフェニル 4−メトキシベンジルカルバメート；
− フェニル 3−クロロベンジルカルバメート；
− フェニル 3,4−ジクロロベンジルカルバメート；
− 4−ニトロフェニル 2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルカルバメート;
− 2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル 4−ブロモベンジルカルバメート。

一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第2サブグループは：
nが1〜6の整数を表し；
Aが一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルまたはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC_1-2−アルキレン基を表し；
Yが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC₂−アルケニレン基；または基−C≡C−を表し；

Zが式：

R₁が水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、C_1-3−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシもしくはC_1-3−フルオロチオアルキル基を表し；

R₂が水素原子、またはシアノ、C_1-3−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシもしくはC_1-3−フルオロチオアルキル基、
または、フェニル、ナフタレニル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフタレニルオキシ、ナフタレニルメトキシ、ナフタレニルエトキシ、ナフタレニルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択される基を表し、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-4−アルキル、C_1-4−アルコキシ、C_1-4−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシ、C_1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、NH₂、NHR₆、NR₆R₇、NHCOR₆、COR₆、CO₂R₆、SO₂R₆、−O−(C_1-3−アルキレン)−O−、任意にC_1-3−アルキルまたはベンジルで置換されていてもよい4−ピペラジニルから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく；

R₃が、2,2,2−トリフルオロエチル基、または一つ以上のハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し；そして
R₆およびR₇が互いに独立して、C_1-3−アルキル基またはフェニルを表す
化合物からなる。

以下の化合物は、上記の第2サブグループの化合物の部分を構成しない：
− 2,2,2−トリフルオロエチルベンジルカルバメート；
− 4−ニトロフェニル 2−[4−(フェニルメトキシ)フェニル]エチルカルバメート；
− フェニル 2−[4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)フェニル]エチルカルバメート;
− フェニル 2−[4−(3−チエニル)フェニル]プロピルカルバメート；
− フェニル 2−[4−(2−アミノ−4−チアゾリル)フェニル]エチルカルバメート。

一般式（Ｉ）の化合物のうち、第1群の化合物は：
nが1〜6の整数を表し；
Aが一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルまたはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC_1-2−アルキレン基を表し；
Yが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC₂−アルケニレン基；または基−C≡C−を表し；

Zが式：

R₂が水素原子、ハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、C_1-3−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシもしくはC_1-3−フルオロチオアルキル基、
または、フェニル、ナフタレニル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフタレニルオキシ、ナフタレニルメトキシ、ナフタレニルエトキシ、ナフタレニルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択される基を表し、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-4−アルキル、C_1-4−アルコキシ、C_1-4−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシ、C_1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、NH₂、NHR₆、NR₆R₇、NHCOR₆、COR₆、CO₂R₆、SO₂R₆、−O−(C_1-3−アルキレン)−O−、任意にC_1-3−アルキルまたはベンジルで置換されていてもよい4−ピペラジニルから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく；

R₃が、2,2,2−トリフルオロエチル基、または一つ以上のハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し；そして
R₆およびR₇が互いに独立して、C_1-3−アルキル基またはフェニルを表す；
但し、R₃がフェニル基を表すとき、Aがプロピレンを表す場合には、R₂はチエニルを表さない
化合物からなる。

以下の化合物は、上で定義された第1群の化合物の部分を構成しない
− 2,2,2−トリフルオロエチルベンジルカルバメート；
− 2,2,2−トリフルオロエチル 4−メトキシベンジルカルバメート；
− 4−ニトロフェニル 2−[4−(フェニルメトキシ)フェニル]エチルカルバメート；
− 4−クロロ−2−ニトロフェニル 2−(4−(クロロフェニル)エチルカルバメート；
− 4−ニトロフェニル 2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチルカルバメート；

− フェニル 2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチルカルバメート；
− 4−シアノフェニル 2−(4−メチルフェニル)エチルカルバメート；
− 2,4,5−トリクロロフェニル 2−(4−クロロフェニル)エチルカルバメート；
− フェニル 4−クロロベンジルカルバメート；
− フェニル 4−メトキシベンジルカルバメート；

− 4−フルオロフェニル 2−(4−メトキシフェニル)エチルカルバメート；
− フェニル 3−ニトロベンジルカルバメート；
− 4−シアノフェニル 4−メトキシベンジルカルバメート；
− フェニル 3−クロロベンジルカルバメート；
− フェニル 3,4−ジクロロベンジルカルバメート；

− 4−ニトロフェニル 2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルカルバメート;
− フェニル 2−[4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)フェニル]エチルカルバメート;
− フェニル 2−[4−(2−アミノ−4−チアゾリル)フェニル]エチルカルバメート；
− 2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル 4−ブロモベンジルカルバメート。

一般式（Ｉ）の化合物のうち、第2群の化合物は：
− R₃が2,2,2−トリフルオロエチル基を表すとき、
nが1〜6の整数を表し；
Aが一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルまたはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC_1-2−アルキレン基を表し；
Yが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC₂−アルケニレン基；または基−C≡C−を表し；

Zが式：

R₂が水素原子、ハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、C_1-3−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシもしくはC_1-3−フルオロチオアルキル基、
または、フェニル、ナフタレニル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフタレニルオキシ、ナフタレニルメトキシ、ナフタレニルエトキシ、ナフタレニルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択される基を表し、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-4−アルキル、C_1-4−アルコキシ、C_1-4−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシ、C_1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、NH₂、NHR₆、NR₆R₇、NHCOR₆、COR₆、CO₂R₆、SO₂R₆、−O−(C_1-3−アルキレン)−O−、任意にC_1-3−アルキルまたはベンジルで置換されていてもよい4−ピペラジニルから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R₆およびR₇が互いに独立して、C_1-3−アルキル基またはフェニルを表し；

− R₃が一つ以上のハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表すとき、
nが1〜6の整数を表し；
Aが一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルまたはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC_1-2−アルキレン基を表し；
Yが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC₂−アルケニレン基；または基−C≡C−を表し；

Zが式：

R₂が水素原子、ハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、C_1-3−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシもしくはC_1-3−フルオロチオアルキル基、
または、フェニル、ナフタレニル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフタレニルオキシ、ナフタレニルメトキシ、ナフタレニルエトキシ、ナフタレニルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択される基を表し、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-4−アルキル、C_1-4−アルコキシ、C_1-4−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシ、C_1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、NH₂、NHR₆、NR₆R₇、NHCOR₆、COR₆、CO₂R₆、SO₂R₆、−O−(C_1-3−アルキレン)−O−、任意にC_1-3−アルキルまたはベンジルで置換されていてもよい4−ピペラジニルから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
R₆およびR₇は互いに独立して、C_1-3−アルキル基またはフェニルを表す
化合物からなる。

以下の化合物は、上で定義された第2群の化合物の部分を構成しない：
− 2,2,2−トリフルオロエチルベンジルカルバメート；
− 2,2,2−トリフルオロエチル 4−メトキシベンジルカルバメート；
− 4−ニトロフェニル 2−[4−(フェニルメトキシ)フェニル]エチルカルバメート；
− 4−クロロ−2−ニトロフェニル 2−(4−(クロロフェニル)エチルカルバメート；
− 4−ニトロフェニル 2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチルカルバメート；

一般式（Ｉ）の化合物のうち、第3群の化合物は：
nが1〜6の整数を表し；
Aが一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルまたはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC_1-2−アルキレン基を表し；
Yが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC₂−アルケニレン基；または基−C≡C−を表し；

Zが式：

R₃が、2,2,2−トリフルオロエチル基、または一つ以上のハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し；そして
R₆およびR₇が互いに独立して、C_1-3−アルキル基またはフェニルを表す；

但し、
− R₃が2,2,2−トリフルオロエチル基を表すとき、
Aがメチレンを表し、かつR₁が水素を表す場合、R₂は水素でもメトキシでもなく；
Aがメチレンを表し、かつR₂が水素を表す場合、R₁は水素でもメトキシでもなく；

− R₃がフェニル基を表すとき、
Aがメチレンを表す場合には、R₁もR₂も塩素原子、メトキシ基もしくはニトロ基を表さず；
Aがエチレンを表す場合には、R₁もR₂もメトキシを表さず；
R₂は、2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルも2−アミノ−4−チアゾリルも表さず；
Aがプロピレンを表す場合には、R₂は3−チエニルを表さず；

− R₃が1〜5の塩素もしくはフッ素原子、またはニトロもしくはシアノ基で置換されたフェニル基を表すとき、
Aがメチレンを表す場合には、R₁もR₂もメトキシもしくは臭素原子を表さず；
Aがエチレンを表す場合には、R₁もR₂も塩素原子、またはヒドロキシ、メチルもしくはメトキシ基を表さず；
R₂はフェニルメトキシを表さない
化合物からなる。

一般式（Ｉ）の化合物のうち、第4群の化合物は：
− R₃が2,2,2−トリフルオロエチル基を表すとき、
nが1〜6の整数を表し；
Aが一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルまたはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC_1-2−アルキレン基を表し；
Yが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC₂−アルケニレン基；または基−C≡C−を表し；

Zが式：

R₂がハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C_1-3−アルキル、C_2-3−アルコキシ、C_1-3−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシもしくはC_1-3−フルオロチオアルキル基、
または、フェニル、ナフタレニル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフタレニルオキシ、ナフタレニルメトキシ、ナフタレニルエトキシ、ナフタレニルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択される基を表し、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-4−アルキル、C_1-4−アルコキシ、C_1-4−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシ、C_1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、NH₂、NHR₆、NR₆R₇、NHCOR₆、COR₆、CO₂R₆、SO₂R₆、−O−(C_1-3−アルキレン)−O−、任意にC_1-3−アルキルまたはベンジルで置換されていてもよい4−ピペラジニルから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
R₆およびR₇が互いに独立して、C_1-3−アルキル基またはフェニルを表し；

− R₃が、一つ以上のハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表すとき、
nが1〜6の整数を表し；
Aが一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルまたはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC_1-2−アルキレン基を表し；
Yが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC₂−アルケニレン基；または基−C≡C−を表し；

Zが式：

R₁が水素原子、沃素原子、またはシアノ、C_2-3−アルキル、C_2-3−アルコキシ、C_1-3−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシもしくはC_1-3−フルオロチオアルキル基を表し；

R₂が水素原子、沃素原子、またはシアノ、C_2-3−アルキル、C_2-3−アルコキシ、C_1-3−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシもしくはC_1-3−フルオロチオアルキル基、
または、フェニル、ナフタレニル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフタレニルオキシ、ナフタレニルメトキシ、ナフタレニルエトキシ、ナフタレニルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択される基を表し、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-4−アルキル、C_1-4−アルコキシ、C_1-4−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシ、C_1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、NH₂、NHR₆、NR₆R₇、NHCOR₆、COR₆、CO₂R₆、SO₂R₆、−O−(C_1-3−アルキレン)−O−、任意にC_1-3−アルキルまたはベンジルで置換されていてもよい4−ピペラジニルから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R₆およびR₇が互いに独立して、C_1-3−アルキル基またはフェニルを表す
化合物からなる。

一般式（Ｉ）の化合物のうち、第5群の化合物は：
nが1〜6の整数を表し；
Aが一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルまたはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC_1-2−アルキレン基を表し；
Yが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルもしくはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC₂−アルケニレン基；または基−C≡C−を表し；

Zが式：

R₂が水素原子、またはフェニルもしくはフェニルオキシ基を表し、この基はハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-4−アルキル、C_1-4−アルコキシ、C_1-4−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシ、C_1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、NH₂、NHR₆、NR₆R₇、NHCOR₆、COR₆、CO₂R₆、SO₂R₆、−O−(C_1-3−アルキレン)−O−、任意にC_1-3−アルキルまたはベンジルで置換されていてもよい4−ピペラジニルから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく；

R₃が、2,2,2−トリフルオロエチル基、または一つ以上のハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し；そして
R₆およびR₇は互いに独立して、C_1-3−アルキル基またはフェニルを表す
化合物からなる。
但し、2,2,2−トリフルオロエチルベンジルカルバメートは除く。

一般式（Ｉ）の化合物のうち、第6群の化合物は：
nが1〜6の整数を表し；
Aが基Xであり；
nが2〜6の整数であるとき、該基Aは同一であるかまたは互いに異なっており；
Xが、一つ以上のC_1-12−アルキル、C_3-7−シクロアルキルまたはC_3-7−シクロアルキル−C_1-6−アルキレン基で任意に置換されていてもよいC_1-2−アルキレン基を表し；

R₂が水素原子、ハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、C_1-3−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3フルオロアルコキシ、C_1-3フルオロトリチオアルキル基、
またはフェニル、ナフタレニル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフタレニルオキシ、ナフタレニルメトキシ、ナフタレニルエトキシ、ナフタレニルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択される基を表し、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-4−アルキル、C_1-4−アルコキシ、C_1-4−チオアルキル、C_1-3−フルオロアルキル、C_1-3−フルオロアルコキシ、C_1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、NH₂、NHR₆、NR₆R₇、NHCOR₆、COR₆、CO₂R₆、SO₂R₆、−O−(C_1-3−アルキレン)−O−、任意にC_1-3−アルキルまたはベンジルで置換されていてもよい4−ピペラジニルから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく；

但し：
− R₃が2,2,2−トリフルオロエチル基を表し、基−[A]_n−が−CH₂−基を表すとき、
R₁は水素原子以外またはメトキシ基以外であり；
− R₃が任意に置換されていてもよいフェニル基を表し、基−[A]_n− が−CH₂−、−CH₂CH₂−、−CH(CH₃)−または−CH(CH₃)−CH₂−基を表すとき；
R₁は水素もしくは塩素原子以外であるか、またはメチルもしくはメトキシ基以外であり、R₂は水素原子以外である
化合物からなる。

一般式（Ｉ）の化合物は、一つ以上の不斉炭素を含み得る。これらは、エナンシオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し得る。これらのエナンシオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の部分を構成する。

式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸付加塩の形態で存在し得る。そのような付加塩は本発明の部分を構成する。
これらの塩は、医薬的に許容される酸で有利に製造されるが、その他の酸の塩も例えば式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために有用であり、本発明の部分を構成する。

一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、つまり1分子以上の水または溶媒との結合または組合せの形態で存在し得る。そのような水和物および溶媒和物も本発明の部分を構成する。

本発明に関連して：
−「C_t-z（ここで、tおよびzは1〜12値をとり得る）」という表現は、t〜zの炭素原子を有し得る炭素ベースの鎖を意味するものであり；例えば、「C_1-3」は1〜3の炭素原子を有し得る炭素ベースの鎖を意味するものであり；

−「アルキル」という用語は、直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族基を意味するものであり；例えば、C_1-3−アルキル基は1〜3の炭素原子の直鎖状または分子鎖状の炭素ベースの鎖、より詳しくはメチル、エチル、プロピルまたは1−メチルエチルを表し；

−「アルキレン」という用語は、直鎖状または分枝鎖状の二価の飽和アルキル基を意味するものであり；例えば、C_1-3−アルキレン基は1〜3の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の二価の炭素ベースの鎖、より詳しくはメチレン、エチレン、1−メチルエチレンまたはプロピレンを表し；

−「シクロアルキル」という用語は、環状のアルキル基を意味するものであり；例えば、C_3-5−シクロアルキル基は3〜5の炭素原子の環状の炭素ベースの基、より詳しくはシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表し；

−「アルケニレン」という用語は、二価の不飽和脂肪族基、より詳しくはエチレンを意味するものであり；
−「アルコキシ」という用語は、直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族鎖を有する−O−アルキル基を意味するものであり；

−「チオアルキル」という用語は、直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族鎖を有する−S−アルキル基を意味するものであり；
−「フルオロアルキル」という用語は、一つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基を意味するものであり；

−「フルオロアルコキシ」という用語は、一つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルコキシ基を意味するものであり；
−「フルオロチオアルキル」という用語は、一つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されたチオアルキル基を意味するものであり；
−「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味するものである。

本発明の化合物は、様々な方法によって製造することができ、その方法を以下のスキームによって説明する。

一般式（Ｉ）の化合物の第一の製造方法（スキーム１）は、一般式（II）（式中、R₁、R₂、nおよびAは上で定義されたとおりである）のアミンを、一般式（III）(式中、Uは水素原子またはニトロ基を表し、R₃は上で定義されたとおりである)のカルボネートと、トルエンまたはジクロロエタンのような溶媒中、0〜80℃の温度で反応させることからなる。

スキーム１

第2の方法によれば、一般式（Ｉ）（式中、R₃はより具体的には任意に置換されていてもよいフェニルを表す）の化合物は、上で定義されたとおりの一般式（II）のアミンを、一般式（IIIa）

(式中、R₃は、一つ以上のハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、C_1-3−アルキル、C_1-3−アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表す)
のアリールクロロホルメートと、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、0℃〜溶媒の還流温度の温度で反応させることからなる。

一般式（III）のカルボネートは、文献に記載されているいずれかの方法によって、例えば、一般式 HOR₃のアルコールを、フェニルクロロホルメートまたはパラ−ニトロフェニルクロロホルメートと、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に反応させることにより製造され得る。

一般式（II）および（IIIa）の化合物は市販されているか、もしくは文献に記載されているか、またはそこに記載の方法もしくは当業者に公知の方法によって製造され得る。

式（Ｉ）または（II）の化合物において、R₂がアリールまたはヘテロアリールタイプの基を表すとき、フェニル環へのR₂の導入は、一般式（Ｉ）または（II）（ここで、フェニル環は、R₂の導入を望む位置に、塩素、臭素もしくは沃素原子またはトリフレート基を有する）の化合物の誘導体を、スズキ反応の条件(Chem. Rev. (1995), 95, 2457−2483; Angew. Chem. Int., Ed. (1999), 38, 3387-3388)に従って、アリール−もしくはヘテロアリールボロン酸誘導体と反応させるか、またはStille反応の条件(Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1986), 25, 508−524)に従って、アリール−もしくはヘテロアリールトリアルキルスズ誘導体と反応させることによっり行われ得る。

以下に続く実施例は、本発明のいくつかの化合物の製造法を説明する。これらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明を説明するだけのものである。
NMRスペクトルおよび／またはLC−MS（質量分光法を伴う液体クロマトグラフィー）は得られた化合物の構造および純度を確認する。
Mp（℃）は、摂氏での融点を表す。

実施例のタイトルにおけるカッコに示された番号は、後記の表の第一カラムの番号に対応する。
IUPAC（Internaitonal Union of Pure and Applied Chemistry）命名は、以下の実施例における化合物の命名に用いられた。例えば、ビフェニル基については、次の番号付けが採用された：

実施例１（化合物No.１）
2,2,2−トリフルオロエチル1,1'−ビフェニル−4−イルメチルカルバメート
2,2,2−トリフルオロエタノール(0.119 ml、1.64 mmol) およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.306 ml、1.49 mmol)を、塩化メチレン（15ml）中のパラ−ニトロフェニルクロロホルメート（0.3g、1.49mmol）の溶液に、室温で滴下する。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで4−フェニルベンジルアミン(0.275 g、1.5 mmol) を加える。続いて、N,N−ジイソプロピルエチルアミンを、生成した沈殿物が消失するまで室温で滴下する。このようにして得られた透明の溶液を室温で1時間撹拌する。反応媒体を塩化メチレン(10 ml)でさらに希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。生成物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣を塩化メチレンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体(0.215 g)を得る。
LC−MS: 310
Mp(℃): 123−125℃
¹H NMR (DMSO−d₆) δ(ppm): 8.25 (t, 1H); 7.75−7.30 (m, 9H); 4.65 (q, 2H); 4.25 (d, 2H)

実施例２（化合物No.１９）
2,2,2−トリフルオロエチル 2−(1,1'−ビフェニル−4−イル)エチルカルバメート
4−フェニルベンジルアミンを2−(4−ビフェニル)エチルアミンに置き換えて、実施例１と同様に処理して、白色の固体(0.311 g)を得る。
LC−MS: 324
Mp(℃): 79−81℃
¹H NMR (DMSO−d₆) δ (ppm): 7.80−7.20 (m, 10H); 4.65 (q, 2H); 3.30 (m, 2H); 2.75 (t, 2H)

実施例３（化合物No.１０）
2,2,2−トリフルオロエチル 4−フェニルオキシベンジルカルバメート
4−フェニルベンジルアミンを4−フェニルオキシベンジルアミンに置き換えて、実施例１と同様に処理して、白色の固体(0.252 g)を得る。
LC−MS: 326
Mp(℃): 145−148℃
¹HNMR(DMSO−d₆) δ (ppm): 8.15 (t, 1H); 7.40−6.90 (m, 9H); 4.65 (q, 2H); 4.20 (d, 2H)

実施例４（化合物No.３）
4−フルオロフェニル 1,1'−ビフェニル−4−イルメチルカルバメート
4−フルオロフェニルクロロホルメート(0.069 ml、0.522 mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.149 ml、0.82 mmol)を、塩化メチレン(4 ml)中の4−フェニルベンジルアミン(0.107 g、0.58 mmol) の溶液に、室温で滴下する。混合物を室温で1時間撹拌する。反応媒体を塩化メチレン(2 ml)でさらに希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。相を分離し、有機相を疎水性焼結ガラス漏斗でろ過する。ろ液を減圧下に濃縮し、固形の残渣をジイソプロピルエーテル(5 ml)で洗浄して、白色の固体(0.136 g)を得る。
LC−MS: 322
Mp(℃): 155−157℃
¹H NMR(DMSO−d₆) δ(ppm): 8.30 (t, 1H); 7.70−7.10 (m, 13H); 4.30 (d, 2H)

実施例５（化合物No.２６）
4−メチルフェニル 2−(1,1'−ビフェニル−4−イル)エチルカルバメート
4−フェニルベンジルアミンを2−(4−ビフェニル)エチルアミンに置き換え、4−フルオロフェニルクロロホルメートを4−メチルフェニルクロロホルメートに置き換えて、実施例４と同様に処理して、白色の固体(0.126 g)を得る。
LC−MS: 332
Mp(℃): 172−174℃
¹H NMR(DMSO−d₆) δ(ppm): 7.75 (t, 1H); 7.70−7.30 (m, 9H); 7.10 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 3.30 (m, 2H); 2.80 (t, 2H); 2.25 (s, 3H)

実施例６（化合物No.１６）
4−メトキシフェニル 4−フェニルオキシベンジルカルバメート
4−フェニルベンジルアミンを4−フェニルオキシベンジルアミンに置き換え、4−フルオロフェニルクロロホルメートを4−メトキシフェニルクロロホルメートに置き換えて、実施例４と同様に処理して、白色の固体(0.137 g)を得る。
LC−MS: 350
Mp(℃): 89−91℃
¹H NMR(DMSO−d₆) δ(ppm): 8.20 (t, 1H); 7.45−7.25 (m, 4H); 7.20−6.80 (m, 9H); 4.25 (d, 2H); 3.75 (s, 3H)

次の表は、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物性を示す。この表において「n.d.」は、融点を測定することができなかったことを意味する（例えば、ガムの形態にある物質）。

表

本発明の化合物を、FAAH酵素（脂肪酸アミドハイドロラーゼ）に対する阻害効果を評価する薬理学的試験に付した。

阻害作用は、FAAHによるアナンダミド[エタノールアミン1−³H]の加水分解物質（エタノールアミン［1−³H］）を測定することに基づく、放射線酵素分析において実証された(Life Sciences (1995), 56, 1999−2005およびJournal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, 729−734)。

マウスの脳（小脳を除く）を取り出し、−80℃で保存する。メンブランホモジェネートは、NaCl（150 mM）およびEDTA（1mM）を含むトリス−HCl緩衝液（pH 8.0）（10mM）中で、組織をPolytronでホモジナイズすることによって即座に調製される。続いて、酵素反応は、脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン（1mg/ml）を含む緩衝液（70 μl）中で行われる。種々の濃度の試験化合物、冷アナンダミドで10μMに希釈されたアナンダミド[エタノールアミン1−³H] （比放射能：15−20Ci/mmol）およびメンブラン調製物（一分析当たり400 μgの凍結組織）が順次加えられる。25℃で15分後、クロロホルム／メタノール（2：1）（140 μl）を加えることによって、酵素反応を終了させる。混合物を10分間撹拌し、次いで3500gで15分間遠心分離する。エタノールアミン[1−³H]を含む水相のアリコート（30 μl）を、液体シンチレーションによってカウントする。

これらの条件下で、本発明の最も活性な化合物は、0.001〜1 μMのIC₅₀値（FAAHのコントロール酵素活性を50％阻害する濃度）を示す。
したがって、本発明による化合物がFAAH酵素に対して阻害活性を有することは明らかである。

FAAH酵素 (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107−121) は、N−アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）、N−パルミトイルエタノールアミン、N−オレイルエタノールアミン、オレアミドまたは2−アラキドノイルグリセロールのような種々の脂肪酸のアミドおよびエステルの内因性誘導体の加水分解に触媒作用を及ぼす。これらの誘導体は、とりわけ、カンナビノイドおよびバニルロイド受容体と相互作用させることによって様々な薬理学的作用を発揮する。

本発明の化合物は、この分解経路を阻止し、これらの内因性物質の組織含量を増加させる。この点で、本発明の化合物は、内因性カンナビノイドおよび／またはFAAH酵素によって代謝されるその他の基質が関与する疾患の予防および治療において用いられ得る。

例えば、以下の疾患及び症状が挙げられる：
疼痛、特に急性または慢性神経性型疼痛：ヘルペスウィルスおよび糖尿病に伴うものを含む偏頭痛、神経障害性疼痛；
炎症性疾患に伴う急性または慢性疼痛：関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群；
急性または慢性末梢疼痛；
目眩、吐気、嘔吐、特に化学療法に伴うもの；
摂食障害、特に拒食症、および種々の悪液質；

神経性および精神性疾患：震え、ディスキネジー、ジストニー、痙縮、強迫、強制的行動、トーレット症候群、いずれかの種類および原因の、全てのタイプの鬱病および不安症、気分障害、精神病；
急性および慢性神経変性病：
パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、脳虚血ならびに頭蓋および髄様外傷に伴う外傷；
癲癇；
睡眠時無呼吸を含む睡眠障害；

心疾患、特に高血圧、心臓性不整脈、動脈硬化、心臓発作、心臓虚血；
腎臓虚血；
癌：良性皮膚腫瘍、乳頭腫および脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍（グリア芽腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚に起因する腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣細胞腫、乏突起膠腫、神経叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞腫、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫、シュワン細胞腫）；

免疫系障害、特に自己免疫疾患；乾癬、紅斑性狼瘡、結合組織疾患または膠原病、シェーグレン症候群、強直脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、ヘモリティック（haemolytic）自己免疫貧血、多発性硬化、筋萎縮性側索硬化、穀粉症、移植拒絶反応、形質細胞ラインに影響を及ぼす疾患；
アレルギー性疾患：即時型または遅延型過敏症、アレルギー性鼻炎または結膜炎、接触性皮膚炎；

寄生性、ウイルス性または細菌性感染病：AIDS、髄膜炎；
炎症性疾患、特に関節の疾患：関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群、骨粗鬆症；眼球障害；高眼圧症、緑内障；
呼吸器系障害：気道疾患、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、慢性気道閉塞症、気腫；
胃腸疾患：過敏性腸症候群、炎症性腸障害、潰瘍、下痢；
尿失禁および膀胱炎症。

上記の疾患の治療用医薬を製造するための、本発明の化合物の使用は、本発明の必須の部分を構成する。
上記の疾患の治療用医薬を製造するための、以下の化合物の使用も、本発明の必須の部分を構成する：

− 2,2,2−トリフルオロエチルベンジルカルバメート；
− 2,2,2−トリフルオロエチル 4−メトキシベンジルカルバメート；
− 4−ニトロフェニル 2−[4−(フェニルメトキシ)フェニル]エチルカルバメート；
− 4−クロロ−2−ニトロフェニル 2−(4−(クロロフェニル)エチルカルバメート；
− 4−ニトロフェニル 2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチルカルバメート；

本発明の課題は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物を含む医薬でもある。これらの医薬は治療、特に上記の疾患の治療において用いられる。

本発明の課題は、以下の化合物のリストから選択される化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物を含む医薬でもある：
− 2,2,2−トリフルオロエチルベンジルカルバメート；
− 2,2,2−トリフルオロエチル 4−メトキシベンジルカルバメート；
− 4−ニトロフェニル 2−[4−(フェニルメトキシ)フェニル]エチルカルバメート；
− 4−クロロ−2−ニトロフェニル 2−(4−(クロロフェニル)エチルカルバメート；
− 4−ニトロフェニル 2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチルカルバメート；

− 4−ニトロフェニル 2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルカルバメート;
− フェニル 2−[4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)フェニル]エチルカルバメート;
− フェニル 2−[4−(2−アミノ−4−チアゾリル)フェニル]エチルカルバメート；
− 2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル 4−ブロモベンジルカルバメート。
これらの医薬は治療、特に上記の疾患の治療において用いられる。

もう一つの観点によれば、本発明は、本発明の少なくとも一つの化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩、または水和物、または溶媒和物の有効量、および任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。

もう一つの観点によれば、本発明は、以下の化合物のリストから選択される少なくとも一つの化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、以下の化合物のリストから選択される化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩、または水和物、または溶媒和物の有効量、および任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む：

上記の賦形剤は、医薬の剤形および所望の投与方法によって、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮、肺内、眼内または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の有効成分、または以下の化合物のうちの一つ、またはその可能な塩、溶媒和物もしくは水和物は、通常の医薬賦形剤との混合物として、単一投与形態で、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに投与され得る：

好適な単位投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル剤、粉末、顆粒、チューインガムおよび経口溶液または懸濁液のような経口投与形態、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内投与の形態、吸入による投与形態、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態、および直腸または膣内投与の形態を含む。局所適用には、本発明による化合物はクリーム、軟膏またはローションで使用され得る。

一例として、錠剤の形態にある本発明の化合物の単一投与形態は、次の成分を含み得る：
本発明による化合物 50.0 mg
マンニトール 223.75 mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0 mg
コーンスターチ 15.0 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg

上記の単一投与形態は、医薬の形態によって、体重1 kgあたり0.01〜20 mgである1日当たりの有効成分の投与量を含む。
より多い、またはより少ない用量が適する特別な場合もあり、そのような用量も本発明の一部を構成する。慣行によって、各患者にとって適当な用量は、投与方法、ならびに患者の体重および応答に従って、医師により決定される。

もう一つの観点によれば、本発明は、本発明による化合物、該化合物の医薬的に許容される塩のうちの一つ、または溶媒和物もしくは水和物の有効量を投与することを含む、上記の疾患の治療方法にも関する。

Claims

式（Ｉ）：

（式中、
Xは、C _1-2−アルキレン基を表し；
R ₂ はフェニルおよびフェニルオキシから選択される基を表す）
に相当する化合物、またはその酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（II）

（式中、R ₂ およびXは一般式（Ｉ）で定義されたとおりである）
のアミンを、式（III）

（式中、Uは水素原子またはニトロ基を表す）
の炭酸エステルと反応させることからなる工程を含む、一般式（Ｉ）

（式中、R ₂ およびXは請求項１で定義されたとおりである）
の化合物の製造方法。