ES2332509T3 - Antagonistas de bradicinina no peptidicos basicos y composiciones farmaceuticas de los mismos. - Google Patents

Antagonistas de bradicinina no peptidicos basicos y composiciones farmaceuticas de los mismos. Download PDF

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ES2332509T3 ES03757025T ES03757025T ES2332509T3 ES 2332509 T3 ES2332509 T3 ES 2332509T3 ES 03757025 T ES03757025 T ES 03757025T ES 03757025 T ES03757025 T ES 03757025T ES 2332509 T3 ES2332509 T3 ES 2332509T3
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Federico Calvani
Fernando Catrambone
Patrizia Felicetti
Christopher Ingo Fincham
Alessandro Giolitti
Carlo Alberto Maggi
Laura Quartara
Cristina Rossi
Rosa Terracciano
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Menarini Ricerche SpA
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que - R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; - R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alifático heterocíclico que tiene de 3 a 7 átomos, seleccionándose uno o dos de los mismos del grupo N, O, S y siendo los otros átomos de C; - R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; - X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OR1, SR1, CN, alquilo C1-C4; - B tiene al menos un grupo amino con características básicas o un grupo tetraalquilamonio y se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** - R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6; - R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o NR7R8 es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; - R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)q-L, en el que L se selecciona del grupo -OH, -NR5R6, -NR14R18R19, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4; - R10 se selecciona del grupo que consiste en OR6, NR6R12; - R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR4-(CH2)q-L; - R12 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, COR6; - R13 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo -C1-C6, -(CH2)pW(CH2)qY1, -Y, -COY, -CH2-Y, en los que - Y se selecciona de: hidrógeno, (CH2)pY1, (CH2)pNR6Y1, (CH2)pN(Y1)2, NR5R6, -NR6(CH2)pY1 o de los siguientes residuos: **(Ver fórmula)** - T se selecciona del grupo de -NR7R8, -NR14R18R19, -OR6; Y1 se selecciona del grupo que consiste en NR7R8, NR14R18R19 o de los siguientes residuos: **(Ver fórmula)** - Z se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, OR6, SR6, CF3, OCOR6, COR10, NHCOR6, SO2R6, SOR6, CO2R6, N(R6)2, Cl, Br, NO2, NH2, CN, F, imidazol, fenilo, amidina, guanidina, guanidilmetilo; - R14 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados; - R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados; - el grupo -NR16R17 es un heterociclo alifático de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, N; - el grupo -NR14R18R19 es un grupo amonio cuaternario en el que: R14 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados, R18 y R19, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o -NR18R19 es un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; - W = CH2, O, S, NR4, N(R4)2; - p =1-6. q = 1-6.

Description

Antagonistas de bradicinina no peptídicos básicos y composiciones farmacéuticas de los mismos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos básicos, no peptídicos y a los derivados de los mismos, que tienen actividad como antagonistas específicos del receptor B2 de bradicinina (BK). Los antagonistas de receptores de BK son una clase novedosa de medicamentos que pueden usarse en todos los estados en los que dichos receptores están implicados.
Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos no peptídicos que muestran alta afinidad y actividad antagonista hacia el receptor B2, que tienen la fórmula general (I):
1
en la que:
-
R_{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
-
R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alifático heterocíclico que tiene de 3 a 7 átomos seleccionándose uno o dos de los mismos del grupo de N, O, S y siendo los otros átomos de C;
-
R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
-
X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OR_{1}, SR_{1}, CN, alquilo C_{1}-C_{4};
-
B tiene al menos un grupo amino con características básicas o un tetraalquilamonio y se selecciona del grupo que consiste en:
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2
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-
R_{6} es un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6};
-
R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o NR_{7}R_{8} es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
-
R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, en el que L se selecciona del grupo -OH, -NR_{5}R_{6}, -NR_{14}R_{18}R_{19}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
-
R_{10} se selecciona del grupo que consiste en OR_{6}, NR_{6}R_{12};
-
R_{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, -(CH_{2})_{p}-NR_{4}-(CH_{2})_{q}-L;
-
R_{12} es un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, COR_{6};
-
R_{13} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}Y_{1}, Y, -COY, -CH_{2}-Y;
-
Y se selecciona de: hidrógeno, (CH_{2})_{p}Y_{1}, (CH_{2})_{p}NR_{6}Y_{1}, (CH_{2})_{p}N(Y_{1})_{2}, NR_{5}R_{6}, -NR_{6}(CH_{2})_{p}Y_{1} o de los siguientes residuos:
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-
T se selecciona del grupo de -NR_{7}R_{8}, -NR_{14}R_{18}R_{19}, -OR_{6};
-
Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en NR_{7}R_{8}, NR_{14}R_{18}R_{19} o de los siguientes residuos:
4
-
Z se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}- C_{6}, OR_{6}, SR_{6}, CF_{3}, OCOR_{6}, COR_{10}, NHCOR_{6}, SO_{2}R_{6}, SOR_{6}, CO_{2}R_{6}, N(R_{6})_{2}, Cl, Br, NO_{2}, NH_{2}, CN, F, imidazol, fenilo, amidina, guanidina, guanidil-metilo;
-
R_{14} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados;
-
R_{15} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados;
-
el grupo -NR_{16}R_{17} es un heterociclo alifático de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, N;
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-
el grupo -NR_{14}R_{18}R_{19} es un grupo amonio cuaternario en el que: R_{14} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados, R_{18} y R_{19}, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C_{1}- C_{4} lineal o ramificado, o -NR_{18}R_{19} es un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
-
W = CH_{2}, O, S, NR_{4}, N(R_{4})_{2};
-
p = 1-6, q = 1-6.
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La presente invención también abarca las sales farmacológicamente aceptables correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos seleccionados del grupo de: ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, oxálico, málico, maleico, succínico, malónico, aspártico, glutámico y posibles isómeros geométricos, isómeros ópticos, debidos a la presencia de centros quirales, o mezclas de los mismos, incluyendo los racematos. El símbolo 1000 significa que la configuración de los átomos de carbono asimétricos pueden ser o bien S o bien R. Se sabe que las aminas están principalmente en forma protonada a pH fisiológicos, es decir están en forma de amonio cuaternario, por tanto esta invención también comprende los análogos en los que el nitrógeno de amino está en forma de sal de tetraalquilamonio, es decir, los análogos en los que un nitrógeno cuaternario independiente del pH está permanentemente presente.
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Técnica anterior
La bradicinina (BK) pertenece a la cininas y forma, junto con calidina y T-cinina, el subgrupo de cininas presentes en mamíferos. Las cininas desempeñan un importante papel como mediadores del dolor y la inflamación, tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Tienen naturaleza peptídica y la bradicinina es, en particular, un nonapéptido (H-Arg^{1}-Pro^{2}-Pro^{3}-Gly^{4}-Phe^{5}-Ser^{6}-Pro^{7}-Phe^{8}-Arg^{9}-OH) producido por el organismo en estados fisiopatológicos.
Existen dos tipos de receptores de cininas, B1 y B2. La principal característica del receptor B1 es que es más inducible que constitutivo. Se expresa en tejidos en estados de inflamación o estrés. Por otra parte, B2 es un receptor constitutivo normalmente presente en todos los tejidos y listo para detectar la acción del mediator durante los procesos inflamatorios. La cascada de los procesos enzimáticos que induce la formación y degradación de cininas se describió en detalle en la revisión de Bhoola et al. (Bhoola H.D., Figueroa C.D., Worthy K., Bioregulation of Kinins: Kallikreins, Kininogens and Kininases, Pharmacological Rev. 1992; 44:4-80). Bradicinina y calidina se liberan de sus precursores de proteína (conocidos como cininógenos), mediante enzimas proteolíticas denominadas cininogenasas. Entre éstas, el papel principal lo desempeñan las calicreínas que, sin embargo, una vez liberadas por el precursor, pueden ejercer su acción solamente durante un corto tiempo ya que se destruyen rápidamente por una serie de enzimas circulantes y membranas genéricamente definidas como cininasas. Una de estas cininasas escinde la bradicinina en su arginina C-terminal formando de este modo una des-Arg-BK que actúa como agonista del receptor B1.
La activación de receptores B1 y B2 de bradicinina induce la relajación de músculos vasculares con consiguiente hipotensión, aumento en la permeabilidad vascular, contracción de los músculos lisos del intestino y vías respiratorias, estimulación de neuronas nocirreceptoras, alteración de la secreción epitelial iónica, producción de nitróxido y liberación de citocinas por los leucocitos y eicosanoides de diferentes tipos celulares. Como consecuencia, compuestos antagonistas de receptores de BK pueden considerarse una clase novedosa de medicamentos supuestamente activos en diversos trastornos. Posibles aplicaciones terapéuticas para dichos antagonistas son trastornos inflamatorios, alérgicos y autoinmunitarios, tales como asma y bronquitis crónica (también inducida por agentes irritantes), rinitis alérgica, vasomotora y viral, enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC), artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), glomerulonefritis, psoriasis, exantema, cistitis aguda y crónica; trastornos degenerativos caracterizados por fibrosis, tales como cirrosis hepática, glomerulopatías y fibrosis pulmonar, arteriosclerosis; gracias a su actividad analgésica, en el tratamiento de dolor tanto agudo como crónico, por ejemplo en quemaduras, cefalea, picaduras de insectos, dolor crónico en pacientes con cáncer; en trastornos del aparato cardiovascular tales como choques septicémico, alérgico y postraumático, y cirrosis hepática por síndrome hepatorrenal; como agentes anticancerígeno y antiangiogénico; en el tratamiento de hipotensión y de
alopecia.
En la bibliografía se conocen diferentes antagonistas de receptor B2 de bradicinina peptídicos y no peptídicos.
Tras el descubrimiento del primer antagonista de receptor B2 de bradicinina, NPC-567, en 1985, se han sintetizado varios antagonistas peptídicos, estando ya muchos de ellos, tal como Icatibant (HOE-140) y Bradycor (Deltibant, CP-0127), en fase clínica.
El primero antagonista de B2 no peptídico de bradicinina se sintetizó por Sterling Winthrop en 1993, WIN 64338. Dicho compuesto, sin embargo, mostró baja actividad de unión al receptor B2 humano. Derivados de quinolina e imidazopiridina reivindicados por Fujisawa, que a partir de 1996, publicó datos farmacológicos y estudios con respecto al novedoso antagonista no peptídico FR 173657 y los análogos del mismo, han mostrado una actividad muy interesante. Este compuesto fue de primordial importancia en la búsqueda de antagonistas de B2 no peptídicos novedosos debido a su selectividad, potencia y actividad tras administración oral. Tras la publicación de las patentes de Fujisawa, se reivindicaron estructuras similares en patentes por Fournier y Hoechst. Los compuestos de Fournier también tienen una quinolina unida a diclorobenceno; una sulfonamida sustituida conecta esta parte de la molécula a un anillo aromático (opcionalmente sustituido con una amidina) a través de un ligador básico (por ejemplo: propilendiamina, piperazina). Fournier anunció en mayo de 1998 el inicio de la fase clínica I para el antagonista de B2 no peptídico LF 16.0687 (revisión: Altamura M. et al., Regulatory Peptides, 1999, 80, 13-26).
En vista de las posibles ventajas de los antagonistas no peptídicos (estabilidades enzimáticas y metabólicas, alta biodisponibilidad) con respecto a los antagonistas peptídicos, es deseable la búsqueda de antagonistas de receptor B2 no peptídicos novedosos.
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Descripción detallada
La presente invención tiene como objetivo proporcionar antagonistas no peptídicos novedosos, que tienen una libertad conformacional reducida. La presente invención da a conocer compuestos novedosos de naturaleza no peptídica, es decir, derivados de sulfonamido lineales o cíclicos de aminoácidos \alpha,\alpha-disustituidos, de fórmula general (I), en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X y B tienen los significados definidos anteriormente.
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5
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La presencia de esta categoría particular de aminoácidos produce limitaciones en la conformación molecular, permitiendo de este modo la modulación y la optimización de la interacción con el receptor a través de la introducción de grupos farmacóforos adecuados.
Estos compuestos se caracterizan tanto por la alta afinidad como por la actividad antagonista hacia receptor B2 humano y una notable estabilidad metabólica.
Los compuestos de la presente invención son originales con respecto a los compuestos reivindicados en la bibliografía de patentes (documentos WO 97/24349, WO 98/03503) a la luz de estudios de mutagénesis, que demostraron una interacción diferente con el receptor B2, así como estudios conformacionales apoyados por experimentos de modelización molecular y análisis RMN, que demostraron una conformación definida, diferente en comparación con la de análogos que no contenían aminoácidos \alpha,\alpha-disustituidos. En particular, un estudio comparativo entre los compuestos de la presente invención y los análogos que no contienen aminoácidos \alpha,\alpha-disustituidos, mostró que se observan diferentes valores de los ángulos de torsión \Phi y \Psi ya partiendo de los productos intermedios.
La presente invención también se refiere a los análogos en los que una amina está en forma de un compuesto de tetraalquilamonio, que es un estado similar al de las aminas a pH fisiológicos a los que se ejerce su actividad.
En las definiciones, grupo alquilo C_{1}-C_{4} significa un grupo seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo; grupo alquilo C_{1}-C_{6} significa un grupo seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo; grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono significa un grupo seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; grupo alifático heterocíclico que tiene 3-7 átomos significa un grupo seleccionado de pirrolidina opcionalmente sustituida en el N con un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, piperidina opcionalmente sustituida en el N con un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano; grupo heterocíclico alifático de 5-7 miembros significa un grupo seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolino, tiomorfolino, azepina, diazepina, oxazepina.
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Una clase de compuestos preferidos son los compuestos de fórmula general (I), en la que:
-
B se selecciona del grupo que consiste en los residuos:
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6
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-
Y se selecciona de: (CH_{2})_{p}Y_{1}, (CH_{2})_{p}NR_{6}Y_{1}, (CH_{2})_{p}N(Y_{1})_{2}, NR_{5}R_{6}, o de los siguientes residuos:
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7
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en los que T se selecciona del grupo de -NR_{7}R_{8}, -OR_{6}
y los otros sustituyentes son tal como se definió anteriormente.
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Una clase particularmente preferida de compuestos son los compuestos en los que:
-
R_{1} es un átomo de hidrógeno o metilo;
-
R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
-
R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
-
X es un átomo de cloro;
-
B es un grupo seleccionado de:
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8
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en los que R_{13} es H, o un Y = grupo Y_{1} en el que Y_{1} es
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9
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-
R_{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, -(CH_{2})_{p}-NR_{4}-(CH_{2})_{q}-L en los que L se selecciona de -OH, -NR_{5}R_{6}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
y los otros sustituyentes son tal como se definió anteriormente.
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Una clase adicional de compuestos de fórmula general (I) particularmente preferidos son aquéllos en los que:
-
R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
-
R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
-
X es un átomo de cloro;
-
B contiene al menos dos grupos amino con características básicas, en forma libre o salificada, y se selecciona del grupo de:
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10
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11
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-
en los que R_{13} es COY, CH_{2}Y, -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}Y_{1},
-
Y es un grupo (CH_{2})_{p}Y_{1}, o se selecciona de:
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en los que T se selecciona de -NR_{7}R_{8}, -OR_{6};
-
R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o NR_{7}R_{8} es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
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-
Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en -NR_{7}R_{8} y de los residuos
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-
R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, en el que L se selecciona del grupo -NR_{5}R_{6}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
y los otros sustituyentes son tal como se definió anteriormente.
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Una segunda clase de compuestos preferidos de fórmula general (I), que contienen al menos un tetraalquilamonio, son aquéllos en los que:
-
R_{1} es un átomo de hidrógeno o metilo;
-
R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
-
R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
-
X es un átomo de cloro;
-
B se selecciona del grupo que consiste en NR_{6}Y, y de los residuos:
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-
Y se selecciona de: (CH_{2})_{p}Y_{1}, NR_{6}(CH_{2})_{q}Y_{1} y de los residuos:
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-
T se selecciona del grupo -NR_{7}R_{8}, -NR_{14}R_{18}R_{19}, -OR_{6};
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-
Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en -NR_{7}R_{8}, -NR_{7}R_{8}R_{14} o de los siguientes residuos:
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y los otros sustituyentes son tal como se definió anteriormente.
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Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse según rutas sintéticas bien conocidas. A modo de ejemplo, y particularmente interesante para los fines de la invención,
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los compuestos de fórmula general (I) tal como se definió anteriormente en la que B es el grupo pueden prepararse mediante condensación, en presencia de un agente de condensación adecuado, del producto intermedio de fórmula general (II)
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con un grupo de acilación, tal como ácido 2,6-diaminohexanoico, que está comercialmente disponible. El compuesto (I) (producto intermedio de fórmula general (II) en la que R_{1} = H) puede prepararse según el esquema notificado a continuación.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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El compuesto (1) se obtiene a través de una serie de reacciones mostradas en el esquema 1. La primera etapa consiste en la formación del enlace sulfonamido (4) obtenido mediante condensación de los productos intermedios (2) y (3). Esta reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, preferiblemente en acetonitrilo/agua (2:1), en presencia de NaHCO_{3}. Dicha reacción tiene lugar con intercambio de cloro - bromo en la posición bencílica: la mezcla de productos resultantes se usa como tal para la etapa siguiente. La mezcla de derivados de halógeno se hace reaccionar entonces con una hidroxiquinolina disustituida (5), en presencia de carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}) y yoduro de potasio (KI), en acetona a reflujo, para obtener el derivado de éter (6). El éster metílico de fórmula (6) en la que R_{14}=CH_{3}, se hidroliza en condiciones básicas para dar ácido carboxílico (7), que entonces se condensa con Boc-piperazina (8), para proporcionar el producto intermedio (9). Dicha reacción de condensación se lleva a cabo según un procedimiento conocido en la síntesis de péptidos, usando hidroxibenzotriazol para activar el componente carboxílico, un agente de condensación tal como 1-etil-3-(3'-dimetilpropil)carbodiimida y una cantidad de amina terciaria, diisopropiletilamina, correspondiente a tres equivalentes en comparación con el agente de condensación. Finalmente, se obtiene el compuesto (1) escindiendo el grupo Boc del producto intermedio (9), con una disolución de ácido clorhídrico (4 N) en dioxano y aislando la amina libre en lugar del clorhidrato.
El compuesto de fórmula (2) se prepara tal como se describe en J. Fluorine Chemistry, 2000, 101:85-89.
El compuesto de fórmula (5), es decir, 2,4-dimetil-8-hidroxiquinolina (R_{4}=R_{5}=CH_{3}), se prepara tal como se da a conocer en el documento W09640639.
En el caso de que R_{1} sea un grupo alquilo, en particular metilo, se lleva a cabo la alquilación del grupo sulfonamido del compuesto (6); a modo de ejemplo, la preparación del producto intermedio (7) en el que R_{1} = metilo, se muestra en el esquema 2.
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Esquema 2
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El nitrógeno del sulfonamido puede alquilarse en dimetilformamida usando yoduro de metilo como agente de alquilación y carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}) como base.
Todos los compuestos de fórmula general (I) pueden obtenerse adecuadamente cambiando el procedimiento del esquema 2, por medio de reacciones de acilación o alquilación convencionales en el átomo de nitrógeno en productos intermedios tales como el compuesto (1) o los análogos del mismo.
Los productos intermedios y los productos finales de la presente invención se recuperan y purifican a través de procedimientos convencionales, tales como extracción, cristalización, cromatografía, precipitación y similares.
En el caso de que los productos intermedios y los productos finales tengan un átomo de carbono asimétrico, cuando la configuración (R,S) no se especifica, los compuestos son compuestos racémicos o racematos.
En la presente invención, se usan las siguientes abreviaturas: DCM = diclorometano; MeOH = metanol; THF = tetrahidrofurano; DMSO = dimetilsulfóxido; DMF = dimetilformamida; AcOEt = acetato de etilo; AcOH = ácido acético; TFA = ácido trifluoroacético; pTsOH = ácido paratoluenosulfónico; PPA = ácido polifosfórico; NBS = N_{\alpha}-bromosuccinimida, bpo = peróxido de benzoílo; Boc = terc-butoxicarbonilo; HOBt = 1-hidroxi-benzotriazol; HOAt = 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol; EDC = 1-etil-3-(3'-dimetilpropil)carbodiimida; DIPEA = diisopropiletilamina; CCF = cromatografía en capa fina; RMN = resonancia magnética nuclear; FCC = cromatografía en columna ultrarrápida; t_{R} = tiempo de retención.
Los productos intermedios y los productos finales de la presente invención se caracterizaron mediante HPLC analítica: columna Symmetry 300, C18, 5 \mum, 250x4,6 mm, usando A (TFA al 0,1% en H_{2}O) y B (TFA al 0,1% en acetonitrilo) como eluyentes, con un gradiente del 20 al 80% de B en 20 minutos, \lambda=220 nm. Para los compuestos caracterizados a través de resonancia magnética nuclear (RMN), se notifican los valores de los desplazamientos químicos de protones, así como la multiplicidad de las señales y el número de protones (entre paréntesis).
Los compuestos de la invención se usan en el tratamiento de todos aquellos trastornos en los que la activación del receptor de bradicinina ha de bloquearse o reducirse. Son particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos inflamatorios, alérgicos y autoinmunitarios, tales como asma y bronquitis crónica, rinitis alérgica, vasomotora y viral, enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC), artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), glomerulonefritis, psoriasis, exantema, cistitis aguda y crónica, cirrosis hepática, glomerulopatías y fibrosis pulmonar, arteriosclerosis, dolor tanto agudo como crónico, choques septicémico, alérgico y postraumático, cirrosis hepática por síndrome hepatorrenal, hipotensión, alopecia, o como agentes anticancerígeno y antiangiogénico.
Para su uso en tratamiento, los compuestos de la invención se formularán adecuadamente junto con vehículos/excipientes farmacéuticamente aceptables. Se prefieren formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, disoluciones, suspensiones, jarabes o similares. Estas preparaciones farmacéuticas pueden prepararse con procedimientos convencionales usando componentes conocidos en la técnica, tales como ligandos, disgregantes, lubricantes, cargas, agentes estabilizadores, diluyentes, colorantes, aromatizantes, agentes humectantes y otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica. Las formulaciones orales también comprenden formas de liberación prolongada, tales como comprimidos con recubrimiento entérico o gránulos. Las composiciones orales sólidas pueden prepararse con métodos de mezclado, carga o compresión convencionales. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, disoluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, jarabes, o pueden presentarse como producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso.
La dosificación puede oscilar dependiendo de la edad y estados generales del paciente, naturaleza y gravedad de la enfermedad o trastorno y vía y tipo de administración. Como regla, en el caso de administración oral a un paciente adulto humano, los compuestos de la presente invención se administrarán generalmente en una dosificación diaria total que oscila desde 1 hasta 1000 mg, preferiblemente desde 5 hasta 300 mg, en una única dosis o en dosis subdivididas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención en mayor detalle.
Ejemplo 1
(Producto intermedio de fórmula (4) en la que R_{2}=CH_{3}, R_{3}=CH_{2}CH_{3}, R_{14}=CH_{3})
(R)-2-(2,4-Dicloro-3-bromometil-bencenosulfonamido)-2-metilmetilbutanoato de metilo
A una disolución de (R)-2-(metilamino)-2-metilbutanoato de metilo (30 mg, 0,18 mmoles) en DMF (2 ml) se le añaden 69 \mul (0,40 mmoles) de DIEA; entonces 125 mg (0,369 mmoles) de cloruro de 2,4-dicloro-3-bromometil-bencenosulfonilo (2) a 0ºC. Se deja calentar el sistema a temperatura ambiente; tras reaccionar durante aproximadamente 30 minutos, el pH de la disolución cambia de básico a fuertemente ácido. Se monitoriza la reacción mediante CCF: se observan la desaparición de la mancha de cloruro de 2,4-dicloro-3-bromometilbencenosulfonilo y la formación del producto final. Se elimina por evaporación la DMF a presión reducida y se purifica el producto bruto de reacción en columna cromatográfica (FCC) eluida con cloroformo al 100%, obteniendo de ese modo 49 mg de producto como un aceite incoloro, con un rendimiento del 63%.
HPLC: t_{R} = 21,84 min.; EM: [M+NH_{4}]^{+} = 449,0; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,00 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,46 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 4,90 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 2,01-1,88 (m, 1H); 1,82-1,68 (m, 1H); 1,36 (s, 3H); 0,74 (t, 3H, J = 8,4 Hz).
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Ejemplo 2
(Producto intermedio de fórmula (6) en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2}=CH_{3}, R_{3}=CH_{2}CH_{3}, R_{14}=CH_{3})
(R)-2-[2,4-Dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamido]-2-metilbutanoato de metilo
A una disolución de los productos obtenidos tal como se describió en el ejemplo 1 (49 mg, 0,283 mmoles), en acetona anhidra (10 ml) se le añaden 110 mg (0,283 mmoles) de 2,4-dimetil-8-hidroxiquinolina, 58 mg de KI (0,349 mmoles) secados previamente sobre anhídrido fosfórico a 75ºC, y finalmente, 80 mg (0,579 mmoles) de K_{2}CO_{3}. Se somete a reflujo la disolución durante aproximadamente cinco horas y media, hasta la desaparición completa (monitorizado mediante HPLC) de los productos de partida. Tras enfriar a temperatura ambiente, se reparte entre AcOEt (50 ml) y una disolución tampón a pH=4 (90 ml). Se separa la fase orgánica y se lava con la disolución tampón (50 ml); se combinan las fases acuosas, y se someten a retroextracción con aproximadamente 50 ml de AcOEt. Finalmente, se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora hasta sequedad; se purifica el producto bruto mediante FCC eluyendo con hexano/AcOEt (2:1), para dar 79 mg (rendimiento: 53%) de (R)-2-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamido]-2-metilbutanoato de metilo, como un aceite amarillo pálido.
HPLC: t_{R} = 16,19 min.; EM: [M+H]^{+} = 525,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,02 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,36 (t, 1H, J = 8,0 Hz); 7,21 (t, 1H, J = 7,6 Hz); 7,11 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,66 (dd, 2H, J_{1} = 14,8 Hz, J_{2} = 10,7 Hz); 2,64 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 2,05-1,90 (m, 1H, J = 42,3 Hz); 1,83-1,71 (m, 1H, J = 28,7 Hz); 1,47 (s, 3H); 0,78 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Los compuestos de los ejemplos notificados en lo siguiente se prepararon de manera análoga.
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Ejemplo 3
(Producto intermedio de fórmula (6) en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2}=CH_{3}, R_{3}=CH_{2}CH_{3}, R_{14}=CH_{3})
(S)-2-[2,4-Dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamido]-2-metilbutanoato de metilo
HPLC: t_{R} = 16,19 min.; EM: [M+H]^{+} = 525,0; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,12 (t, 1H, J = 7,6 Hz); 6,00 (s, 1H); 5,65 (dd, 2H, J_{1} = 14,8 Hz, J_{2} = 10,7 Hz); 3,69 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,10-1,89 (m, 1H); 1,83-1,69 (m, 1H); 1,37 (s, 3H); 0,78 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
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Ejemplo 4
(Producto intermedio de fórmula (6) en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2}=R_{3}=CH_{3}, R_{14}=C(CH_{3})_{3})
2-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamido]-2-metilpropanoato de terc-butilo
HPLC: t_{R} = 14,27 min.; EM: [M+H]^{+} = 553,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):8,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,38 (t, 1H, J = 7,9 Hz); 7,21 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,13 (s, 1H); 6,09 (s, 1H); 5,67 (s, 2H); 2,67 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,40 (s, 6H).
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Ejemplo 5
(Producto intermedio de fórmula (6) en la que R_{4}=H, R_{5}=CH_{3}, R_{2}=CH_{3}, R_{3}=CH_{2}CH_{3}, R_{14}=C(CH_{3})_{3})
2-[2,4-Dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamido]-2-metilpropanoato de terc-butilo
EM: [M+H]^{+} = 539,0; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,08 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 8,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,51 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,46 (d, 1H, J = 7,1 Hz); 7,39 (t, 1H, J = 7,6 Hz); 7,35-7,23 (m, 2H); 6,12 (s, 1H); 5,71 (s, 2H); 2,75 (s, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,43 (s, 6H).
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Ejemplo 6
(Producto intermedio de fórmula (6) en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un ciclopentilo, R_{14}=CH_{3})
1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)]-bencenosulfonamido-1-ciclopentanocarboxilato de metilo
HPLC: t_{R} = 11,16 min.; EM: [M+H]^{+} = 537,0; ^{1}H RMN (DMSO): 8,64 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,79-7,29 (m, 5H); 5,59 (s, 2H); 3,56 (s, 3H); 2,89-2,57 (m, 6H); 1,98-1,85 (m, 4H); 1,60-1,48 (m, 2H); 1,48-1,38 (m, 2H).
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Ejemplo 7
(Producto intermedio de fórmula (6) en la que R_{4}=H, R_{5}=CH_{3}, R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un ciclopentilo, R_{14}=CH_{3})
1-[2,4-Dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)]-bencenosulfonamido-1-ciclopentanocarboxilato de metilo
HPLC: t_{R} = 15,43 min.; EM: [M+H]^{+} = 523,2; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,07-8,01 (m, 2H, J_{1} = 1,6 Hz, J_{2} = 8,6 Hz); 7,54 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,49-7,38 (m, 2H); 7,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,25 (dd, 1H, J_{1} = 7,5 Hz; J_{2} = 1,2 Hz); 5,70 (s, 2H); 5,48 (s, 1H); 3,66 (s, 3H); 2,73 (s, 3H); 2,21-2,10 (m, 2H); 2,01-1,91 (m, 2H); 1,75-1,65 (m, 4H).
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Ejemplo 8
(Producto intermedio de fórmula (6') en la que R_{1}=CH_{3}, R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un ciclopentano)
1-[2,4-Dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)]-1-N'-metilbencenosulfonamido-1-ciclopentanocarboxilato de metilo
A una disolución de 1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)]bencenosulfonamido-1-ciclopentanocarboxilato de metilo (50 mg, 0,093 mmoles) en 5 ml de DMF se le añaden CH_{3}I (19,2 ml, 0,306 mmoles) y 29 mg de K_{2}CO_{3} (0,186 mmoles), a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Tras agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas, se vierte la mezcla de reacción en 50 ml de disolución tampón pH= 4,2, entonces se extrae con AcOEt (3X30 ml). Posteriormente se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a presión reducida para obtener 52 mg (0,093 mmoles) del producto deseado como un sólido marrón, con rendimiento cuantitativo.
HPLC: t_{R} = 13,56 min.; EM: [M+H]^{+} = 551,4; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,07 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,64 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,17 (s, 1H); 5,69 (s, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 2,72 (d, 6H, J = 44,9 Hz); 2,24 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 1,63 (m, 4H).
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Ejemplo 9
(Producto intermedio de fórmula (7) en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2}=CH_{3}, R_{3}=CH_{2}CH_{3})
(R)-2-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamido]-2-metilbutanoato de litio
A una disolución del producto descrito en el ejemplo 4 (79 mg, 0,15 mmoles) en THF/MeOH/H_{2}O (3:2:1, 6 ml) se le añaden 23 mg (0,96 mmoles) de LiOH. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, entonces se eleva la temperatura hasta 45ºC durante aproximadamente 27 horas, para promover la reacción de hidrólisis. Entonces se separan por evaporación THF y MeOH a presión reducida, y se reparte la disolución alcalina entre AcOEt (25 ml) y agua (25 ml). Se añade NaCl para romper la emulsión resultante, se separan las dos fases, se acidifica la fase acuosa hasta pH=4 con HCl 4 N, entonces se extrae con AcOEt (25 ml). Entonces se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se seca para proporcionar 64 mg de producto como un sólido amarillo, con un rendimiento del 82%.
HPLC t_{R} = 14,36 min.; EM: [M+H]^{+} = 511,0; ^{1}H RMN (DMSO): 8,09 (s, 1H); 8,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,73 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,64 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,46 (t, 1H, J = 7,9 Hz); 7,34 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,27 (s, 1H), 5,51 (dd, 2H, J_{1} = 13,8 Hz, J_{2} = 10,8 Hz); 2,61 (s, 3H); 2,54 (s, 3H); 1,62 (dd, 2H, J_{1} = 14,4 Hz, J_{2} = 7,1 Hz); 1,01 (s, 3H); 0,61 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Los compuestos de los ejemplos notificados en lo siguiente se prepararon de manera análoga.
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Ejemplo 10
(Producto intermedio de fórmula (7) en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2}=CH_{3}, R_{3}=CH_{2}CH_{3})
(S)-2-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamido]-2-metilbutanoato de litio
HPLC: t_{R} = 14,24 min.; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,09 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,62-7,47 (m, 3H, J = 48,5 Hz); 7,15 (s, 1H); 5,62 (d, 1H, J = 9,6 Hz); 5,56 (s, 1H); 5,47 (d, 1H, J = 9,6 Hz); 2,66 (s, 3H); 2,53 (s, 3H); 1,86-1,64 (m, 2H, J = 58,6 Hz); 1,37 (s, 3H); 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
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Ejemplo 11
(Producto intermedio de fórmula (7) en la que m=R_{5}=CH_{3}, R_{2}=R_{3}=CH_{3})
Ácido 2-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamido]-2-metilpropiónico
HPLC: t_{R} = 9,09 min.; EM: [M+H]^{+} = 497,0.
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Ejemplo 12
(Producto intermedio de fórmula (7) en la que R_{4}=H, R_{5}=CH_{3}, R_{2}=R_{3}=CH_{3})
Ácido 2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamido]-2-metilpropiónico
HPLC: t_{R} = 8,34 min.; EM: [M+H]^{+} = 483,0, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,68 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 8,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 7,83 (t, 1H, J = 8,1 Hz); 7,63 (d, 1H, J = 8,7); 7,75-7,66 (m, 2H); 5,66 (s, 2H); 5,50 (s, 1H); 2,94 (s, 3H); 1,52 (s, 6H).
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Ejemplo 13
(Producto intermedio de fórmula (7) en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un ciclopentilo)
Ácido 1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)]benceno-sulfonamido-1-ciclopentanocarboxílico
HPLC: t_{R} = 9,969 min.; EM: [M+H]^{+} = 523,0.
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Ejemplo 14
(Producto intermedio de fórmula (7) en la que R_{4}=H, R_{5}=CH_{3}, R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un ciclopentilo)
Ácido 1-[2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)]bencenosulfonamido-1-ciclopentanocarboxílico
HPLC: eq.: t_{R} = 13,18 min.(42,6%)-t_{R} = 13,35 min.(49,4%); EM: [M]^{-} = 507,0; ^{1}H RMN (DMSO): 12,57 (sa, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,76 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,33-7,58 (m, 4H, J = 77,1 Hz); 5,53 (s, 2H); 2,59 (s, 3H); 1,94-1,84 (m, 4H, J = 42,3 Hz); 1,60-1,30 (m, 4H, J = 92,8 Hz).
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Ejemplo 15 Producto intermedio éster terc-butílico del ácido 4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}-piperazina-1-carboxílico
A una disolución en DMF (2 ml) del producto descrito en el ejemplo 15 (0,12 mmoles), se le añaden 22 mg (0,16 mmoles) de HOAt y 29 mg (0,15 mmoles) de EDC.HCl. Se agita la mezcla a 0ºC durante aproximadamente 30 min., entonces se le añaden 32 mg (0,18 mmoles) de N-(piperazinil)carbamato de terc-butilo diluidos en 2 ml de DMF. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente con agitación durante 4 horas. Se elimina por evaporación el disolvente y se purifica el producto mediante cromatografía preparativa usando una columna Simmetry Prep^{TM} cargada con RP-18 10 \mum, eluyendo con un gradiente del 90% de agua en acetonitrilo al 50% de agua en acetonitrilo durante 40 minutos con un flujo de 10 ml/min. Se combinan las fracciones correspondientes al producto deseado y se elimina por evapora-
ción el disolvente obteniendo de ese modo 48 mg del producto como un aceite incoloro con un rendimiento del 58%.
HPLC: t_{R} = 16,68 min.; EM: [M+H]^{+} = 691,5; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,57 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,29 (1H, s), 5,54 (2H, s), 2,62 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,04-1,89 (2H, m), 1,82-1,66 (4H, m), 1,41 (9H, s).
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Ejemplo 16 2,4-Dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-[1-(piperazina-1-carbonil)-ciclopentil]-bencenosulfonamida
Se añade gota a gota una disolución de HCl 4 N en dioxano (2 ml), a temperatura ambiente, a una disolución de metanol (4 ml) del producto intermedio descrito en el ejemplo 15 (0,072 mmoles). Se mantiene la mezcla con agitación durante aproximadamente una hora, entonces se evapora hasta sequedad a presión reducida; se lleva el residuo a una disolución de MeOH/tolueno, que entonces se evapora para proporcionar un sólido blanco. Entonces se lava el producto con éter etílico, se filtra, se reparte entre AcOEt (25 ml) y una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (25 ml); se separan las dos fases y se lava la fase orgánica con 25 ml de una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5%. Se someten a retroextracción las fases acuosas combinadas con 25 ml de AcOEt, finalmente se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan, obteniendo de ese modo 25 mg un aceite incoloro con un rendimiento del 66%.
HPLC: t_{R} = 8,34 min.; EM: [M+H]^{+} = 591,2; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,83 (sa, 2H); 8,64 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,6-7,4 (m, 4H); 5,58 (s, 2H); 3,4-2,6 (6H); 1,98 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,43 (s, 4H).
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Ejemplo 17 2,4-Dicloro-N-(1,1-dimetil-2-oxo-2-piperazin-1-il-etil)-3-(2-metilquinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
HPLC: t_{R} = 5,98 min.; EM: [M+H]^{+} = 551,1; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,85 (sa, 2H); 8,72 (s, 1H); 8,33 (sa, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,63-7,40 (m, 4H); 5,58 (s, 2H); 3,17 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 1,23 (s, 6H).
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Ejemplo 18 Trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilaminohexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
A una disolución de ácido 2,6-bis-terc-butiloxicarbonilamino-hexanoico (0,060 mmoles) y HOAt (11 mg, 0,081 mmoles) en DMF (1 ml), enfriada a 0ºC, se le añaden EDC.HCl (17 mg, 0,089 mmoles) en una única porción. Tras agitar durante 30 minutos, se añade a 0ºC el compuesto descrito en el ejemplo 17 (21 mg, 0,037 mmoles) disuelto en 2 ml de DMF y se mantiene la mezcla a esta temperatura durante 30 minutos adicionales, entonces se deja calentar a temperatura ambiente.
Tras aproximadamente 18 horas, se interrumpe la agitación y se elimina la DMF a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en 3 ml de una disolución acuosa de TFA al 0,1% y se filtra a través de Anotop 25. Se somete la disolución acuosa resultante a cromatografía preparativa eluyendo con un gradiente del 90% de agua en acetonitrilo al 50% de agua en acetonitrilo durante 40 minutos, con un flujo de 10 ml/min. Se recuperan las fracciones que contienen el producto y se combinan y se elimina por evaporación el disolvente, para obtener 20 mg de producto como un aceite incoloro. Se tritura el aceite en éter etílico (3 ml) y se filtra bajo nitrógeno. Se lava el sólido resultante con éter etílico y se seca bajo corriente de nitrógeno para proporcionar 8,8 mg de un sólido blanco (rendimiento del 26%). Entonces se eliminan los grupos Boc tal como en el ejemplo 16.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,38-9,26 (1H, sa), 8,72 (1H, s), 8,38-8,26 (1H, sa), 8,19-8,09 (3H, m), 8,07 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,64-7,39 (4H, m), 5,58 (1H, s), 4,52-4,42 (1H, m), 3,04-2,95 (2H, m), 2,80-2,73 (6H, m), 2,69-2,62 (5H, m), 1,77-1,54 (4H, m), 1,43-1,21 (8H, m). HPLC t_{R} = 8,16 min.; EM: [M+H]^{+} = 707,2.
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Ejemplo 19 Tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(6-guanidinohexil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamido-2-metil-propionamida HPLC: t_{R} = 6,46 min.; EM: [M+H]^{+} = 692,2
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,38-9,26 (1H, sa), 8,72 (1H, s), 8,38-8,26 (1H, sa), 8,19-8,09 (3H, m), 8,07 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,64-7,39 (4H, m), 5,58 (1H, s), 4,52-4,42 (1H, m), 3,04-2,95 (2H, m), 2,80-2,73 (6H, m), 2,69-2,62 (5H, m), 1,77-1,54 (4H, m), 1,43-1,21 (8H, m).
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Ejemplo 20 4-{2-(2,4-Dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina
HPLC: t_{R} = 6,34 min.; EM: [M+H]^{+} = 593,3; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,71 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,6-7,4 (m, 5H,); 5,57 (s, 2H); 3,6-3,5 (m, 4H); 2,63 (s, 3H); 1,23 (s, 6H).
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Ejemplo 21 Tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida
HPLC: t_{R} = 7,62 min.; EM: [M+H]^{+} = 707,1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,73 (1H, s), 8,42-8,32 (1H, sa), 8,26-8,16 (3H, sa), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,66-7,00 (7H, m), 5,58 (1H, s), 3,19-3,09 (2H, m), 2,67(3H, s), 1,80-1,45 (4H, m), 1,30-1,2 (6H, m).
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Ejemplo 22 Tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(6-aminohexil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida
HPLC: t_{R} = 6,02 min.; EM: [M+H]^{+} = 649,9. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,80 (1H, s), 8,08 (1H, d), 7,96-7,80 (3H, m), 7,83 (1H, d), 7,70-7,50 (3H, m), 5,60 (1H, s), 4,58 (2H, m), 3,12-3,03 (2H, m), 3,02-2,84 (1H, m), 2,81-2,69 (2H, m), 1,79 (2H, m), 1,60-1,50 (2H, m), 1,40-1,28 (4H, m), 1,25 (6H, s).
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Ejemplo 23 Tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(piperazin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida
HPLC: t_{R} = 7,54 min.; EM: [M+H]^{+} = 663,0. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,69 (1H, s), 8,53-8,31 (2H, m), 8,24-8,02 (1H, m), 8,07 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,69-7,41 (4H, m), 5,59 (2H, s), 3,29-3,19 (2H, m), 2,96-2,81 (2H, m), 2,68 (3H, m), 2,39-2,31 (2H, m), 2,06-1,93 (1H, m), 1,89-1,79 (2H, m), 1,39-1,18 (9H, m).
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Ejemplo 24 Bis-trifluoroacetato de N-{2-[4-(piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida
HPLC: t_{R} = 7,67 min.; EM: [M+H]^{+} = 667,1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,00-8,78 (1H, sa), 8,74 (1H, s), 8,44-8,21 (2H, sa), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,67-7,40 (4H, m), 5,57 (1H, s), 3,66-3,45 (4H, m), 3,36-3,18 (3H, m), 3,12-2,98 (3H, m), 2,72-2,61 (3H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,60-1,51 (1H, m), 1,30-1,21 (7H, m).
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Ejemplo 25 Bis-trifluoroacetato de N-{2-[4-2-(piperidin-4-il-acetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida
HPLC: t_{R} = 8,32 min.; EM: [M+H]^{+} = 676,1; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,69 (1H, s), 8,53-8,31 (2H, m), 8,24-8,02 (1H, m), 8,07 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,69-7,41 (4H, m), 5,59 (2H, s), 3,29-3,19 (2H, m), 2,96-2,81 (2H, m), 2,68 (3H, m), 2,39-2,31 (2H, m), 2,06-1,93 (1H, m), 1,89-1,79 (2H, m), 1,39-1,18 (9H, m).
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Ejemplo 26 Tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-[N-(4-piperidil)glicil]-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida
HPLC: t_{R} = 7,42 min.; EM: [M+H]^{+} = 691,2. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,16-9,01 (2H, m), 8,76-8,65 (2H, m), 8,43-8,22 (1H, m), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,62-7,37 (4H, m), 5,56 (2H, s), 4,25-4,15 (2H, m), 3,01-2,88 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,27-2,18 (2H, m), 1,80-1,64 (2H, m), 1,25 (6H, s).
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Ejemplo 27 Tetra-trifluoroacetato de N-{2-[4-(4-(2-aminoetil)piperazin-1-il)acetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida
HPLC t_{R} = 7,59 min.; EM: [M+H]^{+} = 720,2; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,74 (1H, s), 8,5,2-8,32 (1H, sa), 8,08 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,79-7,45 (6H, m), 5,58 (2H, s), 3,69-3,55 (2H, m), 3,54-3,41 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,65-2,54 (2H, m), 1,25 (6H, s).
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Ejemplo 28 Tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(3-(R)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-di- cloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida
HPLC: t_{R} = 7,42 min.; EM: [M+H]^{+} = 721,1; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,71 (1H, s), 8,35-8,24 (1H, sa), 8,23-8,02 (3H, m), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,65-7,37 (5H, m), 5,57 (2H, s), 4,52-4,42 (1H, m), 3,13-3,04 (2H, m), 2,64 (3H, s), 1,76-1,63 (2H, m), 1,56-1,17 (11H, m).
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Ejemplo 29 Tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4- dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida
HPLC: t_{R} = 7,64 min.; EM: [M+H]^{+} = 707,1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,59-9,44 (1H, sa), 8,70 (1H, s), 8,24 (1H, da), 8,06 (1H, d), 7,89-7,76 (4H, m), 7,60-7,28 (5H, m), 5,56 (2H, s), 3,09-3,00 (2H, m), 2,88-2,73 (7H, m), 2,66-2,59 (3H, m), 1,78-1,52 (4H, m), 1,30-1,21 (6H, m).
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Ejemplo 30 Tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(3-(S)-amino-7-dimetilamino-heptanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida
HPLC: t_{R} = 7,59 min.; EM: [M+H]^{+} = 721,2. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,52-9,40 (1H, sa), 8,70 (1H, s), 8,27 (1H, da), 8,06 (1H, d), 7,84-7,71 (3H, m), 7,82 (1H, d), 7,61-7,28 (5H, m), 5,57 (2H, s), 3,04-2,96 (2H, m), 2,80-2,75 (6H, m), 2,63 (3H, s), 1,65-1,53 (4H, m), 1,40-1,30 (2H, m), 1,25 (6H, s).
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Ejemplo 31 Tris-trifluoroacetato de N-(3-amino-propil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilami- no]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina
HPLC: t_{R} = 8,50 min.; EM: [M+H]^{+} = 650,2; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,70 (1H, s), 8,36-8,27 (1H, m), 8,06 (1H, d), 7,85-7,71 (7H, m), 7,63-7,39 (4H, m), 5,58 (2H, s), 3,30-3,22 (2H, m), 2,90-2,79 (2H, m), 2,64 (3H, s), 1,85-1,74 (2H, m), 1,24 (6H, s).
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Ejemplo 32 Tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-dimetilamino-pentanoil))-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida
HPLC: t_{R} = 7,28 min.; EM: [M+H]^{+} = 693,1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d: 9,68-9,40 (1H, m), 8,76 (1H, s), 8,33-8,16 (4H, m), 8,06 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,62-7,35 (4H, m), 5,56 (2H, s), 4,60-4,45 (1H, m), 3,12-3,01 (2H, m), 2,79-2,73 (6H, m), 2,62 (3H, s), 1,78-1,59 (4H, m), 1,32-1,19 (6H, m).
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Ejemplo 33 (S)-N-{2-[1'-(2-Amino-5-guanidino-pentanoil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-me- til-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
HPLC: t_{R} = 7,96 min.; EM: [M+H]^{+} = 789,5; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,57 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,06 (sa, 2H); 8,05-8,04 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,56-7,36 (5H); 5,55 (s, 2H); 3,92-3,84 (m, 1H); 3,11-3,01 (m, 4H); 2,60 (s, 3H); 1,80-0,99 (22H).
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Ejemplo 34 2,4-Dicloro-N-(2-{4-[2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-3-(2-me- til-4a,8a-dihidroquinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
HPLC: t_{R} = 5,87 min.; EM: [M+H]^{+} = 719,2; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,90 (d, 1H); 8,76 (s, 1H); 8,27-8,18 (m, 2H); 8,05 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,56-7,36 (3H); 5,57 (s, 2H); 2,62 (s, 3H); 2,00-2,04 (t, 2H); 1,34-1,16 (18H).
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Ejemplo 35 N-(2-{4-[4-(2-(S)-Amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
HPLC: t_{R} = 6,65 min.; EM: [M+H]^{+} = 790,4; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,57 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,06 (sa, 2H); 8,05 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,56-7,36 (5H); 5,60 (s, 2H); 4,53-4,37 (4H); 2,62 (s, 3H); 1,82-1,45 (8H); 1,28-1,12 (9H).
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Ejemplo 36 [1-(4-Piperazin-1-il-piperidina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico
HPLC: t_{R} = 5,70 min.; EM: [M+H^{4} = 674,3; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,57 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,06 (sa, 2H); 8,04 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,56-7,36 (5H); 5,60 (s, 2H); 4,53-4,37 (4H); 2,62 (s, 3H); 1,82-1,45 (8H); 1,28-1,12 (9H)
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Ejemplo 37 (1-{4-[4-(2-S-Amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico
HPLC: t_{R} = 7,29 min.; EM: [M+H]^{+} = 844,4; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,57 (s; 1H); 8,3-8,1 (sa, 3H); 8,02 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 5,58 (s, 2H); 4,65-4,48 (m, 4H); 3,08 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,61 (m, 3H).
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Ejemplo 38 (1-{4-[4-(2-S-Amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico
HPLC: t_{R} = 7,26 min.; EM: [M+H]^{+} = 830,4; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,58 (s, 1H); 8,17 (sa, 3H); 8,02 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 5,58 (s, 2H); 4,65-4,28 (m, 5H); 3,11 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,61 (m, 3H).
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Ejemplo 39 [1-(4-Piperidin-4-il-piperazina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico
HPLC: t_{R} = 7,59 min.; EM: [M+H]^{+} = 674,3; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,8-8,3 (sa, 3H); 8,02 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,80-7,25 (5H); 5,57 (s, 2H); 4,52 (sa, 2H); 2,92 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 2,59 (s, 3H); 2,30-1,60 (9H); 1,44 (m, 4H).
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Ejemplo 40 {2-[4-(2-Guanidino-etil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfónico
HPLC: t_{R} = 5,68 min.; EM: [M+H]^{+} = 636,3; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,69 (s, 1H); 8,32 (sa, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,6-7,4 (7H); 5,57 (s, 2H); 3,6-3,5 (m, 4H); 2,65 (s, 3H).
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Ejemplo 41 (2-{4-[2-S-Amino-5-(N',N''-dietil-guanidino)-pentanoil]-piperazin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico
HPLC: t_{R} = 7,3 min.; EM: [M+H]^{+} = 763,4; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,71 (s, 1H); 8,22 (m, 3H); 8,05 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,52-7,34 (5H); 5,55 (s, 2H); 4,50 (s, 1H); 3,19 (m, 4H); 2,62 (s, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,54 (m, 2H); 1,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,10 (t, 6H).
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Ejemplo 42 (2-{4-[2-R-Amino-5-(N',N''-dietil-guanidino)-pentanoil]-piperazin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico
HPLC: t_{R} = 7,31 min.; EM: [M+H]^{+} = 763,3; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,71 (s, 1H); 8,22 (m, 3H); 8,05 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,52-7,34 (5H); 5,55 (s, 2H); 4,50 (s, 1H); 3,19 (m, 4H); 2,62 (s, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,54 (m, 2H); 1,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,10 (t, 6H).
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Ejemplo 43 (2S)-N-(1-{4-[2-Amino-6-(N',N''-dietil-guanidino)-hexanoil]-piperazina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
HPLC: t_{R} = 8,47 min.; EM: [M+H]^{+}-817,2; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,62 (s, 1H); 8,14 (s, 3H); 8,02 (d, 1H); 7,74-7,22 (6H); 5,57 (s, 2H); 4,47 (m, 1H); 3,18 (m, 4H); 3,12 (m, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,58 (s, 3H); 1,97 (m, 2H); 1,79-1,65 (4H); 1,56-1,25 (CH); 1,10 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 N-(1-{4-[2-(S)-Amino-6-(N',N''-dietil-guanidino)-pentanoil]-piperazina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4- dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
HPLC: t_{R} = 8,97 min.; EM: [M+H]^{+} = 803,2; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,62 (s, 1H); 8,14 (s, 3H); 8,02 (d, 1H); 7,74-7,22 (6H); 5,57 (s, 2H); 4,47 (m, 1H); 3,18 (m, 4H); 3,12 (m, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,58 (s, 3H); 1,97 (m, 2H); 1,79-1,65 (4H); t. 56-1,25 (8H); 1,10 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 N-[2-[4-(2-(S)-Amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil- quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,58-9,44 (1H, sa), 8,73 (1H, s), 8,27-8,11 (3H, m), 8,07 (1H, d), 7,88-7,36 (5H, m), 5,60 (2H, s), 4,56-4,42 (1H, m), 3,07-2,94 (2H, m), 2,81-2,61 (12H, m), 1,79-1,54 (4H, m), 1,46-1,16 (10H, m). HPLC: t_{R} = 13,34 min. EM: [M+H]^{+} 721
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 N-[2-[4-(3-(S)-Amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil- quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,54-9,41 (1H, sa), 8,69 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,88-7,28 (7H, m), 5,57 (2H, s), 3,08-2,99 (2H, m), 2,88-2,73 (7H, m), 2,72-2,57 (6H, m), 1,76-1,53 (4H, m), 1,30-1,20 (7H, m). HPLC: t_{R} = 13,56 min. EM: [M+H]^{+} 721.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 N-[2-[4-(3-(S)-Amino-6-dimetilamino-heptanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil- quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,51-9,37 (1H, sa), 8,69 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,87-7,29 (7H, m), 5,57 (2H, s), 3,05-2,95 (2H, m), 2,86-2,73 (7H, m), 2,73-2,55 (6H, m), 1,67-1,52 (4H, m), 1,43-1,29 (2H, m), 1,24 (6H, s). HPLC: t_{R} = 13,56 min. EM: [M+H]^{+} 735.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 N-[2-[4-(2-(S)-Amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-qui- nolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,72 (1H, s), 8,24-8,12 (3H, m), 8,07 (1H, d), 7,86-6,92 (9H, m), 5,60 (2H, s), 4,54-4,44 (1H, m), 3,19-3,07 (2H, m), 2,79-2,61 (6H, m), 1,77-1,46 (4H, m), 1,29-1,20 (6H, m). HPLC: t_{R} = 8,32 min. EM: [M+H]^{+} 721.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 N-[2-[4-(2-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-qui- nolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,71 (1H, s), 8,24-8,00 (4H, m), 7,88-6,74 (9H, m), 5,59 (2H, s), 4,54-4,40 (1H, m), 3,13-3,03 (2H, m), 2,76-2,59 (6H, m), 1,77-1,62 (2H, m), 1,54-1,43 (2H, m), 1,28-1,22 (6H, m). HPLC: t_{R} = 8,38 min. EM: [M+H]^{+} 735.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 N-[2-[4-(2-(S)-Amino-5-dimetilamino-pentanoil))-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil- quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d: 9,53-9,40 (1H, sa), 8,72 (1H, s), 8,29-8,13 (3H, m), 8,06 (1H, d), 7,86-7,31 (4H, m), 5,58 (2H, s), 4,57-4,46 (1H, m), 3,12-3,01 (2H, m), 2,80-2,73 (6H, m), 2,73-2,60 (3H, m), 1,80-1,59 (4H, m), 1,33-1,19 (6H, m). HPLC: t_{R} = 13,44 min. EM: [M+H]^{+} 707.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 N-[2-[4-(2-(R)-Amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,72 (2H, sa), 8,32 = 8,42 (1H, sa), 8,16-8,22 (3H, sa), 8,17 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,71 (1H, sa), 7,76-6,89 (7H, m), 5,58 (2H, s), 4,49 (1H, sa), 3,13 (1H, sa), 1,63-1,77 (2H, sa), 1,44-1,61 (2H, sa), 1,24 (6H, s). HPLC: t_{R} = 7,45 min. EM: [M+H]^{+} 709.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 N-[2-[4-(3-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-.3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,94 (2H, s), 8,71(1H, s), 8,31 (1H, s), 8,08 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,75 (3H, sa), 7,63-7,45 (5H, m), 7,44 (1H, d), 7,35-6,60 (4H, m), 5,67 (2H, s), 3,10 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,63 (3H, s), 1,63-1,49 (4H, m), 1,24 (6H, s).
HPLC: t_{R} = 7,79 min. EM: [M+H]^{+} 721.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 N-[2-[4-(3-(S)-Amino-7-guanidino-heptanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,95 (2H, s), 8,59 (1H, s), 8,30 (1H, sa), 8,06 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,75 (3H, sa), 7,65-7,38 (6H, m), 7,37-6,73 (3H, m), 5,68 (2H, s), 3,07 (2H, m), 2,80 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,63 (3H, s), 1,63-1,29 (6H, m), 1,29-1,18 (6H, s).
HPLC: t_{R} = 7,90 min. EM: [M+H]^{+} 735.
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Ejemplo 54 N-{2-[4-(4-2-(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-qui- nolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,62 (1H, sa), 8,25 (1H, sa), 8,23 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,60-7,33 (5H, m), 7,18-6,99 (5H, sa), 5,68 (2H, s), 4,06 (2H, sa), 3,58 (2H, sa), 3,34 (2H, m), 3,17 (4H, sa), 2,89 (4H, sa), 2,73 (2H, m), 2,67 (3H, s), 1,31 (6H, s). HPLC: t_{R} = 7,75 min. EM: [M+H]^{+} 762.
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Ejemplo 55 Tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d: 8,64 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,15 (2H, sa), 8,05 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,66-7,36 (5H, m), 7,34-6,85 (5H, sa), 5,68 (2H, s), 4,50 (1H, sa), 3,14 (2H, s), 2,63 (3H, s), 2,07-1,38 (12H, m). HPLC: t_{R} = 10,63 min. EM: [M+H]^{+} 733.
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Ejemplo 56 Tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,64 (1H, s), 8,28 (1H, sa), 8,14 (2H, sa), 8,03 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,63-7,38 (5H, m), 7,37-6,82 (5H, m), 5,68 (2H, s), 4,47 (1H, sa), 3,07 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,04-1,90 (2H, sa), 1,84-1,59 (4H, sa), 1,56-1,37 (8H, m). HPLC: t_{R} = 10,98 min. EM: [M+H]^{+} 747.
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Ejemplo 57 Tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,50 (1H, sa), 8,65 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,22-8,11 (2H, m), 8,03 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,62-7,35 (5H, m), 5,68 (2H, s); 4,56-4,41 (1H, sa), 3,09-2,92 (2H, sa), 2,77 (6H, s), 2,62 (3H, s), 2,07-1,24 (16H, m). HPLC: t_{R} = 8,19 min. EM: [M+H]^{+} 733.
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\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 58 Tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,65 (1H, s), 8,14 (3H, sa), 8,04 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,81-7,44 (5H, m), 7,39-6,76 (3H, s), 5,50 (2H, s), 4,46 (1H, sa), 3,07 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,03-1,91 (2H, m), 1,80-1,61 (4H, m), 1,53-1,25 (10H, m). HPLC: t_{R} = 8,80 min. EM: [M+H]^{+} 761.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,44 (1H, sa), 8,64 (1H, s), 8,23-8,10 (3H, sa), 8,03 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,75 (1H, sa), 7,69-7,33 (8H, m), 5,59 (2H; s), 4,48 (1H, sa), 3,00 (1H, m), 2,78 (6H, s), 2,74-2,58 (4H, m), 2,60 (6H, s), 2,06-1,23 (14H, m). HPLC: t_{R} = 8,96 min. EM: [M+H]^{+}747.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 Tris-trifluoroacetato de (R)-N-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,60 (1H, s), 8,13 (3H, sa), 8,06 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,79-6,70 (8H, m), 5,59 (2H, s), 4,46 (1H, sa), 4,33-3,34 (8H, m), 3,07 (2H, m), 2,71 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,86-1,20 (8H, m), 1,09 (3H, s), 0,69 (3H, t). HPLC: t_{R} = 8,77 min. EM: [M+H]^{+} 749.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Tris-trifluoroacetato de (R)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,43 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,15 (3H, sa), 8,05 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,78-7,3 (4H, m), 5,58 (2H, s), 4,47 (1H, s), 3,74 (8H, m), 3,00 (2H, m), 2,77 (6H, s), 2,68 (3H, s), 2,60 (3H, s), 1,87-1,53 (8H, m), 1,10 (3H, s), 0,71 (3H, t). HPLC: t_{R} = 8,53 min. EM: [M+H]^{+} 735.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 Tetra-trifluoroacetato de N-{2-[4-(4-2-(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,45 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,76-7,33 (4H, m), 7,25-7,12 (4H, sa), 5,68 (2H, s), 4,25-4,10 (2H, sa), 3,75-2,76 (16H, m), 2,75 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2,10-0,90-(8H, m).
HPLC: t_{R} =8,90 min. EM: [M+H]^{+} 802.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,42 (1H, s), 8,09 (3H, sa), 8,02 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,70 (3H, sa), 7,51 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,34 (1H, s), 5,53 (2H, s), 4,41 (1H, sa), 3,84-3,46 (8H, m), 2,80 (2H, sa), 2,68 (3H, s), 2,62 (3H, s), 1,85-1,23 (14H, m). HPLC: t_{R} = 8,58 min. EM: [M+H]^{+} 719.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 Tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,42 (1H, s), 8,08 (3H, sa), 8,02 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,50-7,34 (3H, m), 7,07-6,93 (4H, sa), 5,54 (2H, s), 4,42 (1H, sa), 3,73 (8H, m), 3,11 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,08-1,22 (14H, m). HPLC: t_{R} = 8,74 min. EM: [M+H]^{+} 761.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 65 Tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,77-7,67 (3H, m), 7,50 (1H, t), 7,43 (1H, t), 7,37 (1H, d), 7,32 (1H, sa), 7,10-6,90 (4H, sa), 5,61 (2H, s), 3,77-3,41 (9H, m), 3,02 (2H, m), 2,79-2,68 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,06-1,37 (12H, m). HPLC: t_{R} = 9,02 min. EM: [M+H]^{+} 761.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 Tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,47 (1H, sa), 8,61 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,81 (3H, s), 7,68 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,32 (1H, sa), 5,55 (2H, s), 3,52 (8H, m), 3,03-2,84 (2H, sa), 2,76 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,03-1,34 (10H, m). HPLC: t_{R} = 8,85 min. EM: [M+H]^{+} 747.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 Bis-trifluoroacetato de N-[1-[4-(6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,76-7,32 (5H, m), 7,05-6,84 (4H, sa), 5,55 (2H, s), 3,66-3,47 (8H, m), 3,10 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,38-2,32 (2H, m), 2,08-1,23 (14H, m). HPLC: t_{R} = 10,17 min. EM: [M+H]^{+} 746.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 Tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxoetil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,72 (1H, m); 8,37-8,28 (1H, d), 8,18-8,11 (3H, d), 8,07 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,76-7,67 (3H, sa), 7,64-7,40 (4H, m), 5,49 (2H, s), 4,45 (1H, s), 3,65-3,43 (8H, m), 2,83-2,72 (2H, m), 2,65 (3H, s), 1,77-1,31 (6H, m), 1,25 (6H, s). HPLC: t_{R} = 7,30 min. EM: [M+H]^{+} 679.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 Tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-guanidino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,44 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,06 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,61-7,34 (4H, m), 5,65 (2H, s), 4,78 (1H, m), 3,95-3,46 (8H, m), 3,11 (2H, m), 2,65 (3H, s), 1,79-1,31 (6H, m), 1,28 (6H, s). HPLC: t_{R} = 8,04 min. EM: [M+H]^{+} 763.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 Tris-trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,29 (1H, s), 8,64 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,77-7,69 (3H, m), 7,56-7,31 (4H, m), 7,10-6,96 (4H, sa), 5,64 (2H, s), 3,74-3,14 (11H, m), 2,86-2,76 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,62 (3H, s), 1,91-1,53 (6H, m), 1,14 (6H, s). HPLC: t_{R} = 9,00 min. EM: [M+H]^{+} 749.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 Tetra-trifluoroacetato de (R)-N-{2-[4-(4-2-(guanidino)-etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-carbonil]-1-metil-pro- pil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,32 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,76-7,33 (5H, m), 7,20-7,07 (4H, m), 5,65 (2H, s), 4,24-4,03 (2H, sa), 3,65-3,68 (8H, m), 3,00-2,77 (4H, m), 2,59 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1,92-1,77 (1H, m), 1,75-1,63 (1H, m), 1,13 (3H, s), 0,72 (3H, s).
HPLC: t_{R} = 8,94 min. EM: [M+H]^{+} 790.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 Tris-trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metilpropil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,58 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,87-7,47 (12H, m), 5,60 (2H, m), 2,84-2,57 (11H, m), 1,87-1,64 (2H, m), 1,66-1,58 (4H, sa), 1,09 (3H, sa), 0,69 (3H, t). HPLC: t_{R} = 8,72 min. EM: [M+H]^{+} 707.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 Tris-trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-guanidino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,30 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,58-7,31 (5H, m), 7,14-6,88 (8H, sa), 5,64 (2H, s), 3,97-3,86 (1H, sa), 3,79-3,44 (8H, m), 3,17-3,10 (3H, m), 2,67 (3H, s), 2,66 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,61 (3H, s), 1,90-1,58 (2H, m), 1,58-1,46 (4H, sa), 1,13 (3H, s), 0,72 (3H, t). HPLC: t_{R} = 9,22 min. EM: [M+H]^{++} 396.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 Tris-trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,48-9,37 (1H, sa), 8,57 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,83-7,26 (7H, m), 5,58 (1H, m), 3,83-3,56 (8H, m), 3,09-2,97 (2H, m), 2,77 (6H, s), 2,67 (6H, s), 1,87-1,48 (6H, m), 1,08 (3H, s), 0,70 (3H, t). HPLC: t_{R} = 8,81 min. EM: [M+H]^{+} 735.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 Tris-trifluoroacetato de (S)-N-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,32 (1H, s), 8,13-8,06 (3H, sa), 8,04 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,76-7,36 (5H, m), 7,09-6,93 (4H, sa), 5,64 (2H, s), 4,47-4,38 (1H, sa), 3,96-3,75 (8H, m), 3,12 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,64 (3H, s), 1,91-1,32 (8H, m), 1,14 (3H, s), 0,72 (3H, t). HPLC: t_{R} = 8,64 min. EM: [M+H]^{+} 749.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 Tris-trifluoroacetato de (S)-N-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,32 (1H, s), 8,11-8,03 (3H, sa), 8,04 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,5.0 (1H, t), 7,39 (1H, t), 7,32 (1H, sa), -7,06-6,90 (4H, sa), 5,63 (2H, s), 4,47-4,38 (1H, sa), 3,94-3,48 (8H, m), 3,11 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,59 (3H, s), 1,78-1,32 (6H, m), 1,13 (3H, s), 0,72 (3H, t). HPLC: t_{R} = 8,94 min. EM: [M+H]^{+} 749.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 Tris-trifluoroacetato de 2,4-dicloro-N-{1-[4-(3(S),6-diamino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,62 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,90-7,32 (12H, m), 5,59 (2H, s), 3,58-3,41 (8H, m), 2,86-2,56 (9H, m), 2,03-1,21 (12H, m). HPLC: t_{R} = 8,79 min. EM: [M+H]^{+} 719.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 Tris-trifluoroacetato de 2,4-dicloro-N-{1-[4-(3(S),6-diguanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3- (2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,60 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,78-6,72 (15H, m), 5,57 (2H, s), 3,95-3,83 (1H, sa), 3,15-2,56 (4H, m), 2,68 (6H, s), 2,03-1,91 (2H, m), 1,79-1,67 (2H, m), 1,54-1,36 (8H, m).
HPLC: t_{R} = 9,28 min. EM: [M+H]^{+} 803.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
(Compuesto de fórmula general (I) con R_{4} = R_{5} = CH_{3}, X = Cl, R_{1} = H, B =
21
R_{13} = -COY, Y =
22
Y_{1} = NR_{14}R_{18}R_{19}, T=NR_{7}R_{8}, p=4, R_{14} = R_{18} = R_{19} = CH_{3}, R_{7} = R_{8} = H)
Tris-trifluoroacetato de N-{1-[4-(2-(S)-amino-6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,66 (1H, s), 8,27-8,12 (3H, sa), 8,04 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,81-7,37 (4H, m), 5,60 (2H, s), 4,60-4,42 (1H, sa), 3,70-3,42 (8H, m), 3,24 (2H, m), 3,15 (9H, s), 2,75 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,04-1,93 (2H, m), 1,82-1,22 (14H, m). HPLC: t_{R} = 8,61 min. EM: [M]^{+} 761.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 Tris-trifluoroacetato de N-(1-{4-[3-(S),6-bis-(N',N''-diciclohexil-guanidino)-hexanoil]-piperazina-1-carbonil}-ciclo- pentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,59 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,77-6,88 (10H, m), 5,58 (2H, s), 3,52-3,36 (8H, m), 3,26-3,14 (2H, m), 2,82-2,57 (6H, m), 2,04-1,90 (2H, m), 1,87-1,00 (52H, m).
HPLC: t_{R} = 16,91 min. EM: [M+H]^{+} 1131.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 Tris-trifluoroacetato de N-{1-[4-(2-(S)-amino-3-piperidin-4-il-propionil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,65-8,45 (1H, sa), 8,40 (1H, s), 8,38-8,20 (3H, m), 8,02 (1H, d), 7,82 (1H, m), 7,78 (3H, m), 7,72 (1H, d), 5,58 (2H, s), 4,40 (1H, m), 3,80-3,52 (8H, m), 3,40-3,25 (2H, m), 2,89 (6H, s), 2,20-1,28 (15H, m). HPLC: t_{R} = 8,85 min. EM: [M+H]^{+} 745.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 Bis-trifluoroacetato de N-{1-[4-(2-trimetilamonio-acetil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-di- metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,27 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,74-7,37 (4H, m), 5,69 (2H, s), 4,5 (2H, s), 3,75-3,47 (8H, m), 3,29 (9H, s), 2,70 (3H, s), 2,66 (3H, s), 2,11-2,01 (2H, m), 1,84-1,73 (2H, m), 1,53-1,43 (4H, m). HPLC: t_{R} = 9,64 min. EM: [M]^{+} 690.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 Bis-trifluoroacetato de N-{1-[4-(4-trimetilamonio-butanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4- dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,25 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7:82-7,70 (2H, m), 7,58-7,3.3 (3H, m), 5,68 (2H, s), 3,64 (4H, sa), 3,55 (4H, sa), 3,37-3,28 (2H, m), 3,10 (9H, s), 2,69 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,50-2,44 (2H, m), 2,11-1,73 (6H, m), 1,55-1,42 (4H, sa). HPLC: t_{R} = 9,71 min. EM: [M]^{+} 718.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 Bis-trifluoroacetato de N-{1-[4-(3(R)-hidroxi-4-trimetilamonio-butanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,27 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,76-7,33 (4H, m), 5,68 (2H, s), 4,55-4,47 (1H, m), 3,69-3,49 (8H, m), 3,40 (2H, s), 3,18 (9H, s), 2,58 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,11-2,00 (2H, m), 1,84-1,73 (2H, m), 1,51-1,43 (4H, m). HPLC: t_{R} = 9,44 min. EM: [M]^{+} 734.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 Tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-dimetilamino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]- 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,40 (1H, sa), 8,32 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,76-7,33 (4H, m), 5,68 (2H, s), 4,48 (1H, sa), 3,89-3,45 (8H, m), 3,18-3,04 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,09-1,28 (10H, m). HPLC: t_{R} = 8,65 min. EM: [M+H]^{+} 775.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 Tris-trifluoroacetato de {5-[(1-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclo- pentanocarbonil}-piperidin-4-ilmetil)-dimetil-amonio]-pentil}-trimetil-amonio
HPLC: t_{R} = 7,60 min. EM: [M+H]^{+} 775,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 Sal de bis-trifluoroacetato de {5-[(1-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci- clopentanocarbonil}-piperidina-4-carbonil)-amino]-pentil}-trimetil-amonio
HPLC: t_{R} = 8,20 min. EM: [M+H]^{+} 761,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 Tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-trimetilamonio-6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazin-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,32 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,59-7,31 (3H, m), 5,68 (2H, s), 4,68-4,60 (1H, m), 4,01-3,56 (8H, m), 3,36-3,28 (2H, m), 3,22 (9H, s), 3,08 (9H, s), 2,68 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,13-1,43 (14H, m). HPLC: t_{R} = 8,80 min. EM: [M]^{++} 402.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 Tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(R)-trimetilamonio-6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazin-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,30 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,81-7,69 (2H, m), 7,52 (1H, t), 7,43-7,34 (2H, m), 5,67 (2H, s), 4,64 (1H, dd), 3,35-3,28 (1H, m), 3,22 (9H, s), 3,07 (9H, s), 2,68 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,12-1,97 (3H, m), 1,84-1,72 (3H, m), 1,54-1,43 (4H, m), 1,41-1,27 (1H, m), 1,27-1,13 (1H, m).
HPLC: t_{R} = 7,26 min. EM: [M]^{++} 402.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 Tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-trimetilamonio-6-amino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,35 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,01-7,94 (1H, m), 7,87 (2H, s), 7,80 (1H, d), 7,77-7,59 (3H, sa), 5,74 (2H, s), 4,65-4,58 (1H, m), 3,98-3,51 (8H, m), 3,22 (9H, s), 2,91 (6H, s), 2,82-2,80 (2H, m), 2,13-1,41 (14H, m). HPLC: t_{R} = 8,64 min. EM: [M]^{+} 761.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 Bis-trifluoroacetato de N-{1-[4-(6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4- dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,30 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,02-7,94 (1H, m), 7,91-7,76 (4H, m), 5,74 (2H, s), 3,67-3,50 (8H, m), 3,34-3,26 (2H, m), 3,07 (9H, s), 2,92 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,43-2,36 (2H, m), 2,12-1,33 (14H, m). HPLC: t_{R} = 9,99 min. EM: [M]^{+} 746.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 N-(6-Amino-hexil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-pi- perazina-1-carboxamidina
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,71 (1H, s), 8,37-8,29 (1H, m), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,79-7,64 (5H, m), 7,64-7,41 (3H, m), 5,58 (2H, s), 3,22-3,14 (2H, m), 2,84-2,72 (2H, m), 2,65 (3H, s), 1,59-1,46 (4H, m), 1,35-1,27 (4H, m), 1,24 (6H, s). EM: [M+H]^{+} 692; HPLC: t_{R} 9,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 N-[2-(3-Amino-propilamino)-etil]-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-me- til-propionil}-piperazina-1-carboxamidina
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,92-8,82 (2H, m), 8,73 (1H, s), 8,39-8,29 (1H, da), 8,07 (1H, d), 7,98-7,85 (6H, m), 7,82 (1H, d), 7,64-7,41 (4H, m), 5,58 (2H, s), 3,18-3,10 (2H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 2,94-2,83 (2H, m), 2,65 (3H, s), 1,96-1,85 (2H, m), 1,25 (6H, s). HPLC: t_{R} = 8,20 min.; EM: [M+H]^{+} 693.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 Bis-trifluoroacetato de N-(3-amino-propil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,57 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,89-7,68 (8H, m), 7,62-7,38 (3H, m), 5,62 (2H, s), 3,32-3,23 (2H, m), 2,92-2,81 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,64 (3H, s), 1,87-1,75 (2H, m), 1,25 (6H, s). HPLC: t_{R} = 9,36 min.; EM: [M+H]^{+} 664.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 Bis-trifluoroacetato de N-(6-amino-hexil)-4-{(1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}-piperazina-1-carboxamidina
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,41 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,76-7,59 (7H, m), 7,54 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,38 (1H, s), 5,64 (2H, s), 3,76-3,65 (4H, m), 3,55-3,47 (4H, m), 3,24-3,15 (2H, m), 2,85-2,75 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,08-1,98 (2H, m), 1,82-1,72 (2H, m), 1,60-1,51 (3H, m), 1,49-1,42 (3H, m), 1,40-1,24 (4H, m). HPLC: t_{R} = 10,54 min.; EM: [M+H]^{+} 732.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 Bis-trifluoroacetato de N-[2-(3-amino-propilamino)-etil]-4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}-piperazina-1-carboxamidina
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,97-8,69 (1H, sa), 8,42 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,96-7,74 (5H, m), 7,78 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,34 (1H, s), 5,64 (2H, s), 3,83-3,68 (4H, m), 3,61-3,51 (4H, m), 3,11-3,02 (2H, m), 2,97-2,88 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,07-1,89 (4H, m), 1,81-1,71 (2H, m), 1,52-1,42 (4H, m). HPLC: t_{R} = 9,34 min.; EM: [M+H]^{+} 733.
\newpage
Ejemplo 97 Bis-trifluoroacetato de N-[2-(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclo- pentanocarbonil}-piperazin-1-il)-etil]-4-metil-piperazina-1-carboxamidina
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,64 (1H, s), 8,27-8,07 (2H, m), 8,03 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,79-7,72 (1H, m), 7,70-7,40 (2H, m), 5,60 (2H, s), 2,84 (3H, s), 2,76-2,60 (5H, m), 2,03-1,92 (2H, m), 1,79-1,68 (2H, m), 1,48-1,39 (4H, m).
HPLC: t_{R} = 7,04 min.; EM: [M+H]^{+} 759.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 Tetra-trifluoroacetato de 2,4-dicloro-N-{1-[4-(2(R),6-diamino-hexil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,53 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,87-7,40 (8H, m), 7,83 (1H, d), 5,60 (2H, s), 2,83-2,56 (8H, m), 2,01-1,92 (2H, m), 1,78-1,64 (2H, m), 1,60-1,32 (10H, m). HPLC: t_{R} = 7,00 min.; EM: [M+H]^{+} 705.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 Tetraclorhidrato de 2,4-dicloro-N-{1-[4-(2(R),6-diguanidino-hexil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,81-8,65 (2H, sa), 8,30 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,88-7,63 (3H, m), 7,58-6,91 (13H, m), 5,66 (2H, s), 2,75-2,58 (7H, m), 2,14-1,94 (2H, m), 1,84-1,08 (15H, m). HPLC: t_{R} = 7,30 min.; EM: [M+H]^{+} 789.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 Tetra-trifluoroacetato de 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-{1-[4-(2-piperazin-1-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,75-8,62 (3H, m), 8,04 (1H, d), 7,93-7,56 (4H, m), 5,63 (2H, s), 3,39-3,27 (4H, m), 3,19-3,09 (3H, m), 3,04-2,97 (1H, m), 2,87-2,62 (11H, m), 2,04-1,92 (2H, m), 1,77-1,52 (3H, m), 1,49-1,36 (4H, m).
HPLC: t_{R} = 7,30 min.; EM: [M+H]^{+} 703.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 2,4-Dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N{-1-[4-(2-piperidin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}- bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,68 (1H, s), 8,61-8,47 (1H, m), 8,34-8,16 (1H, m), 8,03 (1H, d), 7,93-7,40 (3H, m), 7,84 (1H, d), 7,34-7,17 (2H, m), 5,61 (2H, s), 4,58-4,40 (2H, m), 3,35-3,23 (2H, m), 3,22-3,09 (2H, m), 3,06-2,60 (9H, m), 2,08-1,94 (2H, m), 1,88-1,50 (9H, m), 1,50-1,37 (4H, m), 1,37-1,18 (3H, m). HPLC: t_{R} = 7,50 min.; EM: [M+H]^{+}
702.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 Tris-trifluoroacetato de {3-[(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopen- tanocarbonil}-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-propil}-trimetil-amonio
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,37-8,26 (1H, m), 8,07-7,98 (1H, m), 7,83-7,66 (4H, m), 7,56-7,46 (1H, m), 7,44-7,31 (2H, m), 5,73-5,64 (2H, m), 3,82-3,71 (4H, m), 3,62-3,52 (5H, m), 3,41-3,26 (4H, m), 3,18-3,06 (9H, m), 2,74-2,60 (6H, m), 2,14-1,96 (5H, m), 1,85-1,73 (2H, m), 1,56-1,43 (4H, m).
HPLC: t_{R} = 9,90 min.; EM: [M]^{+} 732.
\newpage
Ejemplo 103 Tris-trifluoroacetato de 4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentano- carbonil}-N-(3-dimetilamino-propil)-piperazina-1-carboxamidina
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,78-9,40 (1H, sa), 8,3 5-8,22 (1H, m), 8,06-7,94 (1H, m), 7,82-7,57 (5H, m), 7,57-7,46 (1H, m), 7,46-7,32 (2H, m), 5,71-5,63 (2H, m), 3,80-3,66 (4H, m), 3,59-3,48 (4H, m), 3,36-3,26 (2H, m), 3,15-3,06 (2H, m), 2,86-2,78 (6H, m), 2,73-2,58 (6H, m), 2,12-1,98 (2H, m), 1,98-1,87 (2H, m), 1,83-1,72 (2H, m), 1,54-1,41 (4H, m). HPLC: t_{R} = 10,14 min.; EM: [M+H]^{+} 718.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 Tris-trifluoroacetato de N-(1-{4-[(5-amino-pentilamino)-metil]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3- (2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,52 (1H, s), 8,47-8,32 (2H, m), 8,03 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,78-7,29 (7H, m), 5,58 (2H, s), 4,44-4,34 (2H, m), 3,06-2,55 (12H, m), 2,02-1,84 (3H, m), 1,82-1,69 (2H, m), 1,68-1,48 (4H, m), 1,48-1,30 (5H, m). HPLC: t_{R} = 7,39 min.; EM: [M+H]^{+} 704.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 Tris-trifluoroacetato de N-{1-[4-(4-amino-piperidin-1-ilmetil)-piperidina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,62-9,24 (1H, m), 8,53 (1H, s), 8,20-7,99 (2H, m), 8,03 (1H, d), 7,86-7,26 (3H, m), 7,82 (1H, d), 5,59 (2H, s), 4,47-4,31 (2H, m), 3,11-2,92, (4H, m), 2,84-2,57 (6H, m), 2,15-1,88 (5H, m), 1,88-1,51 (5H, m), 1,51-1,32 (4H, m). HPLC: t_{R} = 7,22 min.; EM: [M+H]^{+} 702.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 Tris-trifluoroacetato de 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-(1-{4-[(5-metilamino-pentilamino)-metil]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,32 (2H, sa), 8,17 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,79-7,70 (2H, m), 7,50 (1H, t), 7,37 (1H, d), 7,33 (1H, s), 5,66 (2H, s), 4,42-4,33 (2H, m), 2,98-2,74 (8H, m), 2,67 (3H, s), 2,65-2,57 (5H, m), 2,10-1,88 (3H, m), 1,85-1,74 (4H, m), 1,71-1,57 (4H, m), 1,53-1,14.(8H, m).
HPLC: t_{R} = 7,56 min.; EM: [M+H]^{+} 718.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 Bis-trifluoroacetato de [4-(S)-amino-6-(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilami- no]-ciclopentanocarbonil}-piperazin-1-il)-6-oxohexil]-trimetilamonio
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,27 (1H, s), 8,08-7,99 (1H, m), 7,95-7,72 (4H, m), 7,59-7,51 (1H, m), 7,47-7,37 (2H, m), 5,68 (2H, m), 3,76-3,48 (8H, m), 3,37-3,24 (2H, m), 3,13-3,06 (9H, m), 2,92-2,79 (1H, m), 2,76-2,63 (7H, m), 2,13-1,99 (2H, m), 1,93-1,74 (3H, m), 1,73-1,60 (2H, m), 1,56-1,42 (4H, m). HPLC: t_{R} = 10,26 min. EM: [M+H]^{+} 761
\vskip1.000000\baselineskip
Actividad biológica
Se llevó a cabo la evaluación de la afinidad con el receptor B2 de los compuestos de la presente invención con estudios de unión al receptor B2 humano expresado en fibroblastos humanos W138, siguiendo el procedimiento descrito por Phagoo et al., Br. J. Pharmacol. (1996) 119: 863-868. En lo siguiente se notifican los valores de unión expresados como pKi.
Se evaluó la actividad in vivo de los compuestos de la presente invención como la eficacia en la inhibición del broncoespasmo inducido por BK en la cobaya, siguiendo el procedimiento descrito por Tramontana et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 296:1051-1057, 2001. Los compuestos de la presente invención muestran una mayor potencia y acción de mayor duración que las de moléculas de una clase similar que sin embargo no contienen alfa,alfa-dialquil-aminoácidos.
23

Claims (12)

1. Compuestos de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
25
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en la que
-
R_{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
-
R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alifático heterocíclico que tiene de 3 a 7 átomos, seleccionándose uno o dos de los mismos del grupo N, O, S y siendo los otros átomos de C;
-
R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
-
X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OR_{1}, SR_{1}, CN, alquilo C_{1}-C_{4};
-
B tiene al menos un grupo amino con características básicas o un grupo tetraalquilamonio y se selecciona del grupo que consiste en:
26
-
R_{6} es un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6};
-
R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o NR_{7}R_{8} es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
-
R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, en el que L se selecciona del grupo -OH, -NR_{5}R_{6}, -NR_{14}R_{18}R_{19}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
-
R_{10} se selecciona del grupo que consiste en OR_{6}, NR_{6}R_{12};
-
R_{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, -(CH_{2})_{p}-NR_{4}-(CH_{2})_{q}-L;
-
R_{12} es un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, COR_{6};
-
R_{13} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo -C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}Y_{1}, -Y, -COY, -CH_{2}-Y, en los que
-
Y se selecciona de: hidrógeno, (CH_{2})_{p}Y_{1}, (CH_{2})_{p}NR_{6}Y_{1}, (CH_{2})_{p}N(Y_{1})_{2}, NR_{5}R_{6}, -NR_{6}(CH_{2})_{p}Y_{1} o de los siguientes residuos:
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27
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-
T se selecciona del grupo de -NR_{7}R_{8}, -NR_{14}R_{18}R_{19}, -OR_{6}; Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en NR_{7}R_{8}, NR_{14}R_{18}R_{19} o de los siguientes residuos:
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28
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-
Z se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, OR_{6}, SR_{6}, CF_{3}, OCOR_{6}, COR_{10}, NHCOR_{6}, SO_{2}R_{6}, SOR_{6}, CO_{2}R_{6}, N(R_{6})_{2}, Cl, Br, NO_{2}, NH_{2}, CN, F, imidazol, fenilo, amidina, guanidina, guanidil-metilo;
-
R_{14} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados;
-
R_{15} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados;
-
el grupo -NR_{16}R_{17} es un heterociclo alifático de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, N;
-
el grupo -NR_{14}R_{18}R_{19} es un grupo amonio cuaternario en el que: R_{14} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados, R_{18} y R_{19}, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, o -NR_{18}R_{19} es un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
-
W = CH_{2}, O, S, NR_{4}, N(R_{4})_{2};
-
p =1-6. q = 1-6.
\newpage
2. Compuestos según la reivindicación 1, de fórmula general (I), en la que:
-
B se selecciona del grupo que consiste en los residuos:
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29
\vskip1.000000\baselineskip
-
Y se selecciona de: (CH_{2})_{p}Y_{1}, (CH_{2})_{p}NR_{6}Y_{1}, (CH_{2})_{p}N(Y_{1})_{2}, NR_{5}R_{6}. o de los siguientes residuos:
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30
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en los que T se selecciona del grupo de -NR_{7}R_{8}, -OR_{6}
y los otros sustituyentes son según la reivindicación 1.
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3. Compuestos según la reivindicación 2, en los que:
-
R_{1} es un átomo de hidrógeno o metilo;
-
R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
-
R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
-
X es un átomo de cloro;
-
B es un grupo seleccionado de:
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31
\newpage
en los que R_{13} es H, o un Y = grupo Y_{1} en el que Y_{1} es
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32
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-
R_{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, -(CH_{2})_{p}-NR_{4}-(CH_{2})_{q}-L en los que L se selecciona de -OH, -NR_{5}R_{6}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
y los otros sustituyentes son según la reivindicación 1.
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4. Compuestos según la reivindicación 2, de fórmula general (I) en la que:
-
R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
-
R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo,
-
X es un átomo de cloro;
-
B contiene al menos dos grupos amino con características básicas, en forma libre o salificada, y se selecciona del grupo de:
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33
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en los que R_{13} es COY, CH_{2}Y, -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}Y_{1},
-
Y es un grupo (CH_{2})_{p}Y_{1} , o se selecciona de:
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34
\vskip1.000000\baselineskip
en los que T se selecciona de -NR_{7}R_{8}, -OR_{6};
-
R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o NR_{7}R_{8} es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
\newpage
-
Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en -NR_{7}R_{8} y de los residuos
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35
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-
R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, en el que L se selecciona del grupo -NR_{5}R_{6}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
y los otros sustituyentes son según la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos según la reivindicación 1, de fórmula general (I), que contiene al menos un tetraalquiloamonio, en la que:
-
R_{1} es un átomo de hidrógeno o metilo;
-
R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
-
R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
-
X es un átomo de cloro;
-
B se selecciona del grupo que consiste en NR_{6}Y, y de los residuos:
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36
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-
Y se selecciona de: (CH_{2})_{p}Y_{1}, NR_{6}(CH_{2})_{q}Y_{1} y de los residuos:
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37
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-
T se selecciona del grupo -NR_{7}R_{8}, -NR_{14}R_{18}R_{19}. -OR_{6};
\newpage
-
Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en -NR_{7}R_{8}, -NR_{7}R_{8}R_{14} o de los siguientes residuos:
38
y los otros sustituyentes son según la reivindicación 1.
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6. Compuestos de fórmula general (I), según las reivindicaciones 1 a 5, que son:
- trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(6-guanidinohexil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)bencenosulfanamido-2-metil-propionamida;
- 4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-benceno-sulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina;
- tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(6-aminohexil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(piperazin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de N-{2-[4-(piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-benceno-sulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de N-{2-[4-2-(piperidin-4-il-acetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxoetil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-benceno-sulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-[N-(4-piperidil)glicil]-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-benceno-sulfonamida;
- tetra-trifluoroacetato de N-{2-[4-(4-(2-aminoetil)piperazin-1-il)acetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-
2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(3-(R)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-{2-[4-(3-(S)-amino-7-dimetilamino-heptanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-(3-amino-propil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina;
- tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-dimetilamino-pentanoil))-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoxi-metil)-bencenosulfonamida;
- (S)-N-{2-[1'-(2-amino-5-guanidino-pentanoil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- 2,4-dicloro-N-(2-{4-[2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxoetil)-3-(2-metil-4a,8a-dihidroquinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- N-(2-{4-[4-(2-(S)amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- [1-(4-piperazin-1-il-piperidina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
- (1-{4-[4-(2-S-amino-6-guanidinohexanoil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;.
- (1-{4-[4-(2-S-amino-5-guanidinopentanoil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
- [1-(4-piperidin-4-il-piperazina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
- {2-[4-(2-guanidino-etil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
- (2-{4-[2-S-amino-5-(N',N''-dietilguanidino)-pentanoil]-piperazin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
- (2-{4-[2-R-amino-5-(N',N''-dietilguanidino)-pentanoil]-piperazin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
- (2S)-N-(1-{4-[2-amino-6-(N',N''-dietil-guanidino)-hexanoil]-piperazina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- N-(1-{4-[2-(S)amino-6-(N',N''-dietil-guanidino)-pentanoil]-piperazina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-
(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-heptanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-dimetilamino-pentanoil))-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-
dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- N-[2-[4-(2-(R)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- N-[2-[4-(3-(S)-amino-7-guanidino-heptanoil)-piperazin-1-il]11-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metilbencenosulfonamida;
- N-{2-[4-(4-2(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de (R)-N-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de (R)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tetra-trifluoroacetato de N-{2-[4-(4-2(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de N-[1-[4-(6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benceno-sulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-guanidino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tetra-trifluoroacetato de (R)-N-{2-[4-[4-2(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-guanidino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de (S)-N-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de (S)-N-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de 2,4-dicloro-N-{1-[4-(3(S),6-diamino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-
(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de 2,4-dicloro-N-{1-[4-(3(S),6-diguanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-(1-{4-[3-(S),6-bis-(N',N''-diciclohexil-guanidino)-hexanoil]-piperazina-1-carbonil)-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-{1-[4-(2-(S)amino-3-piperidin-4-il-propionil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de N-{1-[4-(2-trimetilamonio-acetil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de N-{1-[4-(4-trimetilamonio-butanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-
(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de N-{1-[4-(3(R)-hidroxi-4-trimetilamonio-butanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-dimetilamino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de {5-[(1-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci-
clopentanocarbonil}-piperidin-4-ilmetil)-dimetil-amonio]pentil}-trimetil-amonio;
- bis-trifluoroacetato de {5-[(1-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci-
clopentanocarbonil}-piperidina-4-carbonil)-amino]-pentil}-trimetil-amonio;
- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-trimetilamonio-6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(R)-trimetilamonio-6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclo-
pentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-trimetilamonio-6-amino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de N-{1-[4-(6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-
(2,4-dimetilquinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- N-(6-amino-hexil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonilamino]-2-metilpropio-
nil}-piperazina-1-carboxamidina;
- N-[2-(3-amino-propilamino)-etil]-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina;
- bis-trifluoroacetato de N-(3-amino-propil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina;
- bis-trifluoroacetato de N-(6-amino-hexil)-4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}-piperazina-1-carboxamidina;
- bis-trifluoroacetato de N-[2-(3-amino-propilamino)-etil]-4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclo-pentanocarbonil)-piperazina-1-carboxamidina:
- bis-trifluoroacetato de N-[2-(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci-
clopentanocarbonil}-piperazin-1-il)-etil]-4-metil-piperazina-1-carboxamidina;
- tetra-trifluoroacetato de 2,4-dicloro-N-{1-[4-(2(R),6-diamino-hexil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benceno-sulfonamida;
- tetraclorhidrato de 2,4-dicloro-N-{1-[4-(2(R),6-diguanidino-hexil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
- tetra-trifluoroacetato de 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-{1-[4-(2-piperazin-1-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-bencenosulfonamida;
- 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-{1-[4-(2-piperidin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-ciclo-
pentil}-bencenosulfonamida
- tris-trifluoroacetato de {3-[(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci-
clopentanocarbonil}-piperazina-1-carboximidoil)-amino]propil}-trimetil-amónio;
- tris-trifluoroacetato de 4-{1[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benceno-sulfonilamino]-ciclo-
pentanocarbonil}-N-(3-dimetilamino-propil)-piperazina-1-carboxamidina;
- tris-trifluoroacetato de N-(1-{4-[(5-amino-pentilamino)-metil]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de N-{1-[4-(4-amino-piperidin-1-ilmetil)-piperidina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-(1-{4-[(5-metilamino-pentilamino)-metil]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de amino-6-(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}-piperazin-1-il)-6-oxo-hexil]-trimetil-amonio.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Productos intermedios de fórmula general (6) ó (7)
\vskip1.000000\baselineskip
39
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{1} puede ser H o metilo, R_{2} y R_{3} pueden ser independientemente metilo, etilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopentilo, y R_{14} es metilo o t-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Productos intermedios de fórmula general (1)
\vskip1.000000\baselineskip
40
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} puede ser H o metilo, R_{2} y R_{3} pueden ser independientemente metilo, etilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopentilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de trastornos en los que es necesario el uso de un antagonista de bradicinina.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos en los que es necesario el uso de un antagonista de bradicinina.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación 10 para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos inflamatorios, alérgicos y autoinmunitarios.
12. Uso de un compuesto según la reivindicación 10 para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos tales como asma y bronquitis crónica, rinitis alérgica, vasomotora y viral, enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC), artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), glomerulonefritis, psoriasis, exantema, cistitis aguda y crónica, cirrosis hepática, glomerulopatías y fibrosis pulmonar, arteriosclerosis, dolor tanto agudo como crónico, choques septicémico, alérgico y postraumático, cirrosis hepática por síndrome hepatorrenal, hipotensión, alopecia, o como agentes anticancerígeno y antiangiogénico.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1490062B1 (en) * 2002-03-26 2007-12-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP4619786B2 (ja) * 2002-08-29 2011-01-26 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症性、アレルギー性及び増殖性疾患の治療において糖質コルチコイドミメティックスとして使用するための3−(スルホンアミドエチル)−インドール誘導体
UY28526A1 (es) * 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
ITMI20041963A1 (it) * 2004-10-15 2005-01-15 Luso Farmaco Inst "antagonisti non-peptidici della bradichinina e loro composizioni farmaceutiche"
US7635711B2 (en) * 2004-12-27 2009-12-22 Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2007115805A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Aurora kinase inhibitors
JP5406722B2 (ja) * 2006-10-16 2014-02-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ブラジキニン1受容体モジュレータとしての置換されたスルホンアミド誘導体
KR20090097908A (ko) * 2006-12-06 2009-09-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽b2受體調節劑
EP2136634A4 (en) * 2007-04-10 2011-07-06 Boehringer Ingelheim Int MIMETIC GLUCOCORTICOID SUBSTANCES, PREPARATION METHODS THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
ITMI20072225A1 (it) * 2007-11-23 2009-05-24 Luso Farmaco Inst "composizioni farmaceutiche a base di antagonisti della bradichinina ed acido ialuronico e loro uso"
EP2300472B1 (en) * 2008-06-06 2012-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
IT1391236B1 (it) * 2008-07-11 2011-12-01 St Luso Farm D'italia Spa Composizioni farmaceutiche a base di antagonisti del recettore b2 delle chinine e corticosteroidi e loro uso
UY37981A (es) 2017-11-24 2019-06-28 Pharvaris B V Novedosos antagonistas del receptor b2 de bradiquinina
UY38707A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Nuevos antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
UY38706A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
TW202345810A (zh) 2022-03-25 2023-12-01 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 包含緩激肽b2受體拮抗劑之固態延長釋放組成物
WO2023180575A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists
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Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2735128B1 (fr) * 1995-06-07 1997-07-25 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique.
DE19609827A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Hoechst Ag Aminoalkyl- und Acylaminoalkylether, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten
DE19610784A1 (de) * 1996-03-19 1997-09-25 Hoechst Ag Fluoralkyl- und Fluoralkoxysubstituierte heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
FR2751650B1 (fr) 1996-07-24 1998-10-09 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2756562B1 (fr) * 1996-12-04 1999-01-08 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
DE19712960A1 (de) * 1997-03-27 1998-10-01 Hoechst Ag Benzyloxy-substituierte, anellierte N-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bradykininrezeptorantagonisten

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