PL224990B1 - Niepeptydowi antagoniści bradykininy o charakterze zasadowym i ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczne oraz związki pośrednie - Google Patents

Niepeptydowi antagoniści bradykininy o charakterze zasadowym i ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczne oraz związki pośrednie

Info

Publication number
PL224990B1
PL224990B1 PL373466A PL37346603A PL224990B1 PL 224990 B1 PL224990 B1 PL 224990B1 PL 373466 A PL373466 A PL 373466A PL 37346603 A PL37346603 A PL 37346603A PL 224990 B1 PL224990 B1 PL 224990B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dichloro
yloxymethyl
trifluoroacetate
benzenesulfonamide
dimethylquinolin
Prior art date
Application number
PL373466A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373466A1 (pl
Inventor
Frederico Calvani
Fernando Catrambone
Patrizia Felicetti
Christopher Ingo Fincham
Alessandro Giolitti
Carlo Alberto Maggi
Laura Quartara
Cristina Rossi
Rosa Terracciano
Original Assignee
Menarini Ricerche Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini Ricerche Spa filed Critical Menarini Ricerche Spa
Publication of PL373466A1 publication Critical patent/PL373466A1/pl
Publication of PL224990B1 publication Critical patent/PL224990B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są niepeptydowe związki o charakterze zasadowym i ich pochodne, wykazujące aktywność swoistych antagonistów receptora bradykininy (BK) B2, ich zastosowania, kompozycje farmaceutyczne oraz związki pośrednie. Antagoniści receptorów BK są nową klasą leków, które można stosować we wszystkich schorzeniach, w których biorą udział wspomniane receptory.
Dokładniej, przedmiotem wynalazku są niepeptydowe związki o wysokim powinowactwie i aktywności antagonistycznej względem receptora B2, o ogólnym wzorze (I):
w którym
R1 oznacza atom wodoru;
R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają niezależnie C1-C4alkil, lub R2 i R3, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykliczną alifatyczną grupę zawierającą 3 do 7 atomów węgla;
R4 i R5, które mogą być takie same lub różne, oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-C4alkil;
X oznacza atom fluorowca;
B zawiera jedną, dwie lub trzy grupy aminowe o właściwościach zasadowych lub jedną lub dwie grupy tetraalkiloamoniowe, i w każdym przypadku B jest wybrane spośród takich jak:
R6 oznacza atom wodoru, C1-C6alkil;
R13 jest wybrany spośród takich jak H, -(CH2)pW(CH2)qY1, Y, -COY, -CH2-Y; gdzie Y jest wybrany spośród takich jak: atom wodoru, (CH2)pY1, (CH2)pNR6Y1, -NR6(CH2)qY1 oraz:
T jest wybrany spośród takich jak -NR7R8, -NR14R18R19, -OR6; Y1 jest wybrany spośród takich jak NR7R8, NR14R18R19 oraz:
PL 224 990 B1
R7 i R8, które mogą być takie same lub różne, oznaczają niezależnie atom wodoru, C1-C4alkil, lub NR7R8 oznacza grupę wybraną spośród takich jak: guanidyna ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 C1-C4alkile lub cykloheksyl;
R9 jest wybrany spośród takich jak atom wodoru, -(CH2)q-L;
R11 jest wybrany spośród takich jak atom wodoru, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR4-(CH2)q-L;
L jest wybrany spośród takich jak -NR5R6, -NR14R18R19, guanidyna ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 C1-C4alkile
R14 jest wybrany spośród takich jak prostołańcuchowe lub rozgałęzione C1-C4alkile
R15 oznacza atom wodoru;
grupa -NR16R17 oznacza pierścień 4-metylopiperazyn-1-ylowy;
grupę -NR14R18R19 stanowi czwartorzędowa grupa amoniowa, przy czym: R14 jest wybrany spośród takich jak prostołańcuchowe lub rozgałęzione C1-C4alkile, R18 i R19, które mogą być takie same lub różne, oznaczają niezależnie prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4alkil;
W = NR4, p = 1-6, q = 1-6; i ich farmakologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami wybranymi spośród takich jak: kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, trifluorooctowy, propionowy, szczawiowy, jabłkowy, maleinowy, bursztynowy, malonowy, kwas asparaginowy, glutaminowy oraz ich możliwe izomery optyczne lub ich mieszaniny, obejmujące racematy;
z wyłączeniem związków o wzorze (I) zawierających cztery pierścienie heterocykliczne.
Symbol 'oznacza, że asymetryczne atomy węgla mogą występować w konfiguracji S lub R. Przy fizjologicznych pH, aminy są znane głównie w postaci protonowanej tj. występują w postaci czwartorzędowych soli amoniowych, więc ten wynalazek obejmuje także analogi, w których atom azotu grupy aminowej występuje w postaci soli tetraalkiloamoniowej, tj. analogi, w których, niezależnie od pH, czwartorzędowy atom azotu występuje trwale.
Bradykinina (BK) należy do kinin i stanowi, razem z kallidyną i T-kininą, podgrupę kinin występujących u ssaków. Kininy ogrywają ważną rolę jako mediatory bólu i zapalenia, zarówno w ośrodkowym jak i obwodowym układzie nerwowym. Mają one właściwości peptydów, a konkretnie, bradykinina
2 jest nonapeptydem (H-Arg -Pro Ser6-Pro7Pro3-Gly4-Phe5Phe8-Arg9-OH) wytwarzanym w organizmie w warunkach fizjopatologicznych.
Istnieją dwa typy receptorów kinin, B1 i B2. Główną cechą charakteryzującą receptor B1 jest bardziej indukowalny niż konstytucyjnym. Ulega on ekspresji w tkankach w stanach zapalnych lub warunkach stresu. Z drugiej strony, B2 jest receptorem konstytucyjnym występującym w prawidłowych warunkach we wszystkich tkankach i gotowym do wykrywania działania mediatora podczas procesu zapalnego. Kaskada procesów enzymatycznych, która indukuje powstawanie i degradację kinin szczegółowo opisano w pracy przeglądowej autorstwa Bhoola i in. (Bhoola H.D., Figueroa C.D., Worthy K., Bioregulation of Kinins: Kallikreins, Kininogens and Kininases, Pharmacological Rev. 1992; 44: 4-80). Bradykinina i kallidyna powstają z prekursorów białkowych (znanych jako kininogeny), przy udziale enzymów proteolitycznych nazwanych kininogenazami. Spośród nich, główną rolę odgrywają
PL 224 990 B1 kalikreiny, który jednakże, po powstaniu z prekursora, mogą wywierać działanie tylko przez krótki czas ponieważ są szybko niszczone przez szereg enzymów krążących i błonowych, ogólnie określanych mianem kininaz. Jedna z tych kininaz rozszczepia bradykininę przy C-końcowej argininie, w rezultacie czego, powstaje des-Arg-BK, która działa jako agonista receptora B1.
Aktywacja receptorów bradykininy B1 i B2 indukuje zwiotczenie mięśni gładkich naczyń co powoduje obniżenie ciśnienia, zwiększenie przepuszczalności naczyniowej, skurcz mięśni gładkich jelit i układu oddechowego, stymulację neuronów nocyceptywnych, zmianę wydzielania jonów przez nabłonek, produkcję tlenku azotu i uwalnianie cytokin przez leukocyty i eikozanoidów z różnych typów komórek. W konsekwencji tego, związki antagonistyczne względem receptorów BK można uważać za nową klasę leków mających wykazywać działanie w różnych zaburzeniach. Wspomniani antagoniści mogą znajdować zastosowanie terapeutyczne w stanach takich jak schorzenia zapalne, alergiczne i autoimmunologiczne, takie jak astma i przewlekłe zapalenie oskrzeli (także wywołane środkami drażniącymi), alergiczny, naczynioruchowy i wirusowy nieżyt nosa, przewlekłe zapalenie oskrzeli z rozedmą (COPD), reumatoidalne zapalenie stawów, przewlekłe choroby zapalne jelita grubego (choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy), kłębuszkowe zapalenie nerek, łuszczyca, wysypka, ostre i przewlekłe zapalenie pęcherza; zaburzenia zwyrodnieniowe charakteryzujące się zwłóknieniem, takie jak marskość wątroby, glomerulopatie i zwłóknienie płuc, stwardnienie tętnic; dzięki swemu działaniu przeciwbólowemu, w leczeniu bólu zarówno ostrego jak i przewlekłego, np. w oparzeniach, bólu głowy, ukąszeniach owadów, przewlekłego bólu u pacjentów nowotworowych; w zaburzeniach układu sercowo-naczyniowego takich jak wstrząs septyczny, alergiczny i pourazowy, oraz marskość wątroby w zespole wątrobowo-nerkowym; jako środki przeciwnowotworowe i przeciw naczyniotwórcze; w leczeniu niskiego ciśnienia i łysienia.
W literaturze znani są różni peptydowi i niepeptydowi antagoniści receptora B2 bradykininy.
Po odkryciu pierwszego antagonisty receptora B2 bradykininy, NPC-567, w 1985, zsyntetyzowano pewną liczbę peptydowych antagonistów, wiele z nich, jak np. Icatibant (HOE-140) i Bradycor (Deltibant, CP-0127), znajduje się już w fazie badań klinicznych.
Sterling Winthrop zsyntetyzował w 1993 pierwszego niepeptydowego antagonistę B2 bradykininy, WIN 64338. Jednakże, związek ten wykazywał małą aktywność wiązania z ludzkim receptorem B2. Bardzo interesującą aktywność wykazały pochodne chinoliny i imidazopirydyny zastrzeżone przez Fujisawa, który począwszy od 1996, publikował dane farmakologiczne i badania dotyczące nowych niepeptydowych antagonistów FR 173657 i jego analogów. Z uwagi na swoją selektywność, moc i aktywność po podaniu doustnym, związek ten miał kluczowe znaczenie w poszukiwaniu nowych niepeptydowych antagonistów B2. Po publikacji opisów patentowych Fujisawa, podobne struktury zastrzeżono w opisach patentowych Fournier'a i Hoechst'a. Związki wskazane przez Fournier'a także mają chinolinę związaną z dichlorobenzenem; podstawiony sulfonoamid łączy tę część cząsteczki z pierścieniem aromatycznym (ewentualnie podstawionym przez amidynę) za pomocą zasadowej grupy łączącej (np.: propylenediamina, piperazyna). W maju 1998 Fournier ogłosił początek I fazy badań klinicznych niepeptydowego antagonisty B2 LF 16,0687 (praca przeglądowa: Altamura M. i in., Regulatory Peptides, 1999, 80, 13-26).
Z uwagi na możliwe zalety niepeptydowych antagonistów (trwałość enzymatyczna i metaboliczna, duża biodostępność) nad peptydowymi antagonistami, pożądane jest poszukiwanie nowych niepeptydowych antagonistów receptora B2.
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych niepeptydowych antagonistów, wykazujących zmniejszoną swobodę konformacyjną. Niniejszy wynalazek ujawnia nowe związki o niepeptydowych własnościach, tj. prostołańcuchowe lub cykliczne pochodne sulfonoamidowe α,α-dipodstawionych aminokwasów, o ogólnym wzorze (I), w którym R1, R2, R3, R4, R5, X i B mają zdefiniowane powyżej znaczenia.
(i)
PL 224 990 B1
Obecność tych poszczególnych kategorii aminokwasów powoduje ograniczenia w konformacji cząsteczkowej, umożliwiając tym samym modulację i optymalizację wzajemnych oddziaływań z receptorem poprzez wprowadzenie odpowiednich grup farmakoforowych.
Te związki charakteryzują się zarówno dużym powinowactwem i antagonistyczną aktywnością wobec ludzkiego receptora B2 jak i nadzwyczajną trwałością metaboliczną.
Związki według wynalazku są oryginalne w stosunku do związków zastrzeżonych w opisie patentowym (WO 97/24349, WO 98/03503) w świetle badań mutagenezy, które dowiodły różne wzajemne oddziaływanie z receptorem B2, jak również konformacyjnych badań opartych na doświadcze niach modelowania cząsteczkowego oraz analizy NMR, które wykazały określoną, odmienną konformację w porównaniu z konformacją analogów niezawierających α,α-dipodstawionych aminokwasów. W szczególności, porównawcze badanie pomiędzy związkami wynalazku i analogami niezawierającymi α,α-dipodstawionych aminokwasów, wykazały, że już wychodząc ze związków pośrednich można zaobserwować różne wartości kątów torsyjnych Φ i Ψ.
W definicjach, C1-C4alkil oznacza grupę wybraną spośród takich jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl i t-butyl; C1-C6alkil oznacza grupę wybraną spośród takich jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl; cykliczna grupa alifatyczna zawierająca 3 do 7 atomów węgla wybrana spośród takich jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl; alifatyczna grupa heterocykliczna zawierająca 3 do 7 atomów wybrana spośród takich jak pirolidyna ewentualnie podstawiona przy atomie N C1-C4alkilem, piperydyna ewentualnie podstawiona przy atomie N C1-C4alkilem, tetrahydrofuran, tetrahydropiran, tetrahydrotiopiran; 5-7 członowa alifatyczna grupa heterocykliczna wybrana spośród takich jak pirolidyna, piperydyna, piperazyn, morfolina, tiomorfolina, azepina, diazepina, oksazepina.
Dokładniej, przedmiotem wynalazku są związki o ogólnym wzorze (I),
w którym
R1 oznacza atom wodoru;
R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają niezależnie C1-C4alkil, lub R2 i R3, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykliczną alifatyczną grupę zawierającą 3 do 7 atomów węgla;
R4 i R5, które mogą być takie same lub różne, oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-C4alkil;
X oznacza atom fluorowca;
B zawiera jedną, dwie lub trzy grupy aminowe o właściwościach zasadowych lub jedną lub dwie grupy tetraalkiloamoniowe, i w każdym przypadku B jest wybrane spośród takich jak:
R6 oznacza atom wodoru, C1-C6alkil;
PL 224 990 B1
R13 jest wybrany spośród takich jak H, -(CH2)pW(CH2)qY1, Y, -COY, -CH2-Y; gdzie Y jest wybrany spośród takich jak: atom wodoru, (CH2)pY1, (CH2)pNR6Y1, -NR6(CH2)qY1 oraz:
T jest wybrany spośród takich jak -NR7R8, -NR14R18R19, -OR6; Y1 jest wybrany spośród takich jak NR7R8, NR14R18R19 oraz:
R7 i R8, które mogą być takie same lub różne, oznaczają niezależnie atom wodoru, C1-C4alkil, lub NR7R8 oznacza grupę wybraną spośród takich jak: guanidyna ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 C1-C4alkile lub cykloheksyl;
R9 jest wybrany spośród takich jak atom wodoru, -(CH2)q-L;
R11 jest wybrany spośród takich jak atom wodoru, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR4-(CH2)q-L;
L jest wybrany spośród takich jak -NR5R6, -NR14R18R19, guanidyna ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 C1-C4alkile
R14 jest wybrany spośród takich jak prostołańcuchowe lub rozgałęzione C1-C4alkile
R15 oznacza atom wodoru;
grupa -NR16R17 oznacza pierścień 4-metylopiperazyn-1-ylowy;
grupę -NR14R18R19 stanowi czwartorzędowa grupa amoniowa, przy czym: R14 jest wybrany spośród takich jak prostołańcuchowe lub rozgałęzione C1-C4alkile, R18 i R19, które mogą być takie same lub różne, oznaczają niezależnie prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4alkil;
W = CH2, NR4, N(R4)2 p = 1-6, q = 1-6;
z wyłączeniem związków o wzorze (I) zawierających cztery pierścienie heterocykliczne.
W korzystnym rozwiązaniu Y jest wybrany spośród takich jak: (CH2)pY1, (CH2)pNR6Y1 oraz:
gdzie T jest wybrany spośród takich jak -NR7R8, -OR6; i pozostałe podstawniki są takie jak zdefiniowano powyżej.
Korzystnie R1 oznacza atom wodoru;
R2 i R3, które mogą być takie same lub różne i są wybrane spośród takich jak metyl lub etyl, lub R2 i R3, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykliczną alifatyczną grupę zawierającą 3 do 7 atomów węgla;
R4 i R5, które mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub metyl;
X oznacza atom chloru;
B oznacza grupę wybraną spośród takich jak:
PL 224 990 B1
przy czym R13 oznacza H lub Y = Y1f gdzie Y-ι oznacza
R-- jest wybrany spośród takich jak atom wodoru, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR4-(CH2)q-L, przy czym L jest wybrany spośród takich jak -NR5R6;
a inne podstawniki mają znaczenia zdefiniowane powyżej.
Korzystnie R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, są wybrane spośród takich jak metyl lub etyl, lub R2 i R3, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykliczną alifatyczną grupę zawierającą 3 do 7 atomów węgla;
R4 i R5, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub metyl,
X oznacza atom chloru;
B zawiera co najmniej dwie grupy aminowe o właściwościach zasadowych, w formie wolnej lub w formie soli, i jest wybrany spośród takich jak:
przy czym R13 oznacza COY, CH2Y, -(CH2)pW(CH2)qY1;
Y oznacza grupę (CH2)pY1, lub jest wybrany spośród takich jak:
gdzie T jest wybrany spośród -NR7R8, -OR6;
Y1 jest wybrany spośród takich jak -NR7R8 oraz
PL 224 990 B1
R7 i R8, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, C1-C4alkil, lub NR7R8 oznacza grupę wybraną spośród takich jak: guanidyna ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 C1-C4alkile, cykloheksyl;
R9 jest wybrany spośród takich jak atom wodoru, -(CH2)q-L, przy czym L jest wybrany spośród takich jak -NR5R6, guanidyna ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 C1-C4alkile;
a inne podstawniki mają znaczenia zdefiniowane powyżej.
Korzystne są również związki o ogólnym wzorze (I), zawierające co najmniej jedną grupę tetra lkiloamoniową, w których:
R1 oznacza atom wodoru;
R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, są wybrane spośród takich jak metyl lub etyl, lub R2 i R3, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykliczną alifatyczną grupę zawierającą 3 do 7 atomów węgla;
R4 i R5, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub metyl;
X oznacza atom chloru;
B jest wybrany spośród takich jak:
Y jest wybrany spośród takich jak: (CH2)pY1, NR6(CH2)qY1 oraz:
T jest wybrany spośród takich jak -NR7R8, -NR14R18R19, -OR6; Y1 jest wybrany spośród takich jak -NR7R8, -NR14R18R19 oraz:
NR1S
NR
A
NHR
N NHR„ N NR13R17 Η Π
NR15 a inne podstawniki mają znaczenia zdefiniowane powyżej.
Korzystne są następujące związki o ogólnym wzorze (I):
trifluorooctan N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzensulfonoamidu;
tris-trifluorooctan N-{2-[4-(6-guanidynoheksylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamido-2-metylopropionamidu;
4-{2-[2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]-2-metylopropionylo}piperazyno-1-karboksyamidyna;
tris-trifIuorooctan N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifIuorooctan N-{2-[4-(6-aminoheksylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
bis-trifIuorooctan N-[2-[4-(piperazyn-1-yloacetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
bis-trifIuorooctan N-{2-[4-(piperydyn-4-yloacetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
PL 224 990 B1 tris-trifIuorooctan N-{2-[4-[N-(4-piperydylo)glicylo]piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tetra-trifluorooctan N-{2-[4-(4-(2-aminoetylo)piperazyn-1-ylo)acetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifIuorooctan N-{2-[4-(3-(R)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifIuorooctan N-{2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifIuorooctan N-{2-[4-(3-(S)-amino-7-dimetyloaminoheptanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifIuorooctan N-(3-aminopropylo)-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]-2-metylopropionyIo}piperazyno-1-karboksyamidyny;
tris-trifIuorooctan N-{2-[4-(2-(S)-amino-5-dimetyloaminopentanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo)-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
(S)-N-{2-[1'-(2-amino-5-guanidynopentanoilo)-[4,4']bipiperydynylo-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
2,4-dichloro-N-(2-{4-[2-(3,5-dimetylopiperazyn-1-ylo)-etylo]-3,5-dimetylopiperazyn-1-ylo}-1,1-dimetylo-2-oksoetylo)-3-(2-metylo-4a,8a-dihydrochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
N-(2-{4-[4-(2-(S)amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyn-1-ylo]piperydyn-1-ylo}-1,1-dimetylo-2-oksoetylo)-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
[1-(4-piperazyn-1-ylpiperydyno-1-karbonylo)cyklopentylo]amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonowego;
(1-{4-[4-(2-S-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]piperydyno-1-karbonylo}cyklopentylo)amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonowego;
(1-{4-[4-(2-S-amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyn-1-ylo]piperydyno-1-karbonylo}cyklopentylo)amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonowego;
[1-(4-piperydyn-4-ylopiperazyno-1-karbonylo)cyklopentylo]amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonowego;
{2-[4-(2-guanidynoetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksy-metylo)benzenosulfonowego;
(2-{4-[2-S-amino-5-(N',N-dietyloguanidyno)pentanoilo]piperazyn-1-ylo}-1,1-dimetylo-2-oksoetylo)amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonowego;
(2-{4-[2-R-amino-5-(N',N-dietylo-guanidyno)pentanoilo]piperazyn-1-ylo}-1,1-dimetylo-2-oksoetylo)amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonowego;
(2S)-N-{1-{4-[2-amino-6-(N',N-dietyloguanidyno)heksanoilo]piperazyno-1-karbonylo}-cyklopentylo)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
N-(1-{4-[2-(S)amino-6-(N',N-dietyloguanidyno)pentanoilo]piperazyno-1-karbonylo}cyklopentylo)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo}benzenosulfonoamid;
N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-di-chloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-di-chloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetyloaminoheptanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-di-chloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-dimetyloaminopentanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yIoksymetylo)benzenosulfonoamid;
N-[2-[4-(2-(R)-amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
N-[2-[4-(3-(S)-amino-7-guanidynoheptanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
PL 224 990 B1
N-(2-[4-(4-2-(guanidyno)etylo]piperazyn-1-yloacetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(S)-amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
trifIuorooctan tris-(R)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
trifIuorooctan tris-(R)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tetra-trifIuorooctan N-[2-[4-(4-2-(guanidyno)etylo]piperazyn-1-yloacetylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-aminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifIuorooctan N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifIuorooctan N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
bis-trifIuorooctan N-[1-[4-(6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifIuorooctan N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-aminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifluorooctan N-[2-[4-(2-(S)-guanidyno-6-guanidynoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
trifluorooctan tris-(R)-N-[1-[4-(3-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tetra-trifluorooctan (R)-N-{2-[4-(4-(2-(guanidyno)etylo]piperazyn-1-yloacetyIo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
trifluorooctan tris-(R)-N-[1-[4-(3-(S)-amino-6-aminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
trifluorooctan tris-(R)-N-[1-[4-(3-(S)-guanidyno-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
trifluorooctan tris-(R)-N-[1-[4-(3-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
trifluorooctan tris-(S)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
trifluorooctan tris-(S)-N-[1-[4-(3-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
trifluorooctan tris-2,4-dichloro-N-{1-[4-(3(S),6-diaminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
trifluorooctan tris-2,4-dichloro-N-{1-[4-(3(S),6-diguanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifluorooctan N-(1-{4-[3-(S),6-bis-(N',N-dicykloheksyloguanidyno)heksanoilo]piperazyno-1-karbonylo}cyklopentylo)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzensulfonoamidu;
tris-trifluorooctan N-(1-[4-(2-(S)amino-3-piperydyn-4-yloproplonylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
bis-trifluorooctan N-{1-[4-(2-trimetyloamonioacetylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
PL 224 990 B1 bis-trifluorooctan N-{1-[4-(4-trimetyloamoniobutanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yIoksymetylo)benzenosulfonoamidu;
bis-trifluorooctan N-{1-[4-(3(R)-hydroksy-4-trimetyloamoniobutanoiIo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifluorooctan N-[1-[4-(2-(S)-dimetyloamino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
trifluorooctan tris-{5-[(1-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzensulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperydyn-4-ylometylo)dimetyloamonio]pentylo}trimetyloamoniowy;
bis-trifluorooctan {5-[(1-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzensulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperydyno-4-karbonylo)amino]pentylo}trimetyloamoniowy;
tris-trifluorooctan N-[1-[4-(2-(S)-trimetyloamonio-6-trimetyloamonioheksanoilo)piperazyn-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(R)-trimetyloamonio-6-trimetyloamonioheksanoilo)piperazyn-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifluorooctan N-[1-[4-(2-(S)-trimetyloamonio-6-aminoheksanoilo)piperazyn-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
bis-trifIuorooctan N-{1-[4-(6-trimetyloamonioheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentyl}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
N-(6-aminoheksylo)-4-{2-[2,4-dichloro-3-{2-metylochlinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]-2-metylopropionylo}piperazyno-1-karboksyamidyna;
N-[2-(3-aminopropyloamino)etylo]-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]-2-metylopropionylo}piperazyno-1-karboksyamidyna;
bis-trifIuorooctan N-(3-aminopropylo)-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]-2-metylopropionylo}piperazyno-1-karboksyamidyny;
bis-trifIuorooctan N-(6-aminoheksylo)-4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperazyno-1-karboksyamidyny;
bis-trifIuorooctan N-[2-(3-aminopropyloamino)etylo]-4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperazyno-1-karboksyamidyny;
bis-trifIuorooctan N-[2-(4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperazyn-1-ylo)etylo]-4-metylopiperazyno-1-karboksyamidyny;
tetra-trifIuorooctan 2,4-dichloro-N-{1-[4-(2(R)-6-diaminoheksylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yIoksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tetrachlorowodorek 2,4-dichloro-N-{1-[4-(2(R)-6-diguanidynoheksylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tetra-trifIuorooctan 2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)-N-{1-[4-(2-piperazyn-1-ylo-etylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylobenzenosulfonoamidu;
2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)-N-{1-[4-(2-piperydyn-4-ylo-etylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}benzenosulfonoamid;
trifIuorooctan tris-{3-[(4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperazyno-1-karboksyimidoiIo)amino]propylo}trimetyloamoniowy;
trifluorooctan tris-4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}-N-(3-dimetyloaminopropylo)piperazyno-1-karboksyamidyny;
tris-trifIuorooctan N-(1-{4-[(5-aminopentyloamino)metylo]piperydyno-1-karbonylo}cyklopentylo)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
tris-trifIuorooctan N-{1-[4-(4-aminopiperydyn-1-ylometylo)piperydyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
trifIuorooctan tris-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)-N-(1-(4-[(5-metyloaminopentyloamino)metylo]piperydyno-1-karbonylo}cyklopentylo)benzenosulfonoamidu;
bistrifIuorooctan [4-(S)-amino-6-(4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperazyn-1-ylo)-6-oksoheksylo]trimetyloamoniowy.
Przedmiotem wynalazku są również związki pośrednie o ogólnym wzorze (6) lub (7)
PL 224 990 B1
(6) (7) w którym R1 oznacza H, R2 i R3 niezależnie oznaczają metyl, etyl lub, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cyklopentyl;
R4 i R5, które mogą być takie same lub różne, oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-C4alkil;
a R14 oznacza metyl lub t-butyl.
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie dopus zczalne rozczynniki, która jako aktywny składnik zawiera związek zdefiniowany powyżej, skutecznej w leczeniu zaburzeń, w których występuje potrzeba zastosowania antagonisty bradykininy.
Przedmiotem wynalazku jest związek jak określono powyżej do zastosowania w leczeniu zapaleń, stanów alergicznych i zaburzeń autoimmunologicznych.
Korzystnie, związek jest do zastosowania w leczeniu astmy i przewlekłego zapalenia oskrzeli, alergicznego i naczynioruchowego nieżytu nosa, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, reumatoidalnego zapalenia stawów, przewlekłej zapalnej choroby jelita grubego, kłębuszkowego zapalenia nerek, łuszczycy, wysypki, ostrej i przewlekłej glomerulopatii i zwłóknienia płuc, bólu zarówno ostrego jak i przewlekłego, wstrząsu alergicznego i pourazowego.
Związki o ogólnym wzorze (I) można wytworzyć stosując dobrze znane metody syntezy. Przykładowo, i szczególnie interesująco dla celów wynalazku, zdefiniowane powyżej związki o ogólnym wzorze (I), w którym B oznacza
można wytworzyć na drodze kondensacji, w obecności odpowiedniego środka zagęszczającego, związku pośredniego o ogólnym wzorze (II)
ze związkiem acylującym, takim jak kwas 2,6-diaminoheksanowy, który jest dostępny na rynku.
Związek (1) (związek pośredni o ogólnym wzorze (II), w którym R1=H) można wytworzyć według następującego schematu.
PL 224 990 B1
Schemat 1
Związek (1) otrzymuje się w serii reakcji przedstawionych na schemacie 1. Pierwszy etap polega na powstawaniu wiązania sulfonoamidowego (4) otrzymanego na drodze kondensacji związków pośrednich (2) i (3). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, korzystnie w mieszaninie acetonitryl/woda (2:1), w obecności NaHCO3. Wspomniana reakcja przebiega z wymianą chloru - atom bromu w grupie benzylowej, a uzyskaną mieszaninę produktów stosuje się jako taką w późniejszym etapie. Następnie, mieszaninę fluorowcopochodnych poddaje się reakcji z dipodstawioną hydroksychinoliną (5), w obecności węglanu potasu (K2CO3) i jodku potasu (KI), w acetonie, w temperaturze refluksu, z wytworzeniem pochodnej eteru (6). Ester metylowy o wzorze (6), w którym R14=CH3, hydrolizuje się w warunkach zasadowych do kwasu karboksylowego (7), który następnie kondensuje się z Boc-piperazyną (8), z wytworzeniem związku pośredniego (9). Powyższą reakcję kondensacji pro14
PL 224 990 B1 wadzi się według procedury znanej w syntezie peptydu, stosując hydroksybenzotriazol w celu aktywowania składnika karboksylowego, środek zagęszczający taki jak 1-etylo-3-(3'-dimetylopropylo)karbodiimid, oraz trzeciorzędową aminę i diizopropyloetyloaminę w ilości odpowiadającej trzem równoważnikom w porównaniu ze środkiem zagęszczającym. Na koniec, związek (1) otrzymuje się przez oderwanie grupy Boc od związku pośredniego (9), z zastosowaniem roztworu kwasu chlorowodorowego (4N) w dioksanie i oddzielenie wolnej aminy od chlorowodorku.
Związek o wzorze (2) wytwarza się sposobem opisanym w J. Fluorine Chemistry, 2000, 101: 85-89.
Związek o wzorze (5), tj. 2,4-dimetylo-8-hydroksychinolina (R4=R5=CH3), wytwarza się sposobem ujawnionym w zgłoszeniu WO 9640639.
W przypadku, gdy R1 oznacza alkil, w szczególności metyl, prowadzi się alkilowanie grupy sulfonoamidowej związku (6); przykładowo, wytwarzanie związku pośredniego (7), gdzie R1=metyl, przedstawiono na schemacie 2.
Schemat 2
<7> (6) (67
Atom azotu grupy sulfonoamidowej można alkilować w dimetyloformamidzie, stosując jodek metylu jako czynnik alkilujący oraz węglan potasu (K2CO3) jako zasadę.
Wszystkie związki o ogólnym wzorze (I) można otrzymać odpowiednio zmieniając procedurę przedstawioną na schemacie 2, stosując typowe reakcje acylowania lub alkilowania na atomie azotu w związkach pośrednich takich jak związek (1) lub jego analogi.
Związki pośrednie i produkty końcowe według wynalazku oddziela się i oczyszcza stosując t ypowe metody, takie jak ekstrakcja, krystalizacja, chromatografia, wytrącanie itp.
W przypadku gdy związki pośrednie i produkty końcowe mają asymetryczny atom węgla, gdy konfiguracja (R,S) nie jest określona, związki są związkami racemicznymi lub racematami.
Według wynalazku, stosuje się następujące skróty:
DCM = dichlorometan; MeOH = metanol; THF tetrahydrofuran; DMSO = dimetylosulfotlenek; DMF = dimetyloformamid; AcOEt = octan etylu; AcOH = kwas octowy; TFA = kwas trifluorooctowy; pTsOH = kwas para-toluenosulfonowy; PPA = kwas polifosforowy; NBS = Na-bromosukcynoimid, bpo = nadtlenek benzoilu; Boc = tert-butoksykarbonyl; HOBt = 1-hydroksybenzotriazol; HOAt = 1-hydroksy-7-aza-benzotriazol; EDC = 1-etylo-3-(3'-dimetylopropylo)karbodiimid; DIPEA = diizopropyloetyloamina; TLC = chromatografia cienkowarstwowa; NMR = rezonans jądrowo-magnetyczny; FCC = Szybka chromatografia kolumnowa; tR = czas retencji.
Związki pośrednie i produkty końcowe według wynalazku scharakteryzowano metodą analitycznej HPLC: kolumna Symmetry 300, C18, 5 μm, 250x4,6 mm, stosując A (0,1% TFA w H2O) i B (0,1% TFA w acetonitrylu) jako eluentów, z zastosowaniem gradientu 20 do 80% B w czasie 20 minut, λ=220 nm. Dla związków scharakteryzowanych poprzez rezonans jądrowo-magnetyczny (NMR), otrzymano wartości protonowego przesunięcia chemicznego, jak również sygnał multipletowości i liczbę protonów (w nawiasach).
Związki według wynalazku stosuje się w leczeniu wszystkich tych zaburzeń, w których konieczne jest zablokowanie lub zmniejszenie aktywacji receptora bradykininy. Są one szczególnie odpowiednie do leczenia takich jak schorzenia zapalne, alergiczne i autoimmunologiczne, takie jak astma i przewlekłe zapalenie oskrzeli, alergiczny, naczynioruchowy i wirusowy nieżyt nosa, przewlekłe zapalenie oskrzeli z rozedmą (COPD), reumatoidalne zapalenie stawów, przewlekłe zapalne choroby jelita grubego (choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy), kłębuszkowe zapalenie nerek, łuszczyca, wysypka, ostre i przewlekłe zapalenie pęcherza, marskość wątroby, glomerulopatie i zwłókniePL 224 990 B1 nie płuc, stwardnienie tętnic, ból zarówno ostry jak i przewlekły, wstrząs septyczny, alergiczny i pour azowy, marskość wątroby w zespole wątrobowo-nerkowym, niskie ciśnienie, łysienie, lub jako środki przeciwnowotworowe i przeciw tworzeniu naczyń.
Do zastosowania w leczeniu, związki według wynalazku będą odpowiednio skomponowane razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami/rozczynnikami. Preferowane są postacie farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnie, takie jak tabletki, kapsułki, granulki, proszki, roztwory, zawiesiny, syropy i tym podobne. Te preparaty farmaceutyczne można wytworzyć typowymi sposobami stosując znane w dziedzinie składniki, takie jak ligandy, substancje rozsadzające, środki poślizgowe, wypełniacze, środki stabilizujące, rozcieńczalniki, barwniki, substancje smakowe, środki zwilżające i inne rozczynniki znane w dziedzinie. Doustne preparaty także obejmują postacie o przedłużonym uwalnianiu, takie jak powlekane tabletki jelitowe lub granulki. Stałe kompozycje doustne można wytworzyć za pomocą typowych sposobów mieszania, wypełniania lub prasowania. Doustne preparaty płynne mogą być w postaci, np. wodnych lub oleistych zawiesin lub roztworów, emulsji, syropów, lub mogą występować jako produkty suche do odtworzenia z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed użyciem.
Dawkowanie może wahać się w zależności od wieku i ogólnego stanu pacjenta, charakteru i stanu zaawansowania choroby lub zaburzenia oraz drogi i sposobu podawania. Z zasady, w przypadku podawania doustnie dorosłym pacjentom, związki według wynalazku będą na ogół podawane w dawce dobowej mieszczącej się w zakresie od 1 do 1000 mg, korzystnie od 5 do 300 mg, w dawce pojedynczej lub w dawkach dzielonych.
Następujące przykłady bardziej szczegółowo ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d 1 (Związek pośredni o wzorze (4), w którym R2=CH3, R3=CH2CH3, R14=CH3) metylobutanonian metylo-(R)-2-(2,4-dichloro-3-bromometylobenzenosulfonoamido)-2-metyIu.
Roztwór 2-(metyloamino)-2-metylobutanonianu (R)-metylu (30 mg, 0,18 mmola) w DMF (2 ml) zmieszano w temperaturze 0°C z 69 μl (0,40 mmola) DIEA; następnie z 125 mg (0,369 mmola) chlorku 2,4-dichloro-3-bromometylobenzenosulfonylu (2). Układ pozostawiono do ogrzania w temperaturze pokojowej; po upływie około 30 minut, pH roztworu zmieniło się z zasadowego na silnie kwasowe. Przebieg reakcji monitorowano metodą TLC: zaobserwowano zniknięcie plam chlorku 2,4-dichloro-3-bromometylobenzenosulfonylu i powstawanie produktu końcowego. DMF odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surową mieszaninę reakcyjną oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (FCC), eluując 100% chloroformem, tym samym otrzymując 49 mg produktu w postaci bezbarwnego oleju, z 63% wydajnością.
HPLC: tR=21,84 minuty; MS: [M+NH4]+=449,0; 1H NMR (CDCI3) 8,00 (d, 1H, J=9,0 Hz); 7,46 (d, 1H, J=9,0 Hz); 4,90 (s, 2H); 3,70 (s,3H); 2,01-1,88 (m, 1H); 1,82-1,68 (m, 1H); 1,36 (s, 3H); 0,74 (t, 3H, J=8,4 Hz).
P r z y k ł a d 2 (Związek pośredni o wzorze (6), w którym R4=R5=CH3, R2=CH3, R3=CH2CH3, R14=CH3) (R)-2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamido]-2-metylobutanonian metylu.
Roztwór produktów otrzymanych według przykładu 1 (49 mg, 0,283 mmola), w bezwodnym acetonie (10 ml) zmieszano z 110 mg (0,283 mmola) 2,4-dimetylo-8-hydroksychinoliny, 58 mg KI (0,349 mmola) uprzednio osuszonego nad bezwodnikiem fosforowym w temperaturze 75°C, i na koniec, 80 mg (0,579 mmola) K2CO3. Roztwór ogrzewano w temperaturze refluksu przez około pięć i pół godziny, aż do całkowitego zaniku (monitorowano metodą HPLC) produktów wyjściowych. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę podzielono pomiędzy AcOEt (50 ml) i roztwór buforu o pH=4 (90 ml). Fazę organiczną oddzielono i przemyto roztworem buforu (50 ml); fazy wodne połączono i ponownie ekstrahowano około 50 ml AcOEt. Na koniec, fazę organiczną przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano do suchej masy; surowy produkt oczyszczono metodą FCC, eluując układem heksan/AcOEt (2:1), z uzyskaniem 79 mg (wydajność: 53%) (R)-2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamido]-2-metylobutanonianu metylu, w postaci jasnożółtego oleju.
HPLC: tR=16,19 minuty; MS: [M+H]+=525,1; 1H NMR (CDCI3): 8,02 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,60 (d, 1H, J=8,4 Hz); 7,47 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,36 (t, 1H, J=8,0 Hz); 7,21 (t, 1H, J=7,6 Hz); 7,11 (s, 1H);
6,00 (s, 1H); 5,66 (dd, 2H, J1=14,8 Hz, J2=10,7 Hz); 2,64 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 2,05-1,90 (m, 1H,
J=42,3 Hz); 1,83-1,71 (m, 1H, J=28,7 Hz); 1,47 (s, 3H); 0,78 (t, 3H, J=7,4 Hz).
PL 224 990 B1
Analogicznie wytworzono związki według poniższych przykładów.
P r z y k ł a d 3 (Związek pośredni o wzorze (6), w którym R4=R5=CH3, R2=CH3, R3=CH2CH3, R14=CH3) (S)-2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamido]-2-metylobutanonian metylu.
HPLC: tR=16,19 minuty; MS: [M+H]+=525,0; 1H NMR (CDCI3): 8,01 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,60 (d, 1H, J=8,4 Hz); 7,47 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz); 7,12 (t, 1H, J=7,6 Hz); 6,00 (s, 1H); 5,65 (dd, 2H, J1=14,8 Hz, J2=10,7 Hz); 3,69 (s, 3H); 2,65 (s,3H); 2,10-1,89 (m, 1H); 1,83-1,69 (m, 1H); 1,37 (s, 3H); 0,78 (t, 3H, J=7,4 Hz).
P r z y k ł a d 4 (Związek pośredni o wzorze (6), w którym R4=R5=CH3, R2=R3=CH3, R14=C(CH3)3)
2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamido]-2-metylopropanonian tert-butylu.
HPLC: tR=14,27 minuty; MS: [M+H]+=553,1; 1H NMR (CDCI3): 8,05 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,61 (d, 1H, J=8,4 Hz); 7,47 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,38 (t, 1H, J=7,9 Hz); 7,21 (d, 1H, J=7,6 Hz); 7,13 (s, 1H); 6,09 (s, 1H); 5,67 (s, 2H); 2,67 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,40 (s, 6H).
P r z y k ł a d 5 (Związek pośredni o wzorze (6), w którym R4=H, R5=CH3, R2=CH3, R3=CH2CH3, R14=C(CH3)3)
2-[2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamido]-2-metylopropanonian tert-butylu.
MS: [M+H]+=539,0; 1H NMR (CDCI3): 8,08 (d, 1H, J=8,6 Hz); 8,03 (d, 1H, J=8,4 Hz); 7,51 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,46 (d, 1H, J=7,1 Hz); 7,39 (t, 1H, J=7,6 Hz); 7,35-7,23 (m, 2H); 6,12 (s, 1H); 5,71 (s, 2H); 2,75 (s, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,43 (s, 6H).
P r z y k ł a d 6 (Związek pośredni o wzorze (6), w którym R4=R5=CH3, R2 i R3, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cyklopentyl, R14=CH3)
1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylo-8-chinolinooksymetylo)]benzenosulfonoamido-1-cyklopentanokarboksylan metylu.
HPLC: tR=11,16 minuty; MS: [M+H]+=537,0; 1H NMR (DMSO): 8,64 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,79-7,29 (m, 5H); 5,59 (s, 2H); 3,56 (s, 3H); 2,89-2,57 (m, 6H); 1,98-1,85 (m, 4H); 1,60-1,48 (m, 2H); 1,48-1,38 (m, 2H).
P r z y k ł a d 7 (Związek pośredni o wzorze (6), w którym R4=H, R5=CH3, R2 i R3, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cyklopentyl, R14=CH3)
1-[2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)]benzenosulfonoamido-1-cyklopentanokarboksylan metylu.
HPLC: tR=15,43 minuty; MS: [M+H]+=523,2; 1H NMR (CDCI3): 8,07-8,01 (m, 2H, J1=1,6 Hz, J2=8,6 Hz); 7,54 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,49-7,38 (m, 2H); 7,31 (d, 1H, J=8,4 Hz); 7,25 (dd, 1H, J1=7,5 Hz; J2=1,2 Hz); 5,70 (s, 2H); 5,48 (s, 1H); 3,66 (s, 3H); 2,73 (s, 3H); 2,21-2,10 (m, 2H); 2,01-1,91 (m, 2H); 1,75-1,65 (m, 4H).
P r z y k ł a d 8 (Związek pośredni o wzorze (6'), w którym R1=CH3, R2 i R3, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cyklopentan)
1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylo-8-chinolinooksymetylo)]-1-N'-metylobenzenosulfonoamido-1-cyklopentanokarboksylan metylu.
Roztwór 1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylo-8-chinolinooksymetylo)]benzenosulfonoamido-1-cyklopentanokarboksylanu metylu (50 mg, 0,093 mmola) w 5 ml DMF zmieszano z CH3I (19,2 ml, 0,306 mmola) i 29 mg K2CO3 (0,186 mmola), w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez około 3 godziny, mieszaninę reakcyjną wlano do 50 ml roztworu buforu o pH=4,2, następnie ekstrahowano AcOEt (3x30 ml). Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 52 mg (0,093 mmola) pożądanego produktu w postaci brunatnego ciała stałego, z wydajnością ilościową.
HPLC: tR=13,56 minuty; MS: [M+H]+=551,4; 1H NMR (CDCI3): 8,07 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,64 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,17 (s, 1H); 5,69 (s, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 2,72 (d, 6H, J=44,9 Hz); 2,24 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 1,63 (m, 4H).
PL 224 990 B1
P r z y k ł a d 9 (Związek pośredni o wzorze (7), w którym R4=R5=CH3, R2=CH3, R3=CH2CH3) (R) -2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamido]-2-metylobutanonian litu.
Roztwór produktu opisanego w przykładzie 4 (79 mg, 0,15 mmola) w THF/MeOH/H2O (3:2:1,6 ml) zmieszano z 23 mg (0,96 mmola) LiOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 18 godzin, następnie temperaturę zwiększono do 45°C na około 27 godzin, aby usprawnić hydrolizę reakcji. Następnie THF i MeOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i alkaliczny roztwór podzielono pomiędzy AcOEt (25 ml) i wodę (25 ml). W celu sedymentacji uzyskanej emulsji dodano NaCl, dwie fazy oddzielono, fazę wodną zakwaszono do pH=4 stosując 4N HCl, następnie ek strahowano AcOEt (25 ml). Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i osuszono, uzyskując 64 mg produktu w postaci żółtego ciała stałego, wydajność 82%.
HPLC: tR=14,36 minuty; MS: [M+H]+=511,0; 1H NMR (DMSO): 8,09 (s, 1H); 8,06 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,73 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,64 (d, 1H, J=8,3 Hz); 7,46 (t, 1H, J=7,9 Hz); 7,34 (d, 1H, J=7,6 Hz); 7,27 (s, 1H), 5,51 (dd, 2H, J1=13,8 Hz, J2=10,8 Hz); 2,61 (s, 3H); 2,54 (s, 3H); 1,62 (dd, 2H, J1=14,4 Hz, J2=7,1 Hz); 1,01 (s, 3H); 0,61 (t, 3H, J=7,1 Hz).
Analogicznie wytworzono związki według poniższych przykładów.
P r z y k ł a d 10 (Związek pośredni o wzorze (7), w którym R4=R5=CH3, R2=CH3, R3=CH2CH3) (S) -2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamido]-2-metylobutanonian litu.
HPLC: tR=14,24 minuty; 1H NMR (CDCI3): 8,09 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,62-7,47 (m, 3H, J=48,5 Hz); 7,15 (s, 1H); 5,62 (d, 1H, J=9,6 Hz); 5,56 (s, 1H); 5,47 (d, 1H, J=9,6 Hz); 2,66 (s, 3H); 2,53 (s, 3H); 1,86-1,64 (m, 2H, J=58,6 Hz); 1,37 (s, 3H); 0,95 (t, 3H, J=7,4 Hz).
P r z y k ł a d 11 (Związek pośredni o wzorze (7), w którym R4=R5=CH3, R2=R3=CH3)
Kwas 2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamido]-2-metylopropionowy.
HPLC: tR=9,09 minuty; MS: [M+H]+=497,0.
P r z y k ł a d 12 (Związek pośredni o wzorze (7), w którym R4=H, R5=CH3, R2=R3=CH3)
Kwas 2-[2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamido]-2-metylopropionowy
HPLC: tR=8,34 minuty; MS: [M+H]+=483,0, 1H NMR (CDCI3): 8,68 (d, 1H, J=8,6 Hz); 8,17 (d, 1H, J=8,7 Hz); 7,83 (t, 1H, J=8,1 Hz); 7,63 (d, 1H, J=8,7 Hz); 7,75-7,66 (m, 2H); 5,66 (s, 2H); 5,50 (s, 1H); 2,94 (s, 3H); 1,52 (s, 6H).
P r z y k ł a d 13 (Związek pośredni o wzorze (7), w którym R4=R5=CH3, R2 i R3, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cyklopentyl)
Kwas 1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylo-8-chinolinooksymetylo)]benzenosulfonoamido-1-cyklopentanokarboksylowy.
HPLC: tR=9,969 minuty; MS: [M+H]+=523,0.
P r z y k ł a d 14 (Związek pośredni o wzorze (7), w którym R4=H, R5=CH3, R2 i R3, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cyklopentyl)
Kwas 1-[2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)]benzenosulfonoamido-1-cyklopentanokarboksylowy.
HPLC: zrównoważenie: tR=13,18 minuty, (42,6%)-tR=13,35 minuty (49,4%); MS: [M]-=507,0; 1H NMR (DMSO): 12,57 (br s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,20 (d, 1H, J=8,4 Hz); 7,76 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,337,58 (m, 4H, J=77,1 Hz); 5,53 (s, 2H); 2,59 (s, 3H); 1,94-1,84 (m, 4H, J=42,3 Hz); 1,60-1,30 (m, 4H, J=92,8 Hz).
P r z y k ł a d 15
Związek pośredni, ester tert-butylowy kwasu 4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yIoksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonyIo}piperazyno-1-karboksylowego.
Roztwór produktu opisanego w przykładzie 15 (0,12 mmola) w DMF (2 ml), zmieszano z 22 mg (0,16 mmola) HOAt i 29 mg (0,15 mmola) EDC.HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez około 30 minut, następnie dodano 32 mg (0,18 mmola) N-(piperazynylo)karbaminianu tert18
PL 224 990 B1 butylu rozcieńczonego w 2 ml DMF. Mieszaninę ogrzewano, mieszając, w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i produkt oczyszczono metodą preparatywnej chrom atografii z zastosowaniem kolumny Simmetry PrepTM wypełnionej RP-18 10 μm, eluując gradientem 90% wody w acetonitrylu do 50% wody w acetonitrylu w czasie 40 minut, z przepływem 10 ml/minutę. Frakcje odpowiadające pożądanym produktom połączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 48 mg produktu w postaci bezbarwnego oleju, wydajność 58%.
HPLC: tR=16,68 minuty; MS: [M+H]+=691,5; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,57 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,29 (1H, s), 5,54 (2H, s), 2,62 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,04-1,89 (2H, m), 1,82-1,66 (4H, m), 1,41 (9H, s).
P r z y k ł a d 16
2.4- dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)-N-[1-(piperazyno-1-karbonylo)cyklopentylo]benzenosulfonoamid
Do roztworu związku pośredniego opisanego w przykładzie 15 (0,072 mmola) w metanoolu (4 ml), w temperaturze pokojowej, wkroplono 4N roztwór HCl w dioksanie (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez około godzinę, następnie odparowano do suchej masy pod zmniejszonym ciśni eniem; pozostałość rozpuszczono w roztworze MeOH/toluen, który następnie odparowano, uzyskując białe ciało stałe. Produkt następnie przemyto eterem etylowym, przesączono, podzielono pomiędzy AcOEt (25 ml) i 5% wodny roztwór NaHCO3 (25 ml); dwie fazy oddzielono i fazę organiczną przemyto 25 ml 5% wodnego roztworu NaHCO3. Połączone fazy wodne ponownie ekstrahowano 25 ml AcOEt, na koniec połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano, tym samym uzyskując 25 mg bezbarwnego oleju, wydajność 66%.
HPLC: tR=8,34 minuty; MS: [M+H]+=591,2; 1H NMR (DMSO-d6): 8,83 (brs, 2H); 8,64 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,6-7,4 (m, 4H); 5,58 (s, 2H); 3,4-2,6 (6H); 1,98 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,43 (s, 4H).
P r z y k ł a d 17
2.4- dichloro-N-(1,1-dimetylo-2-okso-2-piperazyn-1-yletylo)-3-(2-metylochinolin-8-yIoksymetylo)benzenosulfonoamid
HPLC: tR=5,98 minuty; MS: [M+H]+=551,1; 1H NMR (DMSO-d6): 8,85 (brs, 2H); 8,72 (s, 1H); 8,33 (brs, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,63-7,40 (m, 4H); 5,58 (s, 2H); 3,17 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 1,23 (s, 6H)
P r z y k ł a d 18
Trifluorooctan N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yIoksymetylo)benzenosulfonoamidu.
Roztwór kwasu 2,6-bis-tert-butyloksykarbonyloaminoheksanowego (0,060 mmola) i HOAt (11 mg, 0,081 mmola) w DMF (1 ml), ochłodzono do temperatury 0°C i zmieszano z EDC.HCl (17 mg, 0,089 mmola) w jednej części. Po wymieszaniu przez 30 minut, w temperaturze 0°C, dodano związek opisany w przykładzie 17 (21 mg, 0,037 mmola) rozpuszczony w 2 ml DMF i mieszaninę utrzymywano w tej temperaturze przez kolejne 30 minut, a następnie ogrzano do temperatury pokojowej.
Po upływie około 18 godzin, mieszanie przerwano i DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 3 ml 0,1% wodnego roztworu TFA i przesączono poprzez Anotop 25. Uzyskany wodny roztwór poddano preparatywnej chromatografii, eluując gradientem 90% wody w acetonitrylu do 50% wody w acetonitrylu w czasie 40 minut, z przepływem 10 ml/minutę. Frakcje zawierające produkt odzyskano, połączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 20 mg produktu w postaci bezbarwnego oleju. Olej roztarto z eterem etylowym (3 ml) i przesączono w atmosferze azotu. Uzyskane ciało stałe przemyto eterem etylowym i osuszono pod strumieniem azotu, uzyskując 8,8 mg białego ciała stałego (wydajność 26%). Następnie usunięto grupy Boc według przykładu 16.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,38-9,26 (1H, brs), 8,72 (1H, s), 8,38-8,26 (1H, brs), 8,19-8,09 (3H, m), 8,07 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,64-7,39 (4H, m), 5,58 (1H, s), 4,52-4,42 (1H, m), 3,04-2,95 (2H, m), 2,802,73 (6H, m), 2,69-2,62 (5H, m), 1,77-1,54 (4H, m), 1,43-1,21 (8H, m). HPLC tR=8,16 minuty; MS: [M+H]+=707,2.
P r z y k ł a d 19
Tris-trifIuorooctan N-{2-[4-(6-guanidynoheksylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamido-2-metylopropionamidu
HPLC: tR=6,46 minuty; MS: [M+H]+=692,2.
PL 224 990 B1 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,38-9,26 (1H, brs), 8,72 (1H, s), 8,38-8,26 (1H, brs), 8,19-8,09 (3H, m), 8,07 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,64-7,39 (4H, m), 5,58 (1H, s), 4,52-4,42 (1H, m), 3,04-2,95 (2H, m), 2,802,73 (6H, m), 2,69-2,62 (5H, m), 1,77-1,54 (4H, m), 1,43-1,21 (8H, m).
P r z y k ł a d 20
4-{2-[2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]-2-metylopropionyIo}piperazyno-1-karboksyamidyna
HPLC: tR=6,34 minuty; MS: [M+H]+=593,3; 1H NMR (DMSO-d6): 8,71 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,6-7,4 (m, 5H); 5,57 (s, 2H); 3,6-3,5 (m, 4H); 2,63 (s, 3H); 1,23 (s, 6H).
P r z y k ł a d 21
Tris-trifIuorooctan N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu.
HPLC: tR=7,62 minuty; MS: [M+H]+=707,1. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,73 (1H, s), 8,42-8,32 (1H, brs), 8,26-8,16 (3H, brs), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,66-7,00 (7H, m), 5,58 (1H, s), 3,19-3,09 (2H, m), 2,67 (3H, s), 1,80-1,45 (4H, m), 1,30-1,21 (6H, m).
P r z y k ł a d 22
Tris-trifluorooctan N-{2-[4-(6-aminoheksylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinoIinooksymetylo)benzenosulfonoamidu.
HPLC: tR=6,02 minuty; MS: [M+H]+=649,9. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,80 (1H, s), 8,08 (1H, d),
7.96- 7,80 (3H, m), 7,83 (1H, d), 7,70-7,50 (3H, m), 5,60 (1H, s), 4,58 (2H, m), 3,12-3,03 (2H, m), 3,022,84 (1H, m), 2,81-2,69 (2H, m), 1,79 (2H, m), 1,60-1,50 (2H, m), 1,40-1,28 (4H, m), 1,25 (6H, s).
P r z y k ł a d 23
Tris-trifluorooctan N-{2-[4-(Piperazyn-2-karbonylo)-piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu.
HPLC: tR=7,54 minuty; MS: [M+H]+=663,0. 1H NMR (DMSO-d6) δ; 8,69 (1H, s), 8,53-8,31 (2H, m), 8,24-8,02 (1H, m), 8,07 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,69-7,41 (4H, m), 5,59 (2H, s), 3,29-3,19 (2H5, m),
2.96- 2,81 (2H, m), 2,68 (3H, m), 2,39-2,31 (2H, m), 2,06-1,93 (1H, m), 1,89-1,79 (2H, m), 1,39-1,18 (9H, m).
P r z y k ł a d 24
Bis-trifIuorooctan N-[2-[4-(piperazyn-1-yloacetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu.
HPLC: tR=7,67 minuty; MS: [M+H]+=667,1. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,00-8,78 (1H, brs), 8,74 (1H, s), 8,44-8,21 (2H, brs), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,67-7,40 (4H, m), 5,57 (1H, s), 3,66-3,45 (4H, m), 3,36-3,18 (3H, m), 3,12-2,98 (3H, m), 2,72-2,61 (3H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,60-1,51 (1H, m), 1,301,21 (7H, m).
P r z y k ł a d 25
Bis-trifluorooctan N-{2-[4-2-(piperydyn-4-yloacetyIo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu
HPLC: tR=8,32 minuty; MS: [M+H]+=676,1; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,69 (1H, s), 8,53-8,31 (2H, m), 8,24-8,02 (1H, m), 8,07 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,69-7,41 (4H, m), 5,59 (2H, s), 3,29-3,19 (2H, m),
2,96-2,81 (2H, m), 2,68 (3H, m), 2,39-2,31 (2H, m), 2,06-1,93 (1H, m), 1,89-1,79 (2H, m), 1,39-1,18 (9H, m).
P r z y k ł a d 26
Tris-trifluorooctan N-{2-[4-[N-(4-piperydylo)glicyno]piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu
HPLC: tR=7,42 minuty; MS: [M+H]+=691,2. 1H NMR (DMSO-d6) δ; 9,16-9,01 (2H, m), 8,76-8,65 (2H, m), 8,43-8,22 (1H, m), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,62-7,37 (4H, m), 5,56 (2H, s), 4,25-4,15 (2H, m), 3,01-2,88 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,27-2,18 (2H, m), 1,80-1,64 (2H, m), 1,25 (6H, s).
P r z y k ł a d 27
Tetra-trifluorooctan N-{2-[4-(4-(2-aminoetylo)piperazyn-1-ylo)acetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu
HPLC: tR=7,59 minuty; MS: [M+H]+=720,2; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,74 (1H, s), 8,52-8,32 (1H, brs), 8,08 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,79-7,45 (6H, m), 5,58 (2H, s), 3,69-3,55 (2H, m), 3,54-3,41 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,65-2,54 (2H, m), 1,25 (6H, s).
P r z y k ł a d 28
Tris-trifluorooctan N-{2-[4-(3-(R)-amino-6-guanidynoheksanoiIo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu
PL 224 990 B1
HPLC: tR=7,42 minuty; MS: [M+H]+=721,1; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,71 (1H, s), 8,35-8,24 (1H, brs), 8,23-8,02 (3H, m), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,65-7,37 (5H, m), 5,57 (2H, s), 4,52-4,42 (1H, m), 3,13-3,04 (2H, m), 2,64 (3H, s), 1,76-1,63 (2H, m), 1,56-1,17 (1H, m).
P r z y k ł a d 29
Tris-trifluorooctan N-(2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu
HPLC: tR=7,64 minuty; MS: [M+H]+=707,1. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,59-9,44 (1H, brs), 8,70 (1H, s), 8,24 (1H, brd), 8,06 (1H, d), 7,89-7,76 (4H, m), 7,60-7,28 (5H, m), 5,56 (2H, s), 3,09-3,00 (2H, m), 2,88-2,73 (7H, m), 2,66-2,59 (3H, m), 1,78-1,52 (4H, m), 1,30-1,21 (6H, m).
P r z y k ł a d 30
Tris-trifluorooctan N-{2-[4-(3-(S)-amino-7-dimetyloaminoheptanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolmoksymetylo)benzenosulfonoamidu
HPLC: tR=7,59 minuty; MS: [M+H]+=721,2. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,52-9,40 (1H, brs), 8,70 (1H, s), 8,27 (1H, brd), 8,06 (1H, d), 7,84-7,71 (3H, m), 7,82 (1H, d), 7,61-7,28 (5H, m), 5,57 (2H, s), 3,04-2,96 (2H, m), 2,80-2,75 (6H, m), 2,63 (3H, s), 1,65-1,53 (4H, m), 1,40-1,30 (2H, m), 1,25 (6H, s).
P r z y k ł a d 31
Tris-trifluorooctan N-(3-aminopropylo)-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]-2-metylopropionyIo}piperazyno-1-karboksyamidyny
HPLC: tR=8,50 minuty; MS: [M+H]+=650,2; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,70 (1H, s), 8,36-8,27 (1H, m), 8,06 (1H, d), 7,85-7,71 (7H, m), 7,63-7,39 (4H, m), 5,58 (2H, s), 3,30-3,22 (2H, m), 2,90-2,79 (2H, m), 2,64 (3H, s), 1,85-1,74 (2H, m), 1,24 (6H, s).
P r z y k ł a d 32
Tris-trifluorooctan N-{2-[4-(2-(S)-amino-5-dimetyloaminopentanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu
HPLC: tR=7,28 minuty; MS: [M+H]+=693,1. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,68-9,40 (1H, m), 8,76 (1H, s), 8,33-8,16 (4H, m), 8,06 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,62-7,35 (4H, m), 5,56 (2H, s), 4,60-4,45 (1H, m), 3,12-3,01 (2H, m), 2,79-2,73 (6H, m), 2,62 (3H, s), 1,78-1,59 (4H, m), 1,32-1,19 (6H, m).
P r z y k ł a d 33 (S)-N-{2-[1'-(2-amino-5-guanidynopentanoilo)-[4,4']bipiperydynylo-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid
HPLC: tR=7,96 minuty; MS: [M+H]+=789,5; 1H NMR (DMSO-d6): 8,57 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,06 (bs, 2H); 8,05-8,04 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,56-7,36 (5H); 5,55 (s, 2H); 3,92-3,84 (m, 1H); 3,11-3,01 (m, 4H); 2,60 (s, 3H); 1,80-0,99 (22H).
P r z y k ł a d 34
2,4-dichloro-N-(2-{4-[2-(3,5-dimetylopiperazyn-1-ylo)etylo]-3,5-dimetylopiperazyn-1-ylo}-1,1-dimetylo-2-oksoetylo)-3-{2-metylo-4a,8a-dihydrochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid
HPLC: tR=5,87 minuty; MS: [M+H]+=719,2; 1H NMR (DMSO-d6): 8,90 (d, 1H); 8,76 (s, 1H); 8,278,18 (m, 2H); 8,05 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,56-7,36 (3H); 5,57 (s, 2H); 2,62 (s, 3H); 2,00-2,04 (t, 2H); 1,34-1,16 (18H).
P r z y k ł a d 35
N-(2-{4-[4-(2-(S)amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyn-1-ylo]piperydyn-1-ylo}-1,1-dimetylo-2-oksoetylo)-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid
HPLC: tR=6,65 minuty; MS: [M+H]+=790,4; 1H NMR (DMSO-d6): 8,57 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,06 (bs, 2H); 8,05 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,56-7,36 (5H); 5,60 (s, 2H); 4,53-4,37 (4H); 2,62 (s, 3H); 1,821,45 (8H); 1,28-1,12 (9H).
P r z y k ł a d 36
[1-(4-piperazyn-1-ylopiperydyno-1-karbonylo)cyklopentylo]amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfinowego
HPLC: tR=5,70 minuty; MS: [M+H]+=674,3; 1H NMR (DMSO-d6): 8,57 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,06 (bs, 2H); 8,04 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,56-7,36 (5H); 5,60 (s, 2H); 4,53-4,37 (4H); 2,62 (s, 3H); 1,821,45 (8H); 1,28-1,12 (9H)
P r z y k ł a d 37 (1-{4-[4-(2-S-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]piperydyno-1-karbonylo}cyklopentylo)amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfinowego
HPLC: tR=7,29 minuty; MS: [M+H]+=844,4; 1H NMR (DMSO-d6): 8,57 (s, 1H); 8,3-8,1 (bs, 3H); 8,02 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 5,58 (s, 2H); 4,65-4,48 (m, 4H); 3,08 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,61 (m, 3H).
PL 224 990 B1
P r z y k ł a d 38 (1-{4-[4-(2-S-amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyn-1-ylo]piperydyno-1-karbonylo}cyklopentylo)amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfinowego
HPLC: tR=7,26 minuty; MS: [M+H]+=830,4; 1H NMR (DMSO-d6): 8,58 (s, 1H); 8,17 (bs, 3H); 8,02 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 5,58 (s, 2H); 4,65-4,28 (m, 5H); 3,11 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,61 (m, 3H)
P r z y k ł a d 39
[1-(4-piperydyn-4-ylopiperazyno-1-karbonylo)cyklopentylo]amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfinowego
HPLC: tR=7,59 minuty; MS: [M+H]+=674,3; 1H NMR (DMSO-d6): 8,8-8,3 (bs, 3H); 8,02 (d, 1H);
7,82 (d, 1H); 7,80-7,25 (5H); 5,57 (3, 2H); 4,52 (bs, 2H); 2,92 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 2,59 (s, 3H); 2,301,60 (9H); 1,44 (m, 4H).
P r z y k ł a d 40 (2-[4-(2-guanidynoetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfinowego
HPLC: tR=5,68 minuty; MS: [M+H]+=636,3; 1H NMR (DMSO-d6): 8,69 (s, 1H); 8,32 (bs, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,6-7,4 (7H); 5,57 (s, 2H); 3,6-3,5 (m, 4H); 2,65 (s, 3H).
P r z y k ł a d 41 (2-{4-[2-S-amino-5-(N',N-dietyloguanidyno)pentanoilo]piperazyn-1-ylo}-1,1-dimetylo-2-oksoetylo)amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfinowego
HPLC: tR=7,31 minuty; MS: [M+H]+=763,4; 1H NMR (DMSO-d6) 8,71 (s, 1H); 8,22 (m, 3H); 8,05 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,57 (d, 1H) 7,52-7,34 (5H); 5,55 (s, 2H); 4,50 (s, 1H); 3,19 (m, 4H) 2,62 (s, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,54 (m, 2H); 1,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,10 (t, 6H).
P r z y k ł a d 42 (2-(4-[2-R-amino-5-(N',N-dietyloguanidyno)pentanoilo]piperazyn-1-ylo}-1,1-dimetylo-2-oksoetylo)amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfinowego
HPLC: tR=7,31 minuty; MS: [M+H]+=763,3; 1H NMR (DMSO-d6) 8,71 (s, 1H); 8,22 (m, 3H); 8,05 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,52-7,34 (5H); 5,55 (s, 2H); 4,50 (s, 1H); 3,19 (m, 4H); 2,62 (s, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,54 (m, 2H); 1,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,10 (t, 6H).
P r z y k ł a d 43 (2S)-N-(1-{4-[2-amino-6-(N',N-dietyloguanidyno)heksanoilo]piperazyno-1-karbonylo}cyklopentylo)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid
HPLC: tR=8,47 minuty; MS: [M+H]+=817,2; 1H NMR (DMSO-d6): 8,62 (s, 1H); 8,14 (s, 3H); 8,02 (d, 1H); 7,74-7,22 (6H); 5,57 (s, 2H); 4,47 (m, 1H); 3,18 (m, 4H); 3,12 (m, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,58 (s, 3H); 1,97 (m, 2H); 1,79-1,65 (4H); 1,56-1,25 (8H); 1,10 (t, 6H).
P r z y k ł a d 44
N-(1-{4-[2-(S)amino-6-(N',N-dietyloguanidyno)pentanoilo]piperazyno-1-karbonylo}cyklopentylo)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid
HPLC: tR=8,97 minuty; MS: [M+H]+=803,2; 1H NMR (DMSO-d6): 8,62 (s, 1H); 8,14 (s, 3H); 8,02 (d, 1H); 7,74-7,22 (6H); 5,57 (s, 2H); 4,47 (m, 1H); 3,18 (m, 4H); 3,12 (m, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,58 (s, 3H); 1,97 (m, 2H); 1,79-1,65 (4H); 1,56-1,25 (8H); 1,10 (t, 6H).
P r z y k ł a d 45
N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,58-9,44 (1H, brs), 8,73 (1H, s), 8,27-8,11 (3H, m), 8,07 (1H, d), 7,887,36 (5H, m), 5,60 (2H, s), 4,56-4,42 (1H, m), 3,07-2,94 (2H, m), 2,81-2,61 (12H, m), 1,79-1,54 (4H, m), 1,46-1,16 (10H, m). HPLC: tR=13,34 minuty. MS: [M+H]+ 721.
P r z y k ł a d 46
N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,54-9,41 (1H, brs), 8,69 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,88-7,28 (7H, m), 5,57 (2H, s), 3,08-2,99 (2H, m), 2,88-2,73 (7H, m), 2,72-2,57 (6H, m), 1,76-1,53 (4H, m), 1,30-1,20 (7H, m). HPLC: tR=13,56 minuty. MS: [M+H]+ 721.
P r z y k ł a d 47
N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetyloaminoheptanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid
PL 224 990 B1 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,51-9,37 (1H, brs), 8,69 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,87-7,29 (7H, m), 5,57 (2H, s), 3,05-2,95 (2H, m), 2,86-2,73 (7H, m), 2,73-2,55 (6H, m), 1,67-1,52 (4H, m), 1,43-1,29 (2H, m),
1,24 (6H, s). HPLC: tR=13,56 minuty. MS: [M+H]+ 735.
P r z y k ł a d 48
N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,72 (1H, s), 8,24-8,12 (3H, m), 8,07 (1H, d), 7,86-6,92 (9H, m), 5,60 (2H, s), 4,54-4,44 (1H, m), 3,19-3,07 (2H, m), 2,79-2,61 (6H, m), 1,77-1,46 (4H, m), 1,29-1,20 (6H, m). HPLC: tR=8,32 minuty. MS: [M+H]+ 721.
P r z y k ł a d 49
N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,71 (1H, s), 8,24-8,00 (4H, m), 7,88-6,74 (9H, m), 5,59 (2H, s), 4,544,40 (1H, m), 3,13-3,03 (2H, m), 2,76-2,59 (6H, m), 1,77-1,62 (2H, m), 1,54-1,43 (2H, m), 1,28-1,22 (6H, m). HPLC: tR=8,38 minuty. MS: [M+H]+ 735.
P r z y k ł a d 50
N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-dimetyloaminopentanoilo)]piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,53-9,40 (1H, brs), 8,72 (1H, s), 8,29-8,13 (3H, m), 8,06 (1H, d), 7,867,31 (4H, m), 5,58 (2H, s), 4,57-4,46 (1H, m), 3,12-3,01 (2H, m), 2,80-2,73 (6H, m), 2,73-2,60 (3H, m), 1,80-1,59 (4H, m), 1,33-1,19 (6H, m). HPLC: tR=13,44 minuty. MS: [M+H]+ 707.
P r z y k ł a d 51
N-[2-[4-(2-(R)-amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,72 (2H, brs), 8,32-8,42 (1H, brs), 8,16-8,22 (3H, brs), 8,17 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,71 (1H, brs), 7,76-6,89 (7H, m), 5,58 (2H, s), 4,49 (1H, brs), 3,13 (1H, brs), 1,63-1,77 (2H, brs), 1,44-1,61 (2H, brs), 1,24 (6H, s). HPLC: tR=7,45 minuty. MS: [M+H]+ 709.
P r z y k ł a d 52
N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,94 (2H, s), 8,71 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,08 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,75 (3H, brs), 7,63-7,45 (5H, m), 7,44 (1H, d), 7,35-6,60 (4H, m), 5,67 (2H, s), 3,10 (2H, m), 2,82 (2H, m),
2,63 (3H, s), 1,63-1,49 (4H, m), 1,24 (6H, s). HPLC: tR=7,79 minuty. MS: [M+H]+ 721.
P r z y k ł a d 53
N-[2-[4-(3-(S)-amino-7-guanidynoheptanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,95 (2H, s), 8,59 (1H, s), 8,30 (1H, brs), 8,06 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,75 (3H, brs), 7,65-7,38 (6H, m), 7,37-6,73 (3H, m), 5,68 (2H, s), 3,07 (2H, m), 2,80 (1H, m), 2,67 (1H, m),
2,63 (3H, s), 1,63-1,29 (6H, m), 1,29-1,18 (6H, s). HPLC: tR=7,90 minuty. MS: [M+H]+ 735.
P r z y k ł a d 54
N-(2-[4-(4-2-(guanidyno)etylo]piperazyn-1-yloacetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,62 (1H, brs), 8,25 (1H, brs), 8,23 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,60-7,33 (5H, m), 7,18-6,99 (5H, brs), 5,68 (2H, s), 4,06 (2H, brs), 3,58 (2H, brs), 3,34 (2H, m), 3,17 (4H, brs), 2,89 (4H, brs), 2,73 (2H, m), 2,67 (3H, s), 1,31 (6H, s). HPLC: tR=7,75 minuty. MS: [M+H]+ 762.
P r z y k ł a d 55
Tris-trifluorooctan N-[1-[4-(2-(S)-amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,64 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,15 (2H, brs), 8,05 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,667,36 (5H, m), 7,34-6,85 (5H, brs), 5,68 (2H, s), 4,50 (1H, brs), 3,14 (2H, s), 2,63 (3H, s), 2,07-1,38 (12H, m). HPLC: tR= 10,63 minuty. MS: [M+H]+ 733.
P r z y k ł a d 56
Tris-trifluorooctan N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu
PL 224 990 B1 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,64 (1H, s), 8,28 (1H, brs), 8,14 (2H, brs), 8,03 (1H, d), 7,83 (1H, d),
7,63-7,38 (5H, m), 7,37-6,82 (5H, m), 5,68 (2H, s), 4,47 (1H, brs), 3,07 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,04-1,90 (2H, brs), 1,84-1,59 (4H, brs), 1,56-1,37 (8H, m). HPLC: tR=10,98 minuty. MS: [M+H]+ 747.
P r z y k ł a d 57
Tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,50 (1H, brs), 8,65 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,22-8,11 (2H, m), 8,03 (1H, d),
7,83 (1H, d), 7,62-7,35 (5H, m), 5,68 (2H, s), 4,56-4,41 (1H, brs), 3,09-2,92 (2H, brs), 2,77 (6H, s),
2.62 (3H, s), 2,07-1,24 (16H, m). HPLC: tR=8,19 minuty. MS: [M+H]+ 733.
P r z y k ł a d 58
Tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetyIochinolin-8-yIoksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,65 (1H, s), 8,14 (3H, brs), 8,04 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,81-7,44 (5H, m), 7,39-6,76 (3H, s), 5,50 (2H, s), 4,46 (1H, brs), 3,07 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,03-1,91 (2H, m), 1,80-1,61 (4H, m), 1,53-1,25 (10H, m). HPLC: tR=8,80 minuty. MS: [M+H]+ 761.
P r z y k ł a d 59
Tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yIoksymetyIo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,44 (1H, brs), 8,64 (1H, s), 8,23-8,10 (3H, brs), 8,03 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,75 (1H, brs), 7,69-7,33 (8H, m), 5,59 (2H, s), 4,48 (1H, brs), 3,00 (1H, m), 2,78 (6H, s), 2,742,58 (4H, m), 2,60 (6H, s), 2,06-1,23 (14H, m). HPLC: tR=8,96 minuty. MS: [M+H]+ 747.
P r z y k ł a d 60
Trifluorooctan tris-(R)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidynoheksanoiIo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,60 (1H, s), 8,13 (3H, brs), 8,06 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,79-6,70 (8H, m), 5,59 (2H, s), 4,46 (1H, brs), 4,33-3,34 (8H, m), 3,07 (2H, m), 2,71 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,86-1,20 (8H, m), 1,09 (3H, s), 0,69 (3H, t). HPLC: tR=8,77 minuty. MS: [M+H]+ 749.
P r z y k ł a d 61
Trifluorooctan tris-(R)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonyIo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,43 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,15 (3H, brs), 8,05 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,787,31 (4H, m), 5,58 (2H, s), 4,47 (1H, s), 3,74 (8H, m), 3,00 (2H, m), 2,77 (6H, s), 2,68 (3H, s), 2,60 (3H, s), 1,87-1,53 (8H, m), 1,10 (3H, s), 0,71 (3H, t). HPLC: tR=8,53 minuty. MS: [M+H]+ 735.
P r z y k ł a d 62
Tetra-trifIuorooctan N-[2-[4-(4-2-(guanidyno)etylo]piperazyn-1-yloacetylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,45 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,76-7,33 (4H, m), 7,25-7,12 (4H, brs), 5,68 (2H, s), 4,25-4,10 (2H, brs), 3,75-2,76 (16H, m), 2,75 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2,10-0,90 (8H, m). HPLC: LR=8,90 minuty. MS: [M+H]+ 802.
P r z y k ł a d 63
Tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-aminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetyIochinolin-8-yIoksymetyIo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,42 (1H, s), 8,09 (3H, brs), 8,02 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,70 (3H, brs), 7,51 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,34 (1H, s), 5,53 (2H, s), 4,41 (1H, brs), 3,84-3,46 (8H, m), 2,80 (2H, brs), 2,68 (3H, s), 2,62 (3H, s), 1,85-1,23 (14H, m). HPLC: tR=8,58 minuty. MS: [M+H]+ 719.
P r z y k ł a d 64
Tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetyIochinolin-8-yIoksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,42 (1H, s), 8,08 (3H, brs), 8,02 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,507,34 (3H, m), 7,07-6,93 (4H, brs), 5,54 (2H, s), 4,42 (1H, brs), 3,73 (8H, m), 3,11 (2H, m), 2,68 (3H, s),
2.63 (3H, s), 2,08-1,22 (14H, m). HPLC: tR=8,74 minuty. MS: [M+H]+ 761.
P r z y k ł a d 65
Tris-trifIuorooctan N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetyIochinolin-8-yIoksymetyIo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,77-7,67 (3H, m), 7,50 (1H, t), 7,43 (1H, t), 7,37 (1H, d), 7,32 (1H, brs), 7,10-6,90 (4H, brs), 5,61 (2H, s), 3,77-3,41 (9H, m), 3,02
PL 224 990 B1 (2H, m), 2,79-2,68 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,06-1,37 (12H, m). HPLC: tR=9,02 minuty. MS: [M+H]+ 761.
P r z y k ł a d 66
Tris-trifluorooctan N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,47 (1H, brs), 8,61 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,81 (3H, s), 7,68 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,32 (1H, brs), 5,55 (2H, s), 3,52 (8H, m), 3,03-2,84 (2H, brs), 2,76 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,03-1,34 (10H, m). HPLC: tR=8,85 minuty. MS: [M+H]+ 747.
P r z y k ł a d 67
Bis-trifIuorooctan N-[1-[4-(6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,76-7,32 (5H, m), 7,05-6,84 (4H, brs), 5,55 (2H, s), 3,66-3,47 (8H, m), 3,10 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,38-2,32 (2H, m), 2,08-1,23 (14H, m). HPLC: tR=10,17 minuty. MS: [M+R]+ 746.
P r z y k ł a d 68
Tris-trifluorooctan N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-aminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,72 (1H, m), 8,37-8,28 (1H, d), 8,18-8,11 (3H, d), 8,07 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,76-7,67 (3H, brs), 7,64-7,40 (4H, m), 5,49 (2H, s), 4,45 (1H, s), 3,65-3,43 (8H, m) 2,83-2,72 (2H, m), 2,65 (3H, s), 1,77-1,31 (6H, m), 1,25 (6H, s). HPLC: tR= 7,30 minuty. MS: [M+R]+ 679.
P r z y k ł a d 69
Tris-trifluorooctan N-[2-[4-(2-(S)-guanidyno-6-guanidynoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,44 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,06 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,617,34 (4H, m), 5,65 (2H, s), 4,78 (1H, m), 3,95-3,46 (8H, m), 3,11 (2H, m), 2,65 (3H, s), 1,79-1,31 (6H, m), 1,28 (6H, s). HPLC: tR=8,04 minuty. MS: [M+H]+ 763.
P r z y k ł a d 70
Tris-trifluorooctan (R)-N-[1-[4-(3-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,29 (1H, s), 8,64 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,77-7,69 (3H, m), 7,56-7,31 (4H, m), 7,10-6,96 (4H, brs), 5,64 (2H, s), 3,74-3,14 (11H, m), 2,86-2,76 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,62 (3H, s), 1,91-1,53 (6H, m), 1,14 (6H, s). HPLC: tR=9,00 minuty. MS: [M+R]+ 749.
P r z y k ł a d 71
Tetra-trifIuorooctan (R)-N-{2-[4-(4-2-(guanidyno)etylo]piperazyn-1-yloacetylo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,32 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,76-7,33 (5H, m), 7,20-7,07 (4H, m), 5,65 (2H, s), 4,24-4,03 (2H, brs), 3,65-3,68 (8H, m), 3,00-2,77 (4H, m), 2,59 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1,92-1,77 (1H, m), 1,75-1,63 (1H, m), 1,13 (3H, s), 0,72 (3H, s). HPLC: tR=8,94 minuty. MS: [M+R]+ 790.
P r z y k ł a d 72
Tris-trifluorooctan (R)-N-[1-[4-(3-(S)-amino-6-aminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,58 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,87-7,47 (12H, m), 5,60 (2H, m), 2,84-2,57 (11H, m), 1,87-1,64 (2H, m), 1,66-1,58 (4H, brs), 1,09 (3H, brs), 0,69 (3H, t). HPLC: tR=8,72 minuty. MS: [M+H]+ 707.
P r z y k ł a d 73
Tris-trifluorooctan (R)-N-[1-[4-(3-(S)-guanidyno-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,30 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,58-7,31 (5H, m), 7,14-6,88 (8H, brs), 5,64 (2H, s), 3,97-3,86 (1H, brs), 3,79-3,44 (8H, m), 3,17-3,10 (3H, m), 2,67 (3H, s), 2,66 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,61 (3H, s), 1,90-1,58 (2H, m), 1,58-1,46 (4H, brs), 1,13 (3H, s), 0,72 (3H, t). HPLC: tR=9,22 minuty. MS: [M+H]++ 396.
P r z y k ł a d 74
Tris-trifluorooctan (R)-N-[1-[4-(3-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetyIochinolin-8-yIoksymetyIo)benzenosulfonoamidu
PL 224 990 B1 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,48-9,37 (1H, brs), 8,57 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,83-7,26 (7H, m), 5,58 (1H, m), 3,83-3,56 (8H, m), 3,09-2,97 (2H, m), 2,77 (6H, s), 2,67 (6H, s), 1,87-1,48 (6H, m), 1,08 (3H, s), 0,70 (3H, t). HPLC: tR=8,81 minuty. MS: [M+H]+ 735.
P r z y k ł a d 75
Tris-trifluorooctan (S)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metyIopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,32 (1H, s), 8,13-8,06 (3H, brs), 8,04 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,76-7,36 (5H, m), 7,09-6,93 (4H, brs), 5,64 (2H, s), 4,47-4,38 (1H, brs), 3,96-3,75 (8H, m), 3,12 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,64 (3H, s), 1,91-1,32 (8H, m), 1,14 (3H, s), 0,72 (3H, t). HPLC: tR=8,64 minuty. MS: [M+H]+ 749.
P r z y k ł a d 76
Tris-trifluorooctan (S)-N-[1-[4-(3-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,32 (1H, s), 8, 11-8,03 (3H, brs), 8,04 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,39 (1H, t), 7,32 (1H, brs), 7,06-6,90 (4H, brs), 5,63 (2H, s), 4,47-4,38 (1H, brs), 3,943,48 (8H, m), 3,11 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,59 (3H, s), 1,78-1,32 (6H, m), 1,13 (3H, s), 0,72 (3H, t). HPLC: tR=8,94 minuty. MS: [M+H]+ 749.
P r z y k ł a d 77
Tris-trifluorooctan-2,4-dichloro-N-{1-[4-(3(S),6-diaminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,62 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,90-7,32 (12H, m), 5,59 (2H, s), 3,58-3,41 (8H, m), 2,86-2,56 (9H, m), 2,03-1,21 (12H, m). HPLC: tR=8,79 minuty. MS: [M+H]+ 719.
P r z y k ł a d 78
Trifluorooctan tris-2,4-dichloro-N-{1-[4-(3(S),6-diguanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,60 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,78-6,72 (15H, m), 5,57 (2H, s), 3,95-3,83 (1H, brs), 3,15-2,56 (4H, m), 2,68 (6H, s), 2,03-1,91 (2H, m), 1,79-1,67 (2H, m), 1,54-1,36 (8H, m). HPLC: tR=9,28 minuty. MS: [M+H]+ 803.
P r z y k ł a d 79 (Związek o ogólnym wzorze (I), w którym R4=R5=CH3, X=Cl, R1=H, B = [CHjpYi
r13 =-coy, y =
Y1=NR14R18R19, T=NR7R8, p=4, R14=R18=R1g=CH8, R7=R8=H).
Tris-trifIuorooctan N-{1-[4-(2-(S)-amino-6-trimetyloamonioheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,66 (1H, s), 8,27-8,12 (3H, brs), 8,04 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,81-7,37 (4H, m), 5,60 (2H, s), 4,60-4,42 (1H, brs), 3,70-3,42 (8H, m), 3,24 (2H, m), 3,15 (9H, s), 2,75 (3H, s),
2,67 (3H, s), 2,04-1,93 (2H, m), 1,82-1,22 (14H, m). HPLC: tR=8,61 minuty. MS: [M]+ 761.
P r z y k ł a d 80
Tris-trifIuorooctan N-(1-(4-[3-(S),6-bis-(N',N-dicykloheksyloguanidyno)heksanoiIo]piperazyno-1-karbonylo}cyklopentylo)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzensulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,59 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,77-6,88 (10H, m), 5,58 (2H, s), 3,52-3,36 (8H, m), 3,26-3,14 (2H, m), 2,82-2,57 (6H, m), 2,04-1,90 (2H, m), 1,87-1,00 (52H, m). HPLC: tR= 16,91 minuty. MS: [M+H]+ 1131.
P r z y k ł a d 81
Tris-trifIuorooctan N-{1-[4-(2-(S)amino-3-piperydyn-4-ylpropionylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,65-8,45 (1H, brs), 8,40 (1H, s), 8,38-8,20 (3H, m), 8,02 (1H, d), 7,82 (1H, m), 7,78 (3H, m), 7,72 (1H, d), 5,58 (2H, s), 4,40 (1H, m), 3,80-3,52 (8H, m), 3,40-3,25 (2H, m), 2,89 (6H, s), 2,20-1,28 (15H, m). HPLC: tR=8,85 minuty. MS: [M+H]+ 745.
P r z y k ł a d 82
Bis-trifIuorooctan N-{1-[4-(2-trimetyloamonioacetylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu
PL 224 990 B1 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,27 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,74-7,37 (4H, m), 5,69 (2H, s), 4,51 (2H, s), 3,75-3,47 (8H, m), 3,29 (9H, s), 2,70 (3H, s), 2,66 (3H, s), 2,11-2,01 (2H, m), 1,84-1,73 (2H, m), 1,53-1,43 (4H, m). HPLC: tR=9,64 minuty. MS: [M]+ 690.
P r z y k ł a d 83
Bis-trifIuorooctan N-{1-[4-(4-trimetyIoamoniobutanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetyIochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,25 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,82-7,70 (2H, m), 7,58-7,33 (3H, m), 5,68 (2H, s), 3,64 (4H, brs), 3,55 (4H, brs), 3,37-3,28 (2H, m), 3,10 (9H, s), 2,69 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,502,44 (2H, m), 2,11-1,73 (6H, m), 1,55-1,42 (4H, brs). HPLC: tR=9,71 minuty. MS: [M]+ 718.
P r z y k ł a d 84
Bis-trifIuorooctan N-{1-[4-(3(R)-hydroksy-4-trimetyloamoniobutanoiIopiperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetyIochinolin-8-yIoksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,27 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,76-7,33 (4H, m), 5,68 (2H, s), 4,55-4,47 (1H, m), 3,69-3,49 (8H, m), 3,40 (2H, s), 3,18 (9H, s), 2,58 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,11-2,00 (2H, m), 1,84-1,73 (2H, m), 1,51-1,43 (4H, m). HPLC: tR=9,44 minuty. MS: [M]+ 734.
P r z y k ł a d 85
Tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(S)-dimetyloamino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,40 (1H, brs), 8,32 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,76-7,33 (4H, m),
5,68 (2H, s), 4,48 (1H, brs), 3,89-3,45 (8H, m), 3,18-3,04 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,09-1,28 (10H, m). HPLC: tR=8,65 minuty. MS: [M+H]+ 775.
P r z y k ł a d 86
Trifluorooctan tris-{5-[(1-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzensulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperydyn-4-ylometylo)dimetyloamonio]pentyIo}trimetyloamoniowy
HPLC: tR=7,60 minuty. MS: [M+H]+ 775,9.
P r z y k ł a d 87
Bistrifluorooctan {5-[(1-(1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzensulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperydyno-4-karbonylo)amino]pentylo}trimetyloamoniowy
HPLC: tR=8,20 minuty. MS: [M+H]+ 761,8.
P r z y k ł a d 88
Tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(S)-trimetyloamonio-6-trimetyloamonioheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,32 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,59-7,31 (3H, m),
5,68 (2H, s), 4,68-4,60 (1H, m), 4,01-3,56 (8H, m), 3,36-3,28 (2H, m), 3,22 (9H, s), 3,08 (9H, s), 2,68 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,13-1,43 (14H, m). HPLC: tR=8,80 minuty. MS: [M]++ 402.
P r z y k ł a d 89
Tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(R)-trimetyloamonio-6-trimetyloamonioheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,30 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,81-7,69 (2H, m), 7,52 (1H, t), 7,43-7,34 (2H, m), 5,67 (2H, s), 4,64 (1H, dd), 3,35-3,28 (1H, m), 3,22 (9H, s), 3,07 (9H, s), 2,68 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,12-1,97 (3H, m), 1,84-1,72 (3H, m), 1,54-1,43 (4H, m), 1,41-1,27 (1H, m), 1,27-1,13 (1H, m). HPLC: tR=7,26 minuty. MS: [M]++ 402.
P r z y k ł a d 90
Tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(S)-trimetyloamonio-6-aminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,35 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,01-7,94 (1H, m), 7,87 (2H, s), 7,80 (1H, d), 7,77-7,59 (3H, brs), 5,74 (2H, s), 4,65-4,58 (1H, m), 3,98-3,51 (8H, m), 3,22 (9H, s), 2,91 (6H, s), 2,822,80 (2H, m), 2,13-1,41 (14H, m). HPLC: tR=8,64 minuty. MS: [M]+ 761.
P r z y k ł a d 91
Bis-trifIuorooctan N-{1-[4-(6-trimetyloamonioheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinoIin-8-yIoksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,30 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,02-7,94 (1H, m), 7,91-7,76 (4H, m), 5,74 (2H, s), 3,67-3,50 (8H, m), 3,34-3,26 (2H, m), 3,07 (9H, s), 2,92 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,43-2,36 (2H, m), 2,12-1,33 (14H, m). HPLC: tR=9,99 minuty. MS: [M]+ 746.
PL 224 990 B1
P r z y k ł a d 92
N-(6-aminoheksylo)-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]-2-metylopropionylo}piperazyno-1-karboksyamidyna 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,71 (1H, s), 8,37-8,29 (1H, m), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,79-7,64 (5H, m), 7,64-7,41 (3H, m), 5,58 (2H, s), 3,22-3,14 (2H, m), 2,84-2,72 (2H, m), 2,65 (3H, s), 1,59-1,46 (4H, m), 1,35-1,27 (4H5 m), 1,24 (6H, s). MS: [M+H]+ 692; HPLC: tR=9,16 minuty.
P r z y k ł a d 93
N-[2-(3-aminopropyloamino)etylo]-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]-2-metylopropionylo}piperazyno-1-karboksyamidyna 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,92-8,82 (2H, m), 8,73 (1H, s), 8,39-8,29 (1H, brd), 8,07 (1H, d), 7,987,85 (6H, m), 7,82 (1H, d), 7,64-7,41 (4H5 m), 5,58 (2H, s), 3,18-3,10 (2H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 2,942,83 (2H, m), 2,65 (3H, s), 1,96-1,85 (2H, m), 1,25 (6H, s). HPLC: tR=8,20 minuty; MS: [M+H]+ 693.
P r z y k ł a d 94
Bis-trifIuorooctan N-(3-aminopropylo)-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]-2-metylopropionylo}piperazyno-1-karboksyaraidyny 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,57 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,89-7,68 (8H, m), 7,62-7,38 (3H, m), 5,62 (2H, s), 3,32-3,23 (2H, m), 2,92-2,81 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,64 (3H, s), 1,87-1,75 (2H, m), 1,25 (6H, s). HPLC: tR=9,36 minuty; MS: [M+H]+ 664.
P r z y k ł a d 95
Bis-trifIuorooctan N-(6-aminoheksylo)-4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonyIo}piperazyno-1-karboksyamidyny 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,41 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,76-7,59 (7H, m), 7,54 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,38 (1H, s), 5,64 (2H, s), 3,76-3,65 (4H, m), 3,55-3,47 (4H, m), 3,24-3,15 (2H, m), 2,852,75 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,08-1,98 (2H, m), 1,82-1,72 (2H, m), 1,60-1,51 (3H, m), 1,491,42 (3H, m), 1,40-1,24 (4H, m). HPLC: tR=10,54 minuty; MS: [M+H]+ 732.
P r z y k ł a d 96
Bis-trifIuorooctan N-[2-(3-aminopropyloamino)etylo]-4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperazyno-1-karboksyamidyny 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,97-8,69 (1H, brs), 8,42 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,96-7,74 (5H, m), 7,78 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,34 (1H, s), 5,64 (2H, s), 3,83-3,68 (4H, m), 3,61-3,51 (4H, m), 3,11-3,02 (2H, m), 2,97-2,88 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,07-1,89 (4H, m), 1,81-1,71 (2H, m), 1,52-1,42 (4H, m). HPLC: tR=9,34 minuty; MS: [M+H]+ 733.
P r z y k ł a d 97
Bis-trifIuorooctan N-[2-(4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperazyn-1-ylo)etylo]-4-metylopiperazyno-1-karboksyamidyny 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,64 (1H, s), 8,27-8,07 (2H, m), 8,03 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,79-7,72 (1H, m), 7,70-7,40 (2H, m), 5,60 (2H, s), 2,84 (3H, s), 2,76-2,60 (5H, m), 2,03-1,92 (2H, m), 1,79-1,68 (2H, m), 1,48-1,39 (4H, m). HPLC: tR=7,04 minuty; MS: [M+H]+ 759.
P r z y k ł a d 98
Tetra-trifIuorooctan 2,4-dichloro-N-{1-[4-(2(R)-6-diaminoheksylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yIoksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,53 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,87-7,40 (8H, m), 7,83 (1H, d), 5,60 (2H, s), 2,83-2,56 (8H, m), 2,01-1,92 (2H, m), 1,78-1,64 (2H, m), 1,60-1,32 (10H, m). HPLC: tR=7,00 minuty; MS: [M+H]+ 705.
P r z y k ł a d 99
Tetrahydrochlorek 2,4-dichloro-N-{1-[4-(2(R)-6-diguanidynoheksylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,81-8,65 (2H, brs), 8,30 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,88-7,63 (3H, m), 7,586,91 (13H, m), 5,66 (2H, s), 2,75-2,58 (7H, m), 2,14-1,94 (2H, m), 1,84-1,08 (15H, m). HPLC: tR=7,30 minuty; MS: [M+H]+ 789.
P r z y k ł a d 100
Tetra-trifIuorooctan 2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)-N-{1-[4-(2-piperazyn-1-ylo-etylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}benzenosulfonoamidu.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,75-8,62 (3H, m), 8,04 (1H, d), 7,93-7,56 (4H, m), 5,63 (2H, s), 3,393,27 (4H, m), 3,19-3,09 (3H, m), 3,04-2,97 (1H, m), 2,87-2,62 (11H, m), 2,04-1,92 (2H, m), 1,77-1,52 (3H, m), 1,49-1,36 (4H, m). HPLC: tR=7,30 minuty; MS: [M+H]+ 703.
PL 224 990 B1
P r z y k ł a d 101
2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)-N-{1-[4-(2-piperydyn-4-ylo-etylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}benzenosulfonoamid.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,68 (1H, s), 8,61-8,47 (1H, m), 8,34-8,16 (1H, m), 8,03 (1H, d), 7,937,40 (3H, m), 7,84 (1H, d), 7,34-7,17 (2H, m), 5,61 (2H, s), 4,58-4,40 (2H, m), 3,35-3,23 (2H, m), 3,223,09 (2H, m), 3,06-2,60 (9H, m), 2,08-1,94 (2H, m), 1,88-1,50 (9H, m), 1,50-1,37 (4H, m), 1,37-1,18 (3H, m). HPLC: tR=7,50 minuty; MS: [M+H]+ 702.
P r z y k ł a d 102
Trifluorooctan tris-{3-[(4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperazyno-1-karboksyimidoiIo)amino]propylo}trimetyloamoniowy.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,37-8,26 (1H, m), 8,07-7,98 (1H, m), 7,83-7,66 (4H, m), 7,56-7,46 (1H, m), 7,44-7,31 (2H, m), 5,73-5,64 (2H, m), 3,82-3,71 (4H, m), 3,62-3,52 (5H, m), 3,41-3,26 (4H, m), 3,18-3,06 (9H, m), 2,74-2,60 (6H, m), 2,14-1,96 (5H, m), 1,85-1,73 (2H, m), 1,56-1,43 (4H, m). HPLC: tR=9,90 minuty; MS: [M]+ 732.
P r z y k ł a d 103
Trifluorooctan tris-4-(1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}-N-(3-dimetyloaminopropylo)piperazyno-1-karboksyamidyny.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,78-9,40 (1H, brs), 8,35-8,22 (1H, m), 8,06-7,94 (1H, m), 7,82-7,57 (5H, m), 7,57-7,46 (1H, m), 7,46-7,32 (2H, m), 5,71-5,63 (2H, m), 3,80-3,66 (4H, m), 3,59-3,48 (4H, m), 3,36-3,26 (2H, m), 3,15-3,06 (2H, m), 2,86-2,78 (6H, m), 2,73-2,58 (6H, m), 2,12-1,98 (2H, m), 1,98-1,87 (2H, m), 1,83-1,72 (2H, m), 1,54-1,41 (4H, m). HPLC: tR= 10,14 minuty; MS:
[M+H]+ 718.
P r z y k ł a d 104
Tris-trifIuorooctan N-(1-{4-[(5-aminopentyloamino)metyIo]piperydyno-1-karbonylo}cyklopentylo)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetyIochinolin-8-yIoksymetylo)benzenosulfonoamidu.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,52 (1H, s), 8,47-8,32 (2H, m), 8,03 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,78-7,29 (7H, m), 5,58 (2H, s), 4,44-4,34 (2H, m), 3,06-2,55 (12H, m), 2,02-1,84 (3H, m), 1,82-1,69 (2H, m), 1,68-1,48 (4H, m), 1,48-1,30 (5H, m). HPLC: tR=7,39 minuty; MS: [M+H]+ 704.
P r z y k ł a d 105
Tris-trifIuorooctan N-{1-[4-(4-aminopiperydyn-1-ylometylo)piperydyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,62-9,24 (1H, m), 8,53 (1H, s), 8,20-7,99 (2H, m), 8,03 (1H, d), 7,86-7,26 (3H, m), 7,82 (1H, d), 5,59 (2H, s), 4,47-4,31 (2H, m), 3,11-2,92 (4H, m), 2,84-2,57 (6H, m), 2,15-1,88 (5H, m), 1,88-1,51 (5H, m), 1,51-1,32 (4H, m). HPLC: tR=7,22 minuty; MS: [M+H]+ 702.
P r z y k ł a d 106
Trifluorooctan tris-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)-N-(1-{4-[(5-metyloaminopentyloamino)metylo]piperydyno-1-karbonylo}cyklopentylo)benzenosulfonoamidu.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,32 (2H, brs), 8,17 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,79-7,70 (2H, m), 7,50 (1H, t), 7,37 (1H, d), 7,33 (1H, s), 5,66 (2H, s), 4,42-4,33 (2H, m), 2,98-2,74 (8H, m), 2,67 (3H, s), 2,65-2,57 (5H, m), 2,10-1,88 (3H, m), 1,85-1,74 (4H, m), 1,71-1,57 (4H, m), 1,53-1,14 (8H, m). HPLC: tR=7,56 minuty; MS: [M+H]+ 718.
P r z y k ł a d 107
Bistrifluorooctan [4-(S)-amino-6-(4-(1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonyIo}piperazyn-1-yIo)-6-oksoheksylo]trimetyloamoniowy.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,27 (1H, s), 8,08-7,99 (1H, m), 7,95-7,72 (4H, m), 7,59-7,51 (1H, m), 7,47-7,37 (2H, m), 5,68 (2H, m), 3,76-3,48 (8H, m), 3,37-3,24 (2H, m), 3,13-3,06 (9H, m), 2,92-2,79 (1H, m), 2,76-2,63 (7H, m), 2,13-1,99 (2H, m), 1,93-1,74 (3H, m), 1,73-1,60 (2H, m), 1,56-1,42 (4H, m). HPLC: tR=10,26 minuty. MS: [M+H]+ 761.
Aktywność biologiczna
Ocenę powinowactwa związków według wynalazku do receptora B2 przeprowadzono według procedury opisanej przez Phagoo i in., Br. J. Pharmacol. (1996) 119: 863-868 badając wiązanie z ludzkim receptorem B2 ulegającym ekspresji na ludzkich fibroblastach W138. Wartości wiązania przedstawiono poniżej jako pKi.
Aktywność związków według wynalazku in vivo określono jako skuteczność hamowania sku rczu oskrzeli wywołanego przez BK u świnki morskiej, według procedury opisanej przez Tramontana
PL 224 990 B1 i in., J. Pharmacol. Exp. Therap., 296: 1051-1057, 2001. Związki według wynalazku wykazują większą moc i dłużej trwające działanie niż cząsteczki podobnej klasy, nie zawierające alfa, alfa-dialkiloaminokwasów.
Związek pKi Związek pKi
(Przykład N) (Przykład N)
25 9,27 26 9,3
31 9,4 29 9,2
30 9,1 20 9,2
45 9,2 46 9,3
48 9,2 51 9,4
57 9,0 59 9,0
93 9,0 61 9,3
94 9,0 62 9,0
64 9,2 65 9,1
66 9,1 67 9,1
95 9,3 96 9,1
68 9,0 70 9,2
71 9,4 72 9,4
73 9,2 74 9,1
98 9,2 80 9,2
81 9,2 38 9,3
39 9,0 100 9,4
105 9,0 82 9,2
83 9,4 84 9,2
85 9,3 106 9,4
86 9,4 107 9,7
88 9,7 90 9,9
91 9,3 40 9,7
41 9,3 42 9,4
43 9,4 44 10,1
79 9,2

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki o ogólnym wzorze (I):
    w którym
    R1 oznacza atom wodoru;
    R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają niezależnie C1-C4alkil, lub R2 i R3, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykliczną alifatyczną grupę zawierającą 3 do 7 atomów węgla;
    R4 i R5, które mogą być takie same lub różne, oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-C4alkil;
    X oznacza atom fluorowca;
    B zawiera jedną, dwie lub trzy grupy aminowe o właściwościach zasadowych lub jedną lub dwie grupy tetraalkiloamoniowe, i w każdym przypadku B jest wybrane spośród takich jak:
    CH3
    R6 oznacza atom wodoru, C1-C6alkil;
    R13 jest wybrany spośród takich jak H, -(CH2)pW(CH2)qY1 , -Y, -COY, -CH2-Y; gdzie Y jest wybrany spośród takich jak: atom wodoru, (CH2)pY1, (CH2)pNR6Y1, -NR6(CH2)qY1 oraz:
    T jest wybrany spośród takich jak -NR7R8, -NR14R18R19, -OR6; Y1 jest wybrany spośród takich jak NR7R8, NR14R18R19 oraz:
    PL 224 990 B1
    R7 i R8 które mogą być takie same lub różne, oznaczają niezależnie atom wodoru, C1-C4alkil, lub NR7R8 oznacza grupę wybraną spośród takich jak: guanidyna ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 C1-C4alkile lub cykloheksyl;
    R9 jest wybrany spośród takich jak atom wodoru, -(CH2)q-L;
    R11 jest wybrany spośród takich jak atom wodoru, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR4-(CH2)q-L;
    L jest wybrany spośród takich jak -NR5R6, -NR14R18R19, guanidyna ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 C1-C4alkile;
    R14 jest wybrany spośród takich jak prostołańcuchowe lub rozgałęzione C1-C4alkile;
    R15 oznacza atom wodoru;
    grupa -NR16R17 oznacza pierścień 4-metylopiperaz-1-ylowy;
    grupę -NR14R18R19 stanowi czwartorzędowa grupa amoniowa, przy czym: R14 jest wybrany spośród takich jak prostołańcuchowe lub rozgałęzione C1-C4alkile, R18 i R19, które mogą być takie same lub różne, oznaczają niezależnie prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4alkil;
    W = CH2, NR4, N(R4)2
    P = 1-6, q = 1-6; i ich farmakologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami wybranymi spośród takich jak: kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, trifluorooctowy, propionowy, szczawiowy, jabłkowy, maleinowy, bursztynowy, malonowy, kwas asparaginowy, glutaminowy oraz ich możliwe izomery optyczne lub ich mieszaniny, obejmujące racematy;
    z wyłączeniem związków o wzorze (I) zawierających cztery pierścienie heterocykliczne.
  2. 2. Związki według zastrz. 1 o wzorze ogólnym (I), w którym
    Y jest wybrany spośród takich jak: (CH2)pY1, (CH2)pNR6Y1 oraz:
    gdzie T jest wybrany spośród takich jak -NR7R8, -OR6; i pozostałe podstawniki są takie jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1.
  3. 3. Związki według zastrz. 2, o wzorze ogólnym (I) w którym R1 oznacza atom wodoru;
    R2 i R3, które mogą być takie same lub różne i są wybrane spośród takich jak metyl lub etyl, lub R2 i R3, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykliczną alifatyczną grupę zawierającą 3 do 7 atomów węgla;
    R4 i R5, które mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub metyl;
    X oznacza atom chloru;
    B oznacza grupę wybraną spośród takich jak:
    PL 224 990 B1 przy czym R13 oznacza H lub Y = Y1, gdzie Y1 oznacza
    R11 jest wybrany spośród takich jak atom wodoru, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR4-(CH2)q-L, przy czym
    L jest wybrany spośród takich jak -NR5R6; a inne podstawniki mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1.
  4. 4. Związki według zastrz. 2, o ogólnym wzorze (I), w którym:
    R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, są wybrane spośród takich jak metyl lub etyl, lub R2 i R3, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykliczną alifatyczną grupę zawierającą 3 do 7 atomów węgla;
    R4 i R5, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub metyl,
    X oznacza atom chloru;
    B zawiera co najmniej dwie grupy aminowe o właściwościach zasadowych, w formie wolnej lub w formie soli, i jest wybrany spośród takich jak:
    przy czym R13 oznacza COY, CH2Y, -(CH2)pW(CH2)qY1;
    Y oznacza grupę (CH2)pY1, lub jest wybrany spośród takich jak:
    gdzie T jest wybrany spośród -NR7R8, -OR6;
    Y1 jest wybrany spośród takich jak -NR7R8 oraz
    PL 224 990 B1
    R7 i R8, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, C1-C4alkil, lub NR7R8 oznacza grupę wybraną spośród takich jak: guanidyna ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 C1-C4alkile, cykloheksyl;
    R9 jest wybrany spośród takich jak atom wodoru, -(CH2)q-L, przy czym L jest wybrany spośród takich jak -NR5R6, guanidyna ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 C1-C4alkile; a inne podstawniki mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 2.
  5. 5. Związki według zastrz. 2, o ogólnym wzorze (I), zawierające co najmniej jedną grupę tetralkiloamoniową, w których:
    R1 oznacza atom wodoru;
    R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, są wybrane spośród takich jak metyl lub etyl, lub R2 i R3, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykliczną alifatyczną grupę zawierającą 3 do 7 atomów węgla;
    R4 i R5, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub metyl;
    X oznacza atom chloru;
    B jest wybrany spośród takich jak:
    T jest wybrany spośród takich jak -NR7R8, -NR14R18R19, -OR6; Y1 jest wybrany spośród takich jak -NR7R8, -NR14R18R19 oraz:
    NRis NR16 \ A \ A
    N NHR,, N NR1SR17 H π a inne podstawniki mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1.
  6. 6. Następujące związki o ogólnym wzorze (I), według zastrz. 1 -5:
    trifluorooctan N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzensulfonoamidu;
    tris-trifluorooctan N-{2-[4-(6-guanidynoheksylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamido-2-metylopropionamidu;
    4-{2-[2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]-2-metylopropionylo}piperazyno-1-karboksyamidyna;
    tris-trifIuorooctan N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu; tris-trifIuorooctan N-{2-[4-(6-aminoheksylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    bis-trifIuorooctan N-[2-[4-(piperazyn-1-yloacetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    bis-trifIuorooctan N-{2-[4-(piperydyn-4-yloacetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    PL 224 990 B1 tris-trifIuorooctan N-{2-[4-[N-(4-piperydylo)glicylo]piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    tetra-trifluorooctan N-{2-[4-(4-(2-aminoetylo)piperazyn-1-ylo)acetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    tris-trifIuorooctan N-{2-[4-(3-(R)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    tris-trifIuorooctan N-{2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    tris-trifIuorooctan N-{2-[4-(3-(S)-amino-7-dimetyloaminoheptanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    tris-trifIuorooctan N-(3-aminopropylo)-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]-2-metylopropionyIo}piperazyno-1-karboksyamidyny;
    tris-trifIuorooctan N-{2-[4-(2-(S)-amino-5-dimetyloaminopentanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo)-2,4-dichloro-3-(2-metylo-8-chinolinooksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    (S)-N-{2-[1'-(2-amino-5-guanidynopentanoilo)-[4,4']bipiperydynylo-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
    2,4-dichloro-N-(2-{4-[2-(3,5-dimetylopiperazyn-1-ylo)-etylo]-3,5-dimetylopiperazyn-1-ylo}-1,1-dimetylo-2-oksoetylo)-3-(2-metylo-4a,8a-dihydrochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
    N-(2-{4-[4-(2-(S)amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyn-1-ylo]piperydyn-1-ylo}-1,1-dimetylo-2-oksoetylo)-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
    [1-(4-piperazyn-1-ylpiperydyno-1-karbonylo)cyklopentylo]amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonowego;
    (1-{4-[4-(2-S-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]piperydyno-1-karbonylo}cyklopentylo)amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonowego; (1-{4-[4-(2-S-amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyn-1-ylo]piperydyno-1-karbonylo}cyklopentylo)amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonowego; [1-(4-piperydyn-4-ylopiperazyno-1-karbonylo)cyklopentylo]amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonowego;
    {2-[4-(2-guanidynoetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksy-metylo)benzenosulfonowego;
    (2-{4-[2-S-amino-5-(N',N-dietyloguanidyno)pentanoilo]piperazyn-1-ylo}-1,1-dimetylo-2-oksoetylo)amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonowego;
    (2-{4-[2-R-amino-5-(N',N-dietylo-guanidyno)pentanoilo]piperazyn-1-ylo}-1,1-dimetylo-2-oksoetylo)amid kwasu 2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonowego;
    (2S)-N-{1-{4-[2-amino-6-(N',N-dietyloguanidyno)heksanoilo]piperazyno-1-karbonylo}cyklopentylo)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
    N-(1-{4-[2-(S)amino-6-(N',N-dietyloguanidyno)pentanoilo]piperazyno-1-karbonylo}cyklopentylo)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo}benzenosulfonoamid;
    N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
    N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
    N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetyloaminoheptanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
    N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
    N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
    N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-dimetyloaminopentanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yIoksymetylo)benzenosulfonoamid;
    N-[2-[4-(2-(R)-amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
    N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
    N-[2-[4-(3-(S)-amino-7-guanidynoheptanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid;
    PL 224 990 B1
    N-(2-[4-(4-2-(guanidyno)etylo]piperazyn-1-yloacetylo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamid; tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(S)-amino-5-guanidynopentanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; trifIuorooctan tris-(R)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; trifIuorooctan tris-(R)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    tetra-trifIuorooctan N-[2-[4-(4-2-(guanidyno)etylo]piperazyn-1-yloacetylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-aminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; tris-trifIuorooctan N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; tris-trifIuorooctan N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; bis-trifIuorooctan N-[1-[4-(6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    tris-trifIuorooctan N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-aminoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; tris-trifluorooctan N-[2-[4-(2-(S)-guanidyno-6-guanidynoheksanoilo)piperazyn-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo]-2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; trifluorooctan tris-(R)-N-[1-[4-(3-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; tetra-trifluorooctan (R)-N-{2-[4-(4-(2-(guanidyno)etylo]piperazyn-1-yloacetyIo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    trifluorooctan tris-(R)-N-[1-[4-(3-(S)-amino-6-aminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; trifluorooctan tris-(R)-N-[1 -[4-(3-(S)-guanidyno-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    trifluorooctan tris-(R)-N-[1-[4-(3-(S)-amino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; trifluorooctan tris-(S)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; trifluorooctan tris-(S)-N-[1-[4-(3-(S)-amino-6-guanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]-1-metylopropylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; trifluorooctan tris-2,4-dichloro-N-{1-[4-(3(S),6-diaminoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    trifluorooctan tris-2,4-dichloro-N-{1-[4-(3(S),6-diguanidynoheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; tris-trifluorooctan N-(1-{4-[3-(S),6-bis-(N',N-dicykloheksyloguanidyno)heksanoilo]piperazyno-1-karbonylo}cyklopentylo)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzensulfonoamidu;
    PL 224 990 B1 tris-trifluorooctan N-(1-[4-(2-(S)amino-3-piperydyn-4-yloproplonylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    bis-trifluorooctan N-{1-[4-(2-trimetyloamonioacetylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    bis-trifluorooctan N-{1-[4-(4-trimetyloamoniobutanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yIoksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    bis-trifluorooctan N-{1-[4-(3(R)-hydroksy-4-trimetyloamoniobutanoiIo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    tris-trifluorooctan N-[1-[4-(2-(S)-dimetyloamino-6-dimetyloaminoheksanoilo)piperazyn-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    trifluorooctan tris-{5-[(1-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzensulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperydyn-4-ylometylo)dimetyloamonio]pentylo}trimetyloamoniowy;
    bis-trifluorooctan {5-[(1-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzensulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperydyno-4-karbonylo)amino]pentylo}trimetyloamoniowy; tris-trifluorooctan N-[1-[4-(2-(S)-trimetyloamonio-6-trimetyloamonioheksanoilo)piperazyn-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; tris-trifIuorooctan N-[1-[4-(2-(R)-trimetyloamonio-6-trimetyloamonioheksanoilo)piperazyn-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; tris-trifluorooctan N-[1-[4-(2-(S)-trimetyloamonio-6-aminoheksanoilo)piperazyn-1-karbonylo]cyklopentylo]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu; bis-trifIuorooctan N-{1-[4-(6-trimetyloamonioheksanoilo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentyl}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    N-(6-aminoheksylo)-4-{2-[2,4-dichloro-3-{2-metylochlinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]-2-metylopropionylo}piperazyno-1-karboksyamidyna;
    N-[2-(3-aminopropyloamino)etylo]-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2-metylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]-2-metylopropionylo}piperazyno-1-karboksyamidyna;
    bis-trifIuorooctan N-(3-aminopropylo)-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]-2-metylopropionylo}piperazyno-1-karboksyamidyny;
    bis-trifIuorooctan N-(6-aminoheksylo)-4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperazyno-1-karboksyamidyny;
    bis-trifIuorooctan N-[2-(3-aminopropyloamino)etylo]-4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperazyno-1-karboksyamidyny;
    bis-trifIuorooctan N-[2-(4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperazyn-1-ylo)etylo]-4-metylopiperazyno-1-karboksyamidyny;
    tetra-trifIuorooctan 2,4-dichloro-N-{1-[4-(2(R)-6-diaminoheksylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yIoksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    tetrachlorowodorek 2,4-dichloro-N-{1-[4-(2(R)-6-diguanidynoheksylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    tetra-trifIuorooctan 2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)-N-{1-[4-(2-piperazyn-1-yloetylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylobenzenosulfonoamidu;
    2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)-N-{1-[4-(2-piperydyn-4-ylo-etylo)piperazyno-1-karbonylo]cyklopentylo}benzenosulfonoamid;
    trifIuorooctan tris-{3-[(4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperazyno-1-karboksyimidoiIo)amino]propylo}trimetyloamoniowy; trifluorooctan tris-4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}-N-(3-dimetyloaminopropylo)piperazyno-1-karboksyamidyny; tris-trifIuorooctan N-(1-{4-[(5-aminopentyloamino)metylo]piperydyno-1-karbonylo}cyklopentylo)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    tris-trifIuorooctan N-{1-[4-(4-aminopiperydyn-1-ylometylo)piperydyno-1-karbonylo]cyklopentylo}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonoamidu;
    trifIuorooctan tris-2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)-N-(1-(4-[(5-metyloaminopentyloamino)metylo]piperydyno-1-karbonylo}cyklopentylo)benzenosulfonoamidu;
    PL 224 990 B1 bistrifIuorooctan [4-(S)-amino-6-(4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimetylochinolin-8-yloksymetylo)benzenosulfonyloamino]cyklopentanokarbonylo}piperazyn-1-ylo)-6-oksoheksylo]trimetyloamoniowy.
  7. 7. Związki pośrednie o ogólnym wzorze (6) lub (7) (6) (7) w którym R1 oznacza H, R2 i R3 niezależnie oznaczają metyl, etyl lub, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cyklopentyl;
    R4 i R5, które mogą być takie same lub różne, oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-C4alkil;
    a R14 oznacza metyl lub t-butyl.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalne rozczynniki, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1, skuteczna w leczeniu zaburzeń, w których występuje potrzeba zastosowania antagonisty bradykininy.
  9. 9. Związek jak określono w zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu zapaleń, stanów alergicznych i zaburzeń autoimmunologicznych.
  10. 10. Związek według zastrz. 9 do zastosowania w leczeniu astmy i przewlekłego zapalenia oskrzeli, alergicznego i naczynioruchowego nieżytu nosa, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, reumatoidalnego zapalenia stawów, przewlekłej zapalnej choroby jelita grubego, kłębuszkowego zapalenia nerek, łuszczycy, wysypki, ostrej i przewlekłej glomerulopatii i zwłóknienia płuc, bólu zarówno ostrego jak i przewlekłego, wstrząsu alergicznego i pourazowego.
PL373466A 2002-06-07 2003-06-05 Niepeptydowi antagoniści bradykininy o charakterze zasadowym i ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczne oraz związki pośrednie PL224990B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2002A001247 2002-06-07
IT2002MI001247A ITMI20021247A1 (it) 2002-06-07 2002-06-07 Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373466A1 PL373466A1 (pl) 2005-09-05
PL224990B1 true PL224990B1 (pl) 2017-02-28

Family

ID=29727266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373466A PL224990B1 (pl) 2002-06-07 2003-06-05 Niepeptydowi antagoniści bradykininy o charakterze zasadowym i ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczne oraz związki pośrednie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7491825B2 (pl)
EP (1) EP1513531B1 (pl)
JP (1) JP4293988B2 (pl)
CN (1) CN1658877B (pl)
AR (1) AR040443A1 (pl)
AT (1) ATE446091T1 (pl)
AU (1) AU2003242628A1 (pl)
BR (1) BR0311825A (pl)
CA (1) CA2488565C (pl)
CY (1) CY1109543T1 (pl)
DE (1) DE60329755D1 (pl)
DK (1) DK1513531T3 (pl)
EG (1) EG26672A (pl)
ES (1) ES2332509T3 (pl)
IT (1) ITMI20021247A1 (pl)
MX (1) MXPA04012193A (pl)
PL (1) PL224990B1 (pl)
PT (1) PT1513531E (pl)
RU (1) RU2327688C2 (pl)
SA (1) SA03240198B1 (pl)
SI (1) SI1513531T1 (pl)
TW (1) TWI315983B (pl)
WO (1) WO2003103671A1 (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903215B2 (en) * 2002-03-26 2005-06-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CN1678306A (zh) * 2002-08-29 2005-10-05 贝林格尔·英格海姆药物公司 在炎性、变应性和增生性疾病中用作糖皮质激素模拟物的3－(磺酰氨基乙基)－吲哚衍生物
UY28526A1 (es) * 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
ITMI20041963A1 (it) * 2004-10-15 2005-01-15 Luso Farmaco Inst "antagonisti non-peptidici della bradichinina e loro composizioni farmaceutiche"
US7635711B2 (en) * 2004-12-27 2009-12-22 Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2007115805A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Aurora kinase inhibitors
WO2008046573A1 (de) * 2006-10-16 2008-04-24 Grünenthal GmbH Substituierte sulfonamid-derivate als bradykinin 1 rezeptor modulatoren
JP2010512331A (ja) * 2006-12-06 2010-04-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルココルチコイド模倣薬、それらの製造方法、医薬組成物、及びこれらの使用
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
WO2008124665A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ITMI20072225A1 (it) 2007-11-23 2009-05-24 Luso Farmaco Inst "composizioni farmaceutiche a base di antagonisti della bradichinina ed acido ialuronico e loro uso"
MX2010013095A (es) * 2008-06-06 2010-12-21 Boehringer Ingelheim Int Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
IT1391236B1 (it) * 2008-07-11 2011-12-01 St Luso Farm D'italia Spa Composizioni farmaceutiche a base di antagonisti del recettore b2 delle chinine e corticosteroidi e loro uso
WO2019101906A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Pharvaris B.V. Novel bradykinin b2 receptor antagonists
AR118982A1 (es) 2019-05-23 2021-11-17 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
UY38707A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Nuevos antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
WO2023180575A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists
WO2023180577A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists
TW202345810A (zh) 2022-03-25 2023-12-01 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2735128B1 (fr) * 1995-06-07 1997-07-25 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique.
DE19609827A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Hoechst Ag Aminoalkyl- und Acylaminoalkylether, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten
DE19610784A1 (de) * 1996-03-19 1997-09-25 Hoechst Ag Fluoralkyl- und Fluoralkoxysubstituierte heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
FR2751650B1 (fr) 1996-07-24 1998-10-09 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2756562B1 (fr) * 1996-12-04 1999-01-08 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
DE19712960A1 (de) * 1997-03-27 1998-10-01 Hoechst Ag Benzyloxy-substituierte, anellierte N-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bradykininrezeptorantagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005532354A (ja) 2005-10-27
CN1658877B (zh) 2010-04-28
DK1513531T3 (da) 2010-01-18
SI1513531T1 (sl) 2010-01-29
WO2003103671A1 (en) 2003-12-18
US20060205712A1 (en) 2006-09-14
TW200400819A (en) 2004-01-16
SA03240198B1 (ar) 2009-12-08
RU2004135567A (ru) 2005-07-20
US7491825B2 (en) 2009-02-17
ITMI20021247A1 (it) 2003-12-09
ATE446091T1 (de) 2009-11-15
AU2003242628A1 (en) 2003-12-22
PT1513531E (pt) 2009-12-17
CA2488565A1 (en) 2003-12-18
CY1109543T1 (el) 2014-08-13
EP1513531B1 (en) 2009-10-21
JP4293988B2 (ja) 2009-07-08
RU2327688C2 (ru) 2008-06-27
BR0311825A (pt) 2005-03-15
ES2332509T3 (es) 2010-02-08
WO2003103671A8 (en) 2004-12-29
PL373466A1 (pl) 2005-09-05
MXPA04012193A (es) 2005-02-25
DE60329755D1 (de) 2009-12-03
CN1658877A (zh) 2005-08-24
TWI315983B (en) 2009-10-21
EG26672A (en) 2014-05-13
CA2488565C (en) 2012-01-03
AR040443A1 (es) 2005-04-06
EP1513531A1 (en) 2005-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL224990B1 (pl) Niepeptydowi antagoniści bradykininy o charakterze zasadowym i ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczne oraz związki pośrednie
AU686115B2 (en) Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
US6489338B2 (en) Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
KR100366118B1 (ko) 뉴로텐신수용체에작용하는1-페닐피라졸-3-카르복사미드
CA2583920C (en) Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom
CZ282142B6 (cs) Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití
BG64902B1 (bg) IIb/IIIa ИНХИБИТОРИ НА КЛЕТЪЧНА АДХЕЗИЯ, МЕТОД ЗАПОЛУЧАВАНЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ И ИЗПОЛЗВАНЕ
TW200523234A (en) Chemical compounds
PT1268425E (pt) Inibidores de caspase do grupo do carbamato e as suas utilizações
TW202003466A (zh) 人類整合素α４β７拮抗劑
JP2019031449A (ja) スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JP2019527734A (ja) ＮａＰｉ−ＩＩｂ阻害剤として有用な縮合チオフェン誘導体
JPWO2003029218A1 (ja) 新規含窒素化合物及びその用途
AU2007327959A1 (en) Urea and sulfamide derivatives as tafia inhibitors
US7122570B2 (en) Tetrahydrocarbazol derivatives as ligands for G-protein-coupled receptors (GPCR)
JP4444375B2 (ja) 新規キノリン−およびナフタレンカルボキサミド、医薬組成物およびカルパインの阻害方法
US20070142638A1 (en) Ornithine derivatives as prostaglandin e2 agonists or antagonists
JPH04230358A (ja) α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
WO2022187178A1 (en) Diazepine derivatives useful in the treatment of clostridium difficile
CA3176142A1 (en) Phd inhibitor compounds, compositions, and use
EA045768B1 (ru) Производные n-метил, n-(6-(метокси)пиридазин-3-ил)амина в качестве модуляторов аутотаксина (atx) для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей или фиброзных заболеваний
TW202235078A (zh) 自分泌運動因子（ａｕｔｏｔａｘｉｎ）之新穎的抑制劑
JPH107658A (ja) スルホニルウレイドピラゾール誘導体
JPH11503450A (ja) Ｃ−末端アミネルジックな側鎖アミノ酸残基を含む血小板凝集抑制物質
CZ20003868A3 (cs) Amidy a jejich použití