PL209339B1 - Pochodne dioksano-2- alkilokarbaminianów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne dioksano-2- alkilokarbaminianów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL209339B1
PL209339B1 PL375753A PL37575303A PL209339B1 PL 209339 B1 PL209339 B1 PL 209339B1 PL 375753 A PL375753 A PL 375753A PL 37575303 A PL37575303 A PL 37575303A PL 209339 B1 PL209339 B1 PL 209339B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
trans
dioxan
general formula
oxoethyl
propylcarbamate
Prior art date
Application number
PL375753A
Other languages
English (en)
Other versions
PL375753A1 (pl
Inventor
Ahmed Abouabdellah
Michéle Bas
Gihad Dargazanli
Christian Hoornaert
Adrien Tak Li
Florence Medaisko
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL375753A1 publication Critical patent/PL375753A1/pl
Publication of PL209339B1 publication Critical patent/PL209339B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne 1,3-dioksan-2-ylo-alkilokarbaminianów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie.
2
Związki podobne do związków według wynalazku, w których R2 oznacza liniowy lub rozgałęziony C1-4-alkil, opisano jako leki przeciwdrgawkowe w EP 0461958 i FR 2714056.
Wynalazek dotyczy pochodnych dioksano-2-alkilokarbaminianów o ogólnym wzorze (I)
w którym
R1 oznacza fenyl lub naftalenyl, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-3-alkil, C1-3-alkoksyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, benzyloksyl, C3-6-cykloalkilo-O- i C3-6-cykloalkilo- C1-3-alkoksyl;
R2 oznacza grupę o ogólnym wzorze CHR3CONHR4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub metyl, a R4 oznacza atom wodoru, C1-3-alkil, C3-5-cykloalkil lub (pirydyn-4-ylo)metyl, albo R2 oznacza 2,2,2-trifluoroetyl, albo R2 oznacza (imidazol-2-ilo)metyl, albo R2 oznacza (benzimidazol-2-ilo)metyl, albo R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-3-alkil, C1-3-alkoksyl, trifluorometyl i trifluorometoksyl; zaś n oznacza liczbę 1 - 3; w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
Korzystne są związki o ogólnym (I), w którym R1 oznacza naftalenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-3-alkil, C1-3-alkoksyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, benzyloksyl, C3-6-cykloalkilo-O- i C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkoksyl, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
Korzystne są związki o ogólnym (I), w którym R2 oznacza grupę o ogólnym wzorze CHR3CONHR4, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza atom wodoru, C1-3-alkil lub (pirydyn-4-ylo)metyl, albo R2 oznacza 2,2,2-trifluoroetyl, albo R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-3-alkil, C1-3-alkoksyl, trifluorometyl i trifluorometoksyl, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym n oznacza 2 lub 3, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
Korzystniejsze są związki o ogólnym wzorze (I) wybrane z grupy obejmującej: trans-3-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-2-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-2-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-3-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-2-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian fenylu, trans-3-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian fenylu, trans-3-[5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, cis-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-2-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-2-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 4-chlorofenylu,
PL 209 339 B1 trans-2-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(etyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-[(pirydyn-4-ylo)metyloamino]-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian fenylu, trans-3-[5-(6-cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 4-chlorofenylu, trans-3-[5-(6-cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-3-[5-(6-fenylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-hydroksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-hydroksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(7-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(7-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(7-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-3-[5-(7-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian fenylu, trans-3-[5-(naftalen-2-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian fenylu, trans-3-[5-(naftalen-2-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu i trans-3-[5-(naftalen-2-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
Spośród powyższych związków korzystne związki wybrane z grupy obejmującej: trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(etyloamino)-2-oksoetylu, trans-2-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu i trans-3-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I)
w którym
R1 oznacza fenyl lub naftaleny, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-3-alkil, C1-3-alkoksyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, benzyloksyl, C3-6-cykloalkilo-O- i C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkoksyl; R2 oznacza grupę o ogólnym wzorze CHR3CONHR4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub metyl, R4 oznacza atom wodoru, C1-3-alkil, C3-5-cykloalkil lub (pirydyn-4-ylo)metyl; zaś n oznacza liczbę 1-3; charakteryzującego się tym, że karbaminian o ogólnym wzorze (la)
PL 209 339 B1
w którym R1, R3 i n mają takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), a R5 oznacza metyl lub etyl, przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze (I), albo drogą bezpośredniej aminolizy z użyciem aminy o ogólnym wzorze R4NH2, w którym R4 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), w rozpuszczalniku, takim jak metanol, lub w mieszaninie rozpuszczalników, takiej jak mieszanina metanolu i tetrahydrofuranu, albo drogą hydrolizy do kwasu o ogólnym wzorze (la), w którym R5 oznacza atom wodoru, a następnie sprzęgania z aminą o ogólnym wzorze R4NH2, w którym R4 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), z użyciem związku takiego, jak chloromrówczan izobutylu, w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I)
w którym
R1 oznacza fenyl lub naftalenyl, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-3-alkil, C1-3-alkoksyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, benzyloksyl, C3-6-cykloalkilo-O- i C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkoksyl; R2 oznacza grupę o ogólnym wzorze CHR3CONHR4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub metyl, R4 oznacza atom wodoru, C1-3-alkil, C3-5-cykloalkil lub (pirydyn-4-ylo)metyl; zaś n oznacza liczbę 1-3; charakteryzującego się tym, że pochodną oksazolidynodionu o ogólnym wzorze (VI)
w którym R1, R3 i n mają takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze (I) drogą aminolizy z użyciem aminy o ogólnym wzorze R4NH2, w którym R4 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I) w rozpuszczalniku, takim jak metanol, lub w mieszaninie rozpuszczalników, takiej jak mieszanina metanolu i tetrahydrofuranu.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierający substancję czynną i ewentualnie jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze (I) zdefiniowany powyżej, w postaci zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Wynalazek dotyczy również związków o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych powyżej, w postaci zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do stosowania jako lek.
Wynalazek dotyczy również zastosowania związków o ogólnym wzorze (I), zdefiniowanych powyżej, w postaci zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia stanu patologicznego, w którym biorą udział endogenne kanabinoidy i/lub dowolne inne substraty metabolizowane przez enzym FAAH.
Wynalazek dotyczy również zastosowania związków o ogólnym wzorze (I), w postaci zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia bólu ostrego lub przewlekłego, zawrotów głowy, wymiotów, nudności, zaburzeń odżywiania się, patologicznych stanów neurologicznych i psychiatrycznych, ostrych i przewlekłych chorób neurodegeneracyjnych, padaczki, zaburzeń snu, chorób układu sercowo-naczyniowego, niedokrwienia nerek, raków,
PL 209 339 B1 zaburzeń układu immunologicznego, chorób alergicznych, zakaźnych chorób pasożytniczych, wirusowych lub bakteryjnych, chorób zapalnych, osteoporozy, chorób oczu, chorób płuc, chorób układu żołądkowo-jelitowego lub nietrzymania moczu.
Związki o ogólnym wzorze (I) mogą zawierać jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla. Mogą one występować w postaci enancjomerów lub diastereoizomerów. Związki o ogólnym wzorze (I) mogą również występować w postaci stereoizomerów cis lub trans. Te enancjomery, diasteroizomery i stereoizomery, jak również ich mieszaniny, w tym mieszaniny racemiczne, stanowią część wynalazku.
Związki o ogólnym wzorze (I) mogą występować w postaci zasad lub soli addycyjnych z kwasami. Takie sole addycyjne stanowią część wynalazku.
Korzystnie te sole wytwarza się z użyciem kwasów farmaceutycznie dopuszczalnych, lecz sole innych użytecznych kwasów, np. stosowanych dla oczyszczenia lub wyodrębnienia związków o ogólnym wzorze (I), również stanowią część wynalazku. Związki o ogólnym wzorze (I) mogą występować w postaci hydratów lub solwatów, a mianowicie w postaci związków asocjacyjnych lub połączeń z jedną lub większą liczbą cząsteczek wody lub rozpuszczalnika.
W kontekście wynalazku:
- określenie „Ct-z, gdzie t i z mogą przyjmować wartości 1 - 6 oznacza łańcuch węglowy, który może mieć t - z atomów węgla, np. C1-3 oznacza łańcuch węglowy, który może mieć 1 - 3 atomy węgla;
- określenie „alkil oznacza liniową lub rozgałęzioną nasyconą grupę alifatyczną; np. C1-3-alkil oznacza liniowy lub rozgałęziony łańcuch węglowy o 1 - 3 atomach węgla, w szczególności metyl, etyl, propyl lub izopropyl;
- określenie „cykloalkil oznacza cykliczną grupę alkilową, np. C3-5-cykloalkil oznacza cykliczny łańcuch węglowy o 3-5 atomach węgla, w szczególności cyklopropyl, cyklobutyl lub cyklopentyl;
- określenie „alkoksyl oznacza grupę alkiloksylową mającą nasycony liniowy lub rozgałęziony łańcuch alifatyczny;
- określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu.
Związki według wynalazku można wytwarzać różnymi sposobami zilustrowanymi następującymi schematami.
Tak więc jeden ze sposobów wytwarzania (schemat 1) polega na poddaniu aminy o ogólnym wzorze (II), w którym R1 i n mają takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), reakcji z węglanem o ogólnym wzorze (III), w którym U oznacza atom wodoru lub grupę nitrową, a R2 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), w rozpuszczalniku, takim jak toluen lub dichloroetan, w temperaturze 0 - 80°C.
Schemat 1
Węglany o ogólnym wzorze (III) można wytworzyć dowolnym sposobem opisanym w literaturze, np. drogą reakcji alkoholu o ogólnym wzorze HOR2 z chloromrówczanem fenylu lub 4-nitrofenylu, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina.
Związki o ogólnym wzorze (I), w których R2 oznacza w szczególności ewentualnie podstawiony fenyl (Ar), można wytwarzać drogą reakcji aminy o ogólnym wzorze (II), takiej jak zdefiniowano powyżej, z chloromrówczanem arylu o ogólnym wzorze (IlIa), w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub dichloroetan, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
ο
PL 209 339 B1
Zgodnie ze schematem 2 związki o ogólnym wzorze (I), w którym R2 oznacza w szczególności grupę o ogólnym wzorze CHR3CONHR4, można wytwarzać drogą reakcji aminy o ogólnym wzorze (II), takiej jak zdefiniowano powyżej, z ditlenkiem węgla w obecności zasady, takiej jak węglan cezu, i środka stanowiącego katalizator przeniesienia fazowego, takiego jak jodek tetra-n-butyloamoniowy, w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub N-metylopirolidon, a następnie z chlorowcoacetamidem o ogólnym wzorze (IV), w którym V oznacza atom chloru, atom bromu lub atom jodu, a R3 i R4 mają takie znaczenia jak w ogólnym wzorze (I).
Schemat 2
Zgodny ze schematem 3 wariant sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), w którym R2 oznacza w szczególności grupę o ogólnym wzorze CHR3CONHR4, polega na poddaniu reakcji aminy o ogólnym wzorze (II), takiej jak zdefiniowano powyżej, z węglanem o ogólnym wzorze (Illb), w którym U oznacza atom wodoru lub grupę nitrową, R3 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), a R5 oznacza metyl lub etyl. Tak otrzymany karbaminian o ogólnym wzorze (la) przeprowadza się następnie w związek o ogólnym wzorze (I), albo drogą bezpośredniej aminolizy z użyciem aminy o ogólnym wzorze R4NH2, w którym R4 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), albo drogą hydrolizy do kwasu o ogólnym wzorze (la), w którym R5 oznacza atom wodoru, a następnie sprzęgania z aminą o ogólnym wzorze R4NH2, w którym R4 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I). Reakcję aminolizy można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak metanol, lub w mieszaninie rozpuszczalników, takiej jak mieszanina metanolu i tetrahydrofuranu. Reakcję sprzęgania można prowadzić dowolnym sposobem znanym z literatury, np. z użyciem chloromrówczanu izobutylu, w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina.
Schemat 3
Węglany o ogólnym wzorze (Illb) można wytwarzać analogicznie jak węglany o wzorze (III).
Inny wariant (schemat 4) wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), w którym R2 oznacza w szczególności grupę o ogólnym wzorze CHR3CONHR4, polega na poddaniu pochodnej o ogólnym wzorze (Ila), w którym Z oznacza hydroksyl, mesyl, tosyl albo atom chloru, atom bromu lub atom jodu, a R1 i n mają takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), reakcji z oksazolidynodionem o ogólnym wzorze (V), w którym R3 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), z wytworzeniem pochodnej oksaPL 209 339 B1 zolidynodionu o ogólnym wzorze (VI). Gdy Z oznacza hydroksyl, reakcję można prowadzić w warunkach reakcji Mitsunobu (Synthesis, 1981, 1-28), np. z użyciem azodikarboksylanu dietylu lub diizopropylu w obecności trifenylofosfiny. Gdy Z oznacza atom chloru, atom bromu lub atom jodu albo mesyl lub tosyl, reakcję można prowadzić w obecności zasady, takiej jak 1,1,3,3-tetrametyloguanidyna, wodorek sodu lub tert-butoksylan sodu, w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, acetonitryl lub dimetyloformamid, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin. Tak otrzymaną pochodną oksazolidynodionu o ogólnym wzorze (VI) przeprowadza się następnie w związek o ogólnym wzorze (I), drogą aminolizy z użyciem aminy o ogólnym wzorze R4NH2, w którym R4 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I).
Schemat 4
Aminy o ogólnym wzorze (II) można wytworzyć sposobami opisanymi w zgłoszeniach patentowych EP 0461958, WO 97/20836, WO 98/55474, ewentualnie zaadaptowanych z użyciem technik znanych fachowcom.
Związki o ogólnych wzorach (Ila), (IlIa), (IV) i (V), jak również aminy o wzorze R4NH2, w przypadku których nie opisano sposobów ich wytwarzania, są dostępne w handlu lub opisane w literaturze, można je więc wytworzyć sposobami tam opisanymi lub sposobami znanymi fachowcom.
Związki o ogólnym wzorze (la), w którym R1, R3 i n mają takie znaczenia jak w ogólnym wzorze (I), a R5 oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, oraz związki o ogólnym wzorze (VI), w którym R1, R3 i n mają takie znaczenia jak w ogólnym wzorze (I), są nowe. Są one użyteczne jako związki pośrednie do wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I).
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie niektórych związków według wynalazku. Te przykłady nie stanowią ograniczenia i jedynie ilustrują wynalazek. Analiza elementarna, widma IR i NMR i/lub LC-MS (chromatografia cieczowa sprzężona ze spektrometrią masową) potwierdzają budowę i czystość otrzymanych związków.
Numery podane w nawiasach w tytułach przykładów odpowiadają tym w pierwszej kolumnie zamieszczonej dalej tabeli.
P r z y k ł a d 1 (związek nr 61) trans-3-[5-(6-Metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(cyklopropyloamino)-2-oksoetylu
1.1. [(Fenoksykarbonyl)oksy]octan etylu
Do roztworu 10 g (96,15 mmola) glikolanu etylu i 27 ml (192,3 mmola) trietyloaminy w 20 ml toluenu wkroplono w temperaturze otoczenia 13,5 ml (105,6 mmola) chloromrówczanu fenylu i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Utworzoną sól oddzielono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 20 g oleistego produktu, który zastosowano jako taki w następnym etapie.
1.2. trans-[[[[3-[5-(6-Metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylo]amino]karbonyl]oksy]octan etylu
Roztwór 10 g (33 mmole) trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propanoaminy i 8,9 g (39,8 mmola) [(fenoksykarbonyl)oksy]octanu etylu, otrzymanego w etapie 1.1, w 500 ml toluenu
PL 209 339 B1 ogrzewano w temperaturze 50°C przez 12 godzin. Mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury otoczenia, części nierozpuszczalne przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w dichlorometanie i wodzie, fazę wodną oddzielono i trzykrotnie wyekstrahowano dichlorometanem, połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 20/80 octanu etylu i cykloheksanu.
Otrzymano na koniec 7 g czystego produktu w postaci ulegającego krystalizacji oleju. Temperatura topnienia: 74 - 76°C.
1.3. Kwas trans-[[[[3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylo]amino]karbonyl]oksy]octowy
Do roztworu 4 g (9,27 mmola) trans-[[[[3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylo]amino]karbonyl]oksy]octanu etylu, otrzymanego w etapie 1.2, w 40 ml dimetoksyetanu wkroplono 40 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości wody, dodawano 1N kwasu chlorowodorowego aż do osiągnięcia odczynu pH = 4, fazę wodną wyekstrahowano trzykrotnie dichlorometanem, fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 3 g kwasu.
Temperatura topnienia: 114 - 116°C.
1.4. trans-3-[5-(6-Metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(cyklopropyloamino)-2-oksoetylu
Do roztworu 0,5 g (1,24 mmola) kwasu trans-[[[[3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylo]amino]karbonyl]oksy]octowego, otrzymanego w etapie 1.3 i 0,65 ml (3,70 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy w 10 ml tetrahydrofuranu, ochłodzonego do około -20°C, wkroplono w atmosferze gazu obojętnego, roztwór 0,169 g (1,24 mmola) chloromrówczanu izobutylu w 5 ml tetrahydrofuranu, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej -15°C. W takiej temperaturze całość mieszano przez 1 godzinę, a następnie powoli dodano roztworu 0,078 g (1,36 mmola) cyklopropyloaminy w 5 ml tetrahydrofuranu, mieszanie kontynuowano w temperaturze -15°C przez 1 h, a następnie w temperaturze 20°C przez 10 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztworzono octanem etylu i wodą, fazę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i substancję stałą rekrystalizowano z etanolu.
Otrzymano 0,258 g czystego produktu.
Temperatura topnienia: 176°C.
1H NMR: (CDCI3) δ (ppm) 8,10 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,05 (d, 1H); 6,20 (m szeroki 1H); 5,05 (szeroki m, 1H); 4,70 (t, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,35 (m, 2H); 3,95 - 3,90 (m, 6H); 3,30 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); 1,75 (m, 4H); 0,80 (m, 2H); 0,55 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2 (związek nr 49) trans-3-[5-(6-MetoksynaftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]propyIokarbaminian 2-amino-2-oksoetyIu W 1 I trójszyjnej okrągłodennej kolbie umieszczono w atmosferze gazu obojętnego 20 g (66 mmoIi) trans-3-[5-(6-metoksynaftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]propanoaminy, 64 g (198 mmoIi) węglanu cezu i 73,14 g (198 mmoli) jodku tetra-n-butyIoamoniowego w zawiesinie 400 mI N,N-dimetyloformamidu. Przy intensywnym mieszaniu przez 2 godziny przepuszczano przez zawiesinę strumień ditlenku węgla. Następnie wkroplono 18,5 g (198 mmoli) chloroacetamidu w zawiesinie 70 ml
N, N-dimetyloformamidu, utrzymując strumień ditlenku węgla przez 5 godzin i mieszanie kontynuowano w temperaturze otoczenia przez noc. Sole odsączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztworzono w octanie etylu i wodzie, fazę organiczną oddzieIono, przemyto
O, 1N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego, a następnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 95/5 octanu etylu i metanolu i otrzymaną substancję stałą rekrystalizowano z octanu etylu.
Otrzymano 6,5 g czystego produktu.
Temperatura topnienia: 148 - 150°C.
PL 209 339 B1 1H NMR: (DMSO) δ (ppm) 8,15 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,4 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,25 (m, 4H); 7,15 (m szeroki 1H); 4,75 (t, 1H); 4,35 (s, 2H); 4,25 (dd, 2H); 3,95 (dd, 2H); 3,90 (s+m, 4H); 3,05 (m, 2H); 1,60 (m, 4H).
P r z y k ł a d 3 (związek nr 3) trans-2-(5-Fenylo-1,3-dioksan-2-ylo)etylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu
3.1. trans-[[[[2-(5-Fenylo-1,3-dioksan-2-ylo)etylo]amino]karbonyl]oksy]octan etylu
Sposobem z przykładu 1.2. z 1 g (4,8 mmola) trans-2-(5-fenylo-1,3-dioksan-2-ylo)etanoaminy i 1,1 g (4,8 mmola) [(fenoksykarbonyl)oksy]octanu etylu otrzymano 0,740 g estru w postaci oleju.
3.2. trans-2-(5-Fenylo-1,3-dioksan-2-ylo)etylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu
Do roztworu 0,70 g (2,1 mmola) trans-[[[[2-(5-fenylo-1,3-dioksan-2-ylo)etylo]amino]karbonyl]oksy]octanu etylu, otrzymanego w etapie 3.1, w 4 ml metanolu, wkroplono 3,3 ml (6,7 mmola) roztworu metyloaminy (2M w tetrahydrofuranie) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 90/10 dichlorometanu i metanolu. Otrzymany olej roztarto w eterze diizopropylowym i otrzymano 0,450 g czystego produktu.
Temperatura topnienia: 89°C.
1H NMR: (CDCI3) δ (ppm) 7,35 - 7,20 (m, 3H); 7,15 (dd, 2H); 6,15 (szeroki m, 1H); 5,45 (szeroki m, 1H); 4,75 (t, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,20 (dd, 2H); 3,80 (dd, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,20 (m, 1H); 2,85 (d, 3H); 1,90 (m, 2H).
P r z y k ł a d 4 (związek nr 63) trans-3-[5-(6-Metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 1H-imidazol-2-ilometylu
4.1. (1-Trifenylometylo-1H-imidazol-2-ilo)metylowęglan fenylu
Sposobem opisanym w przykładzie 1.1. z 3 g (8,80 mmola) 1-trifenylometylo-1H-imidazolo-2-metanolu (J. Het. Chem., (1995), 32, 903-906) i 1,1 ml (8,80 mmola) chloromrówczanu fenylu, otrzymano 3,9 g produktu, który zastosowano jako taki w następnym etapie.
4.2. trans-3-[5-(6-Metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian (1-trifenylometylo-1H-imidazol-2-ilo)-metylu
Sposobem opisanym w przykładzie 1.2. z 2,5 g (8,28 mmola) trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1 -ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propanoaminy i 3,8 g (8,28 mmola) (1-trifenylometylo-1H-imidazol-2-ilo)metylowęglanu fenylu, otrzymanego w etapie 4.1, otrzymano 3,2 g substancji stałej w amorficznej postaci.
4.3. trans-3-[5-(6-Metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 1H-imidazol-2-ilometylu
Do roztworu 1,9 g (2,83 mmola) trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminianu (1-trifenylometylo-1H-imidazol-2-ilo)metylu, otrzymanego w etapie 4.2, w 150 ml dichlorometanu, wkroplono w temperaturze otoczenia roztwór 0,6 ml (2,83 mmola) kwasu trifluorooctowego w 2 ml dichlorometanu i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztworzono w dichlorometanie i nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu, fazę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 98/2/0,2 dichlorometanu, metanolu i amoniaku. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano na koniec 0,820 g czystego produktu.
Temperatura topnienia 130 - 132°C.
1H NMR: (CDCl3) δ (ppm) 10,0 (szeroki m, 1H) ; 8,10 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,00 (s, 2H); 5,15 (m+s, 3H); 4,70 (t, 1H); 4,30 (m, 2H); 3,95 - 3,90 (m, 6H); 3,30 (m, 2H); 1,85 (m, 4H).
P r z y k ł a d 5 (związek nr 46) trans-3-[5-(4-Chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu
5.1. trans-3-[5-(4-Chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]-1-propanol
Do roztworu 1,18 g (5 mmoli) 2-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-propanodiolu w 10 ml dioksanu, dodano 0,75 ml (10 mmoli) 2,3-dihydrofuranu, a następnie 0,25 ml stężonego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (37%). Mieszaninę pozostawiono do przereagowania w temperaturze otoczenia przez noc, a następnie dodano 5 ml wody. Mieszaninę mieszano przez 5 godzin, następnie rozcieńczono 25 ml wody i 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę zdekantowano i fazę wodną wyekstrahowano 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczne przemyto 25 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono
PL 209 339 B1 drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 70/30, następnie 60/40 cykloheksanu i octanu etylu. Po rekrystalizacji z eteru diizopropylowego otrzymano 0,557 g produktu w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 127 - 129°C.
5.2. Metanosulfonian trans-3-[5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylu
Do roztworu 0,530 g (1,72 mmola) trans-3-[5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]-1-propanolu wytworzonego w etapie 5.1 i 0,48 ml (3,45 mmola) trietyloaminy w 8 ml dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 0°C w atmosferze gazu obojętnego, wkroplono roztwór 0,256 g (2,23 mmola) chlorku mesylu w 2 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, a następnie dodano 25 ml wody i 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę zdekantowano i fazę wodną wyekstrahowano 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczne przemyto 25 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono pod próżnią i otrzymano 0,66 g produktu w postaci białej substancji stałej, który zastosowano jako taki w następnym etapie.
5.3. trans-3-[3-(5-(4-Chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo)propylo]-1,3-oksazolidyno-2,4-dion
Mieszaninę 0,660 g (1,71 mmola) metanosulfonianu trans-3-[5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylu otrzymanego w etapie 5.2, 0,208 g (2,05 mmola) 1,3-oksazolidyno-2,4-dionu (J. Med. Chem., 1991, 34, 1542-1543) i 0,396 g (3,43 mmola) 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny w 10 ml tetrahydrofuranu ogrzewano w atmosferze gazu obojętnego do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Pozostałość roztworzono w 100 ml octanu etylu i 25 ml wody. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto 25 ml wody, a następnie 25 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Fazy wodne ponownie wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 70/30, następnie 60/40 cykloheksanu i octanu etylu, i otrzymano 0,483 g produktu w postaci białej substancji stałej.
Temperatura topnienia: 125 - 127°C.
5.4. trans-3-[5-(4-Chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu
W 3,5 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 0,470 g (1,20 mmola) trans-3-[3-(5-(4-chloronaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo)propylo]-1,3-oksazolidyno-2,4-dionu otrzymanego w etapie 5.3 i dodano 7 ml 7N roztworu wody amoniakalnej w metanolu. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze otoczenia do przereagowania przez noc, a następnie odparowano do sucha i rekrystalizowano z mieszaniny izopropanolu i eteru diizopropylowego, w wyniku czego otrzymano 0,388 g produktu w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 176 - 178°C.
LC-MS: M + H = 407 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 8,35 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,8 (m, 3H); 7,4 (d, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 4,75 (t, 1H); 4,3 (s, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,0 - 3,9 (m, 3H); 3,05 (t, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,6 (m, 2H).
P r z y k ł a d 6 (związek nr 67) trans-3-[5-(6-Cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 4-chlorofenylu
Do roztworu 0,110 ml (0,78 mmola) chloromrówczanu 4-chlorofenylu i 0,205 ml (1,2 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy w 6 ml dichlorometanu dodano małymi porcjami i w temperaturze otoczenia 0,205 g (0,60 mmola) trans-3-[5-(6-cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propyloaminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, a następnie przemyto 5 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazy rozdzielono i fazę organiczną przesączono przez hydrofobowy lejek z filtrem ze spiekanego szkła. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 80/20 cykloheksanu i octanu etylu. Po przemyciu 5 ml eteru diizopropylowego, otrzymano 0,176 g białej substancji stałej.
LC-MS: M + H = 496
Temperatura topnienia 159 - 162°C 1H NMR: (CDCl3) δ (ppm): 8,10 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,45 - 7,20 (m, 4H); 7,20 - 7,00 (m, 4H); 5,30 (szeroki m, 1H); 4,75 (t, 1H); 4,35 (dd, 2H); 4,10 - 3,80 (m, 5H); 3,50 - 3,25 (m, 2H); 1,95 - 1,70 (m, 4H); 1,45 - 1,20 (m, 1H); 0,80 - 0,65 (m, 2H); 0,50 - 0,30 (m, 2H).
PL 209 339 B1
P r z y k ł a d 7 (związek nr 68) trans-3-[5-(6-Cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu
Do zawiesiny 0,205 g (1,01 mmola) chloromrówczanu 4-nitrofenylu i 0,555 g (2,02 mmola) N,N-diizopropyloaminoetylopolistyrenu (Ps-DIEA, 2% DVB, miano = 3,66 mmoli/g) w 7,1 ml dichlorometanu, wkroplono w temperaturze otoczenia 0,075 ml (1,01 mmola) 2,2,2-trifluoroetanolu. Mieszaninę mieszano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Żywicę przesączono przez wkład wyposażony w lejek z filtrem ze spiekanego szkła i przepłukano 4 ml dichlorometanu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość otrzymaną tym sposobem roztworzono w 3,5 ml 1,2-dichloroetanu. Kolejno dodano 0,134 ml (0,78 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy i 0,205 g (0,6 mmola) 3-[5-(6-cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C przez 16 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę przemyto 20 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu. Fazy rozdzielono i fazę organiczną przesączono przez hydrofobowy lejek z filtrem ze spiekanego szkła. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 80/20 cykloheksanu i octanu etylu. Po przemyciu 5 ml eteru diizopropylowego, otrzymano 0,076 g białej substancji stałej.
LC-MS: M + H = 468
Temperatura topnienia: 105 - 107°C 1H NMR: (CDCI3) δ (ppm): 8,15 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 5,15 (szeroki m, 1H); 4,75 (t, 1H); 4,50 (q, 2H); 4,30 (dd, 2H); 4,10 - 3,80 (m, 5H); 3,40 - 3,20 (m, 2H); 1,90 - 1,65 (m, 4H); 1,45 - 1,20 (m, 1H); 0,75 - 0,60 (m, 2H); 0,50 - 0,35 (2H).
Następująca tabela ilustruje budowę chemiczną i właściwości fizyczne niektórych związków według wynalazku.
Związki z tabeli mają względną konfigurację trans w pierścieniu dioksanu z wyjątkiem związków nr 37 i 50, które wykazują konfigurację względną cis i związków nr 6, 9, 11, 13, 18, 20, 21 i 43, które mają postać mieszaniny stereoizomerów cis i trans. Wszystkie związki z tabeli mają postać zasad.
T a b e I a
Nr R1 n R2 M+H T.t. (°C)
1 2 3 4 5 6
1. fenyl 2 CH2CONH2 - 172-174
2. fenyl 3 CH2CONH2 - 116-118
3. fenyl 2 CH2CONHCH3 - 89
4. fenyl 3 CH2CONHCH3 - 116
5. fenyl 2 CH2CF3 334 77-80
6. fenyl 3 CH2CF3 348 83-85
7. fenyl 2 fenyl 328 131-134
8. fenyl 3 fenyl 342 100-103
9. fenyl 2 2-chlorofenyl 362 95-98
10. fenyl 3 2-chlorofenyl 376 129-131
11. fenyl 2 4-chlorofenyl 362 134-136
12. fenyl 3 4-chlorofenyl 376 117-121
PL 209 339 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
13. Fenyl 2 4-fluorofenyl 346 132-134
14. fenyl 3 4-fluorofenyl 360 106-109
15. fenyl 2 4-metylofenyl 342 112-115
16. fenyl 3 4-metylofenyl 356 87-90
17. fenyl 2 2-metoksyfenyl 358 -
18. fenyl 3 2-metoksyfenyl 372 84-87
19. fenyl 2 4-metoksyfenyl 358 130-132
20. fenyl 3 4-metoksyfenyl 372 99-101
21. fenyl 2 3-trifluorometylofenyl 396 87-90
22. fenyl 3 3-trifluorometylofenyl 410 128-131
23. 4-fluorofenyl 1 4-chlorofenyl - 139-141
24. 4-fluorofenyl 2 CH2CONHCH3 - 124-126
25. 4-fluorofenyl 3 CH2CONHCH3 - 150-152
26. 3-chlorofenyl 2 4-chlorofenyl - 123-125
27. 3-chlorofenyl 3 4-chlorofenyl - 89-91
28. 4-chlorofenyl 1 4-chlorofenyl - 146-148
29. 4-chlorofenyl 1 CH2CF3 - 99-101
30. 2-metoksyfenyl 2 4-chlorofenyl - 144-146
31. 3-metoksyfenyl 2 4-chlorofenyl - 116-118
32. 4-metoksyfenyl 3 4-chlorofenyl - 128-131
33. 3-trifluorometylofenyl 1 4-chlorofenyl - 116-119
34. 3-trifluorometylofenyl 1 CH2CF3 - 66-67
35. 3-trifluorometylo fenyl 3 4-chlorofenyl - 93-96
36. 3-trifluorometylofenyl 2 CH2CONHCH3 - 118-120
37. 3-trifluorometylofenyl 2 CH2CONHCH3 - 82-84
38. naftalen-1-yl 3 CH2CONH2 - 112-114
39. naftalen-1-yl 2 CH2CONHCH3 - 86-88
40. naftalen-1-yl 3 CH2CONHCH3 - 154
41. naftalen-1-yl 2 CH2CF3 384 111-113
42. naftalen-1-yl 3 CH2CF3 398 89-92
43. naftalen-1-yl 2 CH2-benzimidazol-2-il 432 -
44. naftalen-1-yl 2 fenyl 378 131-133
45. naftalen-1-yl 3 fenyl 392 125-127
46. 4-chloronaftalen-1-yl 3 CH2CONH2 407 176-178
47. 4-chloronaftalen-1-yl 3 CH2CONHCH3 - 190-192
48. 6-chloronaftalen-1-yl 3 CH2CONHCH3 - 182-184
49. 6-metoksynaftalen-1 -yl 3 CH2CONH2 - 148-150
PL 209 339 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
50. 6-metoksynaftalen-1 -yl 3 CH2CONH2 - 144-147
51. 6-metoksynaftalen-1 -yl 1 CH2CONHCH3 - 194-196
52. 6-metoksynaftalen-1 -yl 1 4-chlorofenyl - 133-136
53. 6-metoksynaftalen-1 -yl 1 CH2CF3 - 142-144
54. 6-metoksynaftalen-1 -yl 2 CH2CONHCH3 - 136-138
55. 6-metoksynaftalen-1 -yl 2 4-chlorofenyl - 129-131
56. 6-metoksynaftalen-1 -yl 2 CH2CF3 - 93-95
57. 6-metoksynaftalen-1 -yl 3 CH2CONHCH3 - 128-130
58. 6-metoksynaftalen-1 -yl 3 CH2CONHCH2CH3 - 170-172
59. 6-metoksynaftalen-1 -yl 3 CH(CH3)CONHCH3 - 154
60. 6-metoksynaftalen-1 -yl 3 CH2CONHCH2-pirydyn-4-yl - 152
61. 6-metoksynaftalen-1 -yl 3 CH2CONH-cyklopropyl - 176
62. 6-metoksynaftalen-1 -yl 3 CH2CF3 - 111
63. 6-metoksynaftalen-1 -yl 3 CH2-imidazol-2-il - 130-132
64. 6-metoksynaftalen-1 -yl 3 CH2-benzimidazol-2-il - 175-176
65. 6-metoksynaftalen-1 -yl 3 fenyl - 128
66. 6-cyklopropylometoksynaftalen-1-yl 3 CH2CONH2 - 137-139
67. 6-cyklopropylometoksynaftalen-1-yl 3 4-chlorofenyl 496 159-162
68. 6-cyklopropylometoksynaftalen-1-yl 3 CH2CF3 468 105-107
69. 6-fenylometoksynaftaln-1-yl 3 CH2CONH2 - 154-156
70. 6-hydroksynaftalen-1 -yl 3 CH2CONH2 - 166-170
71. 6-hydroksynaftalen-1 -yl 3 CH2CONHCH3 - 140-148
72. 7-metoksynaftalen-1 -yl 3 CH2CONH2 - 156-158
73. 7-metoksynaftalen-1 -yl 3 CH2CONHCH3 - 144-146
74. 7-metoksynaftalen-1 -yl 3 CH2CF3 428 93-96
75. 7-metoksynaftalen-1 -yl 3 fenyl 422 151-153
76. naftalen-2-yl 3 fenyl 392 130-131
77. naftalen-2-yl 3 CH2CONHCH3 - 144-146
78. naftalen-2-yl 3 CH2CF3 398 130-132
Związki według wynalazku były przedmiotem testów farmakologicznych dla określenia ich działania hamującego enzym FAAH (amidohydrolazę kwasów tłuszczowych).
Działanie hamujące wykazano w teście radioenzymatycznym opartym na pomiarze produktu hydrolizy (etanoloaminy[1-3H])anandamidu [etanoloaminy 1-3H] z użyciem FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 i Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, 729 - 734). Tak więc mózgi myszy (bez móżdżku) usunięto i przechowywano w temperaturze -80°C. Homogenizaty błon wytworzono bezpośrednio przed badaniem przez homogenizację tkanek z użyciem urządzenia Polytron w buforze Tris-HCl 10 mM (pH 8,0) zawierającym 150 mM NaCl i 1 mM EDTA. Reakcję enzymatyczną prowadzono następnie w 70 μΐ buforu zawierającego albuminę surowicy bydlęcej bez kwasów tłuszczowych (1 mg/ml). Kolejno dodawano badane związki w różnych stężeniach, anan3 damid [etanoloaminę 1- H] (aktywność właściwa 15-20 Ci/mmol) rozcieńczony do 10 μΜ anandamidem nieznakowanym i preparat błonowy (400 μg zamrożonej tkanki na test). Po 15 minutach w tempe14
PL 209 339 B1 raturze 25°C reakcję enzymatyczną zatrzymywano przez dodanie 140 μΐ chloroformu/metanolu (2 : 1).
Mieszaninę mieszano przez 10 minut, a następnie wirowano przez 15 minut przy 3500 g. Próbkę 3 podwielokrotną (30 μΐ) fazy wodnej zawierającą etanoloaminę [1- H] zliczano metodą scyntylacji cieczowej.
W takich warunkach najbardziej aktywne związki według wynalazku wykazują wartości IC50 (stężenie hamujące w 50% kontrolną aktywność enzymatyczną FAAH) 0,005 - 1 μM.
Okazuje się więc, że związki według wynalazku mają aktywność hamującą enzym FAAH.
Aktywność in vivo związków według wynalazku oceniono w teście analgezji.
Tak więc samcom myszy OF1 ważącym 25 - 30 g podawano śródotrzewnowo (i.p.) PBQ (fenylobenzochinon, 2 mg/kg w roztworze 0,9% NaCl zawierającym 5% etanolu), co powodowało przeciąganie się, średnio 30 skrętów lub skurczów w okresie od 5 do 15 minut po wstrzyknięciu. Badane związki podawano doustnie lub i.p. w zawiesinie w Tween 80 0,5%, na 30 minut, 60 minut lub 120 minut przed podaniem PBQ. W tych warunkach najsilniej działające związki według wynalazku zmniejszają o od 50 do 70% liczbę przeciągań się wywołanych PBQ, przy zakresie dawki 1-30 mg/kg.
Enzym FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) katalizuje hydrolizę endogennych pochodnych amidów i estrów różnych kwasów tłuszczowych, takich jak N-arachidonoiloetanoloamina (anandamid), N-palmitoiloetanoloamina, N-oleoiloetanoloamina, oleamid lub 2-arachidonoiloglicerol. Te pochodne wywierają różne działanie farmakologiczne poprzez interakcję, między innymi z receptorami kanabinoidowymi i waniloidowymi. Związki według wynalazku blokują ten szlak rozkładu i zwiększają poziom tych endogennych substancji w tkankach. Zatem mogą być one stosowane w leczeniu i profilaktyce wszelkich patologii, w których biorą udział endogenne kanabinoidy i/lub wszelkie inne substraty metabolizowane przez enzym FAAH.
Można tu przykładowo wymienić następujące choroby i stany:
ból, zwłaszcza ból ostry lub przewlekły typu neurogennego: migrenę, ból neuropatyczny, włącznie z postaciami związanymi z wirusem opryszczki i z cukrzycą;
ból ostry lub przewlekły związany ze stanami zapalnymi: zapaleniem stawów, reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem kości i stawów, zapaleniem kręgosłupa, dną, zapaleniem naczyń, chorobą Crohna, zespołem nadwrażliwości jelita grubego;
ostry lub przewlekły ból obwodowy;
zawroty głowy, wymioty, mdłości, zwłaszcza po chemioterapii;
zaburzenia odżywiania się, zwłaszcza anoreksja i charłactwo różnego pochodzenia;
patologiczne stany neurologiczne i psychiatryczne:
drżenie, dyskineza, dystonia, skurcze, zachowania kompulsywno-obsesyjne, zespół Tourette'a, wszelkie postacie depresji i lęków wszelkiego rodzaju i pochodzenia, zaburzenia nastroju, psychozy;
ostre lub przewlekłe choroby neurodegeneracyjne:
choroba Parkinsona, choroba Alzheimera, otępienie starcze, pląsawica Huntingtona, uszkodzenia związane z niedokrwieniem mózgu oraz urazami czaszki i rdzenia;
padaczka;
zaburzenia snu, w tym bezdech periodyczny we śnie;
choroby układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza nadciśnienie, arytmie sercowe, stwardnienie tętnic, atak serca, niedokrwienie serca;
niedokrwienie nerek;
nowotwory: łagodne guzy skóry, brodawczaki i guzy mózgu, guzy prostaty, guzy mózgu (glejaki, nabłoniaki rdzeniowe, rdzeniaki, nerwiaki niedojrzałe, guzy pochodzenia embrionalnego, gwiaździaki, gwiaździaki zarodkowe, wyściółczaki, skąpodrzewiaki, guz splotu, nabłoniaki nerwowe, guzy nasadowe, ependymoblastomy, oponiaki złośliwe, mięsakowatość, czerniaki złośliwe, nerwiaki osłonkowe);
zaburzenia układu immunologicznego, zwłaszcza choroby autoimmunizacyjna:
łuszczyca, toczeń rumieniowaty, choroby tkanki łącznej lub kolagenozy, zespół Sjogrena, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, niezróżnicowane zapalenie stawów kręgosłupa, choroba Behceta, hemolityczne anemie autoimmunologiczne, stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne, amylozy, odrzuty przeszczepów, choroby uszkadzające linie plazmatyczne;
choroby alergiczne: nadwrażliwość natychmiastowa lub opóźniona, nieżyt nosa alergiczny lub alergiczne zapalenie spojówek, kontaktowe zapalenie skóry;
choroby zakaźne pasożytnicze, wirusowe lub bakteryjne:
AIDS, zapalenie opon;
PL 209 339 B1 choroby zapalne, zwłaszcza choroby stawów: zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zapalenie kręgosłupa, dna, zapalenie naczyń, choroba Crohna, zespół nadwrażliwości jelita grubego;
osteoporoza;
choroby oczu: nadciśnienie oczne, jaskra;
choroby płucne: choroby dróg oddechowych, skurcze oskrzeli, kaszel, astma, przewlekłe zapalenie oskrzeli, przewlekła niedrożność dróg oddechowych, rozedma płuc;
choroby układu żołądkowo-jelitowego: zespół nadwrażliwości jelita grubego, choroby zapalne jelit, wrzody, biegunki, refluks przełykowo-żołądkowy;
nietrzymanie moczu i zapalenie pęcherza.
Zastosowanie związków według wynalazku do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia wyżej wymienionych stanów patologicznych jest integralną częścią wynalazku.
Jak już wspomniano wyżej, przedmiotem wynalazku są także leki zawierające związek o ogólnym wzorze (I) albo farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o ogólnym wzorze (I). Te leki znajdują zastosowanie jako środki terapeutyczne, zwłaszcza w profilaktyce i leczeniu wyżej wymienionych stanów patologicznych.
Jak już wspomniano wyżej, środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają jako substancję czynną co najmniej jeden związek według wynalazku. Te środki farmaceutyczne zawierają skuteczną ilość związku według wynalazku albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, i ewentualnie jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Te zaróbki są dobierane w zależności od postaci farmaceutycznej i żądanego sposobu podawania spośród zwykłych zaróbek znanych fachowcom.
Środki farmaceutyczne według wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, miejscowego, lokalnego, dooponowego, do nosa, poprzez skórę, do płuc, do oczu lub doodbytniczego, w formie postaci dawkowanej zawierającej pojedynczą dawkę substancji czynnej o wzorze (I) albo jej soli, w mieszaninie ze znanymi zaróbkami farmaceutycznymi, można podawać zwierzętom i ludziom dla celów profilaktyki i leczenia wyżej wymienionych zaburzeń lub chorób.
Do odpowiednich postaci dawkowanych zawierających pojedynczą dawkę jednostkową należą preparaty doustne, takie jak tabletki, kapsułki żelatynowe miękkie lub twarde, proszki, granulaty, gumy do żucia oraz roztwory lub zawiesiny doustne, preparaty do podawania podjęzykowo, podpoliczkowo, do tchawicy, do oczu i do nosa, preparaty do podawania przez inhalację, preparaty do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego lub dooponowego i preparaty do podawania doodbytniczego lub dopochwowego. Dla podawania miejscowego można stosować związki według wynalazku w postaci kremów, maści lub płynów do przemywania.
Przykładowo, postać dawkowana zawierająca pojedynczą dawkę jednostkową związku według wynalazku w postaci tabletki może zawierać następujące składniki:
związek według wynalazku 50,0 mg mannitol 223,75 mg sól sodowa kroskarmelozy 6,0 mg skrobia kukurydziana 15,0 mg hydroksypropylometyloceluloza 2,25 mg stearynian magnezu 3,0 mg
Te postacie jednostkowe zawierają taką dawkę, aby dziennie dostarczały 0,01 - 20 mg substancji czynnej na 1 kg masy ciała, w zależności od formy preparatu.
W szczególnych przypadkach mogą być odpowiednie wyższe lub niższe dawki i takie dawki są również zgodne z wynalazkiem. Stosownie do zwykłej praktyki, dawkę odpowiednią dla danego pacjenta określa lekarz w zależności od sposobu podawania, masy i reakcji danego pacjenta.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne dioksano-2-alkilokarbaminianów o ogólnym wzorze (I) w którym
    R1 oznacza fenyI Iub naftaIenyI, ewentuaInie podstawione jednym Iub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-3-aIkiI, C1-3-aIkoksyI, trifIuorometyI, trifIuorometoksyI, benzyIoksyI, C3-6-cykIoaIkiIo-O- i C3-6-cykIoaIkiIo-C1-3-aIkoksyI; R2 oznacza grupę o ogólnym wzorze CHR3CONHR4, w którym R3 oznacza atom wodoru Iub metyI, a R4 oznacza atom wodoru, C1-3-aIkiI, C3-5-cykIoaIkiI Iub (pirydyn-4-yIo)metyI, aIbo R2 oznacza 2,2,2-trifIuoroetyI, aIbo R2 oznacza (imidazoI-2-iIo)metyI, aIbo R2 oznacza (benzimidazoI-2-iIo)metyI, aIbo R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-3-aIkiI, C1-3-aIkoksyI, trifIuorometyI i trifIuorometoksyI; zaś n oznacza liczbę 1 - 3; w postaci zasady Iub soIi addycyjnej z kwasem.
  2. 2. Związki o ogólnym wzorze (I) według zastrz. 1, w których R1 oznacza naftaIenyI ewentuaInie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chIorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-3-aIkiI, C1-3-aIkoksyI, trifIuorometyI, trifIuorometoksyI, benzyIoksyI, C3-6-cykIoaIkiIo-O- i C3-6-cykIoaIkiIo-C1-3-aIkoksyI, w postaci zasady Iub soIi addycyjnej z kwasem.
  3. 3. Związki o ogólnym wzorze (I) według zastrz. 1, w których R2 oznacza grupę o ogólnym wzorze CHR3CONHR4, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza atom wodoru, C1-3-aIkiI Iub (pirydyn-4-yIo)metyI, aIbo R2 oznacza 2,2,2-trifIuoroetyI, aIbo R2 oznacza fenyI ewentuaInie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-3-aIkiI, C1-3-aIkoksyI, trifIuorometyI i trifIuorometoksyI, w postaci zasady Iub soIi addycyjnej z kwasem.
  4. 4. Związki o ogólnym wzorze (I) według zastrz. 1, w których n oznacza 2 lub 3, w postaci zasady Iub soIi addycyjnej z kwasem.
  5. 5. Związki o ogólnym wzorze (I) według zastrz. 1-4 wybrane z grupy obejmującej: trans-3-[5-(naftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]propyIokarbaminian 2-amino-2-oksoetyIu, trans-2-[5-(naftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]etyIokarbaminian 2-(metyIoamino)-2-oksoetyIu, trans-3-[5-(naftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]propyIokarbaminian 2-(metyIoamino)-2-oksoetyIu, trans-2-[5-(naftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]etyIokarbaminian 2,2,2-trifIuoroetyIu, trans-3-[5-(naftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]propyIokarbaminian 2,2,2-trifIuoroetyIu, trans-2-[5-(naftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]etyIokarbaminian fenyIu, trans-3-[5-(naftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]propyIokarbaminian fenyIu, trans-3-[5-(4-chIoronaftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]propyIokarbaminian 2-amino-2-oksoetyIu, trans-3-[5-(4-chIoronaftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]propyIokarbaminian 2-(metyIoamino)-2-oksoetyIu, trans-3-[5-(6-chIoronaftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]propyIokarbaminian 2-(metyIoamino)-2-oksoetyIu, trans-3-[5-(6-metoksynaftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]propyIokarbaminian 2-amino-2-oksoetyIu, cis-3-[5-(6-metoksynaftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]propyIokarbaminian 2-amino-2-oksoetyIu, trans-2-[5-(6-metoksynaftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]etyIokarbaminian 2-(metyIoamino)-2-oksoetyIu, trans-2-[5-(6-metoksynaftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]etyIokarbaminian 4-chIorofenyIu, trans-2-[5-(6-metoksynaftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]etyIokarbaminian 2,2,2-trifIuoroetyIu, trans-3-[5-(6-metoksynaftaIen-1-yIo)-1,3-dioksan-2-yIo]propyIokarbaminian 2-(metyIoamino)-2-oksoetyIu,
    PL 209 339 B1 trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(etyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-[(pirydyn-4-ylo)metyloamino]-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian fenylu, trans-3-[5-(6-cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1 ,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 4-chlorofenylu, trans-3-[5-(6-cyklopropylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-3-[5-(6-fenylometoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-hydroksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-hydroksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(7-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(7-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(7-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, trans-3-[5-(7-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian fenylu, trans-3-[5-(naftalen-2-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian fenylu, trans-3-[5-(naftalen-2-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu i trans-3-[5-(naftalen-2-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2,2,2-trifluoroetylu, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
  6. 6. Związki o ogólnym wzorze (I) według zastrz. 1 - 5 wybrane z grupy obejmującej: trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-amino-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(etyloamino)-2-oksoetylu, trans-2-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]etylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu i trans-3-[5-(naftalen-1-ylo)-1,3-dioksan-2-ylo]propylokarbaminian 2-(metyloamino)-2-oksoetylu, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
  7. 7. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I) w którym R1 oznacza fenyl lub naftalenyl, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-3-alkil, C1-3-alkoksyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, benzyloksyl, C3-6-cykloalkilo-Oi C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkoksyl; R2 oznacza grupę o ogólnym wzorze CHR3CONHR4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub metyl, R4 oznacza atom wodoru, C1-3-alkil, C3-5-cykloalkil lub (pirydyn-4-ylo)metyl; zaś n oznacza liczbę 1-3; znamienny tym, że karbaminian o ogólnym wzorze (la)
    PL 209 339 B1 w którym R1, R3 i n mają takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), a R5 oznacza metyl lub etyl, przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze (I), albo drogą bezpośredniej aminolizy z użyciem aminy o ogólnym wzorze R4NH2, w którym R4 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), w rozpuszczalniku, takim jak metanol, lub w mieszaninie rozpuszczalników, takiej jak mieszanina metanolu i tetrahydrofuranu, albo drogą hydrolizy do kwasu o ogólnym wzorze (la), w którym R5 oznacza atom wodoru, a następnie sprzęgania z aminą o ogólnym wzorze R4NH2, w którym R4 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), z użyciem związku takiego, jak chloromrówczan izobutylu, w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina.
  8. 8. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I) w którym R1 oznacza fenyl lub naftalenyl, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-3-alkil, C1-3-alkoksyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, benzyloksyl, C3-5-cykloalkilo-Oi C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkoksyl; R2 oznacza grupę o ogólnym wzorze CHR3CONHR4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub metyl, R4 oznacza atom wodoru, C1-3-alkil, C3-5-cykloalkil lub (pirydyn-4-ylo)metyl; zaś n oznacza liczbę 1-3; znamienny tym, że pochodną oksazolidynodionu o ogólnym wzorze (VI) w którym R1, R3 i n mają takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze (I) drogą aminolizy z użyciem aminy o ogólnym wzorze R4NH2, w którym R4 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I) w rozpuszczalniku, takim jak metanol, lub w mieszaninie rozpuszczalników, takiej jak mieszanina metanolu i tetrahydrofuranu.
  9. 9. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i ewentualnie jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze (I) zdefiniowany w zastrz. 1 - 6, w postaci zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  10. 10. Związki o ogólnym wzorze (I) zdefiniowane w zastrz. 1 - 6, w postaci zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do stosowania jako lek.
  11. 11. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 1 - 6, w postaci zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia stanu patologicznego, w którym biorą udział endogenne kanabinoidy i/lub dowolne inne substraty metabolizowane przez enzym FAAH.
  12. 12. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 1 - 6, w postaci zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia bólu ostrego lub przewlekłego, zawrotów głowy, wymiotów, nudności, zaburzeń odżywiania się, patologicznych stanów neurologicznych i psychiatrycznych, ostrych i przewlekłych chorób neurodegeneracyjnych, padaczki, zaburzeń snu, chorób układu sercowo-naczyniowego, niedokrwienia nerek, raków, zaburzeń układu immunologicznego, chorób alergicznych, zakaźnych chorób pasożytniczych, wirusowych lub bakteryjnych, chorób zapalnych, osteoporozy, chorób oczu, chorób płuc, chorób układu żołądkowo-jelitowego lub nietrzymania moczu.
PL375753A 2002-08-29 2003-08-27 Pochodne dioksano-2- alkilokarbaminianów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie PL209339B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0210707A FR2843964B1 (fr) 2002-08-29 2002-08-29 Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL375753A1 PL375753A1 (pl) 2005-12-12
PL209339B1 true PL209339B1 (pl) 2011-08-31

Family

ID=31502974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL375753A PL209339B1 (pl) 2002-08-29 2003-08-27 Pochodne dioksano-2- alkilokarbaminianów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie

Country Status (35)

Country Link
US (4) US7119116B2 (pl)
EP (2) EP1840125B1 (pl)
JP (2) JP4585854B2 (pl)
KR (2) KR101139160B1 (pl)
CN (3) CN101445504B (pl)
AR (1) AR041053A1 (pl)
AT (2) ATE409184T1 (pl)
AU (1) AU2003274292B2 (pl)
BR (1) BR0313846A (pl)
CA (2) CA2496040C (pl)
CO (1) CO5700820A2 (pl)
CY (2) CY1108792T1 (pl)
DE (2) DE60323754D1 (pl)
DK (2) DK1840125T3 (pl)
EA (1) EA008218B1 (pl)
ES (2) ES2329181T3 (pl)
FR (1) FR2843964B1 (pl)
HK (2) HK1108157A1 (pl)
HR (2) HRP20050190B1 (pl)
IL (1) IL166882A (pl)
IS (1) IS2733B (pl)
MA (1) MA27390A1 (pl)
ME (2) MEP24208A (pl)
MX (1) MXPA05002319A (pl)
NO (2) NO331165B1 (pl)
NZ (1) NZ538404A (pl)
PL (1) PL209339B1 (pl)
PT (2) PT1840125E (pl)
RS (2) RS51085B (pl)
SI (2) SI1840125T1 (pl)
TN (1) TNSN05057A1 (pl)
TW (2) TWI337606B (pl)
UA (1) UA82847C2 (pl)
WO (1) WO2004020430A2 (pl)
ZA (1) ZA200501537B (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20050088992A (ko) * 2002-10-07 2005-09-07 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 아난드아미드 가수분해 차단을 통한 불안감의 조절
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2865205B1 (fr) * 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866886B1 (fr) 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866888B1 (fr) * 2004-02-26 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866884B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866885B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique
US7269708B2 (en) * 2004-04-20 2007-09-11 Rambus Inc. Memory controller for non-homogenous memory system
WO2005115370A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-08 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for treating non-inflammatory pain using pparalpha agonists
DE102004039326A1 (de) * 2004-08-12 2006-02-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue medizinische Verwendungen und Verfahren
ES2433290T3 (es) 2005-02-17 2013-12-10 Astellas Pharma Inc. Derivados de piperazina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y el dolor
FR2885364B1 (fr) 2005-05-03 2007-06-29 Sanofi Aventis Sa Derives d'alkyl-, alkenyl-et alkynylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2054055A2 (en) * 2006-08-18 2009-05-06 N.V. Organon Combination faah inhibitor and analgesic, anti-inflammatory or anti-pyretic agent
US20080089845A1 (en) * 2006-09-07 2008-04-17 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
US20090099240A1 (en) * 2006-10-02 2009-04-16 N.V. Organon Methods for treating energy metabolism disorders by inhibiting fatty acid amide hydrolase activity
EP2096915A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-09 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8207226B1 (en) 2008-06-03 2012-06-26 Alcon Research, Ltd. Use of FAAH antagonists for treating dry eye and ocular pain
FR2941696B1 (fr) * 2009-02-05 2011-04-15 Sanofi Aventis Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
TW201044234A (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Chunghwa Picture Tubes Ltd Method of scanning touch panel
AU2010293429B2 (en) 2009-09-09 2015-12-17 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 8-oxodihydropurine derivative
US8274566B2 (en) * 2009-10-09 2012-09-25 John Mezzalingua Associates, Inc. Modulation analyzer and level measurement device
EP2545914A1 (en) 2011-07-11 2013-01-16 Sanofi 2-amino-2-oxoethyl trans-3-[5-(6-methoxy-naphtalen-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl-carbamate for use in the treatment of persistent cancer pain
EP2545915A1 (en) 2011-07-11 2013-01-16 Sanofi 2-amino-2-oxoethyl trans-3-[5-(6-methoxy-naphtalen-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl-carbamate for use in the treatment of persistent cancer pain
PL2800565T3 (pl) * 2012-01-06 2020-09-21 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Związki karbaminianowe i sposoby ich wytwarzania oraz zastosowanie
CN114835726B (zh) * 2022-03-24 2024-01-26 上海诺精生物科技有限公司 一类抑制肿瘤细胞干性的化合物及用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0461958T3 (da) * 1990-06-15 1995-02-20 Synthelabo 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse deraf i terapien
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
FR2742152B1 (fr) * 1995-12-06 1998-01-16 Synthelabo Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique
AT403579B (de) * 1995-12-07 1998-03-25 Agrolinz Melamin Gmbh Verfahren zur herstellung von hochreinem melamin
AU8025198A (en) 1997-06-05 1998-12-21 Sanofi-Synthelabo 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutic application
CA2328234C (en) * 1998-04-16 2009-03-17 Texas Biotechnology Corporation Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
FR2816938B1 (fr) 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200501537B (en) 2006-10-25
TWI294878B (en) 2008-03-21
ATE434598T1 (de) 2009-07-15
DE60328138D1 (de) 2009-08-06
EA008218B1 (ru) 2007-04-27
CY1108792T1 (el) 2014-04-09
BR0313846A (pt) 2005-09-27
FR2843964A1 (fr) 2004-03-05
UA82847C2 (en) 2008-05-26
DK1537096T3 (da) 2009-02-02
WO2004020430A2 (fr) 2004-03-11
HK1074445A1 (en) 2005-11-11
ES2329181T3 (es) 2009-11-23
US20050182130A1 (en) 2005-08-18
RS51085B (sr) 2010-10-31
DK1840125T3 (da) 2009-11-09
EA200500268A1 (ru) 2005-10-27
CN101445504A (zh) 2009-06-03
ES2312808T3 (es) 2009-03-01
PT1840125E (pt) 2009-09-29
CO5700820A2 (es) 2006-11-30
RS20100169A (en) 2011-04-30
US20090286868A1 (en) 2009-11-19
JP2005539045A (ja) 2005-12-22
NZ538404A (en) 2007-07-27
NO20110598L (no) 2005-03-29
US7777057B2 (en) 2010-08-17
US20100280076A1 (en) 2010-11-04
RS20050182A (en) 2007-09-21
HRP20090270B1 (hr) 2015-12-04
US7119116B2 (en) 2006-10-10
SI1537096T1 (sl) 2009-02-28
TW200422294A (en) 2004-11-01
TNSN05057A1 (fr) 2007-05-14
AR041053A1 (es) 2005-04-27
AU2003274292B2 (en) 2009-05-28
CA2496040A1 (en) 2004-03-11
CN101906071A (zh) 2010-12-08
TWI337606B (en) 2011-02-21
HK1108157A1 (en) 2008-05-02
HRP20050190A2 (en) 2005-10-31
IL166882A (en) 2010-12-30
ME00108B (me) 2010-10-10
US20060247290A1 (en) 2006-11-02
CA2700319A1 (en) 2004-03-11
NO335866B1 (no) 2015-03-09
MEP24208A (en) 2010-06-10
TW200738667A (en) 2007-10-16
EP1840125A2 (fr) 2007-10-03
HRP20090270A2 (hr) 2009-09-30
NO331165B1 (no) 2011-10-24
ATE409184T1 (de) 2008-10-15
KR20050059108A (ko) 2005-06-17
KR101051192B1 (ko) 2011-07-21
PT1537096E (pt) 2008-12-11
EP1537096A2 (fr) 2005-06-08
CY1109441T1 (el) 2014-08-13
IS2733B (is) 2011-04-15
MXPA05002319A (es) 2005-06-08
CN1777595A (zh) 2006-05-24
CN100491368C (zh) 2009-05-27
EP1840125B1 (fr) 2009-06-24
JP5244863B2 (ja) 2013-07-24
KR101139160B1 (ko) 2012-04-26
CN101445504B (zh) 2010-12-29
JP4585854B2 (ja) 2010-11-24
HRP20050190B1 (hr) 2013-10-25
KR20100134807A (ko) 2010-12-23
WO2004020430A3 (fr) 2004-04-22
NO20051051L (no) 2005-03-29
EP1537096B1 (fr) 2008-09-24
CA2700319C (en) 2012-07-17
IS7699A (is) 2005-02-17
EP1840125A3 (fr) 2007-11-21
MA27390A1 (fr) 2005-06-01
CA2496040C (en) 2011-04-05
US8119687B2 (en) 2012-02-21
JP2010248218A (ja) 2010-11-04
DE60323754D1 (de) 2008-11-06
PL375753A1 (pl) 2005-12-12
FR2843964B1 (fr) 2004-10-01
AU2003274292A1 (en) 2004-03-19
SI1840125T1 (sl) 2009-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8119687B2 (en) Derivatives of dioxan-2-alkyl carbamates, preparation thereof and application thereof in therapeutics
EP1720848B1 (fr) Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme faah
RU2392269C2 (ru) Производные арилоксиалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии
US7476756B2 (en) Alkyl-, alkenyl- and alkynylcarbamate derivatives, their preparation and their application in therapeutics
ES2344454T3 (es) Derivados de arilalquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
KR20110034020A (ko) 알킬 티아졸 카르바메이트 유도체, 그의 제조법, 및 ｆａａｈ 효소 억제제로서의 그의 용도
RU2400472C2 (ru) Производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии
IL201472A (en) Intermediates for the preparation of dioxane-2-alkyl carbamates

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification