SA03240198B1 - مضادات براديكينين قاعدية غير ببتيدية وتركيبات صيدلانية منها - Google Patents
مضادات براديكينين قاعدية غير ببتيدية وتركيبات صيدلانية منها Download PDFInfo
- Publication number
- SA03240198B1 SA03240198B1 SA3240198A SA03240198A SA03240198B1 SA 03240198 B1 SA03240198 B1 SA 03240198B1 SA 3240198 A SA3240198 A SA 3240198A SA 03240198 A SA03240198 A SA 03240198A SA 03240198 B1 SA03240198 B1 SA 03240198B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- dimethyl
- dichloro
- quinolin
- methyl
- yloxymethyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 title claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims abstract description 16
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 claims abstract 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 53
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 43
- -1 methyl hydrogen Chemical compound 0.000 claims description 41
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 10
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 5
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 5
- HDGWBTIJIKGDEY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfinic acid Chemical compound C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC(S(O)=O)=C1Cl HDGWBTIJIKGDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTPWFTGVWUJVRZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfinic acid Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC(S(O)=O)=C1Cl MTPWFTGVWUJVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010064948 Viral rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005661 acute cystitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- UAUDESQEHMKSQY-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.NS(=O)(=O)c1ccccc1 UAUDESQEHMKSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 28
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 5
- MIUIORSTZVSGLB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC(S(N)(=O)=O)=C1Cl MIUIORSTZVSGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HENUUNMAGQRCDT-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.NS(=O)(=O)c1ccccc1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.NS(=O)(=O)c1ccccc1 HENUUNMAGQRCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims 2
- YLQPECHDJPMZGA-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclopentyl)-(4-piperidin-4-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C2CCNCC2)CCN1C(=O)C1(N)CCCC1 YLQPECHDJPMZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101710179738 6,7-dimethyl-8-ribityllumazine synthase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 241000380131 Ammophila arenaria Species 0.000 claims 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 claims 1
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 claims 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100294111 Caenorhabditis elegans nhr-44 gene Proteins 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000014997 Crohn colitis Diseases 0.000 claims 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 claims 1
- 240000001980 Cucurbita pepo Species 0.000 claims 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 claims 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- 101710186608 Lipoyl synthase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101710137584 Lipoyl synthase 1, chloroplastic Proteins 0.000 claims 1
- 101710090391 Lipoyl synthase 1, mitochondrial Proteins 0.000 claims 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 claims 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 claims 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims 1
- CHKFOGJYAICJSR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CHKFOGJYAICJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 claims 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 1
- ZTWBXCGKRKUYSY-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboximidamide Chemical compound NC(=N)N1CCNCC1 ZTWBXCGKRKUYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000014267 psoriasis 8 Diseases 0.000 claims 1
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 abstract description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 108
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 102
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 6
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- JKUYFMHGTOPVMR-WQVVEKGHSA-N deltibant Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS[C@H]1C(N(CCCCCCN2C([C@@H](SC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)CNC(=O)[C@H]3N(C[C@H](O)C3)C(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CC2=O)=O)C(=O)C1)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 JKUYFMHGTOPVMR-WQVVEKGHSA-N 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXFZNPGAWHMSRK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylquinolin-8-ol Chemical compound C1=CC=C(O)C2=NC(C)=CC(C)=C21 UXFZNPGAWHMSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001580017 Jana Species 0.000 description 2
- 108010003195 Kallidin Proteins 0.000 description 2
- FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N Kallidin Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N 0.000 description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025711 deltibant Proteins 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- MUPHCTWLFYJFMF-XMMPIXPASA-N methyl (2r)-2-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@](C)(CC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC(C)=C3C=CC=2)=C1Cl MUPHCTWLFYJFMF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMFCMDXNOIVPQM-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonamido)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)O)CCCC1 DMFCMDXNOIVPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJARBNAXWFCCKX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzenesulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl QJARBNAXWFCCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIYBOHDGQYXDT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]-n-[1-[4-(2-piperidin-4-ylethyl)piperazine-1-carbonyl]cyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)N2CCN(CCC3CCNCC3)CC2)CCCC1 KHIYBOHDGQYXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEYOTWOKRQJHES-VRMKZKMYSA-N 2,4-dichloro-n-[1-[4-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N1CCN(C(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1 HEYOTWOKRQJHES-VRMKZKMYSA-N 0.000 description 1
- KDXGLXOMLCHWCV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[1-[4-[2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)ethyl]-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-3-[(2-methyl-4a,8a-dihydroquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1CCN1C(C)CN(C(=O)C(C)(C)NS(=O)(=O)C=2C(=C(COC=3C4N=C(C)C=CC4C=CC=3)C(Cl)=CC=2)Cl)CC1C KDXGLXOMLCHWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBVSXKMMQOZUNU-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C FBVSXKMMQOZUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOBOTZLNJPIOQH-HSZRJFAPSA-N 2-[(4r)-4-amino-5-[4-[2-[[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoyl]piperazin-1-yl]-5-oxopentyl]guanidine Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N1CCN(C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)CC1 JOBOTZLNJPIOQH-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- SYJRYJNEHIXTOC-NDEPHWFRSA-N 2-[(4s)-4-amino-5-[4-[1-[2-[[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoyl]piperidin-4-yl]piperazin-1-yl]-5-oxopentyl]guanidine Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N(CC1)CCC1N1CCN(C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)CC1 SYJRYJNEHIXTOC-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- WBTKJQZLJYIMEQ-DEOSSOPVSA-N 2-[(4s)-4-amino-5-[4-[2-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoyl]piperazin-1-yl]-5-oxopentyl]guanidine Chemical compound C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N1CCN(C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)CC1 WBTKJQZLJYIMEQ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- JBCIXMUKKBZMMU-QHCPKHFHSA-N 2-[(5s)-5-amino-7-[4-[2-[[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoyl]piperazin-1-yl]-7-oxoheptyl]guanidine Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N1CCN(C(=O)C[C@@H](N)CCCCNC(N)=N)CC1 JBCIXMUKKBZMMU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- DHMPKZBAWSHYOY-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC(S(=O)(=O)NC(C)(C)C(O)=O)=C1Cl DHMPKZBAWSHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYRSDUHWLVCRB-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-2,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C1CBr ZGYRSDUHWLVCRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQRQEGNSDKOBDW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoyl]piperazine-1-carboximidamide Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N1CCN(C(N)=N)CC1 WQRQEGNSDKOBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 description 1
- 102000010631 Kininogens Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- LHNBVIDSURRDDV-VYEUTZPBSA-N N-[1-[4-[(2S)-2-amino-6-(dimethylamino)hexanoyl]piperazin-1-yl]cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CN(C)CCCC[C@H](N)C(=O)N1CCN(CC1)C1(CCCC1)NS(=O)(=O)c1ccc(Cl)c(COc2cccc3c(C)cc(C)nc23)c1Cl LHNBVIDSURRDDV-VYEUTZPBSA-N 0.000 description 1
- AQAOJLHZNAUMFD-UYESJELYSA-N N-[2-[4-[(3S)-3-amino-6-(dimethylamino)hexanoyl]piperazine-1-carbonyl]cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CN(C)CCC[C@H](N)CC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C1CCCC1NS(=O)(=O)c1ccc(Cl)c(COc2cccc3c(C)cc(C)nc23)c1Cl AQAOJLHZNAUMFD-UYESJELYSA-N 0.000 description 1
- 108700003003 NPC 567 Proteins 0.000 description 1
- RBIXVHPHNGXTCI-QJTYZATASA-N NPC-567 Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 RBIXVHPHNGXTCI-QJTYZATASA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- NVOQEZIHEMGJFW-LGQZGGBCSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.Cc1cc(C)c2cccc(OCc3c(Cl)ccc(c3Cl)S(=O)(=O)NC3CCCC3C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C[C@@H](N)CCCNC(N)=N)c2n1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.Cc1cc(C)c2cccc(OCc3c(Cl)ccc(c3Cl)S(=O)(=O)NC3CCCC3C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C[C@@H](N)CCCNC(N)=N)c2n1 NVOQEZIHEMGJFW-LGQZGGBCSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241001455617 Sula Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- NKFKGOIJDATNPJ-OAIZORGGSA-L [(4S)-4-amino-6-[4-[1-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]cyclopentanecarbonyl]piperazin-1-yl]-6-oxohexyl]-trimethylazanium 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(C(=O)[O-])(F)F.N[C@@H](CCC[N+](C)(C)C)CC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C1(CCCC1)NS(=O)(=O)C1=C(C(=C(C=C1)Cl)COC=1C=CC=C2C(=CC(=NC12)C)C)Cl.N[C@@H](CCC[N+](C)(C)C)CC(N1CCN(CC1)C(=O)C1(CCCC1)NS(=O)(=O)C1=C(C(=C(C=C1)Cl)COC=1C=CC=C2C(=CC(=NC12)C)C)Cl)=O NKFKGOIJDATNPJ-OAIZORGGSA-L 0.000 description 1
- BNGRKDJZQIGWQF-UHFFFAOYSA-N [4-benzamido-5-(naphthalen-2-ylamino)-5-oxopentyl]-(diaminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1NC(=O)C(CCCNC(=N)N)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BNGRKDJZQIGWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002788 anti-peptide Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M cyclopentanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 229950007597 deltibant Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N icatibant Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N 0.000 description 1
- 108700023918 icatibant Proteins 0.000 description 1
- 229960001062 icatibant Drugs 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XJYJDIXQARLRBD-GNAFDRTKSA-M lithium (2R)-2-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylbutanoate Chemical compound [Li+].CC[C@](C)(C([O-])=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC(C)=C3C=CC=2)=C1Cl XJYJDIXQARLRBD-GNAFDRTKSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- TVILLMZHVOYZIU-SSDOTTSWSA-N methyl (2r)-2-methyl-2-(methylamino)butanoate Chemical compound CC[C@@](C)(NC)C(=O)OC TVILLMZHVOYZIU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- SIBXSVVMXLLUKZ-UHFFFAOYSA-N n'-(6-aminohexyl)-4-[1-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]cyclopentanecarbonyl]piperazine-1-carboximidamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)N2CCN(CC2)C(N)=NCCCCCCN)CCCC1 SIBXSVVMXLLUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGLRMIUCPVNGK-UHFFFAOYSA-N n'-(6-aminohexyl)-4-[2-[[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoyl]piperazine-1-carboximidamide Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N1CCN(C(=N)NCCCCCCN)CC1 UMGLRMIUCPVNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOSGVPTYDQESAJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-(6-aminohexyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N1CCN(CCCCCCN)CC1 UOSGVPTYDQESAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGUBUKWSOPEYMS-MHZLTWQESA-N n-[1-[4-[(2s)-2-amino-6-(dimethylamino)hexanoyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](N)CCCCN(C)C)CCN1C(=O)C(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC(C)=C3C=CC=2)=C1Cl JGUBUKWSOPEYMS-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- MPUKDWSHOSADAK-BBMPLOMVSA-N n-[1-[4-[(3s)-3-amino-6-(dimethylamino)heptanoyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C(=O)C[C@@H](N)CCC(C)N(C)C)CCN1C(=O)C(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC(C)=C3C=CC=2)=C1Cl MPUKDWSHOSADAK-BBMPLOMVSA-N 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical class C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 102220015875 rs6734111 Human genes 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BXHKBIXNLXJGHI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoate Chemical compound C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC(S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=C1Cl BXHKBIXNLXJGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVFRDUFDTMJVNK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoate Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC(S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=C1Cl UVFRDUFDTMJVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHKPBRDUFKYAGW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperazin-1-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN1CCNCC1 MHKPBRDUFKYAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004886 thiomorpholines Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000239635 ulla Species 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات غير ببتيدية لها فعالية كمضادات نوعية لمستقبل B2 الخاص بال (bradykinin (BK. وتتميز المركبات كيميائيا بوجود حمض أميني ألفا وحمض أميني ألفا به استبدالين alpha,alpha-disubstituted amino acid، وعلى مجموعة أمينية amino group واحدة على الأقل حرة أو محولة إلى ملح أو ملح الأمونيوم الرباعي المناظر ammonium quaternary salt. وتمثل مضادات مستقبل BK فئة جديدة من الأدوية والتي يمكن أن تستخدم في علاج كل الإضطرابات التي تتضمن تلك المستقبلات المذكورة.
Description
Y _— ب_ مضادات براديكينين قاعدية غير ببتيدية وتركيبات صيدلانية منها Le peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات قاعدية basic غير ببتيدية non-peptide ومشتقات منها لها فعالية كمضادات نو عية للمستقبل .bradykinin (BK) —1 B, وتعد مضادات COLD ae bradykinin فئة جديدة من الأدوية التي يمكن استخدامها في كل الحالات التي يتم فيها تضمين © المستقبلات المذكورة. ويتعلق الاختراع الحالي بشكل محدد جداً بالمركبات الغير ببتيدية التي تظهر ألفة عالية وفعالية مضادة تجاه المستقبل «By ويكون لها الصيغة العامة )1( : R, sol 2 N Rs 0 Ry 0 , مل N وب 8 Re 8" 0 التي فيها : Rp - ٠١ تكون ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة -C4 ر© alkyl ؛ Ry - و يخ عبارة عن alkyl 0 -C4 ic gana ويمكن أن يكونا متمالين أو مختلفين ‘ أو تشكل Ry و Ry مع ذرة الكربون التي يتصلان بها مجموعة أليفاتية حلقية تحتوى على
Tv —_ — عدد من ذرات الكربون يتراوح من © إلى/ا ذرات كربون أو يشكلان مجموعة أليفاتية حلقية غير متجانسة تحتوى على عدد من الذرات يتراوح من ؟ إلى 7 «hd ومن بين تلك الذرات يتم اختيار ذرة واحدة أو أثنين من المجموعة N أو © أو 8 وتكون الذرات الأخرى عبارة عن ذرات 0 o - بثآ و Rs عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة ب0- alkyl ويمكن أن يكونا متماثلين أو مختلفين؛ ض - غز يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من halogen « أو «CN 4 « SR; 4 «OR; of بت-ن alkyl « - 3 يكون لها مجموعة amino واحدة على الأقل بخصائص قاعدية أو مجموعة (Says tetraalkylammonium Vo اختيارها من المجموعة التي تتكون من : NR(CH2)aN(y)2 5 « NR¢(CH2):N(R¢)-y sl <NRg(CHp),NHCoy - أر (NRgy أو eN(Y): أو N(Y)(CH)RY: ومن الوحدات البنائية: che 8 حر م \/ —N N—Ry3 لد —N ميمحلا —N Ris —N وت Re نكا ١ CH, [ \ \ \ > آم —N NR ميل )ل H N—Rq3 (LS 3 —N wer اند حر {— Hes — /__ /__ - 114 تكون ذرة هيدروجين hydrogen atom ؛ أو alkyl C;-Cs « \o - ١ن < عدد من ١ إلى AY
_ $ — أو (CH,)N(Y1) أو (CH)sNR4Y, sf (CH2pY: sf hydrogen : اختيارها من guy - أو من الوحدات البنائية التالية: NRg(CHz) Yo) NRsRg المي اي 1 N HR; 1 ha 5 \
T T وبكالة N NHR, _ 27 H \ 27ج و له Re ) TT 5
H —I
Ly برام اا ا Gs B®
NZ z H Ne 2 أر باه -ت - NRisRigR19 يتم اختيارها من المجموعة ي8ب118 = أر 7 -- 0 - ث1 و Rg المتماظتان أو المختلفتان» عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen atom أو alkyl C-Cy ic sens أو مجموعة cyclohexyl أو تكون وب1118 معا عبارة عن مجموعة يتم اختيارها من : guanidine )١ به استبدال اختياري بمجموعة C1-C alkyl واحدة أو بمجموعتين أو بمجموعات cyclohexyl ¢ ¥( حلقة غير متجانسة تحتوى على nitrogen وتضم عدد من الذرات يتراوح من © إلى ١ ذرات وتحتوى \ بشكل اختياري على ذرة غير متجانسة يتم اختيار هامن (S«NO - ,لا يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من NRiRisRio sf NR7Rg أو من الوحدات البنائية التالية:
o — ب NYE XS £1 SY £2 )ا حلا ١ ا CL) NZ H NZ 2 2 NHR 1 5 I 5 So, — N-R م ( “- 0 —N ب“ \ J نا N NRigRi7 مصلا NRys N CHy بم \/ سر )ب HN NH 5 —N NH ما بي / CH, - .2 يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من JH مجموعة alkyl C1-Cg أو م08 أو CF; SR أ COR, J OCORe أو NHCORg أو SO;Rs م808 أو J NRe 3 COR © أو F § CN J NH, JNO; si Br أو imidazole ° أو phenyl أو amidine أو guanidine أو guanidyl-methyl ¢ - و8 يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من hydrogen « أو «(CHpeL حيث L يتم اختيارها من مجموعة 1 - أو —NRsRg أو وبكل رلب11- أو مجموعة amidine بها استبدال اختياري بمجموعة alkyl C1-Cy واحدة أو بمجموعتين أو مجموعة guanidine بها استبدال اختياري بمجموعة ب©0-,© alkyl واحدة أو بمجموعتين. Ve - 18:06 يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من ORg أروى 218,5 Ry - يتم اختيارما من المجموعة التي تتكون من hydrogen أو —(CHy)q-L (CH2),NR4-(CHp)¢-L J - Rp - تكون ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة alkyl C,-C¢ أو «CORg — 8,7 يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من H أو مجموعة alkyl C1-Cg أو vo )امت )- Ys ألم - § CHp-Y -
- 14:6 يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من hydrogen أو مجموعات بع alkyl مستقيمة أو ie ite - المجموعة 118,,8,7- عبارة عن حلقة asad غير متجانسة تحتوى على nitrogen وتضم عدد من الذرات يتراوح من © إلى لا ذرات وتحتوى بشكل اختياري على ذرة ° أخرى غير متجانسة يتم اختيارها من 0 أو5 (Ng ~- المجموعة -NR14RgR19 عبارة عن مجموعة أمونيوم رباعي quaternary ammonium ؛ يتم فيها اختيار Rig من المجموعة التي تتكون من مجموعات C1-Cy alkyl مستقيمة أو متفرعة وتكون فيها Rig و وبع اللتان يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين عبارة عن alkyl Ci-Cq4 ic jana مستقيمة أو متفرعة أو 9 -NR3R تكون dlls ٠١ غير متجانسة تحتوى على 0 وتضم عدد من الذرات يتراوح من * إلى ا ذرات وتحتوى بشكل اختياري على ذرة أخرى غير متجانسة يتم اختيارها من 0 أو N J S ‘ CH =W - أوه (N(Ra}s NRis Sf - جم - عدد من ١ إلى ؛ =q عدد من Ad ١ Vo ويشتمل الاختراع الحالي أيضاً على الأملاح المناظرة المقبولة صيدلانياً مع أحماض عضوية أو غير عضوية يتم اختيارها من مجموعة : hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, propionic, oxalic, malic, maleic, succinic, malonic, aspartic, glutamic acids
" : وأيزومرات هندسية محتملة possible geometrical isomers « وأيزومرات بصرية optical isomers نتيجة لوجود مراكز كيرالية chiral centers أو خائط منهاء؛ تشتمل على racemates . ويعني الرمز VV أنه يمكن لتشكيل ذرات الكربون الغير متماثلة إما أن يكون 8 أو 8. ومعلوم أن الأمينات تكون بشكل رئيسي في صورة يتم إدخال بروتونات عليها عند قيم أس هيدروجيني pH فسيولوجية؛ أي تكون في صورة أمونيوم رباعي quaternary ammonium وبالتالي يتضمن هذ ١ الاختراع أيضا مماثلات يكون فيها amino nitrogen في صورة ملح tetraalkylammonium ¢ أي المماثلات التي يوجد دائماً فيها نيتروجين رباعي quaternary nitrogen مستقل في الأس الهيدرجيني PH وينتمي (BK) Bradykinin إلى مركبات 5 ويشكل مع مركب Kallidin ومركب dec ic gene Kinins—T ٠ من مركبات Kinins الموجودة في الشدييات. وتلعب مركبات Kinins دوراً Lula كوسائط للألم والإلتهابات في كل من الجهاز العصبي المركزي والمحيطي. ويكون لها طبيعية ببتيدية peptide nature ويكون bradykinin بالتحديد غير ببتيدي nonapeptide (01- وذ عمط كن 5 عاط ر1-تمرط تمر اوهل ويتم إنتاجه بواسطة الجسم في حالات فسيولوجية مرضية..
٠ ويوجد نوعان من مستقبلات مركبات Kinins هما 1 و 32. وتتمثل الخاصية الرئيسية للمستقبل 31 في أنه يتأثر أكثر من كونه مؤثر. ويتم ظهوره في الأنسجة في حالات الإلتهابات والأجهاد. ومن ناحية أخرى؛ يكون 32 مستقبل مؤثر؛ يوجد عادة في كل الأنسجة وجاهز لكشف تأثير الوسيط أثناء حدوث الإلتهابات . ولقد تم بالتفصيل وصف تعاقب العمليات الإنزيمية التي : تحدث تكوين وتحلل لمركبات Kinins .في المجلة بواسطة :
- A=
Bhoola et al.(Bhoola H.D., Figueroa C.D., Worthy K., Bio-regulation of Kinins:
Kallikreins, Kininogens and Kininases, Pharmacological Rev. 1992; 44:4-80). موادها المنتجة للبروتين (المعروفة كمولدات (se Kallidin 5 Bradykinin ويتم إنبعاث مركبات ومن . Kinins )؛ بواسطة أنزيمات حالة للبروتين تسمى بالإنزيمات المولدة لل Kinins لل الدور الرئيسي؛ والتي يمكنها بمجرد إنبعاثها بواسطة المادة Kallikrein بينها؛ تلعب مركبات ٠ المنتجة أن تحاول بأي وسيلة أو طريقة ممارسة تأثيرها لفترة زمنية قصيرة فقط حيث يتم إتلافها . Kinins بسرعة بواسطة سلسلة من الإنزيمات المنتشرة والأغشية المحددة بشكل عام كإنزيمات
C - الطرف arginine عند bradykinin تلك مركب Kinins ويشطر واحد من إنزيمات
Bl الذي يعمل كعامل مساعد للمستقبل des-Arg-BK وبالتالي يشكل ٠ ويحدث تتشيط مستقبلات BI Bradykinin و B2 إرتخاء للعضلات الوعائية مع إنخفاض تال لضغط الدم؛ و زيادة في النفاذية الوعائية؛ وأنقباض العضلات الملساء للأمعاء الدقيقة والقناة لتنفسية؛ واستثارة للخلايا العصبية المستقبلة للألم؛ وتغير الأفراز الظهاري الأيوني؛ وإنتاج لل 056 وإنبعاث لل cytokines بواسطة خلايا الدم البيضاء و eicosanoids من أنواع مختلفة من الخلايا. وكنتيجة منطقية cell] يمكن اعتبار المركبات المضادة لمستقبلات Bradykinin 4% ١ جديدة من الأدوية فعالة بشكل مفترض في اضطرابات عديدة. وتتمثل التطبيقات العلاجية الممكنة للمضادات المذكورة في علاج الإلتهابات والاضطرابات التحساسية واضطرابات المناعة الذاتية مثل الربو asthma والنزلات الشعبية المزمنة chronic bronchitis (وتلك التي تحدث أيضاً بواسطة المهيجات 10118019 )؛ والتهاب الأنف التحساسي allergic والتهاب الأنف الحركي الوعائي vasomotor والتهاب الأنف الفيروسي viral rhinitis ؛ ومرض ٠ الإنسداد cobstructive pulmonary disease (COPD) gs والتهاب المفاصل الروماتويدي
و - rheumatoid arthritis ؛ والأمراض الألتهابية المزمنة للأمعاء chronic inflammatory diseases Ji) مرض كروهن Crohn والتهاب القولون التقرحي ulcerative colitis )؛ و إلتهاب كبيبات الكلى glomerulonephritis ؛ والصدفية psoriasis ¢ والطفح rash ؛ والتهاب المثانة الحاد والمزمن acute and chronic cystitis ؛ واضطرابات الضمور المتصفة بالتليف degenerative disorders characterized by fibrosis ٠ ؛ مثل تليف الكبد hepatic cirrhosis « واعتلال كبيبات الكلى (غير الإلتهابي) glomerulopathies والتليف الرئنوي pulmonary fibrosis ؛ وتصلب الشرابين 5 ولفضل فاعليتها المسكنة للألم في علاج كل من الألم الحاد والمزمن مثلما يكون ذلك في حالات الحروق burns وإصابة الرأس 8 ولدغات الحشرات insects 5 وفي ala الألم المزمن chronic pain لدى المرضى المصابين بالسرطان cancer patients ge ٠ الاضطرابات القلبية الوعائية Jie disorders of the cardiovascular صدمة العفن septic والصدمة التحساسية allergic وصدمة ما بعد الإصابة post-traumatic shocks ؛ وتليف الكبد hepatic cirrhosis بمتلازمة كبدية كلوية hepatorenal syndrome وكمضاد للسرطان anticancer ولتكوين الأوعية antiangiogenetics ¢ وفي علاج انخفاض ضغط الدم treatment of 00 والعلاج من القراع .alopecia ١ وتعتبر المضادات الببتيدية وغير الببتيدية peptide and non-peptide antagonists المختلفة لمستقبل Bradykinin 32 معروفة في المراجع. وبعد اكتشاف أول مضاد للمستقبل 2 bradykinin )53 يطلق عليه NPC-567 في عام ه1480 تم تخليق عدد من المضادات الببتيدية؛ ويعتبر الكثير منها مثل Icatibant (HOE-140) و Ulla Bradycor (Deltibant, CP-0127) في الطور السربري.
و١ ولقد تم تخليق أول مضاد non-peptide B2 لل bradykinin « يطلق عليه 64338 WIN بشركة Sterling Winthrop في عام 997. ومع ذلك؛ فقد أظهر المركب المذكور فعالية إرتباط منخفضة مع المستقبل 32 البشري. ولقد ظهرت فعالية مفيدة جداً بواسطة مشتقات quinoline و imidazopyridine تدعيها شركة 8 التي قامت اعتباراً من عام ١1997 بنشر بيانات 0 ودراسات دوائية بشأن المضاد 173657 FR غير الببتيدي الجديد ومماثلات منه. وكان لهذا المركب أهمية كبيرة في البحث عن مضادات B2 غير ببتيدية جديدة؛ ناشئة عن إنتقائيته وفعاليته ونشاطه بعد التناول عن طريق الفم ٠ وبعد نشر براءات اختراع شركة Fujisawa تمت حماية تركيبات مماثلة في البراءات بواسطة شركة (Fournier and Hoechst وتتضمن مركبات شركة Fournier أيضاً quinoline مرتبط مع dichlorobenzene ؛ sulfonamide s 43 استبدال يصل ٠ هذا الجزء من الجزئ بحلقة عطرية (بها استبدال اختياري بمجموعة amidine ( من خلال رابط قاعدي propylenediamine : Ji) + أو ٠ ( piperazine وأعلنت شركة Fournier في مايو ١8 عن بدء المرحلة السريرية 1 لمضاد B2 غير الببتيدي الذي يطلق عليه 16.0687 LF (إراجع : 13-26 ,80 ,1999 (Altamura M. et al., Regulatory Peptides, . ونظراً للفوائد المتيسرة للمضادات غير الببتيدية (من حيث قيم الثبات الإنزيمي والأيضيء ٠ والإتاحة الحيوية العالية) على المضادات الببتيدية؛ فإن البحث عن مضادات جديدة لمستقبل 82 غير ببتيدي يعتبر مطلوباً. الوصف العام للاختراع يهدف الاختراع الحالي إلى توفير مضادات غير ببتيدية جديدة لها حرية منخفضة في التكوين. ويكشف الاختراع الحالي عن مركبات جديدة لها طبيعة غير ببتيدية؛ أي مشتقات sulfonamide
— \ \ — و مستقيمة أو حلقية من ler amino acids استبدال ثنائية في الموضع con » لها الصيغة العامة oI) حيث يكون لكل من ,18 Rss Ras Ras Rag و )و5 المعاني المحددة سابقاً. Ry CQ LZ N Rs 0 X : ’ I 0 AN Ra Rj; )0 ويؤدي وجود هذه الفئة الخاصة من أحماض amino إلى تحديدات في التكوين الجزيئي؛ وبالتالي © يسمح بضبط التفاعل وجعله تفاعل أمثل مع المستقبل من خلال إدخال مجموعات مناسبة حاملة للدواء. وتتميز هذه المركبات بكل من الألفة العالية والفعالية المضادة تجاه المستقبل B2 البشري وبالثبات a BY الملحوظ. وتكون مركبات الاختراع الحالي أصلية بالنسبة للمركبات التي يتم حمايتها في الطلبيين الدوليين ١ (رقم A (ved 9 ورقم q Af Youv في صوء دراسات تولد التحول الخلقي ‘ التي Coad وجود تفاعل مختلف مع المستقبل 82؛ بالإضافة إلى الدراسات التكوينية المدعمة بتجارب نماذج جزيئية وتحليل الرنين النووي المغناطيسي؛ التي أثبتت وجود تكوين محدد مختلف بالمقارنة مع المماثلات التي لا تحتوى على Le amino acids استبدال ثنائي في الموضع a ». ولقد أظهرت بالتحديد دراسة مقارنة بين مركبات الاختراع الحالي ومثيلاتها التي لا تحتوى على amino acids a ١! -
بها استبدال ثنائي في الموضع sor » أنه يتم فعلاً ملاحظة وجود قيم مختلفة لزوايا الألتواء 0 ولا تبدأ من المركبات الوسيطة. ويتعلق الاختراع الحالي أيضا بالمماثلات التي يكون فيها الأمين في صورة مركب tetraalkylammonium ¢ وهي Als مماثلة لتلك الخاصة بمركبات ammonium عند ad الأس
0 الهيدروجيني الفسيولوجية التي يتم ممارسة فعاليتها عندها.
وفي التعريفات؛ تعني مجموعة ب©-,© alkyl ؛ مجموعة يتم اختيارها من :
methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl و t-butyl ؛ وتعني مجموعة و06-. alkyl ؛ مجموعة يتم اختيارها من methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl « وتعني مجموعة أليفاتية حلقية cyclic aliphatic تحتوى على عدد من ذرات الكربون يتراوح من
: إلى ل ذرات مجموعة يتم اختيارها من Vo
٠ cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl وتعني مجموعة ألبفاتية حلقية غير متجانسة تحتوى على عدد من ذرات الكربون يتراوح من (RY DY مجموعة يتم اختيارها من pyrrolidine به استبدال اختياري عند ال N بمجموعة ن-ن alkyl ؛ و 210860106 به Jan ul اختياري عند ال لا بمجموعة alkyl C;-C4 ¢
tetrahydrofurany ٠ ¢ و «tetrahydrofuran و tetrahydropyran ؛ وتعني مجموعة أليفاتية حلقية غير متجانسة تحتوى على عدد من الذر ات Au او z من © إلى لا مجموعة يتم اختيار ها من azepines thiomorpholines morpholine s piperazine 5 piperidine 5 pyrrolidine oxazepine sy diazepine y .
ويتعلق الاختراع الحالي بالتحديد أيضاً بمركبات لها الصيغة العامة oT) وفيها : Ry - تكون ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة alkyl © -Cy4 ؛ - يثآ و Ry عبارة عن مجموعة alkyl ©, -Cq ويمكن of يكونا متماثلين أو مختلفين؛ أو تشكل Ry و Ry مع ذرة الكربون التي يتصلان بها مجموعة أليفاتية حلقية تحتوى على ° عدد من ذرات الكربون يتراوح من ١ (JY ذرات كربون أو يشكلان مجموعة أليفاتية حلقية غير متجانسة تحتوى على عدد من الذرات يتراوح من 7 إلى ١ ذرات؛ ومن بين تلك الذرات يتم اختيار ذرة واحدة أو ذرتين يتم اختيارهما من المجموعة المكونة من JIN 0 أو 5 وتكون الذرات الأخرى عبارة عن ذرات 0؛ - بثو Rs عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة ,0-0 alkyl ٠١ ويمكن أن يكونا متماثلين أو مختلفين؛ - ل يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من SR; J OR, 4 « halogen « أر «CN أر بحن alkyl « - 3 يكون لها مجموعة amino واحدة على الأقل بخصائص قاعدية أو مجموعة tetraalkylammonium ويمكن اختيارها من المجموعة التي تتكون من : CH; 8 Ame =O, 0 من وبحي —N N—R,; —N N_ —N وبع —N و Rs مسا CH; \ \ \ ط صم ل es —N N—Riz ممص )مك LS AO AOD OO - م8 تكون ذرة هيدروجين hydrogen atom « أو alkyl Ci-Cs «
_ \ $ — (CH)PN(Y و( of (CHPNRGY, أر (CHo)pY; of hydrogen © يتم اختيارها من Y - أو من الوحدات البنائية التالية: NRg(CHa)GY1 أو NRsRg أو ل NHR NR1s . \ 2PY4 24 hl 1" § I ~~) ep
T T NRys N NHR; ت ORg أو - NRiRigRi9 sf - NRjRg يتم اختيارها من المجموعة 7 - 0 - ب8 و Ry المتماثلتان أو المختلفتان؛ عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen atom أو alkyl C-Cq ic gana أو ماابتراح عبارة عن مجموعة يتم اختيارهما من ١٠:١ ( guanidine 41 استبدال اختياري بمجموعة alkyl Ci-Cy واحدة أو بمجموعتين أو بمجموعات )١ « cyclohexyl حلقة غير متجانسة تحتوى على nitrogen وتضم عدد من الذرات يتراوح من © إلى ا ذرات وتحتوى بشكل اختياري على ذرة غير متجانسة «S «NO يتم اختيارها من ١ وبظورير118 أو من of ,لا يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من ي8ب118 - الوحدات البنائية التالية: 1 NHR, NRys NRi5 co TGA الى NZ NR;s N NHR;; N NRygRy7
H H
ل لمع N لا م ) TN N-R 9 _ —_ —
NN رد“ CH, /\ nH
HN NH —N NH ) سبل | / NH مما CH,
مجم \ __ - 7 يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من H أو مجموعة م©-,© alkyl أو م08 أو SR¢ أ CF; أو OCORs أرى متف أن sf NHCORs م0 أ SOR أو sl CORg يمقلا أن اه أن :ل أن NH, JNO, ار imidazole J F 3 CN أو phenyl أو amidine أو guanidine أو guanidyl-methyl ¢ هه - 149 يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من hydrogen ؛ أو ««(CHp)g-L حيث L يتم اختيارها من مجموعة 1 - أو =NR;sRg 0 وبظلي رقاب ]- أو مجموعة amidine بها استبدال اختياري بمجموعة ي©-,0 alkyl واحدة أو بمجموعتين أو مجموعة guanidine بها استبدال اختياري de ganas ب©-,© alkyl واحدة أو بمجموعتين. - 18.0 يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من ORg أرون118:8؛ Ry - ve يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من هيدروجين أو ~(CH)L أو (CHz),"NRy-(CH2)g-L =« - 18.2 تكون ذرة هيدروجين hydrogen atom أو alkyl C|-Cs ic sane أو «CORg - 18,3 يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من H أو مجموعة alkyl C1-Cs أو )7 مريت )- COY sl Y sl - أر CHp-Y - Ris - \o يثم اختيارها من المجموعة المكونة من مجموعات alkyl Ci-C4 مستقيمة أو متفر (As Ris - يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من hydrogen مجموعات alkyl Ci-Cy تقب PRC أو ‘Ae Hila
- المجموعة 218,,8.7- عبارة عن حلقة أليفاتية غير متجانسة aliphatic heterocycle تحتوى على 0100860 وتضم عدد من الذرات يتراوح من © إلى ١ ذرات وتحتوى بشكل اختياري على ذرة أخرى غير متجانسة يتم اختيارها من 0 أو8 (NJ -. المجمو عة ولكورمي- عبارة عن مجموعة أمونيوم رباعي quaternary ammonium ° يتم فيها اختيار Rig من المجموعة التي تتكون من مجموعات ب©-,© alkyl مستقيمة أو متفرعة وتكون فيها Rug و Rpg اللتان يمكن أن تكونا متماظتين أو مختلفتين عبارة عن مجموعة ,0-0 alkyl مستقيمة أو متفرعة أو -NRygRy9 تكون حلقة غير متجانسة تحتوى على 0 وتضم عدد من الذرات يتراوح من © إلى ١ ذرات وتحتوى بشكل اختياري على ذرة أخرى غير متجانسة يتم أ اختيارها من 0 Nf S J ‘ - 7ح يل 04 أر5 (NR: NResl - « > عدد من ١ إلى 1؛ و - عدد من ١ إلى +. وتكون فئة المركبات المفضلة عبارة عن مركبات لها الصيغة العامة (1)؛ وفيها : - 3 يتم اختيارها من المجموعة المكونة من الوحدات البنائية التالية : - CH, 8 Orme =O LE من —N N—R;3 —N N, —N N—Ry3 وبع —N بحا Rg 9ك“ CHs \ \ »م وريم ا es We —N L/S SOHO AOD Am
- لا يتم اختيارها من : of (CH)Y) Ae send لامقلرليل) أر و70 )أو JNRSRg من الوحدات البنائية التالية : - NRis 2 بعالا ا 6012001 ام ز( له ل AER "ساي N NHR وبقلا T T - والتي فيها 7 يتم اختيارها من المجموعة ~NRyRg أو م01 -وتكون الاستبدالات الأخرى كما تم تحديدها سابقاً. وتكون فئة المركبات المفضلة بالتحديد عبارة عن مركبات؛ فيها : Ry - تكون ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة methyl « - يك و (Says Rs أن يكونا متمائلين أو مختلفين؛ يتم اختيارهما من methyl أو ethyl أو يع و ba Ry إلى Gila ذرة الكربون والتي ترتبطان بهاء تشكل مجموعة A slid] ١ حلقية تحتوى على عدد من ذرات الكربون يتراوح من 7 إلى ل ذرات ‘ - .ب و Rs ؛ يمكن أن يكونا متماثلين أو مختلفين» عبارة عن hydrogen أى methyl ؛ - 6ل عبارة عن ذرة كلور chlorine atom « - 3 عبارة عن مجموعة يتم اختيارها من : - —N N N—Ry3 وبي —N Ris —N Nv /__ CH, / بحر الك وبل —N N-—R13 —N N CH;
AN — \ — والتي فيها Ri تكون عبارة عن hydrogen أو مجموعة Yi - Y والتي فيها ,7 تكون عبارة عن : NR1s = ,.18 يتم اختيارها من المجموعة المكونة من hydrogen أن -(CHa)gL أو (CHz)- NR4-(CHa)o-L 0 حيث يتم اختيار .1 من المجموعة 011- أو -NRsRg أو مجموعة gs amidine استبدال اختياري بمجموعة alkyl C-Cq واحدة أو مجموعتين؛ أو guanidine ic gana بها Janu اختياري بمجموعة alkyl 0 -Cy واحدة أو مجموعتين؛ وتكون الاستبدالات الأخرى كما تم تحديدها سابقاً. وتكون فئة المركبات التي يكون له الصيغة العامة )1( المفضلة بالتحديد عبارة عن تلك التي ٠ فيها: - ث8 و «Ry يمكن أن يكونا متماثلين أو مختلفين؛ يتم اختيارهما من methyl أو ethyl ؛ أو Ry و Ry معا إلى جانب ذرة الكربون والتي ترتبطان بهاء تشكل مجموعة أليفاتية حلقية تحتوى على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ؟ إلى ١ ذرات؛ Rs - و (Ser «Rs أن يكونا متماثلين أو مختلفين» عبارة عن hydrogen أو methyl ؛ Vo - 6# عبارة عن ذرة كلور chlorine atom ؛ - 35 تحتوى على مجموعتين amino بخصائص قاعدية في صورة حرة أو مدخل عليها مجموعة كبرتيد 58111160 ويتم اختيارها من المجموعة التالية : النضق
ويح —N N ولح —N Ris —N لك“ لك“ CH, / بحر CH والتي فيها :.1 تكون عبارة عن COY أر CHY أو (CH), W(CH,),Y: = - لا عبارة عن مجموعة (CHYPY) أو يتم اختيارها من : - NHR; لي اي CET 7 NRy5 0 حيث يتم اختيار 1 من المجموعة و1778 أو «-ORg sR; - ي8؛ يمكن أن يكونا متمائلين أو مختلفين؛ عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة ب©-ر0 alkyl أو تكون م1166 عبارة عن مجموعة يتم اختيارها من ؛ - guanidine (I) - به استبدال اختياري بمجموعة ,©-,© alkyl واحدة أو مجموعتين أو ١ مجموعة cyclohexyl ؛ (ii) مجموعة حلقية غير متجانسة تحتوى على nitrogen وتتكون من © إلى ١ ذرات وتحتوى بشكل اختياري على ذرة غير متجانسة أخرى يتم اختيارها من 8 ,0,14 ؛ a Y, = اختيارها من المجموعة المكونة من م4اب1114- ومن الوحدات البنائية aul) : NR1s وبكالا NHR TA A RN 7) / ١ N-Rg لا 9 > > /_\ موكلا NRss N NHR N CH سل )- —N ) A —N NH
١. أو بآ-و(011)-؛ حيث أن آ يتم hydrogen يثم اختيارها من المجموعة المكونة من Rg - بها استبدال اختياري amidine 4_c gana أو _ NRsRg اختيارها من المجموعة بها استبدال guanidine واحدة أو مجموعثين أو مجموعة alkyl بمجموعة ب©0-,© (Odie gana واحدة أو alkyl C-Cs اختياري بمجموعة وتكون الاستبدالات الأخرى كما تم تحديدها سابقاً. 0 تحتوى على مجموعة (I) والفئة الثانية للمركبات المفضلة التي لها الصيغة العامة - : واحدة على الأقل ؛ فيها tetraalkylammonium « methyl أو hydrogen atom تكون عبارة عن ذرة هيدروجين 18, - ؛ ethyl § methyl ث8 و 8 ؛ يمكن أن يكونا متماثلين أو مختلفين؛ يتم اختيارهما من - ذرة الكربون والتي ترتبطان بهاء تشكل مجموعة أليفاتيبة ila معاً إلى Ry أو بع و ١ ذرات؛ ١ حلقية تحتوى على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ؟ إلى « methyl أو hydrogen و 14 ؛ يمكن أن يكونا متماثلين أو مختلفين؛ عبارة عن 144 - ¢ chlorine atom جر عبارة عن ذرة كلور - : ومن الوحدات البنائية التالية NReY يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من B -
CH, سر ١ / —N Ria —N N—Ry3 ers BANA
CH, + {mn N—R N SS. R —N N—Rqy -- اندو 0 وب 13 \ / 3 \ / Vo
X \ — — - لا يتم اختيار من : لا أو COY أو (CHpY: أو NR(CH)Y: ومن الوحدات البنائية adil - NHR 5 1 2 اي T T - يتم اختيارها من المجموعة يبعا أر -NRiRigR1o أن يعرم ° - ,2 يتم اختيارها من المجموعة المكونة من -NR7Rg أو -/ري11878 أو من الوحدات البنائية ag - NR ne I 15 NHR, N N 2 N NHR; N NR1eR17 NRys وتكون الاستبدالات الأخرى كما تم تحديدها سابقاً. ويمكن تحضير مركبات الصيغة العامة )1( طبقاً لطرق تخليقية معروفة جيداً. ٠ على سبيل المثال؛ يمكن لفائدة الاختراع وأهدافه بالتحديد أن يتم تحضير مركبات لها الصيغة ١ _7/ —N N-COY العامة (I) تكون فيها المجموعة نلا مثلما سبق تحديدها وذلك بالتكثيف» في وجود عامل تكثيف مناسب»؛ لمركب وسيط له الصيغة العامة (In) . Ra >< يع كلا 0 له AN NY < ’ Og, Rs L_NH 0 (I اضف
ويمكن باستخدام مجموعة أسيلية Jia حمض hexane amino SE - TY ويك متوافرة تجاريا أن يتم تحضير المركب ( 1( (كمركب وسيط له الصيغة العامة (II) فيه Lids (H=R; للمخطط الموضح فيما يلي : المخطط , قم (١ X=(C1, Br) Br Q od cl 0 1 يو HCIHN + 9 0 OR1a A 05 SC RZ Ry © 9 Ry Rj )4 )3( )2( Ry . R14= CH3, ter-butile 0 N "Rs OH Y R, (5) م8 << Rs N “Rs له 0 Ry رع ل زعا" N yd N on > OR14 2 o 0 EAN Fe Rs Ry Ry 6 7( WN NBoc )8 Y R4 Ra 7 Rs N Rs يس or I 7 X X I 0 N و vd i Fo a مص بأ م8 RZ Rs (rex R2
YY - يتم الحصول على المركب (1) من خلال سلسلة من التفاعلات المبينة في المخطط رقم .)١( وتكمن الخطوة الأولى ذات الصلة في تكوين لرابطة sulfonamide و )£( التي يتم الحصول عليها بتكثيف المركبيين الوسيطيين (؟) و (©). ويتم إجراء هذا التفاعل عند درجة حرارة الغرفة؛ وبشكل مفضل في clay acetonitrile (بنسبة ؟ : ١)؛ وفي وجود NaHCO; ويحدث ه التفاعل المذكور بتبادل كلور = بروم على موضع البنزيل : ويتم استخدام خليط المنتجات الناتج كما هو في الخطوة التالية. ويتم بعد ذلك تفاعل خليط مشتقات halogen مع hydroxyquinoline به استبدال ثنائي )°(« في وجود (:00يك) potassium carbonate و «potassium iodide (KI) في acetone تحت الإرتجاع؛ للحصول على مشتقات Sug .)6( ether تحليل methyl ester له الصيغة (76) تكون فيه ,16 < CH; في ظروف قاعدية مع oV) carboxylic acid ويتم تكثيفه ٠ بعد ذلك باستخدام (A) piperazine - Boc لإنتاج المركب الوسيط )3( ويتم إجراء ca fl المذكور طبقاً للطريقة المعروفة في التخليق الببتيدي؛ باستخدام hydroxybenzotriazole لتنشيط المكون carboxylic ؛ وعامل تكثيف مثل : -ethyl-3-(3'-dimethylpropyl)carbodiimide 1[ ومقدار مسن tertiary amine ¢ diisopropylethylamine « تتناظر مع ثلاثة مكافئات بالمقارنة مع عامل التكثيف. وأخيراً؛ يتم ١ الحصول على المركب )١( بفصل مجموعة ال Boc عن المركب (5) ؛» باستخدام hydrochloric acid (؛ عياري) في dioxane وعزل الأمين الحر Nay free amine من hydrochloride . ويتم تحضير مركب له الصيغة (2) مثلما تم وصف ذلك في : .J.
Fluorine Chemistry, 2000, 101:85-89 ويتم تحضير مركب له الصيغة (5)؛ أي «(CH;=Rs=R4) 2,4-dimethyl-8-hydroxyquinoline ٠ - مثما يتم الكشف عن ذلك في الطلب الدولي رقم 4564607149 .
-— $ 7 __ وعندما تكون نج عبارة عن alkyl ic jana وبالتحديد methyl «¢ فيتم إجراء ألكلة لمجموعة مركب sulfonamide و»؛ بتحضير للمركب الوسيط (V) الذي تكون فيه methyl = Rj على سبيل المثال»؛ ومثلما يثم بيان ذلك في المخطط رقم ) ٠ ( Y المخطط , قم (Y) Hs Hy Hy cl CH, Cr CH, ol CH, . عل ب اه LX “— co Ao fr اه N s7 OH gy” OCH yg” OCH 3 و و00 3 070g Mg, 070 # i, )6( )6 )0 nitrogen A (Say 0 الموجود في مجموعة s sulfonamide في dimethylformamide باستخدام methyl iodide كعامل ألكلة واستخدام potassium carbonate (K2CO3) كقاعدة. ويمكن بطريقة مناسبة الحصول على كل مركبات الصيغة العامة (! ) بتغيير طريقة المخطط رقم () بواسطة تفاعلات الأسيلة أو AY) التقليدية على ذرة nitrogen في مركبات وسيطة مثل المركب )١( أو في مماثلات له.
٠ ويتم استخلاص المركبات الوسيطة والنواتج النهائية للاختراع الحالي وتنقيتها من خلال طرق تقليدي مثل الاستخلاص extraction والتبلور 0 والفعل الكروماتوجرافي chromatography والترسيب precipitation وما شابه ذلك. وإذا كانت المركبات الوسبطة والنواتج النهائية تحتوى على ذرة كربون غير متماثلة؛ وعندما لا يتم تحديد الوضع (8 ؛ 5 )؛ فإن المركبات تكون عبارة عن مركبات racemic أو racemates .
١ ويتم في الاختراع الحالي استخدام الاختصارات التالية:
ولا dichloromethane = DCM « methanol = MeOH « tetrahydrofuran = THF ¢ dimethylsulfoxide = DMSO ¢ ه | dimethylformamide = DMF ¢ ethyl acetate = AcOEt « acetic acid = AcOH ¢ trifluoroacetic = TFA ¢ para-toluenesulfonic acid = PTsOH ¢ poliphosphoric acid = PPA 1. « Ny-bromosuccinimide = NBS «¢ benzoyl peroxide = Bpo « tert butoxycarbonyl = Boc ¢ 1-hydroxy-benzotriazole = HOBt ¢ 1-hydroxy-7-aza-benzotriazole = HOAt oe «
¢ 1-ethyl-3-(3'-dimethylpropyl)carbodiimide = EDC « diisopropylethylamine = DIPEA كروماتوجراف الطبقة الرقيقة؛ TLC رنين نووي مغناطيسي؛ NMR كروماتوجراف العمود الوميضي؛ FCC © زمن الاحتجاز. tr
Symmetry بعمود : HPLC وتم تميز المركبات الوسيطة والنواتج النهائية للاختراع الحالي ب )1.0 في TFA 750.1( - ملي متر؛ باستددام : "أ 4,1» YOu 018 0 7860 إلى 77١0 كسوائل للفصل التتابعي؛ بتدريج من ( acetonitrile في TFA Le)" و نانومتر. وبالنسبة للمركبات التي تميزت من خلال الرنين النووي YY - 3. دقيقة؛ و Ye في 3 ٠ يتم بيان الإزاحات الكيميائية للبروتونات بالإضافة إلى مضاعفة الإشارة (NMR) المغناطيسي ٠ وعدد البروتونات (بين أقواس) ويتم استخدام مركبات الاختراع في علاج كل الاضطرابات 69 التي يجب فيها منع زيادة أو تخفيض ذلك. وتكون مناسبة بالتحديد في علاج الإلتهابات Bradykinin فاعلية مستقبل autoimmune واضطرابات المناعة الذاتية allergic inflammatory والاضطرابات التحساسية ve ؛ والتهاب الأنف chronic bronchitis والنزلات الشعبية المزمنة asthma الربو Jie disorders والتهاب الأنف الفيروسي vasomotor والتهاب الأنف الحركي الوعائي allergic التحساسي : ومرض الإنسداد الرئوي ¢ viral rhinitis
الا «obstructive pulmonary disease (COPD) والتهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis ؛ والأمراض الألتهابية المزمنة للأمعا ¢ Ja) chronic inflammatory diseases مرض كروهن Crohn والتهاب القولون التقرحي ulcerative colitis )؛ و إلتهاب كبيبات الكلى glomerulonephritis « والصدفية psoriasis ¢ والطفح rash ؛ والتهاب المثانة الحاد والمزمن acute and chronic cystitis © ؛ وتليف الكبد hepatic cirrhosis ؛ واعتلال كبيبات الكلى (غير الإلتهابي (glomerulopathies والتليف الرئوي pulmonary fibrosis ؛ وتصلب الشرايين 05 ؛ وفي علاج كل من الألم الحاد والمزمن وصدمة العفن septic والصدمة التحساسية allergic وصدمة ما بعد الإصابة؛ وتليف الكبد hepatic cirrhosis بمتلازمة كبدية كلوية؛ وفي علاج انخفاض ضغط الدم hypotension والعلاج من القراع alopecia وكمضاد ٠ للسرطان anticancer وكمضاد لتكوين أو تولد الأوعية. ومن أجل الاستخدام في العلاج؛ يتم بشكل مناسب تركيب مركبات الاختراع مع مواد حاملة أو أسوغة مقبولة صيدلانياً. ويتم تفضيل الصور الصيدلائية المناسبة للإعطاء عن طريق الفم مشل الأقراص والكبسولات والحبيبات والمساحيق والمحاليل والمعلقات والأشربة أو ما شابه ذلك. ويمكن تحضير تلك المستحضرات الصيدلائية بالطرق التقليدية التي تستخدم مكونات معروفة في vo التكنيك مثل المركبات الترابطية والمواد المفتتة والمواد المزلقة ومواد الحشو والمواد Aah ومواد التخفيف ومواد الصباغة والمنكهات والمواد المرطبة وأسوغة أخرى معروفة للمهرة في الفن. وتتضمن التركيبات التي تعطي عن طريق الفم أيضاً صور ذات أنبعاث ممتد مثل الأقراص أو الحبيبات المغلفة بمادة تذوب في الأمعاء ٠ ويمكن تحضير التركيبات الصلبة التي تعطى عن طريق الفم باستخدام طرق الخلط أو الحشو أو الانضغاط التقليدية. ويمكن © للمستحضرات السائلة التي تعطى عن طريق الفم أن تكون على سبيل المثال في صورة معلقات مائية أو aqueous or oily suspensions Aji} أو محاليل solutions أو مستحلبات emulsions أو
أشربة 5 أو يمكن تقديمها كمنتج جاف لإعادة التركيب مع الماء أو مع مادة حاملة carrier أخرى مناسبة قبل الاستعمال. ويمكن تقدير الجرعة إعتماداً على العمر والظروف العامة للمريض وحسب طبيعة المرض أو الاضطراب وشدته وحسب مسار ونمط التناول . وكقاعدة؛ يتم عادة في حالة الإعطاء عن طريق ° الفم a yell البالغ من البشر تناول مركبات J لاختراع الحالي بجرعة يومية كلية تتراو ح من ١ ملي جرام إلى ٠٠٠١ ملي جرام ؛ وبشكل مفضل من 0 ملي جرام إلى ٠٠١ ملي جرام في صورة جرعة واحدة أو في صورة جرعات مقسمة إلى أجزاء صغيرة. توضح الأمثلة التالية الاختراع بمزيد من التفاصيل : > مثال رقم ) ١ ( : (مركب وسيط له الصيغة (4)؛ فيه CH3 = Riss «CH,CH; = R35 «CH; = Ry ). المركب : Methyl (R)-2-(2,4-dichloro-3-bromomethyl-benzenesulfonamido)-2-methyl methylbutanoate ١ تتم إضافة محلول من مركب (R)-methyl 2-(methylamino)-2-methylbutanoate )+ ملي جرام؛ ١018 ملي مول) في Y) DMF ملي (A مع 14 ميكرولتر (0,40 ملي مول) من <DIEA ثم مع VY ملي جرام (779© ملي مول) من :
Y 9 — — 2,4-dichloro-3-bromomethyl-benzensulfonyl chloride (2) عند صفر درجة مئثوية. ويتم ترك النظام liad عند درجة حرارة الغرفة؛ بعد التفاعل لمدة 0“ دقيقة تقريباً؛ ويتغير الأس 11.0 : يتم ملاحظة اختفاء بقعة المركب : هه 2,4-dichloro-3-bromomethyl-benzensulfonyl chloride وتكوين الناتج ٠ ed! ويتم تبخير المركب Ga’ DMF ضغط منخفض ويتم تنقية خام التفاعل على عمود كروماتوجرافي (FCC) ويتم تصفيته تتابعياً باستخدام chloroform بتركيز +« ZY » وبذلك يتم الحصول على £4 ملي جرام من الناتج كزيت عديم اللون في نتاج يبلغ 1 HPLC: tx=21.84 min; MS: [M+NH,]"=449.0; 'H NMR (CDCl): 8.00 (d, 1H, J=9.0 Hz); (d, 1H, J=9.0 Hz); 4.90 (s, 2H); 3.70 (s,3H); 2.01-1.88 (m, 1H); 1.82-1.68 (m, 1H); ©. 7.46 (s,3H); 0.74 (t, 3H, J=8.4 Hz). 1.36 مثال رقم :)١( (مركب Jaa = له الصيغة )1(« فيه Ris «CH3 = Ry «CH; = Rs = Ry = م110 و CH; = Rua ( . ١٠ المركب : Methyl (R)-2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-8-quinolinoxymethyl)-benzene- sulfonamido]-2-methylbutanoate
سال تتم إضافة محلول من النواتج التي تم الحصول عليها مثلما سبق في المثال رقم )1( )£9 ملي جرام؛ TAT + ملي مول)؛ في 8601006 لا مائي ٠١( ملي لتر) مع ٠١١ ملي جرام AY) 7 ملي مول) من OA و٠ 2,4-dimethyl-8-hydroxyquinoline ملي جرام من KI (49 7 ملي مول) تم تجفيفها بشكل مسبق على phosphoric anhydride عند VO درجة td sie ٠ daly oo ملي جرام ٠ ova) ملي مول) من و6:00. ويتم عمل تسخين إرتجاعي للمحلول ض لمدة خمس ساعات ونصف تقريباً حتى الاختفاء الكامل للمنتجات البادئة (التي يتم مراقبتها بواسطة (HPLC وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يتم تقسيم الناتج بين 80084 )+0 ملي لتر) ومحلول منظم عند أس هيدروجيني pH = ؛ )30 ملي لتر). ويتم فصل الطور العضوي وغسيله باستخدام المحلول المنظم )+0 ملي لتر)؛ ويتم دمج الأطوار المائية واستخلاصها عكسياً ٠ باستخدام حوالي ٠٠ ملي لتر من 86011. وأخيراً؛ يتم غسيل الطور العضوي باستخدام ماء ومحلول ملحي وتجفيفه على sodium sulfate وترشيحه وتجفيفه حتى الجفاف؛ ويتم تنقية المنتج الخام بواسطة FCC وإجراء تصفية التتابعية باستخدام AcOEt | hexane (بنسبة Y : ١)؛ لإنتاج VA ملي جرام (نتاج : 757 ) من مركب : methyl (R)-2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-8- quinolinoxymethyl)benzenesulfonamido]-2-methylbutanoate \o كزيت أصفر باهت. HPLC : tz=16.19 min; MS: [M+H]"=525.1; '"H NMR CDCl): 8.02 (d, IH, J=8.6 Hz); (d, 1H, J=8.4 Hz); 7.47 (d, 1H, J=8.6 Hz); 7.36 (t, 1H, J=8.0 Hz); 7.21 ) 1H, 7.60 J=7.6Hz); 7.11 (s, 1H); 6.00 (s, 1H); 5.66 (dd, 2H, J,=14.8 Hz, J,=10.7 Hz); 2.64 (s,3H);
_ \ -— 2.62 (s, 3H); 2.05-1.90 (m, 1H, J=42.3 Hz); 1.83-1.71(m, 1H, J=28.7 Hz); 1.47 (s,3H); 0.78 (t, 3H, J=7.4 Hz). ولقد تم بشكل ممائل تحضير مركبات الأمثلة المبينة فيما يلي: : (*) مثال رقم
Riss «CH,CH; = Ris «CH; = ريا «CH; = Rs = (مركب وسيط له الصيغة (1)؛ فيه ب ٠ ( CH; = : المركب Methyl (S)-2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-8-quinolinoxymethyl)-benzene- sulfonamido]-2-methylbutanoate.
HPLC : tg=16.19 min; MS: [M+H]"=525.0; 'H NMR (CDCl): 8.01 (d, 1H, J=8.6 Hz); ٠ 7.60 (d,1H, J=8.4 Hz); 7.47 (d, 1H, J=8.6 Hz); 7.37 (t, 1H, J=7.8 Hz); 7.12 (t, 1H, J=7.6
Hz); 6.00 (s, 1H); 5.65 (dd, 2H, 1214.8 Hz, J,=10.7 Hz); 3.69 (s, 3H); 2.65 (s,3H); 2.10- 1.89 (m, 1H); 1.83-1.69 (m, 1H); 1.37 (s,3H); 0.78 (t, 3H, J=7.4Hz). : (¢ ) مثال رقم = Riss «CH; = Rj; = Ry «CH; = Rs = R4 (مركب وسيط له الصيغة )1( فيه Yo . ( C(CHs);
المركب : tert-Butyl 2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-8-quinolinoxymethyl)-benzene-sulfonamido]- 2-methylpropanoate.
HPLC : tz=14.27 min; MS: [M+H]'=553.1; 'H NMR (CDCl5):8.05 (d, 1H, J=8.6 Hz); 7.61 (d, 1H, J=8.4 Hz); 7.47 (d, 1H, J=8.6 Hz); 7.38 ) 1H, J= 7.9 Hz); 7.21 (d, IH, ه٠
J=7.6 Hz); 7.13 (s, 1H); 6.09 (s, 1H); 5.67 (s, 2H); 2.67 (s, 3H); 2.63 (s, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.40 (s, 6H). مثال رقم (*) : (مركب وسيط له الصيغة )1( فيه با - تل رما = بتلف ريا = يلل ريا = «CH,CH; ))0( = Rigs ٠ tert-Butyl 2-[2,4-dichloro-3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)-benzene-sulfonamido]-2- methylpropanoate.
MS: [M+H]"=539.0; "TH NMR (CDCl): 8.08 (d, 1H, J=8.6Hz); 8.03 (d, 1H, J=8.4 Hz); 7.51 (d,1H, J=8.6 Hz); 7.46 (d, 1H, J=7.1 Hz); 7.39 (t, 1H, J=7.6 Hz); 7.35-7.23 (m, 2H); 6.12 (s, 1H); 5.71 (s, 2H); 2.75 (s, 3H); 1.48 (s, 9H); 1.43 (s, 6H). Vo : ( ) مثال رقم مع ذرة الكربون R35 Rp و يشكل «CH = Rs = Ry 48 (مركب وسيط له الصيغة (1)؛ .) CH; = و يبا « cyclopentyl التي يتم ارتباطهما بها
م المركب : Methyl 1 -[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-8-quinolinoxymethyl)] benzene-sulfonamido- 1-cyclopentanecarboxylate. HPLC : tz=11.16 min; MS: [M+H]"=537.0; 'H NMR (DMSO): 8.64 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.6 Hz); 7.79-7.29 (m, 5H); 5.59 (s, 2H); 3.56 (s, 3H); 2.89-2.57 (m, 6H); 1.98- © (m, 4H); 1.60-1.48 (m, 2H); 1.48-1.38 (m, 2H). 1.85 مثال رقم (VY) (مركب وسيط له الصيغة (7)؛ فيه Ry = 11 و «CH; = Rs يشكل Ry و83 مع ذرة الكربون التي يتم ارتباطهما بها cyclopentyl « و بيك = يتاه ). Methyl 1-[2,4-dichloro-3 _(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)]benzene-sulfonamido- 1- ٠١ cyclopentanecarboxylate. : NMR (CDCl;): 8.07-8.01 (m, 2H, J1=1.6 يز HPLC : tr=15.43 min; MS: [M+H]'=523.2; Hz, J2=8.6 Hz); 7.54 (d,1H, J=8.6 Hz); 7.49-7.38 (m, 2H); 7.31 (d, 1H, J=8.4 Hz); 7.25 (dd, 1H, J,=7.5Hz; J,=1.2Hz); 5.70 ) 2H); 5.48 (s, 1H); 3.66 (s, 3H); 2.73 (s, 3H); 2.21- (m, 2H); 2.01-1.91 (m, 2H); 1.75-1.65 (m, 4H). Vo 2.10 مثال رقم (A) : (مركب وسيط له الصيغة (6) ؛ فيه Ry > و11©؛ و يشكل RI Ry مع ذرة الكربون التي يتم ارتباطهما بها cyclopentane ).
— ع v — المركب : Methyl 1-[2,4-dichloro-3-(2 ,4-dimethyl-8-quinolinoxymethyl)]-1 -N'-methyl- benzenesulfonamido-1-cyclopentanecarboxylate. تتم إضافة محلول من مركب : methyl 1-[2,4-dichloro-3 -(2,4-dimethyl-8-quinolinoxymethyl)]benzenesulfonamido- 1- ° cyclopentanecarboxylate ) بن ملي جر ام ٠ كح ملي مول ( في ° ملي لكر من DMF مع CHsl ١ 1,Y) ملي لترء ا ملي مول) و Yq ملي جرام من و1200 لد 1 ملي مول)؛ عند صفر درجة مئوية تحت جو من nitrogen . وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ٠ ساعات تقريباء يتم صب خليط التفاعل في ٠٠ ملي لتر من محلول منظم بأس هيدروجيني PH of , Y = ثم استخلاصه باستخدام Ye X 9 AcOEt ملي (A . ويتم Sb غسيل الطور العضوي باستخدام ماء ومحلول ملحي وتجفيفه على sodium sulfate وترشيحه وتبخيره تحت ضغط منخفض للحصول على OY ملي جرام )¥ 108+ ملي مول) من المنتج المطلوب كمادة dla بنية coll في نتاج كمي. م٠ HPLC : tz=13.56 min; MS: [M+H]"=551.4; '"H NMR (CDCl;): 8.07 (d, 1H, J=8.6 Hz); 7.64 (d, 1H, J=8.6 Hz); 7.17 (s,1H); 5.69 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.35 (s, 3H); (d, 6H, J=44.9Hz); 2.24 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 1.63 (m, 4H). 2.72
veo —_ — مثال رقم )9( : (مركب وسيط له الصيغة (7)؛ فيه با = Rs = بلا ريا = ملل ريا = (CH,CH; Lithium (R)-2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-8-quinolinoxymethyl)-benzene- sulfonamido]-2-methylbutanoate. ° ثم إضافة محلول من الناتج المذكور في المثال رقم ) ¢ ( ) ya ملي جرام 7 ملي مول) في THF و MeOH و H,0 (بنسبة 7 ١: ١ أ ملي (A مع yy ملي جرام (17, ٠ ملي مول) من LOH ويتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة VA ساعة تقريباً؛ ثم يتم رفع درجة الحرارة إلى £0 درجة مئوية لمدة YV ساعة oly jE لتعزيز تفاعل التحليل بالماء. ويتم بعد ذلك تبخير المركبات 1118 و MeOH تحت ضغط منخفض؛ ويتم تقسيم المحلول القلوي ٠ بين AcOEt )© ملي لتر) وماء ) Yo ملي ah ٠ (A إضافة NaCl لإنحلال المستحلب الناتج؛ ويتم فصل الطورين؛ ويتم تحميض الطور المائي إلى أس هيدروجيني pH = ؛ باستخدام HCI ¢ عياري واستخلاصه بعد ذلك باستخدام Y ©) AcOEt ملي لتر) ٠ ويثم بعد ذلك غسيل الطور العضوي بمحلول ملحي وتجفيفه على sulfate 0 وترشيحه وتجفيفه لإنتاج 74 ملي جرام من الناتج كمادة صلبة صفراء اللون في نتاج يبلغ AY / . مح HPLC tz=14.36 min; MS: [M+H]'=511.0; '"H NMR (DMSO): 8.09 (s, 1H); 8.06 (d, IH, J=8.6 Hz); 7.73 (d, 1H, J=8.6 Hz); 7.64 (d, 1H, J=8.3 Hz); 7.46 (1, 1H, J=7.9 Hz); 7.34 (d, 1H, J=7.6 Hz); 7.27 (s, 1H), 5.51 (dd, 2H, J1=13.8 Hz, J,=10.8 Hz); 2.61 (s,3H); 2.54 (s, 3H); 1.62 (dd, 2H, J,=14.4 Hz, J,=7.1 Hz); 1.01 (s, 3H); 0.61 (t, 3H, J=7.1 Hz). وتم بشكل Flas تحضير مركبات الأمثلة المبيئة فيما يلي :
م١ - pV ) مثال رقم .) تنيت = Ri «CHj3 = Ras «CH; = Rs = R4 فيه «(Vv) (مركب وسيط له الصيغة
Lithium (S)-2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethy!-8-quinolinoxymethyl)-benzene- sulfonamido]-2-methylbutanoate.
HPLC : tg=14.24 min, 'H NMR (CDCl): 8.09 (d, 1H, J=8.6 Hz); 7.62-747 (m, 3H, ٠
J=48.5 Hz); 7.15 (s, 1H); 5.62 (d, 1H, 1-9.6 Hz); 5.56 (s, 1H); 5.47 (d, 1H, J=9.6 Hz); 2.66 (s, 3H); 2.53 (s, 3H); 1.86-1.64 (m, 2H, J=58.6 Hz); 1.37 (s, 3H); 0.95 (t, 3H, J=7.4
Hz). : ( ١ ) مثال رقم (CH = Ry = ريت «CHy = Rs = (مركب وسيط له الصيغة (لا)؛ فيه بع ٠ 2-[2,4-Dichloro-3 -(2,4-dimethyl-8-quinolinoxymethyl)benzenesul fonamido}-2- methylpropionic acid.
HPLC : t=9.09 min; MS: [M+H]"=497.0. : ( VY ) مثال رقم (CH; = Rs = ريا «CH; = Rss ¢H = Ry فيه o(V) (مركب وسيط له الصيغة ٠ 2-[2,4-Dichloro-3 -(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)benzenesulfonamido]-2- methylpropionic acid
_ ب _
HPLC: 1z=8.34 min; MS: ]11+11[ 483.0, '"H NMR (CDCly): 8.68 (d, 1H, J=8.6Hz); 8.17 (d, 1H, J=8.7 Hz); 7.83 (t, 1H, J=8.1 Hz); 7.63 (d, 1H, J=8.7); 7.75-7.66 (m, 2H); 5.66 (s,2H); 5.50 (s, 1H); 2.94 (s, 3H); 1.52 (s, 6H). (VY) مثال رقم مع ذرة الكربون التي Ry Ro ويشكل «CH; = Rs = Ry فيه ¢(V) (مركب وسيط له الصيغة © ( cyclopentyl يتم ارتباطهما بها 1-[2,4-Dichloro-3-(2 .4-dimethyl-8-quinolinoxymethyl)]benzene-sulfonamido-1- cyclopentanecarboxylic acid.
HPLC: t;=9.969 min; MS: [M+H]'=523.0 : ( ٠ ) مثال رقم > ٠ مع ذرة الكربون Ris Ry و11©؛ ويشكل = Rs 11؛ و = Ry فيه (V) (مركب وسيط له الصيغة ) cyclopentyl التي يتم ارتباطهما بها 1-[2,4-Dichloro-3-(2-methyl-8-quinol inoxymethyl)]benzenesulfonamido-1- cyclopentanecarboxylic acid.
HPLC: eq.: tg=13.18 min(42.6 1)-tx=13.35 min(49.4 1); MS: [M]=507.0; 'H NMR ٠ (DMSO): 12.57 (brs, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.20 (d, 1H, J=8.4 Hz); 7.76 (d, 1H, J=8.6 Hz); 7.33-7.58 (m, 4H, J=77.1 Hz); 5.53 (s, 2H); 2.59 (s, 3H); 1.94-1.84 (m, 4H, J=42.3 Hz); 1.60-1.30 (m, 4H, J=92.8 Hz). yyya
YA —_ — مثال رقم ) Vo ( : مركب وسيط ل : 4-{1-[2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin- 8-yloxymethyl)-benzenesulfonylamino}- cyclopentanecarbony!}-piperazine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester. 0 تتم إضافة محلول في 011 ( " ملي لتر) من الناتج المذكور في المثال رقم ) oY ) (Ve ملي مول) مع TY ملي جرام )07+ ملي مول) من :1108 و YA ملي جرام )110+ ملي مول) من (EDCHC ويتم تقليب الخليط عند صفر درجة مئوية لمدة 7٠ دقيقة cL وإضافته بعد ذلك مع VY ملي جرام VA) ملي (Use من مركب tert-butyl-N-(piperazinyl)carbamate مخفف في ؟ ملي لتر من DMF ويتم ترك الخليط lad عند درجة حرارة الغرفة تحت تقليب لمدة ؛ ٠ ساعات ٠ ويتم تبخير المذيب وتنقية الناتج بكروماتوجراف تحضيري يستخدم عمود Simmetry Prep مملؤ بمادة ٠١( RP-18 ميكرومتر) مع إجراء تصفية تتابعية بتدريج يبدأ من 7490 ماء في acetonitrile إلى 7860 ماء في Ja acetonitrile 40 دقيقة بتدفق ٠١ ملي لتر/ دقيقة. وبتم إندماج الأجزاء المتطابقة مع الناتج المطلوب ويتم تبخير المذيب؛ وبذلك يتم الحصول على £4 ملي جرام من الناتج كزيت عديم اللون في نتاج يبلغ 7258 . مد 8.02 ,)5 min; MS: [M+H]'=691.5; 'H NMR (DMSO-d) &: 8.57 (1H, 6.68 احها : HPLC (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.29 (1H, 5), 5.54 (2H, s), 7.66 ,لك (1H, d), 7.80 (1H, (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.04-1.89 (2H, m), 1.82-1.66 (4H, m), 1.41 (9H, s). 2.62
دوس مثال رقم )١١( : المركب : 2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-N-[ I -(piperazine-1- carbonyl)-cyclopentyl]-benzenesulfonamide © يتم نقطة نقطة إضافة محلول HCl ؛ عياري في dioxane (؟ ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول methanol (؛ ملي لتر) من المركب الوسيط المذكور في المثال رقم )0( oie VY) ملي مول). ويتم الحفاظ على الخليط تحت التقليب لمدة ساعة تقريباً ويتم تبخيره بعد ذلك Ja الجفاف تحت ضغط مخفض؛ ويتم رفع البقية في محلول toluene / MeOH ؛ ويتم بعد ذلك تبخيرها لإنتاج مادة صلبة بيضاء. ويتم بعد ذلك غسيل الناتج باستخدام ethyl ether ٠ وترشيحه وتقسيمه بين 800178 YO) ملي لتر) و محلول مائي YO) 706 NaHCO; ملي لتر)؛ ويتم فصل الطورين ويتم غسيل الطور العضوي باستخدام YO ملي لتر من محلول مائي NaHCO; 75 . ويتم الاستخلاص العكسي للإطوار المائية المشتركة باستخدام YO ملي لتر من sy <ACOER أخيراً غسيل الأطوار العضوية باستخدام محلول ملحي وتجفيفها على sodium sulfate وترشيحها dla pany وبذلك يتم الحصول على Yo ملي جرام زيت عديم اللون ١٠ في نتاج يبلغ 715 . HPLC : tz=8.34 min; MS: [M+H]'=591.2; 1111115 (DMSO-d): 8.83 (brs, 2H); 8.64 s, 1H); 8.02 (d, 1H); 7.82 (d,1H); 7.6-7.4 (m, 4H); 5.58 (s, 2H); 3.4-2.6 (6H); 1.98 (m, 2H); (m, 2H); 1.43 (s, 4H) 1.72
= و مثال رقم )١7( : المركب : 2.4-Dichloro-N-(1,1-dimethyl-2-oxo-2-piperazin-1-yl-ethyl }-3-(2-methyl- quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesul fonamide HPLC : tg=5.98 min; MS: [M+H]"=551.1; 'H NMR (DMSO-d): 8.85 (brs, 2H); 8.72 (s, © 1H); 8.33 (brs, 1H); 8.07 (d,1H); 7.82 (d,1H); 7.63-7.40 (m, 4H); 5.58 (s, 2H); 3.17 (m, 4H); 2.66 (s,3H); 1.23 (s, 6H) مثال رقم A) \ ( : المركب : N-[2-[4-(2-(S)-Amino-6-dimethylaminohexanoyl)-piperazin- 1-yl]-1,1- Vo dimethyl-2-oxo-ethyl]-2,4-dichloro-3-(2 -methyl-quinolin-8-yloxymethyl)- benzenesulfonamide trifluoroacetate. تتم إضافة محلول من ٠ ) 2,6-bis-tert-butyloxycarbonylamino-hexanoic acid ملي مول)و ١١ ) HOAt ملي جرام؛ ١.046١ ملي مول) في ١( DMF ملي (Use مبرد عند صفر ian vo 53 ;4 مع EDC.HCI (لا ١ ملي جرام؛ 0489 ملي مول) مرة واحدة. وبعد التقليب لمدة addy Yo تتم إضافة المركب المذكور في المثال رقم (لا \ ( ) د ملي جر أم + 07 ay ملي مول) مذاب في Y ملي لتر من 103117 عند صفر درجة مئوية ويثم الحفاظ على الخليط عند درجة الحرارة هذه لمدة ٠ ؟ دقيقة أخرى؛ ثم تركه ليدفاً عند درجة حرارة الغرفة . ويتم بعد VA ساعة تقريباً انقطاع التقليب ويتم إنتزاع المركب DMF تحت ضغط مخفض. وتتم ٠ - إذابة البقية الناتجة في 7 ملي لتر من المحلول المائي TFA بتركيز ١,١ 7 وترشيحها من خلال
.Anotop 25 ويثم إخضاع المحلول المائي الناتج لكروماتوجراف تحضيري مع Adal تتابعية باستخدام تدريجي eld بنسبة 7960 في acetonitrile إلى ela بنسبة +70 في acetonitrile خلال 40 دقيقة؛ بتدفق ٠١ ملي لتر / دقيقة. ويتم استخلاص الأجزاء التي تحتوى على الناتج ودمجها ويتم تبخير المذيب للحصول على ٠ ملي جرام من الناتج كزيت عديم اللون. ويتم م سحق Cull في ethyl ether (؟ ملي لتر) وترشيحه تحت nitrogen . ويتم غسيل المادة الصلبة الناتجة باستخدام ethyl ether وتجفيفها تحت تيار AA zy nitrogen ملي جرام من مادة صلبة بيضاء (نتاج يبلغ 1 / ( . ويتم بعد ذلك abs. مجموعات ال Boc مما ثم ذلك في المثال رقم )1 A) (1H, brs), 8.72 (1H, s), 8.38-8.26 (1H, brs), 8.19-8.09 9.38-9.26 :ة 'H NMR (DMSO-dg) (3H, m), 8.07 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.64-7.39 (4H, m), 5.58 (1H, 5), 4.52-4.42 (IH, m), ٠ (2H, m), 2.80-2.73 (6H, m), 2.69-2.62 (5H, m), 1.77-1.54 (4H, m), 1.43-1.21 3.04-2.95 (8H, m).HPLC tg=8.16 min; MS: [M+H]"=707.2. مثال رقم ٠١ ( : المركب : N-{2- [4-(6-Guanidinohexyl)-piperazin-1 -yl}-1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl} -2,4-dichloro-3- \o (2-methyl-8-quinolinoxymethyl)benzenesulfonamido-2-methyl-propionamide tris trifluoroacetate HPLC : tg=6.46 min; MS: [M+H]"=692.2.
_ $ Y — 'H NMR (DMSO-d6) 8: 9.38-9.26 (1H, brs), 8.72 (1H, s), 8.38-8.26 (1H, brs), 8.19-8.09 (3H, m), 8.07 (1H, ,لك 7.83 (1H, ,لك 7.64-7.39 (4H, m), 5.58 (1H, 5), 4.52-4.42 (1H, m), 3.04-2.95 (2H, m), 2.80-2.73 (6H, m), 2.69-2.62 (5H, m), 1.77-1.54 (4H, m), 1.43-1 21 (8H, m). : ( Y. ) مثال رقم ° : المركب 4-{2-[2,4-Dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl }-benzenesulfonylamino]-2- methyl-propionyl} -piperazine-1-carboxamidine
HPLC : tz=6.34 min; MS: [M+H]'=593.3; 'H NMR (DMSO-dg): 8.71 (s, 1H); 8.06 (d, 1H); 7.82 (d,1H); 7.6-7.4 (m, 5H,); 5.57 (s, 2H); 3.6-3.5 (m, 4H); 2.63 (s,3H); 1.23 (s, ٠ 6H) : )91( مثال رقم : المركب N-[2-[4-(2-(S)-Amino-5-guanidino-pentanoyl)-piperazin-1 -yl]-1,1-dimethyl-2-oxo- ethyl]-2,4-dichloro-3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)-benzenesulfonamide tris \o trifluoroacetate.
__- —
HPLC :tg=7.62 min; MS: [M+H]*=707.1. '"H NMR (DMSO-d¢) &: 8.73 (1H, s), 8.42 8.32 (1H, brs), 8.26-8.16 (3H, brs), 8.07 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.66-7.00 (7H, m), 5.58 (1H, s), 3.19-3.09 (2H, m), 2.67(3H, s), 1.80-1.45 (4H, m), 1.30-1.21 (6H, m). مثال رقم ) (YY : المركب ٠
N-{2-[4-(6-Aminohexyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl }-2,4-dichloro-3-(2- methyl-8-quinolinoxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate.
HPLC : tg=6.02 min; MS: [M+H]"=649.9. 'H NMR (DMSO-d) :ة 8.80 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.96-7.80 (3H, m), 7.83 (1H, d), 7.70-7.50 (3H, m), 5.60 (1H, s), 4.58 (2H, m), 3.12-3.03 (2H, m), 3.02-2.84 (1H, m), 2.81-2.69 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.60-1.50 (2H, ٠ m), 1.40-1.28 (4H, m), 1.25 (6H, s). مثال رقم )9 Y ( : : المركب N-{2-[4-(Piperazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl}-2,4-dichloro-3-(2- methyl-8-quinolinoxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate. Vo
HPLC : tz=7.54 min; MS: [M+H]"=663.0. '"H NMR (DMSO-d) &: 8.69 (1H, s), 8.53- 8.31 (2H, m), 8.24-8.02 (1H, m), 8.07 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.69-7.41 (4H, m), 5.59
(2H, s), 3.29-3.19 (2H, m), 2.96-2.81 (2H, m), 2.68 (3H, m), 2.39-2.31 (2H, m), 2.06- 1.93 (1H, m), 1.89-1.79 (2H, m), 1.39-1.18 (9H, m). : ( Y¢ ) مثال رقم : المركب N-{2-[4-(Piperazin-1-ylacetyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl] -2,4-dichloro-3- © (2-methyl-8-quinolinoxymethyl)-benzenesulfonamide bis trifluoroacetate.
HPLC : tx=7.67 min; MS: [M+H]"=667.1. 11 NMR (DMSO-d) 8: 9.00-8.78 (1H, brs), 8.74 (1H, s), 8.44-8.21 (2H, brs), 8.07 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.67-7.40 (4H, m), 5.57 (1H, s), 3.66-3.45 (4H, m), 3.36-3.18 (3H, m), 3.12-2.98 (3H, m), 2.72-2.61 (3H, m), 1.70-1.60 (2H, m), 1.60-1.51 (1H, m), 1.30-1.21 (7H, m). ١ : ( Y 0) مثال رقم : المركب N-{2-[4-2-(Piperidin-4-yl-acetyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl}-2,4- dichloro-3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)-benzenesulfonamide bis trifluoroacetate
HPLC: tz=8.32 min; MS: [M+H]'=676.1, 'H NMR (DMSO-dg) &: 8.69 (1H, s), 8.53- مد 8.31 (2H, m), 8.24-8.02 (1H, m), 8.07 (1H, d), 7.81 (IH, d), 7.69-7.41 (4H, m), 5.59 (2H, s), 3.29-3.19 (2H, m), 2.96-2.81 (2H, m), 2.68 (3H, m), 2.39-2.31 (2H, m), 2.06- 1.93 (1H, m), 1.89-1.79 (2H, m), 1.39-1.18 (9H, m).
د م $ _ مثال رقم ) 1 ( : : المركب N-{2-[4-[N-(4-Piperidyl)glycyl]-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl }-2,4-dichloro- 3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate
HPLC : tz=7.42 min; MS: [M+H]"=691.2. '"H NMR (DMSO-d¢) 6: 9.16-9.01 (2H, m), ٠ 8.76-8.65 (2H, m), 8.43-8.22 (1H, m), 8.07 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.62-7.37 (4H, m), 5.56 (2H, s), 4.25-4.15 (2H, m), 3.01-2.88 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.27-2.18 (2H, m), 1.80-1.64 (2H, m), 1.25 (6H, s). : ( Yv) مثال رقم : المركب ٠
N-{2-[4-(4-(2-Aminoethyl)piperazin-1-yl)acetyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo- ethyl}-2,4-dichloro-3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)-benzenesulfonamide tetra trifluoroacetate
HPLC tz=7.59 min; MS: [M+H]'=720.2; '"H NMR (DMSO-d) 5: 8.74 (1H, 5), 8.52-8.32 (1H, brs), 8.08 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.79-7.45 (6H, m), 5.58 (2H, s), 3.69-3.55 (2H, m), ٠ 3.54-3.41 (2H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.65-2.54 (2H, m), 1.25 (6H, s).
—_ 4 A —_ : ( Y A) مثال رقم : المركب N-{2-[4-(3-(R)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazin-1-yl]-1,1 ~-dimethyl-2-oxo- ethyl}-2,4-dichloro-3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate °
HPLC : tz=7.42 min; MS: [M+H]'=721.1; '"H NMR (DMSO0-d¢) 8: 8.71 (1H, s), 8.35- 8.24 (1H, brs), 8.23-8.02 (3H, m), 8.07 (1H, ,لك 7.82 (1H, d), 7.65-7.37 (5H, m), 5.57 (2H, 5), 4.52-4.42 (1H, m), 3.13-3.04 (2H, m), 2.64 (3H, 5), 1.76-1.63 (2H, m), 1.56-1.17 (11H, m). : )١١( رقم Jha ٠ : المركب N-{2-[4-(3-(S)-Amino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo- ethyl}-2,4-dichloro-3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate
HPLC: tz=7.64 min; MS: [M+H]'=707.1. '"H NMR (DMSO-d¢) &: 9.59-9.44 (1H, brs), ‘eo 8.70 (1H, s), 8.24 (1H, brd), 8.06 (1H, d), 7.89-7.76 (4H, m), 7.60-7.28 (SH, m), 5.56 (2H, s), 3.09-3.00 (2H, m), 2.88-2.73 (7H, m), 2.66-2.59 (3H, m), 1.78-1.52 (4H, m), 1.30-1.21 (6H, m).
— $ 7 — : ( ٠ ) مثال رقم : المركب N-{2-[4-(3-(S)-Amino-7-dimethylamino-heptanoyl)-piperazin-1-yl}-1,1- dimethyl-2-oxo-ethyl}-2,4-dichloro-3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)- benzenesulfonamide tris trifluoroacetate °
HPLC : t;=7.59 min; MS: [M+H]*=721.2. '"H NMR (DMSO-d) 8: 9.52-9.40 (1H, brs), 8.70 (1H, s), 8.27 (1H, brd), 8.06 (1H, d), 7.84-7.71 (3H, m), 7.82 (1H, d), 7.61-7.28 (5H, m), 5.57 (2H, s), 3.04-2.96 (2H, m), 2.80-2.75 (6H, m), 2.63 (3H, s), 1.65-1.53 (4H, m), 1.40-1.30 (2H, m), 1.25 (6H, s). : )9١( رقم dhe ٠ : المركب N-(3-Amino-propyl)-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)- benzenesulfonylamino]-2-methyl-propionyl} -piperazine-1-carboxamidine tris trifluoroacetate
HPLC : tz=8.50 min; MS: [M+H]"=650.2; 'H NMR (DMSO-d¢) &: 8.70 (1H, s), 8.36- مد 8.27 (1H, m), 8.06 (1H, d),7.85-7.71 (7H, m), 7.63-7.39 (4H, m), 5.58 (2H, s), 3.30-3.22 (2H, m), 2.90-2.79 (2H, m), 2.64 (3H, s), 1.85-1.74 (2H, m), 1.24 (6H, s).
-— 4 A —_ (TY ) مثال رقم : المركب N-[2-[4-(2-(S)-Amino-5-dimethylamino-pentanoyl))-piperazin-1-yl}-1,1-dimethyl-2- oxo-ethyl}-2,4-dichloro-3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate °
HPLC : tx=7.28 min; MS: [M+H]"=693.1. 11 NMR (DMSO-d) d: 9.68-9.40 (1H, m), 8.76 (1H, s), 8.33-8.16 (4H, m), 8.06 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.62-7.35 (4H, m), 5.56 (2H, s), 4.60-4.45 (1H, m), 3.12-3.01 (2H, m), 2.79-2.73 (6H, m), 2.62 (3H, s), 1.78-1.59 (4H, m), 1.32-1.19 (6H, m). : (Yr) رقم Jha ٠٠ : المركب (S)-N-{2-[1'-(2-Amino-5-guanidino-pentanoyl)-[4,4'Tbipiperidinyl-1-yl]-1,1-dimethyl-2- oxo-ethyl}-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide HPLC : tx=7.96 min; MS: [M+H]"=789.5; ١11 NMR (DMSO-dq): 8.57 (s, 1H); 8.22 (d, 1H); 8.06 (bs, 2H); 8.05-8.04 (d,1H); 7.80 (d, 1H); 7.56-7.36 (5H); 5.55 (s, 2H); 3.92- ١٠ 3.84 (m, 1H); 3.11-3.01 (m, 4H); 2.60 (s,3H); 1.80-0.99 (22H)
— 8 4 —- مثال رقم ) sre : المركب 2,4-Dichloro-N-(2-{4-[2-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-3,5-dimethyl-piperazin-1- yl}-1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl)-3-(2-methyl-4a,8a-dihydro-quinolin-8-yloxymethyl)- benzenesulfonamide °
HPLC : tg=5.87 min; MS: [M+H]*=719.2; 11 NMR (DMSO-de): 8.90 (d, 1H); 8.76 (s, 1H); 8.27-8.18 (m, 2H); 8.05 (d,1H); 7.85 (d, 1H); 7.56-7.36 (3H); 5.57 (s, 2H); 2.62 (s, 3H); 2.00-2.04 (t, 2H); 1.34-1.16 (18H) مثال رقم )0 أ( : : المركب ٠
N-(2-{4-[4-(2-(S)Amino-5-guanidino-pentanoyl)-piperazin-1-yl]-piperidin-1-yl}-1,1- dimethyl-2-oxo-ethyl)-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)- benzenesulfonamide
HPLC :tx=6.65 min; MS: [M+H]'=790.4; 'H NMR (DMSO-d): 8.57 (s, 1H); 8.22 (d, 1H); 8.06 (bs, 2H); 8.05 (d,1H); 7.80 (d, 1H); 7.56-7.36 (SH); 5.60 (s, 2H); 4.53-4.37 ١٠ (4H); 2.62 (s,3H); 1.82-1.45 (8H); 1.28-1.12 (9H)
ل : مثال رقم ) 1 أ( 2.4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfinic acid ]1-)4- piperazin-1-yl-piperidine-1-carbonyl)-cyclopentyl]-amide
HPLC : tg=5.70 min; MS: [M+H]"=674.3; 11 NMR (DMSO-de): 8.57 (s, 1H); 8.22 (d, 1H); 8.06 (bs, 2H); 8.04 (d,1H); 7.80 (d, 1H); 7.56-7.36 (SH); 5.60 (s, 2H); 4.53-4.37 » (4H); 2.62 (s,3H); 1.82-1.45 (8H); 1.28-1.12 (9H) : (*v) مثال رقم 2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfinic acid (1 -{4-[4-(2-
S-amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazin-1-yl]-piperidine-1-carbonyl}-cyclopentyl)- amide ٠١
HPLC : tx=7.29 min; MS: [M+H]*=844.4; '"H NMR (DMSO-de): 8.57 (s, 1H); 8.3-8.1 (bs, 3H); 8.02 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 5.58 (s, 2H); 4.65-4.48 (m, 4H); 3.08 (m, 1H); 2.69 (s,3H); 2.61 (m, 3H) : أ( A) مثال رقم 2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfinic acid (1-{4-[4-(2- \o
S-amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazin-1-yl]-piperidine- 1-carbonyl}-cyclopentyl)- amide
— © \ —_
HPLC : tg=7.26 min; MS: [M+H]'=830.4; 'H NMR (DMSO-d): 8.58 (s, 1H); 8.17 (bs, 3H); 8.02 (d, 1H); 7.82 (d,1H); 5.58 (s, 2H); 4.65-4.28 (m, 5H); 3.11 (m, 1H); 2.69 (s,3H); 2.61 (m, 3H) مثال رقم ) 9 *( : 2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfinic acid ]1-)4- 0 piperidin-4-yl-piperazine-1-carbonyl)-cyclopentyl]-amide
HPLC : tx=7.59 min; MS: [M+H]'=674.3; '"H NMR (DMSO-d): 8.8-8.3 (bs, 3H); 8.02 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.80-7.25 (5H); 5.57 (s, 2H); 4.52 (bs, 2H); 2.92 (m, 4H); 2.66 (s,3H); 2.59 (s, 3H); 2.30-1.60 (9H); 1.44 (m, 4H) : ( ¢ ) مثال رقم 2,4-Dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfinic acid {2-[4-(2- guanidino-ethyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl } -amide
HPLC : tg=5.68 min; MS: [M+H]'=636.3; 'H NMR (DMSO-d): 8.69 (s, 1H); 8.32 (bs, 1H); 8.06 (d, 1H); 7.82 (d,1H); 7.6-7.4 (7TH); 5.57 (s, 2H); 3.6-3.5 (m, 4H); 2.65 (s,3H) : )41( رقم Jha vo 2,4-Dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfinic acid (2-{4-[2-S- amino-5-(N',N"-diethyl-guanidino)-pentanoyl]-piperazin-1-yl}-1,1-dimethyl-2-oxo- ethyl)-amide
Y —_ م HPLC : tg=7.31 min; MS: [M+H]*=763.4; 11 NMR (DMSO-d¢): 8.71 (s, 1H); 8.22 (m, 3H); 8.05 (d, 1H); 7.82 (d,1H); 7.57 (d, 1H); 7.52-7.34 (SH); 5.55 (s, 2H); 4.50 (s, 1H); با) 1.10 (m, 4H); 2.62 (s,3H); 1.69 (m, 2H); 1.54 (m, 2H); 1.25 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 3.19 6H) : ( ty ) مثال رقم ٠ 2,4-Dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfinic acid (2-{4-[2-R- amino-5-(N',N"-diethyl-guanidino)-pentanoyl]-piperazin-1-yl}-1,1-dimethyl-2-oxo- ethyl)-amide
HPLC : tz=7.31 min; MS: [M+H]"=763.3; '"H NMR (DMSO-d): 8.71 (s, 1H); 8.22 (m, 3H); 8.05 (d, 1H); 7.82 (d,1H); 7.57 (d, 1H); 7.52-7.34 (5H); 5.55 (s, 2H); 4.50 (s, 1H); ٠ 3.19 (m, 4H); 2.62 (s,3H); 1.69 (m, 2H); 1.54 (m, 2H); 1.25 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.10 (t, 6H) مثال رقم Y) ¢ ( . : المركب (2S)-N-(1-{4-[2-Amino-6-(N',N"-diethyl-guanidino)-hexanoyl]-piperazine-1-carbonyl}- Vo cyclopentyl)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide
HPLC : tz=8.47 min; MS: [M+H]"=817.2; 'H NMR (DMSO-ds): 8.62 (s, 1H); 8.14 (s, 3H); 8.02 (d, 1H); 7.74-7.22 (6H); 5.57 (s, 2H); 4.47 (m, 1H); 3.18 (m, 4H); 3.12 (m,
_ 0 7 _ 3H); 2.65 (s,3H); 2.58 (s, 3H); 1.97 (m, 2H); 1.79-1.65 (4H); 1.56-1.25 (8H); 1.10 ا) 6H) مثال رقم ) (tt المركب :
N-(1-{4-[2-(S)Amino-6-(N',N"-diethyl-guanidino)-pentanoyl]-piperazine-1-carbonyl } - ° cyclopentyl)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide
HPLC :tz=8.97 min; MS: [M+H]+=803.2; 11 NMR (DMSO0-d¢): 8.62 (s, 1H); 8.14 (s, 3H); 8.02 (d, 1H); 7.74-7.22 (6H); 5.57 (s, 2H); 4.47 (m, 1H); 3.18 (m, 4H); 3.12 (m, 3H); 2.65 (s,3H); 2.58 (s, 3H); 1.97 (m, 2H); 1.79-1.65 (4H); 1.56-1.25 (8H); 1.10 (t, 6H) \ مثال رقم ) tC ( : : المركب N-[2-[4-(2-(S)-Amino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo- ethyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide 'H NMR (DMSO-d) 8: 9.58-9.44 (1H, brs), 8.73 (1H, s), 8.27-8.11 (3H, m), 8.07 (IH, م d), 7.88-7.36 (5H, m), 5.60 (2H, s), 4.56-4.42 (1H, m), 3.07-2.94 (2H, m), 2.81-2.61 (12H, m), 1.79-1.54 (4H, m), 1.46-1.16 (10H, m). HPLC: tg = 13.34 min.MS: [M+H]" 721
_ م مثال رقم ) 5 ( : N-[2-[4-(3-(S)-Amino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo- ethyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8 -yloxymethyl)-benzenesulfonamide '"H NMR (DMSO-dg) 8: 9.54-9.41 (1H, brs), 8.69 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.88-7.28 (7H, ٠ه 1.76-1.53 m), 5.57 (2H, s), 3.08-2.99 (2H, m), 2.88-2.73 (7TH, m), 2.72-2.57 (6H, m), (4H, m), 1.30-1.20 (7H, m). HPLC: tg = 13.56 min.MS: [M+H]" 721 مثال رقم s(t V) N-[2-[4-(3-(S)-Amino-6-dimethylamino-heptanoyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo- ethyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide NMR (DMSO-dg) 8: 9.51-9.37 (1H, brs), 8.69 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.87-7.29 (7H, ٠١ ]زا m), 5.57 (2H, s), 3.05-2.95 (2H, m), 2.86-2.73 (7H, m), 2.73-2.55 (6H, m), 1.67-1.52 (4H, m), 1.43-1.29 (2H, m), 1.24 (6H, s). HPLC: tg = 13.56 min.
MS: [M+H]" 735 مثال رقم s(t A) Vo المركب : N-[2-[4-(2-(S)-Amino-5-guanidino-pentanoyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo- ethyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide yyy
'H NMR (DMSO-dq) :ة 8.72 (1H, s), 8.24-8.12 (3H, m), 8.07 (1H, d), 7.86-6.92 (9H, m), 5.60 (2H, s), 4.54-4.44 (1H, m), 3.19-3.07 (2H, m), 2.79-2.61 (6H, m), 1.77-1.46 (4H, m), 1.29-1.20 (6H, m). HPLC: tg = 8.32 min. MS: [M+H]" 721 . ( £4 ) مثال رقم
N-[2- [4-(2-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazin- 1-yl}-1,1-dimethyl-2-oxo- ° ethyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide 'H NMR (DMSO-d) &: 8.71 (1H, s), 8.24-8.00 (4H, m), 7.88-6.74 (9H, m), 5.59 (2H, s), 4.54-4.40 (1H, m), 3.13-3.03 (2H, m), 2.76-2.59 (6H, m), 1.77-1.62 (2H, له 1.54-1.43 (2H, m), 1.28-1.22 (6H, m). HPLC: tg = 8.38 min. MS: [M+H]" 735 : )80( fda ٠ : المركب N-[2-[4-(2-(S)-Amino-5-dimethylamino-pentanoyl))-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2- oxo-ethyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethy!)-benzenesulfonamide "H NMR (DMSO-d) بل 9.53-9.40 (1H, brs), 8.72 (1H, s), 8.29-8.13 (3H, m), 8.06 (1H, d), 7.86-7.31 (4H, m), 5.58 (2H, s), 4.57-4.46 (1H, m), 3.12-3.01 (2H, m), 2.80-2.73 \o (6H, m), 2.73-2.60 (3H, m), 1.80-1.59 (4H, m), 1.33-1.19 (6H, m). HPLC: tr = 13.44 min. MS: [M+H]" 7
— 1 جم مثال رقم )01( المركب :
N-[2-[4-(2-(R)-Amino-5-guanidino-pentanoyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo- ethyl]-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide 'H NMR (DMSO-dg) 8: 8.72 (2H, brs), 8.32-8.42 (1H, brs), 8.16-8.22 (3H, brs), 8.17 ٠ (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.71 (1H, brs), 7.76-6.89 (7TH, m), 5.58 (2H, s), 4.49 (1H, brs), 3.13 (1H, brs), 1.63-1.77 (2H, brs), 1.44-1.61 (2H, brs), 1.24 (6H, s). HPLC: tg = 5 min. MS: [M+H]" 709. مثال رقم )21( : المركب ٠
N-[2-[4-(3-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazin-1-yl]-1,1- dimethyl-2-oxo0-ethyl}-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)- benzenesulfonamide 'H NMR (DMSO-d) 5 : 8.94 (2H, s), 8.71(1H, s), 8.31 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.75 (3H, brs), 7.63-7.45 (5H, m), 7.44 (1H, d), 7.35-6.60 (4H, \o m), 5.67 (2H, s), 3.10 (2H, m), 2.82 (2H, m), 2.63 (3H, s), 1.63-1.49 (4H, m), 1.24 (6H, s).
HPLC: tg = 7.79 min. MS: [M+H]" 721
_ ov _— (07) مال رقم : المركب N-[2-[4-(3-(S)-Amino-7-guanidino-heptanoyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo- ethyl]-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide '"H NMR (DMSO-d¢) 8 : 8.95 (2H, s), 8.59 (1H, s), 8.30 (IH, brs), 8.06 هه (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.75 (3H, brs), 7.65-7.38 (6H, m), 7.37-6.73 (3H, m), 5.68 (2H, s), 3.07 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.63 (3H, s), 1.63-1.29 (6H, m), 1.29-1.18 (6H, s).
HPLC: tg = 7.90 min. MS: [M+H]" 735 : ( ¢ ) مثال رقم > : المركب N-{2-[4-(4-2-(guanidino)ethyl]piperazin-1-ylacetyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo- ethyl]-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide 'H NMR (DMSO-d) 8: 8.62 (1H, brs), 8.25 (1H, brs), 8.23 (1H, ,لك 8.05 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.60-7.33 (5H, m), 7.18-6.99 (5H, brs), 5.68 (2H, s), 4.06 (2H, brs), 3.58 (2H, ٠ brs), 3.34 (2H, m), 3.17 (4H, brs), 2.89 (4H, brs), 2.73 (2H, m), 2.67 (3H, s), 1.31 (6H, s). HPLC: tg = 7.75 min. MS: [M+H]" 762 yyy
A _ جم مثال رقم )09( المركب : N-[1-[4-(2-(S)-Amino-5-guanidino-pentanoyl)-piperazine-1-carbonyl}-cyclopentyl]-2,4- dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-dg) d: 8.64 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.15 (2H, brs), 8.05 (1H, d), 7.83 ° (1H, d), 7.66-7.36 (5H, m), 7.34-6.85 (SH, brs), 5.68 (2H, s), 4.50 (1H, brs), 3.14 (2H, s), 2.63 (3H, s), 2.07-1.38 (12H, m). HPLC: tr = 10.63 min.
MS: [M+H]" 733 مثال رقم (96) : ٠ المركب : N-[1-[4-(2-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazine- 1-carbonyl}-cyclopentyl]-2,4- dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-d) 8: 8.64 (1H, s), 8.28 (1H, brs), 8.14 (2H, brs), 8.03 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.63-7.38 (5H, m), 7.37-6.82 (5H, m), 5.68 (2H, s), 4.47 (1H, brs), 3.07 (2H, m),), 2.62 (3H, s), 2.04-1.90 (2H, brs), 1.84-1.59 (4H, brs), 1.56-1.37 (8H, m). HPLC: tg ٠ min.
MS: [M+H]" 747 10.98 =
— 0 9 — : (0%) مثال رقم : المركب N-[1- [4-(2-(S)-Amino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazin- 1-yl]-cyclopentyl]-2,4- dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-dg) 8: 9.50 (1H, brs), 8.65 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.22-8.11 2H, m), ٠ 8.03 (1H, d), 7.83 (1H, ,لك 7.62-7.35 (SH, m), 5.68 (2H, s), 4.56-4.41 (1H, brs), 3.09- 2.92 (2H, brs),), 2.77 (6H, s), 2.62 (3H, s), 2.07-1.24 (16H, m). HPLC: tg = 8.19 min.
MS: [M+H]" 733 : (0A) مثال رقم : المركب ٠
N-[1 -[4-(2-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazine- 1-carbonyl}-cyclopentyl]-2,4- dichloro-3 -(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-d¢) & : 8.65 (1H, s), 8.14 (3H, brs), 8.04 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.81- 7.44 (5H, m), 7.39-6.76 (3H, s), 5.50 (2H, s), 4.46 (1H, brs), 3.07 (2H, m), 2.72 3H, s), ٠ 2.67 3H, s), 2.03-1.91 (2H, m), 1.80-1.61 (4H, m), 1.53-1.25 (10H, m). HPLC: tg = 8.80 min. MS: [M+H]" 761 yyy
١. : )*4( مثال رقم
: المركب N-[1-[4-(2-(S)-Amino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazin-1-yl]-cyclopentyl]-2,4- dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate ° 'H NMR (DMSO-dg) & : 9.44 (1H, brs), 8.64 (1H, s), 8.23-8.10 (3H, brs), 8.03 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.75 (1H, brs), 7.69-7.33 (8H, m), 5.59 (2H, s), 4.48 (1H, brs), 3.00 (1H, m), 2.78 (6H, s), 2.74-2.58 (4H, .ل 2.60 (6H, s), 2.06-1.23 (14H, .نص HPLC: r = 8.96 min.
MS: [M+H]" 747
. (1 ٠ ) مثال رقم ١
: المركب (R)-N-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazine- 1-carbonyl]-1-methyl-propyl]- 2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-d¢) ة 8.60 (1H, s), 8.13 (3H, brs), 8.06 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.79- 1o 6.70 (8H, m), 5.59 (2H, s), 4.46 (1H, brs), 4.33-3.34 (8H, m), 3.07 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.86-1.20 (8H, m), 1.09 (3H, s), 0.69 (3H, t).HPLC: tg = 8.77 min.
MS: [M+H]" 749
: )71( مثال رقم : المركب (R)-N-[1- [4-(2-(S)-Amino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazine- 1-carbonyl]-1- methyl-propyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8 -yloxymethyl)- benzenesulfonamide tris trifluoroacetate ° 'H NMR (DMSO-d) 5 : 9.43 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.15 (3H, brs), 8.05 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.78-7.31 (4H, m), 5.58 (2H, 5), 4.47 (1H, s), 3.74 (8H, m), 3.00 (2H, m), 2.77 (6H, 5), 2.68 (3H, s), 2.60 (3H, 5), 1.87-1.53 (8H, m), 1.10 (3H, 5), 0.71 (3H, 1). HPLC: tg = 8.53 min. MS: [M+H]" 5 : (1 Y ) مثال رقم Vo : المركب N-{2-[4-(4-2(Guanidino)ethyl]piperazin-1-ylacetyl)-piperazin-1- carbonyl]-cyclopentyl]-2.4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8- yloxymethyl)-benzenesulfonamide tetra trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-dg) & : 8.45 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.76-7.33 م (4H, m), 7.25-7.12 (4H, brs), 5.68 (2H, s), 4.25-4.10 (2H, brs), 3.75-2.76 (16H, m), 2.75 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.10-0.90- (8H, m).
HPLC: tg =8.90 min. MS: [M+H]" 802
: 1 9) مثال رقم : المركب N-[1-[4-(2-(R)-Amino-6-amino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl]-cyclopentyl}-2,4- dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate ° 'H NMR (DMSO-dg) 8 : 8.42 (1H, s), 8.09 (3H, brs), 8.02 (1H, .لل 7.78 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.70 (3H, brs), 7.51 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.34 (1H, s), 5.53 (2H, s), 4.41 (1H, brs), 3.84-3.46 (8H, m), 2.80 (2H, brs), 2.68 (3H, s), 2.62 (3H, s), 1.85-1.23 (14H, m).
HPLC: tg = 8.58 min. MS: [M+H]" 719 : (1 ¢ ) مثال رقم ٠ : المركب N-[1-[4-(2-(R)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl]-cyclopentyl}-2,4- dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-dg) & : 8.42 (1H, s), 8.08 (3H, brs), 8.02 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.74 م (1H, d), 7.50-7.34 (3H, m), 7.07-6.93 (4H, brs), 5.54 (2H, s), 4.42 (1H, brs), 3.73 (8H, m), 3.11 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.08-1.22 (14H, m). HPLC: tg = 8.74 min.
MS: [M+H]" 761
_ 7 1 _ مثال رقم )19( :
: المركب N-[2-[4-(3-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazin-1 -carbonyl]-cyclopentyl]-2,4- dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate ° 'H NMR (DMSO-dg) & : 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.77-7.67 (3H, m), 7.50 (1H, 1), 7.43 (1H, 1), 7.37 (1H, d), 7.32 (1H, brs), 7.10-6.90 (4H, brs), 5.61 (2H, s), 3.77- 3.41 (9H, m), 3.02 (2H, m), 2.79-2.68 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.59 (3H, 5), 2.06-1.37 (12H, m). HPLC: tg = 9.02 min.
MS: [M+H]" 761
مثال رقم ) 1 1( :
: المركب N-[2-[4-(3-(S)-Amino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazin-1-carbonyl] -cyclopentyl]- 2.4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-dg) 5 : 9.47 (1H, brs), 8.61 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.81 \o (3H, s), 7.68 (1H, d), 7.51 (1H, t), 7.39 (1H, .له 7.32 (1H, brs), 5.55 (2H, s), 3.52 (8H, m), 3.03-2.84 (2H, brs), 2.76 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.03-1.34 (10H, m).HPLC: tg = 8.85 min.
MS: [M+H]" 7
—_ 1 $ — : (١ V) مثال رقم : المركب N-[1-[4-(6-Guanidino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl]-cyclopentyl]-2,4- dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide bis trifluoroacetate ° 'H NMR (DMSO-d) & : 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.79 (1H, .نك 7.76-7.32 (SH, m), 7.05-6.84 (4H, brs), 5.55 (2H, s), 3.66-3.47 (8H, m), 3.10 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.52 (3H, 5), 2.38-2.32 (2H, m), 2.08-1.23 (14H, m). HPLC: tg = 10.17 min. MS: [M+H]" 6 مثال رقم A) 1( : : المركب ٠
N-[2-[4-(2-(S)-Amino-6-amino-hexanoyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl]- 2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-d¢) & : 8.72 (1H, m), 8.37-8.28 (1H, d), 8.18-8.11 (3H, d), 8.07 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.76-7.67 (3H, brs), 7.64-7.40 (4H, m), 5.49 (2H, 5), 4.45 (1H, 5), 3.65- 10 3.43 (8H, m), 2.83-2.72 (2H, m), 2.65 (3H, s), 1.77-1.31 (6H, m), 1.25 (6H, s). HPLC: tg = 7.30 min. MS: [M+H]" 679
— مج > — مثال رقم ) 14 ( : : المركب N-[2-[4-(2-(S)-Guanidino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo- ethyl]-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesul fonamide tris trifluoroacetate ° يز NMR (DMSO-d) 5 : 8.44 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.06 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.61-7.34 (4H, m), 5.65 (2H, s), 4.78 (1H, m), 3.95-3.46 (8H, m), 3.11 (2H, m), 2.65 (3H, 5), 1.79-1.31 (6H, m), 1.28 (6H, s). HPLC: tg = 8.04 min. MS: [M+H]" 763 : (v ٠ ) مثال رقم ٠ : المركب (R)-N-[4-(3-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl]-1-methyl- propyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-dg) & : 8.29 (1H, s), 8.64 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.77-7.69 (3H, m), م 7.56-7.31 (4H, m), 7.10-6.96 (4H, brs), 5.64 (2H, s), 3.74-3.14 (11H, m), 2.86-2.76 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.62 (3H, s), 1.91-1.53 (6H, m), 1.14 (6H, s). HPLC: tg = 9.00 min.
MS: [M+H]" 749
_ 3 4 — : (VY) مثال رقم المركب: (R)-N-{2-[4-(4-2(Guanidino)ethyl]piperazin-1-ylacetyl)-piperazin-1- carbonyl]-1-methyl-propyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8- yloxymethyl)-benzenesulfonamide tetra trifluoroacetate ° يز NMR (DMSO-d¢) 6 : 8.32 (IH, s), 8.05 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.76-7.33 (5H, m), 7.20-7.07 (4H, m), 5.65 (2H, s), 4.24-4.03 (2H, brs), 3.65-3.68 (8H, m), 3.00-2.77 (4H, m), 2.59 (3H, s), 2.54 (3H, s), 1.92-1.77 (1H, m), 1.75-1.63 (1H, m), 1.13 (3H, s), 0.72 (3H, s).
HPLC: tg = 8.94 min. MS: [M+H]" 790 \ : (v Y ) مثال رقم : المركب (R)-N-[4-(3-(S)-Amino-6-amino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl}-1-methyl-propyl]- 2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate \o 'H NMR (DMSO-dg) 5 : 8.58 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.87-7.47 (12H, m), 5.60 (2H, m), 2.84-2.57 (11H, m), 1.87-1.64 (2H, m), 1.66-1.58 (4H, brs), 1.09 (3H, brs), 0.69 (3H, 1).
HPLC: tg =8.72 min. MS: [M+H]" 707 yyy
: )١ 9) مثال رقم : المركب (R)-N-[4-(3-(S)-Guanidino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl]-1 -methyl- propyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate ° '"H NMR (DMSO-d) 6 : 8.30 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.58-7.31 (5H, m), 7.14-6.88 (8H, brs), 5.64 (2H, s), 3.97-3.86 (1H, brs), 3.79-3.44 (8H, m), 3.17- 3.10 3H, m), 2.67 (3H, s), 2.66 (2H, m), 2.66 (2H, m), 2.61 (3H, s), 1.90-1.58 (2H, m), 1.58-1.46 (4H, brs), 1.13 (3H, s), 0.72 (3H, t). HPLC: tr = 9.22 minMS: [M+H]™ 396 : (Vv ¢ ) مثال رقم > : المركب (R)-N-[4-(3-(S)-Amino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl]-1-methyl- propyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-dg) 6 : 9.48-9.37 (1H, brs), 8.57 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.82 (1H, مح ,لل 7.83-7.26 (7H, m), 5.58 (1H, m), 3.83-3.56 (8H, m), 3.09-2.97 (2H, m), 2.77 (6H, s), 2.67 (6H, s), 1.87-1.48 (6H, m), 1.08 (3H, s), 0.70 (3H, 0. HPLC: tr = 8.81 min.
MS: [M+H]" 5
: (Vv ® ) مثال رقم : المركب (S)-N-[4-(2-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazine-1 -carbonyl]-1-methyl-propyl}- 2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate ° 'H NMR (DMSO-dg) & : 8.32 (1H, s), 8.13-8.06 (3H, brs), 8.04 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.76-7.36 (SH, m), 7.09-6.93 (4H, brs), 5.64 (2H, s), 4.47-4.38 (1H, brs), 3.96-3.75 (8H, m), 3.12 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.64 (3H, 5), 1.91-1.32 (8H, m), 1.14 (3H, 5), 0.72 (3H, t). HPLC: tg = 8.64 minMS: [M+H]" 749 : )1١( مثال رقم ٠ : المركب (S)-N-[4-(3-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl}-1 -methyl-propyl}- 2.,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-d¢) 8 : 8.32 (1H, s), 8.11-8.03 (3H, brs), 8.04 (1H, d), 7.78 (1H, d), ٠ 7.71 (1H, d), 7.50 (1H, 1), 7.39 (1H, t), 7.32 (1H, brs), 7.06-6.90 (4H, brs), 5.63 (2H, s), 4.47-4.38 (1H, brs), 3.94-3.48 (8H, m), 3.11 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.59 (3H, s), 1.78- 1.32 (6H, m), 1.13 (3H, s), 0.72 (3H, t). HPLC: tr = 8,94 min. MS: [M+H]" 749
Yyyya
__ ١ 8 _ : (v v) مثال رقم : المركب 2,4-Dichloro-N-{1-[4-(3(S),6-diamino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl]-cyclopentyl } - 3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-dg) 8 : 8.62 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.90-7.32 (12H, m), 5.59 (2H, 5), هم 3.58-3.41 (8H, m), 2.86-2.56 (9H, m), 2.03-1.21 (12H, m). HPLC: tr = 8.79 min. MS: [M+H]" 719 : (VA) مثال رقم : المركب 2,4-Dichloro-N-{1-[4-(3(S),6-diguanidino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl] ٠١ -cyclopentyl}-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-dg) 6 : 8.60 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.82 (1H, .لل 7.78-6.72 (15H, m), 5.57 (2H, s), 3.95-3.83 (1H, brs), 3.15-2.56 (4H, m), 2.68 (6H, s), 2.03- 1.91 (2H, m), 1.79-1.67 (2H, m), 1.54-1.36 (8H, m). Vo
HPLC: tg = 9.28 min. MS: [M+H]" 803
- وا مثال رقم (V4) : (مركب له الصيغة العامة (I) حيث با حي = =B«(H=R; 5 Cl = X «CH; \/ 3 بلا —N دب نك“ = -COY « لامي T =Y ° ل = NRisRisRi9 « «NRjRg= T م ح 4 Ris = Ris حوبا (H= Rg = R; «CH3= المركب : N-{1-[4-(2-(S)-Amino-6-trimethylammonium-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl]- cyclopentyl }-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate ٠١ (1H, 5), 8.27-8.12 (3H, brs), 8.04 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.66 : & و01150-0) 'H NMR (4H, m), 5.60 (2H, s), 4.60-4.42 (1H, brs), 3.70-3.42 (8H, m), 3.24 (2H, m), 7.81-7.37 (9H, s), 2.75 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.04-1.93 (2H, m), 1.82-1.22 (14H, m). HPLC: tr 3.15 min.
MS: [M]" 761 8.61 = yyyva
P(A) مثال رقم : المركب N-(1-{4-[3-(S),6-Bis-(N',N"-dicyclohexyl-guanidino)-hexanoyl]-piperazine-1-carbonyl } - cyclopentyl)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzensul fonamide tris trifluoroacetate ° '"H NMR (DMSO-dq) 6 : 8.59 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.77-6.88 (10H, m), 5.58 (2H, s), 3.52-3.36 (8H, m), 3.26-3.14 (2H, ,لط 2.82-2.57 (6H, m), 2.04-1.90 (2H, m), 1.87-1.00 (52H, m).
HPLC: tg = 16.91 min. MS: [M+H]" 1131
PM) مثال رقم ٠ : المركب N-{1-[4-(2-(S)Amino-3-piperidin-4-yl-propionyl)-piperazine- 1-carbonyl}-cyclopentyl } - 2.4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-d) 6 : 8.65-8.45 (1H, brs), 8.40 (1H, s), 8.38-8,20 (3H, m), 8.02 (1H, \o d), 7.82 (1H, m), 7.78 (3H, m), 7.72 (1H, d), 5.58 (2H, s), 4.40 (1H, m), 3.80-3.52 (8H, m), 3.40-3.25 (2H, m), 2.89 (6H, s), 2.20-1.28 (15H, m). HPLC: tg = 8.85 min. MS: [M+H]" 745 yyy
: (A Y ) مثال رقم : المركب N-{1-[4-(2-Trimethylammonium-acetyl)-piperazine-1-carbonyl]-cyclopentyl }-2,4- dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide bis trifluoroacetate ° "H NMR (DMSO-d¢) & : 8.27 (1H, 5), 8.03 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.74-7.37 (4H, m), 5.69 (2H, s), 4.51 (2H, s), 3.75-3.47 (8H, m), 3.29 (9H, s), 2.70 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.11- 2.01 (2H, m), 1.84-1.73 (2H, m), 1.53-1.43 (4H, m). HPLC: tg = 9.64 min. MS: M]* 690
PAY) .-مثال رقم ٠ : المركب N-{1-[4-(4-Trimethylammonium-butanoyl)-piperazine-1-carbonyl]-cyclopentyl}-2,4- dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide bis trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-d) & : 8.25 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.82-7.70 (2H, m), 7.58-7.33 3H, م m), 5.68 (2H, s), 3.64 (4H, brs), 3.55 (4H, brs), 3.37-3.28 (2H, m), 3.10 (9H, s), 2.69 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.50-2.44 (2H, m), 2.11-1.73 (6H, m), 1.55-1.42 (4H, brs). HPLC: tr = 9.71 min. MS: [M]" 718
1 — 77 —_ : (A £ ) مثال رقم : المركب N-{1-[4-(3 (R)-Hydroxy-4-trimethylammonium-butanoyl)-piperazine-1 -carbonyl]- cyclopentyl} -2,4-dichloro-3 -(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide bis trifluoroacetate ° برا NMR (DMSO-d) 5 : 8.27 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.76-7.33 (4H, m), 5.68 (2H, s), 4.55-4.47 (1H, m), 3.69-3.49 (8H, m), 3.40 (2H, s), 3.18 (9H, s), 2.58 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.11-2.00 (2H, m), 1.84-1.73 (2H, m), 1.51-1.43 (4H, m). HPLC: tg = 4 min.
MS: [M]" 734 . (A e ) أ مثال رقم : المركب N-[1- [4-(2-(S)-Dimethylamino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazin- 1-yl]- cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8 -yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-d) & : 9.40 (1H, brs), 8.32 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.76- ١٠ 7.33 (4H, m), 5.68 (2H, s), 4.48 (1H, brs), 3.89-3.45 (8H, m), 3.18-3.04 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.09-1.28 (10H, m). HPLC: tg = 8.65 min.
MS: [M+H]" 775
_ $ 7 _ مثال رقم ) 1 (A : المركب : {5-[(1-{1-[2,4-Dichloro-3 -(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzensulfonylamino] -cyclopentanecarbonyl }-piperidin-4-ylmethyl)-dimethyl-ammonium]-pentyl} -trimethyl- ammonium tris trifluoroacetate °
HPLC: tg = 7.60 min. MS: [M+H]" 775.9 : (AV) مثال رقم {5-[(1-{1-[2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzens- ulfonylamino]-cyclopentanecarbonyl}-piperidine-4-carbonyl)-amino]- pentyl}-trimethyl-ammonium bis trifluoroacetate salt ٠١
HPLC: tg = 8.20 min. MS: [M+H]" 761.8 مثال رقم (AN) : المركب N-[1-[4-(2-(S)-Trimethylammonium-6-trimethylammonium-hexanoyl)-piperazin-1-yl]- cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide ١ tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-d) & : 8.32 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.59-7.31 (3H, m), 5.68 (2H, s), 4.68-4,60 (1H, m), 4.01-3.56 (8H, m), 3.36-3.28 (2H, m), 3.22
— 7 مج — (9H, s), 3.08 (9H, s), 2.68 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.13-1.43 (14H, m). HPLC: tz = 8.80 min. MS: [M]™" 402 : (A 9 ) مثال رقم : المركب N-[1 -[4-(2-(R)-Trimethylammonium-6-trimethylammonium-hexanoyl)-piperazin- 1-yl]- ° cyclopentyl]-2,4-dichloro-3 -(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate 'H NMR (DMSO-d) & : 8.30 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.81-7.69 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.43-7.34 (2H, m), 5.67 (2H, s), 4.64 (1H, dd), 3.35-3.28 (1H, m), 3.22 (9H, 5), 3.07 (9H, 5), 2.68 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.12-1.97 (3H, m), 1.84-1.72 3H, ٠ m), 1.54-1.43 (4H, m), 1.41-1.27 (1H, m), 1.27-1.13 (1H, m).
HPLC: tg = 7.26 min. MS: [M]"" 402 : (9 ٠ ) مثال رقم : المركب N-[1-[4-(2-(S)-Trimethylammonium-6-amino-hexanoyl)-piperazin-1-yl]-cyclopentyl]- Vo 2.4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate
'"H NMR (DMSO-dg) 6 : 8.35 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.01-7.94 (1H, m), 7.87 (2H, s), 7.80 (1H, d), 7.77-7.59 (3H, brs), 5.74 (2H, s), 4.65-4.58 (1H, m), 3.98-3.51 (8H, m), 3.22 (9H, s), 2.91 (6H, s), 2.82-2.80 (2H, m), 2.13-1.41 (14H, m). HPLC: tr = 8.64 min. MS: [M]" 761 : (4 ١( مثال رقم ٠ : المركب N-{1-[4-(6-Trimethylammonium-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl]-cyclopentyl}-2,4- dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide bis trifluoroacetate. 1. 'H NMR (DMSO-dg) & : 8.30 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.02-7.94 (1H, m), 7.91-7.76 ٠ (4H, m), 5.74 (2H, s), 3.67-3.50 (8H, ,لط 3.34-3.26 (2H, m), 3.07 (9H, s), 2.92 (3H, 5), 2.68 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.43-2.36 (2H, m), 2.12-1.33 (14H, m). HPLC: tg = 9.99 min. MS: [M]" 746 : (4 Y ) مثال رقم : المركب ١٠
N-(6-Amino-hexyl)-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)- benzenesulfonylamino]-2-methyl-propionyl } -piperazine-1-carboxamidine
'"H NMR (DMSO-d) 6 : 8.71 (1H, s), 8.37-8.29 (1H, m), 8.07 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.79-7.64 (5H, m), 7.64-7.41 (3H, m), 5.58 (2H, s), 3.22-3.14 (2H, m), 2.84-2.72 (2H, m), 2.65 (3H, s), 1.59-1.46 (4H, m), 1.35-127 (4H, m), 1.24 (6H, s). MS: [M+H]" 692;
HPLC: tg = 9.16 min : (9 ¥) مثال رقم ٠ : المركب N-[2-(3-Amino-propylamino)-ethyl]-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8- yloxymethyl)-benzenesulfonylamino]-2-methyl-propionyl}-piperazine-1-carboxamidine. 'H NMR (DMSO-d¢) & : 8.92-8.82 (2H, m), 8.73 (1H, s), 8.39-8.29 (1H, brd), 8.07 (1H, d), 7.98-7.85 (6H, m), 7.82 (1H, d), 7.64-7.41 (4H, m), 5.58 (2H, s), 3.18-3.10 (2H, m), |٠ 3.10-3.00 (2H, m), 2.94-2.83 (2H, m), 2.65 (3H, s), 1.96-1.85 (2H, m), 1.25 (6H, s).
HPLC: tg = 8.20 min.; MS: [M+H]" 693 : ( q¢ ) مثال رقم : المركب N-(3-Amino-propyl)-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethy!)- \e benzenesulfonylamino]-2-methyl-propiony!}-piperazine-1-carboxamidine bis trifluoroacetate.
— VA — 'H NMR (DMSO-dg) 8 : 8.57 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.89-7.68 (8H, m), 7.62-7.38 (3H, m), 5.62 (2H, s), 3.32-3.23 (2H, m), 2.92-2.81 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.64 (3H, 5), 1.87- 1.75 (2H, m), 1.25 (6H, s). HPLC: tg = 9.36 min.; MS: [M+H]" 664 مثال رقم )49( ض : المركب o
N-(6-Amino-hexyl)-4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- benzenesulfonylamino]-cyclopentanecarbonyl}-piperazine-1-carboxamidine bis trifluoroacetate. 'H NMR (DMSO-d¢) 6 : 8.41 (1H, 5), 8.02 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.76-7.59 (7TH, m), 7.54 (1H, 1), 7.43 (1H, d), 7.38 (1H, s), 5.64 (2H, s), 3.76-3.65 (4H, m), 3.55-3.47 (4H, m), ٠ 3.24-3.15 (2H, m), 2.85-2.75 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.08-1.98 (2H, m), 1.82-1.72 (2H, m), 1.60-1.51 (3H, m), 1.49-1.42 (3H, m), 1.40-1.24 (4H, m). HPLC: tg = 10.54 min.; MS: [M+H]" 2 مثال رقم ) 5 ( : : المركب \o
N-[2-(3-Amino-propylamino)-ethyl]-4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8- yloxymethyl)-benzenesulfonylamino}-cyclopentanecarbonyl} -piperazine-1- carboxamidine bis trifluoroacetate.
Vv 9 _ ا NMR (DMSO-d) & : 8.97-8.69 (1H, brs), 8.42 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.96-7.74 (SH, برا m), 7.78 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.51 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.34 (1H, 5), 5.64 (2H, s), 3.83- (4H, m), 3.61-3.51 (4H, m), 3.11-3.02 (2H, m), 2.97-2.88 (2H, m), 2.67 (3H, s), 3.68 (3H, s), 2.07-1.89 (4H, m), 1.81-1.71 (2H, m), 1.52-1.42 (4H, m). HPLC: tr = 9.34 2.61 min.; MS: [M+H]" 733 ° مثال رقم V) 4( : المركب : N-[2-(4-{1-[2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonyl- amino)-cyclopentanecarbonyl}-piperazin-1-yl)-ethyl]-4-methyl-piperazine-1- carboxamidine bis trifluoroacetate. ١ '"H NMR (DMSO-d) 6 : 8.64 (1H, s), 8.27-8.07 (2H, m), 8.03 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.79-7.72 (1H, m), 7.70-7.40 (2H, m), 5.60 (2H, s), 2.84 (3H, s), 2.76- (5H, m), 2.03-1.92 (2H, m), 1.79-1.68 (2H, m), 1.48-1.39 (4H, m). 2.60 HPLC: tg = 7.04 min; MS: [M+H]" 759 > مثال رقم A) 4( : المركب : 2.4-Dichloro-N-{1-[4-(2(R),6-diamino-hexyl)-piperazine-1-carbonyl]-cyclopentyl } -3- (2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tetra trifluoroacetate.
- فم — "H NMR (DMSO-d) & : 8.53 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.87-7.40 (8H, m), 7.83 (1H, d), 0 (2H, s), 2.83-2.56 (8H, m), 2.01-1.92 (2H, m), 1.78-1.64 (2H, m), 1.60-1.32 (10H, m).
HPLC: tg = 7.00 min; MS: [M+H]" 705 : (49) مثال رقم : هت المركب 2,4-Dichloro-N-{1-[4-(2(R),6-diguanidino-hexyl)-piperazine-1-carbonyl]-cyclopentyl}- 3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tetrahydrochloride. 'H NMR (DMSO-dg) 5 : 8.81-8.65 (2H, brs), 8.30 (1H, s), 8.03 (1H, .لل 7.88-7.63 (3H, m), 7.58-6.91 (13H, m), 5.66 (2H, s), 2.75-2.58 (7H, m), 2.14-1.94 (2H, m), 1.84-1.08 (15H, m). HPLC: tg = 7.30 min; MS: [M+H]" 789 ٠١ :)٠١( مثال رقم المركب: 2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-N-{1-[4-(2-piperazin- 1-yl-ethyl)-piperazine-1-carbonyl]-cyclopentyl}-benzenesulfonamide tetra trifluoroacetate.. \o 'H NMR (DMSO-d¢) & : 8.75-8.62 (3H, m), 8.04 (1H, d), 7.93-7.56 (4H, m), 5.63 (2H, s), 3.39-3.27 (4H, m), 3.19-3.09 (3H, m), 3.04-2.97 (1H, m), 2.87- 2.62 (11H, m), 2.04-1.92 (2H, m), 1.77-1.52 (3H, m), 1.49-1.36 (4H, m).
HPLC: tg = 7.30 min; MS: [M+H]+ 703 : ( ٠١١ ) مثال رقم : المركب 2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-N-{1 -[4-(2-piperidin-4-yl-ethyl)- piperazine- 1-carbonyl]-cyclopentyl}-benzenesulfonamide. ° 'H NMR (DMSO-dg) 5 : 8.68 (1H, s), 8.61-8.47 (1H, m), 8.34-8.16 (1H, m), 8.03 (1H, d), 7.93-7.40 (3H, m), 7.84 (1H, d), 7.34-7.17 (2H, m), 5.61 (2H, s), 4.58-4.40 (2H, m), 3.35-3.23 (2H, m), 3.22-3.09 (2H, m), 3.06-2.60 (9H, m), 2.08-1.94 (2H, m), 1.88-1.50 (9H, m), 1.50-1.37 (4H, m), 1.37-1.18 (3H, m). HPLC: tg = 7.50 min; MS: [M+H]" 702 : ( ٠١ ) مثال رقم ٠١ : المركب {3-[(4-{1-[2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- benzenesulfonylamino]-cyclopentanecarbonyl}-piperazine-1-carboximidoyl)- amino]-propy!}-trimethyl-ammonium tris trifluoroacetate. '"H NMR (DMSO-d¢) & : 8.37-8.26 (1H, m), 8.07-7.98 (1H, m), 7.83-7.66 م (4H, m), 7.56-7.46 (1H, m), 7.44-7.31 (2H, m), 5.73-5.64 (2H, m), 3.82-3.71 (4H, m), 3.62-3.52 (5H, m), 3.41-3.26 (4H, m), 3.18-3.06 (9H, m), 2.74-2.60 (6H, m), 2.14-1.96 (5H, m), 1.85-1.73 (2H, m), 1.56-1.43 (4H, m).
_ A Y —
HPLC: tg = 9.90 min; MS: [M]" 732 2 (YY) مثال رقم : المركب 4-{1-[2,4-Dichloro-3-(2 .4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonylamino)- cyclopentanecarbonyl}-N-(3 -dimethylamino-propyl)-piperazine- 1-carboxamidine tris ° trifluoroacetate. 'H NMR (DMSO-d) 8: 9.78-9.40 (1H, brs), 8.35-8.22 (1H, m), 8.06-7.94 (1H, m), 7.82- 7.57 (SH, m), 7.57-7.46 (1H, m), 7.46-7.32 (2H, m), 5.71-5.63 (2H, m), 3.80-3.66 (4H, m), 3.59-3.48 (4H, m), 3.36-3.26 (2H, m), 3.15-3.06 (2H, m), 2.86-2.78 (6H, m), 2.73- 2.58 (6H, m), 2.12-1.98 (2H, m), 1.98-1.87 (2H, m), 1.83-1.72 (2H, m), 1.54-1.41 (4H, ٠١ m). HPLC: tg = 10.14min; MS: [M+H]" 718 : ( ٠١ ) مثال رقم : المركب N-(1-{4-[(5-Amino-pentylamino)-methyl]-piperidine-1-carbonyl} -cyclopentyl)-2,4- dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate.
_ AY -— '"H NMR (DMSO-dg) 5: 8.52 (1H, 5), 8.47-8.32 (2H, m), 8.03 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.78- 7.29 (7TH, m), 5.58 (2H, s), 4.44-4.34 (2H, m), 3.06-2.55 (12H, m), 2.02-1.84 (3H, m), 1.82-1.69 (2H, m), 1.68-1.48 (4H, m), 1.48-1.30 (SH, m). HPLC: tr = 7.39 min; MS: [M+H]" 704 : ( ٠١ 5( رقم Jia oo المركب:
N-(1-{4-[(5-Amino-pentylamino)-methyl]-piperidine-1-carbonyl} -cyclopentyl)-2,4- dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesul fonamide tris trifluoroacetate. 'H NMR (DMSO-dg) 8: 9.62-9.24 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.20-7.99 (2H, m), 8.03 (1H, ٠ d), 7.86-7.26 (3H, m), 7.82 (1H, d), 5.59 (2H, s), 4.47-4.31 (2H, m), 3.11-2.92 (4H, m), 2.84-2.57 (6H, m), 2.15-1.88 (5H, m), 1.88-1.51 (SH, m), 1.51-1.32 (4H, m). HPLC: tr = 7.22 min; MS: [M+H]" 702 مثال رقم ) ٠١ ( : : المركب ve
N-(1-{4-[(5-Amino-pentylamino)-methyl]-piperidine-1-carbonyl} -cyclopentyl)-2,4- dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate.
— A ¢ —_ 'H NMR (DMSO-dg) 8: 8.32 (2H, brs), 8.17 (1H, 5), 8.01 (1H, d), 7.79-7.70 (2H, m), 7.50 (1H, t), 7.37 (1H, d), 7.33 (1H, s), 5.66 (2H, s), 4.42-4.33 (2H, m), 2.98-2.74 (8H, m), 2.67 (3H, s), 2.65-2.57 (5H, m), 2.10-1.88 (3H, m), 1.85-1 74 (4H, m), 1.71-1.57 (4H, m), 1.53-1.14 (8H, m).
HPLC: tg = 7.56 min; MS: [M+H]" 718 ° : ( ٠١ V) مثال رقم : المركب [4-(S)-Amino-6-(4-{1 -[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- benzenesulfonylamino]-cyclopentanecarbonyl}-piperazin-1 -yl)-6-oxohexyl]- trimethylammonium bis trifluoroacetate. ١ 'H NMR (DMSO-d) &: 8.27 (1H, s), 8.08-7.99 (1H, m), 7.95-7.72 (4H, m), 7.59-7.51 (1H, m), 7.47-7.37 (2H, m), 5.68 (2H, m), 3.76-3.48 (8H, m), 3.37-3.24 (2H, m), 3. 13- 3.06 (9H, m), 2.92-2.79 (1H, m), 2.76-2.63 (7H, m), 2.13-1.99 (2H, m), 1.93-1.74 (3H, m), 1.73-1.60 (2H, m), 1.56-1.42 (4H, m). HPLC: tr = 10.26 min. MS: [M+H]" 761 — النشاط البيولوجي ٠ تم إجراء تقييم ألفة مستقبل 82 بالنسبة لمركبات الاختراع الحالي باستخدام دراسات الربط الخاصة بمستقبل 32[ البشري والذي ثم التعبير عنه في الخلايا الليفية 138 177 وذلك بإتباع - الإجراءات التي ثم وصفها بواسطة:
_ A Oo —
Phagoo et al., Br. J. Pharmacol. (1996) 119: 863-868 وفيما يلي يتم تدوين قيم الربط معبرا عنها بالوحدة PKi وتم تقييم نشاط المركبات الخاصة با لاختراع الحالي في الكائن الحي بفاعليتها في تثبيط التشنج الشعبي الذي يتسبب فيه BK في خنزير هندي وذلك بإتباع الإجراءات التي ثم وصفها بواسطة : Tramontana et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 296:1051-1057, 2001 ° وقد أظهرت المركبات الخاصة بالاختراع الحالي فعالية أعلى ومفعول يستمر لفترة أطول مقارنة بثلك المركبات التي تتضمن جزيئات ذات فئة مشابهة و التي لا تحتوى من ناحية ثانية على أحماض ألفا أو ألفا ثنائي alkyl أمينية. المركب (رقم المثال المركب (رقم المثال
اسمس د ل ل we
Claims (2)
- - لم - عناصر_ الحماية : )1( مركبات لها الصيغة العامة - ١ ١ مه > 12 Y 0 X I 0 N rh Re Ra 00التي فيها :؛ 0 ,18 تكون ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة -C4 بن alkyl ؛© يعاو Ry عبارة عن مجموعة ب©- ,© alkyl ويمكن أن يكونا متماثلين أو مختلفين» ١ أو تشكل Ry و Ry مع ذرة الكربون التي يتصلان بها مجموعة أليفاتية حلقية cyclic aliphatic تحتوى على عدد من ذرات الكربون يتراوح من “ إلى" ذرات كربون أو 4 يشكلان مجموعة أليفاتية حلقية غير متجانسة heterocyclic aliphatic تحتوى على 1 عدد من الذرات يتراوح من 7 إلى 7 ذرات؛ ومن بين تلك الذرات يتم اختيار ذرة ٠ واحدة أو أثنين من المجموعة 1 أو © أو 5 وتكون الذرات الأخرى عبارة عن «Cy ١١ ل م و Rs عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة 0-0 alkyl ١" ويمكن أن يكونا متماثلين أو مختلفين؛ X ٠ يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من J « halogen شف أرب بع أر «CN ٠ أر يعن alkyl ١١ 8 يكون لها مجموعة amino واحدة على الأقل بخصائص قاعدية أو مجموعةاعضف(Says tetraalkylammonium 7 اختيارها من المجموعة التي تتكون من :CH, (> ل( 2 حر fo م حر—N Riz —N وبا حلم —N N_ -—N N—R3 مك“ Re بحا\ \ CH;كب مر )حسم LS 1 —N vere Y. !لد مر {— مم )م( {— ى مآ تكون ذرة هيدروجين hydrogen atom ¢ أو alkyl C-Cq ؛ =n VY عدد من ١ إلى AY "؟ نيتم اختيارها من : sl (CHppY, hydrogen الا ملاوزيتل) أر (CH2)pN(Y1) Y¢ أو NRsRg أو :لام(1!©)م118 أو من الوحدات البنائية الثالية:NRNid AEP hi 11 . 1 15 01 T NR 4s N NHR 44 / بد 1LD 3 | yy 1 يتم اختيارها من المجموعة ياابجزلا - أو 9 NRusRisR - أو ORg —« م7 8 و يع _المتماثلتان أو المختلفتان؛ عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen atom أو + مجموعة 0-0 alkyl 0 مجموعة cyclohexyl أو تكون NR7/Rg معاً عبارة عن ,© مجموعة يتم اختيارها من : guanidine )١ به استبدال اختياري بمجموعة C1-Cq alkyl ©١ واحدة أو بمجموعتين أو بمجموعات cyclohexyl ؛ (Y حلقة غير متجانسة vy تحتوى على nitrogen وتضم عدد من الذرات يتراوح من © إلى ١ ذرات وتحتوى py بشكل اختياري على ذرة غير متجانسة يتم اختيارها من ¢S «NO ؛م ,لا يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من NR7Rg أو وبتلورلهر118 أو من we الوحدات البنائية التالية:- وي - H NHR 4 NR5 I - Te, 0 2 NR1gR17 1 ~N_ NR vy )~~ م( + ro) CH سر ) CW Sw ل i NH or, YA / © 27 يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من H أو مجموعة alkyl C;-Ce أو ORs ٠ أ OCORs sf CF3 SSRs أ مقف NHCORs sl § مقرو أ J SOR 6 تاف of رمقل أ imidazole § F § CN NH, JNO; Br Cl ey أو phenyl أو amidine أو guanidine أو guanidyl-methy!l ¢ و18 يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من hydrogen « أو L Cus (CHy)gL £4 يتم اختيارها من مجموعة 011- أو “NRsRs أو “NRi4RisR19 أو ic sane 6 عدنةن«ه_بها استبدال اختياري بمجموعة ب©-,© alkyl واحدة أو بمجموعتين أو £1 مجموعة lg guanidine استبدال اختياري بمجموعة ,0-0 alkyl واحدة أو EY بمجموعتين. Rig 8 يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من OR أر و1111 £4 1817 يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من hydrogen أو —(CH,)4-L أو (CHp)p-NR4-(CHp)g-L ©. =« )0 2ر18 تكون ذرة هيدروجين hydrogen atom أو alkyl Ci-Cs 4c sane أر «COR Ry3 ©" يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من H أو مجموعة و©-.© alkyl أو oY الأوليت0)للامجيتك)- أل CH,-Y § = COY sl - Ruy of يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من مجموعات alkyl C-Cs مستقيمة 00 أو Ge ie- 4.0 Rys 7 يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من hydrogen أو C1-Cs Clos sane alkyl OV مستقيمة أو متفرعة؛ OA المجموعة ,108,,8- عبارة عن حلقة أليفاتية غير متجانسة aliphatic heterocycle 4 تحتوى على nitrogen وتضم عدد من الذرات يتراوح من © إلى ١ ذرات وتحتوى ٠ بشكل اختياري على ذرة أخرى غير متجانسة يتم اختيارها من 0 أو5 (Ny quaternary المجموعة و,8او/ن<- عبارة عن مجموعة أمونيوم ريباعي 7١١ 0-0, يتم فيها اختيار ,18 من المجموعة التي تتكون من مجموعات cammonium Ty و 8,9 اللتان يمكن أن تكونا متماثلتين أو Rig أو متفرعة وتكون فيها Aagfine alkyl 7 مستقيمة أو متفرعة أو ورثلو,1118- تكون alkyl مختلفتين عبارة عن مجموعة ب©-,© 4 وتضم عدد من الذرات يتراوح من © إلى nitrogen حلقة غير متجانسة تحتوى على 58 0 ذرات وتحتوى بشكل اختياري على ذرة أخرى غير متجانسة يتم اختيارها من “ WY «NJ أو8 ١ أره أرق أريقاة أرومقلا؛ CH =W م 4 م - عدد من ١ إلى ١؛ و - عدد من ١ إلى .١ - : أو يتم اختيارها من (CH2)pY! عبارة عن مجموعة 7 ٠ NCP AHP الا T T. -086 أو -NR7R8 من المجموعة T حيث يتم اختيار vy (1) الحماية رقم (١)؛ لها الصيغة العامة joa al مركبات طبقا - ¥ ١ - وفيها: Y - +: يتم اختيارها من المجموعة المكونة من الوحدات البنائية التالية Boyq \ — — R CH, السام يمن من وب يم —N Riz —N N—R;; —N N_ —N بحا Rg نك“ و01 \ \ \ »م ولا ا wm -—N ممص )سك هه 3 A “0 / “0 / 1 مص" N—Rjy; —N ادر »ب مر م( + YY يتم اختيارها من : المجموعة (CH) أو (CH)N(Y zsh (CHo)NRsY أو INRsRg A من الوحدات البنائية التالية : - NRis >. [> معطلا 0020791) 00120 ل 7 —N Rg-N NG aN Te “hur, ١ ٠ والذي فيه 7 يتم اختيارها من المجموعة ~NR7Rg أو ORg -وتكون الاستدالات ١ الأخرى كما تم تحديدها في عنصر الحماية رقم .)١( ١ * - مركبات طبقاً لعنصر الحماية رقم oY) فيها : - Ry Y تكون ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة methyl ؛ "يكو Ry ؛ يمكن أن يكونا متماثلين أو مختلفين؛ يتم اختيارهما من methyl أو ethyl ؟ أو يع و يع معاً إلى جانب ذرة الكربون والتي ترتبطان بهاء تشكل مجموعة أليفاتية 8 حلقية cyclic aliphatic تحتوى على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ؟ إلى V 1 ذر od VY با و «Rs يمكن أن يكونا متماثلين أو مختلفين؛ عبارة عن methyl J hydrogen « XA عبارة عن ذرة كلور chlorine atom ؛ 4 8 عبارة عن مجموعة يتم اختيارها من : - ٠١ وبلا —N Ris —N N—R;; —N N ل و ونا ١١ ب / ١ / IANA :حلا —N N مل )م( CHsYi أو مجموعة 7 - ,7 والتي فيها hydrogen تكون عبارة عن 1,3 led والتي VY : تكون عبارة عن ١" hi NH م 1 يكل Y¢ (CH2)p- أو -(CH2)q-L hydrogen يتم اختيارها من المجموعة المكونة من 811 44 أو مجموعة -NRSR6 من المجموعة 011- أو IL حيث يتم اختيار NR4-(CH2)g-L ١4 واحدة أو مجموعتين؛ أو alkyl 01-04 استبدال اختياري بمجموعة lp amidine yy واحدة أو alkyl 01-04 استبدال اختياري بمجموعة lo guanidine مجموعة 5 مجموعتين» وتكون الاستبدالات الأخرى كما تم تحديدها في عنصر الحماية gq .)١( رقم - لها الصيغة العامة )1( والتي فيها ؛ oY) مركبات طبقاً لعنصر الحماية رقم - Ey cethyl § methyl ؛ يمكن أن يكونا متماثلين أو مختلفين؛ يتم اختيارهما من Ry و 82 y إلى جانب ذرة الكربون والتي ترتبطان بهاء تشكل مجموعة أليفاتية aR; م أو يع و ذرات؛ ١ ؛ حلقية تحتوى على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ؟ إلى ؛ methyl أر hydrogen ؛ يمكن أن يكونا متماثلين أو مختلفين؛ عبارة عن Rs م م8 و « chlorine atom عبارة عن ذرة كلور X + - : عبارة عن مجموعة يتم اختيارها من By + ا مل N—R —N ver 13 | 13 | 13 A CH من مم من —N N—R;; —N N—R,; اند بحا نكا 9 CH;دسو -٠ والتي فيها دب تكون عبارة عن COY أر لايل أو (CH), W(CHa)sYs ت- : أو يتم اختيارها من (CHYpY) لا عبارة عن مجموعة ١Nai AEP xT TOR; 3 من المجموعة و1878 T حيث يتم اختيار ١"VE بق و Rg يمكن أن يكونا متمائثلين أو مختلفين؛ عبارة عن ذرة هيدروجينhydrogen atom ٠ أو مجموعة ب©-,0 alkyl أو تكون م8ب118_ عبارة عن مجموعة 1 يتم اختيارها من : - (() 6 به استبدال اختياري بمجموعة ,0-0 alkyl ١١ واحدة أو مجموعتين أو مجموعة cyclohexyl ؛ dc sana (ii) حلقية غير متجانسة VA تحتوى على 0 وتتكون من © إلى ١ ذرات وتحتوى بشكل اختياري على NA ذرة غير متجانسة أخرى يتم اختيارها من 8 CON,: يتم اختيارها من المجموعة المكونة من وكاب4ل- و من الوحدات البنائية التالية TY) Y. 7117 > 1 \ ا ل 0 0نأ N NRsR17 بصلا NRs N و0 IN NH 7 {yw YY )_— an Ro YY يتم اختيارها من المجموعة المكونة من هيدروجين أو «(CHL حيث أن L YE يتم اختيارها من المجموعة NRsRg - أو مجموعة amidine بها استبدال اختياري YO بمجموعة ب©-,© alkyl واحدة أو مجموعتين أو مجموعة guanidine بها استبدال YY اختياري بمجموعة ب©-,0 alkyl واحدة أو مجموعتين؛ YY وتكون الاستبدالات الأخرى كما تم تحديدها في عنصر الحماية رقم .)١(م4 - ١ © - مركبات طبقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ لها الصيغة العامة (!)؛ تحتوى على ¥ مجموعة tetraalkylammonium واحدة على الأقل؛ فيها : - « methyl أو hydrogen atom تكون عبارة عن ذرة هيدروجين Ry Y ؛ يع و Ry ؛ يمكن أن يكونا متماثلين أو مختلفين؛ يتم اختيارهما من methyl أو ethyl5 . أو يع و Ry معاً إلى جانب ذرة الكربون والتي ترتبطان بهاء تشكل مجموعة أليفاتيبة (AY حلقية تحتوى على عدد من ذرات الكربون يتراوح من إلى ١ ١" بثو Rs ؛ يمكن أن يكونا متماثلين أو مختلفين» عبارة عن methyl hydrogen ؛ XA عبارة عن ذرة كلور chlorine atom ¢ 38 عبارة عن مجموعة يتم اختيارها من : - و Ones .م من و0 / -/ + مير م( {Nw + مص )م( ١ ١" 7 يتم اختيار من : لا أو COY أو :لام(ه11©) أو 011:(,777)م108- ومن الوحدات VY البنائية التالية ؛ - ¢ \ مال 2 ALP اي ! ! NR+s أن يزو -NRiRisR1o أر -NR7Rg يتم اختيارها من المجموعة T ١ ,لا يتم اختيارها من المجموعة المكونة من و2087 أو و1178 أو من 7 - +: الوحدات البنائية التالية _ ١١ I I SR “N NHR > 7 NR H H 15 YA- وه — .)١( وتكون الاستبدالات الأخرى كما تم تحديدها في عنصر الحماية رقم 4 ؛ كما تم تحديد ذلك في عناصر الحماية من رقم (I) مركبات لها الصيغة العامة - ١ ١ - : إلى رقم )0 والتي تكون عبارة عن )١( ١" . N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazin-1 -yl]-1,1- 1 dimethyl-2-oxo-ethyl}-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8 -yloxy-methyl)- : benzensulfonamide trifluoroacetate; © . N-{2-[4-(6-guanidinohexyl)-piperazin-1-yl}-1,1 -dimethyl-2-oxo-ethyl}-2,4- 1 dichloro-3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)benzenesulfonamido -2-methyl- v propionamide tris trifluoroacetate; A . 4-{2-[2,4-Dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzene- 1 sulfonylamino]-2-methyl-propionyl} -piperazine-1-carboxamidine; Ve . N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoyl)-piperazin-1 -yl}-1,1-dimethyl- ١ 2-ox0-ethyl]-2,4-dichloro-3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)- WY benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; Vw © N-{2-[4-(6-aminchexyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl}-2.4- VE dichloro-3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)-benzenesulfonamide tris Ve trifluoroacetate; 1 . N-{2-[4-(piperazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl }-2,4- VY dichloro-3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)-benzenesulfonamide tris YA trifluoroacetate; 1- a9 — N-{2-[4-(piperazin-] -ylacetyl)-piperazin-1-yl}-1,1 -dimethyl-2-oxo-ethyl]- Ye
- 2.4-dichloro-3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)-benzene-sulfonamide bis ١ trifluoroacetate; vy N-{2-[4-2-(piperidin-4-yl-acetyl)-piperazin-1-yl]-1,1-dimethyl-2-oxo- YY ethyl}-2,4-dichloro-3 -(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)-benzene- vi sulfonamide bis trifluoroacetate; Yo N-{2-[4- [N-(4-piperidyl)glycyl]-piperazin- 1-yl}-1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl}- Ya2.4-dichloro-3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)-benzene-sul fonamide tris vv trifluoroacetate; YA N-{ 2-[4-(4-(2-aminoethyl)piperazin-1 -yDacetyl)-piperazin-1-yl]-1,1- va dimethyl-2-oxo-ethyl} -2 4-dichloro-3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)- v. benzenesulfonamide tetra trifluoroacetate; 9 N-{2-[4-(3 -(R)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazin- 1-y1]-1,1- vy dimethyl-2-oxo-ethyl}-2,4-dichloro-3-(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)- YY benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; vi N-{2-[4-(3 -(S)-amino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazin- 1-yl}-1,1- vo dimethyl-2-oxo-ethyl}-2,4-dichloro-3 -(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)- vs benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; vv N-{2-[4-(3 -(S)-amino-7-dimethylamino-heptanoyl)-piperazin- 1-yl]-1,1- FA dimethyl-2-oxo-ethyl}-2,4-dichloro-3 -(2-methyl-8-quinolinoxymethyl)- a benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; 2 N-(3-Amino-propyl)-4- {2-[2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxy- 3 methyl)-benzenesulfonylamino] -2-methyl-propionyl}-piperazine-1- 3- ay — carboxamidine tris trifluoroacetate; ey . N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-dimethylamino-pentanoyl))-piperazin-1-yl}-1,1- tt dimethyl-2-oxo-ethyl}-2,4-dichloro-3 -(2-methyl-8-quinolinoxy-methyl)- to benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; £1 . (S)-N-{2-[1 '(2-Amino-5-guanidino-pentanoyl)-[4,4'Jbipiperidinyl- 1-yl]-1,1- يد dimethyl-2-oxo-ethyl}-2,4-dichloro-3 -(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)- EA benzenesulfonamide; £9 : 2,4-Dichloro-N-(2-{4-[2-(3,5-dimethyl-piperazin- 1-yl)-ethyl]-3,5-dimethyl- Or piperazin-1-yl}-1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl)-3 -(2-methyl-4a,8a-dihydro- 2 quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide; oY . N-(2-{4- [4-(2-(S)Amino-5-guanidino-pentanoyl)-piperazin- 1-yl}-piperidin- al 1-yl } -1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl)-2,4-dichloro-3 -(2-methyl-quinolin-8- of yloxymethyl)-benzenesulfonamide; | 98: 2.4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfinic acid °° [1-(4-piperazin-1-yl-piperidine-1 -carbonyl)-cyclopentyl}-amide; ov: 2.4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfinic acid 054 (1-4 4-[4-(2-S-amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazin- 1-yl]-piperidine-1- 99 carbonyl }-cyclopentyl)-amide; Re: 2.4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfinic acid 0١١ (1-{4-[4-(2-S-amino-5-guanidino-pentanoyl)-piperazin-1 -yl]-piperidine-1- 1 carbonyl }-cyclopentyl)-amide; 1" : 2 4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfinic acid قا [1-(4-piperidin-4-yl-piperazine-1 -carbonyl)-cyclopentyl]-amide; ne- م. 2,4-Dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfinic acid {2- 1 [4-(2-guanidino-ethyl)-piperazin-1-yl]-1,1 -dimethyl-2-oxo-ethyl}-amide; 1 . 2.4-Dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfinic acid (2- TA {4-[2-S-amino-5-(N',N"-diethyl-guanidino)-pentanoyl]-piperazin-1 -yl}-1,1- 14 dimethyl-2-oxo-ethyl)-amide; ال١ . 2,4-Dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfinic acid (2- الا {4-[2-R-amino-5-(N',N"-diethyl-guanidino)-pentanoyl]-piperazin-1-yl}-1,1- VY dimethyl-2-oxo-ethyl)-amide; 7٠. )287--1-)4-]2- عتمم -[انمسم»- (ممتة تصمنع -الرطاء تك- "ل 6-01- ماص ٠ 1-carbonyl}-cyclopentyl)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8- ve yloxymethyl)-benzenesulfonamide; vi . N-(1-{4-[2-(S)Amino-6-(N',N"-diethyl-guanidino)-pentanoyl]-piperazine-1- vy carbonyl }-cyclopentyl)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8- VA yloxymethyl)-benzenesulfonamide; 71 . N-[2-[4-(2-(S)-Amino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazin-1-yl]-1,1- ف dimethyl-2-oxo-ethyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8- A yloxymethyl)-benzenesulfonamide; AY . N-[2-[4-(3-(S)-Amino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazin-1-yl]-1,1- AY dimethyl-2-oxo-ethyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8- Al yloxymethyl)-benzenesulfonamide; AC . N-[2-[4-(3-(S)-Amino-6-dimethylamino-heptanoyl)-piperazin-1-yl]-1,1- AT dimethyl-2-oxo-ethyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxy AY methyl)-benzenesulfonamide; AA- aq — N-[2-[4-(2-(S)-Amino-5 -guanidino-pentanoyl)-piperazin-1-yl}-1,1- Ad dimethyl-2-oxo-ethyl]-2,4-dichloro-3 -(2,4-dimethyl-quinolin-8- A yloxymethyl)-benzenesulfonamide; 51 N-[2- [4-(2-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazin- 1-y1]-1,1-dimethyl- AY 2-ox0-ethyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin- 8-yloxymethyl)- ay benzenesulfonamide; it N-[2- [4-(2-(S)-Amino-5-dimethylamino-pentanoyl))-piperazin- 1-yl}-1,1- Ao dimethyl-2-0xo-ethyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8- 1 yloxymethyl)-benzenesulfonamide; av N-[2- [4-(2-(R)-Amino-5-guanidino-pentanoyl)-piperazin- 1-yl]-1,1- A dimethyl-2-oxo-ethyl]-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxy-methyl)- 4 benzenesulfonamide; Yeo N-[2-[4-(3 -(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazin-1 -yl}-1,1-dimethyl- Ved 2-ox0-ethyl]-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxy-methyl)- ٠١ benzenesulfonamide; ٠٠ N-[2-[4-(3 -(S)-Amino-7-guanidino-heptanoyl)-piperazin-1-yl]-1,1- Yo f dimethyl-2-oxo-ethyl]-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxy-methyl)- Yeo benzenesulfonamide; ٠ N-{2-[4-(4-2(Guanidino)ethyl]piperazin-1 ylacetyl)-piperazin-1-yl]-1,1- ٠ dimethyl-2-oxo-ethyl}-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)- ٠8 benzenesulfonamide; ٠١ N-[1 -[4-(2-(S)-Amino-5-guanidino-pentanoyl)-piperazine- 1-carbonyl]- ٠١٠ cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)- ١١- ١و. benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; WY . N-[1-[4-(2-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazine-1 -carbonyl]- Wy cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)- ١١8 benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; ١ . N-[1-[4-(2-(S)-Amino-6-dimethylamino-hexanoy!)-piperazin-1-yl]- ١١١ cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)- ١١ benzenesulfonamide tris 01110108061216: VIVA . N-[1-[4-(2-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazine-1 -carbonyl}- ١" cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- ٠١٠ benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; ٠١١ . N-[1-[4-(2-(S)-Amino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazin-1-yl]- نين cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- YYY benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; ١5 © (R)-N-[4-(2-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl]-1- ~~ Y° methyl-propyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- ١١ benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; ١١ . (R)-N-[1 -[4-(2-(S)-Amino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazine-1- ٠١ carbonyl]-1-methyl-propyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8- "9 yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; ٠ . N-{2-[4-(4-2(Guanidino)ethyl]piperazin-1ylacetyl)-piperazin-1-carbonyl]- ١١ cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- ١١ benzenesulfonamide tetra trifluoroacetate; ١," . N-[1-[4-(2-(R)-Amino-6-amino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl]- ٠١4- ١١.١ - cyclopentyl]-2,4-dichloro-3 -(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- yreo benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; 1. N-[1- [4-(2-(R)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazine- 1-carbonyl}- 7 cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyD)- ١8 benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; ١" : N-[2-[4-(3-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazin- 1-carbonyl}- Veo cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- ٠6١ benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; VEY : N-[2-[4-(3-(S)-Amino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazin-1 -carbonyl}- VEY cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- Vet benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; Veo. N-[1 -[4-(6-Guanidino-hexanoyl)-piperazine-1 -carbonyl]-cyclopentyl]-2,4- ٠6١ dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzene-sulfonamide bis 57 trifluoroacetate; VEA : N-[2-[4-(2~(S)-Amino-6-amino-hexanoyl)-piperazin-1 -yl]-1,1-dimethyl-2- 4 oxo-ethyl]-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)- Yo. benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; ٠9١ + N-[2- [4-(2-(S)-Guanidino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazin- 1-yl}-1,1- ٠٠" dimethyl-2-oxo-ethyl]-2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxy-methyl)- Voy benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; Vot. (R)-N-[4-(3 -(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazine- 1-carbonyl]-1- Yoo methyl-propyl] -2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxy-methyl)- Voi benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; YoV- ١.7 - (R)-N-{2-[4-(4-2(Guanidino)ethyl]piperazin-1ylacetyl)-piperazin-1- 124 carbonyl]--1-methyl-propyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8- Ved yloxymethyl)-benzenesulfonamide tetra trifluoroacetate; 13. (R)-N-[4-(3-(S)-Amino-6-amino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl]-1- 6١ methyl-propyl}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- Vay benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; ay (R)-N-[4-(3-(S)-Guanidino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl]- Vit 1-methyl-propyl}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- ie benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; ١ (R)-N-[4-(3-(S)-Amino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazine- 1 -carbonyl]- Viv 1-methyl-propyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- VIA benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; Vid (S8)-N-[4-(2-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl}-1- Ve methyl-propyl]-2.,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxy-methyl)- WA benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; 7 (S)-N-[4-(3-(S)-Amino-6-guanidino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl]-1- 7 methyl-propyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxy-methyl)- Vi benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; 5ل 2,4-Dichloro-N-{1-[4-(3(S),6-diamino-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl]- v1 cyclopentyl}-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide لاا tris trifluoroacetate; اا 2,4-Dichloro-N-{1-[4-(3(S),6-diguanidino-hexanoyl)-piperazine-1- Va carbonyl]-cyclopentyl}-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- VA- ١اس benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; YAY . N-(1-{4-[3-(S),6-Bis-(N',N"-dicyclohexyl-guanidino)-hexanoyl]-piperazine- VAY -carbonyl}-cyclopentyl)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8- YAY yloxymethyl)-benzensulfonamide tris trifluoroacetate; VAL . N-{1-[4-(2-(S)Amino-3-piperidin-4-yl-propionyl)-piperazine-1-carbonyl]- VAe cyclopentyl}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- 7 benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; YAY . N-{1-[4-(2-Trimethylammonium-acetyl)-piperazine-1-carbonyl]- خا cyclopentyl}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- ١ benzenesulfonamide bis trifluoroacetate; ١٠ . N-{1-[4-(4-Trimethylammonium-butanoyl)-piperazine-1-carbonyl]- 51١ cyclopentyl}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- 5, benzenesulfonamide bis trifluoroacetate; VAY . N-{1-[4-(3(R)-Hydroxy-4-trimethylammonium-butanoyl)-piperazine- 1- Vas carbonyl]-cyclopentyl}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxy- Ve methyl)-benzenesulfonamide bis trifluoroacetate; ١ . N-[1-[4-(2-(S)-Dimethylamino-6-dimethylamino-hexanoyl)-piperazin-1-yl]- Vay cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxy-methyl)- هذا benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; ١ ١ {5-[(1-{1-[2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- Yeo benzensulfonylamino]-cyclopentanecarbonyl} -piperidin-4-ylmethyl)- ٠١١ dimethyl-ammonium]pentyl}-trimethyl-ammonium tris trifluoroacetate; YY . {5-[(1-{1-[2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- vv 1777 ض- ١.60 benzensulfonylamino]-cyclopentanecarbonyl} -piperidine-4-carbonyl)- Vf amino]-pentyl}-trimethyl-ammonium bis trifluoroacetate; Y.o - N-[1-[4-(2-(S)-Trimethylammonium-6-trimethylammonium-hexanoyl)- Yen piperazin-1-yl]-cyclopentyl}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8- Y.v yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; ٠8 + N-[1-[4-(2-(R)-Trimethylammonium-6-trimethylammonium-hexanoyl)- ved piperazin-1-yl]-cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8- ARR yloxymethyl)-benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; 97 + N-[1-[4-(2-(S)-Trimethylammonium-6-amino-hexanoyl)-piperazin-1-yl]- YAY cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- ny benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; ARE + N-{1-[4-(6-Trimethylammonium-hexanoyl)-piperazine-1-carbonyl]- Ne cyclopentyll}-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- AAR benzenesulfonamide bis trifluoroacetate; 7. N-(6-Amino-hexyl)-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxy- 78 methyl)-benzenesulfonylamino]-2-methyl-propionyl }-piperazine-1- vid carboxamidine; YY. - N-[2-(3-Amino-propylamino)-ethyl]-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2-methyl- 77 quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonylamino}-2-methyl-propionyl } - نلق piperazine-1-carboxamidine; yyy + N-(3-Amino-propyl)-4-{2-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8- نر yloxymethyl)-benzenesulfonylamino]-2-methyl-propionyl}-piperazine-1- vYs carboxamidine bis trifluoroacetate; 7- Veo — N-(6-Amino-hexyl)-4-{ 1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8- yvY yloxymethyl)-benzenesulfonylamino]-cyclopentanecarbonyl}-piperazine-1- YYA carboxamidine bis trifluoroacetate; 1؟؟ N-[2-(3-Amino-propylamino)-ethyl]-4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl- AAR quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonylamino]-cyclo-pentanecarbonyl}- 77 piperazine-1-carboxamidine bis trifluoroacetate: vy N-[2-(4-{1-[2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- yvY benzenesulfonylamino]-cyclopentanecarbonyl} -piperazin-1-yl)-ethyl]-4- Yvi methyl-piperazine-1-carboxamidine bis trifluoroacetate; Tye 2,4-Dichloro-N-{1-[4-(2(R),6-diamino-hexyl)-piperazine- 1-carbonyl]- 11 cyclopentyl }-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzene- YYv sulfonamide tetra trifluoroacetate; 7 2,4-Dichloro-N-{1-[4-(2(R),6-diguanidino-hexyl)-piperazine-1-carbonyl]- 1 cyclopentyl}-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonamide ve tetrahydrochloride ve) 2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-N- { 1 -[4-(2- YY piperazin-1-yl-ethyl)-piperazine-1-carbonyl]-cyclopentyl}- vey benzenesulfonamide tetra trifluoroacetate; vit 2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-N-{1-[4-(2- Vio piperidin-4-yl-ethyl)-piperazine-1-carbonyl]-cyclopentyl}-benzene- Yel sulfonamide; vey {3-[(4-{1-[2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- YEA benzenesulfonylamino]-cyclopentanecarbonyl} -piperazine-1-carboximi- vid yyy"- ٠.١ - doyl)-amino]propyl}-trimethyl-ammonium tris trifluoroacetate; Yo. ١ 4-{1-]2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzene- vol sulfonylamino]-cyclopentanecarbonyl}-N-(3-dimethylamino-propy!)- voy piperazine-1-carboxamidine tris trifluoroacetate; voy - N-(1 _(4-[(5-Amino-pentylamino)-methyl]-piperidine- 1-carbonyl}- vot cyclopentyl)-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- Yoo benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; yor . N-{1-[4-(4-Amino-piperidin-1-ylmethyl)-piperidine- 1-carbonyl]- Yov cyclopentyl }-2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- YoA benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; ved - 2,4-Dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-N-(1-{4-[(5- Yi. methylamino-pentylamino)-methyl]-piperidine-1-carbonyl}-cyclopentyl)- 7511 benzenesulfonamide tris trifluoroacetate; 1 . Amino-6-(4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)- Yar benzenesulfonylamino]-cyclopentanecarbonyl }-piperazin-1-yl)-6-oxo- vit hexyl]-trimethyl-ammonium bis trifluoroacetate. ye - : (V) مركبات وسيطة لها الصيغة العامة )1( أو - 7 ١ 8 8 > > به ل 0 Sd Co Ce (6) (7)٠ 7 — \ —_ lls ¥ فيها Ry يمكن أن تكون hydrogen أو methyl ؛ و Ry و Ry يمكن أن تكون ؛ كل منها على baa عبارة عن methyl أو ethyl أو تكونان معاً إلى جانب ذرة © الكربون التي يتصلان بها مجموعة cyclopentyl ؛ وتكون Ry عبارة عن methyl أو ١ +- بيوتيل. ١ + - مركبات وسيطة لها الصيغة العامة DI) م ا Rs Y كيم 0 Ry © نب N 2 مالكب NH قا Ry )0 والتي فيها Ry يمكن أن تكون hydrogen أو methyl و Rp و Ry يمكن أن تكون ؛ كل منها على حدة عبارة عن methyl أو ethyl أو تكونان معاً إلى جانب ذرة 6 الكربون التي يتصلان بها مجموعة cyclopentyl . ١ ١ - تركيبات صيدلائية تحتوى على مركب طبقاً لأي عنصر من عناصر الحماية من ٠ رقم )١( إلى رقم )3( وذلك كمكون clad إلى جانب أسوغة مقبولة صيدلانياًء وذلك yp لعلاج مرضى يعانون من اضطرابات disorders يكون فيها استخدام مضاد ؛ bradykinin مطلو ب . الضفم١١ - ٠١ ١ = استخدام مركب طبقاً لأي عنصر من عناصر الحماية من رقم )١( إلى )3( Y وذلك لتحضير تركيبات صيدلانية لعلاج مرضى يعانون من اضطرابات disorders ¥ يكون فيها استخدام مضاد bradykinin مطلوباً. -١١ ١ استخدام مركبات طبقاً لعنصر الحماية رقم )٠١( وذلك لتحضير تركيبات صيدلانية لعلاج مرضى يعانون من الإلتهابات inflammatory واضطرابات المناعة ¥ الذاتية .autoimmune disorders ١١ ١ - استخدام مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم )٠١( وذلك لتحضير تركيبات X صيدلانية لعلاج مرضى يعانون من اضطرابات disorders مثل الربو asthma VF والنزلات الشعبية المزمنة chronic bronchitis والتهاب iN) التحساسي allergic ؛ والتهاب cal) الحركي الوعائي 5007 والتهاب الأنف الفيبروسي viral rhinitis © ومرض الإنسداد obstructive pulmonary disease (COPD) si والتهاب المفاصل ١ الروماتويدي rheumatoid arthritis والأمراض الألتهابية dia jal للأمعاء chronic inflammatory diseases VY (مثل Ua كرون Crohn والتهماب القولون التقرحي ulcerative colitis A ( وإلتهاب كبيبات الكلى glomerulonephritis والصدفية psoriasis 8 والطفح rash والتهاب المثانة الحاد والمزمن «ais acute and chronic cystitis ٠ الكبد hepatic cirrhosis وإعتلال كبيبات الكلى 085 والتليف الرئوي pulmonary fibrosis ١١ وتصلب الشرايين 5 في كل من حالتي الألم الحاد VY والمزمن وصدمة العفن 6 والصدمة التحساسية عنع:»الو وصدمة ما بعد ١٠ الإصابة؛ وتليف الكبد hepatic cirrhosis بمتلازمة كبدية كلوية hepatorenal syndrome Vie وإنخفاض ضغط الدم 0 والقرع alopecia أو تستخدم V0 كمضادات للسرطان anticancer ولتكوين الأوعية .antiangiogenetics أعضف
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2002MI001247A ITMI20021247A1 (it) | 2002-06-07 | 2002-06-07 | Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA03240198B1 true SA03240198B1 (ar) | 2009-12-08 |
Family
ID=29727266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA3240198A SA03240198B1 (ar) | 2002-06-07 | 2003-07-12 | مضادات براديكينين قاعدية غير ببتيدية وتركيبات صيدلانية منها |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7491825B2 (ar) |
| EP (1) | EP1513531B1 (ar) |
| JP (1) | JP4293988B2 (ar) |
| CN (1) | CN1658877B (ar) |
| AR (1) | AR040443A1 (ar) |
| AT (1) | ATE446091T1 (ar) |
| AU (1) | AU2003242628A1 (ar) |
| BR (1) | BR0311825A (ar) |
| CA (1) | CA2488565C (ar) |
| CY (1) | CY1109543T1 (ar) |
| DE (1) | DE60329755D1 (ar) |
| DK (1) | DK1513531T3 (ar) |
| EG (1) | EG26672A (ar) |
| ES (1) | ES2332509T3 (ar) |
| IT (1) | ITMI20021247A1 (ar) |
| MX (1) | MXPA04012193A (ar) |
| PL (1) | PL224990B1 (ar) |
| PT (1) | PT1513531E (ar) |
| RU (1) | RU2327688C2 (ar) |
| SA (1) | SA03240198B1 (ar) |
| SI (1) | SI1513531T1 (ar) |
| TW (1) | TWI315983B (ar) |
| WO (1) | WO2003103671A1 (ar) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ535889A (en) * | 2002-03-26 | 2006-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| JP4619786B2 (ja) * | 2002-08-29 | 2011-01-26 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 炎症性、アレルギー性及び増殖性疾患の治療において糖質コルチコイドミメティックスとして使用するための３−（スルホンアミドエチル）−インドール誘導体 |
| UY28526A1 (es) * | 2003-09-24 | 2005-04-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos |
| US7795272B2 (en) * | 2004-03-13 | 2010-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| ITMI20041963A1 (it) * | 2004-10-15 | 2005-01-15 | Luso Farmaco Inst | "antagonisti non-peptidici della bradichinina e loro composizioni farmaceutiche" |
| PE20060776A1 (es) * | 2004-12-27 | 2006-09-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos y composiciones farmaceuticas |
| WO2007115805A2 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-18 | European Molecular Biology Laboratory (Embl) | Aurora kinase inhibitors |
| CA2666406A1 (en) | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Gruenenthal Gmbh | Substituted sulfonamide derivatives for use as bradykinin 1 receptor modulators |
| JP2010512331A (ja) * | 2006-12-06 | 2010-04-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルココルチコイド模倣薬、それらの製造方法、医薬組成物、及びこれらの使用 |
| TWI407960B (zh) | 2007-03-23 | 2013-09-11 | Jerini Ag | 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑 |
| EP2136634A4 (en) * | 2007-04-10 | 2011-07-06 | Boehringer Ingelheim Int | MIMETIC GLUCOCORTICOID SUBSTANCES, PREPARATION METHODS THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
| ITMI20072225A1 (it) * | 2007-11-23 | 2009-05-24 | Luso Farmaco Inst | "composizioni farmaceutiche a base di antagonisti della bradichinina ed acido ialuronico e loro uso" |
| CA2726449A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| IT1391236B1 (it) * | 2008-07-11 | 2011-12-01 | St Luso Farm D'italia Spa | Composizioni farmaceutiche a base di antagonisti del recettore b2 delle chinine e corticosteroidi e loro uso |
| EP3998259A1 (en) | 2017-11-24 | 2022-05-18 | Pharvaris Netherlands B.V. | Novel bradykinin b2 receptor antagonists |
| AR118982A1 (es) | 2019-05-23 | 2021-11-17 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
| AR118983A1 (es) | 2019-05-23 | 2021-11-17 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
| WO2023180577A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Pharvaris Gmbh | Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists |
| WO2023180575A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Pharvaris Gmbh | Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists |
| TW202345810A (zh) | 2022-03-25 | 2023-12-01 | 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 | 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2735128B1 (fr) * | 1995-06-07 | 1997-07-25 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique. |
| DE19609827A1 (de) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Hoechst Ag | Aminoalkyl- und Acylaminoalkylether, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten |
| DE19610784A1 (de) * | 1996-03-19 | 1997-09-25 | Hoechst Ag | Fluoralkyl- und Fluoralkoxysubstituierte heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| FR2751650B1 (fr) | 1996-07-24 | 1998-10-09 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| FR2756562B1 (fr) * | 1996-12-04 | 1999-01-08 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| DE19712960A1 (de) * | 1997-03-27 | 1998-10-01 | Hoechst Ag | Benzyloxy-substituierte, anellierte N-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bradykininrezeptorantagonisten |
-
2002
- 2002-06-07 IT IT2002MI001247A patent/ITMI20021247A1/it unknown
-
2003
- 2003-06-04 EG EG2003060535A patent/EG26672A/ar active
- 2003-06-05 MX MXPA04012193A patent/MXPA04012193A/es active IP Right Grant
- 2003-06-05 PL PL373466A patent/PL224990B1/pl unknown
- 2003-06-05 CN CN038130270A patent/CN1658877B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-05 BR BR0311825-8A patent/BR0311825A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-06-05 US US10/516,681 patent/US7491825B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-05 WO PCT/EP2003/005893 patent/WO2003103671A1/en active Application Filing
- 2003-06-05 EP EP03757025A patent/EP1513531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 JP JP2004510790A patent/JP4293988B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-05 ES ES03757025T patent/ES2332509T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 TW TW092115212A patent/TWI315983B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-06-05 PT PT03757025T patent/PT1513531E/pt unknown
- 2003-06-05 SI SI200331698T patent/SI1513531T1/sl unknown
- 2003-06-05 AT AT03757025T patent/ATE446091T1/de active
- 2003-06-05 AR AR20030102009A patent/AR040443A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-05 DE DE60329755T patent/DE60329755D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 AU AU2003242628A patent/AU2003242628A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-05 DK DK03757025.6T patent/DK1513531T3/da active
- 2003-06-05 RU RU2004135567/04A patent/RU2327688C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-05 CA CA2488565A patent/CA2488565C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-12 SA SA3240198A patent/SA03240198B1/ar unknown
-
2009
- 2009-12-03 CY CY20091101272T patent/CY1109543T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA04012193A (es) | 2005-02-25 |
| CY1109543T1 (el) | 2014-08-13 |
| WO2003103671A8 (en) | 2004-12-29 |
| DK1513531T3 (da) | 2010-01-18 |
| US20060205712A1 (en) | 2006-09-14 |
| CA2488565C (en) | 2012-01-03 |
| JP2005532354A (ja) | 2005-10-27 |
| ITMI20021247A1 (it) | 2003-12-09 |
| DE60329755D1 (de) | 2009-12-03 |
| PT1513531E (pt) | 2009-12-17 |
| SI1513531T1 (sl) | 2010-01-29 |
| EP1513531A1 (en) | 2005-03-16 |
| CN1658877B (zh) | 2010-04-28 |
| ES2332509T3 (es) | 2010-02-08 |
| RU2004135567A (ru) | 2005-07-20 |
| EG26672A (ar) | 2014-05-13 |
| EP1513531B1 (en) | 2009-10-21 |
| RU2327688C2 (ru) | 2008-06-27 |
| ATE446091T1 (de) | 2009-11-15 |
| CA2488565A1 (en) | 2003-12-18 |
| AR040443A1 (es) | 2005-04-06 |
| WO2003103671A1 (en) | 2003-12-18 |
| AU2003242628A1 (en) | 2003-12-22 |
| TW200400819A (en) | 2004-01-16 |
| BR0311825A (pt) | 2005-03-15 |
| TWI315983B (en) | 2009-10-21 |
| CN1658877A (zh) | 2005-08-24 |
| PL373466A1 (en) | 2005-09-05 |
| JP4293988B2 (ja) | 2009-07-08 |
| US7491825B2 (en) | 2009-02-17 |
| PL224990B1 (pl) | 2017-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA03240198B1 (ar) | مضادات براديكينين قاعدية غير ببتيدية وتركيبات صيدلانية منها | |
| AU686115B2 (en) | Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation | |
| AU680870B2 (en) | New heterocyclic compounds | |
| AU776592B2 (en) | Novel piperidine and piperazine derivatives | |
| DE69411317T2 (de) | Indoloylguanidinderivate als Inhibitoren des Natrium-Protonen Austauschs | |
| US7645759B2 (en) | Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom | |
| US8921424B2 (en) | Histone deacetylase inhibitors, process for preparation and uses thereof | |
| BG102557A (bg) | Производни на хинолин-4-карбоксамиди, метод за получаването им и използването им като антагонисти на неврокинин 3 / nк-/ и неврокинин 2 / nк-/ рецепторите | |
| JP2013510107A (ja) | ベンゾジアゼピンブロモドメイン阻害剤 | |
| NZ323387A (en) | Quinoline derivatives having neurokinin antagonist activity, preparation and use thereof | |
| JPWO2003070691A1 (ja) | Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体 | |
| JP2019031449A (ja) | スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH0776562A (ja) | ジアミノ安息香酸誘導体 | |
| US20040132786A1 (en) | Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions | |
| US9388166B2 (en) | 6-aminoindole derivatives as TRP channel antagonists | |
| US20020169326A1 (en) | Esters and amides as PLA2 inhibitors | |
| EP2206704A1 (en) | Pharmaceutically active diazepanes | |
| US20240228444A1 (en) | Heterocyclic compounds and related methods | |
| WO2010126922A1 (en) | Benzimidazolecarboxamides as inhibitors of fak | |
| DE19804085A1 (de) | 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| DE60224805T2 (de) | 1-glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine und -piperidine als faktor-xa-antagonisten | |
| ES2313985T3 (es) | Imidazoles sutituidos como agonistas o antagonistas de histamina h1 y h3. | |
| US20220081415A1 (en) | Amino Acid Derivatives for the Treatment of Inflammatory Diseases | |
| JP2019523306A (ja) | ジアザ−ベンゾフルオランテン化合物の塩の型及び結晶形 | |
| DE19834325A1 (de) | 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |