JPH09507862A

JPH09507862A - Ｐａｆアンタゴニスト活性を有する新規ピぺリジン誘導体

Info

Publication number: JPH09507862A
Application number: JP8514972A
Authority: JP
Inventors: カルセリエール，エレーナ; ホータ．ヒメーネス，ペレー; レカセンス，ヌーリア; サラス，ホルディ; アルマンサ，カルメン; バルトローリ，ハヴィエー
Original assignee: ホータ．ウリアッヒイシイア．エセ．アー．
Priority date: 1994-11-07
Filing date: 1995-09-05
Publication date: 1997-08-12
Anticipated expiration: 2015-09-05
Also published as: ATE192152T1; ES2087038B1; ES2147616T3; NO962855D0; EP0738269B1; EP0738269A1; US5705504A; DK0738269T3; NO962855L; PT738269E; JP4018137B2; WO1996014317A1; NO306345B1; DE69516503T2; GR3033528T3; ES2087038A1; MX9602559A; DE69516503D1; AU3563695A; KR100514201B1

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】ＰＡＦアンタゴニスト活性を有する新規ピペリジン誘導体技術分野本発明は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト活性を有する新規のピペリジン誘導体に関する。本発明はまた、それらの調製法、それらを含む薬剤組成物およびＰＡＦが関与する疾患の治療におけるそれらの使用に関する。従来の技術血小板活性化因子（ＰＡＦ）すなわち（１−Ｏ−アルキル−２−アセチル−ｓｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリン）はまた、アセチルグリセリルエーテルホスホリルコリン（ＡＧＥＰＣ）またはＰＡＦ−アセテル（acether）とも呼ばれ、生物の種々の細胞（好塩基球、マクロファージ、好中球、血小板）および組織（心臓、肺および腎臓）によって合成される天然の燐脂質である。ＰＡＦは、有力な血小板凝集剤として最初は記述された。後に、末梢血管拡張作用、脈管透過性亢進作用、気管支収縮誘導および気道の反応過敏などのインビボの他の生物学的活性を有することが示された。ＰＡＦはまた、ラット、テンジクネズミ、ウサギおよびイヌにおいて肺および腎の高血圧に続く即時の低血圧を生じさせ、今日まで最も有効な潰瘍誘発剤として記述されてきた。したがって、ＰＡＦは、喘息、敗血症性ショック、臓器移植拒絶反応、血栓症、潰瘍形成、炎症および腎疾患などの多くの病理学的プロセスに関与する媒介物質である。構造に関する最新の従来技術はＥＰ441226と考えられるが、ＰＡＦアンタゴニスト活性を有するピリジルシアノメチルピペラジンおよびピペリジンを開示しているが、これらは本発明の化合物とは異なる。発明の詳細な説明本発明は、一般式Ｉ、すなわち［式中、ｍは、０、１または２であり、ａ、ｂおよびｃは、ＣＲ（ここで各Ｒは独立して水素またはＣ_1-4アルキルである）であり、Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、Ａは、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＨＣＯ−または−ＯＣＯ−であり、Ｂは、一般式（ｉ）の原子団であるが、Ａが−ＣＯ−または−ＳＯ₂−である場合はＢはまた一般式（ii）または（iii）の原子団でもよく、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ²またはＲ³の一つは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、もう一方は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｚは、水素、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨ₂−ＯＲ⁴、−ＣＯＯＲ⁴または−ＣＯＮＲ⁴ Ｒ⁵であり、Ａが−ＣＯ−または−ＳＯ₂−である場合はＺはまたヒドロキシ、 −ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁴、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁴であるかまたは、ＺおよびＲ³は合一して、Ｃ_2-5ポリメチレン鎖（その場合、Ｒ²はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールである）を形成し、Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁷は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-4アルキルまたはビスアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｙは、水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁴、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または−ＳＯ₂Ｒ⁴であり、上記定義中のアリールは、フェニルまたは、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノもしくはＣ_1-4アルコキシカルボニルアミノから選択された基でそれぞれ独立して一基、二基、三基または四基置換されたフェニルである］の新規のピペリジン誘導体ならびにそれらの塩および溶媒和物に関する。本発明はまた、一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれらの塩または溶媒和物の有効量および薬剤学的に容認し得る賦形剤を含んでなる薬剤組成物を提供する。さらに本発明は、一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれらの塩または溶媒和物の、ＰＡＦが介在する疾患の治療および予防のための医薬物の製造のための使用を提供する。好ましくは、敗血症性ショック、アナフィラキシーショック、出血性ショックおよび心筋虚血などの虚血およびショック状態、膵臓炎および喘息、皮膚炎、蕁麻疹、関節炎および乾癬などのアレルギーおよび炎症に関連する疾患の治療または予防のための医薬物の製造のための使用である。さらに本発明は、一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれらの塩または溶媒和物の、ＰＡＦが介在する疾患の治療および予防のための使用を提供する。好ましくは、敗血症性ショック、アナフィラキシーショック、出血性ショックおよび心筋虚血などの虚血およびショック状態、膵臓炎および喘息、皮膚炎、蕁麻疹、関節炎および乾癬などのアレルギーおよび炎症に関連する疾患の治療または予防のための使用である。さらに本発明は、一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれらの塩または溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することによってなる哺乳動物におけるＰＡＦが介在する疾患の治療または予防法を提供する。好ましくは、治療予防を必要としている哺乳動物における敗血症性ショック、アナフィラキシーショック、出血性ショックおよび心筋虚血などの虚血およびショック状態、膵臓炎および喘息、皮膚炎、蕁麻疹、関節炎および乾癬などのアレルギーおよび炎症に関連する疾患の治療または予防法であって、その方法は一般式Ｉの化合物または生理学的に容認し得るそれらの塩または溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することからなる。本発明はさらに一般式Ｉの化合物の製造法を提供し、それは以下のようなステップからなる。（Ａ）一般式II、すなわち［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｍおよびＲ¹は上記の意味を有する］の化合物を、一般式ＢＣＯＯＨ（III）の酸または酸塩化物もしくは無水物などの適当なその誘導体、一般式ＢＳＯ₂Ｃｌ（IV）の塩化スルホニル、一般式ＢＯＣ（＝Ｏ）Ｇ（（Ｖ）の化合物、一般式ＢＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ（VI）の化合物または一般式ＢＮ＝Ｃ＝Ｏ（ＶII）の化合物［式中、Ｂは上記の意味を有し、Ｇは塩素または−ＯＰｈなどの適切な脱離基を表す］と反応させる、または（Ｂ）一つまたは複数のステップで、一般式Ｉの化合物を他の一般式Ｉの化合物に変換する、および（Ｃ）必要であれば、ステップＡまたはＢの後、一般式Ｉの化合物を酸と反応させて、対応する酸付加塩を得る。さらに、本発明は、一般式II、すなわち［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｍおよびＲ¹は一般式Ｉのための上記の意味を有する］の新規の中間生成物を提供する。一般式IIの化合物は、本発明の化合物の調製において有用な中間生成物である。一般式Ｉの化合物は１個またはそれ以上の非対称中心を有し、立体異性体を生じ得る。本発明はそれぞれの個々の立体異性体およびそれらの混合物を全て包含する。さらに、本発明の化合物のいくつかは、シス／トランス異性を示し得る。本発明は、それぞれの幾何異性体およびそれらの混合物を全て包含する。上記の定義中、Ｃ_1-4アルキルとは、原子団または原子団の一部として、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基を意味する。したがって、それには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルが含まれる。Ｃ_1-4アルコキシとは、原子団または原子団の一部として、上記のようなＣ_1-4 アルキル基のエーテル官能基の酸素原子との結合物に由来する原子団を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシなどである。ハロゲン基またはそのその省略形ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。Ｃ_3-7シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。Ｃ_2-5ポリメチレン基は、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびペンチレンを表す。Ｃ_1-4ハロアルキル基は、Ｃ_1-4アルキル基の１個またはそれ以上の水素原子を１個またはそれ以上のハロゲン原子（すなわち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）によって置換した結果得られる基を意味し、置換基は同一でも異なっていてもよい。例としては、トリフルオロメチル、フルオロメチル、クロロエチル、フルオロエチル、ヨードエチル、２、２、２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フルオロプロピル、クロロプロピル、２、２、３、３、３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロブチルおよびノナフルオロブチルなどがある。Ｃ_1-4ハロアルコキシ基は、Ｃ_1-4アルコキシ基の１個またはそれ以上の水素原子を１個またはそれ以上のハロゲン原子によって置換した結果得られる基を意味し、置換基は同一でも異なっていてもよい。例としては、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、クロロエトキシ、フルオロエトキシ、ヨードエトキシ、２、２、２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロプロボキシ、２、２、３、３、３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、フルオロブトキシおよびノナフルオロブトキシなどがある。Ｃ_1-4アルキルアミノまたはＣ_1-4ジアルキルアミノ基は、それぞれアミノ基の１個または２個の水素原子を１個または２個のＣ_1-4 アルキル基によって置換した結果得られる基を表し、置換基は同一でも異なっていてもよい。例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびジイソプロピルアミノなどがある。Ｃ_1-4アルキルカルボニル基は、Ｃ_1-4アルキル基のカルボニル基との結合の結果得られる基を表す。例としては、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニルおよびブタノイルなどがある。Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ基は、Ｃ_1-4アルキルカルボニル基とエーテル官能基の酸素原子との結合の結果得られる基を表す。例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシおよびブタノイルオキシなどがある。Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基は、Ｃ_1-4アルコキシ基のカルボニル基との結合の結果得られる基を表す。例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニルなどがある。Ｃ_1-4アルキルスルホニル基は、Ｃ_1-4アルキル基のスルホニル基との結合の結果得られる基を表す。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソプチルスルホニル、sec-ブチルスルホニルおよびtert-ブチルスルフィニルなどがある。Ｃ_1-4アルキルスルフィニル基は、Ｃ_1-4アルキル基のスルフィニル基との結合の結果得られる基を表す。例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、プチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニルおよびtert-ブチルスルフィニルなどがある。Ｃ_1-4アルキルチオ基は、Ｃ_1-4アルキル基とチオエーテル官能基のイオウ原子との結合の結果得られる基を表す。例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオおよびtert-ブチルチオなどがある。Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ基は、アミノ基の水素原子のＣ_1-4アルキルカルボニル基による置換の結果得られる基を表す。例としては、アセトアミド、プロパンアミドおよびイソプロパンアミドなどがある。Ｃ_1-4アルコキシカルボニルアミノ基は、アミノ基の水素原子のＣ_1-4アルコキシカルボニル基による置換の結果得られる基を表す。例としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、sec-ブトキシカルボニルアミノおよびtert-ブトキシカルボニルアミノなどがある。Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル基は、Ｃ_1-4アルキル基の水素原子のＣ_1-4アルコキシ基による置換の結果得られる基を表す。例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec-ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−プロポキシエチル、２−イソプロポキシエチル、２−ブトキシエチル、２−イソブトキシエチル、２−sec-ブトキシエチル、２−tert-ブトキシエチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、１−プロポキシエチル、１−イソプロポキシエチル、１−ブトキシエチル、１−イソブトキシエチル、１−sec-ブトキシエチルおよび１−tert-ブトキシエチルなどがある。アリール−Ｃ_1-4アルキル基は、Ｃ_1-4アルキル基の１個の水素原子の上記に定義したようなアリール基による置換の結果得られる基を表す。例としては、ベンジル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、２−フェニルブチルおよび１−フェニルブチルなどがあり、フェニル基はアリール基の定義において上記したように置換することができる。ビスアリール−Ｃ_1-4アルキル基は、Ｃ_1-4アルキル基の２個の水素原子の２個の上記に定義したようなアリール基による置換の結果得られる基を表し、置換基は同一でも異なっていてもよい。例としては、ジフェニルメチル、２、２−ジフェニルエチル、１、１−ジフェニルエチル、１、２−ジフェニルエチル、３、３ −ジフェニルプロピル、２、２−ジフェニルプロピル、１、１−ジフェニルプロピル、３、２−ジフェニルプロピル、１、３−ジフェニルプロピルおよび１、２ −ジフェニルプロピルなどがあり、フェニル基はアリール基の定義において上記したように置換することができる。好ましい化合物は、一般式中、次のように互いに独立してまた両立して組み合わせて定義される化合物である。すなわち、ｍは、１または２であり、ｎは、０、１または２であり、Ａは、−ＣＯ−または−ＳＯ₂−であり、Ａは、−ＮＨＣＯ−または−ＯＣＯ−であり、Ｂは、一般式（ｉ）の原子団であり、Ｂは、一般式（ii）の原子団であり、Ｂは、一般式（iii）の原子団であり、Ｚは、水素、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨ₂−ＯＲ⁴、−ＣＯＯＲ⁴または−ＣＯＮＲ⁴ Ｒ⁵、であり、Ａが−ＣＯ−または−ＳＯ₂−である場合はＺはまたヒドロキシ、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁴、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴または−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁴であり、ＺおよびＲ³は、合一してＣ_2-5ポリメチレン鎖を形成し、Ｒ⁷は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、アリールは、フェニルまたは、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルコキシもしくはアミノから独立して選択された１、２、３または４個の基で置換されたフェニルである。したがって、一般式Ｉの化合物の好ましいクラスは、式中、以下のように定義されるものである。すなわち、ｍは１または２であり、ａ、ｂおよびｃはＣＲ［式中、Ｒは独立して、水素またはＣ_1-4アルキルである］であり、Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、Ａは、−ＣＯ−または−ＳＯ₂−であり、Ｂは、一般式（ｉ）、（ii）または（iii）の原子団であり、ｎは、１または２であり、Ｒ²またはＲ³の一つは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、そしてもう一つは水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-4 アルキルであり、Ｚは、水素、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨ₂−ＯＲ⁴、−ＣＯＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵ 、ヒドロキシ、−ＮＲｂ（＝Ｏ）ＯＲ⁴、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴または−ＮＲ⁶ ＳＯ₂Ｒ⁴であり、または、ＺおよびＲ³は合一してＣ_2-5ポリメチレン鎖［その場合、Ｒ²はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールである］を形成し、Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁷は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、Ｙは、水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁴、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または−ＳＯ₂Ｒ⁴であり、そして上記のように定義されたアリールは、フェニルまたは、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルコキシもしくはアミノから独立して選択された１、２、３または４個の基で置換されたフェニルである。このクラスの化合物の好ましいグループは、式中、以下のように定義されるものである。すなわち、Ｂは、一般式（ｉ）または（iii）の原子団であり、Ｒ²またはＲ³の一つは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、そしてもう一つは水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-4 アルキルであり、Ｚは、水素、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨ₂−ＯＲ⁴、−ＣＯＯＲ⁴またはヒドロキシであり、または、ＺおよびＲ³は合一してＣ_2-5ポリメチレン鎖［その場合、Ｒ²はＣ_1-4 アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールである］を形成し、Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ⁷は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、そしてＹは、Ｃ_1-4アルキル、アリールまたは−ＳＯ₂Ｒ⁴である。このクラスの化合物の他の好ましいグループは、式中、以下のように定義されるものである。すなわち、Ｂは、一般式（ii）の原子団であり、そしてＲ²またはＲ³の一つは、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールであり、そしてもう一つは水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-4アルキルである。一般式Ｉの化合物の他の好ましいクラスは、式中、以下のように定義されるものである。すなわち、ｍは１または２であり、ａ、ｂおよびｃはＣＲ［式中、Ｒは独立して、水素またはＣ_1-4アルキルである］であり、Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、Ａは、−ＮＨＣＯ−または−ＯＣＯ−であり、Ｂは、一般式（ｉ）の原子団であり、ｎは、０または１であり、Ｒ²またはＲ³の一つは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、そしてもう一つは水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-4 アルキルであり、Ｚは、水素、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨ₂−ＯＲ⁴、−ＣＯＯＲ⁴または−ＣＯＮＲ⁴ Ｒ⁵であり、または、ＺおよびＲ³は合一してＣ_2-5ポリメチレン鎖［その場合、Ｒ²はＣ_1-4 アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールである］を形成し、Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ⁵は、水素またはＣ_1-4アルキルであり、そして上記のように定義されたアリールは、フェニルまたは、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルコキシもしくはアミノから独立して選択された１、２、３または４個の基で置換されたフェニルである。いくつかの特定の化合物の化学式は以下のように示される。なお、番号は調製法について記述した実施例番号に対応する。一般式Ｉの化合物は塩基の窒素原子を含み、したがって酸と塩を形成することができ、これもまた本発明に含まれる。これら塩の性質に制限はない。ただし、治療目的に使用される場合には、それらは薬剤学的に容認し得るものであって、すなわち、当業者に公知のように、遊離型の化合物と比較して低減した活性（すなわた容認し得ない低減活性）または増加した毒性（すなわち容認し得ない増加毒性）を有してはならない。これら塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸または燐酸などの無機酸との塩、およびメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、蓚酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸などの有機酸との塩、および当業者に公知の他のミネラルおよびカルボン酸の塩があげられる。塩は、遊離の塩基を充分量の所望の酸と反応させて塩を生成する従来の方法によって調製される。遊離の塩基およびそれらの塩は溶解性などの物理的性質で多少異なるが、本発明の目的に関しては同等である。本発明の化合物は、水和型を含む溶媒化型および非溶媒化型のいずれでも存在できる。一般に、水、エタノールなどの薬剤学的に容認し得る溶媒との溶媒化型は、本発明の目的のためには非溶媒化型と同等である。本発明のいくつかの化合物は、異なるジアステレオマーおよび／または光学異性体で存在することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーや分別結晶などの従来技術によって分割することができる。光学異性体は従来の光学的分割法を用いて分割することができ、光学的に純粋な異性体が得られる。そのような分割は一般式Ｉの生成物だけではなく、キラル合成中間体においても行うことができる。光学的分割法には、キラル相のクロマトグラフィーによる分離すなわちジアステレオマー対合の形成、分割および続いての二つの光学異性体の回収が含まれる。光学的に純粋な異性体はまた、対称特異的合成を用いて個々に得ることができる。本発明は個々の異性体およびそれらの混合物（例えば、ラセミ体混合物）を含む。それらは合成あるいは物理的混合のいずれによって得られたものでもよい。さらに、本発明のいくつかの化合物は、シス／トランス異性体で存在することができる。これら立体異性体は、クロマトグラフィーや再結晶などの従来技術によって分離することができる。そのような分離は一般式Ｉの生成物だけではなく、それらの合成中間体においても行うことができる。個々の異性体はまた、対称特異的合成を用いて得ることができる。本発明は個々の立体異性体およびそれらの混合物を包含する。一般式Ｉの化合物は、以下に記述する方法を用いて調製することができる。任意の化合物の調製に用いられる的確な方法はそれぞれの化学構造によって異なるということは当業者には明白であろう。反応は、用いる試薬および材料ならびに目的の変換に適した溶媒中で行う。さらに、以下に記述の方法のいくつかにおいては、反応性または不安定な基を下記するような従来の保護基を用いて保護することが適当あるいは必須であろう。これら保護基の性質ならびにそれらの導入および除去法は当業者に公知である（例えば、Greene T .W.，"Protective Groups in Organic Synthesis"，John Wiley & Sons，New Yo rk，1981を参照されたい）。一般式Ｉの化合物は、一般に一般式IIのアミンから一般式ＢＣＯＣｌ（VIII）の酸塩化物、一般式ＢＳＯ2Ｃｌ（IV）の塩化スルホニル、一般式ＢＯＣ（＝Ｏ）Ｇ（Ｖ）の化合物、一般式ＢＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ（VI）の化合物または一般式ＢＮ＝Ｃ＝Ｏ（VII）の化合物との反応によって得られる。［式中、Ｂ、ａ、ｂ、ｃ、ｍおよびＲ¹は上記の意味を有し、Ｇは塩素または− ＯＰｈなどの適切な脱離基を表す。］この反応を、適当な溶媒中のトリエチルアミンまたはピリジンなどのプロトン捕獲剤アミンの存在下で、または溶媒としての塩基を用いて行う。適当な溶媒の例としては、ジクロロメタンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテルおよびベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素などがある。反応は、好ましくは０ ℃と溶媒の沸点の間の温度で行う。酸塩化物の代わりとして、無水物を用いてもよい。一般式VIIのイソシアナート誘導体は予め調製しておいてもよく、トリエチルアミンの存在下でアジ化ジフェニルホスホリルとの処理などの公知の方法によって一般式ＢＣＯ₂Ｈ（III）の対応する酸誘導体からその場で生成してもよい。当業者に明白となるように、Ａが−ＮＨＣＯ−である一般式Ｉの化合物はまた、関与する反応基の官能基転化によって、すなわち、一般式ＢＮＨ₂（IX）のアミンをアミンIIの反応性カルバミン酸誘導体、例えばフェニルカルバミン酸誘導体などと反応させることによって調製してもよい。該誘導体は、標準条件下でのクロロギ酸フェニルとの処理などの従来法によってアミンIIから調製することができる。あるいはまた、Ａが−ＣＯ−である一般式Ｉの化合物はまた、一般式IIのアミンと一般式ＢＣＯＯＨ（III）のカルボン酸との間での脱水法によっても調製できる。この方法は、適当な縮合剤の存在下でアミンを酸と反応させるようなアミド結合形成の従来の反応を用いて行うことができる。縮合剤は例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのジイミドを単独でまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの組み合わせで用いる。この反応は、ジクロロメタンやクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で行う。反応は、好ましくは０〜６０ ℃の温度で、好ましくは６〜２４時間の反応時間で行う。さらに、一般式Ｉの化合物は一般式Ｉの他の化合物からの相互変換によって得てもよい。例えば、Ｂが一般式（ｉ）［式中、Ｚは−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁴、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁴である］の原子団または一般式（iii）［式中、Ｙは水素とは異なる］の原子団である一般式Ｉの化合物は、反応図式１に示されるように、当業者に公知の従来の反応によって、Ｂが一般式（ｉ）［式中、Ｚは−ＮＨＲ⁶である］の原子団または一般式（i ii）［式中、Ｙ＝Ｈである］の原子団である一般式Ｉの対応化合物から、それぞれ調製することができる。例としては、アルキル化、アシル化、スルホンアミド、カルバミン酸塩、尿素の調製などがある。これらの反応は、文献に広く記述があり、そのような変換のために有機化学において用いられる通常条件によって行われる。Ｂが一般式（ｉ）［式中、Ｚは−ＮＨＲ⁶である］の原子団または一般式（iii ）［式中、Ｙ＝Ｈである］の原子団である一般式Ｉの化合物は、反応図式１に示されるように、化合物Ｉの調製のための上記の一般法によって調製することができる。ただし、一般式IIIの酸（または対応する酸塩化物または無水物）または一般式IVの塩化スルホニル［式中、アミノ基はアミノ保護基（Ｐ）でブロックされている］から出発する。アミノ保護基としては、tert-ブトキシカルボニル基などの従来公知のいかなるアミノ保護基を用いてもよい。この場合、一般式Ｉの化合物を得るために、保護基を除去するための続いてのステップが必要であろう。脱保護は、例えば以下に記述するような従来法によって行う。反応図式１［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎは上記の意味を有し、Ａは−ＣＯ−またはＳＯ₂−であり、Ｐはtert-ブトキシカルボニル基などのアミノ保護基であり、ＱはＣＯ₂Ｈ基（一般式IIIの酸を生じる）またはＳＯ₂Ｃｌ基（一般式IVの塩化スルホニルを生じる）である。］一般式Ｉの化合物間の相互転換の他の例は、一般式Ｉの化合物におけるニトロ基のアミノ基への還元である。この還元は、分子内の他の官能基と相性の芳香族ニトロ基のための公知の還元剤を用いて行うことができる。適当な還元剤の例として、Ｚｎは広域のｐＨ条件下でエタノール−水混合物などの適当な溶媒中で好ましくは室温と溶媒の沸点との間の温度、より好ましくは５０〜６０℃で用いられ、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄はテトラヒドロフラン、エタノールまたはピリジンなどの有機溶媒と水との混合物などの適当な溶媒中で用いられ、ＳｎＣｌ₂は広域のｐＨ条件下でエタノールなどの適当な有機溶媒中で用いられ、ＳｎまたはＦｅは広域のｐＨ条件下で用いられ、ＮａＢＨ₄はＳｎ、ＣｏまたはＰｄ塩などの適当な触媒の存在下でエタノールなどの適当な有機溶媒中で用いられ、ギ酸またギ酸アンモニウムはＰｄ／Ｃの存在下で用いられる。代わりに、還元は水素添加によっても行われ、これは炭素上のパラジウムなどの触媒の存在下でアルコールなどの適当な溶媒中で、好ましくは室温と溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは大気圧〜１０気圧の圧力下で、好ましくは１〜４８時間の反応時間で行う。当業者に明らかとなるように、上記の代替物の相互転換は一般式Ｉの最終化合物およびそれらの合成中間体のいずれについても行うことができる。一般式Ｉの化合物の塩は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、蓚酸またはフマル酸などの酸を用いる処理による従来法を用いて調製することができる。一般式IIのアミンは、以下に示す反応図式２の方法によって調製できる。反応図式２［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｍおよびＲ¹は上記の意味を有し、Ｐはtert-ブトキシカルボニル基などのアミノ保護基であり、ＬはハロゲンまたはＣ_1-6アルコキシである。］最初のステップ（ステップＡ）において、一般式Ｘの化合物を、トリエチルアミンなどのプロトン捕捉剤アミンの存在下でクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素などの適当な溶媒中で、好ましくは室温と溶媒の沸点との間の適当な温度で一般式XIの化合物と反応させて、一般式XIIの化合物を得る。一般式XIIの化合物の還元（ステップＢ）によって一般式XIIIの化合物が得られる。この還元は、炭素上のパラジウムなどの触媒の存在下でアルコールなどの適当な溶媒中で、好ましくは室温と溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは大気圧〜１０気圧の圧力下で、好ましくは１〜４８時間の反応時間で水素添加することによって行うこともできる。代わりに、この還元は、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄などの適当な還元剤を用いて、水とテトラヒドロフラン、エタノールまたはピリジンなどの有機溶媒との混合物のような適当な溶媒中で行ってもよい。ステップＣにおいて、一般式XIIIの化合物と一般式Ｒ¹Ｃ（＝ＮＨ）ＯＲ⁸・ＨＸ［XV、式中、Ｒ¹は上記の意味を有し、Ｒ⁸はＣ_1-6アルキルであり、Ｘはハロゲンである］のイミノエーテル塩とを、エタノール等のアルコールなどの適当な有機溶媒中で反応させて、一般式XIVの化合物が得られる。この反応は、好ましくは室温と溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは６〜４８時間の反応時間で行う。代わりに、イミノエーテルの代わりに一般式Ｒ¹ＣＯＯＨ（XVI）のカルボン酸、一般式Ｒ¹ＣＯＸ（XVII）の酸ハロゲン化物、一般式（Ｒ¹ＣＯ）₂Ｏ（XVIII）の無水物または一般式Ｒ¹Ｃ（ＯＲ⁸）₃（XIX）のトリアルキルオルトエステル［式中、Ｒ¹、ＸおよびＲ⁸は上記の意味を有する］を用いることも可能である。最後に、一般式XIVの化合物のピペリジン窒素原子の脱保護（ステップＤ）によって、一般式IIの化合物が得られる。ここで用いる脱保護剤および反応条件は、存在する保護基の性質によって異なる。すなわち、保護基がtert-ブトキシカルボニル基である場合は、脱保護は、酸（例えば、塩酸、燐酸、などの無機酸またはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸）を用いて水、アルコール（例えばメタノール）、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン）またはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）などの適当な溶媒中で、好ましくは０℃〜室温の温度で処理することによって行うことができる。上記の反応は全て自体公知であり、記述された方法によって行うことができる。一般式IIIの酸および一般式IVの塩化スルホニルは、市販されており、広く文献に記述があり、また、市販製品または既に文献に既述の生成物を出発材料として当業者に公知の方法によって調製することができる。これらの反応には例えば、アルキル化、アシル化、二重結合への共役付加、二重結合調製のためのウィッティッヒ反応、スルホンアミドの調製、還元的アミノ化などが含まれる。これら反応は全て自体公知であって、既述の条件に従って行うことができる。一般式ＢＯＣ（＝Ｏ）Ｇ（Ｖ）およびＢＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ（VI）の化合物は、クロロギ酸フェニルなどを用いる従来法によって一般式ＢＯＨおよびＢＮＨ₂に対応するアルコールおよびアミンからそれぞれ容易に調製することができる。一般式ＢＮ＝Ｃ＝Ｏ（VII）のイソシアナートは、次のようなステップからなる工程を用いて一般式ＢＣＯＯＨ（III）の酸から調製することができる。すなわち、例えばアジ化ジフェニルホスホリルなどを用いる処理による酸のアジ化アシルへの変換、続いての該アジ化アシルのクルチウス転移によるイソシアナートの生成である。カルボン酸からイソシアナートを調製するこの工程は広く文献に記述されており、既述の条件に従って行うことができる。一般式Ｘ、XI，XV、XVI、XVII、XVIIIおよびXIXの化合物、ならびに一般式ＢＯＨのアルコールおよび一般式ＢＨＮ₂のアミンは、市販されており、広く文献に記述があり、当業者に公知の方法と同様にして市販の製品から調製することができる。一般式Ｉの化合物は有効なＰＡＦアンタゴニストであり、次のような疾患の治療のための予防および治療薬として有用である。すなわち、血栓症、脳溢血（例えば、脳出血、脳血栓症）、狭心症、血栓性静脈炎、血小板減少性紫斑症、腎炎（例えば糸状体腎炎）、糖尿病性ネフローゼ、膵臓炎などのＰＡＦが関与する循環系疾患、虚血およびショック状態（例えば、重度感染後あるいは術後にみられる敗血症性ショック、内毒素によって起きる血管内凝集反応症候群、アナフィラキシーショック、出血性ショック、心筋虚血など）、ＰＡＦが関与する消化管疾患（例えば胃潰瘍、炎症性腸疾患）、アレルギーおよび炎症に関連する疾患（喘息、皮膚炎、蕁麻疹、関節炎および乾癬など）、肺炎、臓器移植後のＰＡＦ産生増加による拒絶反応、術後の器官機能不全（例えば、心臓、肝臓および腎臓における障害）およびＰＡＦが関与する他の症状がこれに含まれる。これらはまた、細胞分裂および／または子宮への卵着床の抑制による雌哺乳動物の避妊のため、子宮内膜症の治療およびエンドセリン過剰分泌によるエンドセリン過剰血症の予防および治療において用い得る。開示された化合物の活性によって、本発明はさらに、本発明の化合物を、賦形剤および任意の他の補助剤を必要であればともに含んでなる組成物を提供する。本発明の化合物は種々の薬剤調製物において投与され得るが、その詳細は周知のように投与ルートおよび治療対象疾患の病状によって異なる。例えば、経口投与用の本発明による固体組成物には、圧縮錠剤、分散粉末、顆粒およびカプセルが含まれる。錠剤では、活性成分は、乳糖、デンプン、マンニトール、微結晶セルロースまたは燐酸カルシウムなどの不活性賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、微結晶セルロースまたはポリビニルピロリドンなどの粒化および崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤の少なくとも一つと混合される。錠剤は公知の方法によって被覆して、胃腸管内における崩壊および吸収を遅延させることによって長期の薬効持続作用を提供できる。胃溶性または腸溶性被膜錠剤は、蔗糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはアクリル樹脂などを用いてつくることができる。持続性作用を有する錠剤はまた、ガラクツロン酸ポリマーなどの逆行浸透性を付与する賦形剤を用いて得ることができる。経口投与用調製物にはまた、ゼラチンなどの吸収性材料のハードカプセルなどがあり、この場合、活性成分は不活性固形賦形剤および潤滑剤またはエトキシル化飽和グリセリドなどの糊質材料と混合される。ソフトゼラチンカプセルもまた可能であり、この場合、活性成分は水またはピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの油性媒体と混合される。水添加による懸濁物調製に適する分散粉末および顆粒は、活性成分を分散または湿潤剤、Ｎａ-カルボキシメチルセルロール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、キサンタンゴム、アラビアゴムなどの懸濁剤およびｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｎ−プロピルなどの一つまたはそれ以上の保存剤を付加混合して得られる。甘味剤、風味剤および着色剤などの追加の賦形剤剤が存在してもよい。経口投与用の液体組成物には、乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルなどがあり、これには蒸留水、エタノール、ソルビトール、グリセロールまたはプロピレングリコールなどの通常使用される不活性希釈剤が含まれる。そのような組成物はまた、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤および緩衝剤などの補助剤を含んでもよい。経口投与用の他の組成物にはスプレーまたはエアゾール組成物があり、これは公知の方法で調製できる。活性成分を溶液または懸濁液の液滴または粉末のかたちで分散できるこれら組成物は、適当なプロペラントを含む。大粒丸薬注入または連続注入／点滴による非経口投与のための本発明による注入注射用調製物には、非毒性で非経口投与が容認されている希釈剤または溶媒に溶かした滅菌水性または非水性溶液、懸濁液または乳濁液などが含まれる。水性溶媒または懸濁媒体としては例えば、注入のための蒸留水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張溶液などがある。非水性溶媒または懸濁媒体の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油またはエタノールなどのアルコールがある。これら組成物はまた、湿潤剤、保存剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むことができる。これらは任意の公知の方法で滅菌するか使用直前に滅菌水または他の滅菌注入用媒体に溶解し得る滅菌固体組成物のかたちに製造することができる。全成分が滅菌されている場合は、滅菌環境下での製造によって注入用剤の滅菌性は保持されることになる。本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のための座剤または浣腸剤（これには水性または油性溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる）のかたちで投与してもよい。そのような組成物は、次のような従来法によって調製する。例えば、座剤は活性成分をカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の座剤基剤とともに混合することによって調製できる。本発明の化合物の局所投与のための組成物の例としては、クリーム、軟膏、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、泡沫剤、エアゾル剤、溶液、懸濁液または粉末がある。そのような組成物は従来の調製物であり、公知の従来法で調製することができる。本発明の化合物を目に投与する場合は、適当な水性または非水性滅菌溶媒中の溶液または懸濁液に調製できる。これら組成物はまた、緩衝剤および保存剤を含むことができる。投与量および投与回数は、症状、患者の年齢および体重ならびに投与ルートによって異なるが、一般に、本発明の化合物は経口投与の場合は大人の一日用量は１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜２５０ｍｇであって、これは単一服用でも分割服用のいずれでもよい。患者への好ましい投与量は、０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。局所投与のための組成物は、通常０．５〜１０重量％の一般式Ｉの化合物を含む。次は、錠剤、カプセル、シロップ、エアゾル剤、注入用剤およびクリームの代表的な調製物である。これらは標準的方法によって調製され、ＰＡＦの介在する状態の治療に有用である。錠剤一般式Ｉの化合物１００ｍｇ燐酸カルシウム二塩基１２５ｍｇナトリウム澱粉グリコレート１０ｍｇタルク１２．５ｍｇステアリン酸マグネシウム２．５ｍｇ２５０．０ｍｇハードゼラチンカプセル一般式Ｉの化合物１００ｍｇ乳糖１９７ｍｇステアリン酸マグネシウム３ｍｇ３００ｍｇシロップ一般式Ｉの化合物０．４ｇ蔗糖４５ｇ風味剤０．２ｇ甘味剤０．１ｇ水で全量を１００ｍＬにする。エアゾル剤一般式Ｉの化合物４ｇ風味剤０．２ｇプロピレングリコールで１００ｍＬにする。適当なプロペラントで１ユニットにする。注入用調製物一般式Ｉの化合物１００ｍｇベンジルアルコール０．０５ｍＬプロピレングリコール１ｍＬ水で５ｍＬにする。クリーム一般式Ｉの化合物２ｇジメチルアセトアミド２ｇ白パラフィン２５ｇステアリルアルコール２２ｇプロピレングリコール１２ｇラウリル硫酸ナトリウム１．５ｇメチルパラベン０．３ｇ純水３１．６ｇ次の薬理学的試験は本発明の化合物の活性をより詳細に説明する。薬理学的試験１ＰＡＦによって誘導された血小板凝集の阻害血小板凝集の試験は、Born（J．Physiol.，162，67，1962）の方法によって行った。血液は、雄ニュージーランドウサギ（２〜２．５ｋｇ体重）から心臓穿刺によって３．１６％のクエン酸ナトリウム（９容量の血液に対して１容量）中に採取した。血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を、血液を２５０×ｇで４℃で１０分間遠心分離することによって調製した。ＰＲＰを、３０００×ｇで１０分間のさらなる遠心分離によって得た血小板に乏しい血漿（ＰＰＰ）で希釈した。血小板数を３×１０⁵細胞／ｍｍ³に調整した。血小板凝集をＣ₁₈−ＰＡＦ（１５ｎＭ）によって誘導して、二チャンネル凝集測定器Chrono-log 560を用いて測定した。活性をＩＣ₅₀値として、すなわち、血小板凝集反応を５０％阻害するに必要な薬物濃度にとして表した。結果を下記の表Ｉに示す。薬理学的試験２正常血圧ラットにおけるＰＡＦ誘導低血圧症の阻害体重１８０〜２２０ｇの雄Sprague-Dawleyラットをペントバルビツール酸ナトリウムによって麻酔した（５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射）。血圧は、左頚動脈からベックマンＲ６１１記録器と組み合わせたStatham圧変換器を用いて記録した。左右の大腿静脈にカテーテルを挿入して、試験化合物およびＰＡＦ（０．５μｇ／ｋｇ）を注入した。試験化合物はＰＡＦの３分前に静脈注射（１ｍＬ／ｋｇ、生理食塩水に溶解）によって投与した。血圧をモニターして、ＰＡＦ誘導低血圧症の対照に対する阻害率を算出した。結果をＩＣ₅₀値として、すなわち、低血圧症を５０％阻害するに必要な試験化合物の用量として表した。結果を下記の表IIに示す。次の諸例は、本発明の態様を説明するものであるが、それを限定するものではない。［参考例１］１−tert-ブトキシカルボニル−４−（アミノメチル）ピペリジン４−（アミノメチル）ピペリジン（４０ｇ、０．３５モル）の冷却（０℃）ＣＨＣｌ₃溶液（３００ｍＬ）にジ炭酸ジ−tert-ブチル（３９．２ｇ、０．１７モル）のＣＨＣｌ₃溶液（３００ｍＬ）を加えて、反応混合液を室温で１８時間撹拌した。得られた溶液をＨ₂Ｏで洗浄して、水相をＣＨＣｌ₃を用いて再抽出した。合わせた有機相を乾燥して、粗生成物（５４．１ｇ）に濃縮して、これをそのまま次のステップに直接用いた。［参考例２］４−［［１-（tert-ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］メチルアミノ］− ３−ニトロピリジン４−クロロ−３−ニトロピリジン（８３．７ｇ、０．５３モル）の冷却（０℃ ）ＣＨＣｌ₃溶液（７００ｍＬ）に、参考例１で得られた生成物（１４０ｇ、０．６５モル）およびＥｔ₃Ｎ（１１０ｍＬ）のＣＨＣｌ₃溶液（５００ｍＬ）を加えて、混合液を還流で１８時間加熱した。次いでそれを蒸発させて、残渣を１ＮＮａＯＨとＥｔＯＡｃ間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回再抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥して、総容量を４００ｍＬに濃縮した。一晩冷却後（−２０℃）、黄色固体を集めて乾燥した（１１５ｇ、６４％）。融点１３１〜１３８℃。［参考例３］３−アミノ−４−［［１−（tert-ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］メチルアミノ］ピリジン参考例２で得られた生成物（２６．２ｇ、０．０７７モル）およびＰｄ／Ｃ１０％（３．８３ｇ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の混合物を大気圧下で１８時間水素添加した。触媒を濾過除去して、濾過物を粗生成物（２２．９ｇ、９６％）に濃縮して、それを次のステップにそのまま直接に用いた。あるいはまた、表題化合物を次のようにして調製した。参考例２で得られた生成物（８２．２ｇ、０．２４４モル）のピリジン溶液（４００ｍＬ）に、Ｎａ₂ Ｓ₂Ｏ₄（１７０ｇ、０．９７６モル）のＨ₂Ｏ溶液（５００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌して、次いでＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）と５ＮＮａＯＨ（４５０ｍＬ）間で分割した。有機相を分離して、乾燥して、蒸発させて、黄色固体（１０１ｇ）を得た。これはまだピリジンを含んだ。［参考例４］１−［［１−（tert-ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ −２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン参考例３で得られた生成物（２２．９ｇ、０．０７モル）のＥｔＯＨ溶液（３５０ｍＬ）に、塩酸アセトエチルイミダート（９．２ｇ、０．０７４モル）を加えて、混合物を４時間還流処理した。２回目の等量の塩酸エチルアセトイミダート（９．２ｇ、０．０７４モル）を加えて、混合物をさらに１８時間還流した。最後に、３回目の等量の塩酸エチルアセトイミダート（９．２ｇ、０．０７４モル）を加えて、混合物をさらに４時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、残渣をＣＨＣｌ₃と０．５ＮＮａＯＨ間で分割した。有機相を乾燥して、残渣（３０ｇ）に濃縮して、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ、１０％）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２３．４ｇ、９５％）。［参考例５］１−［（４−ピペリジル）メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン参考例４で得られた生成物（２３．１ｇ、０．０７モル）の冷却（０℃）ＭｅＯＨ溶液（２００ｍＬ）に、６．５Ｎ塩酸（ｇ）／ジオキサン溶液（４４ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌して、蒸発して乾燥させた。残渣を冷却して（０℃）、１ＮＮａＯＨを加えて、得られる溶液をＣＨＣｌ₃で抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥して黄色固体に濃縮した（１５．８ｇ、９８％）。［参考例６］１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、塩酸塩上記の参考例１〜５に記述の方法によって、ただし４−（アミノメチル）ピペリジンの代わりに４−アミノピペリジンを出発材料として、表題化合物を得た（５６％）。［参考例７］３、３−ジフェニル−３−エトキシカルボニルプロピオン酸ａ）ジフェニル酢酸エチルジフェニル酢酸（２０ｇ、０．０９４モル）のエタノール溶液（７０ｍＬ）に、トルエン（７０ｍＬ）を加えた。次に、Ｈ₂ＳＯ₄（３ｍＬ）を滴下して加えて、反応混合液を１８時間還流処理した。次いで、水およびＥｔＯＡｃを加えて、層を分離して、有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄して（３回）、乾燥して、白色固体に濃縮して（２３．２ｇ）、それをそのまま次のステップに直接用いた。ｂ）３、３−ジフェニル−３−エトキシカルボニルプロピオン酸tert-ブチルＮａＨ（６０％パラフィン懸濁液、４．２５ｇ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、参考例７ａで得られた生成物（２３．２ｇ、０．９６５モル）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）を加えて、反応混合液を室温で１時間撹拌した。ブロモ酢酸tert- ブチル（１３．５ｍＬ、０．９６５モル）を滴下して加えて、混合液を６０℃で１８時間撹拌した。得られた溶液を水（１ｍＬ）で処理して、溶媒を除去した。さらに水を加えて、次いでＥｔＯＡｃで塩基性ｐＨで抽出した。有機相を乾燥して、暗色油に濃縮した。ｃ）表題化合物参考例７ｂで得られた生成物（６ｇ、０．０１７モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂冷却（０ ℃）溶液（２０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）を滴下して加えて、混合液を室温で１８時間撹拌した。次いで、得られた溶液を蒸発によって乾燥させて表題化合物を得た（８５％）。［参考例８］３−フェニル−３−（フェニルアミノ）プロピオン酸塩酸アニリン（３．３７ｇ、２６ミリモル）およびベンゾイル酢酸エチル（５ｍＬ、２６ミリモル）のＭｅＯＨ溶液（７０ｍＬ）に、ＮａＢＨ₃ＣＮ（１．７５ｇ）を加えて、混合液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣を０．５Ｎ塩酸とＥｔ₂Ｏ間で分配した。水相を１ＮＮａＯＨで塩基性にして、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機相を乾燥して、残渣に濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５％）によって精製して、３−フェニル−３−（フェニルアミノ）プロピオン酸エチル（４．３ｇ、６２％）を得た。次いで、この化合物を塩基性条件下で加水分解して、表題化合物を白色固体として得た。融点：１１０〜１１１℃ ［参考例９］３−（４−ニトロフェニル）アミノ−３−フェニルプロピオン酸トランス-ケイ皮酸（２ｇ、１３ミリモル）およびＨＢｒ（３０％ＡｃＯＨ溶液、４０ｍＬ）の混合液を室温で１８時間撹拌して、次いで蒸発させて乾燥した。得られた固体を２−ブタン（１００ｍＬ）に溶かして、ｐ−ニトロアニリン（５ｇ、３６ミリモル）を加えた。反応混合液を１８時間還流して、自然冷却して、ＣＨＣｌ₃と１Ｎ塩酸間で分配した。有機相を乾燥して、残渣に濃縮した。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０％）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．７８ｇ、２１％）。［参考例１０ａおよび１０ｂ］シス-およびトランス-３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸５０％ＮａＨ（２４．６６ｇ、０．５１モル）の冷却（０℃）ＴＨＦ懸濁液（３７５ｍＬ）に、ホスホノ酢酸トリエチル（８８．２ｍＬ、０．４４モル）を滴下して加えた。混合液を４５分間撹拌して、４−ニトロベンゾフェノン（１０２ｇ、０．４５モル）のＴＨＦ溶液（５２５ｍＬ）を加えた。得られた混合液を１８時間アルゴン雰囲気下で還流して、次いで、自然冷却して、水とＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相を乾燥して、残渣に濃縮した（１１５ｇ）。この粗生成物をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に溶解して、Ｋ₂ＣＯ₃（８７．２ｇ）の氷溶液（２８８ｍＬ）を加えて、混合液を４時間還流した。ＭｅＯＨを除去して、水を加えて、溶液をヘキサンで抽出した。次いで、水性溶液を５Ｎ塩酸で酸性ｐＨにして、ＣＨＣｌ₃で抽出した。溶媒を蒸発させて、シス／トランス混合物として褐色固体を得た。純粋のシス異性体（１０ａ）がＥｔＯＡｃからの再結晶によって得られる（３４ｇ、３０％）。純粋のトランス異性体（１０ｂ）は次のようにして得られる。トランス-ケイ皮酸エチル（４．４ｇ、２７ミリモル）、４−ブロモニトロベンゼン（６ｇ、２９．７モル）、トリフェニルホスフィン（０．２６ｇ）、トリブチルアミン（８ｍＬ）および酢酸パラジウム（５７ｍｇ）のアセトニトリル混合液（２０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で２日間加熱還流した。冷却した混合液を０．５ＮＮａＯＨとＣＨＣｌ₃間で分配して、有機相を分離し、乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０％）によって精製して、白色固体を得た（２．４ｇ、３１％）。［参考例１１］３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−トリフルオロメチルプロピオン酸ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、４０ｍＬ）の冷却（０℃）ドライＴＨＦ溶液（９０ｍＬ）に、ジイソプロピルアミン（９．４５ｍＬ）を滴下して加えて、混合液を５分間撹拌した。温度を０℃に保持して、ＡｃＯＨ（１．９２ｍＬ、０．０３３６モル）を滴下して加えて、反応混合液を１０分間撹拌した後、５０℃で３０分間加熱した。得られた溶液を自然冷却して、２、２、２−トリフルオロアセトフェノン（４．７６ｍＬ、０．０３３６モル）のドライＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を０℃で加えて、得られた混合液を室温で一晩撹拌した。最後にＥｔ₂Ｏ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えて、水相を分離して、塩酸で酸性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を乾燥して、濃縮して、表題化合物を橙色固体として得た（３．８８ｇ、４９％）。［参考例１２］３、３−ジフェニルプロペン酸参考例１０に記述の方法と同様にして、ただし４−ニトロベンゾフェノンの代わりにベンゾフェノンを用いて、表題化合物を得た。［参考例１３］３−（４−ニトロフェニル）酪酸冷却（０℃）濃Ｈ₂ＳＯ₄（３０ｍＬ）を、３−フェニル酪酸（１５ｇ、９１ミリモル）に加えた。次いで、ＨＮＯ₃（５ｍＬ）の冷却Ｈ₂ＳＯ₄溶液（１０ｍＬ）を滴下して加えて、混合液を０℃で３０分、次いで室温でさらに３０分間間撹拌した。混合液を氷中に注ぎ、得られる溶液を冷蔵庫に一晩放置した。沈殿を濾過して、水で洗浄して、乾燥して、粗生成物（２８．３ｇ）を得た。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ、１０％）によって精製して、表題化合物を得た（４．１ｇ、２１％）。［参考例１４］３−エトキシカルボニル−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸参考例７ｂに記述の方法と同様にして、ただしジフェニル酢酸エチルの代わりに４−ニトロフェニル酢酸エチルを出発材料として、次いでトリフルオロ酢酸の代わりにベンゼンに溶かしたｐ−トルエンスルホン酸を用いてtert-ブチルエステルを加水分解をして、表題化合物を得た。［参考例１５］３−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピオン酸参考例１４に記述の方法と同様にして、ただしフェニル酢酸エチルを出発材料として、表題化合物を得た。［参考例１６］シスおよびトランス−３−（３−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸参考例１０に記述の方法によって、ただし３−ニトロベンゾフェノンを出発材料として、表題化合物を黄色固体として得た。［参考例１７］３−［Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸参考例１３に記述の方法によって、ただし３−［Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸を出発材料として、表題化合物を得た。［参考例１８］３−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）−５−メチルヘキサン酸参考例１１に記述の方法によって、ただし２、２、２−トリフルオロアセトフェノンの代わりの２、６−ジメチル−４−ヘプタノンを用いて、表題化合物を得た（５６％）。［参考例１９］３−メチル−３−フェニル酪酸ａ）３−メチル−３−フェニルブチロニトリル１−クロロ−２−メチル−２−フェニルプロパン（１５０ｇ、０．８８９モル）およびＮａＣＮ（５４．４６ｇ）のＤＭＳＯ混合液（２５０ｍＬ）を１００℃ で３週間加熱した。溶液を最初の容量の半分に濃縮して、水（４００ｍＬ）を加えて、それをＥｔ₂Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥して、粗生成物（１１５．１ｇ）に濃縮して、これをそのまま次のステップに直接用いた。ｂ）表題化合物上記ａ）で得られた生成物に、水（３７５ｍＬ）およびＨ₂ＳＯ₄（３００ｍＬ）を徐々に加えて、混合液を４８時間還流した。次いで、水を加えて、得られた溶液をＣＨＣｌ₃で抽出した。有機相を２ＮＮａＯＨで洗浄して（３回）、水相を５Ｎ塩酸で酸性にして、ＣＨＣｌ₃で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥して、濃縮して、表題化合物を得た。［参考例２０］Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ酢酸Ｎ−フェニルグリシン（５ｇ、３３ミリモル）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、２０ｍＬ）のアセトニトリル溶液（１００ｍＬ）に、ＮａＢＨ₃ＣＮ（６．８ｇ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加えて、反応混合液を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空中で除去して、残渣をｐＨ３〜４の酸性にして、ＣＨＣｌ₃ で数回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥して、濃縮して粗生成物を得た（５．７３ｇ）。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（３．９６％、７３％）。［参考例２１］３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）酪酸参考例１３に記述の方法によって、ただし参考例１９で得られた化合物を出発材料として、表題化合物を得た（４７％）。［参考例２２］シスおよびトランス−３−（４−ニトロフェニル）−２−酪酸参考例１０に記述の方法によって、ただし４−ニトロベンゾフェノンの代わりに４−ニトロアセトフェノンを出発材料として、表題化合物を得た。［参考例２３］Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミノ酢酸４−ニトロアニリン（１０ｇ、０．０７２モル）およびＥｔ₃Ｎ（１０ｍＬ）の冷却（０℃）ＣＨＣｌ₃懸濁液（１０ｍＬ）に、クロロギ酸エチル（６．９ｍＬ）を滴下して加えて、混合液をアルゴン雰囲気下で室温で一晩撹拌した。ＣＨＣｌ₃を加えて、得られた溶液を１Ｎ塩酸で洗浄した。層を分離して、氷相をＣＨＣｌ₃で洗浄して、合わせた有機抽出物を乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３０％）によって精製して、Ｎ−（エトキシカルボニル）−４−ニトロアニリン（１．７ｇ）を得た。この生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解して、次いでＮａＨ（０．４８ｇ、１０ミリモル）の冷却（０℃）ドライＴＨＦ懸濁液（１０ｍＬ）を滴下して加えた。混合液を室温で３０分間撹拌して、ブロモ酢酸エチル（０．８９ｍＬ、８ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で４８時間撹拌した後、２４時間還流した。残渣をＣＨＣｌ₃および燐酸塩緩衝液に溶解して、ＣＨＣｌ₃で抽出した（２回）。溶媒を蒸発させて、表題化合物をエチルエステルとして得た（１．５４ｇ）。この生成物をＭｅＯＨ（３５ｍＬ）に溶解して、Ｋ₂ＣＯ₃（１．３３ｇ）の水溶液（１８ｍＬ）を加えて、混合液を３時間還流した。揮発物を真空中で除去して、得られる溶液をヘキサンで抽出した。水相を酸性にして、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機抽出物を乾燥して、濃縮して、表題化合物を得た。［参考例２４］トランス−３−フェニル−２−ペンテン酸参考例１０に記述の方法によって、ただし４−ニトロベンゾフェノンの代わりにプロピオフェノンを用いて、表題化合物を得た。［参考例２５］塩化２−メチル−２−フェニルプロピルスルホニル削屑マグネシウム（０．８ｇ、０．０３６モル）、ドライＴＨＦ（１０ｍＬ）およびヨウ素結晶をアルゴン雰囲気下でフラスコに入れた。次いで、１−クロロ −２−メチル−２−フェニルプロパン（５ｍＬ，０．０３１モル）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を徐々に加えて、反応混合液を３０分間還流した。次いで、それを室温まで放置冷却して、最後に−７０℃にまで冷却して、塩化スルフリル（２．５ｍＬ、０．０３１モル）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合液を放置して室温にして、その温度で一晩撹拌した。得られた溶液を希釈燐酸塩緩衝液に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た（４．６ｇ、６５％）。［参考例２６］［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］酢酸ａ）Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミノ酢酸２−メトキシアニリン（１３．２ｇ．０．１０８モル）の冷却（０℃）ＣＨＣｌ₃溶液（１００ｍＬ）に、ブロモ酢酸エチル（６ｍＬ、０．０５モル）を加えて、混合液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を０．５ＮＮａＯＨで洗浄して、有機相を濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０％）によって精製して、Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミノ酢酸エチル（４．２ｇ、４０％）を得た。この化合物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解して、Ｋ₂ ＣＯ₃（４．４ｇ）の水溶液（５０ｍＬ）加えて、混合液を一晩還流した。ＭｅＯＨを除去して、得られた水相をヘキサンで抽出した。水相を５Ｎ塩酸で酸性にして、ＣＨＣｌ₃で抽出した（３回）。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ｂ）表題化合物参考例２０に記述の方法によって、ただし参考例２６ａで得られた化合物を出発材料として、表題化合物を得た（７６％）。［参考例２７］トランス-３−（メトキシメチル）−３−フェニルプロベン酸参考例１０に記述の方法によって、ただし４−ニトロベンゾフェノンの代わりに２−メトキシアセトフェノンを用いて、表題化合物を得た（３０％）。［参考例２８］Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−ニトロフェニルスルホニル）アミノ酢酸ａ）Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−ニトロフェニルスルホニル）アミンイソブチルアミン（５ｍＬ、０．０５２モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１００ｍＬ）に、Ｅｔ₃Ｎ（５．０７ｍＬ）および塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１１．７ｇ，０．０５２モル）を加えて、混合液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水で洗浄して（３回）、乾燥して、濃縮して、所望の生成物を得た（９．４１ｇ、７０％）。ｂ）表題化合物参考例２６ａに記述の方法と同様にして、ただし上記ａ）で得られた化合物を出発材料として、表記化合物を得た（３．２０ｇ、２８％）。［実施例１］１−［［１−（３、３−ジフェニルプロピオニル）−４−ピペリジル］メチル］ −１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン参考例５で得られた生成物（０．５ｇ、２．１７ミリモル）、３、３−ジフェニルプロピオン酸（０．４９ｇ、２．１７ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２６ｇ）の冷却（０℃）ＤＭＦ混合液（２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下でジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４ｇ）を加えて、反応混合液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、得られた残渣をＥｔＯＡｃとともに撹拌して、不溶物を濾過除去した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、水および塩性溶液で洗浄して、乾燥して、濃縮した。残渣（１．４４ｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ、１０％）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．５９ｇ、６２％）。融点７９〜８４℃（Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ）三塩酸塩を、生成物（０．２８ｇ）のＥｔＯＨ溶液をフマル酸（０．４６ｇ）のＥｔＯＨ溶液と処理することによって調製した。混合液を１時間−２０℃で冷却して、固体を濾過して集めて、再びＥｔＯＨ中で再結晶させて、所望の塩を得た（０．３ｇ、８５％）。融点１２８〜１３４℃（Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ．３ＨＣｌ）ヘミフマル酸塩を、生成物（０．８７ｇ）のＥｔＯＨ溶液をフマル酸（０．４６ｇ）のＥｔＯＨ溶液と処理することによって調製した。混合液を１時間−２０ ℃で冷却して、固体を濾過して集めて、再びＥｔＯＨ中で再結晶させて、所望の塩を得た（０．３０８ｇ、３０％）。融点１９０〜１９４℃（Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ・１／２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・Ｈ₂Ｏ）［実施例２］１−［１−（３、３−ジフェニルプロピオニル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−２ −メチルイミダゾ［４、５ −ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし参考例６で得られた化合物を出発材料として、表題化合物を白色固体として得た（４５％）。融点９５〜１００℃（Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ）［実施例３］１−［［１−［３−［Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５− ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−［Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た（５１％）。融点９７〜１００℃（Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例４］１−［１−［３−［Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオニル］−４−ピペリジル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし参考例６で得られた化合物および３− ［Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸を出発材料として、表題化合物を白色固体として得た（５６％）。融点１０２〜１０５℃（Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃・Ｈ₂Ｏ）［実施例５］１−［［１−［３−フェニル−３−［Ｎ−（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−フェニル−３−［Ｎ−（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た（４０％）。［実施例６］１−［［１−［３−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）アミノ］−３−フェニルプロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５ −ｃ］ピリジンａ）１−［［１−（３−アミノ−３−フェニルプロピオニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン参考例５に記述の方法によって、ただし実施例５で得た化合物を出発材料として、所望の化合物を無色油として得た。ｂ）表題化合物実施例１に記述の方法によって、ただし４−アミノ安息香酸および実施例６ａで得られた化合物を出発材料として、表題化合物を白色固体として得た（７５％）。融点１３２〜１４２℃（Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₂・Ｈ₂Ｏ）［実施例７］１−［［１−［Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノアセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに［Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノ］酢酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た（６５％）。融点７７〜７９℃（Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例８］１−［［１−（３、３−ジフェニル−３−ヒドロキシプロピオニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３、３−ジフェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た（６１％）。融点２１０〜２１１℃（Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例９］１−［［１−（２−アミノ−２、２−ジフェニルアセチル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに２−アミノ−２、２−ジフェニル酢酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た（８８％）。［実施例１０］１−［［１−（２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２、２−ジフェニルアセチル）− ４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例９で得た化合物（０．３ｇ、０．６８ミリモル）のピリジン（３ｍＬ）およびＡｃ２０（１ｍＬ）の溶液を６５℃で１８時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、残渣をＣＨＣｌ₃と０．５ＮＮａＯＨ間で分配した。有機相を乾燥して残渣（０．３８ｇ）に濃縮して、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ、５％）によって精製して表題化合物を得た（０．３ｇ、９２％）。融点１３８〜１４８℃（Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂）［実施例１１］１−［［１−［３−フェニル−（３−フェニルアミノ）プロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−フェニル−３−（フェニルアミノ）プロピオン酸（参考例８で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（５５％）。融点８２〜９１℃（Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例１２］１−［［１−［３−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−３−フェニルプロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−（４−ニトロフェニル）アミノ−３−フェニルプロピオン酸（参考例９で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（９０％）。融点２３０〜２３２℃（Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例１３］１−［［１−［３−［（４−アミノフェニル）アミノ］−３−フェニルプロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１２で得た生成物（２２６ｍｇ、０．４ミリモル）のＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）に、ＣａＣｌ₂（３３．６ｍｇ）の水溶液（０．２６ｍＬ）および粉末亜鉛（０．５８ｇ）を加えた。得られた混合物を５０℃で４５分間加熱して、セリットを通して濾過して、濾過物を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ、１０％）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．１７ｇ、９１％）。表題化合物のＣＨＣｌ₃溶液を塩酸（ｇ）のＥｔ₂Ｏ溶液を用いて処理して、表題化合物の塩酸塩を得た。融点１８９〜１９５℃（Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ・４ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏ）［実施例１４］１−［［１−（２、２−ジシクロヘキシルアセチル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに２、２−ジシクロヘキシル酢酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た（２３％）。融点１６１〜１６４℃（Ｃ₂₇Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ・３／４Ｈ₂Ｏ）［実施例１５］１−［［１−（３、３−ジフェニルプロペノイル）−４−ピペリジル］メチル］ −１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３、３−ジフェニルプロペン酸（参考例１２で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（８５％）。融点８５〜９２℃（Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ・Ｈ₂Ｏ）［実施例１６］シスおよびトランス−１−［［１−［３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペノイル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸のシス／トランス混合物（参考例１０で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（８５％）。融点１０６〜１１２℃（Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例１７ａおよび１７ｂ］ａ）シス−１−［［１−［３−（４−アミノフェニル）−３−フェニルプロペノイル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジンｂ）トランス−１−［［１−［３−（４−アミノフェニル）−３−フェニルプロペノイル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５− ｃ］ピリジン実施例３に記述の方法によって、ただし実施例１６で得られた化合物を出発材料として、表題化合物をシス／トランス異性体混合物として得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ、１０％）によって分離した。遅い溶出、シス異性体（実施例１７ａ）（５４％）：融点１２１〜１３５℃（Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ・３／２Ｈ₂Ｏ）速い溶出、トランス異性体（実施例１７ｂ）（２２％）：融点２２３〜２２４℃（Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ・１／２Ｈ₂Ｏ）実施例１６に記述と同じ方法によって、ただしシス／トランス混合液の代わりに純粋のシスまたは純粋のトランス−３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸（それぞれ参考例１０ａおよび１０ｂに記述）を用い、次いで得られた化合物を上記のようにして還元することによって、表題の化合物を純粋のシスまたはトランス型で得た。代わりに、純粋のシス異性体を以下のようにして得た。ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（２１ｇ）のＨＣｌ溶液（２１ｍＬ）に、シス−１−［［１−［３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペノイル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ− ２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン（１０ｇ、２０．７ミリモル）のＡｃＯＨ溶液（３５ｍＬ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌した後、冷却ＮａＯＨ水溶液によって塩基性にして、ＣＨＣｌ₃で抽出して（３回）、有機相に固体沈殿を得た。この固体を集めて、有機溶液を乾燥して、濃縮して、８ｇの所望の生成物を得た。最初の沈殿と水相を合わせて、次いでさらなるＮａＯＨ溶液で処理して、ＣＨＣｌ₃で抽出した（３回）。溶媒を蒸発させて、さらに１．７３ｇの表題化合物を得た。［実施例１８］１−［［１−（３、３−ジシクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオニル）−４ −ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３、３−ジシクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た（２７％）。融点７５〜８１℃（Ｃ₂₈Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₂・５／４Ｈ₂Ｏ）［実施例１９］１−［［１−［３、３−ジフェニル−３−（エトキシカルボニル）プロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３、３−ジフェニル−３−エトキシカルボニルプロピオン酸（参考例７で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（６０％）。融点７９〜８９℃（Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₃・Ｈ₂Ｏ）［実施例２０］（Ｒ）−１−［［１−［２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た（９４％）。融点１０８〜１１３℃（Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例２１］１−［［１−（３−ヒドロキシ−３−フェニルブタノイル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−ヒドロキシ−３−フェニル酪酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た（４１％）。融点１９９〜２００℃（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂・１／４Ｈ₂Ｏ）［実施例２２］１−［［１−［３−（４−ニトロフェニル）ブタノイル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−（４−ニトロフェニル）酪酸（参考例１３で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（５３％）。融点７５〜７７℃（Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例２３］１−［［１−［３−（４−アミノフェニル）ブタノイル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン参考例３に記述の方法によって、ただし実施例２２で得られた化合物を出発材料として、表題化合物を白色固体として得た（３５％）。融点１１６〜１１７℃（Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ・３／２Ｈ₂Ｏ）［実施例２４］１−［［１−［２−（４−ニトロフェニル）プロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た（１２％）。融点８２〜８７℃（Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例２５］１−［［１−［２−（４−アミノフェニル）プロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン参考例３に記述の方法によって、ただし実施例２４で得た化合物を出発材料として、表題化合物を白色固体として得た（３４％）。融点９１〜９５℃（Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ・Ｈ₂Ｏ）［実施例２６］１−［［１−［３−エトキシカルボニル−３−（４−ニトロフェニル）プロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−エトキシカルボニル−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（参考例１４で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（１８％）。融点８１〜８４℃（Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₅・２Ｈ₂Ｏ）［実施例２７］１−［［１−［３−（４−アミノフェニル）−３−エトキシカルボニルプロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン参考例３に記述の方法によって、ただし実施例２６で得られた化合物を出発材料として、表題化合物を白色固体として得た（９０％）。融点２０４〜２０５℃（Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₃・Ｈ₂Ｏ）［実施例２８］１−［［１−（３−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピオニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピオン酸（参考例１５で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（３８％）。融点１７３〜１７４℃（Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₃・Ｈ₂Ｏ）［実施例２９］シスおよびトランス−１−［［１−［３−（３−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペノイル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりにシスおよびトランス-３−（３−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸（参考例１６で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（９５％）。融点９９〜１０３℃（Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例３０］シスおよびトランス-１−［［１−［３−（３−アミノフェニル）−３−フェニルプロペノイル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例３に記述の方法によって、ただし実施例２９で得た化合物を出発材料として、表題化合物を白色固体として得た（１４％）。融点１２２〜１３３℃（Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ・Ｈ₂Ｏ）［実施例３１］１−［［１−［３−（４−アミノフェニル）−３−［Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３−［Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（参考例１７で得られる）を用いて、得られた化合物を参考例３に記述の方法によって水素添加して、表題化合物を白色固体として得た（１５％）。融点１１３〜１１６℃（Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例３２］１−［［１−（３−フェニルヘキサノイル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ −２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−フェニルヘキサン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た（５１％）。融点３９〜５５℃（Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例３３］１−［［１−［３−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）−５−メチルヘキサノイル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５− ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）−５−メチルヘキサン酸（参考例１８で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（２５％）。融点３８〜５１℃（Ｃ₂₄Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₂・１／４Ｈ₂Ｏ）［実施例３４］１−［［１−［３−［Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）アミノ］−３−フェニルプロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３−［Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオン酸を用いて、得られた化合物を参考例３に記述の方法によって水素添加して、表題化合物を白色固体として得た（２２％）。融点１２６〜１３４℃（Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₃Ｓ・Ｈ₂Ｏ）代わりに、実施例６ａで得られた化合物を塩化４−ニトロベンゼンスルホニルとトリエチルアミンの存在下で反応させて、１−［［１−［３−［Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−３−フェニルプロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジンを得て、これを参考例３の方法によって水素添加して、表題化合物を得た。［実施例３５］１−［［１−［（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニルアミノ）アセチル］− ４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりにＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニルグリシン（Ｎ−フェニルグリシンおよびクロロギ酸エチルから得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（４１％）。融点１３０〜１３７℃（Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₃・Ｈ₂Ｏ）［実施例３６］（Ｓ）−１−［［１−［［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン参考例５で得た化合物（０．５ｇ、２．１ミリモル）およびＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（０．７８ｇ、２．７ミリモル、Ｌ−ロイシンエチルエステルおよびクロロギ酸フェニルから調製）のピリジン溶液（１５ｍＬ）を１８時間還流した。溶媒を真空中で除去して、残渣をＣＨＣｌ₃と０．５ＮＮａＯＨ間で分配した。有機相を乾燥して残渣（１．３３ｇ）に濃縮して、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ、５％）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．２２ｇ、４４％）。融点６０〜６３℃（Ｃ₂₂Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₃・３／４Ｈ₂Ｏ）［実施例３７］（Ｓ）−１−［［１−［［Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ］カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２ −メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただしＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりにＮ−フェノキシカルボニル−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを用いて、表題化合物を白色固体として得た（５４％）。融点８５〜８９℃（Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₅・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例３８］（Ｓ）−１−［［１−［［Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）−１−エトキシカルボニルエチル］アミノ］カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２ −メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン参考例３に記述の方法によって、ただし実施例３７で得られた化合物を出発材料として、表題化合物を白色固体として得た（９４％）。融点８７〜９６℃（Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₃・Ｈ₂Ｏ）［実施例３９］（Ｓ）−１−［［１−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−フェニルメチル）アミノ］カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例３６に記述の方法によって、ただしＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりにＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル（Ｌ−フェニルグリシンエチルエステルおよびクロロギ酸フェニルから調製）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（６１％）。融点１５３〜１５４℃（Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例４０］１−［［１−（３−フェニルブタノイル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ− ２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−フェニル酪酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た（３８％）。融点３８〜４１℃（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ・Ｈ₂Ｏ）［実施例４１］１−［［１−（３−メチル−フェニルブタノイル）−４−ピペリジル］メチル］ −１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−メチル−３−フェニル酪酸（参考例１９で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（５８％）。融点３７〜４５℃（Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例４２］１−［［１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）アセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりにＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ酢酸（参考例２０で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（３９％）。融点７４〜７８℃（Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ・Ｈ₂Ｏ）［実施例４３］１−［［１−［３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ブタノイル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）酪酸（参考例２１で得られる）を用いて、表題化合物を油として得た（２８％）。［実施例４４］１−［［１−［３−（４−アミノフェニル）−３−メチルブタノイル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例３に記述の方法によって、ただし実施例４３で得られた化合物を出発材料として、表題化合物を白色固体として得た（５７％）。融点１７２〜１７３℃（Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ・３／４Ｈ₂Ｏ）［実施例４５］１−［［１−［［Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノ］カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例３６に記述の方法によって、ただしＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりにＮ−フェノキシカルボニル−Ｎ−（ジフェニルメチル）アミン（アミノジフェニルメタンおよびクロロギ酸フェニルから調製）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（２６％）。融点２１２〜２１８℃（Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ・Ｈ₂Ｏ）［実施例４６］１−［［１−［［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノ］アセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジンａ）１−［［１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−tert-ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりにＮ−（tert-ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］酢酸を用いて、所望の生成物を得た（６３％）。ｂ）１−［［１−［Ｎ−メチルアミノアセチル］−４−ピペリジル］メチル］− １Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン参考例５に記述の方法によって、ただしａ）で得られる化合物を出発材料として、所望の生成物を調製した（定量的収量）。ｃ）表題化合物実施例６ｂに記述の方法によって、ただし実施例６ａで得られる化合物の代わりに実施例４６ｂで得られる化合物を用いて、表題化合物を得た（３２％）。融点１２０〜１２４℃（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₂・Ｈ₂Ｏ）［実施例４７］１−［［１−［３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−トリフルオロメチルプロピオニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−トリフルオロメチルプロピオン酸（参考例１１で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（１５％）。融点２１０〜２１１℃（Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例４８］トランス−１−［［１−［３−（４−アミノフェニル）−２−ブテノイル］−４ −ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３−（４−ニトロフェニル）−２−酪酸（参考例２２で得られる）を用いて、得られた化合物を参考例３に記述の方法によって水素添加して、表題化合物を白色固体として得た（２２％）。融点１０６〜１１０℃（Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例４９］１−［［１−［（フェニルアミノ）アセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりにＮ−tert-ブトキシカルボニル−Ｎ−フェニルグリシンを用いて、得られた化合物を参考例５に記述の方法によって処理して、表題化合物を白色固体として得た（４９％）。融点２１９〜２２０℃（Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ・Ｈ₂Ｏ）［実施例５０］（Ｒ）−１−［［１−［（１−フェニルエチルアミノ）カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例３６に記述の方法によって、ただしＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりに（Ｒ）−Ｎ−フェノキシカルボニル−１−フェニルエチルアミン（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンおよびクロロギ酸フェニルから調製）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（３７％）。融点８０〜８４℃（Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例５１］（Ｓ）−１−［［１−［（１−フェニルエチルアミノ）カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例３６に記述の方法によって、ただしＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりに（Ｓ）−Ｎ−フェノキシカルボニル−１−フェニルエチルアミン（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンおよびクロロギ酸フェニルから調製）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（４１％）。融点７９〜８３℃（Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例５２］１−［［１−［（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルアミノ）アセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例４９で得られた化合物（０．３ｇ、０．８２４ミリモル）およびＥｔ₃ Ｎ（０．１１ｍＬ）の冷却（０℃）ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（６ｍＬ）に、塩化ベンゾイル（０．０９ｍＬ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（０．２ｍＬ）を滴下して加えて、混合液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を０．５ＮＮａＯＨで処理して、ＣＨ₂ Ｃｌ₂で抽出した（３回）。有機相を乾燥して、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ、８％）によって精製して、表題化合物を得た（７０％）。塩酸塩を、実施例１３に記述の方法によって調製した。融点１４５〜１５２℃（Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂・３ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ）［実施例５３］１−［［１−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］アセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５− ｃ］ピリジン実施例５２に記述の方法によって、ただし実施例４６ｂ）で得られた化合物を出発材料として、塩化ベンゾイルの代わりに塩化４−ニトロベンゼンスルホニルを用いて、表題化合物を白色固体として得た（４８％）。融点９８〜１０４℃（Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₅Ｓ・Ｈ₂Ｏ）［実施例５４］１−［［１−［［Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミノ］アセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５ −ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりにＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミノ酢酸（参考例２３で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（６４％）。［実施例５５］１−［［１−［［Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ］アセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５ −ｃ］ピリジン参考例３に記述の方法によって、ただし実施例５４で得られた化合物を出発材料として、表題化合物を白色固体として得た（７４％）。融点１３７〜１３８℃（Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₃・Ｈ₂Ｏ）［実施例５６］トランス−１−［［１−（３−フェニル−２−ペンテノイル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりにトランス-３−フェニル−２−ペンテン酸（参考例２４で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（７４％）。融点５９〜６２℃（Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例５７］１−［［１−［［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例３６に記述の方法によって、ただしＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりにＮ−フェノキシカルボニル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミン（２−メトキシベンジルアミンおよびクロロギ酸フェニルから調製）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（１７％）。融点７６〜８５℃（Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₂）［実施例５８］（Ｒ）−１−［［１−［［（１−エトキシカルボニル −１−フェニル）メチルアミノ］カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例３６に記述の方法によって、ただしＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりに（Ｒ）−Ｎ−フェノキシカルボニル−２−フェニルグリシンエチルエステル（（Ｒ）−２−フェニルグリシンエチルエステルおよびクロロギ酸フェニルから調製）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（２７％）。融点７８〜８０℃（Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例５９］１−［［１［（１−−フェニル−１−シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４ −ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン１−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸（１．６２ｇ、０．０１モル）およびＥｔ₃Ｎ（１．１４ｍＬ）のベンゼン溶液（４０ｍＬ）に、アジ化ジフェニルホスホリル（２．１４ｍＬ）を滴下して加えた。混合液を９０℃で２時間加熱した。参考例５で得られた化合物（１．６ｇ、６．８ミリモル）を次いで加えて、混合液を９０℃で一晩加熱した。冷却後、１ＮＮａＯＨを加えて、それをＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を乾燥して、濃縮して得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ、１０％）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．２４ｇ、４７％）。融点２２７〜２２８℃（Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ）［実施例６０］（Ｓ）−１−［［１−［（２−エトキシ−１−フェニルエチルアミノ）カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例３６に記述の方法によって、ただしＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりに（Ｓ）−Ｎ−フェノキシカルボニル−２−フェニルグリシノールエチルエーテル（２−フェニルグリシノールエチルエーテルおよびクロロギ酸フェニルから調製）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（２４％）。融点６９〜７０℃（Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂）［実施例６１］１−［［１−［（２−メチル−２−フェニルプロピル）スルホニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン参考例５で得た化合物（１ｇ、４ミリモル）およびＥｔ₃Ｎ（０．６ｍＬ）のＣＨＣｌ₃溶液（２０ｍＬ）に、塩化２−メチル−２−フェニルプロピルスルホニル（２．３２ｇ、１０ミリモル、参考例２５で得られる）を加えて、混合液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＣＨＣｌ₃で希釈して、０．５ＮＮａＯＨで洗浄して、乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ、５％）によって精製して、熱ＥｔＯＡｃから再結晶した固体を得た。表題化合物を白色固体として得た（０．４ｇ、２５％）。融点１６５〜１６６℃（Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂Ｓ）［実施例６２］１−［［１−（３−フェニルプロピオニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ −２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−フェニルプロピオン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点５２〜５８℃（Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ・３／４Ｈ₂Ｏ）［実施例６３］１−［［１−［［１−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ］カルボニル］−４ −ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例５９に記述の方法によって、ただし１−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸の代わりに２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た（５７％）。［実施例６４］１−［［１−［［１−（４−アミノフェニル）エチルアミノ］カルボニル］−４ −ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例６３で得られた化合物（０．８ｇ、１．８９ミリモル）およびＳｎＣｌ₂ ・２Ｈ₂Ｏ（２．１２８ｇ、９．４ミリモル）のＥｔＯＨ溶液（２５ｍＬ）を６０℃で加熱して、次いでＮａＢＨ₄（０．０３５ｇ、０．９４ミリモル）のＥｔＯＨ溶液（１５ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合液を６０℃で１時間加熱して、次いで１０℃に冷却して、塩基にして、ＣＨＣｌ₃で抽出して、水で洗浄した。有機相を乾燥して、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃、６０：２０：０．２）によって精製して、表題化合物を得た（２７ｍｇ、４％）。融点１２２〜１２８℃（Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ・３／２Ｈ₂Ｏ）［実施例６５］トランス−１−［［１−［３−（４−アミノフェニル）プロペノイル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ− ２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりにトランス-4−アミノケイ皮酸塩酸塩を用いて、表題化合物を白色固体として得た（７１％）。融点１１５〜１２０℃（Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例６６］１−［［１−［［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］アセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］酢酸（参考例２６で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（７１％）。融点５９〜６４℃（Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例６７］１−［［１−［［４−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）フェニルメチルアミノ］カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例５９に記述の方法によって、ただし１−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸の代わりに４−（Ｎ−tert-ブトキシカルボニルアミノ）フェニル酢酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た（９４％）。融点１２５〜１３０℃（Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例６８］１−［［１−［（４−アミノフェニルメチルアミノ）カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン参考例５に記述の方法によって、ただし実施例６７で得られた化合物を出発材料として、表題化合物を白色固体として得た（７０％）。融点１０４〜１０９℃（Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ・Ｈ₂Ｏ）［実施例６９］１−［［１−［３−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりに３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た（２０％）。融点５４〜５６℃（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例７０］１−［［１−［［（１−フェニル−１−シクロプロピル）メトキシ］カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例３６に記述の方法によって、ただしＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりに炭酸フェニル（１− フェニル−１−シクロプロピル）メチル（１−フェニル−１−シクロプロパンメタノールおよびクロロギ酸フェニルから調製）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（２３％）。融点１３８〜１４０℃（Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例７１］トランス−１−［［１−［３−（メトキシメチル）−３−フェニルプロペノイル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりにトランス-３−（メトキシメチル）−３−フェニルプロペン酸（参考例２７で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点６３〜６７℃（Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂・Ｈ₂Ｏ）［実施例７２］１−［［１−［［Ｎ−（４−ニトロフェニルスルホニル）−Ｎ−フェニルアミノ］アセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５ −ｃ］ピリジン実施例４９で得られた化合物（２．５ｇ、６．９ミリモル）のピリジン溶液に塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１．５４ｇ）を加えて、得られた混合液を６０℃で１８時間加熱した。溶媒を除去して、残渣を０．５ＮＮａＯＨとＣＨＣｌ₃間で分配した。有機相を乾燥して、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ、１０％）で精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２．９３ｇ、７８％）。融点１１０〜１１５℃（Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₅Ｓ・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例７３］１−［［１−［［Ｎ−（４−アミノフェニルスルホニル）−Ｎ−フェニルアミノ］アセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５ −ｃ］ピリジン参考例３に記述の方法によって、ただし実施例７２で得られた化合物を出発材料として、表題化合物を白色固体として得た（７８％）。融点１４７〜１５７℃（Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₃Ｓ・Ｈ₂Ｏ）［実施例７４］１−［［１−［（２−メチル−２−フェニルプロピルアミノ）カルボニル］−４ −ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例５９に記述の方法によって、ただし１−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸の代わりに３−メチル−３−フェニル酪酸（参考例１９で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（３６％）。融点６６〜６９℃（Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ・１／２Ｈ₂Ｏ）［実施例７５］１−［［１−［［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−ニトロフェニルスルホニル）アミノ］アセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン実施例１に記述の方法によって、ただし３、３−ジフェニルプロピオン酸の代わりにＮ−イソブチル−Ｎ−（４−ニトロフェニルスルホニル）アミノ酢酸（参考例２８で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た（７１％）。［実施例７６］１−［［１−［［Ｎ−（４−アミノフェニルスルホニル）−Ｎ−イソブチルアミノ］アセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン参考例３に記述の方法によって、ただし実施例７５で得られた化合物を出発材料として、表題化合物を白色固体として得た（６７％）。融点１１２〜１１６℃（Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₃Ｓ・３／２Ｈ₂Ｏ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/445 ＡＣＪＡ６１Ｋ 31/445 ＡＣＪＡＤＡＡＤＡＡＥＤ 9454−4ＣＡＥＤ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者レカセンス，ヌーリアスペイン国エーエッセ−08027 バルセローナオレサ 75−77 (72)発明者サラス，ホルディスペイン国エーエッセ−08170 モントウルネスデルヴアーリエスラリーラ２ (72)発明者アルマンサ，カルメンスペイン国エーエッセ−08026 バルセローナインデペンデンシア 333 (72)発明者バルトローリ，ハヴィエースペイン国エーエッセ―08034 バルセローナカーディナールビーベスイトゥート 55

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ、すなわち［式中、ｍは、０、１または２であり、ａ、ｂおよびｃは、ＣＲ（ここで各Ｒは独立して水素またはＣ_1-4アルキルである）であり、Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、Ａは、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＨＣＯ−または−ＯＣＯ−であり、Ｂは、一般式（ｉ）の原子団であるが、Ａが−ＣＯ−または−ＳＯ₂−である場合はＢはまた一般式（ii）または（iii）の原子団でもよく、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ²またはＲ³の一つは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、もう一方は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｚは、水素、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨ₂−ＯＲ⁴、−ＣＯＯＲ⁴または−ＣＯＮＲ⁴ Ｒ⁵であり、Ａが−ＣＯ−または−ＳＯ₂−である場合はＺはまたヒドロキシ、 −ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁴、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁴であるかまたは、ＺおよびＲ³は合一して、Ｃ_2-5ポリメチレン鎖（その場合、Ｒ²はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールである）を形成し、Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁷は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-4アルキルまたはビスアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｙは、水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリール− Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁴、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵ または−ＳＯ₂Ｒ⁴であり、上記定義中のアリールは、フェニルまたはハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4 アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ₁ _-4 アルキルカルボニルアミノもしくはＣ_1-4アルコキシカルボニルアミノから選択された基でそれぞれ独立して一基、二基、三基または四基置換されたフェニルである］の化合物およびそれらの塩および溶媒和物。２．ｍが１または２である請求項１に記載の化合物。３．Ａが−ＣＯ−または−ＳＯ₂−である請求項１または２に記載の化合物。４．Ａが−ＮＨＣＯ−または−ＯＣＯ−である請求項１または２に記載の化合物。５．Ｂが一般式（ｉ）の原子団である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。６．ｎが０、１または２である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。７．Ｂが一般式（ii）の原子団である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。８．Ｂが一般式（iii）の原子団である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。９．Ｚが、水素、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨ₂−ＯＲ⁴、−ＣＯＯＲ⁴または−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ａが−ＣＯ−または−ＳＯ₂−である場合はＺはまたヒドロキシ、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁴、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴または−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁴であるかまたは、ＺおよびＲ³は合一して、Ｃ_2-5ポリメチレン鎖を形成する請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。１０．Ｒ⁷がＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールである請求項１、２、３または８のいずれか１項に記載の化合物。１１．アリールがフェニルまたはハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルコキシもしくはアミノから独立して選択された１、２、３または４個の基で置換されたフェニルである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。１２．Ａは、−ＣＯ−または−ＳＯ₂−であり、Ｂは、一般式（ｉ）、（ii）または（iii）の原子団であり、ｎは、１または２であり、Ｒ²またはＲ³の一つは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、そしてもう一つは水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-4 アルキルであり、Ｚは、水素、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨ₂−ＯＲ⁴、−ＣＯＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵ 、ヒドロキシ、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁴、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴または−ＮＲ⁶ ＳＯ₂Ｒ⁴であり、または、ＺおよびＲ³は合一してＣ_2-5ポリメチレン鎖［その場合、Ｒ²はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールである］を形成し、Ｒ⁷は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、そしてアリールは、フェニルまたはハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルコキシもしくはアミノから独立して選択された１、２、３または４個の基で置換されたフェニルである請求項１または２に記載の化合物。１３．Ａは、−ＮＨＣＯ−または−ＯＣＯ−であり、Ｂは、一般式（ｉ）の原子団であり、ｎは、０または１であり、そしてアリールは、フェニルまたはハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルコキシもしくはアミノから独立して選択された１、２、３または４個の基で置換されたフェニルである請求項１または２に記載の化合物。１４．Ｂは、一般式（ｉ）または（iii）の原子団であり、Ｒ²またはＲ³の一つは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、そしてもう一つは水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-4 アルキルであり、Ｚは、水素、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨ₂−ＯＲ⁴、−ＣＯＯＲ⁴またはヒドロキシであり、または、ＺおよびＲ³は合一してＣ_2-5ポリメチレン鎖［その場合、Ｒ²はＣ_1-4 アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールである］を形成し、Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ⁷は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、そしてＹは、Ｃ_1-4アルキル、アリールまたは−ＳＯ₂Ｒ⁴である請求項１２に記載の化合物。１５．Ｂは、一般式（ii）の原子団であり、そしてＲ²またはＲ³の一つは、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールであり、そしてもう一つは水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-4アルキルである請求項１２に記載の化合物。１６．以下から選択される請求項１に記載の化合物またはその塩または溶媒和物。１−［［１−（３、３−ジフェニルプロピオニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、１−［［１−［３−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）アミノ］−３−フェニルプロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、シス−１−［［１−［３−（４−アミノフェニル）−３−フェニルプロペノイル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、トランス−１−［［１−［３−（４−アミノフェニル）−３−フェニルプロペノイル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、１−［［１−（３−ヒドロキシ−３−フェニルブタノイル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、１−［［１−［２−（４−アミノフェニル）プロピオニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、１−［［１−（３−フェニルヘキサノイル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、（Ｓ）−１−［［１−［［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−フェニルメチル）アミノ］カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、１−［［１−（３−フェニルブタノイル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ −２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、１−［［１−（３−メチル−３−フェニルブタノイル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、１−［［１−［３−（４−アミノフェニル）−３−メチルブタノイル］−４− ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、１−［［１−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−トリフルオロメチルプロピオニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５− ｃ］ピリジン、（Ｒ）−１−［［１−［（１−フェニルエチルアミノ）カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ −２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、１−［［１−［（１−フェニル−１−シクロプロピルアミノ）カルボニル］− ４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、（Ｓ）−１−［［１−［（２−エトキシ−１−フェニルエチルアミノ）カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、１−［［１−［［Ｎ−（２−メトキシフェニル）Ｎ−メチルアミノ］アセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、１−［［１−［［（１−フェニル−１−シクロプロピル）メトキシ］カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、１−［［１−［［Ｎ−（４−アミノフェニルスルホニル）−Ｎ−フェニルアミノ］アセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、１−［［１−［［Ｎ−（４−アミノフェニルスルホニル）−Ｎ−イソブチルアミノ］アセチル］−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン。１７．請求項１〜１６のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るその塩もしくは溶媒和物の有効量および薬剤学的に容認し得る賦形剤からなる薬剤組成物。１８．ＰＡＦが介在する疾患の治療または予防のための医薬物の製造のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るその塩もしくは溶媒和物の使用。１９．請求項１に定義された一般式Ｉの化合物の製造法であって、（Ａ）一般式II、すなわち［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｍおよびＲ¹は請求項１に定義の通りである］の化合物を、一般式ＢＣＯＯＨ（III）の酸または酸塩化物もしくは無水物などの適当なその誘導体、一般式ＢＳＯ₂Ｃｌ（IV）の塩化スルホニル、一般式ＢＯＣ（＝Ｏ）Ｇ（Ｖ）の化合物、一般式ＢＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ（VI）の化合物または一般式ＢＮ＝Ｃ＝Ｏ（ＶII）の化合物［式中、Ｂは請求項１に定義の通りであり、Ｇは塩素または−ＯＰｈなどの適切な脱離基を表す］と反応させる、または（Ｂ）一つまたは複数のステップで、一般式Ｉの化合物を他の一般式Ｉの化合物に変換する、および（Ｃ）必要であれば、ステップＡまたはＢの後、一般式Ｉの化合物を酸と反応させて、対応する酸付加塩を得るというステップからなる製造法である。２０．一般式II、すなわち［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｍおよびＲ¹は請求項１に定義の通りである］の化合物。２１．１−［（４−ピペリジル）メチル］−１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５ −ｃ］ピリジンである請求項２０に記載の化合物。