ES2332509T3 - Antagonistas de bradicinina no peptidicos basicos y composiciones farmaceuticas de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que - R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; - R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alifático heterocíclico que tiene de 3 a 7 átomos, seleccionándose uno o dos de los mismos del grupo N, O, S y siendo los otros átomos de C; - R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; - X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OR1, SR1, CN, alquilo C1-C4; - B tiene al menos un grupo amino con características básicas o un grupo tetraalquilamonio y se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** - R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6; - R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o NR7R8 es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; - R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)q-L, en el que L se selecciona del grupo -OH, -NR5R6, -NR14R18R19, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4; - R10 se selecciona del grupo que consiste en OR6, NR6R12; - R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR4-(CH2)q-L; - R12 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, COR6; - R13 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo -C1-C6, -(CH2)pW(CH2)qY1, -Y, -COY, -CH2-Y, en los que - Y se selecciona de: hidrógeno, (CH2)pY1, (CH2)pNR6Y1, (CH2)pN(Y1)2, NR5R6, -NR6(CH2)pY1 o de los siguientes residuos: **(Ver fórmula)** - T se selecciona del grupo de -NR7R8, -NR14R18R19, -OR6; Y1 se selecciona del grupo que consiste en NR7R8, NR14R18R19 o de los siguientes residuos: **(Ver fórmula)** - Z se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, OR6, SR6, CF3, OCOR6, COR10, NHCOR6, SO2R6, SOR6, CO2R6, N(R6)2, Cl, Br, NO2, NH2, CN, F, imidazol, fenilo, amidina, guanidina, guanidilmetilo; - R14 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados; - R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados; - el grupo -NR16R17 es un heterociclo alifático de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, N; - el grupo -NR14R18R19 es un grupo amonio cuaternario en el que: R14 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados, R18 y R19, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o -NR18R19 es un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; - W = CH2, O, S, NR4, N(R4)2; - p =1-6. q = 1-6.
Description
Antagonistas de bradicinina no peptídicos
básicos y composiciones farmacéuticas de los mismos.
La presente invención se refiere a compuestos
básicos, no peptídicos y a los derivados de los mismos, que tienen
actividad como antagonistas específicos del receptor B2 de
bradicinina (BK). Los antagonistas de receptores de BK son una
clase novedosa de medicamentos que pueden usarse en todos los
estados en los que dichos receptores están implicados.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a compuestos no peptídicos que muestran alta afinidad y
actividad antagonista hacia el receptor B2, que tienen la fórmula
general (I):
en la
que:
- -
- R_{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alifático heterocíclico que tiene de 3 a 7 átomos seleccionándose uno o dos de los mismos del grupo de N, O, S y siendo los otros átomos de C;
- -
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OR_{1}, SR_{1}, CN, alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- B tiene al menos un grupo amino con características básicas o un tetraalquilamonio y se selecciona del grupo que consiste en:
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- -
- R_{6} es un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6};
- -
- R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o NR_{7}R_{8} es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
- -
- R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, en el que L se selecciona del grupo -OH, -NR_{5}R_{6}, -NR_{14}R_{18}R_{19}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- R_{10} se selecciona del grupo que consiste en OR_{6}, NR_{6}R_{12};
- -
- R_{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, -(CH_{2})_{p}-NR_{4}-(CH_{2})_{q}-L;
- -
- R_{12} es un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, COR_{6};
- -
- R_{13} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}Y_{1}, Y, -COY, -CH_{2}-Y;
- -
- Y se selecciona de: hidrógeno, (CH_{2})_{p}Y_{1}, (CH_{2})_{p}NR_{6}Y_{1}, (CH_{2})_{p}N(Y_{1})_{2}, NR_{5}R_{6}, -NR_{6}(CH_{2})_{p}Y_{1} o de los siguientes residuos:
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- -
- T se selecciona del grupo de -NR_{7}R_{8}, -NR_{14}R_{18}R_{19}, -OR_{6};
- -
- Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en NR_{7}R_{8}, NR_{14}R_{18}R_{19} o de los siguientes residuos:
- -
- Z se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}- C_{6}, OR_{6}, SR_{6}, CF_{3}, OCOR_{6}, COR_{10}, NHCOR_{6}, SO_{2}R_{6}, SOR_{6}, CO_{2}R_{6}, N(R_{6})_{2}, Cl, Br, NO_{2}, NH_{2}, CN, F, imidazol, fenilo, amidina, guanidina, guanidil-metilo;
- -
- R_{14} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados;
- -
- R_{15} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados;
- -
- el grupo -NR_{16}R_{17} es un heterociclo alifático de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, N;
\newpage
- -
- el grupo -NR_{14}R_{18}R_{19} es un grupo amonio cuaternario en el que: R_{14} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados, R_{18} y R_{19}, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C_{1}- C_{4} lineal o ramificado, o -NR_{18}R_{19} es un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
- -
- W = CH_{2}, O, S, NR_{4}, N(R_{4})_{2};
- -
- p = 1-6, q = 1-6.
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La presente invención también abarca las sales
farmacológicamente aceptables correspondientes con ácidos
inorgánicos u orgánicos seleccionados del grupo de: ácidos
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico,
acético, trifluoroacético, propiónico, oxálico, málico, maleico,
succínico, malónico, aspártico, glutámico y posibles isómeros
geométricos, isómeros ópticos, debidos a la presencia de centros
quirales, o mezclas de los mismos, incluyendo los racematos. El
símbolo 1000 significa que la configuración de los
átomos de carbono asimétricos pueden ser o bien S o bien R. Se sabe
que las aminas están principalmente en forma protonada a pH
fisiológicos, es decir están en forma de amonio cuaternario, por
tanto esta invención también comprende los análogos en los que el
nitrógeno de amino está en forma de sal de tetraalquilamonio, es
decir, los análogos en los que un nitrógeno cuaternario
independiente del pH está permanentemente presente.
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La bradicinina (BK) pertenece a la cininas y
forma, junto con calidina y T-cinina, el subgrupo de
cininas presentes en mamíferos. Las cininas desempeñan un
importante papel como mediadores del dolor y la inflamación, tanto
en el sistema nervioso central como en el periférico. Tienen
naturaleza peptídica y la bradicinina es, en particular, un
nonapéptido
(H-Arg^{1}-Pro^{2}-Pro^{3}-Gly^{4}-Phe^{5}-Ser^{6}-Pro^{7}-Phe^{8}-Arg^{9}-OH)
producido por el organismo en estados fisiopatológicos.
Existen dos tipos de receptores de cininas, B1 y
B2. La principal característica del receptor B1 es que es más
inducible que constitutivo. Se expresa en tejidos en estados de
inflamación o estrés. Por otra parte, B2 es un receptor
constitutivo normalmente presente en todos los tejidos y listo para
detectar la acción del mediator durante los procesos inflamatorios.
La cascada de los procesos enzimáticos que induce la formación y
degradación de cininas se describió en detalle en la revisión de
Bhoola et al. (Bhoola H.D., Figueroa C.D., Worthy K.,
Bioregulation of Kinins: Kallikreins, Kininogens and Kininases,
Pharmacological Rev. 1992; 44:4-80). Bradicinina y
calidina se liberan de sus precursores de proteína (conocidos como
cininógenos), mediante enzimas proteolíticas denominadas
cininogenasas. Entre éstas, el papel principal lo desempeñan las
calicreínas que, sin embargo, una vez liberadas por el precursor,
pueden ejercer su acción solamente durante un corto tiempo ya que
se destruyen rápidamente por una serie de enzimas circulantes y
membranas genéricamente definidas como cininasas. Una de estas
cininasas escinde la bradicinina en su arginina
C-terminal formando de este modo una
des-Arg-BK que actúa como agonista
del receptor B1.
La activación de receptores B1 y B2 de
bradicinina induce la relajación de músculos vasculares con
consiguiente hipotensión, aumento en la permeabilidad vascular,
contracción de los músculos lisos del intestino y vías
respiratorias, estimulación de neuronas nocirreceptoras, alteración
de la secreción epitelial iónica, producción de nitróxido y
liberación de citocinas por los leucocitos y eicosanoides de
diferentes tipos celulares. Como consecuencia, compuestos
antagonistas de receptores de BK pueden considerarse una clase
novedosa de medicamentos supuestamente activos en diversos
trastornos. Posibles aplicaciones terapéuticas para dichos
antagonistas son trastornos inflamatorios, alérgicos y
autoinmunitarios, tales como asma y bronquitis crónica (también
inducida por agentes irritantes), rinitis alérgica, vasomotora y
viral, enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC), artritis reumatoide,
enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (enfermedad de
Crohn y colitis ulcerosa), glomerulonefritis, psoriasis, exantema,
cistitis aguda y crónica; trastornos degenerativos caracterizados
por fibrosis, tales como cirrosis hepática, glomerulopatías y
fibrosis pulmonar, arteriosclerosis; gracias a su actividad
analgésica, en el tratamiento de dolor tanto agudo como crónico, por
ejemplo en quemaduras, cefalea, picaduras de insectos, dolor
crónico en pacientes con cáncer; en trastornos del aparato
cardiovascular tales como choques septicémico, alérgico y
postraumático, y cirrosis hepática por síndrome hepatorrenal; como
agentes anticancerígeno y antiangiogénico; en el tratamiento de
hipotensión y de
alopecia.
alopecia.
En la bibliografía se conocen diferentes
antagonistas de receptor B2 de bradicinina peptídicos y no
peptídicos.
Tras el descubrimiento del primer antagonista de
receptor B2 de bradicinina, NPC-567, en 1985, se han
sintetizado varios antagonistas peptídicos, estando ya muchos de
ellos, tal como Icatibant (HOE-140) y Bradycor
(Deltibant, CP-0127), en fase clínica.
El primero antagonista de B2 no peptídico de
bradicinina se sintetizó por Sterling Winthrop en 1993, WIN 64338.
Dicho compuesto, sin embargo, mostró baja actividad de unión al
receptor B2 humano. Derivados de quinolina e imidazopiridina
reivindicados por Fujisawa, que a partir de 1996, publicó datos
farmacológicos y estudios con respecto al novedoso antagonista no
peptídico FR 173657 y los análogos del mismo, han mostrado una
actividad muy interesante. Este compuesto fue de primordial
importancia en la búsqueda de antagonistas de B2 no peptídicos
novedosos debido a su selectividad, potencia y actividad tras
administración oral. Tras la publicación de las patentes de
Fujisawa, se reivindicaron estructuras similares en patentes por
Fournier y Hoechst. Los compuestos de Fournier también tienen una
quinolina unida a diclorobenceno; una sulfonamida sustituida conecta
esta parte de la molécula a un anillo aromático (opcionalmente
sustituido con una amidina) a través de un ligador básico (por
ejemplo: propilendiamina, piperazina). Fournier anunció en mayo de
1998 el inicio de la fase clínica I para el antagonista de B2 no
peptídico LF 16.0687 (revisión: Altamura M. et al.,
Regulatory Peptides, 1999, 80, 13-26).
En vista de las posibles ventajas de los
antagonistas no peptídicos (estabilidades enzimáticas y metabólicas,
alta biodisponibilidad) con respecto a los antagonistas peptídicos,
es deseable la búsqueda de antagonistas de receptor B2 no
peptídicos novedosos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención tiene como objetivo
proporcionar antagonistas no peptídicos novedosos, que tienen una
libertad conformacional reducida. La presente invención da a conocer
compuestos novedosos de naturaleza no peptídica, es decir,
derivados de sulfonamido lineales o cíclicos de aminoácidos
\alpha,\alpha-disustituidos, de fórmula general
(I), en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X y B
tienen los significados definidos anteriormente.
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La presencia de esta categoría particular de
aminoácidos produce limitaciones en la conformación molecular,
permitiendo de este modo la modulación y la optimización de la
interacción con el receptor a través de la introducción de grupos
farmacóforos adecuados.
Estos compuestos se caracterizan tanto por la
alta afinidad como por la actividad antagonista hacia receptor B2
humano y una notable estabilidad metabólica.
Los compuestos de la presente invención son
originales con respecto a los compuestos reivindicados en la
bibliografía de patentes (documentos WO 97/24349, WO 98/03503) a la
luz de estudios de mutagénesis, que demostraron una interacción
diferente con el receptor B2, así como estudios conformacionales
apoyados por experimentos de modelización molecular y análisis RMN,
que demostraron una conformación definida, diferente en comparación
con la de análogos que no contenían aminoácidos
\alpha,\alpha-disustituidos. En particular, un
estudio comparativo entre los compuestos de la presente invención y
los análogos que no contienen aminoácidos
\alpha,\alpha-disustituidos, mostró que se
observan diferentes valores de los ángulos de torsión \Phi y
\Psi ya partiendo de los productos intermedios.
La presente invención también se refiere a los
análogos en los que una amina está en forma de un compuesto de
tetraalquilamonio, que es un estado similar al de las aminas a pH
fisiológicos a los que se ejerce su actividad.
En las definiciones, grupo alquilo
C_{1}-C_{4} significa un grupo seleccionado de
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo y t-butilo; grupo alquilo
C_{1}-C_{6} significa un grupo seleccionado de
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, n-pentilo,
n-hexilo; grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7
átomos de carbono significa un grupo seleccionado de ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; grupo
alifático heterocíclico que tiene 3-7 átomos
significa un grupo seleccionado de pirrolidina opcionalmente
sustituida en el N con un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, piperidina opcionalmente sustituida
en el N con un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano; grupo
heterocíclico alifático de 5-7 miembros significa
un grupo seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperazina,
morfolino, tiomorfolino, azepina, diazepina, oxazepina.
\newpage
Una clase de compuestos preferidos son los
compuestos de fórmula general (I), en la que:
- -
- B se selecciona del grupo que consiste en los residuos:
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\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Y se selecciona de: (CH_{2})_{p}Y_{1}, (CH_{2})_{p}NR_{6}Y_{1}, (CH_{2})_{p}N(Y_{1})_{2}, NR_{5}R_{6}, o de los siguientes residuos:
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en los que T se selecciona del
grupo de -NR_{7}R_{8},
-OR_{6}
y los otros sustituyentes son tal como se
definió anteriormente.
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Una clase particularmente preferida de
compuestos son los compuestos en los que:
- -
- R_{1} es un átomo de hidrógeno o metilo;
- -
- R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- -
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
- -
- X es un átomo de cloro;
- -
- B es un grupo seleccionado de:
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\newpage
en los que R_{13} es H, o un Y =
grupo Y_{1} en el que Y_{1}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- R_{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, -(CH_{2})_{p}-NR_{4}-(CH_{2})_{q}-L en los que L se selecciona de -OH, -NR_{5}R_{6}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
y los otros sustituyentes son tal como se
definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase adicional de compuestos de fórmula
general (I) particularmente preferidos son aquéllos en los que:
- -
- R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- -
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
- -
- X es un átomo de cloro;
- -
- B contiene al menos dos grupos amino con características básicas, en forma libre o salificada, y se selecciona del grupo de:
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- -
- en los que R_{13} es COY, CH_{2}Y, -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}Y_{1},
- -
- Y es un grupo (CH_{2})_{p}Y_{1}, o se selecciona de:
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en los que T se selecciona de
-NR_{7}R_{8},
-OR_{6};
- -
- R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o NR_{7}R_{8} es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
\newpage
- -
- Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en -NR_{7}R_{8} y de los residuos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, en el que L se selecciona del grupo -NR_{5}R_{6}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
y los otros sustituyentes son tal
como se definió
anteriormente.
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Una segunda clase de compuestos preferidos de
fórmula general (I), que contienen al menos un tetraalquilamonio,
son aquéllos en los que:
- -
- R_{1} es un átomo de hidrógeno o metilo;
- -
- R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- -
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
- -
- X es un átomo de cloro;
- -
- B se selecciona del grupo que consiste en NR_{6}Y, y de los residuos:
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\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Y se selecciona de: (CH_{2})_{p}Y_{1}, NR_{6}(CH_{2})_{q}Y_{1} y de los residuos:
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\vskip1.000000\baselineskip
- -
- T se selecciona del grupo -NR_{7}R_{8}, -NR_{14}R_{18}R_{19}, -OR_{6};
\newpage
- -
- Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en -NR_{7}R_{8}, -NR_{7}R_{8}R_{14} o de los siguientes residuos:
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\vskip1.000000\baselineskip
y los otros sustituyentes son tal
como se definió
anteriormente.
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Los compuestos de fórmula general (I) pueden
prepararse según rutas sintéticas bien conocidas. A modo de ejemplo,
y particularmente interesante para los fines de la invención,
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los compuestos de fórmula general
(I) tal como se definió anteriormente en la que B es el grupo pueden
prepararse mediante condensación, en presencia de un agente de
condensación adecuado, del producto intermedio de fórmula general
(II)
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con un grupo de acilación, tal como
ácido 2,6-diaminohexanoico, que está comercialmente
disponible. El compuesto (I) (producto intermedio de fórmula
general (II) en la que R_{1} = H) puede prepararse según el
esquema notificado a
continuación.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
El compuesto (1) se obtiene a través de una
serie de reacciones mostradas en el esquema 1. La primera etapa
consiste en la formación del enlace sulfonamido (4) obtenido
mediante condensación de los productos intermedios (2) y (3). Esta
reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, preferiblemente en
acetonitrilo/agua (2:1), en presencia de NaHCO_{3}. Dicha
reacción tiene lugar con intercambio de cloro - bromo en la posición
bencílica: la mezcla de productos resultantes se usa como tal para
la etapa siguiente. La mezcla de derivados de halógeno se hace
reaccionar entonces con una hidroxiquinolina disustituida (5), en
presencia de carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}) y yoduro de
potasio (KI), en acetona a reflujo, para obtener el derivado de éter
(6). El éster metílico de fórmula (6) en la que R_{14}=CH_{3},
se hidroliza en condiciones básicas para dar ácido carboxílico (7),
que entonces se condensa con Boc-piperazina (8),
para proporcionar el producto intermedio (9). Dicha reacción de
condensación se lleva a cabo según un procedimiento conocido en la
síntesis de péptidos, usando hidroxibenzotriazol para activar el
componente carboxílico, un agente de condensación tal como
1-etil-3-(3'-dimetilpropil)carbodiimida
y una cantidad de amina terciaria, diisopropiletilamina,
correspondiente a tres equivalentes en comparación con el agente de
condensación. Finalmente, se obtiene el compuesto (1) escindiendo el
grupo Boc del producto intermedio (9), con una disolución de ácido
clorhídrico (4 N) en dioxano y aislando la amina libre en lugar del
clorhidrato.
El compuesto de fórmula (2) se prepara tal como
se describe en J. Fluorine Chemistry, 2000,
101:85-89.
El compuesto de fórmula (5), es decir,
2,4-dimetil-8-hidroxiquinolina
(R_{4}=R_{5}=CH_{3}), se prepara tal como se da a conocer en
el documento W09640639.
En el caso de que R_{1} sea un grupo alquilo,
en particular metilo, se lleva a cabo la alquilación del grupo
sulfonamido del compuesto (6); a modo de ejemplo, la preparación del
producto intermedio (7) en el que R_{1} = metilo, se muestra en
el esquema 2.
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Esquema
2
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El nitrógeno del sulfonamido puede alquilarse en
dimetilformamida usando yoduro de metilo como agente de alquilación
y carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}) como base.
Todos los compuestos de fórmula general (I)
pueden obtenerse adecuadamente cambiando el procedimiento del
esquema 2, por medio de reacciones de acilación o alquilación
convencionales en el átomo de nitrógeno en productos intermedios
tales como el compuesto (1) o los análogos del mismo.
Los productos intermedios y los productos
finales de la presente invención se recuperan y purifican a través
de procedimientos convencionales, tales como extracción,
cristalización, cromatografía, precipitación y similares.
En el caso de que los productos intermedios y
los productos finales tengan un átomo de carbono asimétrico, cuando
la configuración (R,S) no se especifica, los compuestos son
compuestos racémicos o racematos.
En la presente invención, se usan las siguientes
abreviaturas: DCM = diclorometano; MeOH = metanol; THF =
tetrahidrofurano; DMSO = dimetilsulfóxido; DMF = dimetilformamida;
AcOEt = acetato de etilo; AcOH = ácido acético; TFA = ácido
trifluoroacético; pTsOH = ácido paratoluenosulfónico; PPA = ácido
polifosfórico; NBS = N_{\alpha}-bromosuccinimida,
bpo = peróxido de benzoílo; Boc =
terc-butoxicarbonilo; HOBt =
1-hidroxi-benzotriazol; HOAt =
1-hidroxi-7-aza-benzotriazol;
EDC =
1-etil-3-(3'-dimetilpropil)carbodiimida;
DIPEA = diisopropiletilamina; CCF = cromatografía en capa fina; RMN
= resonancia magnética nuclear; FCC = cromatografía en columna
ultrarrápida; t_{R} = tiempo de retención.
Los productos intermedios y los productos
finales de la presente invención se caracterizaron mediante HPLC
analítica: columna Symmetry 300, C18, 5 \mum, 250x4,6 mm, usando A
(TFA al 0,1% en H_{2}O) y B (TFA al 0,1% en acetonitrilo) como
eluyentes, con un gradiente del 20 al 80% de B en 20 minutos,
\lambda=220 nm. Para los compuestos caracterizados a través de
resonancia magnética nuclear (RMN), se notifican los valores de los
desplazamientos químicos de protones, así como la multiplicidad de
las señales y el número de protones (entre paréntesis).
Los compuestos de la invención se usan en el
tratamiento de todos aquellos trastornos en los que la activación
del receptor de bradicinina ha de bloquearse o reducirse. Son
particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos
inflamatorios, alérgicos y autoinmunitarios, tales como asma y
bronquitis crónica, rinitis alérgica, vasomotora y viral,
enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC), artritis reumatoide,
enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (enfermedad de
Crohn y colitis ulcerosa), glomerulonefritis, psoriasis, exantema,
cistitis aguda y crónica, cirrosis hepática, glomerulopatías y
fibrosis pulmonar, arteriosclerosis, dolor tanto agudo como
crónico, choques septicémico, alérgico y postraumático, cirrosis
hepática por síndrome hepatorrenal, hipotensión, alopecia, o como
agentes anticancerígeno y antiangiogénico.
Para su uso en tratamiento, los compuestos de la
invención se formularán adecuadamente junto con
vehículos/excipientes farmacéuticamente aceptables. Se prefieren
formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral, tales
como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, disoluciones,
suspensiones, jarabes o similares. Estas preparaciones
farmacéuticas pueden prepararse con procedimientos convencionales
usando componentes conocidos en la técnica, tales como ligandos,
disgregantes, lubricantes, cargas, agentes estabilizadores,
diluyentes, colorantes, aromatizantes, agentes humectantes y otros
excipientes conocidos por los expertos en la técnica. Las
formulaciones orales también comprenden formas de liberación
prolongada, tales como comprimidos con recubrimiento entérico o
gránulos. Las composiciones orales sólidas pueden prepararse con
métodos de mezclado, carga o compresión convencionales. Las
preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo,
disoluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones,
jarabes, o pueden presentarse como producto seco para su
reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso.
La dosificación puede oscilar dependiendo de la
edad y estados generales del paciente, naturaleza y gravedad de la
enfermedad o trastorno y vía y tipo de administración. Como regla,
en el caso de administración oral a un paciente adulto humano, los
compuestos de la presente invención se administrarán generalmente en
una dosificación diaria total que oscila desde 1 hasta 1000 mg,
preferiblemente desde 5 hasta 300 mg, en una única dosis o en dosis
subdivididas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención en
mayor detalle.
(Producto intermedio de fórmula (4)
en la que R_{2}=CH_{3}, R_{3}=CH_{2}CH_{3},
R_{14}=CH_{3})
A una disolución de
(R)-2-(metilamino)-2-metilbutanoato
de metilo (30 mg, 0,18 mmoles) en DMF (2 ml) se le añaden 69 \mul
(0,40 mmoles) de DIEA; entonces 125 mg (0,369 mmoles) de cloruro de
2,4-dicloro-3-bromometil-bencenosulfonilo
(2) a 0ºC. Se deja calentar el sistema a temperatura ambiente; tras
reaccionar durante aproximadamente 30 minutos, el pH de la
disolución cambia de básico a fuertemente ácido. Se monitoriza la
reacción mediante CCF: se observan la desaparición de la mancha de
cloruro de
2,4-dicloro-3-bromometilbencenosulfonilo
y la formación del producto final. Se elimina por evaporación la
DMF a presión reducida y se purifica el producto bruto de reacción
en columna cromatográfica (FCC) eluida con cloroformo al 100%,
obteniendo de ese modo 49 mg de producto como un aceite incoloro,
con un rendimiento del 63%.
HPLC: t_{R} = 21,84 min.; EM:
[M+NH_{4}]^{+} = 449,0; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,00
(d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,46 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 4,90 (s, 2H); 3,70
(s, 3H); 2,01-1,88 (m, 1H);
1,82-1,68 (m, 1H); 1,36 (s, 3H); 0,74 (t, 3H, J =
8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (6)
en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2}=CH_{3},
R_{3}=CH_{2}CH_{3},
R_{14}=CH_{3})
A una disolución de los productos obtenidos tal
como se describió en el ejemplo 1 (49 mg, 0,283 mmoles), en acetona
anhidra (10 ml) se le añaden 110 mg (0,283 mmoles) de
2,4-dimetil-8-hidroxiquinolina,
58 mg de KI (0,349 mmoles) secados previamente sobre anhídrido
fosfórico a 75ºC, y finalmente, 80 mg (0,579 mmoles) de
K_{2}CO_{3}. Se somete a reflujo la disolución durante
aproximadamente cinco horas y media, hasta la desaparición completa
(monitorizado mediante HPLC) de los productos de partida. Tras
enfriar a temperatura ambiente, se reparte entre AcOEt (50 ml) y
una disolución tampón a pH=4 (90 ml). Se separa la fase orgánica y
se lava con la disolución tampón (50 ml); se combinan las fases
acuosas, y se someten a retroextracción con aproximadamente 50 ml
de AcOEt. Finalmente, se lava la fase orgánica con agua y salmuera,
se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora hasta
sequedad; se purifica el producto bruto mediante FCC eluyendo con
hexano/AcOEt (2:1), para dar 79 mg (rendimiento: 53%) de
(R)-2-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamido]-2-metilbutanoato
de metilo, como un aceite amarillo pálido.
HPLC: t_{R} = 16,19 min.; EM:
[M+H]^{+} = 525,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,02 (d, 1H, J
= 8,6 Hz); 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,36
(t, 1H, J = 8,0 Hz); 7,21 (t, 1H, J = 7,6 Hz); 7,11 (s, 1H); 6,00
(s, 1H); 5,66 (dd, 2H, J_{1} = 14,8 Hz, J_{2} = 10,7 Hz); 2,64
(s, 3H); 2,62 (s, 3H); 2,05-1,90 (m, 1H, J = 42,3
Hz); 1,83-1,71 (m, 1H, J = 28,7 Hz); 1,47 (s, 3H);
0,78 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Los compuestos de los ejemplos notificados en lo
siguiente se prepararon de manera análoga.
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (6)
en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2}=CH_{3},
R_{3}=CH_{2}CH_{3},
R_{14}=CH_{3})
HPLC: t_{R} = 16,19 min.; EM:
[M+H]^{+} = 525,0; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,01 (d, 1H, J
= 8,6 Hz); 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,37
(t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,12 (t, 1H, J = 7,6 Hz); 6,00 (s, 1H); 5,65
(dd, 2H, J_{1} = 14,8 Hz, J_{2} = 10,7 Hz); 3,69 (s, 3H); 2,65
(s, 3H); 2,10-1,89 (m, 1H);
1,83-1,69 (m, 1H); 1,37 (s, 3H); 0,78 (t, 3H, J =
7,4 Hz).
\newpage
(Producto intermedio de fórmula (6)
en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2}=R_{3}=CH_{3},
R_{14}=C(CH_{3})_{3})
HPLC: t_{R} = 14,27 min.; EM:
[M+H]^{+} = 553,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):8,05 (d, 1H, J
= 8,6 Hz); 7,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,38
(t, 1H, J = 7,9 Hz); 7,21 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,13 (s, 1H); 6,09
(s, 1H); 5,67 (s, 2H); 2,67 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 1,45 (s, 9H);
1,40 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (6)
en la que R_{4}=H, R_{5}=CH_{3}, R_{2}=CH_{3},
R_{3}=CH_{2}CH_{3},
R_{14}=C(CH_{3})_{3})
EM: [M+H]^{+} = 539,0; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 8,08 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 8,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz);
7,51 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,46 (d, 1H, J = 7,1 Hz); 7,39 (t, 1H, J =
7,6 Hz); 7,35-7,23 (m, 2H); 6,12 (s, 1H); 5,71 (s,
2H); 2,75 (s, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,43 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (6)
en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2} y R_{3}, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un ciclopentilo,
R_{14}=CH_{3})
HPLC: t_{R} = 11,16 min.; EM:
[M+H]^{+} = 537,0; ^{1}H RMN (DMSO): 8,64 (s, 1H), 8,03
(d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,79-7,29 (m, 5H); 5,59 (s,
2H); 3,56 (s, 3H); 2,89-2,57 (m, 6H);
1,98-1,85 (m, 4H); 1,60-1,48 (m,
2H); 1,48-1,38 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (6)
en la que R_{4}=H, R_{5}=CH_{3}, R_{2} y R_{3}, junto con
el átomo de carbono al que están unidos, forman un ciclopentilo,
R_{14}=CH_{3})
HPLC: t_{R} = 15,43 min.; EM:
[M+H]^{+} = 523,2; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
8,07-8,01 (m, 2H, J_{1} = 1,6 Hz, J_{2} = 8,6
Hz); 7,54 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,49-7,38 (m, 2H);
7,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,25 (dd, 1H, J_{1} = 7,5 Hz; J_{2} =
1,2 Hz); 5,70 (s, 2H); 5,48 (s, 1H); 3,66 (s, 3H); 2,73 (s, 3H);
2,21-2,10 (m, 2H); 2,01-1,91 (m,
2H); 1,75-1,65 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula
(6') en la que R_{1}=CH_{3}, R_{2} y R_{3}, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un
ciclopentano)
A una disolución de
1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)]bencenosulfonamido-1-ciclopentanocarboxilato
de metilo (50 mg, 0,093 mmoles) en 5 ml de DMF se le añaden
CH_{3}I (19,2 ml, 0,306 mmoles) y 29 mg de K_{2}CO_{3} (0,186
mmoles), a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Tras agitar a
temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas, se vierte la
mezcla de reacción en 50 ml de disolución tampón pH= 4,2, entonces
se extrae con AcOEt (3X30 ml). Posteriormente se lava la fase
orgánica con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra y se evapora a presión reducida para obtener 52 mg (0,093
mmoles) del producto deseado como un sólido marrón, con rendimiento
cuantitativo.
HPLC: t_{R} = 13,56 min.; EM:
[M+H]^{+} = 551,4; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,07 (d, 1H, J
= 8,6 Hz); 7,64 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,17 (s, 1H); 5,69 (s, 2H);
3,78 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 2,72 (d, 6H, J = 44,9 Hz); 2,24 (m, 2H);
1,93 (m, 2H); 1,63 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (7)
en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2}=CH_{3},
R_{3}=CH_{2}CH_{3})
A una disolución del producto descrito en el
ejemplo 4 (79 mg, 0,15 mmoles) en THF/MeOH/H_{2}O (3:2:1, 6 ml)
se le añaden 23 mg (0,96 mmoles) de LiOH. Se agita la reacción a
temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, entonces se
eleva la temperatura hasta 45ºC durante aproximadamente 27 horas,
para promover la reacción de hidrólisis. Entonces se separan por
evaporación THF y MeOH a presión reducida, y se reparte la
disolución alcalina entre AcOEt (25 ml) y agua (25 ml). Se añade
NaCl para romper la emulsión resultante, se separan las dos fases,
se acidifica la fase acuosa hasta pH=4 con HCl 4 N, entonces se
extrae con AcOEt (25 ml). Entonces se lava la fase orgánica con
salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se seca para
proporcionar 64 mg de producto como un sólido amarillo, con un
rendimiento del 82%.
HPLC t_{R} = 14,36 min.; EM:
[M+H]^{+} = 511,0; ^{1}H RMN (DMSO): 8,09 (s, 1H); 8,06
(d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,73 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,64 (d, 1H, J = 8,3
Hz); 7,46 (t, 1H, J = 7,9 Hz); 7,34 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,27 (s,
1H), 5,51 (dd, 2H, J_{1} = 13,8 Hz, J_{2} = 10,8 Hz); 2,61 (s,
3H); 2,54 (s, 3H); 1,62 (dd, 2H, J_{1} = 14,4 Hz, J_{2} = 7,1
Hz); 1,01 (s, 3H); 0,61 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Los compuestos de los ejemplos notificados en lo
siguiente se prepararon de manera análoga.
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (7)
en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2}=CH_{3},
R_{3}=CH_{2}CH_{3})
HPLC: t_{R} = 14,24 min.; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 8,09 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,62-7,47
(m, 3H, J = 48,5 Hz); 7,15 (s, 1H); 5,62 (d, 1H, J = 9,6 Hz); 5,56
(s, 1H); 5,47 (d, 1H, J = 9,6 Hz); 2,66 (s, 3H); 2,53 (s, 3H);
1,86-1,64 (m, 2H, J = 58,6 Hz); 1,37 (s, 3H); 0,95
(t, 3H, J = 7,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (7)
en la que m=R_{5}=CH_{3},
R_{2}=R_{3}=CH_{3})
HPLC: t_{R} = 9,09 min.; EM:
[M+H]^{+} = 497,0.
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (7)
en la que R_{4}=H, R_{5}=CH_{3},
R_{2}=R_{3}=CH_{3})
HPLC: t_{R} = 8,34 min.; EM:
[M+H]^{+} = 483,0, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,68 (d, 1H, J
= 8,6 Hz); 8,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 7,83 (t, 1H, J = 8,1 Hz); 7,63
(d, 1H, J = 8,7); 7,75-7,66 (m, 2H); 5,66 (s, 2H);
5,50 (s, 1H); 2,94 (s, 3H); 1,52 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (7)
en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2} y R_{3}, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un
ciclopentilo)
HPLC: t_{R} = 9,969 min.; EM:
[M+H]^{+} = 523,0.
\newpage
(Producto intermedio de fórmula (7)
en la que R_{4}=H, R_{5}=CH_{3}, R_{2} y R_{3}, junto con
el átomo de carbono al que están unidos, forman un
ciclopentilo)
HPLC: eq.: t_{R} = 13,18
min.(42,6%)-t_{R} = 13,35 min.(49,4%); EM:
[M]^{-} = 507,0; ^{1}H RMN (DMSO): 12,57 (sa, 1H); 8,45
(s, 1H); 8,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,76 (d, 1H, J = 8,6 Hz);
7,33-7,58 (m, 4H, J = 77,1 Hz); 5,53 (s, 2H); 2,59
(s, 3H); 1,94-1,84 (m, 4H, J = 42,3 Hz);
1,60-1,30 (m, 4H, J = 92,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en DMF (2 ml) del producto
descrito en el ejemplo 15 (0,12 mmoles), se le añaden 22 mg (0,16
mmoles) de HOAt y 29 mg (0,15 mmoles) de EDC.HCl. Se agita la mezcla
a 0ºC durante aproximadamente 30 min., entonces se le añaden 32 mg
(0,18 mmoles) de N-(piperazinil)carbamato de
terc-butilo diluidos en 2 ml de DMF. Se deja
calentar la mezcla a temperatura ambiente con agitación durante 4
horas. Se elimina por evaporación el disolvente y se purifica el
producto mediante cromatografía preparativa usando una columna
Simmetry Prep^{TM} cargada con RP-18 10 \mum,
eluyendo con un gradiente del 90% de agua en acetonitrilo al 50% de
agua en acetonitrilo durante 40 minutos con un flujo de 10 ml/min.
Se combinan las fracciones correspondientes al producto deseado y
se elimina por evapora-
ción el disolvente obteniendo de ese modo 48 mg del producto como un aceite incoloro con un rendimiento del 58%.
ción el disolvente obteniendo de ese modo 48 mg del producto como un aceite incoloro con un rendimiento del 58%.
HPLC: t_{R} = 16,68 min.; EM:
[M+H]^{+} = 691,5; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,57 (1H, s), 8,02 (1H, d),
7,80 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,29 (1H,
s), 5,54 (2H, s), 2,62 (3H, s), 2,55 (3H, s),
2,04-1,89 (2H, m), 1,82-1,66 (4H,
m), 1,41 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade gota a gota una disolución de HCl 4 N
en dioxano (2 ml), a temperatura ambiente, a una disolución de
metanol (4 ml) del producto intermedio descrito en el ejemplo 15
(0,072 mmoles). Se mantiene la mezcla con agitación durante
aproximadamente una hora, entonces se evapora hasta sequedad a
presión reducida; se lleva el residuo a una disolución de
MeOH/tolueno, que entonces se evapora para proporcionar un sólido
blanco. Entonces se lava el producto con éter etílico, se filtra,
se reparte entre AcOEt (25 ml) y una disolución acuosa de
NaHCO_{3} al 5% (25 ml); se separan las dos fases y se lava la
fase orgánica con 25 ml de una disolución acuosa de NaHCO_{3} al
5%. Se someten a retroextracción las fases acuosas combinadas con 25
ml de AcOEt, finalmente se lavan las fases orgánicas combinadas con
salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se
evaporan, obteniendo de ese modo 25 mg un aceite incoloro con un
rendimiento del 66%.
HPLC: t_{R} = 8,34 min.; EM:
[M+H]^{+} = 591,2; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,83 (sa, 2H); 8,64 (s, 1H); 8,02
(d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,6-7,4 (m, 4H); 5,58 (s,
2H); 3,4-2,6 (6H); 1,98 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,43
(s, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 5,98 min.; EM:
[M+H]^{+} = 551,1; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,85 (sa, 2H); 8,72 (s, 1H); 8,33
(sa, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,63-7,40 (m,
4H); 5,58 (s, 2H); 3,17 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 1,23 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
2,6-bis-terc-butiloxicarbonilamino-hexanoico
(0,060 mmoles) y HOAt (11 mg, 0,081 mmoles) en DMF (1 ml), enfriada
a 0ºC, se le añaden EDC.HCl (17 mg, 0,089 mmoles) en una única
porción. Tras agitar durante 30 minutos, se añade a 0ºC el
compuesto descrito en el ejemplo 17 (21 mg, 0,037 mmoles) disuelto
en 2 ml de DMF y se mantiene la mezcla a esta temperatura durante 30
minutos adicionales, entonces se deja calentar a temperatura
ambiente.
Tras aproximadamente 18 horas, se interrumpe la
agitación y se elimina la DMF a presión reducida. Se disuelve el
residuo resultante en 3 ml de una disolución acuosa de TFA al 0,1% y
se filtra a través de Anotop 25. Se somete la disolución acuosa
resultante a cromatografía preparativa eluyendo con un gradiente del
90% de agua en acetonitrilo al 50% de agua en acetonitrilo durante
40 minutos, con un flujo de 10 ml/min. Se recuperan las fracciones
que contienen el producto y se combinan y se elimina por evaporación
el disolvente, para obtener 20 mg de producto como un aceite
incoloro. Se tritura el aceite en éter etílico (3 ml) y se filtra
bajo nitrógeno. Se lava el sólido resultante con éter etílico y se
seca bajo corriente de nitrógeno para proporcionar 8,8 mg de un
sólido blanco (rendimiento del 26%). Entonces se eliminan los grupos
Boc tal como en el ejemplo 16.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,38-9,26 (1H, sa), 8,72 (1H, s),
8,38-8,26 (1H, sa), 8,19-8,09 (3H,
m), 8,07 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,64-7,39 (4H, m),
5,58 (1H, s), 4,52-4,42 (1H, m),
3,04-2,95 (2H, m), 2,80-2,73 (6H,
m), 2,69-2,62 (5H, m), 1,77-1,54
(4H, m), 1,43-1,21 (8H, m). HPLC t_{R} = 8,16
min.; EM: [M+H]^{+} = 707,2.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,38-9,26 (1H, sa), 8,72 (1H, s),
8,38-8,26 (1H, sa), 8,19-8,09 (3H,
m), 8,07 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,64-7,39 (4H, m),
5,58 (1H, s), 4,52-4,42 (1H, m),
3,04-2,95 (2H, m), 2,80-2,73 (6H,
m), 2,69-2,62 (5H, m), 1,77-1,54
(4H, m), 1,43-1,21 (8H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 6,34 min.; EM:
[M+H]^{+} = 593,3; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,71 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,82 (d,
1H); 7,6-7,4 (m, 5H,); 5,57 (s, 2H);
3,6-3,5 (m, 4H); 2,63 (s, 3H); 1,23 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,62 min.; EM:
[M+H]^{+} = 707,1. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,73 (1H, s),
8,42-8,32 (1H, sa), 8,26-8,16 (3H,
sa), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,66-7,00 (7H, m),
5,58 (1H, s), 3,19-3,09 (2H, m), 2,67(3H, s),
1,80-1,45 (4H, m), 1,30-1,2 (6H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 6,02 min.; EM:
[M+H]^{+} = 649,9. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,80 (1H, s), 8,08 (1H, d),
7,96-7,80 (3H, m), 7,83 (1H, d),
7,70-7,50 (3H, m), 5,60 (1H, s), 4,58 (2H, m),
3,12-3,03 (2H, m), 3,02-2,84 (1H,
m), 2,81-2,69 (2H, m), 1,79 (2H, m),
1,60-1,50 (2H, m), 1,40-1,28 (4H,
m), 1,25 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,54 min.; EM:
[M+H]^{+} = 663,0. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,69 (1H, s),
8,53-8,31 (2H, m), 8,24-8,02 (1H,
m), 8,07 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,69-7,41 (4H, m),
5,59 (2H, s), 3,29-3,19 (2H, m),
2,96-2,81 (2H, m), 2,68 (3H, m),
2,39-2,31 (2H, m), 2,06-1,93 (1H,
m), 1,89-1,79 (2H, m), 1,39-1,18
(9H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,67 min.; EM:
[M+H]^{+} = 667,1. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,00-8,78
(1H, sa), 8,74 (1H, s), 8,44-8,21 (2H, sa), 8,07
(1H, d), 7,82 (1H, d), 7,67-7,40 (4H, m), 5,57 (1H,
s), 3,66-3,45 (4H, m), 3,36-3,18
(3H, m), 3,12-2,98 (3H, m),
2,72-2,61 (3H, m), 1,70-1,60 (2H,
m), 1,60-1,51 (1H, m), 1,30-1,21
(7H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 8,32 min.; EM:
[M+H]^{+} = 676,1; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,69 (1H, s),
8,53-8,31 (2H, m), 8,24-8,02 (1H,
m), 8,07 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,69-7,41 (4H, m),
5,59 (2H, s), 3,29-3,19 (2H, m),
2,96-2,81 (2H, m), 2,68 (3H, m),
2,39-2,31 (2H, m), 2,06-1,93 (1H,
m), 1,89-1,79 (2H, m), 1,39-1,18
(9H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,42 min.; EM:
[M+H]^{+} = 691,2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,16-9,01
(2H, m), 8,76-8,65 (2H, m),
8,43-8,22 (1H, m), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d),
7,62-7,37 (4H, m), 5,56 (2H, s),
4,25-4,15 (2H, m), 3,01-2,88 (2H,
m), 2,62 (3H, s), 2,27-2,18 (2H, m),
1,80-1,64 (2H, m), 1,25 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC t_{R} = 7,59 min.; EM: [M+H]^{+}
= 720,2; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,74
(1H, s), 8,5,2-8,32 (1H, sa), 8,08 (1H, d), 7,83
(1H, d), 7,79-7,45 (6H, m), 5,58 (2H, s),
3,69-3,55 (2H, m), 3,54-3,41 (2H,
m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,68 (3H, s),
2,65-2,54 (2H, m), 1,25 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,42 min.; EM:
[M+H]^{+} = 721,1; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,71 (1H, s),
8,35-8,24 (1H, sa), 8,23-8,02 (3H,
m), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,65-7,37 (5H, m),
5,57 (2H, s), 4,52-4,42 (1H, m),
3,13-3,04 (2H, m), 2,64 (3H, s),
1,76-1,63 (2H, m), 1,56-1,17 (11H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,64 min.; EM:
[M+H]^{+} = 707,1. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,59-9,44
(1H, sa), 8,70 (1H, s), 8,24 (1H, da), 8,06 (1H, d),
7,89-7,76 (4H, m), 7,60-7,28 (5H,
m), 5,56 (2H, s), 3,09-3,00 (2H, m),
2,88-2,73 (7H, m), 2,66-2,59 (3H,
m), 1,78-1,52 (4H, m), 1,30-1,21
(6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,59 min.; EM:
[M+H]^{+} = 721,2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,52-9,40
(1H, sa), 8,70 (1H, s), 8,27 (1H, da), 8,06 (1H, d),
7,84-7,71 (3H, m), 7,82 (1H, d),
7,61-7,28 (5H, m), 5,57 (2H, s),
3,04-2,96 (2H, m), 2,80-2,75 (6H,
m), 2,63 (3H, s), 1,65-1,53 (4H, m),
1,40-1,30 (2H, m), 1,25 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 8,50 min.; EM:
[M+H]^{+} = 650,2; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,70 (1H, s),
8,36-8,27 (1H, m), 8,06 (1H, d),
7,85-7,71 (7H, m), 7,63-7,39 (4H,
m), 5,58 (2H, s), 3,30-3,22 (2H, m),
2,90-2,79 (2H, m), 2,64 (3H, s),
1,85-1,74 (2H, m), 1,24 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,28 min.; EM:
[M+H]^{+} = 693,1. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) d: 9,68-9,40 (1H, m),
8,76 (1H, s), 8,33-8,16 (4H, m), 8,06 (1H, d), 7,83
(1H, d), 7,62-7,35 (4H, m), 5,56 (2H, s),
4,60-4,45 (1H, m), 3,12-3,01 (2H,
m), 2,79-2,73 (6H, m), 2,62 (3H, s),
1,78-1,59 (4H, m), 1,32-1,19 (6H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,96 min.; EM:
[M+H]^{+} = 789,5; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,57 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,06
(sa, 2H); 8,05-8,04 (d, 1H); 7,80 (d, 1H);
7,56-7,36 (5H); 5,55 (s, 2H);
3,92-3,84 (m, 1H); 3,11-3,01 (m,
4H); 2,60 (s, 3H); 1,80-0,99 (22H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 5,87 min.; EM:
[M+H]^{+} = 719,2; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,90 (d, 1H); 8,76 (s, 1H);
8,27-8,18 (m, 2H); 8,05 (d, 1H); 7,85 (d, 1H);
7,56-7,36 (3H); 5,57 (s, 2H); 2,62 (s, 3H);
2,00-2,04 (t, 2H); 1,34-1,16
(18H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 6,65 min.; EM:
[M+H]^{+} = 790,4; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,57 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,06
(sa, 2H); 8,05 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,56-7,36
(5H); 5,60 (s, 2H); 4,53-4,37 (4H); 2,62 (s, 3H);
1,82-1,45 (8H); 1,28-1,12 (9H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 5,70 min.; EM: [M+H^{4} =
674,3; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,57 (s, 1H);
8,22 (d, 1H); 8,06 (sa, 2H); 8,04 (d, 1H); 7,80 (d, 1H);
7,56-7,36 (5H); 5,60 (s, 2H);
4,53-4,37 (4H); 2,62 (s, 3H);
1,82-1,45 (8H); 1,28-1,12 (9H)
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,29 min.; EM:
[M+H]^{+} = 844,4; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,57 (s; 1H);
8,3-8,1 (sa, 3H); 8,02 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 5,58
(s, 2H); 4,65-4,48 (m, 4H); 3,08 (m, 1H); 2,69 (s,
3H); 2,61 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,26 min.; EM:
[M+H]^{+} = 830,4; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,58 (s, 1H); 8,17 (sa, 3H); 8,02
(d, 1H); 7,82 (d, 1H); 5,58 (s, 2H); 4,65-4,28 (m,
5H); 3,11 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,61 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,59 min.; EM:
[M+H]^{+} = 674,3; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,8-8,3 (sa, 3H);
8,02 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,80-7,25 (5H); 5,57
(s, 2H); 4,52 (sa, 2H); 2,92 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 2,59 (s, 3H);
2,30-1,60 (9H); 1,44 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 5,68 min.; EM:
[M+H]^{+} = 636,3; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,69 (s, 1H); 8,32 (sa, 1H); 8,06
(d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,6-7,4 (7H); 5,57 (s, 2H);
3,6-3,5 (m, 4H); 2,65 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,3 min.; EM: [M+H]^{+}
= 763,4; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,71 (s, 1H);
8,22 (m, 3H); 8,05 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,57 (d, 1H);
7,52-7,34 (5H); 5,55 (s, 2H); 4,50 (s, 1H); 3,19 (m,
4H); 2,62 (s, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,54 (m, 2H); 1,25 (s, 3H); 1,23
(s, 3H); 1,10 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,31 min.; EM:
[M+H]^{+} = 763,3; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,71 (s, 1H); 8,22 (m, 3H); 8,05
(d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,52-7,34 (5H);
5,55 (s, 2H); 4,50 (s, 1H); 3,19 (m, 4H); 2,62 (s, 3H); 1,69 (m,
2H); 1,54 (m, 2H); 1,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,10 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 8,47 min.; EM:
[M+H]^{+}-817,2; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,62 (s, 1H); 8,14 (s, 3H); 8,02
(d, 1H); 7,74-7,22 (6H); 5,57 (s, 2H); 4,47 (m, 1H);
3,18 (m, 4H); 3,12 (m, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,58 (s, 3H); 1,97 (m,
2H); 1,79-1,65 (4H); 1,56-1,25 (CH);
1,10 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 8,97 min.; EM:
[M+H]^{+} = 803,2; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,62 (s, 1H); 8,14 (s, 3H); 8,02
(d, 1H); 7,74-7,22 (6H); 5,57 (s, 2H); 4,47 (m, 1H);
3,18 (m, 4H); 3,12 (m, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,58 (s, 3H); 1,97 (m,
2H); 1,79-1,65 (4H); t. 56-1,25
(8H); 1,10 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,58-9,44 (1H, sa), 8,73 (1H, s),
8,27-8,11 (3H, m), 8,07 (1H, d),
7,88-7,36 (5H, m), 5,60 (2H, s),
4,56-4,42 (1H, m), 3,07-2,94 (2H,
m), 2,81-2,61 (12H, m), 1,79-1,54
(4H, m), 1,46-1,16 (10H, m). HPLC: t_{R} = 13,34
min. EM: [M+H]^{+} 721
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,54-9,41 (1H, sa), 8,69 (1H, s), 8,06
(1H, d), 7,88-7,28 (7H, m), 5,57 (2H, s),
3,08-2,99 (2H, m), 2,88-2,73 (7H,
m), 2,72-2,57 (6H, m), 1,76-1,53
(4H, m), 1,30-1,20 (7H, m). HPLC: t_{R} = 13,56
min. EM: [M+H]^{+} 721.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,51-9,37 (1H, sa), 8,69 (1H, s), 8,06
(1H, d), 7,87-7,29 (7H, m), 5,57 (2H, s),
3,05-2,95 (2H, m), 2,86-2,73 (7H,
m), 2,73-2,55 (6H, m), 1,67-1,52
(4H, m), 1,43-1,29 (2H, m), 1,24 (6H, s). HPLC:
t_{R} = 13,56 min. EM: [M+H]^{+} 735.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,72 (1H, s), 8,24-8,12 (3H, m), 8,07 (1H,
d), 7,86-6,92 (9H, m), 5,60 (2H, s),
4,54-4,44 (1H, m), 3,19-3,07 (2H,
m), 2,79-2,61 (6H, m), 1,77-1,46
(4H, m), 1,29-1,20 (6H, m). HPLC: t_{R} = 8,32
min. EM: [M+H]^{+} 721.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,71 (1H, s), 8,24-8,00 (4H, m),
7,88-6,74 (9H, m), 5,59 (2H, s),
4,54-4,40 (1H, m), 3,13-3,03 (2H,
m), 2,76-2,59 (6H, m), 1,77-1,62
(2H, m), 1,54-1,43 (2H, m),
1,28-1,22 (6H, m). HPLC: t_{R} = 8,38 min. EM:
[M+H]^{+} 735.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d:
9,53-9,40 (1H, sa), 8,72 (1H, s),
8,29-8,13 (3H, m), 8,06 (1H, d),
7,86-7,31 (4H, m), 5,58 (2H, s),
4,57-4,46 (1H, m), 3,12-3,01 (2H,
m), 2,80-2,73 (6H, m), 2,73-2,60
(3H, m), 1,80-1,59 (4H, m),
1,33-1,19 (6H, m). HPLC: t_{R} = 13,44 min. EM:
[M+H]^{+} 707.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,72 (2H, sa), 8,32 = 8,42 (1H, sa),
8,16-8,22 (3H, sa), 8,17 (1H, d), 7,82 (1H, d),
7,71 (1H, sa), 7,76-6,89 (7H, m), 5,58 (2H, s), 4,49
(1H, sa), 3,13 (1H, sa), 1,63-1,77 (2H, sa),
1,44-1,61 (2H, sa), 1,24 (6H, s). HPLC: t_{R} =
7,45 min. EM: [M+H]^{+} 709.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,94 (2H, s), 8,71(1H, s), 8,31 (1H, s), 8,08 (1H,
d), 7,82 (1H, d), 7,75 (3H, sa), 7,63-7,45 (5H, m),
7,44 (1H, d), 7,35-6,60 (4H, m), 5,67 (2H, s), 3,10
(2H, m), 2,82 (2H, m), 2,63 (3H, s), 1,63-1,49 (4H,
m), 1,24 (6H, s).
HPLC: t_{R} = 7,79 min. EM: [M+H]^{+}
721.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,95 (2H, s), 8,59 (1H, s), 8,30 (1H, sa), 8,06 (1H, d),
7,82 (1H, d), 7,75 (3H, sa), 7,65-7,38 (6H, m),
7,37-6,73 (3H, m), 5,68 (2H, s), 3,07 (2H, m), 2,80
(1H, m), 2,67 (1H, m), 2,63 (3H, s), 1,63-1,29 (6H,
m), 1,29-1,18 (6H, s).
HPLC: t_{R} = 7,90 min. EM: [M+H]^{+}
735.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,62 (1H, sa), 8,25 (1H, sa), 8,23 (1H, d), 8,05 (1H, d),
7,76 (1H, d), 7,60-7,33 (5H, m),
7,18-6,99 (5H, sa), 5,68 (2H, s), 4,06 (2H, sa),
3,58 (2H, sa), 3,34 (2H, m), 3,17 (4H, sa), 2,89 (4H, sa), 2,73
(2H, m), 2,67 (3H, s), 1,31 (6H, s). HPLC: t_{R} = 7,75 min. EM:
[M+H]^{+} 762.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d:
8,64 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,15 (2H, sa), 8,05 (1H, d), 7,83 (1H,
d), 7,66-7,36 (5H, m), 7,34-6,85
(5H, sa), 5,68 (2H, s), 4,50 (1H, sa), 3,14 (2H, s), 2,63 (3H, s),
2,07-1,38 (12H, m). HPLC: t_{R} = 10,63 min. EM:
[M+H]^{+} 733.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,64 (1H, s), 8,28 (1H, sa), 8,14 (2H, sa), 8,03 (1H, d),
7,83 (1H, d), 7,63-7,38 (5H, m),
7,37-6,82 (5H, m), 5,68 (2H, s), 4,47 (1H, sa), 3,07
(2H, m), 2,62 (3H, s), 2,04-1,90 (2H, sa),
1,84-1,59 (4H, sa), 1,56-1,37 (8H,
m). HPLC: t_{R} = 10,98 min. EM: [M+H]^{+} 747.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,50 (1H, sa), 8,65 (1H, s), 8,26 (1H, d),
8,22-8,11 (2H, m), 8,03 (1H, d), 7,83 (1H, d),
7,62-7,35 (5H, m), 5,68 (2H, s);
4,56-4,41 (1H, sa), 3,09-2,92 (2H,
sa), 2,77 (6H, s), 2,62 (3H, s), 2,07-1,24 (16H,
m). HPLC: t_{R} = 8,19 min. EM: [M+H]^{+} 733.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,65 (1H, s), 8,14 (3H, sa), 8,04 (1H, d), 7,83 (1H, d),
7,81-7,44 (5H, m), 7,39-6,76 (3H,
s), 5,50 (2H, s), 4,46 (1H, sa), 3,07 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,67
(3H, s), 2,03-1,91 (2H, m),
1,80-1,61 (4H, m), 1,53-1,25 (10H,
m). HPLC: t_{R} = 8,80 min. EM: [M+H]^{+} 761.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,44 (1H, sa), 8,64 (1H, s), 8,23-8,10
(3H, sa), 8,03 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,75 (1H, sa),
7,69-7,33 (8H, m), 5,59 (2H; s), 4,48 (1H, sa), 3,00
(1H, m), 2,78 (6H, s), 2,74-2,58 (4H, m), 2,60 (6H,
s), 2,06-1,23 (14H, m). HPLC: t_{R} = 8,96 min.
EM: [M+H]^{+}747.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,60 (1H, s), 8,13 (3H, sa), 8,06 (1H, d), 7,82 (1H, d),
7,79-6,70 (8H, m), 5,59 (2H, s), 4,46 (1H, sa),
4,33-3,34 (8H, m), 3,07 (2H, m), 2,71 (3H, s), 2,56
(3H, s), 1,86-1,20 (8H, m), 1,09 (3H, s), 0,69 (3H,
t). HPLC: t_{R} = 8,77 min. EM: [M+H]^{+} 749.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,43 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,15 (3H, sa), 8,05 (1H, d),
7,82 (1H, d), 7,78-7,3 (4H, m), 5,58 (2H, s), 4,47
(1H, s), 3,74 (8H, m), 3,00 (2H, m), 2,77 (6H, s), 2,68 (3H, s),
2,60 (3H, s), 1,87-1,53 (8H, m), 1,10 (3H, s), 0,71
(3H, t). HPLC: t_{R} = 8,53 min. EM: [M+H]^{+} 735.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,45 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,77 (1H, d),
7,76-7,33 (4H, m), 7,25-7,12 (4H,
sa), 5,68 (2H, s), 4,25-4,10 (2H, sa),
3,75-2,76 (16H, m), 2,75 (3H, s), 2,70 (3H, s),
2,10-0,90-(8H, m).
HPLC: t_{R} =8,90 min. EM: [M+H]^{+}
802.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,42 (1H, s), 8,09 (3H, sa), 8,02 (1H, d), 7,78 (1H, d),
7,72 (1H, d), 7,70 (3H, sa), 7,51 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,34 (1H,
s), 5,53 (2H, s), 4,41 (1H, sa), 3,84-3,46 (8H, m),
2,80 (2H, sa), 2,68 (3H, s), 2,62 (3H, s),
1,85-1,23 (14H, m). HPLC: t_{R} = 8,58 min. EM:
[M+H]^{+} 719.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,42 (1H, s), 8,08 (3H, sa), 8,02 (1H, d), 7,79 (1H, d),
7,74 (1H, d), 7,50-7,34 (3H, m),
7,07-6,93 (4H, sa), 5,54 (2H, s), 4,42 (1H, sa),
3,73 (8H, m), 3,11 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,63 (3H, s),
2,08-1,22 (14H, m). HPLC: t_{R} = 8,74 min. EM:
[M+H]^{+} 761.
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,79 (1H, d),
7,77-7,67 (3H, m), 7,50 (1H, t), 7,43 (1H, t), 7,37
(1H, d), 7,32 (1H, sa), 7,10-6,90 (4H, sa), 5,61
(2H, s), 3,77-3,41 (9H, m), 3,02 (2H, m),
2,79-2,68 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,59 (3H, s),
2,06-1,37 (12H, m). HPLC: t_{R} = 9,02 min. EM:
[M+H]^{+} 761.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,47 (1H, sa), 8,61 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,82 (1H, d),
7,81 (3H, s), 7,68 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,32 (1H,
sa), 5,55 (2H, s), 3,52 (8H, m), 3,03-2,84 (2H, sa),
2,76 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,03-1,34
(10H, m). HPLC: t_{R} = 8,85 min. EM: [M+H]^{+} 747.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,79 (1H, d),
7,76-7,32 (5H, m), 7,05-6,84 (4H,
sa), 5,55 (2H, s), 3,66-3,47 (8H, m), 3,10 (2H, m),
2,68 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,38-2,32 (2H, m),
2,08-1,23 (14H, m). HPLC: t_{R} = 10,17 min. EM:
[M+H]^{+} 746.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,72 (1H, m); 8,37-8,28 (1H, d),
8,18-8,11 (3H, d), 8,07 (1H, d), 7,83 (1H, d),
7,76-7,67 (3H, sa), 7,64-7,40 (4H,
m), 5,49 (2H, s), 4,45 (1H, s), 3,65-3,43 (8H, m),
2,83-2,72 (2H, m), 2,65 (3H, s),
1,77-1,31 (6H, m), 1,25 (6H, s). HPLC: t_{R} =
7,30 min. EM: [M+H]^{+} 679.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,44 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,06 (1H, d), 7,79 (1H, d),
7,58 (1H, d), 7,61-7,34 (4H, m), 5,65 (2H, s), 4,78
(1H, m), 3,95-3,46 (8H, m), 3,11 (2H, m), 2,65 (3H,
s), 1,79-1,31 (6H, m), 1,28 (6H, s). HPLC: t_{R}
= 8,04 min. EM: [M+H]^{+} 763.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,29 (1H, s), 8,64 (1H, d), 7,78 (1H, d),
7,77-7,69 (3H, m), 7,56-7,31 (4H,
m), 7,10-6,96 (4H, sa), 5,64 (2H, s),
3,74-3,14 (11H, m), 2,86-2,76 (2H,
m), 2,68 (3H, s), 2,62 (3H, s), 1,91-1,53 (6H, m),
1,14 (6H, s). HPLC: t_{R} = 9,00 min. EM: [M+H]^{+}
749.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,32 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,78 (1H, d),
7,76-7,33 (5H, m), 7,20-7,07 (4H,
m), 5,65 (2H, s), 4,24-4,03 (2H, sa),
3,65-3,68 (8H, m), 3,00-2,77 (4H,
m), 2,59 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1,92-1,77 (1H, m),
1,75-1,63 (1H, m), 1,13 (3H, s), 0,72 (3H, s).
HPLC: t_{R} = 8,94 min. EM: [M+H]^{+}
790.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,58 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,87-7,47
(12H, m), 5,60 (2H, m), 2,84-2,57 (11H, m),
1,87-1,64 (2H, m), 1,66-1,58 (4H,
sa), 1,09 (3H, sa), 0,69 (3H, t). HPLC: t_{R} = 8,72 min. EM:
[M+H]^{+} 707.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,30 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,72 (1H, d),
7,58-7,31 (5H, m), 7,14-6,88 (8H,
sa), 5,64 (2H, s), 3,97-3,86 (1H, sa),
3,79-3,44 (8H, m), 3,17-3,10 (3H,
m), 2,67 (3H, s), 2,66 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,61 (3H, s),
1,90-1,58 (2H, m), 1,58-1,46 (4H,
sa), 1,13 (3H, s), 0,72 (3H, t). HPLC: t_{R} = 9,22 min. EM:
[M+H]^{++} 396.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,48-9,37 (1H, sa), 8,57 (1H, s), 8,05
(1H, d), 7,82 (1H, d), 7,83-7,26 (7H, m), 5,58 (1H,
m), 3,83-3,56 (8H, m), 3,09-2,97
(2H, m), 2,77 (6H, s), 2,67 (6H, s), 1,87-1,48 (6H,
m), 1,08 (3H, s), 0,70 (3H, t). HPLC: t_{R} = 8,81 min. EM:
[M+H]^{+} 735.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,32 (1H, s), 8,13-8,06 (3H, sa), 8,04
(1H, d), 7,78 (1H, d), 7,76-7,36 (5H, m),
7,09-6,93 (4H, sa), 5,64 (2H, s),
4,47-4,38 (1H, sa), 3,96-3,75 (8H,
m), 3,12 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,64 (3H, s),
1,91-1,32 (8H, m), 1,14 (3H, s), 0,72 (3H, t). HPLC:
t_{R} = 8,64 min. EM: [M+H]^{+} 749.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,32 (1H, s), 8,11-8,03 (3H, sa), 8,04
(1H, d), 7,78 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,5.0 (1H, t), 7,39 (1H, t),
7,32 (1H, sa), -7,06-6,90 (4H, sa), 5,63 (2H, s),
4,47-4,38 (1H, sa), 3,94-3,48 (8H,
m), 3,11 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,59 (3H, s),
1,78-1,32 (6H, m), 1,13 (3H, s), 0,72 (3H, t). HPLC:
t_{R} = 8,94 min. EM: [M+H]^{+} 749.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,62 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,90-7,32
(12H, m), 5,59 (2H, s), 3,58-3,41 (8H, m),
2,86-2,56 (9H, m), 2,03-1,21 (12H,
m). HPLC: t_{R} = 8,79 min. EM: [M+H]^{+} 719.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,60 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,82 (1H, d),
7,78-6,72 (15H, m), 5,57 (2H, s),
3,95-3,83 (1H, sa), 3,15-2,56 (4H,
m), 2,68 (6H, s), 2,03-1,91 (2H, m),
1,79-1,67 (2H, m), 1,54-1,36 (8H,
m).
HPLC: t_{R} = 9,28 min. EM: [M+H]^{+}
803.
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto de fórmula general (I)
con R_{4} = R_{5} = CH_{3}, X = Cl, R_{1} = H, B
=
R_{13} = -COY, Y
=
Y_{1} =
NR_{14}R_{18}R_{19}, T=NR_{7}R_{8}, p=4, R_{14} =
R_{18} = R_{19} = CH_{3}, R_{7} = R_{8} =
H)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,66 (1H, s), 8,27-8,12 (3H, sa), 8,04
(1H, d), 7,84 (1H, d), 7,81-7,37 (4H, m), 5,60 (2H,
s), 4,60-4,42 (1H, sa), 3,70-3,42
(8H, m), 3,24 (2H, m), 3,15 (9H, s), 2,75 (3H, s), 2,67 (3H, s),
2,04-1,93 (2H, m), 1,82-1,22 (14H,
m). HPLC: t_{R} = 8,61 min. EM: [M]^{+} 761.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,59 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,82 (1H, d),
7,77-6,88 (10H, m), 5,58 (2H, s),
3,52-3,36 (8H, m), 3,26-3,14 (2H,
m), 2,82-2,57 (6H, m), 2,04-1,90
(2H, m), 1,87-1,00 (52H, m).
HPLC: t_{R} = 16,91 min. EM:
[M+H]^{+} 1131.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,65-8,45 (1H, sa), 8,40 (1H, s),
8,38-8,20 (3H, m), 8,02 (1H, d), 7,82 (1H, m), 7,78
(3H, m), 7,72 (1H, d), 5,58 (2H, s), 4,40 (1H, m),
3,80-3,52 (8H, m), 3,40-3,25 (2H,
m), 2,89 (6H, s), 2,20-1,28 (15H, m). HPLC: t_{R}
= 8,85 min. EM: [M+H]^{+} 745.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,27 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,77 (1H, d),
7,74-7,37 (4H, m), 5,69 (2H, s), 4,5 (2H, s),
3,75-3,47 (8H, m), 3,29 (9H, s), 2,70 (3H, s), 2,66
(3H, s), 2,11-2,01 (2H, m),
1,84-1,73 (2H, m), 1,53-1,43 (4H,
m). HPLC: t_{R} = 9,64 min. EM: [M]^{+} 690.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,25 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7:82-7,70 (2H,
m), 7,58-7,3.3 (3H, m), 5,68 (2H, s), 3,64 (4H,
sa), 3,55 (4H, sa), 3,37-3,28 (2H, m), 3,10 (9H, s),
2,69 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,50-2,44 (2H, m),
2,11-1,73 (6H, m), 1,55-1,42 (4H,
sa). HPLC: t_{R} = 9,71 min. EM: [M]^{+} 718.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,27 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,77 (1H, d),
7,76-7,33 (4H, m), 5,68 (2H, s),
4,55-4,47 (1H, m), 3,69-3,49 (8H,
m), 3,40 (2H, s), 3,18 (9H, s), 2,58 (3H, s), 2,54 (3H, s),
2,11-2,00 (2H, m), 1,84-1,73 (2H,
m), 1,51-1,43 (4H, m). HPLC: t_{R} = 9,44 min. EM:
[M]^{+} 734.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,40 (1H, sa), 8,32 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,77 (1H, d),
7,76-7,33 (4H, m), 5,68 (2H, s), 4,48 (1H, sa),
3,89-3,45 (8H, m), 3,18-3,04 (2H,
m), 2,81 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,64 (3H, s),
2,09-1,28 (10H, m). HPLC: t_{R} = 8,65 min. EM:
[M+H]^{+} 775.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,60 min. EM: [M+H]^{+}
775,9.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 8,20 min. EM: [M+H]^{+}
761,8.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,32 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,73 (1H, d),
7,59-7,31 (3H, m), 5,68 (2H, s),
4,68-4,60 (1H, m), 4,01-3,56 (8H,
m), 3,36-3,28 (2H, m), 3,22 (9H, s), 3,08 (9H, s),
2,68 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,13-1,43 (14H, m).
HPLC: t_{R} = 8,80 min. EM: [M]^{++} 402.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,30 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,81-7,69 (2H,
m), 7,52 (1H, t), 7,43-7,34 (2H, m), 5,67 (2H, s),
4,64 (1H, dd), 3,35-3,28 (1H, m), 3,22 (9H, s), 3,07
(9H, s), 2,68 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,12-1,97 (3H,
m), 1,84-1,72 (3H, m), 1,54-1,43
(4H, m), 1,41-1,27 (1H, m),
1,27-1,13 (1H, m).
HPLC: t_{R} = 7,26 min. EM: [M]^{++}
402.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,35 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,01-7,94 (1H,
m), 7,87 (2H, s), 7,80 (1H, d), 7,77-7,59 (3H, sa),
5,74 (2H, s), 4,65-4,58 (1H, m),
3,98-3,51 (8H, m), 3,22 (9H, s), 2,91 (6H, s),
2,82-2,80 (2H, m), 2,13-1,41 (14H,
m). HPLC: t_{R} = 8,64 min. EM: [M]^{+} 761.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,30 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,02-7,94 (1H,
m), 7,91-7,76 (4H, m), 5,74 (2H, s),
3,67-3,50 (8H, m), 3,34-3,26 (2H,
m), 3,07 (9H, s), 2,92 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,91 (3H, s),
2,43-2,36 (2H, m), 2,12-1,33 (14H,
m). HPLC: t_{R} = 9,99 min. EM: [M]^{+} 746.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,71 (1H, s), 8,37-8,29 (1H, m), 8,07 (1H,
d), 7,82 (1H, d), 7,79-7,64 (5H, m),
7,64-7,41 (3H, m), 5,58 (2H, s),
3,22-3,14 (2H, m), 2,84-2,72 (2H,
m), 2,65 (3H, s), 1,59-1,46 (4H, m),
1,35-1,27 (4H, m), 1,24 (6H, s). EM:
[M+H]^{+} 692; HPLC: t_{R} 9,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,92-8,82 (2H, m), 8,73 (1H, s),
8,39-8,29 (1H, da), 8,07 (1H, d),
7,98-7,85 (6H, m), 7,82 (1H, d),
7,64-7,41 (4H, m), 5,58 (2H, s),
3,18-3,10 (2H, m), 3,10-3,00 (2H,
m), 2,94-2,83 (2H, m), 2,65 (3H, s),
1,96-1,85 (2H, m), 1,25 (6H, s). HPLC: t_{R} =
8,20 min.; EM: [M+H]^{+} 693.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,57 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,89-7,68 (8H,
m), 7,62-7,38 (3H, m), 5,62 (2H, s),
3,32-3,23 (2H, m), 2,92-2,81 (2H,
m), 2,69 (3H, s), 2,64 (3H, s), 1,87-1,75 (2H, m),
1,25 (6H, s). HPLC: t_{R} = 9,36 min.; EM: [M+H]^{+}
664.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,41 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,78 (1H, d),
7,76-7,59 (7H, m), 7,54 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,38
(1H, s), 5,64 (2H, s), 3,76-3,65 (4H, m),
3,55-3,47 (4H, m), 3,24-3,15 (2H,
m), 2,85-2,75 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,63 (3H, s),
2,08-1,98 (2H, m), 1,82-1,72 (2H,
m), 1,60-1,51 (3H, m), 1,49-1,42
(3H, m), 1,40-1,24 (4H, m). HPLC: t_{R} = 10,54
min.; EM: [M+H]^{+} 732.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,97-8,69 (1H, sa), 8,42 (1H, s), 8,02
(1H, d), 7,96-7,74 (5H, m), 7,78 (1H, d), 7,72 (1H,
d), 7,51 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,34 (1H, s), 5,64 (2H, s),
3,83-3,68 (4H, m), 3,61-3,51 (4H,
m), 3,11-3,02 (2H, m), 2,97-2,88
(2H, m), 2,67 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,07-1,89 (4H,
m), 1,81-1,71 (2H, m), 1,52-1,42
(4H, m). HPLC: t_{R} = 9,34 min.; EM: [M+H]^{+} 733.
\newpage
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,64 (1H, s), 8,27-8,07 (2H, m), 8,03 (1H,
d), 7,82 (1H, d), 7,79-7,72 (1H, m),
7,70-7,40 (2H, m), 5,60 (2H, s), 2,84 (3H, s),
2,76-2,60 (5H, m), 2,03-1,92 (2H,
m), 1,79-1,68 (2H, m), 1,48-1,39
(4H, m).
HPLC: t_{R} = 7,04 min.; EM:
[M+H]^{+} 759.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,53 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,87-7,40 (8H,
m), 7,83 (1H, d), 5,60 (2H, s), 2,83-2,56 (8H, m),
2,01-1,92 (2H, m), 1,78-1,64 (2H,
m), 1,60-1,32 (10H, m). HPLC: t_{R} = 7,00 min.;
EM: [M+H]^{+} 705.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,81-8,65 (2H, sa), 8,30 (1H, s), 8,03
(1H, d), 7,88-7,63 (3H, m),
7,58-6,91 (13H, m), 5,66 (2H, s),
2,75-2,58 (7H, m), 2,14-1,94 (2H,
m), 1,84-1,08 (15H, m). HPLC: t_{R} = 7,30 min.;
EM: [M+H]^{+} 789.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,75-8,62 (3H, m), 8,04 (1H, d),
7,93-7,56 (4H, m), 5,63 (2H, s),
3,39-3,27 (4H, m), 3,19-3,09 (3H,
m), 3,04-2,97 (1H, m), 2,87-2,62
(11H, m), 2,04-1,92 (2H, m),
1,77-1,52 (3H, m), 1,49-1,36 (4H,
m).
HPLC: t_{R} = 7,30 min.; EM:
[M+H]^{+} 703.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,68 (1H, s), 8,61-8,47 (1H, m),
8,34-8,16 (1H, m), 8,03 (1H, d),
7,93-7,40 (3H, m), 7,84 (1H, d),
7,34-7,17 (2H, m), 5,61 (2H, s),
4,58-4,40 (2H, m), 3,35-3,23 (2H,
m), 3,22-3,09 (2H, m), 3,06-2,60
(9H, m), 2,08-1,94 (2H, m),
1,88-1,50 (9H, m), 1,50-1,37 (4H,
m), 1,37-1,18 (3H, m). HPLC: t_{R} = 7,50 min.;
EM: [M+H]^{+}
702.
702.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,37-8,26 (1H, m),
8,07-7,98 (1H, m), 7,83-7,66 (4H,
m), 7,56-7,46 (1H, m), 7,44-7,31
(2H, m), 5,73-5,64 (2H, m),
3,82-3,71 (4H, m), 3,62-3,52 (5H,
m), 3,41-3,26 (4H, m), 3,18-3,06
(9H, m), 2,74-2,60 (6H, m),
2,14-1,96 (5H, m), 1,85-1,73 (2H,
m), 1,56-1,43 (4H, m).
HPLC: t_{R} = 9,90 min.; EM: [M]^{+}
732.
\newpage
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,78-9,40 (1H, sa), 8,3
5-8,22 (1H, m), 8,06-7,94 (1H, m),
7,82-7,57 (5H, m), 7,57-7,46 (1H,
m), 7,46-7,32 (2H, m), 5,71-5,63
(2H, m), 3,80-3,66 (4H, m),
3,59-3,48 (4H, m), 3,36-3,26 (2H,
m), 3,15-3,06 (2H, m), 2,86-2,78
(6H, m), 2,73-2,58 (6H, m),
2,12-1,98 (2H, m), 1,98-1,87 (2H,
m), 1,83-1,72 (2H, m), 1,54-1,41
(4H, m). HPLC: t_{R} = 10,14 min.; EM: [M+H]^{+} 718.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,52 (1H, s), 8,47-8,32 (2H, m), 8,03 (1H,
d), 7,81 (1H, d), 7,78-7,29 (7H, m), 5,58 (2H, s),
4,44-4,34 (2H, m), 3,06-2,55 (12H,
m), 2,02-1,84 (3H, m), 1,82-1,69
(2H, m), 1,68-1,48 (4H, m),
1,48-1,30 (5H, m). HPLC: t_{R} = 7,39 min.; EM:
[M+H]^{+} 704.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,62-9,24 (1H, m), 8,53 (1H, s),
8,20-7,99 (2H, m), 8,03 (1H, d),
7,86-7,26 (3H, m), 7,82 (1H, d), 5,59 (2H, s),
4,47-4,31 (2H, m), 3,11-2,92, (4H,
m), 2,84-2,57 (6H, m), 2,15-1,88
(5H, m), 1,88-1,51 (5H, m),
1,51-1,32 (4H, m). HPLC: t_{R} = 7,22 min.; EM:
[M+H]^{+} 702.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,32 (2H, sa), 8,17 (1H, s), 8,01 (1H, d),
7,79-7,70 (2H, m), 7,50 (1H, t), 7,37 (1H, d), 7,33
(1H, s), 5,66 (2H, s), 4,42-4,33 (2H, m),
2,98-2,74 (8H, m), 2,67 (3H, s),
2,65-2,57 (5H, m), 2,10-1,88 (3H,
m), 1,85-1,74 (4H, m), 1,71-1,57
(4H, m), 1,53-1,14.(8H, m).
HPLC: t_{R} = 7,56 min.; EM:
[M+H]^{+} 718.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,27 (1H, s), 8,08-7,99 (1H, m),
7,95-7,72 (4H, m), 7,59-7,51 (1H,
m), 7,47-7,37 (2H, m), 5,68 (2H, m),
3,76-3,48 (8H, m), 3,37-3,24 (2H,
m), 3,13-3,06 (9H, m), 2,92-2,79
(1H, m), 2,76-2,63 (7H, m),
2,13-1,99 (2H, m), 1,93-1,74 (3H,
m), 1,73-1,60 (2H, m), 1,56-1,42
(4H, m). HPLC: t_{R} = 10,26 min. EM: [M+H]^{+} 761
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la evaluación de la afinidad con
el receptor B2 de los compuestos de la presente invención con
estudios de unión al receptor B2 humano expresado en fibroblastos
humanos W138, siguiendo el procedimiento descrito por Phagoo et
al., Br. J. Pharmacol. (1996) 119: 863-868. En
lo siguiente se notifican los valores de unión expresados como
pKi.
Se evaluó la actividad in vivo de los
compuestos de la presente invención como la eficacia en la
inhibición del broncoespasmo inducido por BK en la cobaya,
siguiendo el procedimiento descrito por Tramontana et al.,
J. Pharmacol. Exp. Therap., 296:1051-1057, 2001. Los
compuestos de la presente invención muestran una mayor potencia y
acción de mayor duración que las de moléculas de una clase similar
que sin embargo no contienen
alfa,alfa-dialquil-aminoácidos.
Claims (12)
1. Compuestos de fórmula general (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- -
- R_{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alifático heterocíclico que tiene de 3 a 7 átomos, seleccionándose uno o dos de los mismos del grupo N, O, S y siendo los otros átomos de C;
- -
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OR_{1}, SR_{1}, CN, alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- B tiene al menos un grupo amino con características básicas o un grupo tetraalquilamonio y se selecciona del grupo que consiste en:
- -
- R_{6} es un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6};
- -
- R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o NR_{7}R_{8} es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
- -
- R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, en el que L se selecciona del grupo -OH, -NR_{5}R_{6}, -NR_{14}R_{18}R_{19}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- R_{10} se selecciona del grupo que consiste en OR_{6}, NR_{6}R_{12};
- -
- R_{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, -(CH_{2})_{p}-NR_{4}-(CH_{2})_{q}-L;
- -
- R_{12} es un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, COR_{6};
- -
- R_{13} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo -C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}Y_{1}, -Y, -COY, -CH_{2}-Y, en los que
- -
- Y se selecciona de: hidrógeno, (CH_{2})_{p}Y_{1}, (CH_{2})_{p}NR_{6}Y_{1}, (CH_{2})_{p}N(Y_{1})_{2}, NR_{5}R_{6}, -NR_{6}(CH_{2})_{p}Y_{1} o de los siguientes residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- T se selecciona del grupo de -NR_{7}R_{8}, -NR_{14}R_{18}R_{19}, -OR_{6}; Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en NR_{7}R_{8}, NR_{14}R_{18}R_{19} o de los siguientes residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Z se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, OR_{6}, SR_{6}, CF_{3}, OCOR_{6}, COR_{10}, NHCOR_{6}, SO_{2}R_{6}, SOR_{6}, CO_{2}R_{6}, N(R_{6})_{2}, Cl, Br, NO_{2}, NH_{2}, CN, F, imidazol, fenilo, amidina, guanidina, guanidil-metilo;
- -
- R_{14} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados;
- -
- R_{15} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados;
- -
- el grupo -NR_{16}R_{17} es un heterociclo alifático de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, N;
- -
- el grupo -NR_{14}R_{18}R_{19} es un grupo amonio cuaternario en el que: R_{14} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados, R_{18} y R_{19}, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, o -NR_{18}R_{19} es un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
- -
- W = CH_{2}, O, S, NR_{4}, N(R_{4})_{2};
- -
- p =1-6. q = 1-6.
\newpage
2. Compuestos según la reivindicación 1, de
fórmula general (I), en la que:
- -
- B se selecciona del grupo que consiste en los residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Y se selecciona de: (CH_{2})_{p}Y_{1}, (CH_{2})_{p}NR_{6}Y_{1}, (CH_{2})_{p}N(Y_{1})_{2}, NR_{5}R_{6}. o de los siguientes residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que T se selecciona del
grupo de -NR_{7}R_{8},
-OR_{6}
y los otros sustituyentes son según la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que:
- -
- R_{1} es un átomo de hidrógeno o metilo;
- -
- R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- -
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
- -
- X es un átomo de cloro;
- -
- B es un grupo seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en los que R_{13} es H, o un Y =
grupo Y_{1} en el que Y_{1}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- R_{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, -(CH_{2})_{p}-NR_{4}-(CH_{2})_{q}-L en los que L se selecciona de -OH, -NR_{5}R_{6}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
y los otros sustituyentes son según la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos según la reivindicación 2, de
fórmula general (I) en la que:
- -
- R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- -
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo,
- -
- X es un átomo de cloro;
- -
- B contiene al menos dos grupos amino con características básicas, en forma libre o salificada, y se selecciona del grupo de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{13} es COY,
CH_{2}Y,
-(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}Y_{1},
- -
- Y es un grupo (CH_{2})_{p}Y_{1} , o se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que T se selecciona de
-NR_{7}R_{8},
-OR_{6};
- -
- R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o NR_{7}R_{8} es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
\newpage
- -
- Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en -NR_{7}R_{8} y de los residuos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, en el que L se selecciona del grupo -NR_{5}R_{6}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
y los otros sustituyentes son según la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos según la reivindicación 1, de
fórmula general (I), que contiene al menos un tetraalquiloamonio,
en la que:
- -
- R_{1} es un átomo de hidrógeno o metilo;
- -
- R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- -
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
- -
- X es un átomo de cloro;
- -
- B se selecciona del grupo que consiste en NR_{6}Y, y de los residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Y se selecciona de: (CH_{2})_{p}Y_{1}, NR_{6}(CH_{2})_{q}Y_{1} y de los residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- T se selecciona del grupo -NR_{7}R_{8}, -NR_{14}R_{18}R_{19}. -OR_{6};
\newpage
- -
- Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en -NR_{7}R_{8}, -NR_{7}R_{8}R_{14} o de los siguientes residuos:
y los otros sustituyentes son según
la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de fórmula general (I), según las
reivindicaciones 1 a 5, que son:
- trifluoroacetato de
N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(6-guanidinohexil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)bencenosulfanamido-2-metil-propionamida;
-
4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-benceno-sulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina;
- tris-trifluoroacetato de
N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(6-aminohexil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(piperazin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-benceno-sulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de
N-{2-[4-2-(piperidin-4-il-acetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxoetil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-benceno-sulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{2-[4-[N-(4-piperidil)glicil]-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-benceno-sulfonamida;
- tetra-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(4-(2-aminoetil)piperazin-1-il)acetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-
2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(3-(R)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(3-(S)-amino-7-dimetilamino-heptanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-(3-amino-propil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina;
- tris-trifluoroacetato de
N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-dimetilamino-pentanoil))-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoxi-metil)-bencenosulfonamida;
-
(S)-N-{2-[1'-(2-amino-5-guanidino-pentanoil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
2,4-dicloro-N-(2-{4-[2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxoetil)-3-(2-metil-4a,8a-dihidroquinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-(2-{4-[4-(2-(S)amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
[1-(4-piperazin-1-il-piperidina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida
del ácido
2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
-
(1-{4-[4-(2-S-amino-6-guanidinohexanoil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-amida
del ácido
2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;.
-
(1-{4-[4-(2-S-amino-5-guanidinopentanoil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-amida
del ácido
2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
-
[1-(4-piperidin-4-il-piperazina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida
del ácido
2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
-
{2-[4-(2-guanidino-etil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-amida
del ácido
2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
-
(2-{4-[2-S-amino-5-(N',N''-dietilguanidino)-pentanoil]-piperazin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida
del ácido
2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
-
(2-{4-[2-R-amino-5-(N',N''-dietilguanidino)-pentanoil]-piperazin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida
del ácido
2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
-
(2S)-N-(1-{4-[2-amino-6-(N',N''-dietil-guanidino)-hexanoil]-piperazina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-(1-{4-[2-(S)amino-6-(N',N''-dietil-guanidino)-pentanoil]-piperazina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-
(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-heptanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-dimetilamino-pentanoil))-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-
dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(2-(R)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(3-(S)-amino-7-guanidino-heptanoil)-piperazin-1-il]11-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metilbencenosulfonamida;
-
N-{2-[4-(4-2(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
(R)-N-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
(R)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tetra-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(4-2(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benceno-sulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[2-[4-(2-(S)-guanidino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
(R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tetra-trifluoroacetato de
(R)-N-{2-[4-[4-2(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
(R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
(R)-N-[4-(3-(S)-guanidino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
(R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
(S)-N-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
(S)-N-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
2,4-dicloro-N-{1-[4-(3(S),6-diamino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-
(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
2,4-dicloro-N-{1-[4-(3(S),6-diguanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-(1-{4-[3-(S),6-bis-(N',N''-diciclohexil-guanidino)-hexanoil]-piperazina-1-carbonil)-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{1-[4-(2-(S)amino-3-piperidin-4-il-propionil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de
N-{1-[4-(2-trimetilamonio-acetil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de
N-{1-[4-(4-trimetilamonio-butanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-
(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de
N-{1-[4-(3(R)-hidroxi-4-trimetilamonio-butanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(S)-dimetilamino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
{5-[(1-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci-
clopentanocarbonil}-piperidin-4-ilmetil)-dimetil-amonio]pentil}-trimetil-amonio;
clopentanocarbonil}-piperidin-4-ilmetil)-dimetil-amonio]pentil}-trimetil-amonio;
- bis-trifluoroacetato de
{5-[(1-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci-
clopentanocarbonil}-piperidina-4-carbonil)-amino]-pentil}-trimetil-amonio;
clopentanocarbonil}-piperidina-4-carbonil)-amino]-pentil}-trimetil-amonio;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(S)-trimetilamonio-6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(R)-trimetilamonio-6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclo-
pentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
pentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(S)-trimetilamonio-6-amino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de
N-{1-[4-(6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-
(2,4-dimetilquinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
(2,4-dimetilquinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-(6-amino-hexil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonilamino]-2-metilpropio-
nil}-piperazina-1-carboxamidina;
nil}-piperazina-1-carboxamidina;
-
N-[2-(3-amino-propilamino)-etil]-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina;
- bis-trifluoroacetato de
N-(3-amino-propil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina;
- bis-trifluoroacetato de
N-(6-amino-hexil)-4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}-piperazina-1-carboxamidina;
- bis-trifluoroacetato de
N-[2-(3-amino-propilamino)-etil]-4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclo-pentanocarbonil)-piperazina-1-carboxamidina:
- bis-trifluoroacetato de
N-[2-(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci-
clopentanocarbonil}-piperazin-1-il)-etil]-4-metil-piperazina-1-carboxamidina;
clopentanocarbonil}-piperazin-1-il)-etil]-4-metil-piperazina-1-carboxamidina;
- tetra-trifluoroacetato de
2,4-dicloro-N-{1-[4-(2(R),6-diamino-hexil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benceno-sulfonamida;
- tetraclorhidrato de
2,4-dicloro-N-{1-[4-(2(R),6-diguanidino-hexil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
- tetra-trifluoroacetato de
2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-{1-[4-(2-piperazin-1-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-bencenosulfonamida;
-
2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-{1-[4-(2-piperidin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-ciclo-
pentil}-bencenosulfonamida
pentil}-bencenosulfonamida
- tris-trifluoroacetato de
{3-[(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci-
clopentanocarbonil}-piperazina-1-carboximidoil)-amino]propil}-trimetil-amónio;
clopentanocarbonil}-piperazina-1-carboximidoil)-amino]propil}-trimetil-amónio;
- tris-trifluoroacetato de
4-{1[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benceno-sulfonilamino]-ciclo-
pentanocarbonil}-N-(3-dimetilamino-propil)-piperazina-1-carboxamidina;
pentanocarbonil}-N-(3-dimetilamino-propil)-piperazina-1-carboxamidina;
- tris-trifluoroacetato de
N-(1-{4-[(5-amino-pentilamino)-metil]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{1-[4-(4-amino-piperidin-1-ilmetil)-piperidina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-(1-{4-[(5-metilamino-pentilamino)-metil]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de
amino-6-(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}-piperazin-1-il)-6-oxo-hexil]-trimetil-amonio.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Productos intermedios de fórmula general (6)
ó (7)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{1} puede ser H o
metilo, R_{2} y R_{3} pueden ser independientemente metilo,
etilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman
un grupo ciclopentilo, y R_{14} es metilo o
t-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Productos intermedios de fórmula general
(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} puede ser H o
metilo, R_{2} y R_{3} pueden ser independientemente metilo,
etilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman
un grupo
ciclopentilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, junto con excipientes farmacéuticamente
aceptables, para el tratamiento de trastornos en los que es
necesario el uso de un antagonista de bradicinina.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de trastornos en los que es
necesario el uso de un antagonista de bradicinina.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación
10 para la preparación de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de trastornos inflamatorios, alérgicos y
autoinmunitarios.
12. Uso de un compuesto según la reivindicación
10 para la preparación de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de trastornos tales como asma y bronquitis crónica,
rinitis alérgica, vasomotora y viral, enfermedad pulmonar
obstructiva (EPOC), artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias
crónicas del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa),
glomerulonefritis, psoriasis, exantema, cistitis aguda y crónica,
cirrosis hepática, glomerulopatías y fibrosis pulmonar,
arteriosclerosis, dolor tanto agudo como crónico, choques
septicémico, alérgico y postraumático, cirrosis hepática por
síndrome hepatorrenal, hipotensión, alopecia, o como agentes
anticancerígeno y antiangiogénico.
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