KR101139160B1 - 디옥산-2-알킬 카르바메이트의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 적용 - Google Patents

디옥산-2-알킬 카르바메이트의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 적용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 그의 염기, 산과의 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태를 취하는 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112010082188822-pat00028

상기 식 중,
R1은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3-알킬, C1-3-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질옥시, C3 -6-시클로알킬-0- 또는 C3 -6-시클로알킬C1 -3-알콕시 기로 임의 치환되는 페닐 또는 나프탈레닐 기를 나타내고; R2는 (i) 화학식 CHR3CONHR4의 기 (여기서, R3은 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 C1 -3-알킬, C3 -5-시클로알킬 또는 (피리딘-4-일)메틸 기를 나타냄), 또는 (ii) 2,2,2-트리플루오로에틸 기, 또는 (iii) (이미다졸-2-일)메틸 기, 또는 (iv) (벤즈이미다졸-2-일)메틸 기, 또는 (v) 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 기로 임의 치환되는 페닐 기를 나타내고; n은 1 내지 3의 수를 나타낸다. 본 발명은 치료법에 사용될 수 있다.

Description

디옥산-2-알킬 카르바메이트의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 적용 {Derivatives of Dioxane-2-Alkyl Carbamates, Preparation Method Thereof and Application of Same in Therapeutics}
본 발명은 1,3-디옥산-2-일알킬카르바메이트 유도체, 그의 제조 및 치료법에서의 그의 적용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 상응한다.
<화학식 I>
Figure 112010082188822-pat00001
상기 식 중,
R1은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 히드록실, 시아노, 니트로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질옥시, (C3-C6)시클로알킬-0- 또는 (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알콕시 기로 임의 치환되는 페닐 또는 나프탈레닐 기를 나타내고;
R2는 화학식 CHR3CONHR4의 기 (여기서, R3은 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬, (C3-C5)시클로알킬 또는 (피리딘-4-일)메틸 기를 나타냄),
또는 2,2,2-트리플루오로에틸 기,
또는 (이미다졸-2-일)메틸 기,
또는 (벤즈이미다졸-2-일)메틸 기,
또는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 기로 임의 치환되는 페닐 기를 나타내고;
n은 1 내지 3 범위의 수를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 시스 또는 트랜스 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 입체이성질체 및 또한 라세믹 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 산과의 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부이다.
이러한 염들은 제약상 허용가능한 산으로 유리하게 제조되나, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제하거나 단리하기 위해 사용되는 기타 산들의 염도 또한 본 발명의 일부이다. 화학식 I의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태로, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매의 회합 또는 조합의 형태일 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물은 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명의 화합물과 유사한 화합물 (여기서, R2는 직선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기를 나타냄)이 문헌 제EP 0461958호 및 제FR 2714056호에 항경련제로서 기재되어 있다.
본 발명의 본문에서:
-용어 "(Ct-Cz) (여기서, t 및 z는 1 내지 6의 값을 취할 수 있음)"는 t 내지 z개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 쇄를 의미하려는 것이고, 예를 들어 "(C1-C3)"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 쇄를 의미하려는 것이며;
-용어 "알킬"은 직선형 또는 분지형인 포화 지방족 기를 의미하려는 것이고; 예를 들어 (C1-C3)알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자의 직선형 또는 분지형 탄소 쇄, 보다 특별하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 나타내고;
-용어 "시클로알킬"은 고리형 알킬 기를 의미하려는 것이며; 예를 들어, (C3-C5)시클로알킬 기는 3 내지 5개의 탄소 원자의 고리형 탄소 쇄, 보다 특별하게는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 나타내고;
-용어 "알콕시"는 직선형 또는 분지형인 포화 지방족 쇄를 함유하는 알킬옥시 기를 의미하려는 것이고;
-용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하려는 것이다.
화학식 I의 화합물 중, 하기와 같이 정의되는 바람직한 화합물이 언급될 수 있다.
R1은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 히드록실, 시아노, 니트로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질옥시, (C3-C6)시클로알킬-0- 또는 (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알콕시 기로 임의 치환되는 나프탈레닐 기를 나타내고(거나);
R2는 화학식 CHR3CONHR4의 기 (여기서, R3은 수소 원자를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 또는 (피리딘-4-일)메틸 기를 나타냄),
또는 2,2,2-트리플루오로에틸 기,
또는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 기로 임의 치환되는 페닐 기를 나타내고(거나);
n은 2 또는 3을 나타낸다.
R1, R2 및 n 모두가 상기 정의된 바와 같은 화합물이 특히 바람직하다.
바람직한 화합물의 예로서, 하기 화합물이 언급될 수 있다:
2-아미노-2-옥소에틸 트랜스-3-[5-(나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 트랜스-2-[5-(나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일] 에틸카르바메이트;
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 트랜스-3-[5-(나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필카르바메이트;
2,2,2-트리플루오로에틸 트랜스-2-[5-(나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]에틸카르바메이트;
2,2,2-트리플루오로에틸 트랜스-3-[5-(나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필카르바메이트;
페닐 트랜스-2-[5-(나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]에틸카르바메이트;
페닐 트랜스-3-[5-(나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필카르바메이트;
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4-클로로페닐 트랜스-2-[5-(6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]에틸카르바메이트;
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4-클로로페닐 트랜스-3-[5-(6-시클로프로필메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필카르바메이트;
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본 발명의 화합물을 하기 반응식에 의해 설명되는 다양한 방법에 따라 제조할 수 있다.
따라서, 제조 방법 (반응식 1)은 화학식 II의 아민 (여기서, R1 및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)을 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디클로로에탄 중, 0 내지 80℃의 온도에서 화학식 III의 카르보네이트 (여기서, U는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타내고, R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)와 반응시키는 것으로 이루어진다.
<반응식 1>
Figure 112010082188822-pat00002
화학식 III의 카르보네이트는 참고문헌에 기재된 임의의 방법에 따라, 예를 들어 화학식 HOR2의 알콜을 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 페닐 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 (여기서, R2는 보다 특별하게는 임의 치환되는 페닐 기 (Ar)를 나타냄)은 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 아민을 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 중에 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 하기 화학식 IIIa의 아릴 클로로포르메이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
<화학식 IIIa>
Figure 112010082188822-pat00003
반응식 2에 따라, 화학식 I의 화합물 (여기서, R2는 보다 특별하게는 화학식 CHR3CONHR4의 기를 나타냄)은 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 아민을 염기, 예컨대 탄산세슘 및 상전이제, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 요오디드의 존재하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 중 이산화탄소와 반응시킨 다음, 화학식 IV의 할로아세트아미드 (여기서, V는 염소, 브롬 및 요오드 원자를 나타내고, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)와 반응시켜 제조할 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112010082188822-pat00004
화학식 I의 화합물 (여기서, R2는 보다 특별하게는 화학식 CHR3CONHR4의 기를 나타냄)을 수득하기 위한 변형법 (반응식 3)은 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 아민을 화학식 IIIb의 카르보네이트 (여기서, U는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타내고, R3은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R5는 메틸 또는 에틸 기를 나타냄)와 반응시키는 것으로 이루어진다. 그 다음, 이에따라 수득한 화학식 Ia의 카르바메이트 에스테르를 화학식 R4NH2의 아민 (여기서, R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)에 의해 직접적으로 가아민분해하거나, 화학식 Ia의 산 (여기서, R5는 수소 원자를 나타냄)으로 가수분해한 후 화학식 R4NH2의 아민 (여기서, R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)과 커플링하여 화학식 I의 화합물로 전환한다. 가아민분해 반응을 용매, 예컨대 메탄올 또는 용매들, 예컨대 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 커플링 반응을 참고문헌으로부터 임의의 공지된 방법에 따라, 예를 들어 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에 이소부틸 클로로포르메이트를 사용하여 수행할 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112010082188822-pat00005
화학식 IIIb의 카르보네이트를 화학식 III의 카르보네이트와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 (여기서, R2는 보다 특별하게는 화학식 CHR3CONHR4의 기를 나타냄)을 수득하기 위한 또다른 변형법 (반응식 4)은 화학식 IIa의 유도체 (여기서, Z는 히드록실, 메실레이트 또는 토실레이트 기, 또는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, R1 및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)를 구조식 V의 옥사졸리딘디온 (여기서, R3은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)과 반응시켜 구조식 VI의 옥사졸리딘디온 유도체를 제공하는 것으로 이루어진다. Z가 히드록실 기를 나타낼 때, 반응은 미쯔노브(Mitsunobu, (Synthesis, 1981, 1-28))의 조건에 따라, 예를 들어 트리페닐포스핀의 존재하에 디에틸 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 작용에 의해 수행할 수 있다. Z가 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메실레이트 또는 토실레이트 기를 나타낼 때, 반응을 염기, 예컨대 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 수소화나트륨 또는 나트륨 tert-부톡시드의 존재하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드 중 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다. 그 다음, 화학식 VI의 옥사졸리딘디온 유도체를 화학식 R4NH2의 아민 (여기서, R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)에 의한 가아민분해에 의해 화학식 I의 화합물로 전환한다.
<반응식 4>
Figure 112010082188822-pat00006
화학식 II의 아민은 임의로 당업자에게 공지된 기술에 따라 개조된 특허 출원 제EP 0461958호, 제WO 97/20836호 및 제WO 98/55474호에 기재된 제조 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 IIa, IIIa, IV 및 V의 화합물 및 아민 R4NH2는 이들의 제조 방법이 기재되지 않은 경우 시판되거나 참고문헌에 기재된 것이나, 또는 본원에 기재되어 있거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물 (여기서, R1, R3 및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, R5는 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 기를 나타냄) 및 화학식 VI의 화합물 (여기서, R1, R3 및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)은 신규하며, 또한 본 발명의 일부이다. 이들은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 합성 중간체로서 사용된다.
하기 실시예는 본 발명의 일부 화합물의 제조를 설명한다. 이들 실시예는 제한적인 것이 아니며, 단지 본 발명을 설명한다. 미세분석인 IR 및 NMR 스펙트럼 및(또는) LC-MS (질량 분광기와 결합된 액체 크로마토그래피)로 수득한 화합물의 구조 및 순도를 확인하였다. 실시예의 표제 중 괄호 내의 지시된 숫자는 하기 표의 첫번째 컬럼의 숫자에 상응한다.
실시예 1 (화합물 번호 61)
2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸 트랜스-3-[5-(6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필카르바메이트
1.1. 에틸[(페녹시카르보닐)옥시]아세테이트
페닐 클로로포르메이트 13.5 ml (105.6 mmol)를 주위 온도에서 톨루엔 20 ml 중 에틸 글리콜레트 10 g (96.15 mmol) 및 트리에틸아민 27 ml (192.3 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 형성된 염을 분리하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 오일성 생성물 20 g을 수득하고, 이를 개질하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1.2. 에틸 트랜스-[[[[3-[5-(6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필]아미노]카르보닐]옥시]아세테이트
톨루엔 500 ml 중 단계 1.1에서 수득한 트랜스-3-[5-(6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로판아민 10 g (33 mmol) 및 에틸[(페녹시카르보닐)옥시]-아세테이트 8.9 g (39.8 mmol)의 용액을 50℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 되돌리고, 불용성 물질을 여과로 분리하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 용해시키고, 수성상을 분리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 풀링(pool)된 유기상을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 20/80 혼합물로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 결과적으로, 결정화되는 오일의 형태인 순수한 생성물 7 g을 수득하였다.
융점: 74-76℃
1.3. 트랜스-[[[[3-[5-(6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필]아미노]카르보닐]옥시]아세트산
1N 수산화나트륨 수용액 40 ml를 디메톡시에탄 40 ml 중 단계 1.2에서 수득한 에틸 트랜스-[[[[3-[5-(6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필]아미노]카르보닐]옥시]아세테이트 4 g (9.27 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 최소한의 물 중에 용해시키고, 1N 염산을 pH가 4가 될 때까지 첨가하고, 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 산 3 g을 수득하였다.
융점: 114-116℃
1.4. 2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸 트랜스-3-[5-(6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필카르바메이트
테트라히드로푸란 5 ml 중 이소부틸클로로포르메이트 0.169 g (1.24 mmol)의 용액을 불활성 대기 하에 단계 1.3에서 수득한 트랜스-[[[[3-[5-(6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필]아미노]카르보닐]옥시]아세트산 0.5 g (1.24 mmol) 및 테트라히드로푸란 중 10 ml 중 N,N-디이소프로필에틸아민 0.65 ml (3.70 mmol)의 용액에 적가하고, 동시에 반응 매질의 온도를 -15℃ 미만으로 유지하면서 대략 -20℃로 냉각하였다. 이 온도에서 1 시간 동안 교반을 유지한 다음, 테트라히드로푸란 5 ml 중 시클로프로필아민 0.078 g (1.36 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, -15℃에서 1 시간 동안 계속 교반한 다음, 10 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 용해시키고, 유기상을 분리하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축시키고, 고체를 에탄올로부터 재결정하였다. 결과적으로, 순수한 생성물 0.258 g을 수득하였다.
융점: 176℃
Figure 112010082188822-pat00007
실시예 2 (화합물 번호 49)
2-아미노-2-옥소에틸 트랜스-3-[5-(6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 400 ml 중 트랜스-3-[5-(6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로판아민 20 g (66 mmol), 탄산세슘 64 g (198 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오디드 73.14 g (198 mmol)의 현탁액을 불활성 대기하에 놓인 1ℓ 3-구 둥근 바닥 플라스크에 도입하였다. 격렬하게 교반하면서 이산화탄소 스트림을 현탁액에 2 시간 동안 통과시켰다. 그 다음, N,N-디메틸포름아미드 70 ml 중 클로로아세트아미드 18.5 g (198 mmol)의 용액을 적가하고, 이산화탄소 스트림을 5 시간 동안 유지시키고, 주위 온도에서 밤새 교반을 계속하였다. 염을 여과로 분리하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 용해시키고, 유기상을 분리하고, 0.1N 염산 수용액으로 세척한 다음 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 메탄올의 95/5 혼합물로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정하였다. 순수한 생성물 6.5 g을 수득하였다.
융점: 148-150℃.
Figure 112010082188822-pat00008
실시예 3 (화합물 번호 3)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 트랜스-2-(5-페닐-1,3-디옥산-2-일)에틸카르바메이트
3.1. 에틸 트랜스-[[[[2-(5-페닐-1,3-디옥산-2-일)에틸]아미노]카르보닐]옥시]아세테이트
실시예 1.2의 방법을 사용하였다. 트랜스-2-(5-페닐-1,3-디옥산-2-일)에탄아민 1 g (4.8 mmol) 및 에틸[(페녹시카르보닐)옥시]아세테이트 1.1 g (4.8 mmol)으로부터 에스테르 0.740 g을 오일의 형태로 수득하였다.
3.2. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 트랜스-2-(5-페닐-1,3-디옥산-2-일)에틸카르바메이트
메틸아민(테트라히드로푸란 중 2M)의 용액 3.3 ml (6.7 mmol)를 메탄올 4 ml 중 단계 3.1에서 수득한 에틸 트랜스-[[[[2-(5-페닐-1,3-디옥산-2-일)에틸]아미노]카르보닐]옥시]아세테이트 0.70 g (2.1 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시키고, 전류물을 디클로로메탄과 메탄올의 90/10 혼합물로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 오일을 디이소프로필 에테르 중에 분쇄하고, 순수한 생성물 0.450 g을 수득하였다.
융점: 89℃.
Figure 112010082188822-pat00009
실시예 4 (화합물 번호 63)
1H-이미다졸-2-일메틸 트랜스-3-[5-(6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필카르바메이트
4.1. 페닐 (1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸카르보네이트
실시예 1.1에 기재된 바와 같이 과정을 수행하였다. 1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-2-메탄올 (J. Het. Chem., (1995), 32, 903-906) 3 g (8.80 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트 1.1 ml (8.80 mmol)로부터 생성물 3.9 g을 수득하고, 이를 개질하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
4.2. (1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸 트랜스-3-[5-(6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필카르바메이트
실시예 1.2에 기재된 바와 같이 과정을 수행하였다. 트랜스-3-[5-(6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로판아민 2.5 g (8.28 mmol) 및 단계 4.1에서 수득한 페닐 (1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸카르보네이트 3.8 g (8.28 mmol)으로부터 고체 3.2 g을 무정형으로 수득하였다.
4.3. 1H-이미다졸-2-일메틸 트랜스-3-[5-(6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필카르바메이트
디클로로메탄 2 ml 중 트리플루오로아세트산 0.6 ml (2.83 mmol)의 용액을 주위 온도에서 디클로로메탄 150 ml 중 단계 4.2에서 수득한 (1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸 트랜스-3-[5-(6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필카르바메이트 1.9 g (2.83 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 탄산수소나트륨 포화수용액으로 용해시키고, 유기상을 분리하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아의 98/2/0.2 혼합물로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨 후, 결과적으로 순수한 생성물 0.820 g을 수득하였다.
융점: 130-132℃
Figure 112010082188822-pat00010
실시예 5 (화합물 번호 46)
2-아미노-2-옥소에틸 트랜스-3-[5-(4-클로로나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필카르바메이트
5.1. 트랜스-3-[5-(4-클로로나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]-1-프로판올
디옥산 10 ml 중 2-(4-클로로나프탈렌-1-일)-1,3-프로판디올 1.18 g (5 mmol)의 용액에 2,3-디히드로푸란 0.75 ml (10 mmol)를 첨가한 다음, 진한 염산 수용액 (37%) 0.25 ml을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 반응시킨 다음, 물 5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 교반한 다음, 물 25 ml 및 디클로로메탄 50 ml 중에 희석시켰다. 혼합물을 침전시킨 후에 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 50 ml로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화수용액 25 ml로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 70/30 혼합물 다음, 60/40 혼합물로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 재결정시킨 후, 백색 결정의 형태인 생성물 0.557 g을 수득하였다.
융점: 127-129℃.
5.2. 트랜스-3-[5-(4-클로로나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필 메탄술포네이트
디클로로메탄 2 ml 중 메실 클로라이드 0.256 g (2.23 mmol)의 용액을 불활성 대기하에 0℃로 냉각한 단계 5.1에서 제조된 트랜스-3-[5-(4-클로로나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]-1-프로판올 0.530 g (1.72 mmol) 및 디클로로메탄 8 ml 중 트리에틸아민 0.48 ml (3.45 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 물 25 ml 및 디클로로메탄 50 ml를 첨가하였다. 혼합물을 침전시킨 후 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 50 ml로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화수용액 25 ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 추가 개질 없이 다음 단계에 사용되는 백색 고체의 형태인 생성물 0.66 g을 수득하였다.
5.3. 트랜스-3-[3-(5-(4-클로로나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일)프로필]-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
테트라히드로푸란 10 ml 중 단계 5.2에서 수득한 트랜스-3-[5-(4-클로로나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필 메탄술포네이트 0.660 g (1.71 mmol), 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 (J. Med. Chem., 1991, 34, 1542-1543) 0.208 g (2.05 mmol) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 0.396 g (3.43 mmol)의 혼합물을 불활성 대기하에 밤새 환류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml 및 물 25 ml 중에 용해시켰다. 침전시킨 후에 분리하였다. 유기상을 물 25 ml로 세척한 다음 염화나트륨 포화수용액 25 ml로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 50 ml로 재추출하였다. 유기상을 풀링하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 70/30 혼합물 다음 60/40 혼합물로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 형태인 생성물 0.483 g을 수득하였다.
융점: 125-127℃.
5.4. 2-아미노-2-옥소에틸 트랜스-3-[5-(4-클로로나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필카르바메이트
단계 5.3에서 수득한 트랜스-3-[3-(5-(4-클로로나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일)프로필]-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.470 g (1.20 mmol)을 테트라히드로푸란 3.5 ml 중에 용해시키고 메탄올 중 7N 암모니아 수용액 7 ml를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 반응시킨 다음, 증발하여 건조시키고, 이소프로판올과 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 백색 결정의 형태인 생성물 0.388 g을 수득하였다.
융점: 176-178℃.
LC-MS: M+H = 407
Figure 112010082188822-pat00011
실시예 6 (화합물 번호 67)
4-클로로페닐 트랜스-3-[5-(6-시클로프로필메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필카르바메이트
트랜스-3-[5-(6-시클로프로필메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필 아민 0.205 g (0.60 mmol)을 주위 온도에서 디클로로메탄 6 ml 중 4-클로로페닐 클로로포르메이트 0.110 ml (0.78 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민 0.205 ml (1.2 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액 5 ml로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 소수성 소결 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 80/20 혼합물로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 디이소프로필 에테르 5 ml 중에서 세척한 후에, 백색 고체 0.176 g을 수득하였다.
LC-MS: M+H = 496
융점: 159-162℃
Figure 112010082188822-pat00012
실시예 7 (화합물 번호 68)
2,2,2-트리플루오로에틸 트랜스-3-[5-(6-시클로프로필메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필카르바메이트
2,2,2-트리플루오로에탄올 0.075 ml (1.01 mmol)을 주위 온도에서 디클로로메탄 7.1 ml 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 0.205 g (1.01 mmol)과 N,N-디이소프로필아미노에틸폴리스티렌 (Ps-DIEA, 2% DVB, 역가 = 3.66 mmol/g) 0.555 g (2.02 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 이 혼합물을 궤도 진탕하면서 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 수지를 소결 유리 깔때기가 장착된 카트리지(cartridge)를 통해 여과하고 디클로로메탄 4 ml로 헹구었다. 여액을 감압하에 농축시키고, 이에 따라 얻어진 오일성 잔류물을 1,2-디클로로에탄 3.5 ml에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 0.134 ml (0.78 mmol) 및 3-[5-(6-시클로프로필메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디옥산-2-일]프로필아민 0.205 g (0.6 mmol)을 차례로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 1N 수산화나트륨 용액 20 ml로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 소수성 소결 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 80/20 혼합물로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 디이소프로필 에테르 5 ml로 세척한 후에, 백색 고체 0.076 g을 수득하였다.
LC-MS: M+H = 468
융점: 105-107℃
Figure 112010082188822-pat00013
하기 표는 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 설명한다. 하기 표의 화합물들은 시스 관련 배열을 나타내는 37번 및 50번 화합물 및 시스와 트랜스 입체이성질체 혼합물의 형태인 6번, 9번, 11번, 13번, 18번, 20번, 21번 및 43번 화합물을 제외하고는 디옥산 고리 상의 트랜스 관련 배열을 나타낸다. 하기 표에서의 모든 화합물은 염기 형태이다.
Figure 112010082188822-pat00014
Figure 112010082188822-pat00015
Figure 112010082188822-pat00016
Figure 112010082188822-pat00017
본 발명의 화합물은 효소 FAAH (지방산 아미도 히드롤라제)에 대한 이들의 억제 효과를 결정하는 약리학적 시험의 대상물이다.
억제 활성은 FAAH에 의해 아난다미드[에탄올아민 1-3H]의 가수분해 생성물(에탄올아민 [1-3H])을 측정하는 것을 근거로 하는 방사성효소 검사법으로 측정하였다 (문헌[Life Sciences (1995), 56, 1999-2005; 및 Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, 729-734]). 예를 들어, 마우스 뇌 (소뇌를 제거한 것)를 수거하여, -80℃에서 저장하였다. 150 mM NaCl 및 1 mM EDTA를 함유한 10 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 8.0) 중 폴리트론(Polytron)으로 조직을 균질화함으로써 막 균질액을 즉석으로 제조하였다. 그 다음, 효소 반응을 지방산이 없는 소 혈청 알부민 (1 mg/ml)을 함유한 완충액 70 ㎕ 중에서 수행하였다. 다양한 농도의 시험 화합물, 방사능 표지되지 않은 아난다미드를 사용하여 10 μM로 희석시킨 아난다미드 [에탄올아민 1-3H] (특이적 활성 15 내지 20 Ci/mmol) 및 막 제제 (검사 당 동결 조직 400 ㎍)를 차례로 첨가하였다. 25℃에서 15분 후에, 클로로포름/메탄올 (2:1) 140 ㎕를 첨가함으로써 효소 반응을 중단시켰다. 이 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 15분 동안 3500 g에서 원심분리하였다. 에탄올아민 [1-3H]을 함유한 수성상의 분취액 (30 ㎕)을 액체 신틸레이션(scintillation)으로 카운팅하였다.
이러한 조건 하에, 본 발명의 가장 활성인 화합물은 0.005 내지 1의 IC50 값 (FAAH 대조군 효소 활성을 50%까지 억제하는 농도)을 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 FAAH 효소에 대한 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물의 생체내 활성을 진통제에 대한 시험으로 평가하였다. 예를 들어, 체중 25 내지 30 g의 수컷 OF1 마우스에 PBQ (페닐벤조퀴논, 5% 에탄올을 함유한 0.9% NaCl 용액 중 2 mg/kg)를 복막내 (i.p.) 투여하자, 주사 후 5 내지 15 분의 기간 동안 평균 30의 꼬임(twist) 또는 수축의 복부 근긴장성손상(abdominal pull)이 야기되었다. 시험 화합물을 0.5% 트윈(Tween) 80 중의 현탁액에서 경구로 또는 복막내로 PBQ 투여 전 30 분, 60 분 또는 120 분에 투여하였다. 이러한 조건 하에서, 본 발명의 가장 효능있는 화합물은 1 내지 30 mg/kg의 9+/1 범위 내에서 PBQ에 의해 유도되는 근긴장성손상 수를 50% 내지 70%까지 감소시켰다.
FAAH 효소 (문헌[Cemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121])는 다양한 지방산의 아미드 및 에스테르의 내인성 유도체, 예를 들어 N-아라키도노일에탄올아민 (아난다미드), N-팔미트에탄올아민, N-올레오일에탄올아민, 올레아미드 또는 2-아라키도노일글리세롤의 가수분해를 촉매화한다. 이러한 유도체는 특히 칸나비노이드 및 바닐로이드 수용체와의 상호작용에 의해 다양한 약리학적 활성을 수행한다. 본 발명의 화합물은 상기 분해 경로를 차단하고 상기 내인성 물질들의 조직 수준을 증가시킨다. 이들은 FAAH 효소에 의해 대사되는 내인성 칸나비노이드 및(또는) 임의의 기타 기질이 관여하는 임의의 병리학적 증상의 예방 및 치료의 관점에서 사용될 수 있다.
예를 들어, 하기 질환 및 증상이 언급될 수 있다.
동통, 특히 신경원성 유형의 급성 또는 만성 동통: 편두통, 헤르페스 바이러스와 관련된 형태 및 당뇨병과 관련된 형태를 비롯한 신경병성 동통;
염증성 질환: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성 장증후군과 관련된 급성 또는 만성 동통;
급성 또는 만성 말초 동통;
특히 화학요법 후의 현기증, 구토, 오심;
식이 장애, 특히 거식증 및 다양한 원인의 악액질;
신경학적 및 정신의학적 병리학적 증상: 학질, 운동장애, 근긴장이상, 근경직, 강박신경증 거동, 뚜렛 증후군, 임의의 성질 및 원인의 모든 형태의 우울증 및 불안증, 정동 장애, 정신병;
급성 또는 만성 신경퇴행성 질환: 파킨슨병, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 헌팅톤 무도병, 전뇌 허혈과 관련된 병변 및 두개 및 수질 외상과 관련된 병변;
간질;
수면 호흡곤란증을 비롯한 수면 장애;
심혈관 질환, 특히 고혈압, 심장 부정맥, 동맥경화증, 심장 발작, 심장 허혈;
신허혈;
암: 양성 피부 종양, 유두종 및 뇌 종양, 전립선 종양, 뇌 종양 (신경교아세포종, 수질상피종, 수질아세포종, 신경아세포종, 배아 기원의 종양, 성상세포종, 성상아세포종, 뇌실상의세포종, 희돌기교종, 망상 종양, 신경상피종, 골단 종양, 뇌실상의아세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 신경초종);
면역계 장애, 특히 자가 면역 질환: 건선, 홍반성 루프스, 연결 조직 질환 또는 콜라겐 질환, 쇠그렌(Sjoegren) 증후군, 경직성 척추관절염, 미분화 척추관절염, 베체(Behcet) 질환, 용혈성 자가면역 빈혈, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 아밀로스증, 이식 거부, 원형질분리 선에 영향을 미치는 질환;
알러지성 질환: 즉각성 또는 지연성 과민증, 알러지성 비염 또는 결막염, 접촉 피부염;
기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환:
AIDS:
수막염 염증성 질환, 특히 관절의 질환: 관절염, 류마티스 관절염, 골 관절염, 척추염, 통풍, 맥관염, 크론병, 과민성 장증후군;
골다공증;
안구 증상: 안구 고혈압, 녹내장;
폐 증상: 기도 질환, 기관지경련, 기침, 천식, 만성 기관지염, 만성 기도 폐쇄증, 폐기종;
위장 질환: 과민성 장 증후군, 장 염증성 장애, 궤양, 설사병, 위식도 역류증;
요실금 및 방광염.
상기의 병리학적 증상의 예방 또는 치료용 의약 제품을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도가 본 발명의 중요한 일부이다.
또한, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염, 또는 그밖의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약 제품이다. 이러한 의약 제품은 치료법, 특히 상기 병리학적 증상의 예방 및 치료에서의 이들의 용도가 확인된다.
이의 또다른 측면에 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 또는 수화물 또는 용매화물, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유한다. 제약 형태 및 바람직한 투여 방법에 따라, 당업자들에게 공지된 통상의 부형제로부터 상기 부형제가 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 척수강내, 비내, 경피성, 폐, 안구 또는 직장 투여용의 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 임의의 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환을 예방하거나 치료하기 위해 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단일-용량 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적합한 단일-용량 투여 형태는 경구 형태, 예를 들어 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 산제, 과립제, 츄잉검, 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 구강, 척수강내, 안구내 및 비내 투여용 형태 및 흡입 투여용 형태, 피하, 근육내, 정맥내 또는 척수강내 투여용 형태 및 직장 또는 질 투여용 형태를 포함한다. 국부 적용을 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화합물을 위한 정제 형태의 단일-용량 투여 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카라멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
상기 단일-용량 형태는 제약 형태에 따라 체중 kg 당 활성 성분 0.01 내지 20 mg의 일일 투여를 허용하도록 하는 용량을 함유한다.
특정 경우, 보다 높거나 보다 낮은 용량이 적합할 수 있고; 이러한 용량도 또한 본 발명에 포함된다. 통상의 수행에 따라서, 각 환자를 위한 적절한 용량은 내과의사에 의해 투여 방법 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라서 결정된다.
그의 또다른 측면에 따라서, 본 발명은 또한 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 상기 화합물의 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리학적 증상을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Claims (4)

  1. 염기, 산과의 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태인 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112010082188822-pat00018

    상기 식 중,
    R1은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 히드록실, 시아노, 니트로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질옥시, (C3-C6)시클로알킬-0- 또는 (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알콕시 기로 임의 치환되는 페닐 또는 나프탈레닐 기를 나타내고;
    R2는 2,2,2-트리플루오로에틸 기를 나타내고;
    n은 1 내지 3 범위의 수를 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
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