ES2312808T3 - Derivados de dioxano-2-alquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
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Abstract
Compuesto que responde a la fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R1 representa un grupo fenilo o naftalenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o grupos hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1 - 3, alcoxi C1 - 3, trifluorometilo, trifluorometoxi, benciloxi, cicloalquil C3 - 6-O- o cicloalquil C3 - 6-alcoxi C1 - 3; R2 representa bien un grupo de fórmula general CHR3CONHR4 en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 3, cicloalquilo C3 - 5 o (piridin-4-il)metilo, bien un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, bien un grupo (imidazol-2-il)metilo, bien un grupo (bencimidazol-2-il)metilo, o bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o grupos ciano, nitro, alquilo C1 - 3, alcoxi C1 - 3, trifluorometilo o trifluorometoxi; y n representa un número que va de 1 a 3; en estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
Description
Derivados de
dioxano-2-alquilcarbamatos, su
preparación y su aplicación en terapéutica.
La invención se refiere a derivados de
1,3-dioxan-2-ilalquilcarbamatos,
su preparación y su aplicación en terapéutica.
Los compuestos de la invención responden a la
fórmula general (I):
en la
que:
R_{1} representa un grupo fenilo o naftalenilo
opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o
grupos hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
benciloxi, cicloalquil C_{3-6}-O-
o cicloalquil C_{3-6}-alcoxi
C_{1-3};
R_{2} representa
bien un grupo de fórmula general
CHR_{3}CONHR_{4} en la que
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo y
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo
C_{3-5} o
(piridin-4-il)metilo,
bien un grupo
2,2,2-trifluoroetilo,
bien un grupo
(imidazol-2-il)metilo,
bien un grupo
(bencimidazol-2-il)metilo,
o bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido
con uno o varios átomos de halógeno o grupos ciano, nitro, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
trifluorometilo o trifluorometoxi; y
n representa un número que va de 1 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
comprender uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden
existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Los
compuestos de fórmula general (I) pueden igualmente existir en
forma de estereoisómeros cis o trans. Estos
enantiómeros, diastereoisómeros y estereoisómeros, así como sus
mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la
invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
estado de bases o de sales de adición a ácidos. Dichas sales de
adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con
ácidos farmacéuticamente aceptables pero las sales de otros ácidos
útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los
compuestos de fórmula (I) forman también parte de la invención. Los
compuestos de fórmula general (I) se pueden encontrar en forma de
hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de
combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un
disolvente. Dichos hidratos y solvatos forman parte igualmente de la
invención.
Compuestos análogos a los de la invención, para
los que R_{2} representa un grupo alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, han sido descritos
como anticonvulsivos en los documentos EP0461958 y FR2714056.
En el marco de la invención se entiende por:
- -
- C_{t-z} donde t y z pueden tomar los valores de 1 a 6, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo C_{1-3} una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-3} representa una cadena carbonada de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente un metilo, etilo, propilo o isopropilo;
- -
- cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C_{3-5} representa una cadena carbonada cíclica de 3 a 5 átomos de carbono, más particularmente un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo;
- -
- alcoxi, un grupo alquiloxi de cadena alifática saturada, lineal o ramificada;
- -
- átomo de halógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I) se
pueden citar los compuestos que se definen como sigue:
- R_{1} representa un grupo naftalenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o grupos hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi, benciloxi, cicloalquil C_{3-6}-O- o cicloalquil C_{3-6}-alcoxi C_{1-3}; y/o
- R_{2} representa
bien un grupo de fórmula general
CHR_{3}CONHR_{4} en la que
R_{3} representa un átomo de hidrógeno y
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3}, preferentemente un metilo o
un etilo o
(piridin-4-il)metilo,
bien un grupo
2,2,2-trifluoroetilo,
o bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido
con uno o varios átomos de halógeno o grupos ciano, nitro, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
trifluorometilo o trifluorometoxi;
y/o
n representa 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren particularmente los compuestos para
los que a la vez R_{1}, R_{2} y n son tales como se han
definido anteriormente.
\global\parskip0.980000\baselineskip
Como ejemplo de compuestos preferidos se pueden
citar los compuestos siguientes:
trans-3-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
trans-2-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-2-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]etilcarbamato
de 2,2,2-trifluoroetilo,
trans-3-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2,2,2-trifluoroetilo,
trans-2-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]etilcarbamato
de fenilo,
trans-3-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de fenilo,
trans-3-[5-(4-cloronaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(4-cloronaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(6-cloronaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
cis-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
trans-2-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-2-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]etilcarbamato
de 4-clorofenilo,
trans-2-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]etilcarbamato
de 2,2,2-trifluoroetilo,
trans-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2-(etilamino)-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-[(piridin-4-il)metilamino]-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2,2,2-trifluoroetilo,
trans-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de fenilo,
trans-3-[5-(6-ciclopropilmetoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(6-ciclopropilmetoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 4-clorofenilo,
trans-3-[5-(6-ciclopropilmetoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2,2,2-trifluoroetilo,
trans-3-[5-(6-fenilmetoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(6-hidroxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(6-hidroxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(7-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(7-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(7-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2,2,2-trifluoroetilo,
trans-3-[5-(7-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de fenilo,
trans-3-[5-(naftalen-2-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de fenilo,
trans-3-[5-(naftalen-2-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(naftalen-2-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2,2,2-trifluoroetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención puede prepararse
según diferentes métodos, ilustrados por los esquemas
siguientes.
Así, un método de preparación (esquema 1)
consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), en
la que R_{1} y n son tales como se han definido en la fórmula
general (I), con un carbonato de fórmula general (III), en la que U
representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro y R_{2} es tal
como se ha definido en la fórmula general (I), en un disolvente tal
como el tolueno o el dicloroetano, a una temperatura comprendida
entre 0 y 80ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Los carbonatos de fórmula general (III) se
pueden preparar según cualquier método descrito en la bibliografía,
por ejemplo por reacción de un alcohol de fórmula general HOR_{2}
con cloroformiato de fenilo o de 4-nitrofenilo, en
presencia de una base tal como la trietilamina o la
diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula general (I) para los
que R_{2} representa más particularmente un grupo fenilo
opcionalmente sustituido (Ar) se pueden preparar haciendo reaccionar
una amina de fórmula general (II), tal como se ha definido
anteriormente, con un cloroformiato de arilo de fórmula general
(IIIa) en un disolvente tal como el diclorometano o el
dicloroetano, en presencia de una base tal como la trietilamina o la
diisopropiletilamina, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura de reflujo del disolvente.
Según el esquema 2, los compuestos de fórmula
general (I) para los que R_{2} representa más particularmente un
grupo de fórmula general CHR_{3}CONHR_{4} se pueden preparar
haciendo reaccionar una amina de fórmula general (II), tal como se
ha definido anteriormente, con dióxido de carbono en presencia de
una base tal como el carbonato de cesio y de un agente de
transferencia de fase tal como el yoduro de
tetra-n-butilamonio, en un
disolvente tal como la N,N-dimetilformamida o la
N-metilpirrolidona, y después con una haloacetamida
de fórmula general (IV) en la que V representa un átomo de cloro,
bromo o yodo y R_{3} y R_{4} son tales como se han definido en
la fórmula general (I).
Esquema
2
Una variante (esquema 3) para obtener los
compuestos de fórmula general (I) en la que R_{2} representa más
particularmente un grupo de fórmula general CHR_{3}CONHR_{4}
consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), tal
como se ha definido anteriormente, con un carbonato de fórmula
general (IIIb) en la que U representa un átomo de hidrógeno o un
grupo nitro, R_{3} es tal como se ha definido en la fórmula
general (I) y R_{5} representa un grupo metilo o etilo. El
carbamato-éster de fórmula general (Ia) así obtenido se transforma
a continuación en el compuesto de fórmula general (I), bien por
aminolisis directa por medio de una amina de fórmula general
R_{4}NH_{2} en la que R_{4} es tal como se ha definido en la
fórmula general (I), o bien por hidrólisis en un ácido de fórmula
general (Ia), en la que R_{5} representa un átomo de hidrógeno,
seguida de un acoplamiento con una amina de fórmula general
R_{4}NH_{2} en la que R_{4} es tal como se ha definido en la
fórmula general (I). La reacción de aminolisis se puede realizar en
un disolvente tal como el metanol o una mezcla de disolventes tal
como el metanol y el tetrahidrofurano. La reacción de acoplamiento
se puede realizar según cualquier método conocido en la
bibliografía, por ejemplo con la utilización de cloroformiato de
isobutilo en presencia de una base tal como la
diisopropiletilamina.
Esquema
3
Los carbonatos de fórmula general (IIIb) se
pueden preparar de forma análoga a los carbonatos de fórmula
(III).
Otra variante (esquema 4) para obtener los
compuestos de fórmula general (I) en la que R_{2} representa más
particularmente un grupo de fórmula general CHR_{3}CONHR_{4},
consiste en hacer reaccionar un derivado de fórmula general (IIa)
en la que Z representa un grupo hidroxilo, mesilato, tosilato o un
átomo de cloro, de bromo o de yodo y R_{1} y n son tales como se
han definido en la fórmula general (I), con una
oxazolidina-diona de estructura general (V) en la
que R_{3} es tal como se ha definido en la fórmula general (I),
para obtener el derivado oxazolidina-diona de
estructura general (VI). En el caso en el que Z representa un grupo
hidroxilo, la reacción se puede realizar según las condiciones de
Mitsunobu (Synthesis, 1981, 1-28), por ejemplo por
acción del azodicarboxilato de dietilo o de diisopropilo en
presencia de trifenilfosfina. En el caso en el que Z representa un
átomo de cloro, de bromo o de yodo o un grupo mesilato o tosilato,
la reacción se puede realizar en presencia de una base tal como la
1,1,3,3-tetrametilguanidina, el hidruro de sodio o
el terc-butóxido de sodio en un disolvente tal como
el tetrahidrofurano, el acetonitrilo o la dimetilformamida a una
temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del
disolvente. El derivado oxazolidina-diona de fórmula
general (VI) así obtenido se transforma a continuación en el
compuesto de fórmula general (I) por aminolisis por medio de una
amina de fórmula general R_{4}NH_{2} en la que R_{4} es tal
como se ha definido en la fórmula
general (I).
general (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las aminas de fórmula general (II) se pueden
preparar según los métodos de preparación descritos en las
solicitudes de patente EP0461958, WO97/20836 y WO98/55474
opcionalmente adaptados siguiendo las técnicas conocidas por los
expertos.
Los compuestos de las fórmulas generales (IIa),
(IIIa), (IV) y (V), así como las aminas R_{4}NH_{2}, cuando su
modo de preparación no está descrito, están comercialmente
disponibles o descritas en la bibliografía o bien se pueden
preparar según métodos que están descritas en ella o que son
conocidos por los expertos.
Los compuestos de fórmula general (Ia), en la
que R_{1}, R_{3} y n son tales como se han definido en la
fórmula general (I) y R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo o etilo y los compuestos de fórmula general (VI) en la
que R_{1}, R_{3} y n son tales como se han definido en la
fórmula general (I), son nuevos y forman parte igualmente de la
invención. Son útiles como intermedios de síntesis para la
preparación de los compuestos de fórmula general (I).
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación
de algunos compuestos de la invención. Estos ejemplos no son
limitativos y no hacen más que ilustrar la invención. Los
microanálisis, los espectros de I.R. y de R.M.N. y/o la
LC-MS (Cromatografía de Líquidos acoplada con
Espectrometría de Masas) confirman las estructuras y las purezas de
los compuestos obtenidos.
Los números indicados entre paréntesis en los
títulos de los ejemplos corresponden a los de la 1ª columna de la
tabla siguiente.
\newpage
(Compuesto Nº
61)
A una disolución de 10 g (96,15 mmoles) de
glicolato de etilo y 27 ml (192,3 mmoles) de trietilamina en 20 ml
de tolueno se le añaden, gota a gota a temperatura ambiente, 13,5 ml
(105,6 mmoles) de cloroformiato de fenilo y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se separa la sal formada y se
concentra el filtrado a presión reducida.
Se obtienen 20 g de un producto aceitoso que se
utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Se calientan a 50ºC durante 12 horas una
disolución de 10 g (33 mmoles) de
trans-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propanamina
y 8,9 g (39,8 mmoles) de [(fenoxicarbonil)oxi]acetato
de etilo, obtenido en la etapa 1.1, en 500 ml de tolueno. Se deja
volver a temperatura ambiente, se separa el insoluble por filtración
y se concentra el filtrado a presión reducida. Se recoge el residuo
con diclorometano y agua, se separa la fase acuosa y se extrae tres
veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con
una disolución acuosa saturada en cloruro de sodio y se secan sobre
sulfato de sodio. Después de evaporación del disolvente, se purifica
el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una
mezcla 20/80 de acetato de etilo y de ciclohexano.
Se obtienen finalmente 7 g del producto puro en
forma de un aceite que cristaliza.
Punto de fusión 74-76ºC.
A una disolución de 4 g (9,27 mmoles) de
trans-[[[[3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propil]amino]-carbonil]oxi]acetato
de etilo, obtenido en la etapa 1.2, en 40 ml de dimetoxietano se le
añaden, gota a gota, 40 ml de una disolución acuosa de hidróxido de
sodio 1N y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2
horas. Se concentra a presión reducida, se disuelve el residuo en
un mínimo de agua, se añade ácido clorhídrico 1N hasta la obtención
de un pH igual a 4, se extrae la fase acuosa tres veces con
diclorometano, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de
sodio y se concentra a presión reducida.
Se obtienen 3 g de ácido.
Punto de fusión 114-116ºC.
A una disolución de 0,5 g (1,24 mmoles) de ácido
trans-[[[[3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propil]amino]carbonil]oxi]acético,
obtenido en la etapa 1.3, y 0,65 ml (3,70 mmoles) de
N,N-diisopropiletilamina en 10 ml de
tetrahidrofurano, enfriado a aproximadamente -20ºC, se le añade,
gota a gota en atmósfera inerte, una disolución de 0,169 g (1,24
mmoles) de cloroformiato de isobutilo en 5 ml de tetrahidrofurano
mientras se mantiene la temperatura del medio de reacción por
debajo de -15ºC. Se mantiene la agitación a esta temperatura durante
1 hora, después se añade lentamente una disolución de 0,078 g (1,36
mmoles) de ciclopropilamina en 5 ml de tetrahidrofurano y se
continúa la agitación a -15ºC durante 1 hora y después a 20ºC
durante 10 horas. Se concentra a presión reducida, se recoge el
residuo con acetato de etilo y con agua, se separa la fase orgánica,
se lava con una disolución acuosa saturada en cloruro de sodio, se
seca sobre sulfato de sodio, se concentra a presión reducida y se
recristaliza el sólido en
etanol.
etanol.
Se obtienen finalmente 0,258 g de producto
puro.
Punto de fusión 176ºC.
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) \delta (ppm) 8, 10
(d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H);
7,05 (d, 1H); 6,20 (m ancho 1H); 5,05 (m ancho 1H); 4,70 (t, 1H);
4,55 (s, 2H); 4,35 (m, 2H); 3,95-3,90 (m, 6H); 3,30
(m, 2H); 2,75 (m, 1H); 1,75 (m, 4H); 0,80 (m, 2H); 0,55 (m, 2H).
\newpage
(Compuesto Nº
49)
En un matraz de tres bocas de 1 litro colocado
en atmósfera inerte se introducen 20 g (66 mmoles) de
trans-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propanamina,
64 g (198 mmoles) de carbonato de cesio y 73,14 g (198 mmoles) de
yoduro de tetra-n-butilamonio en
suspensión en 400 ml de N,N-dimetilformamida. Se hace pasar
una corriente de dióxido de carbono en la suspensión, con agitación
fuerte, durante 2 horas. Se añaden a continuación, gota a gota, 18,5
g (198 mmoles) de cloroacetamida en disolución en 70 ml de
N,N-dimetilformamida y se mantiene la corriente de dióxido de
carbono durante 5 horas y se continúa la agitación a temperatura
ambiente durante una noche. Se separan las sales por filtración y
se concentra el filtrado a presión reducida, se recoge el residuo
con acetato de etilo y agua, se separa la fase orgánica, se lava
con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 0,1N y luego una
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado a presión
reducida, se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con una mezcla 95/5 de acetato de etilo y de metanol
y se recristaliza el sólido obtenido en acetato de etilo.
Se obtienen 6,5 g de producto puro.
Punto de fusión 148-150ºC.
RMN ^{1}H: (DMSO) \delta (ppm) 8, 15 (d,
1H); 7,75 (d, 1H); 7,4 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,25 (m, 4H); 7,15
(m ancho 1H); 4,75 (t, 1H); 4,35 (s, 2H); 4,25 (dd, 2H); 3,95 (dd,
2H); 3,90 (s+m, 4H); 3,05 (m, 2H); 1,60 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto Nº
3)
Se utiliza el método del ejemplo 1.2. A partir
de 1 g (4,8 mmoles) de
trans-2-(5-fenil-1,3-dioxan-2-il)etanamina
y 1,1 g (4,8 mmoles) de [(fenoxicarbonil)oxi]acetato
de etilo, se obtienen 0,740 g de éster en forma de aceite.
A una disolución de 0,70 g (2,1 mmoles) de
trans-[[[[2-(5-fenil-1,3-dioxan-2-il)etil]amino]carbonil]oxi]acetato
de etilo, obtenido en la etapa 3.1, en 4 ml de metanol se le
añaden, gota a gota, 3,3 ml (6,7 mmoles) de una disolución de
metilamina (2M en tetrahidrofurano) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 12 horas. Se concentra a presión
reducida y se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con una mezcla 90/10 de diclorometano y de metanol.
Se tritura el aceite obtenido en diisopropiléter y se obtienen
0,450 g del producto
puro.
puro.
Punto de fusión 89ºC.
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,35,
-7,20 (m, 3H); 7,15 (dd, 2H); 6,15 (m ancho 1H); 5,45 (m ancho 1H);
4,75 (t, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,20 (dd, 2H); 3,80 (dd, 2H); 3,40 (m,
2H); 3,20 (m, 1H); 2,85 (d, 3H); 1,90 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto Nº
63)
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 1.1.
A partir de 3 g (8,80 mmoles) de
1-trifenilmetil-1H-imidazol-2-metanol
(J. Het. Chem., (1995), 32, 903-906) y 1,1 ml (8,80
mmoles) de cloroformiato de fenilo, se obtienen 3,9 g de producto
que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 1.2.
A partir de 2,5 g (8,28 mmoles) de
trans-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propanamina
y 3,8 g (8,28 mmoles) de
(1-trifenilmetil-1H-imidazol-2-il)metilcarbonato
de fenilo, obtenido en la etapa 4.1, se obtienen 3,2 g de un sólido
en forma amorfa.
A una disolución de 1,9 g (2,83 mmoles) de
trans-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
(1-trifenilmetil-1H-imidazol-2-il)metilo,
obtenido en la etapa 4.2, en 150 ml de diclorometano, se le añade
gota a gota a temperatura ambiente, una disolución de 0,6 ml (2,83
mmoles) de ácido trifluoroacético en 2 ml de diclorometano y se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se
concentra a presión reducida, se recoge el residuo con
diclorometano y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, se separa la fase orgánica, se lava con una disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de
sodio, se concentra a presión reducida y se purifica el residuo por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2/0,2
de diclorometano, metanol y amoniaco.
Después de recristalización en acetato de etilo
se obtienen finalmente 0,820 g de producto puro.
Punto de fusión 130-132ºC.
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) \delta (ppm), 10,0
(m ancho, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,25 (d,
1H); 7,15 (dd, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,00 (s, 2H); 5,15 (m+s, 3H);
4,70 (t, 1H); 4,30 (m, 2H); 3,95-3,90 (m, 6H); 3,30
(m, 2H); 1,85 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto Nº
46)
A una disolución de 1,18 g (5 mmoles) de
2-(4-cloronaftalen-1-il)-1,3-propanodiol
en 10 ml de dioxano, se añaden 0,75 ml (10 mmoles) de
2,3-dihidrofurano y a continuación 0,25 ml de una
disolución de ácido clorhídrico acuosa concentrada (37%). Se deja
reaccionar durante una noche a temperatura ambiente y luego se
añaden 5 ml de agua. Se agita la mezcla durante 5 horas y a
continuación se diluye en 25 ml de agua y 50 ml de diclorometano.
Se decanta y se extrae la fase acuosa con 50 ml de diclorometano. Se
lavan las fases orgánicas con 25 ml de una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 70/30 y
después 60/40 de ciclohexano y de acetato de etilo. Después de
recristalización en diisopropiléter se obtienen 0,557 g de producto
en forma de cristales blancos.
Punto de fusión 127-129ºC.
A una disolución de 0,530 g (1,72 mmoles) de
trans-3-[5-(4-cloronaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]-1-propanol,
preparado en la etapa 5.1, y de 0,48 ml (3,45 mmoles) de
trietilamina en 8 ml de diclorometano enfriado a 0ºC en atmósfera
inerte, se le añade gota a gota una disolución de 0,256 g (2,23
mmoles) de cloruro de mesilo en 2 ml de diclorometano. Se agita la
mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora. Se añaden 25 ml de agua y
50 ml de diclorometano. Se decanta y se extrae la fase acuosa con
50 ml de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas con 25 ml de
una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra a vacío para obtener 0,66 g de
producto en forma de un sólido blanco usado tal cual en la etapa
siguiente.
Se calienta a reflujo durante una noche en
atmósfera inerte una mezcla de 0,660 g (1,71 mmoles) de
metanosulfonato de
trans-3-[5-(4-cloronaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilo,
obtenido en la etapa 5.2, de 0,208 g (2,05 mmoles) de
1,3-oxazolidin-2,4-diona
(J. Med. Chem., 1991, 34, 1542-1543) y de 0,396 g
(3,43 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina en 10
ml de tetrahidrofurano. Se recoge en 100 ml de acetato de etilo y 25
ml de agua. Se decanta. Se lava la fase orgánica con 25 ml de agua
y a continuación con 25 ml de una disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio. Se vuelven a extraer las fases acuosas con 50 ml
de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una
mezcla 70/30 y después 60/40 de ciclohexano y de acetato de etilo
para obtener 0,483 g de producto en forma de sólido blanco.
Punto de fusión 125-127ºC.
Se disuelven 0,470 g (1,20 mmoles) de
trans-3-[3-(5-(4-cloronaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il)propil]-1,3-oxazolidina-2,4-diona,
obtenido en la etapa 5.3, en 3,5 ml de tetrahidrofurano y se añaden
7 ml de una disolución de amoniaco 7N en metanol. Se deja
reaccionar durante una noche a temperatura ambiente, se evapora a
sequedad y se recristaliza en una mezcla de isopropanol y de
diisopropiléter para obtener 0,388 g de producto en forma de
cristales blancos.
Punto de fusión 176-178ºC.
LC-MS: M+H = 407
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,35 (d,1H);
8,25 (d, 1H); 7,8 (m, 3H); 7,4 (d, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,15 (s, 1H);
4,75 (t, 1H); 4,3 (s, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,0-3,9
(m,3H); 3,05 (t, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,6 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto Nº
67)
A una disolución de 0,110 ml (0,78 mmoles) de
cloroformiato de 4-clorofenilo y de 0,205 ml (1,2
mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 6 ml de diclorometano
se le añaden en porciones pequeñas y a temperatura ambiente 0,205 g
(0,60 mmoles) de
trans-3-[5-(6-ciclopropilmetoxi-naftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilamina.
Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas y a
continuación se lava con 5 ml de una disolución saturada de
bicarbonato de sodio. Se separan las fases y se filtra la fase
orgánica a través de una frita hidrófoba. Se concentra el filtrado
a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con una mezcla 80/20 de ciclohexano y de
acetato de etilo. Después de lavado en 5 ml de diisopropiléter se
obtienen 0,176 g de sólido blanco.
LC-MS: M+H = 496
Punto de fusión 159-162ºC.
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,10
(d,1H); 7,65 (d, 1H); 7,45-7,20 (m, 4H);
7,20-7,00 (m, 4H); 5,30 (m ancho 1H); 4,75 (t, 1H);
4,35 (dd, 2H); 4,10-3,80 (m, 5H);
3,50-3,25 (m, 2H); 1,95-1,70 (m,
4H); 1,45-1,20 (m, 1H); 0,80-0,65
(m, 2H); 0,50-0,30 (m, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto Nº
68)
A una suspensión de 0,205 g (1,01 mmoles) de
cloroformiato de 4-nitrofenilo y de 0,555 g (2,02
mmoles) de N,N-diisopropilaminoetilpoliestireno
(Ps-DIEA, 2% DVB, valoración = 3,66 mmoles/g) en 7,1
ml de diclorometano se le añaden gota a gota y a temperatura
ambiente 0,075 ml (1,01 mmoles) de
2,2,2-trifluoroetanol. Se agita la mezcla con
agitación orbital y a temperatura ambiente durante 16 horas. Se
filtra la resina a través de un cartucho provisto de una frita y se
lava con 4 ml de diclorometano. Se concentra el filtrado a presión
reducida y se recoge el residuo aceitoso así obtenido en 3,5 ml de
1,2-dicloroetano. Se añaden sucesivamente 134 ml
(0,78 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y 0,205 g (0,6
mmoles) de
3-[5-(6-ciclopropilmetoxi-naftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilamina.
Se calienta la mezcla de reacción a 60ºC durante 16 horas. Después
de enfriar, se lava con 20 ml de una disolución de sosa 1N. Se
separan las fases y se filtra la fase orgánica a través de una frita
hidrófoba. Se concentra el filtrado a presión reducida y se
purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con una mezcla 80/20 de ciclohexano y de acetato de etilo. Después
de lavado en 5 ml de diisopropiléter se obtienen 0,076 g de sólido
blanco.
LC-MS: M+H = 468
Punto de fusión 105-107ºC.
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,15
(d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,15 (d, 1H);
7,10 (d, 1H); 5,15 (m ancho 1H); 4,75 (t, 1H); 4,50 (q, 2H); 4,30
(dd, 2H); 4,10-3,80 (m, 5H);
3,40-3,20 (m,2H); 1,90-1,65 (m,
4H); 1,45-1,20 (m, 1H); 0,75-0,60
(m, 2H); 0,50-0,35 (d, 2H);
La tabla siguiente ilustra las estructuras
químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la
invención. Los compuestos de la tabla presentan la configuración
relativa trans en el ciclo dioxano excepto para los
compuestos Nº 37 y 50 que presentan la configuración relativa
cis y los compuestos Nº 6, 9, 11, 13, 18, 20, 21 y 43 que
están en forma de una mezcla de los estereoisómeros cis y
trans. Todos los compuestos de la tabla están en forma de
bases.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención han sido objeto
de ensayos farmacológicos que han permitido determinar su efecto
inhibidor de la enzima FAAH (amidohidrolasa de los ácidos grasos,
abreviado como FAAH por sus iniciales en inglés: Fatty Acid Amido
Hydrolase).
La actividad inhibidora se ha puesto en
evidencia en un ensayo radioenzimático basado en la medida del
producto de la hidrólisis (etanolamina [1-^{3}H])
de la anandamida [etanolamina 1-^{3}H] por la FAAH
(Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 y Journal of
Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283,
729-734). Así, se retiran los cerebros de ratones
(menos el cerebelo) y se conservan a -80ºC. Los homogenados
membranales se preparan extemporáneamente por homogenización de los
tejidos con Polytron en una disolución tampón de
Tris-HCl 10mM (pH 8,0) que contiene NaCl 150mM y
EDTA 1mM. A continuación se realiza la reacción enzimática en 70
\mul de disolución tampón que contiene albúmina de suero bovino
sin ácidos grasos (1 mg/ml). Se añaden sucesivamente los compuestos
ensayados a diferentes concentraciones, se diluye la anandamida
[etanolamina 1-^{3}H] (actividad específica
15-20 Ci/mmol) a 10 \muM con anandamida no
radiomarcada y la preparación membranal (400 \mug de tejido
congelado por ensayo). Después de 15 minutos a 25ºC, se detiene la
reacción enzimática por adición de 140 \mul de cloroformo/metanol
(2:1). La mezcla se agita durante 10 minutos y a continuación se
centrifuga durante 15 minutos a 3500 g. Se mide por centelleo
líquido una alícuota (30 \mul) de la fase acuosa que contiene
etanolamina [1-^{3}H].
En estas condiciones, los compuestos más activos
de la invención presentan valores de CI_{50} (concentración que
inhibe en 50% la actividad enzimática control de la FAAH)
comprendidas entre 0,005 y 1 \muM.
Por lo tanto, parece que los compuestos según la
invención tienen una actividad inhibidora sobre la enzima FAAH.
La actividad in vivo de los compuestos de
la invención ha sido evaluada en un ensayo de analgesia.
Por lo tanto, la administración intraperitoneal
(i.p.) de PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg en una disolución de NaCl
a 0,9% que contiene 5% de etanol) en ratones machos OF1 de 25 a 30
g, provoca estiramientos abdominales, con una media de 30 torsiones
o contracciones durante el periodo de 5 a 15 minutos después de la
inyección. Los compuestos ensayados se administran por vía oral o
por vía i.p. en suspensión en Tween 80 a 0,5%, 30 minutos, 60
minutos o 120 minutos antes de la administración de PBQ. En estas
condiciones, los compuestos más potentes de la invención reducen en
50 a 70% el número de estiramientos inducidos por el PBQ, en un
intervalo de dosis comprendido entre 1 y 30 mg/kg.
La enzima FAAH (Chemistry and Physics of
Lipids, (2000), 108, 107-121) cataliza la hidrólisis
de los derivados endógenos de las amidas y ésteres de diferentes
ácidos grasos tales como la
N-araquidonoiletanolamina (anandamida), la
N-palmitoiletanolamina, la N-oleoiletanolamina, la
oleamida o el 2-araquidonoilglicerol. Estos
derivados ejercen diferentes actividades farmacológicas
interaccionando, entre otros, con los receptores de canabinoides y
vanilloides.
Los compuestos de la invención bloquean esta vía
de degradación y aumentan la tasa en los tejidos de estas
sustancias endógenas. Se pueden usar a este respecto en la
prevención y el tratamiento de cualquier patología en la que estén
implicados los canabinoides endógenos y/o cualquier otro sustrato
metabolizado por la enzima FAAH.
Se pueden citar por ejemplo las siguientes
enfermedades y afecciones:
- el dolor, principalmente los dolores agudos o crónicos de tipo neurogénico: migraña, dolores neuropáticos incluyendo las formas asociadas al virus del herpes y a la diabetes;
- los dolores agudos o crónicos asociados a enfermedades inflamatorias: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondiolitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable;
- los dolores agudos o crónicos periféricos;
- los vértigos, los vómitos, las nauseas, en particular los que son consecuencia de una quimioterapia;
- los trastornos del comportamiento alimentario en particular las anorexias y las caquexias de varios tipos;
- las patologías neurológicas y psiquiátricas: temblores, disquinesias, distonías, espasticidad, comportamientos compulsivos y obsesivos, síndrome de Tourette, cualquier forma de depresión y de ansiedad de cualquier tipo y origen, trastornos del humor, psicosis;
- las enfermedades neurodegenerativas agudas o crónicas: la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la corea de Huntington, las lesiones unidas a la isquemia cerebral y a los traumatismos craneales y medulares;
- la epilepsia;
- los trastornos del sueño, incluyendo las apneas del sueño;
- las enfermedades cardiovasculares en particular la hipertensión, arritmias cardiacas, arteriosclerosis, crisis cardiaca, isquemias cardiacas;
- isquemia renal;
- cánceres: los tumores benignos de la piel, papilomas y tumores cerebrales, tumores de próstata, tumores cerebrales (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas, ependiomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepiteliomas, tumor de la epífisis, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwenomas);
- los trastornos del sistema inmunitario, principalmente las enfermedades autoinmunes: psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis, síndrome de Sjögren, espondilartritis anquilosante, artritis reumatoide, artritis reactiva, espondilartritis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoimmunes hemolíticas, esclerosis en placas, esclerosis lateral amiotrófica, amiloidosis, rechazo de injertos, enfermedades que afectan al linaje plasmocítico;
- enfermedades alérgicas: hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alérgicas, dermatitis de contacto;
- enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas: SIDA, meningitis;
- enfermedades inflamatorias, principalmente enfermedades articulares: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondiolitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable;
- osteoporosis;
- afecciones oculares: hipertensión ocular, glaucoma; afecciones pulmonares: enfermedades de las vías respiratorias, broncoespasmos, tos, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias, enfisema;
- enfermedades gastrointestinales; síndrome del colon irritable, trastornos inflamatorios intestinales, úlceras, diarreas, reflujo gastroesofágico;
- la incontinencia urinaria y la inflamación vesical.
\vskip1.000000\baselineskip
La utilización de los compuestos según la
invención para la preparación de un medicamento destinado a
prevenir o a tratar las patologías mencionadas anteriormente forman
parte integral de la invención.
La invención tiene igualmente como objetivo
medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal
o también un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del
compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran su empleo
en terapéutica, principalmente en la prevención o el tratamiento de
las patologías mencionadas anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden
como principio activo al menos un compuesto según la invención.
Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un
compuesto según la invención o una sal o un hidrato o un solvato
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y opcionalmente uno
o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
Dichos excipientes se eligen según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los
excipientes habituales que son conocidos por el experto.
En las composiciones farmacéuticas que presenta
la invención para la administración oral, sublingual, subcutánea,
intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, intranasal,
transdérmica, pulmonar, ocular o rectal, el principio activo de
fórmula (I) anterior o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede
administrar en forma unitaria de administración, mezclado con
excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales o seres humanos
para la prevención o el tratamiento de los trastornos o enfermedades
mencionados anteriormente.
Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como
comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos, gomas de
mascar y disoluciones o suspensiones orales, formas de
administración sublingual, bucal, intrataqueal, intraocular,
intranasal, por inhalación, las formas de administración
subcutánea, intramuscular, intravenosa o intratecal y las formas de
administración rectal o vaginal. Para la aplicación tópica se
pueden usar los compuestos según la invención en cremas, pomadas o
lociones.
Por ejemplo, una forma unitaria de
administración de un compuesto según la invención en forma de
comprimido puede comprender los compuestos siguientes:
- Compuesto según la invención
- 50,0 mg
- Manitol
- 223,75 mg
- Croscaramelosa sódica
- 6,0 mg
- Almidón de maíz
- 15,0 mg
- Hidroxipropil-metilcelulosa
- 2,25 mg
- Estearato de magnesio
- 3,0 mg
Dichas formas unitarias se dosifican para
permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio
activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Puede haber casos particulares en los que sean
apropiadas dosificaciones mayores o menores, dichas dosificaciones
pertenecen igualmente a la invención. Según la práctica habitual, la
dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el
médico según el modo de administración, la edad, el peso y la
respuesta de dicho paciente.
Claims (25)
1. Compuesto que responde a la fórmula (I):
en la
que:
R_{1} representa un grupo fenilo o naftalenilo
opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o
grupos hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
benciloxi, cicloalquil C_{3-6}-O-
o cicloalquil C_{3-6}-alcoxi
C_{1-3};
R_{2} representa
bien un grupo de fórmula general
CHR_{3}CONHR_{4} en la que
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo y R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-3}, cicloalquilo
C_{3-5} o
(piridin-4-il)metilo,
bien un grupo
2,2,2-trifluoroetilo,
bien un grupo
(imidazol-2-il)metilo,
bien un grupo
(bencimidazol-2-il)metilo,
o bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido
con uno o varios átomos de halógeno o grupos ciano, nitro, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
trifluorometilo o trifluorometoxi; y
n representa un número que va de 1 a 3;
en estado de base, de sal de adición a un ácido,
de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} representa un
grupo naftalenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios átomos
de halógeno o grupos hidroxi, ciano, nitro, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
trifluorometilo, trifluorometoxi, benciloxi, cicloalquil
C_{3-6}-O- o cicloalquil
C_{3-6}-alcoxi
C_{1-3}-; en estado de base, de sal de adición a
un ácido, de hidrato o de solvato.
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque R_{2}
representa:
bien un grupo de fórmula general
CHR_{3}CONHR_{4} en la que
R_{3} representa un átomo de hidrógeno y
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} o
(piridin-4-il)metilo,
bien un grupo
2,2,2-trifluoroetilo,
o bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido
con uno o varios átomos de halógeno o grupos ciano, nitro, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
trifluorometilo o trifluorometoxi; en estado de base, de sal de
adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque n representa 2 ó 3; en
estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de
solvato.
5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, elegido entre:
trans-3-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
trans-2-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-2-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]etilcarbamato
de 2,2,2-trifluoroetilo,
trans-3-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2,2,2-trifluoroetilo,
trans-2-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]etilcarbamato
de fenilo,
trans-3-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de fenilo,
trans-3-[5-(4-cloronaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(4-cloronaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(6-cloronaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
cis-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
trans-2-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]etilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-2-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]etilcarbamato
de 4-clorofenilo,
trans-2-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]etilcarbamato
de 2,2,2-trifluoroetilo,
trans-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2-(etilamino)-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-[(piridin-4-il)metilamino]-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2,2,2-trifluoroetilo,
trans-3-[5-(6-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de fenilo,
trans-3-[5-(6-ciclopropilmetoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(6-ciclopropilmetoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 4-clorofenilo,
trans-3-[5-(6-ciclopropilmetoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2,2,2-trifluoroetilo,
trans-3-[5-(6-fenilmetoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(6-hidroxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(6-hidroxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(7-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de
2-amino-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(7-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(7-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2,2,2-trifluoroetilo,
trans-3-[5-(7-metoxinaftalen-1-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de fenilo,
trans-3-[5-(naftalen-2-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de fenilo,
trans-3-[5-(naftalen-2-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
trans-3-[5-(naftalen-2-il)-1,3-dioxan-2-il]propilcarbamato
de 2,2,2-trifluoroetilo,
en estado de base, de sal de
adición a un ácido, de hidrato o de
solvato.
\newpage
6. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I),
en la
que:
R_{1} representa un grupo fenilo o naftalenilo
opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o
grupos hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
benciloxi, cicloalquil C_{3-6}-O-
o cicloalquil C_{3-6}-alcoxi
C_{1-3};
R_{2} representa un grupo de fórmula general
CHR_{3}CONHR_{4} en la que R_{3} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo y R_{4} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo
C_{3-5} o
(piridin-4-il)metilo; y
n representa un número que va de 1 a 3;
que comprende la etapa que consiste en:
transformar el carbamato-éster de fórmula
general (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{3} y n son
tales como se han definido en la fórmula general (I) y R_{5}
representa un grupo metilo o
etilo,
en el compuesto de fórmula general (I), bien por
aminolisis directa por medio de una amina de fórmula general
R_{4}NH_{2} en la que R_{4} es tal como se ha definido en la
fórmula general (I) o bien por hidrólisis en un ácido de fórmula
general (Ia) en la que R_{5} representa un átomo de hidrógeno,
seguida de un acoplamiento con una amina de fórmula general
R_{4}NH_{2} en la que R_{4} es tal como se ha definido en la
fórmula general (I).
7. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I),
en la
que:
R_{1} representa un grupo fenilo o naftalenilo
opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o
grupos hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
benciloxi, cicloalquil C_{3-6}-O-
o cicloalquil C_{3-6}-alcoxi
C_{1-3};
R_{2} representa un grupo de fórmula general
CHR_{3}CONHR_{4} en la que R_{3} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo y R_{4} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo
C_{3-5} o
(piridin-4-il)metilo; y
n representa un número que va de 1 a 3;
que comprende la etapa que consiste en:
transformar el derivado de
oxazolidina-diona de fórmula general (VI)
en la que R_{1}, R_{3} y n son
tales como se han definido en la fórmula general
(I),
en un compuesto de fórmula general (I) por
aminolisis por medio de una amina de fórmula general R_{4}NH_{2}
en la que R_{4} es tal como se ha definido en la fórmula general
(I).
8. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I),
en la
que:
R_{1} representa un grupo fenilo o naftalenilo
opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o
grupos hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
benciloxi, cicloalquil C_{3-6}-O-
o cicloalquil C_{3-6}-alcoxi
C_{1-3};
R_{2} representa
bien un grupo de fórmula general
CHR_{3}CONHR_{4} en la que
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo y
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo
C_{3-5} o
(piridin-4-il)metilo,
bien un grupo
2,2,2-trifluoroetilo,
bien un grupo
(imidazol-2-il)metilo,
bien un grupo
(bencimidazol-2-il)metilo,
o bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido
con uno o varios átomos de halógeno o grupos ciano, nitro, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
trifluorometilo o trifluorometoxi; y
n representa un número que va de 1 a 3;
que comprende la etapa que consiste en:
hacer reaccionar una amina de fórmula general
(II),
en la que R_{1} y n son tales
como se han definido en la fórmula general (I), con un carbonato de
fórmula general
(III),
en la que U representa un átomo de
hidrógeno o un grupo nitro y R_{2} es tal como se ha definido en
la fórmula general
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto que responde a la fórmula general
(Ia),
en la
que:
R_{1} representa un grupo fenilo o naftalenilo
opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o
grupos hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
benciloxi o cicloalquil
C_{3-6}-alcoxi
C_{1-3};
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo o etilo; y
n representa un número que va de 1 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto que responde a la fórmula general
(VI),
en la
que:
R_{1} representa un grupo fenilo o naftalenilo
opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o
grupos hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
benciloxi o cicloalquil
C_{3-6}-alcoxi
C_{1-3};
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo; y n representa un número que va de 1 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en estado de base, de sal, de hidrato o de
solvato farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o varios
excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. Compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en estado de base, de sal,
de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable, para su
utilización como medicamento.
13. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en estado de
base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable,
para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a
tratar una patología en las estén implicados los canabinoides
endógenos y/o cualquier otro sustrato metabolizado por la enzima
FAAH.
14. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según la reivindicación 13, en estado de base, de sal, de hidrato o
de solvato farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un
medicamento destinado a prevenir o a tratar los dolores agudos o
crónicos, los vértigos, los vómitos, las nauseas, los trastornos del
comportamiento alimentario, las patologías neurológicas y
psiquiátricas, las enfermedades neurodegenerativas agudas o
crónicas, la epilepsia, los trastornos del sueño, las enfermedades
cardiovasculares, la isquemia renal, los cánceres, los trastornos
del sistema inmunitario, las enfermedades alérgicas, las
enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, las
enfermedades inflamatorias, la osteoporosis, las afecciones
oculares, las afecciones pulmonares, las enfermedades
gastrointestinales o la incontinencia urinaria.
15. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada porque los dolores agudos o crónicos son de
tipo neurogénico, periféricos o asociados con las enfermedades
inflamatorias.
16. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada porque los trastornos del comportamiento
alimentario corresponden a las anorexias o las caquexias.
17. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada porque las patologías neurológicas y
psiquiátricas se eligen entre las patologías siguientes: temblores,
disquinesias, distonías, espascitidad, comportamientos compulsivos
y obsesivos, síndrome de Tourette, depresión, ansiedad, trastornos
del humor y psicosis.
18. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada porque las enfermedades neurodegenerativas
agudas y crónicas se eligen entre las enfermedades siguientes:
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil,
corea de Huntington, lesiones unidas a la isquemia cerebral y a los
traumatismos craneales y medulares.
19. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada porque las enfermedades cardiovasculares se
eligen entre las enfermedades siguientes: hipertensión, arritmias
cardiacas, arteriosclerosis, crisis cardiaca e isquemias
cardiacas.
20. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada porque los cánceres se eligen entre los
tumores benignos de la piel, los papilomas, los tumores de próstata
y los tumores cerebrales.
21. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada porque los trastornos del sistema inmunitario
son enfermedades autoinmunes.
22. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada porque las enfermedades alérgicas se eligen
entre: la hipersensibilidad inmediata o retardada, las rinitis o
conjuntivitis alérgicas y las dermatitis de contacto.
23. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada porque las enfermedades inflamatorias son
enfermedades articulares.
24. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada porque las afecciones pulmonares se eligen
entre: las enfermedades de las vías respiratorias, los
broncoespasmos, la tos, el asma, la bronquitis crónica, la
obstrucción crónica de las vías respiratorias y el enfisema.
25. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada porque las enfermedades gastrointestinales se
eligen entre: el síndrome de colon irritable, los trastornos
inflamatorios intestinales, las úlceras, las diarreas y el reflujo
gastroesofágico.
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