MXPA04012193A - Antagonistas de bradicinina no peptidico, basicos y composiciones farmaceuticas de estos. - Google Patents

Antagonistas de bradicinina no peptidico, basicos y composiciones farmaceuticas de estos.

Info

Publication number
MXPA04012193A
MXPA04012193A MXPA04012193A MXPA04012193A MXPA04012193A MX PA04012193 A MXPA04012193 A MX PA04012193A MX PA04012193 A MXPA04012193 A MX PA04012193A MX PA04012193 A MXPA04012193 A MX PA04012193A MX PA04012193 A MXPA04012193 A MX PA04012193A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
dimethyl
dichloro
methyl
yloxymethyl
quinolin
Prior art date
Application number
MXPA04012193A
Other languages
English (en)
Inventor
Rosa Terracciano
Original Assignee
Menarini Ricerche Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini Ricerche Spa filed Critical Menarini Ricerche Spa
Publication of MXPA04012193A publication Critical patent/MXPA04012193A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Compuestos no peptidicos de formula (I)(ver formula I)que tiene actividad como antagonistas especificos del receptor B2 de bradicinina (BK); los compuestos son caracterizados quimicamente mediante la presencia de un aminoacido alfa, alfa-disustituido, al menos un grupo amino libre o salificado o la correspondiente sal de amonio cuaternaria; estos antagonistas del receptor de BK son un clase novedosa de medicamentos que se pueden usar en todos los trastornos en donde los receptores estan involucrados.

Description

ANTAGONISTAS DE BRADICININA NO PEPTID1COS. BASICOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE ESTOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención describe compuestos básicos, no peptídicos y los derivados de los mismos, que tienen actividad como antagonistas específicos del receptor B2 de bradicinina (BK). Los antagonistas de los receptores de BK son una clase novedosa de medicamentos los cuales pueden ser usados en todas las condiciones en las que dichos receptores están involucrados. Más particularmente, la presente invención describe compuestos no peptídicos que muestran alta afinidad y actividad antagonistica hacia el receptor B2, que tiene la fórmula general (I): en donde Ri es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; f¾ y 3. que pueden ser los mismos o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4, o R2 y F¾, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alifático heterocíclico que tiene de 3 a 7 átomos, uno o dos de los cuales se seleccionan del grupo N, O, S y los otros siendo átomos de C; R4 y R5, que pueden ser los mismos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, OR^ SR1 , CN, alquilo C C4; B tiene al menos un grupo amino con características básicas o un grupo tetraalquilamonio y puede ser seleccionado del grupo que consiste de: NR6(CH2)nNHCOY, NR6(CH2)nN(R6)-Y, NR6(CH2)nN(Y)2, NR6Y, N(Y)2> N(Y)(CH2)PY1 y de los residuos: R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6; n = 1-12; Y se selecciona de: hidrógeno, (CH2)pYi , (CH2)pNR6Yi , (CH2)pN(Yi)2, NRsRe, -NR6(CH2)qYi o de los siguientes residuos: T se selecciona del grupo de -NR7R8, -NR14Ri8Ri9, -OR6; R7 y Re, que pueden ser los mismos o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C C4, un grupo ciclohexilo, o NR7R8 juntos son un grupo seleccionado de : i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo o ciclohexilo C C4) ii) un nitrógeno heterociclo de 5-7 miembros opcionalmente conteniendo otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; Yi se selecciona de un grupo que consiste de NR7R8> NRi4R18R19 o de los siguientes residuos: Z se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C^-C6, OR6, SR6. CF3, OCOR6, COR10, NHCOR6, S02R6, COR6, N(R6)2, Cl, Br, N02> NH2, CN, F, ¡midazol, fenilo, amidina, guanidina, guanidil-metilo; R9 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, -(CH2)q-L, en donde L se selecciona del grupo de -OH, R5R6, -NRuRisRig, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, guanidina, opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4; R10 se selecciona del grupo que consta de OR6, NR6R12; R11 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR4-(CH2)q-L; Ri2 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-C6, COR6, R13 se selecciona del grupo que consta de H, alquilo C^-C3, - (CH2)PW(CH2)qYi, Y, -COY, -CH2Y; R15 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno o grupos alquilo C1-C4 rectos o ramificados; el grupo -NR16R-i7 es un heterociclo alifático de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, N; el grupo -NRuRis i9 es un grupo de amonio cuaternario en el cual: R14 se selecciona del grupo que consta de grupos alquilo C1-C4 rectos o ramificados; Ri8 y Rig, que son los mismos o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4 recto o ramificado, o -NR18R1g es un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contienen opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; W = CH2, O, S, NR4, N(R4)2; p = 1-6, q = 1-6. La presente invención también icluye las correspondientes sales aceptables farmacológicamente con ácidos orgánicos e inorgánicos seleccionados del grupo de: ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, oxálico, mélico, maléico, succínico, malónico, aspártico, glutámico e isómeros geométricos posibles, isómeros ópticos, debido a la presencia de centros quirales, o mezclas de los mismos, que incluyen los racematos. El símbolo '?? ?? ^ significa que la configuración de los átomos de carbono asimétricos pueden ser ya sea S o R. Las aminas son conocidas por estar principalmente en la forma protonada en los pHs fisiológicos, es decir están en la forma de amonio cuaternario, por lo tanto esta invención también comprende los análogos en donde el nitrógeno de amino está en la forma de sal de tetraalquil amonio, es decir los análogos en donde un nitrógeno cuaternario independiente de pH está presente permanentemente.
TECNICA ANTERIOR La bradicinina (BK) pertenece a las cininas y forma, junto con la calidina y T-cinina, el sub-grupo de las cininas presentes en los mamíferos. Las cininas juegan un papel importante como mediadores del dolor e inflamación, tanto en el sistema nervioso central y periférico. Éstas tienen una naturaleza de péptido y la bradicinina es, en particular, un nonapéptdo (H- Arg1-Pro2-Pro3-Gly4-Phe5-Ser6-Pro7-Phe8-Arg9-OH) producido por el cuerpo en condiciones fisiopatológicas. Existen dos tipos de receptores de cininas, B1 y B2. La principal característica del receptor B1 es que es más ¡nducible que constitutivo. Es expresado en tejidos en inflamación o condiciones de tensión. Por otra parte, el B2 es un receptor constitutivo normalmente presente en todos los tejidos y listo para detectar la acción del mediador durante el proceso inflamatorio. La cascada de los procesos enzimáticos que induce la formación y degradación de cininas se describe con detalle en la reseña de Bhoola et al (Bhoola H. D., Figueroa C.D., Worthy K., Bioregulation of Kinins: Kallikreins, kininogens and kininases, Pharmacological Rev. 1992; 44:4-80). La bradicinina y calidina se liberan de sus precursores de proteína (conocidos como quininogenos), a través de enzimas proteolíticas llamadas cininogenasas. Entre estas, el principal papel esdesorrollado por las calicreinas, las cuales sin embargo, una vez liberadas por el precursor, pueden ejercer su acción solamente por un corto tiempo debido a que son fácilmente destruidas mediante una serie de enzimas de circulación y membranas genéricamente definidas como cininasas. Una de estas cininasas divide la bradicinina en la arginina de terminal C, así formando un des-Arg-BK que actúa como un agonista del receptor B1. La activación de los receptores B1 y B2 de bradicinina induce la relajación de los músculos vasales con consecuente hipotensión, incremento en permeabilidad vascular, contracción de los músculos lisos del intestino y tracto respiratorio, estimulación de las neuronas nociceptivas, alteración de la secreción epitelial iónica, producción de nitróxido y liberación de citocinas mediante leucocitos y eicosanoides de diferentes tipos de células. Como una consecuencia, los compuestos antagonísticos de los receptores de BK pueden ser considerados una clase novedosa de medicamentos presuntamente activos en diversos trastornos. Las posibles aplicaciones terapéuticas de dichos antagonistas son los trastornos inflamatorios, alérgicos y autoinmunes, tales como el asma y bronquitis crónica (también inducida por irritantes), alérgia, rinitis viral y vasomotor, enfermedad pulmonar obstructiva (COPD), artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias crónicas del hígado (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), glomerulonefritis, soriasis, salpullido, cistitis aguda y crónica; trastornos degenerativos caracterizados por fibrosis, tales como cirrosis hepática, glomerulopatias y fibrosis pulmonar, arteriosclerosis; gracias a su actividad analgésica, en el tratamiento de ambos el dolor agudo o crónico, por ejemplo en quemaduras, cefalea, piquetes de insectos, dolores crónicos en pacientes con cáncer; en trastornos del aparato cardiovascular, tales como choques sépticos, alérgicos y post-traumáticos, y cirrosis hepática a través del síndrome hepato-renal; como anti-cáncer y anti-angiogenéticos; en el tratamiento de hipotensión y de alopecia. Los diferentes antagonistas no peptídiccs y peptídicos del receptor B2 de bradicinina son conocidos en la literatura.
Después del descubrimiento del primer antagonista del receptor B2 de bradicinina, NPC-567, en 1985, un número de antagonistas peptídicos han sido sintetizados, muchos de estos, tales como lcatibant (HOE-140) y Bradycor (Deltibant, CP-0127), ya se encuentran en fase clínica. El primer antagonista B2 no peptídico de bradicinina fué sintetizado por Sterling Winthrop en 1993, WIN 64338. Dicho compuesto, sin embargo, muestra una actividad de unión baja al receptor B2 humano. La actividad muy interesante ha sido mostrada mediante los derivados de quinolina e imidazopiridina reclamados por Fujisawa, los cuales inician de 1996, los datos farmacológicos publicados y los estudios concernientes al antagonista no peptídico novedoso FR 173657 y los análogos de lo mismo. Éste compuesto es de máxima importancia en la búsqueda de los antagonistas B2 no peptídicos novedosos debido a su selectividad, potencia y actividad después de la administración oral. Después de la publicación de patentes Fujisawa, las estructuras similares se reclaman en las patentes de Fournier y Hoechst. Los compuestos de Fournier también tienen una quinolina unida al diclorobenceno; una sulfonamida sustituida conecta esta parte de la molécula a un anillo aromático (opcionalmente sustituido con una amidina) a través de un enlazador básico (por ejemplo, propilenodiamina, piperazina). Fournier anuncia en mayo 1998 el inicio de la fase I clínica para el antagonista B2 no peptídico LF 16.0687 (reseña: Altamura M. Et al., Regulatory Peptides, 1999, 80, 13-26). En vista de las ventajas posibles de los antagonistas no peptídicos (estabilidades enzimáticas y metabólicas, alta biodisponibilidad) sobre los antagonistas peptídicos, la búsqueda de los antagonistas del receptor B2 no peptídicos es deseable.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se dirige a proporcionar los antagonistas no peptídicos novedosos, que tienen una libertad conformacional reducida. La presente invención describe compuestos novedosos de naturaleza no peptídica, es decir, derivados de sulfonamido cíclicos o rectos de aminoácidos ,a-disubstituidos, de fórmula general (I), en donde Ri , R2, R3, R4, R5, X y B tienen los significados definido anteriormente.
(I) La presencia de esta categoría particular de aminoácidos causa limitaciones en la conformación molecular, así permite la modulación y optimización de la interacción con el receptor a través de la introducción de los grupos farmacoforos adecuados.
Estos compuestos se caracterizan tanto por la alta afinidad y la actividad antagonística hacia el receptor B2 humano y la estabilidad metabóllca remarcable. Los compuestos de la presente invención son originales sobre los compuestos reclamados en la literatura de patentes (WO 97/24349, WO 98/03503) en vista de los estudios de mutagénesis, que proveen una interacción diferente con el receptor B2, así como los estudios conformacionales soportados por experimentos de modelación molecular y análisis de RMN, que evidencian una conformación diferente, definida, en comparación con aquellos de análogos que no contienen aminoácidos a,a-disubstituidos. En particular, un estudio comparativo entre los compuestos de la presente invención y los análogos que no contienen aminoácidos ,a-disubstituidos, muestran que diferentes valores de los ángulos de torsión F y ? son observados ya iniciando de los intermedios. La presente invención también describe los análogos en donde una amina está en la forma de un compuesto de tetraalquil amonio, que es una condición similar a la de las aminas en pHs fisiológicos en los cuales se ejerce su actividad. En las definiciones, el grupo alquilo CrC4 significa un grupo seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo; el grupo alquilo C-i-C6 significa un grupo seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo; el grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono significa un grupo seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; el grupo heterocíclico alifático que tiene de 3-7 átomos significa un grupo seleccionado de pirrolidina opcionalmente sustituida en el N con un grupo alquilo C1-C4, piperidina opcionalmente sustituida en el N con un grupo alquilo C1-C4, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, el grupo heterocíclico alifático de 5-7 miembros significa un grupo seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepina, diazepina, oxazepina. Más particularmente, la presente invención describe los compuestos de la fórmula general (I) en donde: R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; F¾ y R3, que pueden ser los mismos o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alifático heterocíclico que tiene de 3 a 7 átomos, uno o dos de los cuales se seleccionan del grupo de N, O, S y los otros siendo átomos C; R4 y R5, que pueden ser los mismos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; X se selecciona del grupo que costa de halógeno, OR^ SR-?, CN, alquilo C1-C4; B tiene al menos un grupo amino con características básicas o un tetraalquilamonio y puede ser seleccionado del grupo que consta de: R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C-i-C6; Y se selecciona de: hidrógeno, (CH2)pYi, (CH2)pNR6Yi, (CH2)pN(Yi)2, NR5R6, -NR6(CH2)qYi o de los siguientes residuos: T se selecciona del grupo de -NR7R8, -NR14R18R19, -ORe; R7 y Re, que pueden ser los mismos o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 o NR7R8 es un grupo seleccionado de : i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, ciciohexilo, i¡) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros opcionalmente conteniendo otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; Yi se selecciona del grupo que consiste de NR7R8, NR 4R 8Rig o de los siguientes residuos: Z se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C-i-C6, OR6l SR6. CF3, OCOR6, COR10, NHCOR6, S02R6, SOR6, C02R6, N(R6)2, Cl, Br, N02, NH2, CN, F, imidazol, fenilo, amidina, guanidina, guanidil-metilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -(CH2)q-L, en donde L se selecciona del grupo de -OH, NR5R6, -NRi4Ri8Ri9. amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, guanidina, opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4; R10 se selecciona del grupo que consta de OR6, NR6R12; R11 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR4-(CH2)q-L; Ri2 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-C6, COR6, R13 se selecciona del grupo que consta de H, alquilo C C6, -(CH2)pW(CH2)qY1, Y, -COY, -CH2Y; Ri4 se selecciona del grupo que consta de grupos alquilo C1-C4 rectos o ramificados; Ri5 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno o grupos alquilo C1-C4 rectos o ramificados; el grupo -NR 6Ri7 es un heterociclo alifático de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, N; el grupo -NRuR-iaR-ig es un grupo de amonio cuaternario en donde: R se selecciona del grupo que consta de grupos alquilo C C4 rectos o ramificados; Ría y R19, que son los mismos o diferentes, son un grupo alquilo C-i-C4 recto o ramificado, o -NR-ieRig es un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; W = CH2l 0, S, NR4, N(R4)2; p = 1-6, q = 1-6. Una clase de compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula general (I), donde: B se selecciona del grupo que consta de los residuos: - -"» - O-"" - -*· Y se selecciona de (CH2)PYi, (CH2)PNReYi, (CH2)pN(Yi)2, NR5R6 o de los siguientes residuos: en donde T se selecciona del grupo de - R7R8, -OR6 y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente. Una clase particularmente preferida de compuestos son los compuestos en donde: R1 es un átomo de hidrógeno o metilo; R2 y R3 los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; R4 y R5, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son un hidrógeno o un metilo; X es un átomo de cloro; B es un grupo seleccionado de en donde R13 es H, o un grupo Y=Yi en donde Y1 es R11 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR4-(CH2)q-L en donde L se selecciona de -OH, -NR5R6, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C C4, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4; y otros sustituyentes como se definió anteriormente. clase adicional de los compuestos preferidos particularmente de la fórmula general (I) son aquellos en donde: R2 y R3, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; t y R5, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son un hidrógeno o un metilo; X es un átomo de cloro; B contiene al menos dos grupos amino con características básicas, en forma libre o salificada, y se seleccionan del grupo de: en el cual R13 es COY, CH2Y, -(CH2)pW(CH2)qY , Yes un grupo (CH2)pYi, o se selecciona de: en donde T se selecciona de -NR7R8, -OR6¡ R7 y Ra que pueden ser los mismos o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o NR7R8 es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; Yi se selecciona del grupo que consiste de -NR7R8 y de los residuos R9 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, -(CH2)q-L, en donde L se selecciona del grupo -NR5Rs, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4; y otros sustituyentes como se definió anteriormente. Una segunda clase de compuestos preferidos de la fórmula general (I), que contiene al menos tetraalquilamonio, son aquellos en donde: Ri es un átomo de hidrógeno o metilo; R2 y R3 los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; R4 y R5, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son un hidrógeno o un metilo; X es un átomo de cloro; B se selecciona del grupo que consiste de NReY, y de los residuos: Y se selecciona de: Y, COY, (CH2)pYi, NR6(CH2)qYi y de los residuos: T se selecciona del grupo -NR7R8, -NR14R18R-19, -ORe; Yi se selecciona del grupo que consta de -NR7Rs, -NR7RsRi4 o de los siguientes residuos: y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser preparados de acuerdo a las vías sintéticas bien conocidas. A manera de ejemplo, y particularmente interesante para los propósitos de la invención, los compuestos de la fórmula general (I) como los definidos anteriormente en donde B es el grupo - , pueden ser preparados mediante condensación, en la presencia de un agente de condensación adecuado, del intermedio de la fórmula general (II) (?) con un grupo de acrilación, tal como el ácido 2,6-diaminohexanoico, el cual es comercialmente disponible. El compuesto (I) (intermedio de la fórmula general (II) en donde Ri = H) puede ser preparado de acuerdo al esquema reportado en lo siguiente.
?? El compuesto (1) es obtenido a través de una serie de reacciones mostradas en el esquema 1. La primera etapa descrita consiste en la formación de un enlace (4) sulfonamido obtenido mediante la condensación de los intermedios (2) y (3). Esta reacción es llevada a cabo a temperatura ambiente, preferiblemente en acetonitrlo/agua (2:1), en la presencia de NaHC03. Dicha reacción toma lugar con el intercambio cloro - bromo en la posición bencilo: la mezcla de productos resultante se usa como tal para la etapa subsecuente. La mezcla de derivados de halógeno entonces reacciona con una hidroxiquinolina (5) disustituida, en la presencia de carbonato de potasio (K2C03) y yoduro de potasio (Kl), en acetona bajo reflujo, para obtener el derivado (6) de éter. El éster metílico de la formula (6) en donde Ru=CH3, es hidrolizado en condiciones básicas a ácido carboxílico (7), que es entonces condensado con Boc-piperazina (8), para producir un intermedio (9). Dicha reacción de condensación es llevada a cabo de acuerdo a un procedimiento conocido en la síntesis del péptido, usando hidroxibenzotriazol para activar el componente carboxílico, un agente de condensación tal como la 1 -etil-3-(3'-dimetilpropil)carbodiimida y una cantidad de amina terciaria, diisopropiletilamina, que corresponde a tres equivalentes comparados con el agente de condensación. Finalmente, el compuesto (1) se obtiene al dividir el grupo Boc del intermedio (9), con una solución de ácido clorhídrico (4N) en dioxano y aislando la amina libre en lugar del clorhidrato. El compuesto de la fórmula (2) se prepara como se describe en J. Fluorine Chemistry, 2000, 101:85-89.
El compuesto de la fórmula (5), es decir 2,4-dimetil-8- hidroxiquinolina (R4=R5=CH3), se prepara como se describe en WO9640639. En el caso de que Ri sea un grupo alquilo, en particular metilo, la alquilacion del grupo sulfonamido del compuesto (6) es llevada a cabo; a manera de ejemplo, la preparación del intermedio (7) en donde Ri = metilo, se muestra en el esquema 2.
ESQUEMA 2 ® m El nitrógeno de sulfonamida puede ser alquilado en dimetilformamida usando yoduro de metilo como un agente de alquilacion y carbonato de potasio (K2C03) como la base. Todos los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser obtenidos adecuadamente cambiando el procedimiento del esquema 2, por medio de la acrilación convencional o reacciones de alquilacion en el átomo de hidrógeno en intermedios tales como el compuesto (1 ) o los análogos de lo mismo. Los intermedios y los productos finales de la presente invención se recuperan y purifican a través de procedimientos convencionales, tales como la extracción cristalización, cromatografía, precipitación y lo similar. En el caso de intermedios y productos finales que tienen un átomo de carbón asimétrico, cuando la configuración (R,S) no es especificada, los compuestos son compuestos racémicos o racematos. En la presente invención, las siguientes abreviaciones se usan: DCM = diclorometano; MeOH = metanol; THF = tetrahidrofurano; DMSO = dimetil sulfóxido; DMF = dimetilformamida; AcOEt = acetato de etilo; AcOH = ácido acético; TFA = ácido trifluoroacético; pTsOH = ácido para-toluenosulfónico; PPA = ácido polifosfórico; NBS = Na-bromosuccinimida, bpo = peróxido de benzoilo; Boc = terc-butoxicarbonilo; HOBt = 1-hidroxi-benzotriazol; HOAt = 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol; EDC = 1 -etil-3-(3'-dimetilpropil)carbodiimida; DIPEA = diisopropiletilamina; TLC = cromatografía de capa fina; RMN = resonancia magnética nuclear; FCC = cromatografía de columna instantánea; .R = tiempo de retención. Los productos intermedios y finales de la presente invención se caracterizan por HPLC analítica: columna Symmetry 300, C18, dµ?t?, 250 x 4.6 mm, usando A (TFA 0.1 % en H20) y B (TFA 0.1 % en acetonitrilo) como eluyentes, con un gradiente de 20 a 80% de B en 20 minutos, ? = 220 nm. Para los compuestos caracterizados a través de la resonancia magnética nuclear (RMN), los valores de desplazamientos químicos de protones se reportan, así como la multiplicidad de la señal y el número de protones (en grupo).
Los compuestos de la invención se usan en el tratamiento de todos aquellos trastornos en donde la activación del receptor de bradicinina tiene que ser bloqueada o reducida. Estos son particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos inflamatorias, alérgicos y autoinmunes, tales como asma y bronquitis crónica, alergia, vasomotoras y rinitis viral, enfermedades pulmonares obstructivas (COPD), artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias crónicas del hígado (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), glomerulonefritis, soriasis, salpullido, cistitis aguda y crónica, cirrosis hepática, glomerulopatias y fibrosis pulmonar, arteriesclerosis, dolor agudo y crónico, choques post-traumáticos y alérgicos, sépticos, cirrosis hepática por síndrome hepatorrenal, hipotensión, alopecia, o como un anticáncer y antiangiogenéticos. Para el uso en terapia, los compuestos dé la invención serán adecuadamente formulados junto con portadores/excipientes aceptables farmacéuticamente. Son preferidas las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral, tal como tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, suspensiones, jarabes o lo similar. Estas preparaciones farmacéuticas pueden ser preparadas con procedimientos convencionales usando ingredientes conocidos en la técnica, tales como ligantes, desintegradores, lubricantes, reilenadores, agentes estabilizadores, diluyentes, tintes, saborizantes, agentes humectantes y otros excipientes conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Las formulaciones orales también comprenden formar de liberación prolongada, tales como tabletas o gránulos revestidos entéricos. Las composiciones sólidas orales pueden ser preparadas con métodos de mezclado, relleno o compresión convencionales. Las preparaciones orales líquidas pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones o soluciones acuosas o aceitosas, emulsiones, jarabes, o pueden estar presentadas como producto seco para la reconstitución con agua u otro portador adecuado antes de su uso. La dosis puede variar dependiendo de la edad y condiciones generales del paciente, naturaleza y severidad de la enfermedad o trastorno y vía y tipo de administración. Como un regla, en caso de administración oral a un paciente adulto humano, los compuestos de la presente invención serán en general administrados en una dosis diaria total que varía de aproximadamente 1 a 1000 mg, preferiblemente de 5 a 300 mg, en una dosis simple o en dosis subdivididas. Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle.
EJEMPLO 1 (R)-2-(2.4-dicloro-3-bromometil-bencenosulfonamido)-2-metil metilbutanoato de metilo Una solución de 2-(metilamino)-2-metilbutanoato de (R)-metilo (30 mg, 0.18 mmol) en DMF (2 ml) se añade con 69 µ? (0.40 mmol) de DIEA; después con 125 mg (0.369 mmol) de cloruro de 2,4-dicloro-3-bromometil- bencensulfonilo (2) a 0°C. El sistema se deja calentar a temperatura ambiente; después de reaccionar por aproximadamente 30 minutos, el pH de la solución cambia de básica a fuertemente ácida. La reacción se monitorea mediante TLC: desaparición de la mancha del cloruro de 2,4-dicloro-3-bromometil-bencenosulfonilo y la formación del producto final se observan. El DMF se evapora bajo presión reducida y la reacción cruda se purifica en columna cromatográfica (FCC) y eluyendo con cloroformo al 100%, con lo cual se obtienen 49 mg del producto como un aceite descolorido, con un rendimiento del 63%. HPLC: tR = 21.84 min; EM: [M+NH4]+ = 449.0; H RMN (CDCI3): 8.00 (d, 1H, J=9.0 Hz); 7.46 (d, 1H, J=9.0 Hz); .90 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 2.01-1.88 (m, 1 H); 1.82-1.68 (m, H); 1.36 (s, 3H); 0.74 (t, 3H, J=8.4 Hz).
EJEMPLO 2 (R)-2-[2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-8-quinol¡noximetil)-bencenosuifonamidoT- 2-metilbutanoato de metilo Una solución de productos obtenidos como se describe en el ejemplo 1 (49 mg, 0.283 mmol), en acetona anhidra (10 mi) se añade con 110 mg (0.283 mmol) de 2,4-dimetil-8-hidroxiquinolina, 58 mg de Kl (0.349 mmol) previamente secado sobre anhídrido fosfórico a 75°C, y finalmente, 80 mg (0.579 mmol) de K2C03. La solución se pone a reflujo por cerca de cinco horas y una mitad, hasta la desaparición completa (monitoreada mediante HPLC) de los productos iniciales. Después de enfriar a temperatura ambiente, se divide entre AcOEt (50 mi) y una solución amortiguadora a pH = 4 (90 mi). La fase orgánica se separa y se lava con la solución reguladora (50 mi); las fases acuosas se combinan, y se vuelven a extraer con cerca de 50 mi de AcOEt. Finalmente, la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora a sequedad; el producto crudo se purifica mediante FCC eluyendo con hexano/AcOEt (2:1 ), para proporcionar 79 mg (rendimiento: 53%) de (R)-2-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)bencenosulfonamido]-2-metilbutanoato de metilo, como un aceite amarillo pálido. HPLC: tR = 16.19 min; EM: [M+H]+ = 525.1; 1H RMN (CDC ): 8.02 (d, 1H, J= 8.6 Hz); 7.60 (d.1H, J=8.4 Hz); 7.47 (d, 1H, J=8.6 Hz); 7.36 (t, 1H, J=8.0 Hz); 7.21 (t, 1H, J=7.6 Hz); 7.11 (s, H); 6.00 (s, 1H); 5.66 (dd, 2H, Hz, J2=10.7 Hz); 2.64 (s, 3H); 2.62 (s, 3H); 2.05-1.90 (m, 1 H, J=42.3 Hz); 1.83-1.71 (m, 1 H, J=28.7 Hz); 1.47 (s, 3H); 0.78 (t, 3H, J=7.4 Hz). Los compuestos de los ejemplos referidos en los siguientes se preparan análogamente.
EJEMPLO 3 (S)-2-[2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-8-quinolinoximetil)-benceno- sulfonamido]-2-metilbutanoato de metilo HPLC:tR = 16.19 min; EM: [M+H]+ = 525.1; 1H RMN (CDCI3): 8.01 (d, 1H, J= 8.6 Hz); 7.60 (d, 1H, J=8.4 Hz); 7.47 (d, 1H, J=8.6 Hz); 7.37 (t, 1H, J=7.8 Hz); 7.12 (t, 1H, J=7.6 Hz); 6.00 (s, 1H); 5.65 (dd, 2H, ^=14.8 Hz, J2=10.7 Hz); 3.69 (s, 3H); 2.65 (s, 3H); 2.10-1.89 (m, 1H); 1.83-1.69 (m, 1H); 1.37 (s, 3H); 0.78 (t, 3H, J=7.4 Hz).
EJEMPLO 4 (intermedio de la fórmula (6) en donde R^Rs-CHa, R?=Rr=CHai 2-[2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-8-quinolinoxlmet¡l)-benceno-sulfonamido1-2- metilpropanoato de tere-butilo HPLC: tR = 14.27 min; EM: [M+H]+ = 553.1 ; H RMN (CDCI3): 8.05 (d, 1 H, J=8.6 Hz); 7.61 (d, 1 H, J=8.4 Hz); 7.47 (d, 1 H, J=8.6 Hz); 7.38 (t, 1H, J=7.9 Hz); 7.21 (d, 1H, J=7.6 Hz); 7.13 (s, 1 H); 6.09 (s, H); 5.67 (s, 2H); 2.67 (s, 3H); 2.63 (s, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.40 (s, 6H).
EJEMPLO 5 2-[2.4-dicloro-3-(2-metil-8-qu¡nolinoximetil)-benceno-sulfonamido1-2- metilpropanoato de tere-butilo EM: [M+H]+ = 539.0; H RMN (CDCI3): 8.08 (d, 1 H, J=8.6 Hz); 8.03 (d, 1 H, J=8.4 Hz); 7.51 (d, 1 H, J=8.6 Hz); 7.46 (d, 1 H, J=7.1 Hz); 7.39 (t, 1 H, J=7.6 Hz); 7.35- 7.23 (m, 2H); 6.12 (s, 1 H); 5.71 (s, 2H); 2.75 (s, 3H); 1.48 (s, 9H); 1.43 (s, 6H).
EJEMPLO 6 1-[2.4-d8cloro-3-(2.4-dimetil-8-quinolinoximetil)]-benceno-sulfonamido-1. ciclopentanocarboxilato de metilo HPLC: tR = 11.16 min; EM: [M+H]+ = 537.0; H RMN (DMSO): 8.64 (s, 1 H); 8.03 (d, 1H, J=8.6 Hz); 7.79-7.29 (m, 5H); 5.59 (s, 2H); 3.56 (s, 3H); 2.89-2.57(m, 6H); 1.98-1.85 (m, 4H); 1.60-1.48 (m, 2H);1.48-1.38 (m, 2H).
EJEMPLO 7 (Intermedio de la fórmula (6) en donde R =H. R«=CI- . R? y Rj- junto con el 1-[2.4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)]-benceno-sulfonamido-1- ciclopentanocarboxilato de metilo HPLC: tR = 15.43 min; EM: [M+H]+ = 523.2; 1H RMN (CDCI3): 8.07-8.01 (m, 2H, =1.6 Hz; J2=8.6 Hz); 7.54 (d, 1H, J=8.6 Hz); 7.49-7.38 (m, 2H); 7.31 (d, 1H, J=8.4 Hz); 7.25 (dd, 1H, 4=7.5 Hz; J2=1.2 Hz); 5.70 (s, 2H); 5.48 (s, 1H); 3.66 (s, 3H); 2.73 (s, 3H); 2.21-2.10 (m, 2H); 2.01-1.91 (m, 2H); 1.75-1.65 (m, 4H).
EJEMPLO 8 (Intermedio de la fórmula (6') en donde R^CHa, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un ciclopentano) 1-[2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-8-quinolinoximetini-1 -N'-metil- bencenosulfonamido-1-ciclopentanocarboxilato de metilo Una solución de 1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)]bencenosulfonamido-1-ciclopentanocarboxilato (50 mg, 0.093 mmol) en 5 mi de DMF se añade con CH3I (19.2 mi, 0.306 mmol) y 29 mg de K2C03 (0.186 mmol), a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la agitación a temperatura ambiente por cerca de 3 horas, la mezcla de reacción se vierte en 50 mi de solución reguladora pH=4.2, después se extrae con AcOEt (3 x 30 mi). La fase orgánica es subsecuentemente lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada bajo presión reducida para obtener 52 mg (0.093 mmol) de producto deseado como un sólido café, en un rendimiento cuantitativo. HPLC: tR = 13.56 min; EM: [M+H]+ = 551.4; 1H RMN (CDCI3): 8.07 (d, 1 H, J=8.6 Hz); 7.64 (d, 1 H, J=8.6 Hz); 7.17 (s, 1 H); 5.69 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.35 (s, 3H); 2.72 (d, 6H, J=44.9 Hz); 2.24 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 1.63 (m, 4H).
EJEMPLO 9 (R)-2-r2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-8-quinolinoximetil)-benceno- sulfonamido]-2-metilbutanoato de litio Una solución del producto descrito en el ejemplo 4 (79 mg, 0.15 mmol) en THF/MeOH/H20 (3:2:1 , 6 mi) se añade con 23 mg (0.96 mmol) de LiOH. La reacción se agita a temperatura ambiente por cerca de 18 horas, después la temperatura se eleva a 45°C por cerca de 27 horas, para promover la reacción de hidrólisis. El THF y MeOH entonces son evaporados bajo presión reducida, y la solución alcalina se divide entre AcOEt (25 mi) y agua (25 mi). Se añade NaCI para romper la emulsión resultante, se separan las dos fases, la fase acuosa se acidifica a pH=4 con HCI 4N, después se extrae con AcOEt (25 mi). La fase orgánica entonces se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y seca para producir 64 mg del producto como un sólido amarillo, con un rendimiento del 82%. HPLC: tR = 14.36 min; EM: [M+H]+ = 511.0; 1H RMN (DMSO): 8.09 (s, 1 H); 8.06 (d, 1 H, J=8.6 Hz); 7.73 (d, 1 H, J=8.6 Hz); 7.64 (d, 1 H, J=8.3 Hz); 7.46 (t, 1 H, J=7.9 Hz); 7.34 (d, 1 H, J=7.6 Hz); 7.27 (s, 1 H); 5.51 (dd, 2H, ^=13.8 Hz, J2=10.8 Hz); 2.61 (s, 3H); 2.54 (s, 3H); 1.62 (dd, 2H, J,=14.4 Hz, J2=7.1 Hz); 1.01 (s, 3H); 0.61 (t, 3H, J=7.1 Hz). Los compuestos de los ejemplos referidos en lo siguiente se preparan análogamente.
EJEMPLO 10 (Intermedio de la fórmula (7) en donde R¿=Rg=CHa. Rg=CH¾. Rj=CH?CHj) (S)-2-[2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-8-quinolinoximetil)-benceno- sulfonamido]-2-metilbutanoato de litio HPLC: tR = 14.24 min; 1H RMN (CDCI3): 8.09 (d, 1 H, J=8.6 Hz); 7.62-7.47 (m, 3H, J=48.5 Hz); 7.15 (s, 1 H); 5.62 (d, 1H, J=9.6 Hz); 5.56 (s, 1 H); 5.47(d, 1 H, J=9.6 Hz); 2.66 (s, 3H); 2.53 (s, 3H); 1.86-1.64 (m, 2H, J=58.6 Hz); 1.37 (s, 3H); 0.95 (t, 3H, J=7.4 Hz) EJEMPLO 11 Ácido 2-[2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-8- quinolinoximet¡l)bencenosulfonamido]-2-metilpropionico HPLC: tR = 9.09 min; EM: [M+H]+= 497.0.
EJEMPLO 12 (Intermedio de la fórmula (7) en donde R¿=H. R¾=CH3. Rg=R3=CH¾) Ácido 2-[2.4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)bencenosulfonamido] 2-metilpropionico HPLC: tR = 8.34 min; EM: [M+H]+= 483.0, 1H RMN (CDCI3): 8.68 (d, 1H, J=8.6 Hz); 8.17 (d, 1H, J=8.7 Hz); .83 (t, J=8.1 Hz); 7.63 (d, 1H, J=8.7 Hz); 7.75-7.66 (m, 2H); 5.66 (s, 2H); 5.50 , 1H); 2.94 (s, 3H); 1.52 (s, 6H).
EJEMPLO 13 (Intermedio de la fórmula (7) en donde R =Ry=CI-k R? y R¾ junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un ciclopentilo) Ácido 1-[2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-8-quinolinoximetíl)benceno- sulfonamldo-1-ciclopentanocarboxílico HPLC: tR = 9.969 min; EM: [M+Hf = 523.0.
EJEMPL0 14 (Intermedio de la fórmula (7) en donde R¿=H. Ry=CH2. R2 y Rs. junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman ciclopentilo) Ácido 1-[2.4-dicloro-3-(2-metil-8-quinoHnoximetil)bencenosulfonamido]- 1 -ciclopentanocarboxilico HPLC: eq.: tR = 13.18 min (42.6%)- tR=13.35 min (49.4%); EM: [M] = 507.0; 1H RMN (DMSO): 12.57 (br s, 1 H); 8.45 (s, 1 H); 8.20 (d, 1 H, J=8.4 Hz); 7.76 (d, 1 H, J=8.6 Hz); 7.33-7.58 (m, 4H, J=77.1 Hz); 5.53 (s, 2H); 2.59 (s, 3H); 1.94-1.84 (m, 4H, J=42.3 Hz); 1.60-1.30 (m, 4H, J=92.8 Hz).
EJEMPLO 15 Intermedio del éster terc-butílico del ácido 4-{1-[2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil- quinolin"8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonilo}- píperazina-1 -carboxílico Una solución de DMF (2 mi) del producto descrito en el ejemplo 15 (0.12 mmol), se añade con 22 mg (0.146 mmol) de HOAt y 29 mg (0.15 mmol) de EDC.HCI. La mezcla se agita a 0°C por cerca de 30 minutos, después se añade con 32 mg (0.18 mmol) de terc-butil-N-(piperazinil)carbamato diluido en 2 mi de DMF. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente bajo agitación por 4 horas. Se evapora el solvente y el producto se purifica mediante cromatografía preparativa usando una columna Simmetry Prep™ rellena con 10µ?t? de RP-18, se eluye con un gradiente de agua al 90% en acetonitrilo a agua al 50% en acetonitrilo durante 40 minutos con un flujo de 10 ml/min. Las fracciones correspondientes al producto deseado se combinan y el solvente se evapora con lo cual se obtienen 48 mg del producto como un aceite descolorido en un rendimiento del 58%. HPLC: tR = 16.68 min; EM: [M+H]+ = 691.5; 1H RMN (DMSO-de) d:8.57 (1 H, s), 8.02 (1 H, d), 7.80 (1 H, d), 7.66 (1 H, d), 7.48 (1 H, t), 7.35 (1 H, d), 7.29 (1 H, s), 5.54 (2H, s), 2.62 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.04-1.89 (2H, m), 1.82-1.66 (4H, m), 1.41 (9H, s).
EJEMPLO 16 2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-[1-(piperazina-1- carbonil)-ciclopentil]-bencenosulfonamida Una solución de HCI 4N en dioxano (2 mi) se añade gota a gota, a temperatura ambiente, a una solución de metanol (4 mi) de intermedio descrito en el ejemplo 15 (0.072 mmol). La mezcla se mantiene bajo agtación por cerca de una hora, después se evapora a sequedad bajo presión reducida, el residuo se toma en una solución de MeOH/tolueno, que es entonces evaporada para producir un sólido blanco. El producto entonces se lava con etil éter, se filtra, se divide entre AcOEt (25 mi) y una solución acuosa de aHCOs al 5% (25 mi); las dos fases se separan y la fase orgánica se lava con 25 mi de una solución acuosa de NaHC03 al 5%. Las fases acuosas combinadas se vuelven a extraer con 25 mi de AcOEt, finalmente las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan, con lo cual se obtienen 25 mg de un aceite descolorido en una rendimiento del 66%. HPLC: tR = 8.34 min; EM: [M+H]+ = 591.2; 1H RMN (DMSO-de): 8.83 (brs, 2H); 8.64 (s, 1 H); 8.02 (d, 1H); 7.82 (d, 1 H); 7.6-7.4 (m, 4H); 5.58 (s, 2H); 3.4-2.6 (6H); 1.98 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 1.43 (s, 4H).
EJEMPLO 17 2.4-dicloro-N-(1.1 -dimetil-2-oxo-2-piperazin-1 -iI-etil)-3-(2-metil-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida HPLC: tR = 5.98 min; EM: [M+H]+ = 551.1 ; H RMN (DMSO-de): 8.85 (brs, 2H); 8.72 (s, 1 H); 8.33 (brs, 1H); 8.07 (d, 1 H); 7.82 (d, H); 7.63-7.40 (m, 4H); 5.58 (s, 2H); 3.17 (m, 4H); 2.66 (s, 3H); 1.23 (s, 6H).
EJEMPLO 18 Trilfuoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamio-hexanoil)- piperazin-1 -il]-1.1 •dimetil-2-oxo-etil]-2.4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida Una solución de ácido 2,6-bis-terc-butiloxicarbonilamino-hexanoico (0.060 mmol) y HOAt (11 mg, 0.081 mmol) en DMF (1 mi), enfriada a 0°C, se añade con EDC.HCI (17 mg, 0.089 mmol) en una porción simple. Después de la agitación por 30 minutos, el compuesto descrito en el ejemplo 17 (21 mg, 0.037 mmol) disuelto en 2 mi de DMF se añade a 0°C y la mezcla se mantienen a esta temperatura por 30 minutos adicionales, después se deja calentar a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 18 horas, la agitación es descontinuada y se remueve DMF bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en 3 mi de una solución acuosa de TFA al 0.1% y se filtra a través de Anotop 25. La solución acuosa resultante se somete a cromatografía preparativa eluyendose con un gradiente de agua al 90% en acetonitrilo a agua al 50% en acetonitrilo durante 40 minutos, con un flujo de 10 ml/min. Las fracciones que contienen el producto se recuperan y se combinan y se evapora el solvente, para obtener 20 mg del producto como un aceite descolorido. El aceite se tritura en etil éter (3 mi) y se filtra bajo nitrógeno. El sólido resultante se lava con etil éter y se seca bajo una corriente de nitrógeno para producir 8.8 mg de un sólido blanco (rendimiento 26%). Los grupos Boc entonces se remueven como en el ejemplo 16. 1H RMN (DMSO-ds) d: 9.38-9.26 (1 H, brs), 8.72 (1 H, s). 8.38-8.26 (1 H, brs), 8.19-8.09 (3H, m), 8.07 (1H, d), 7.64-7.39 (4H, m), 5.58 (1H, s), 4.52-4.42 (1 H, m), 3.04-2.95 (2H, m), 2.80-2.73 (6H, m), 2.69-2.623 (5H, m), 1.77-1.54 (4H, m), 1.43-1.21 (8H, m). HPLC: tR = 8.16 min; EM: [M+H]+ = 707.2.
EJEMPLO 19 Tris trifluoroacetato de N-{2-[4-(6-guanidinohexil)-piperazin-1-in-1.1- dimet¡l-2-oxo-etilV2.4-dicloro-3-(2-metil-8- quinolmoximetil)bencenosulfonamido-2-metil-propionamida HPLC: tR = 6.46 min; EM: [M+H]+ = 692.2; 1H RMN (DMSO-d6) 5: 9.38-9.26 (1 H, brs), 8.72 (1 H, s), 8.38- 6 (1 H, brs), 8.19-8.09 (3H, m), 8.07 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 7.64-7.39 (4H, m), 8 (1 H, s), 4.52-4.42 (1 H, m), 3.04-2.95 (2H, m), 2.80-2.73 (6H, m), 2.69- 2 (5H, m), 1.77-1.54 (4H, m), 1.43-1.21 (8H, m).
EJEMPLO 20 -{2-[2.4-dicloro-3-(2-metil^uinolin-8-iloxime 2-metil-propionil}-piperazina-1 -carboxamidina HPLC: tR = 6.34 min; EM: [M+H]+ = 593.3; H RMN (DMSO-d6); 8.71 (s, 1 H); 8.06 (d, 1 H); 7.82 (d, 1 H); 7.6- (m, 5H); 5.57 (s, 2H); 3.6-3.5 (m, 4H); 2.63 (s, 3H); 1.23 (s, 6H).
EJEMPLO 21 Tris trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)- piperazin-1 -il]-1.1-dimetil-2-oxo-etil]-2.4-dicloro-3-(2-metil-8- quinolinoximetil)-bencenosulfonamida HPLC: tR = 7.62 min; EM: [M+H]+ = 707.1 ; H RMN (DMSO-d6) d: 8.73 (1 H, s), 8.42-8.32 (1 H, brs), 8.26-8.16 (3H, brs), 8.07 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 7.66-7.00 (7H, m), 5.58 (1 H, s), 3.19-3.09 (2H, m), 2.67 (3H, s), 1.80-1.45 (4H, m), 1.30-1.21 (6H, m).
EJEMPLO 22 Tris trifluoroacetato de N-{2-[4-(6-aminohexil)-piperazin-1 -il]-1.1-dimetil-2- oxo-etil}-2.4-d¡cloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonarnida HPLC: tR = 6.02 min; EM: [M+H]+ = 649.9; 1H RMN (DMSO-de) d: 8.80 (1 H, s), 8.08 (1 H, d), 7.96-7.80 (3H, m), 7.83 (1 H, d), 7.70-7.50 (3H, m), 5.60 (1 H, s), 4.58 (2H, m), 3.12-3.03 (2H, m), 3.02-2.84 (1 H, m), 2.81-2.69 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.60-1.50 (2H, m), 1.40-1.28 (4H, m), 1.25 (6H, s).
EJEMPLO 23 Tris trifluoroacetato de N- 2-[4-(piperazin-2-il)-piperazin-1-in-1.1-dimet¡l-2- oxo-etií}-2.4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida HPLC: tR = 7.54 min; EM: [M+H]+ = 663.0; 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.69 (1 H, s), 8.53-8.31 (2H, m), 8.24-8.02 (1 H, m), 8.07 (1 H, d), 7.81 (1 H, d), 7.69-7.41 (4H, m), 5.59 (2H, s), 3.29-3.19 (2H, m), 2.96-2.81 (2H, m), 2.68 (3H, m), 2.39-2.31 (2H, m), 2.06-1.93 (1 H, m), 1.89-1.79 (2H, m), 1.39-1.18 (9H, m).
EJEMPLO 24 Bis trifluoroacetato de N-{2-[4-(piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-il]-1.1- dimetil-2-oxo-etil}-2.4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)- bencenosulfonamida HPLC: tR = 7.67 min; EM: [M+H]+ = 667.1 ; 1H RMN (DMSO-d6) d: 9.00-8.78 (1 H, brs), 8.74 (1 H, s), 8.44- .21 (2H, brs), 8.07 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 7.67-7.40 (4H, m), 5.57 (1 H, s), 3.66- .45 (4H, m), 3.36-3.18 (3H, m), 3.12-2.98 (3H, m), 2.72-2.61 (3H, m), 1.70- .60 (2H, m), 1.60-1.51 (1H, m), 1.30-1.21 (7H, m).
EJEMPLO 25 Bis trifluoroacetato de N-{4-2-[4-(piperidin- -il-acetil)-piperazin-1-il1-1.1- dimetil-2-oxo-et¡l}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)- bencenosulfonamida HPLC: tR = 8.32 min; EM: [M+H]+ = 676.1 ; 1H RMN (D SO-ds) d: 8.69 (1 H, s), 8.53-8.31 (2H, m), 8.24-8.02 (1 H, m), 8.07 (1 H, d), 7.81 (1 H, d), 7.69-7.41 (4H, m), 5.59 (2H, s), 3.29-3.19 (2H, m), 2.96-2.81 (2H, m), 2.68 (3H, m), 2.39-2.31 (2H, m), 2.06-1.93 (1 H, m), 1.89-1.79 (2H, m), 1.39-1.18 (9H, m).
EJEMPLO 26 Tris trifluoroacetato de N-{2-[4-[N-(4-piperidil)glicil]-p8perazin-1-il]-1.1- dimetil-2-oxo-etil}-2.4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)- bencenosulfonamida HPLC: tR = 7.42 min; EM: [M+H]+ = 691.2; 1H RMN (DMSO-d6) d: 9.16-9.01 (2H, m), 8.76-8.65 (2H, m), .43-8.22 (1 H, m), 8.07 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 7.62-7.37 (4H, m), 5.56 (2H, s), .25-4.15 (2H, m), 3.01-2.88 (2H, m), 2.62 (3H, m), 2.27-2.18 (2H, m), 1.80- .64 (2H, m), 1.25 (6H, s).
EJEMPLO 27 Tetra trifluoroacetato de N-{2-[4-(4(2-aminoetil)piperazin-1-il)acetil)- piperazin-1-in-1.1-dimetil-2H>xo-etil>-2.4-dicloro-3-(2-metil-8- quinolinox¡metil)-bencenosulfonam¡da HPLC: tR = 7.59 min; EM: [M+H]+ = 720.2; H RMN (DMSO-de) d: 8.74 (1 H, s), 8.52-8.32 (1 H, brs), 8.08 (1 H, d), 7.83 (1H, d), 7.79-7.45 (6H, m), 5.58 (2H, s), 3.69-3.55 (2H, m), 3.54-3.41 (2H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.65-2.54 (2H, m), 1.25 (6H, s).
EJEMPLO 28 Tris trifluoroacetato de N- 2-[4-(3-(R)-amino-6-guanidino-hexano8l)- piperazin-1 -il]-1.1 -dimetil-2-oxo-etil}-2.4-dicloro-3-(2-metil-8- quinolinoximetil)-bencenosulfonamida HPLC: tp = 7.42 min; EM: [M+H]* = 721.1 ; 1H RMN (DMSO-de) d: 8.71 (1 H, s), 8.35-8.24 (1 H, brs), 8.23-8.02 (3H, m), 8.07 (1H, d), 7.82 (1 H, d), 7.65-7.37 (5H, m), 5.57 (2H, s), 4.52-4.42 (1 H, m), 3.13-3.04 (2H, m), 2.64 (3H, s), 1.76-1.63 (2H, m), 1.56-1.17 (1 1 H, m).
EJEMPLO 29 Tris trifluoroacetato de N-{2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)- piperazin-1 .1 -dimetil-2-oxo-etil}-2.4-dicloro-3-(2-metil-8- quinolinoximetil)-bencenosulfonamida HPLC: tR = 7.64 min; EM: [M+Hf = 707.1 ; 1H RMN (DMSO-d6) 6: 9.59-9.44 (1 H, brs), 8.70 (1 H, s), 8.24 (1 H, brd), 8.06 (1 H, d), 7.89-7.76 (4H, m), 7.60-7.28 (5H, m), 5.56 (2H, s), 3.09-3.00 (2H, m), 2.88-2.73 (7H, m), 2.66-2.59 (3H, m), 1.78-1.52 (4H, m), 1.30- 1.21 (6H, m).
EJEMPLO 30 Tris trifluoroacetato de N-{2-[4-(3-(S)-am¡no-7-dimetilamino-heptanoil)- piperazin-1 .1 -dimetil-2-oxo-etil}-2.4-dicloro-3-(2-metil-8- quinolinoximetil)-bencenosulfonamida HPLC: tR = 7.59 min; EM: [M+H]+ = 721.2; 1H RMN (DMSO-de) 6: 9.52-9.40 (1 H, brs), 8.70 (1 H, s), 8.27 (1 H, brd), 8.06 (1H, d), 7.84-7.71 (3H, m), 7.82 (1 H, d), 7.61-7.28 (5H, m), 5.57 (2H, s), 3.04-2.96 (2H, m), 2.80-2.75 (6H, m), 2.63 (3H, s), 1.65-1.53 (4H, m), 1.40-1.30 (2H, m), 1.25 (6H, s).
EJEMPLO 31 Tris trifluoroacetato de N-(3-amino-propil)-4-{2-[2.4-dicloro-3-(2-metil- quinol¡n-8-iloximetil)-bencenosulfonamino]-2-metil-propionil}-piperazina- 1-carboxamidina HPLC: tR = 8.50 min; EM: [M+Hf = 650.2; 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.70 (1 H, s), 8.36-8.27 (1 H, m), 8.06 (1 H, d), 7.85-7.71 (7H, m), 7.63-7.39 (4H, m), 5.58 (2H, s), 3.30-3.22 (2H, m), 2.90-2.79 (2H, m), 2.64 (3H, s), 1.85-1.74 (2H, m), 1.24 (6H, s).
EJEMPLO 32 Tris trifluoroacetato de N-{2-[4-(2-(S)-amino-5-dimetilamino-pentanoil)- piperazin-1 -il]-1.1 -dimetil-2-oxo-etil}-2.4-dicloro-3-(2-metil-8- quinolinoximetil)-bencenosulfonamida HPLC: tR = 7.28 min; EM: [M+H]+ = 693.1 ; 1H RMN (DMSO-d6) d: 9.68-9.40 (1 H, m), 8.76 (1 H, s), 8.33-8.16 (4H, m), 8.06 ( H, d), 7.83 (1H, d), 7.62-7.35 (4H, m), 5.56 (2H, s), 4.60-4.45 (1 H, m), 3.12-3.01 (2H, m), 2.79-2.73 (6H, m), 2.62 (3H, s), 1.78-1.59 (4H, m), 1.32-1.19 (6H, m).
EJEMPLO 33 (S)-N-{2-[1 '-(2-amino-5-guanidino-pentanoil)-[4.4']bipiperidinil-1 -il]-1.1 - dimetil-2-oxo-etil}-2.4-dicloro-3-(2-metil-auinolin-8- iloximet¡l)bencenosulfonamida HPLC: tR = 7.96 min; EM: [M+H]+ = 789.5; 1H RMN (DMSO-de) d: 8.57 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H); 8.06 (bs, 2H); 8.05-8.04 (d, 1H); 7.80 (d, 1 H); 7.56-7.36 (5H); 5.55 (s, 2H); 3.92-3.84 (m, 1 H); 3.11-3.01 (m, 4H); 2.60 (s, 3H); 1.80-0.99 (22H).
EJEMPLO 34 2.4-dicloro-N-(2^4-[2-(3.5-dimetil^¡peraz¡n-1-il)-etin-3.5-dimetil-piperazin- 1 .1 -dimetil-2-oxo-€til)-3-(2-metil-4a.8a-dihidro-qu¡nol¡n-8-iloximetil)- bencenosulfonamida HPLC: tR = 5.87 min; EM: [M+H]+ = 719.2; 1H RMN (DMSO-de) d: 8.90 (d, 1 H), 8.76 (s, 1 H); 8.27-8.18 (m, 2H); 8.05 (d, 1 H); 7.85 (d, 1 H); 7.56-7.36 (3H); 5.57 (s, 2H); 2.62 (s, 3H); 2.00-2.04 (t, 2H); 1.34-1.16 (18H).
EJEMPLO 35 N-(2-{4-f4-(2-(S)-amino-5-quanidino-pentanoil)-p¡perazin-1-¡l]-piperidin-1- il>-1.1 -dimetil-2-oxo-etil)-2.4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8- iloximetil)bencenosulfonamida HPLC: tR = 6.65 min; EM: [M+H]+ = 790.4; H RMN (DMSO-d6) d: 8.57 (s, 1H), 8.22 (d, 1 H); 8.06 (bs, 2H); 8.05 (d, 1 H); 7.80 (d, 1 H); 5.56-7.36 (5H); 5.60 (s, 2H); 4.53-4.37 (4H); 2.62 (s, 3H); 1.82-1.45 (8H); 1.28-1.12 (9H).
EJEMPLO 36 [1 -(4-píperazin-1-il-piperidina-1-carbon¡l)-c¡clopentil]-amida del ácido 2.4- dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfinico HPLC: tR = 5.70 min; EM: [M+H]+ = 674.3; 1H RMN (DMSO-de) d: 8.57 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H); 8.06 (bs, 2H); 8.04 (d, 1 H); 7.80 (d, 1 H); 7.56-7.36 (5H); 5.60 (s, 2H); 4.53-4.37 (4H); 2.62 (s, 3H); 1.82-1.45 (8H); 1.28-1.12 (9H).
EJEMPLO 37 (1.{4-(4-(2-S-amino-6-auanidino-hexanoil)-piperazin-1 -il]-piperidina-1 - carbonil>-c¡clopentil)-amida del ácido 2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin- 8-¡loximetil)-bencenosulfinico HPLC: tR = 7.29 min; EM: [M+H]+ = 844.4; 1H RMN (DMSO-de) d: 8.57 (s, 1 H), 8.3-8.1 (bs, 3H); 8.02 (d, 1 H); 7.82 (d, 1 H); 5.58 (s, 2H); 4.64-4.48 (m, 4H); 3.08 (m, 1 H); 3.69 (s, 3H); 2.61 (m, 3H).
EJEMPLO 38 (1 -{4-(4-(2-S-amino-5-quanidino-pentanoil)-piperazin-1 -ill-piperidina-1 - carbonil}-ciclopentil)-amida del ácido 2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinol¡n- 8-iloximetil)-bencenosulfinico HPLC: tR = 7.26 min; EM: [M+H]+ = 830.4; 1H RMN (DMSO-de) d: 8.58 (s, 1H), 8.17 (bs, 3H); 8.02 (d, 1 H); 7.82 (d, 1 H); 5.58 (s, 2H); 4.65-4.28 (m, 5H); 3.11 (m, 1H); 2.69 (s, 3H); 2.61 (m, 3H).
EJEMPLO 39 [1-(4-píperidin-4-il-piperaz¡na-1-carbonil)-ciclopentií]-amida del ácido 2.4- dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfinico HPLC: tR = 7.59 min; EM: [M+H]+ = 674.3; 1H RMN (DMSO-d6): 8.8-8.3 (bs, 3H), 8.02 (d, 1 H); 7.82 (d, 1 H); .80-7.25 (5H); 5.57 (s, 2H); 4.52 (bs, 2H); 2.92 (m, 4H); 2.66 (s, 3H); 2.59 (s, H), 2.30-1.60 (9H); 1.44 (m, 4H).
EJEMPLO 40 {2-[4-(2-guanidino-etil)-piperazin-1 .1 -dimetil-2-oxo-etil}-amida del ácido 2.4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfínico HPLC: tR = 5.68 min; EM: [M+H]+ = 636.3; 1H RMN (DMSO-d6): 8.69 (s, 1 H), 8.32 (bs, 1 H); 8.06 (d, 1 H); .82 (d, 1 H); 7.6-7.4 (7H); 5.57 (s, 2H); 3.6-3.5 (m, 4H); 2.65 (s, 3H).
EJEMPLO 41 {4-[2-S-amino-5-(N'.N"-dietil-guanidino)-pentanoil]-piperazin-1 -il}-1.1 - dimetil-2-oxo-etil)-amida del ácido 2.4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfinico HPLC: tR = 7.31 min; EM: [M+H]+ = 763.4; 1H RMN (DMSO-d6): 8.71 (s, 1 H), 8.22 (m, 3H); 8.05 (d, 1 H); 7.82 (d, 1 H); 7.57 (d, 1 H); 5.52-7.34 (5H); 5.55 (s, 2H); 4.50 (s, 1 H); 3.19 (m, 4H); 2.62 (s, 3H); 1.69 (m, 2H); 1.54 (m, 2H); 1.25 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.10 (t, 6H).
EJEMPLO 42 {4-[2-R-amino-5-(N'.N"-dietil-guanidino)-pentanoil]-piperazin-1 .1 - dimetii-2-oxo-etil)-amida del ácido 2.4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfinico HPLC: tR = 7.31 min; EM: [M+H]+ = 763.3; 1H RMN (DMSO-d6): 8.71 (s, 1 H), 8.22 (m, 3H); 8.05 (d, 1 H); .82 (d, 1 H); 7.57 (d, 1 H); 5.52-7.34 (5H); 5.55 (s, 2H); 4.50 (s, 1 H); 3.19 (m, H); 2.62 (s, 3H); 1.69 (m, 2H); 1.54 (m, 2H); 1.25 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.10 (t, H).
EJEMPLO 43 (2S)-N-(1-{4-[2-amino-6-(N'.N"-dietil-guanidino)-hexanoil]-piperazin-1- carbonil}-ciclopentil)-2 -dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-ilox¡metil)- bencenosulfonamida HPLC: tR = 8.47 min; EM: [M+H]+ = 817.2; H RMN (DMSO-de): 8.62 (s, 1 H), 8.14 (s, 3H); 8.02 (d, 1 H); 7.74-7.22 (6H); 5.57 (s, 2H); 4.47 (m, 1 H); 3.18 (m, 4H); 3.12 (m, 3H); 2.65 (s, 3H); 2.58 (s, 3H); 1 .97 (m, 2H); 1.79-1.65 (4H); 1.56-1.25 (8H); 1.10 (t, 6H).
EJEMPLO 44 N-(1-{4-[2-(S)-amino-6-(N'.N"-dietSI-guan¡dino)-pentanoill-piperazin-1- carbonil}-ciclopentil)-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida HPLC: tR = 8.97 min; EM: [M+H]+ = 803.2; 1H RMN (DMSO-de): 8.62 (s, 1 H), 8.14 (s, 3H); 8.02 (d, 1 H); 7.74-7.22 (6H); 5.57 (s, 2H); 4.47 (m, 1 H); 3.18 (m, 4H); 3.12 (m, 3H); 2.65 (s, 3H); 2.58 (s, 3H); 1.97 (m, 2H); 1.79-1.65 (4H); 1.56-1.25 (8H); 1.10 (t, 6H).
EJEMPLO 45 N-(2-{4-[2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil]-piperazin-1 .1 -dimetil-2- oxo-etil]-2.4-d¡cloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-¡loximetil)- bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 9.58-9.44 (1 H, brs); 8.73 (1 H, s), 8.27-8.1 1 (3H, m); 8.07 (1 H, d), 7.88-7.36 (5H, m), 5.60 (2H, s), 4.56-4.42 (1 H, m), 3.07-2.94 (2H, m), 2.81-2.61 (12H, m), 1.79-1.54 (4H, m), 1.46-1.16 (10H, m). HPLC: tR = 13.34 min. EM: [M+H]+ 721.
EJEMPLO 46 N-(2-{4-f3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil1-piperazin-1 .1 -dimetil-2- oxo-etil]-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida H RMN (DMSO-de) d: 9.54-9.41 (1H, brs); 8.69 (1 H, s), 8.06 (1H, d); 7.88-7.28 (7H, m), 5.57 (2H, s), 3.08-2.99 (2H, m). 2.88-2.73 (7H, m), 2.72-2.57 (6H, m), 1.76-1.53 (4H, m), 1.30-1.20 (7H, m). HPLC: tR = 13.56 min. EM: [M+H]+ 721.
EJEMPLO 47 N-(2-{4-f3-(S)-amino-6-dimetilamino-heptano¡l]-piperazin-1 .1 -dimetil- 2-oxo-etil1-2.4-d¡cloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida H RMN (D SO-d6) d: 9.51-9.37 (1H, brs); 8.69 (1 H, s), 8.06 (1 H, d); 7.87-7.29 (7H, m). 5.57 (2H, s), 3.05-2.95 (2H, m), 2.86-2.73 (7H, m), 2.73-2.55 (6H, m), .67-1 .52 (4H, m), 1.43-1.29 (2H, m), 1.24 (6H, s). HPLC: tR = 13.56 min. EM: [M+H]+ 735.
EJEMPLO 48 N-(2-f4-r2-(S)-amino-5-quanidino-pentanoil]-piperaz¡n-1 .1 -dimetil-2- oxo-etil]-2T4-dicloro-3-(2.4-d¡metil-quinolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.72 (1 H, s), 8.24-8.12 (3H, m), 8.07 (1 H, d), 7.86-6.92 (9H, m), 5.60 (2H, s), 4.54-4.44 (1 H, m), 3.19-3.07 (2H, m), 2.79-2.61 (6H, m), 1.77-1.46 (4H, m), 1.29-1.20 (6H, m). HPLC: tp = 8.32 min. EM: [M+H]+ 721.
EJEMPLO 49 N-[2-[4-[2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil]-piperazin-1 -il]-1.1 -dimetil-2- oxo-etil]-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-Hoximetil)- bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.71 (1 H, s), 8.24-8.00 (4H, m), 7.88-6.74 (9H, m), 5.59 (2H, s), 4.54-4.40 (1 H, m), 3.13-3.03 (2H, m), 2.76-2.59 (6H, m), 1.77-1.62 (2H, m), 1.54-1.43 (2H, m), 1.28-1.22 (6H, m). HPLC: tR = 8.38 min. EM: [M+H]+ 735.
EJEMPLO 50 N-[2-[4-[2-(S)-amino-5-dimet¡lamino-pentanoil]-piperazin-1 -il]-1.1 -dimetii- 2-oxo-etil]-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iloximetih- bencenosulfonamida H RMN (DMSO-de) d: 9.53-9.40 (1 H, brs), 8.72 (1 H, s), 8.29- .13 (3H, m), 8.06 (1 H, d), 7.86-7.31 (4H, m), 5.58 (2H, s), 4.57-4.46 (1 H, m), .12-3.01 (2H, m), 2.80-2.73 (6H, m), 2.73-2.60 (3H, m), 1.80-1.59 (4H, m), .33-1.19 (6H, m). HPLC: tR = 13.44 min. EM: [M+Hf 707.
EJEMPLO 51 N-(2-{4-[2-(R)-amino-5-guan¡dino-pentanoil]-piperazin-1 .1 -dimetil-2- oxo-etil]-2.4-dicloro-3-(2.4-metil-qu¡nolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida H RMN (DMSO-de) d: 8.72 (2H, brs), 8.32-8.42 (1 H, brs), 8.16-8.22 (3H, brs), 8.17 (1 H, d), 7.82 (1H, d), 7.71 (1 H, brs), 7.76-6.89 (7H, m), 5.58 (2H, s), 4.49 (1 H, brs), 3.13 (1 H, brs), 1.63-1.77 (2H, brs), 1.44-1.61 (2H, brs), 1.24 (6H, s). HPLC: tR = 7.45 min. EM: [M+H]+ 709.
EJEMPLO 52 N-[2-[4-[3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil]-piperazin-1 .1 -dimetil-2- oxo-etil]-2.4-dicloro-3-(2-met¡l-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonam¡da 1H RMN (DMSO-de) d: 8.94 (2H, s), 8.71 (1 H, s), 8.31 (1 H, s), 8.08 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 7.75 (3H, brs), 7.63-7.45 (5H, m), 7.44 (1 H, d), 7.35-6.60 (4H, m), 5.67 (2H, s), 3.10 (2H, m), 2.82 (2H, m), 2.63 (3H, s), 1.63-1.49 (4H, m), 1.24 (6H, s). HPLC: tR = 7.79 min. EM: [M+H]+ 721.
EJEMPLO 53 N-[2-[4-[3-(S)-amino-7-guanidino-heptanoil]-piperazin-1 .1 -dimetil-2- oxo-etil]-2.4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonam¡da 1H RMN (DMSO-de) d: 8.95 (2H, s), 8.59 (1 H, s), 8.30 (1 H, brs), 8.06 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 7.75 (3H, brs), 7.65-7.38 (6H, m), 7.37-6.73 (3H, m), 5.68 (2H, s), 3.07 (2H, m), 2.80 (1 H, m), 2.67 (1 H, m), 2.63 (3H, s), 1.63-1.29 (6H, m). 1.29-1.18 (6H, s). HPLC: tR = 7.90 min. EM: [M+H]+ 735.
EJEMPLO 54 N-{2-[4-(4-2(guanidino)etil]piperazin-1 -ilacetil)-piperazin-1 .1 -dimetil- 2-oxo-etíl]-2.4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.62 (1H, brs), 8.25 (1 H, brs), 8.23 (1 H, d(1 H, d), 7.76 (1 H, d), 7.60-7.33 (5H, m), 7.18-6.99 (5H, brs), 5.68 (2H, s), 4.06 (2H, brs), 3.58 (2H, brs), 3.34 (2H, m), 3.17 (4H, brs), 2.89 (4H, brs), 2.73 (2H, m), 2.67 (3H, s), 1.31 (6H, s). HPLC: tR = 7.75 min. EM: [M+H]+ 762.
EJEMPLO 55 Tris trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-heptanoil]- piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2.4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.64 (1 H, s), 8.26 (1 H, d), 8.15 (2H, brs), 8.05 (1 H, d), 7.83 (1H, d), 7.66-7.36 (5H, m), 7.34-6.85 (5H, brs), 5.68 (2H, s), 4.50 (1 H, brs), 3.14 (2H, s), 2.63 (3H, s), 2.07-1.38 (12H, m). HPLC: tR = 10.63 min. EM: [M+H]+ 733.
EJEMPLO 56 Tris trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil]- piperazin-1 -carbonil]-ciclopentil]-2.4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.64 (1 H, s), 8.28 (1 H, brs), 8.14 (2H, brs), 8.03 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 7.66-7.38 (5H, m), 7.37-6.82 (5H, m), 5.68 (2H, s), 4.47 (1 H, brs), 3.07 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.04-1.90 (2H, brs), 1.84-1.59 (4H, brs), 1.56-1.37 (8H, m). HPLC: tR = 10.98 min. EM: [M+H]+ 747.
EJEMPLO 57 Tris trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil]- piperazin-1 -il]-ciclopentil]-2.4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-ilox¡metil)- bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-d6) d: 9.50 (1 H, brs), 8.65 (1 H, s), 8.26 (1 H, d), 8.22-8.11 (2H, m), 8.03 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 7.62-7.35 (5H, m), 5.68 (2H, s), 4.56-4.41 (1 H, brs), 3.09-2.92 (2H, brs), 2.77 (6H, s), 2.62 (3H, s), 2.07-1.24 (16H, m). HPLC: tR = 8.19 min. EM: [M+H]+ 733.
EJEMPLO 58 Tris trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil]- piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.65 (1 H, s), 8.14 (3H, brs), 8.04 (1 H, d), .83 (1 H, d), 7.81-7.44 (5H, m), 7.39-6.76 (3H, s), 5.50 (2H, s), 4.46 (1 H, brs), .07 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.03-1.91 (2H, m), 1.80-1.61 (4H, m), .53-1.25 (1 OH, m). HPLC: tR = 8.80 min. EM: [M+H]+ 761.
EJEMPLO 59 Tris trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil]- piperazin-1 -M]-ciclopentii]-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 9.44 (1 H, brs), 8.64 (1 H. s), 8.23-8.10 (3H, brs), 8.03 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 7.75 (1 H, brs), 7.69-7.33 (8H, m), 5.59 (2H, brs), 4.48 (1 H, brs), 3.00 (1 H, m), 2.78 (6H, s), 2.74-2.58 (4H, m), 2.60 (6H, s), 2.06-1.23 (14H, m). HPLC: tR = 8.96 min. EM: [M+H]+ 747.
EJEMPLO 60 Tris trifluoroacetato de (R)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil]- piperazin-1 -carbonil]-1 -metil-propil]-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d:8.60 (1 H, s), 8.13 (3H, brs), 8.06 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 7.79-6.70 (8H, m), 5.59 (2H, s), 4.46 (1H, brs), 4.33-3.34 (8H, m), 3.07 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.86-1.20 (8H, m), 1.09 (3H, s), 0.69 (3H, t). HPLC: tR = 8.77 min. EM: [M+H]+ 749.
EJEMPLO 61 Tris trífluoroacetato de (R)-N-f1-f4-(2-(S)-amino-6-dimetjlamino-hexanoil]- piperazin-1-carbonil]-1 -metil-propil]-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-qu¡nolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-d6) d: 9.43 (1H, s), 8.60 (1 H, s), 8.15 (3H, brs), 8.05 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 7.78-7.31 (4H, m), 5.58 (2H, s), 4.47 (1H, s), 3.74 (8H, m), 3.00 (2H, m), 2.77 (6H, s), 2.68 (3H, s), 2.60 (3H, s), 1.87-1.53 (8H, m), 1.10 (3H, s), 0.71 (3H, t). HPLC: tR = 8.53 min. EM: [M+H]+ 735.
EJEMPLO 62 Tetra trífluoroacetato de N-{2-[4-(4-2(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)- piperazin-1 :arbonil]-ciciopentil]-2.4-dicloro-3-(2.4<limetil-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.45 (1 H, s), 8.02 (1 H, d), 7.77 (1 H, d), 7.76-7.33 (4H, m), 7.25-7.12 (4H, brs), 5.68 (2H, s), 4.25-4.10 (2H, brs), 3.75-2.76 (16H, m), 2.75 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.10-0.90 (8H, m). HPLC: tR = 8.90 min. EM: [M+H]+ 802.
EJEMPLO 63 Tris trifluoroacetato de N-[1 -[4-(2-(R)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazin- 1 -carbonil1-ciclopentil]-2.4-dicloro-3-(2 -dimetil-quinolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.42 (1 H, s), 8.09 (3H, brs), 8.02 (1 H, d), 7.78 (1 H, d), 7.72 (1 H, d), 7.70 (3H, brs), 7.51 (1 H, t), 7.39 (1 H, d), 7.34 (1 H, s), 5.53 (2H, s), 4.41 (1 H, brs), 3.84-3.46 (8H, m), 2.80 (2H, brs), 2.68 (3H, s), 2.62 (3H, s), 1.85-1.23 (14H, m). HPLC: tR = 8.58 min. EM: [M+H]+ 719.
EJEMPLO 64 Tris trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(R)-am¡no-6-guanidino-hexanoil)- piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.42 (1 H, s), 8.08 (3H, brs), 8.02 (1 H, d), 7.79 (1H, d), 7.74 (1 H, d). 7.50-7.34 (3H, m), 7.07-6.93 (4H, brs), 5.54 (2H, s), 4.42 (1 H, brs), 3.73 (8H, m), 3.11 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.08-1.22 (14H, m). HPLC: tR = 8.74 min. EM: [M+H]+ 761.
EJEMPLO 65 Tris trifluoroacetato de N-[2-[4-(3-(S)-am¡no-6-guanidino-hexanoil)- piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2.4-dicloro-3-(2.4-dimet¡l-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.44 (1 H, s), 8.02 (1 H, d), 7.79 (1 H, d), 7.77-7.67 (3H, m), 7.50 (1H, t), 7.43 (1 H, t), 7.37 (1 H, d), 7.32 (1 H, brs), 7.10-6.90 (4H, brs), 5.61 (2H, s), 3.77-3.41 (9H, m), 3.02 (2H, m), 2.79-2.68 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.06-1.37 (12H, m). HPLC: tR = 9.02 min. EM: [M+H]+ 761.
EJEMPLO 66 Tris trifluoroacetato de N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)- piperazin-1-carbonil] ;iclopentil]-2.4-dicloro-3-(2 -d¡metil-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-d6) d: 9.47 (1 H, brs), 8.61 (1 H, s), 8.03 (1H, d), 7.82 (1 H, d), 7.81 (3H, s), 7.68 (1 H, d), 7.51 (1 H, t), 7.39 (1 H, d), 7.32 (1 H, brs), 5.55 (2H, s), 3.52 (8H, m), 3.03-2.84 (2H, brs), 2.76 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.03-1.34 (10H, m). HPLC: tR = 8.85 min. EM: [M+H]+ 747.
EJEMPLO 67 Bis trifluoroacetato de N-[1-[4-(6-guanid¡no-hexanoih-piperazin-1- carbonil]-ciclopentil]-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinol¡n-8-iloxirnetil)- bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.44 (1H, s), 8.02 (1 H, d), 7.79 (1 H, d), 7.76-7.32 (5H, m), 7.05-6.84 (4H, brs), 5.55 (2H, s), 3.66-3.47 (8H, m), 3.10 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.38-2.32 (2H, m), 2.08-1.23 (14H, m). HPLC: tR = 10.17 min. EM: [M+H]+ 746.
EJEMPLO 68 Tris trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-amino-hexanoil)piperazin- 1-ii]-1.1-dimetil-2-oxo^tii]-2.4-dicloro-3-(2-metil-quinoiin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida H RMN (DMSO-de) d: 8.72 (1 H, m), 8.73-8.28 (1 H, d), 8.18-8.11 (3H, d), 8.07 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 7.76-7.67 (3H, brs), 7.64-7.40 (4H, m), 5.49 (2H, s), 4.45 (1 H, s), 3.65-3.43 (8H, m), 2.83-2.72 (2H, m), 2.65 (3H, s), 1.77-1.31 (6H, m), 1.25 (6H, s). HPLC: tR = 7.30 min. EM: [M+H]+ 679.
EJEMPLO 69 Tris trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-guanidino-6-guanidino- hexanoil)piperazin-1 -il]-1.1 -dimetil-2-oxo-etil]-2.4-dicloro-3-(2-metil- quinolin-8-iloximet¡l)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.44 (1 H, s), 8.24 (1 H, d), 8.06 (1 H, d), .79 (1 H, d), 7.58 (1 H, d), 7.61-7.34 (4H, m), 5.65 (2H, s), 4.78 (1 H, m), 3.95-.46 (8H, m), 3.1 1 (2H, m), 2.65 (3H, s), 1 .79-1.31 (6H, m), 1.28 (6H, s). HPLC: tR = 8.04 min. EM: [M+H]* 763.
EJEMPLO 70 Tris trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-1 -metil-propii]-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.29 (1 H, s), 8.64 (1 H, d), 7.78 (1 H, d), .77-7.69 (3H, m), 7.56-7.31 (4H, m), 7.10-6.96 (4H, brs), 5.64 (2H, s), 3.74-.14 (11 H, m), 2.86-2.76 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.62 (3H, s), 1.91-1.53 (6H, m), .14 (6H, s). HPLC: tR = 9.00 min. EM: [M+Hf 749.
EJEMPLO 71 Tetra trifluoroacetato de (R)-N-{2-f4-(4-2(quanidino)etH]piperazin-1- ilacetil)-piperazin-1 -carbonil]-1-metil-prop¡n-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil- quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida H RMN (DMSO-d6) d: 8.32 (1 H, s), 8.05 (1 H, d), 7.78 (1 H, d), 7.76-7.33 (5H, m), 7.20-7.07 (4H, m), 5.65 (2H, s), 4.24-4.03 (2H, brs), 3.65-3.68 (8H, m), 3.00-2.77 (4H, m), 2.59 (3H, s), 2.54 (3H, s), 1.92-1.77 (1 H, m), 1.75-1.63 (1 H, m), 1.13 (3H, s), 0.72 (3H, s). HPLC: tR = 8.94 min. EM: [M+H]+ 790.
EJEMPLO 72 Tris trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-amino-hexanoil)- piperazin-1-carbonin-1-meti propin-2.4 licloro-3-f2.4-dimetil |uinolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.58 ( H, s), 8.06 ( H, d), 7.87-7.47 (12H, m), 5.60 (2H, m), 2.84-2.57 (11 H, m), 1.87-1.64 (2H, m), 1.66-1.58 (4H, brs), 1.09 (3H, brs), 0.69 (3H, t). HPLC: ÍR = 8.72 min. EM: [M+Hf 707.
EJEMPLO 73 Tris trifluoroacetato de (R)-N-f4-(3-(S)-quanidino-6-quanid¡no-hexano¡l)- p¡perazin-1 -carbonil]-1-metH-propil1-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8- iloximetiQ-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.30 (1 H, s), 8.05 (1 H, d), 7.77 (1 H, d), 7.72 (1 H, d), 7.58-7.31 (5H, m), 7.14-6.88 (8H, brs), 5.64 (2H, s), 3.97-3.86 (1 H, brs), 3.79-3.44 (8H, m), 3.17-3.10 (3H, m), 2.67 (3H, s), 2.66 (2H, m), 2.66(2H, m), 2.61 (3H, s), 1.90-1.58 (2H, m), 1.58-1.46 (4H, brs), 1.13 (3H, s), 0.72 (3H, t). HPLC: tR = 9.22 min. EM: [M+H]++ 396.
EJEMPLO 74 Tris trifluoroacetato de (R)-N-f4-f3-(S¾-arnino-6-dimetilamino-hexanoil)- piperazin-1-carbonill-1-metil^ropil]-2.4-dicloro-3-(2.4^imetil-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 9.48-9.37 (1 H, brs), 8.57 (1 H, s), 8.05 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 7.83-7.26 (7H, m), 5.58 (1 H, m), 3.83-3.56 (8H, m), 3.09-2.97 (2H, m), 2.77 (6H, s), 2.67 (6H, s), 1.87-1.48 (6H, m), 1.08 (3H, s), 0.70 (3H, t). HPLC: tR = 8.81 min. EM: [M+H]+ 735.
EJEMPLO 75 Tris trifluoroacetato de (S)-N-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)- piperazin-1-carbonill-1-metil^ropil1-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quínolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.32 (1 H, s), 8.13-8.06 (3H, brs), 8.04 (1 H, d), 7.78 (1 H, d), 7.76-7.36 (5H, m), 7.09-6.93 (4H, brs), 5.64 (2H, s), 4.47-4.38 (1 H, brs), 3.96-3.75 (8H, m), 3.12 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.64 (3H, s), 1.91-1.32 (8H, m), 1.14 (3H, s), 0.72 (3H, t). HPLC: tR = 8.64 min. EM: [M+H]+ 749.
EJEMPLO 76 Tris trifluoroacetato de (S)-N-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoiQ- pi erazin-1-carboni l-1-metil-propil|-2.4-dicloro-3-(2.4-dimet¡l-quinoHn-8- iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.32 (1 H, s), 8.1 1-8.03 (3H, brs), 8.04 (1 H, d), 7.78 (1 H, d), 7.71 (1H, d), 7.50 (1 H, t), 7.39 (1 H, t), 7.32 (1 H, brs), 7.06-6.90 (4H, brs), 5.63 (2H, s), 4.47-4.38 (1 H, brs), 3.94-3.48 (8H, m), 3.11 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.59 (3H, s), 1.78-1.32 (6H, m), 1.13 (3H, s), 0.72 (3H, t). HPLC: tR = 8.94 min. EM: [M+H]+ 749.
EJEMPLO 77 Tris trifluoroacetato de 2.4-dicloro-N-{1-f4-(3(S).6-diamino-hexanoil)- piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida H RMN (DMSO-d6) d: 8.62 (1 H, s), 8.04 (1 H, d), 7.90-7.32 (12H, m), 5.59 (2H, s), 3.58-3.41 (8H, m), 2.86-2.56 89H, m), 2.03-1.21 (12H, m). HPLC: tR = 8.79 min. EM: [M+H]+ 719.
EJEMPLO 78 Tris trifluoroacetato de 2.4-dicloro-N-{1-f4-(3(S).6-d¡quanidino-hexanoil)- piperazina-1^arbonil]-ciclopentil}-3-(2.4<limetil-quinolin-8-iloximetil)^ bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.60 (1H, s), 8.03 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 7.78-6.72 (15H, m), 5.57 (2H, s), 3.95-3.83 (1 H, brs), 3.15-2.56 (4H, m), 2.68 (6H, s), 2.03-1.91 (2H, m), 1.79-1.67 (2H, m), 1.54-1.36 (8H, m). HPLC: tR = 9.28 min. EM: [M+Hf 803.
EJEMPLO 79 (El compuesto general de la fórmula (I) con R4=R5=CH3, X= Cl, Ri=H, Tris trifluoroacetato de N-{1-r4-(2-(S)-amino-6-trimetilamonio-hexanoiH- p¡peraz¡na-1-carbon¡n-ciciopentilV2 licloro-3-f2.4-dimetii-quinolin-8- iioximetin-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.66 (1 H, s), 8.27-8.12 (3H, brs), 8.04 (1 H, d), 7.84 (1 H, d), 7.81 -7.37 (4H, m), 5.60 (2H, s), 4.60-4.42 (1 H, brs), 3.70-3.42 (8H, m), 3.24 (2H, m), 3.15 (9H, 3), 2.75 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.04-1.93 (2H, m), 1.82-1.22 (14H, m). HPLC: tR = 8.61 min. EM: [M+H]+ 761.
EJEMPLO 80 Tris trifluoroacetato de N- 1-(4-r3-(S),6-bis-(N',N"-dic¡clohexil-quanidino¾- hexanoin-piperazina-1-carbonil>-ciciopentil)-2,4-dicíoro-3-(2,4-d¡metil- quinolin-8-ilox¡metil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) 8: 8.59 (1 H, s), 8.02 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 7.77-6.88 (10H, m), 5.58 (2H, s), 3.52-3.63 (8H, m), 3.26-3.14 (2H, m), 2.82-2.57 (6H, m), 2.04-1.90 (2H, m), 1.87-1.00 (52H, m). HPLC: tR = 16.91 min. EM: [M+H]+ 1131.
EJEMPLO 81 Tris trifluoroacetato de N-(1-(4-r2-(S)-amino-3-piperidin-4-il-propionil)- piperaz¡na-1-carbonil -ciclopentil -2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8- iloximetiD-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) 5: 8.65-8.45 (1 H, brs), 8.40 (1 H, s), 8.38-8.20 (3H, m), 8.02 (1 H, d), 7.82 (1 H, m), 7.78 (3H, m), 7.72 (1 H, d), 5.58 (2H, S), 4.40 (1 H, m), 3.80-3.52 (8H, m), 3.40-3.25 (2H, m), 2.89 (6H, s), 2.20-1.28 (15H, m). HPLC: tR = 8.85 min. EM: [M+H]+ 745.
EJEMPLO 82 Bis trifluoroacetato de N-{1-[4-[2-tr¡metilamonio-acetil)-piperaz¡na-1- carbonH}-ciclopentil}-2.4-d¡cloro-3-(2 -d¡metil-quinolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida H RMN (DMSO-de) d: 8.27 (1H, s), 8.03 (1 H, d), 7.77 (1 H, d), 7.74-7.37 (4H, m), 5.69 (2H, s), 4.51 (2H, s), 3.75-3.47 (8H, m), 3.29 (9H, s), 2.70 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.11-2.01 (2H, m), 1.84-1.73 (2H, m), 1.53-1.43 (4H, m). HPLC: tR = 9.64 min. EM: [M+H]+ 690.
EJEMPLO 83 Bis trifluoroacetato de N-{1-[4-[4-trimetilamonio-butanoil)-piperazina-1 carbonil]-c¡clopentil}-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil^uinolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.25 (1 H, s), 8.02 (1H, d), 7.82-7.70 (2H, m), 7.58-7.33 (3H, m), 5.68 (2H, s), 3.64 (4H, brs), 3.55 (4H, brs), 3.37-3.28 (2H, m), 3.10 (9H, s), 2.69 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.50-2.44 (2H, m), 2.11-1.73 (6H, m), 1.55-1.42 (4H, brs). HPLC: tR = 9.71 min. EM: [M+H]+ 718.
EJEMPLO 84 Bis trifluoroacetato de N-{1-[4-(3(R)-hidroxi-4-trimetilamonio-butanoil)- p¡perazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8- 8loximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.27 (1 H, s), 8.02 (1 H, d), 7.77 (1 H, d), 7.76-7.33 (4H, m), 5.68 (2H, s), 4.55-4.47 (1 H, m), 3.69-3.49 (8H, m), 3.40 (2H, m), 1.51-1.43 (4H, m). HPLC: tR = 9.44 min. EM: [M+H]+ 734.
EJEMPLO 85 Tris trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-dimetilamino-6-dimetilamino- hexanoil)-piperazin-1-il]-c¡clopentil}-2.4 licloro-3-(2.4 limetil-qu¡nolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 9.40 (1 H, brs), 8.32 (1 H, s), 8.02 (1 H, d), 7.77 (1 H, d), 7.76-7.33 (4H, m), 5.68 (2H, s), 4.48 (1 H, brs), 3.89-3.45 (8H, m), 3.18-3.04 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.09-1.28 (1 OH, m), HPLC: tR = 8.65 min. EM: [M+H]+ 775.
EJEMPLO 86 Tris trifluoroacetato de {5-[(1-{1-[2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfonilamíno]-ciclopentanocarbonilo}-piperidin-4- ilmetil)-dimetil-amonio]-pent¡l}tr¡metil-amonio HPLC: tR = 7.60 min. EM: [M+H]+ 775.9.
EJEMPLO 87 Sal de bis trifluoroacetato de {5-[(1- 1-[2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iioximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbon¡lo}-piperid¡n-4- carbonil)-amino]-pentii}-trimetil-amonio HPLC: tR = 8.20 min. EM: [M+H]+ 761.8.
EJEMPLO 88 Tris trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-trimetilamonio-6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazin-1-il]-ciclopentil]-2.4-dicto iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.32 (1 H, s), 8.02 (1 H, d), 7.78 (1 H, d), .73(1 H, d), 7.59-7.31 (3H, m), 5.68 (2H, s), 4.68-4.60 (1 H, m), 4.01-3.56 (8H, m), 3.36-3.28 (2H, m), 3.22 (9H, s), 3.08 (9H, s), 2.68 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.13-1.43 (14H, m). HPLC: tR = 8.80 min. EM: [M+H]++ 402.
EJEMPLO 89 Tris trifluoroacetato de N-[1 -[4-(2-(R)-trimetilamonio-6-trimetilamonio- hexanoil)-piperazin-1 -il]-ciclopentil]-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-ds) d: 8.30 (1 H, s), 8.02 (1H, d), 7.81-7.69 (2H, m), 7.52 (1 H, t), 7.43-7.34 (2H, m), 5.67 (2H, s), 4.64 (1 H, dd), 3.35-3.28 (1 H, m), 3.22 (9H, s), 3.07 (9H, s), 2.68 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.12-1.97 (3H, m), 1.84-1.72 (3H, m), 1.54-1.43 (4H, m), 1.41-1.27 (1 H, m), 1.27-1.13 (1 H, m). HPLC: tR = 7.26 min. EM: [M]++ 402.
EJEMPLO 90 Tris trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-trimetilamonio-6-amino-hexanoil)- piperazin-1 -il]-ciclopentil]-2.4-d¡cloro-3-(2.4-dimetil-quinoíin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.35 (1 H, s), 8.07 (1 H, d), 8.01-7.94 (1 H, m), 7.87 (2H, s), 7.80 (1H, d), 7.77-7.59 (3H, brs), 5.74 (2H, s), 4.65-4.58 (1 H, m), 3.98-.3.51 (8H, m), 3.22 (9H, s), 2.91 (6H, s), 2.82-2.80 (2H, m), 2.13-1.41 (14H, m). HPLC: tR = 8.64 min. EM: [M]+ 761.
EJEMPLO 91 Bis trifluoroacetato de N-{1-[4-(6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazin-1- carbonil]-ciclopent¡ll-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.30 (1 H, s), 8.07 (1H, d), 8.02-7.94 (1 H, m), 7.91-7.76 (4H, m), 5.74 (2H, s), 3.67-3.50 (8H, m), 3.34-3.26 (2H, m), 3.07 (9H, s), 2.92 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.43-2.36 (2H, m), 2.12-1.33 (14H, m). HPLC: tR = 9.99 min. EM: [M]+ 746.
EJEMPLO 92 N-(6-amino-hex¡n-4-{2-[2.4-dicloro-3-(2-met¡l-quinol¡n-8-¡lox¡met¡n- bencenosulfonilamíno]-2-metil-propionil}-piperazína-1-carboxamidina 1H RMN (DMSO-d6) 6: 8.71 (1 H, s), 8.37-8.29 (1 H, m), 8.07 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 7.79-7.64 (5H, m), 7.64-7.41 (3H, m), 5.58 (2H, s), 3.22-3.14 (2H, m), 2.84-2.72 (2H, m), 2.65 (3H, s), 1.59-1.46 (4H, m), 1.35-1.27 (4H, m), 1.24 (6H, s). EM: [M+H]+ 692; HPLC: tR = 9.16 min.
EJEMPLO 93 N-[2-(3-amino-propilamino)-etin-4-{2-f2.4-d¡cloro-3-(2-met¡l-quinolin-8- iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil>-piperazina-1- carboxamidina 1H RMN (DMSO-de) d: 8.92-8.82 (2H, m), 8.73 (1H, s), 8.39-8.29 (1 H, brs), 8.07 (1 H, d), 7.98-7.85 (6H, m), 7.82 (1 H, d), 7.64-7.41 (4H, m), 5.58 (2H, s), 3.18-3.10 (2H, m), 3.10-3.00 (2H, m), 2.94-2.83 (2H, m), 2.65 (3H, s), 1.96-1.85 (2H, m), 1.25 (6H, s). HPLC: tR = 8.20 min.; EM: [M+H]+ 693.
EJEMPLO 94 Bis trifluoroacetato de N-(3-amino-propil)-4-{2-[2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil- quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamíno]-2-metil-propionil}- piperazina-1 -carboxamidina 1H RMN (DMSO-de) d: 8.57 (1 H, s), 8.06 (1 H, d), 7.89-7.68 (8H, m), 7.62-7.38 (3H, m), 5.62 (2H, s), 3.32-3.23 (2H, m), 2.92-2.81 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.64 (3H, s), 1.87-1.75 (2H, m), 1.25 (6H, s). HPLC: tR = 9.36 min.; EM: [M+H]+ 664.
EJEMPLO 95 Bis trifluoroacetato de N-(6-amino-hexil)-4-{1-[2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil- quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfoniiamino]-ciclopentanocarbonil}- piperazina-1 -carboxamidina H RMN (DMSO-d6) d: 8.41 (1 H, s), 8.02 (1 H, d), 7.78 (1 H, d), 7.76-7.59 (7H, m), 7.54 (1 H, t), 7.43 (1 H, d), 7.38 (1 H, s), 5.64 (2H, s), 3.76-3.65 (4H, m), 3.55-3.47 (4H, m), 3.24-3.15 (2H, m), 2.85-2.75 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.08-1.98 (2H, m), 1.82-1.72 (2H, m), 1.60-1.51 (3H, m), 1.49-1.42 (3H, m), 1.40-1.24 (4H, m), HPLC: tR = 10.54 min.; EM: [M+H]+ 732.
EJEMPLO 96 Bis trifluoroacetato de N-[2-(3-amino-propilamino)-etil]-4-{1-[2.4-dicloro- 3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]- ciclopentanocarbonil}-piperazina-1-carboxamidina 1H RMN (DMSO-de) d: 8.97-8.69 (1 H, brs), 8.42 (1 H, s), 8.02 (1 H, d), 7.96-7.74 (5H, m), 7.78 (1 H, d), 7.72 (1 H, d), 7.51 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.34 (1 H, s), 5.64 (2H, s), 3.83-3.68 (4H, m), 3.61-3.51 (4H, m), 3. 1-3.02 (2H, m), 2.97-2.88 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.07-1.89 (4H, m), 1.81-1.71 (2H, m), 1.52-1.42 (4H, m). HPLC: tR = 9.34 min.; EM: [M+H]+ 773.
EJEMPLO 97 Bis trifluoroacetato de N-[2-(4- 1-[2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinol¡n-8- iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}-piperazina-1-il)- etil]-4-metil-piperazina-1 -carboxamidina 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.64 (1 H, s), 8.27-8.07 (2H, m), 8.03 (1 H, d), 7.82 (1H, d), 7.79-7.72 (1H, m), 7.70-7.40 (2H, m), 5.60 (2H, s), 2.84 (3H, s), 2.76-2.60 (5H, m), 2.03-1.92 (2H, m), 1.79-1.68 (2H, m), 1.48-1.39 (4H, m). HPLC: tR = 7.04 min.; EM: [M+H]+ 759.
EJEMPLO 98 Tetra trifluoroacetato de 2.4-dicloro-N-{1-[4-(2(R).6-diam¡no-hexil)- p¡perazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.53 (1 H, s), 8.03 (1 H, d), 7.87-7.40 (8H, m), 7.83 (1 H, d), 5.60 (2H, s), 2.83-2.56 (8H, m), 2.01-1.92 (2H, m), 1.78-1.64 (2H, m), 1.60-1.32 (1 OH, m). HPLC: tR = 7.00 min.; EM: [M+Hf 705.
EJEMPLO 99 Tetraclorhidrato de 2.4-dicloro-N-{1 -f4-(2(R).6-diquanidino-hexil)- piperazina-1 <:arbonin-ciclopent¡l}-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iloxirnetil)- bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.81-8.65 (2H, brs), 8.30 (1 H, s), 8.03 (1 H, d), 7.88-7.63 (3H, m), 7.58-6.91 (13H, m), 5.66 (2H, s), 2.75-2.58 (7H, m), 2.14-1.94 (2H, m), 1.84-1.08 (15H, m). HPLC: tR = 7.30 min.; EM: [M+H]+ 789.
EJEMPLO 100 Tetratrifluoroacetato de 2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N- {1 -[4-(2-piperazin-1 -il-etil)-piperazina-1 -carbonil]-ciclopentil}- bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.75-8.62 (3H, m), 8.04 (1 H, d), 7.93-7.56 (4H, m), 5.63 (2H, s), 3.39-3.27 (4H, m), 3.19-3.09 (3H, m), 3.04-2.97 (1 H, m), 2.87-2.62 (1 1 H, m), 2.04-1.92 (2H, m), 1.77-1.52 (3H, m), 1.49-1.36 (4H, m). HPLC: t = 7.30 min.; EM: [M+H]+ 703.
EJEMPLO 101 2.4-dicloro-3-(2.4-d¡met¡l-quinolin-8-iloximetil)-N^1-f4-(2-piperidin-4-il- etil)-piperazina-1 -carbonil]-ciclopentil}-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.68 (1 H, s), 8.61-8.47 (1 H, m), 8.34-8.16 (1 H, m), 8.03 (1 H, d), 7.93-7.40 (3H, m), 7.84 (1 H, d), 7.34-7.17 (2H, m), 5.61 (2H, s), 4.58-4.40 (2H, m), 3.35-3.23 (2H, m), 3.22-3.09 (2H, m), 3.06-2.60 (9H, m), 2.08-1.94 (2H, m), 1.88-1.50 (9H, m), 1.50-1.37 (4H, m), 1.37-1.18 (3H, m). HPLC: tR = 7.50 min.; EM: [M+Hf 702.
EJEMPLO 102 Tris trifluoroacetato de {3-[(4-{1-f2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinol8n-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]ciclopentanocarbonil}-pipera2ina-1- carboximidoil)-amino]-propil}-trimeti>-amonio 1H RMN (DMSO-de) d: 8.37-8.26 (1 H, m), 8.07-7.98 (1 H, m), 3-7.66 (4H, m), 7.56-7.46 (1 H, m), 7.44-7.31 (2H, m), 5.73-5.64 (2H, m), 2-3.71 (4H, m), 3.62-3.52 (5H, m), 3.41-3.26 (4H, m), 3.18-3.06 (9H, m), 4-2.60 (6H, m), 2.14-1.96 (5H, m), 1.85-1.73 (2H, m), 1.56-1.43 (4H, m). HPLC: tR = 9.90 min.; EM: [M+H]+ 732.
EJEMPLO 103 Tris trifluoroacetato de 4-{1-[2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8- i»oximetit)-bencenosulfonilamino]ciclopentanocarbonil}-N-(3- dimetilamino-propil)-piperazina-1-carboxamidina H RMN (DMSO-d6) d: 9.78-9.40 (1 H, brs), 8.35-8.22 (1 H, m), 6-7.94 (1 H, m), 7.82-7.57 (5H, m), 7.57-7.46 (1 H, m), 7.46-7.32 (2H, m), 1-5.63 (2H, m), 3.80-3.66 (4H, m), 3.59-3.48 (4H, m), 3.36-3.26 (2H, m), 5-3.06 (2H, m), 2.86-2.78 (6H, m), 2.73-2.58 (6H, m), 2.12-1.98 (2H, m), 8-1.87 (2H, m), 1.83-1.72 (2H, m), 1.54-1.41 (4H, m). HPLC: tR = 10.14 min.; EM: [M+H]+ 718.
EJEMPLO 104 Tris trifluoroacetato de N-(1-{4-[(5-amino-pentilamino)-metil]-piper¡dina-1 carbonil}-ciclopentil)-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 8.52 (1 H, s), 8.47-8.32 (2H, m), 8.03 (1 H, d), 7.81 (1 H, d), 7.78-7.29 (7H, m), 5.58 (2H, s), 4.44-4.34 (2H, m), 3.06-2.55 (12H, m), 2.02-1.84 (3H, m), 1.82-1.69 (2H, m), 1.68-1.48 (4H, m), 1.48-1.30 (5H, m). HPLC: tR = 7.39 min.; EM: [M+H]+ 704.
EJEMPLO 105 Tris trifluoroacetato de N-{1-[4-(4-amino-piperidin-1-ilmetil)-piperidina-1 carbonil}-ciclopentil)-2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-de) d: 9.62-9.24 (1 H, m), 8.53 ( H, s), 8.20-7.99 (2H, m), 8.03 (1 H, d), 7.86-7.26 (3H, m), 7.82 (1 H, d), 5.59 (2H, s), 4.47-4.31 (2H, m), 3.1 1-2.92 (4H, m), 2.84-2.57 (6H, m), 2.15-1.88 (5H, m), 1.88-1.51 (5H, m), 1.51-1.32 (4H, m).
HPLC: tR = 7.22 min.; EM: [M+H]+ 702.
EJEMPLO 106 Tris trifluoroacetato de 2.4-dicloro-3- 2.4-d¡met¡»-quinolin-8-ilox¡metil)-N- (1 -{4- 5-metilamino-pentilamino)-met¡n-piperidina-1-carbonil}- ciclopentil)-bencenosulfonamida 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.32 (2H, brs), 8.17 (1 H, s), 8.01 (1 H, d), 7.79-7.70 (2H, m), 7.50 (1 H, t), 7.37 (1 H, d), 7.33 (1 H, s), 5.66 (2H, s), 4.42-4.33 (2H, m), 2.98-2.74 (8H, m), 2.67 (3H, s), 2.65-2.57 (5H, m), 2.10-1.88 (3H, m), 1.85-1.74 (4H, m), 1.71-1.57 (4H, m), 1.53-1.14 (8H, m). HPLC: tR = 7.56 min.; EM: [M+H]+ 718.
EJEMPLO 107 Bis trifluoroacetato de [4-(S)-amino-6-(4- 1-f2.4-dicloro-3-(2.4-dimetil- quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}- piperazin-1-il)-6-oxohexil]-trimetilamonio 1H RMN (DMSO-de) d: 8.27 (1 H, s), 8.08-7.99 (1 H, m), 7.95-7.72 (4H, m), 7.59-7.51 (1 H, m), 7.47-7.37 (2H, m), 5.68 (2H, m), 3.76-3.48 (8H, m). 3.37-3.24 (2H, m), 3.13-3.06 (9H, m), 2.92-2.79 (1 H, m), 2.76-2.63 (7H, m), 2.13-1.99 (2H, m), 1 .93-1.74 (3H, m), 1.73-1.60 (2H, m), 1.56-1.42 (4H, HPLC: tR = 10.26 min.; EM: [M+H]+ 761.
Actividad biológica La evaluación de la afinidad del receptor B2 de los compuestos de la presente invención se lleva a cabo con estudios de unión al receptor B2 humano expresado en fibroblastos humanos W138, siguiendo el procedimiento descrito por Phagoo et al., Br. J. Pharmacol. (1996) 1 19: 863-868. En lo siguiente los valores confirmados se reportan expresados como pKi. La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención se evalúan como efectivos en la inhibición del broncospasmo BK inducido en el conejillo de Indias, siguiendo el procedimiento descrito por Tramontana et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 296: 1051-1057, 2001. Los compuestos de la presente invención muestran más alta potencia y acción con una duración mayor que aquellos de las moléculas de una clase similar que sin embargo no contienen alfa, alfa dialquil aminoácidos.
Compuesto pK¡ Compuesto pKi (Ejemplo N) (Ejemplo N) 25 9.27 26 9.3 31 9.4 29 9.2 30 9.1 20 9.2 45 9.2 46 9.3 48 9.2 51 9.4 57 9.0 59 9.0 93 9.0 61 9.3 94 9.0 62 9.0 64 9.2 65 9.1 66 9.1 67 9.1 95 9.3 96 9.1 68 9.0 70 9.2 71 9.4 72 9.4 73 9.2 74 9.1 98 9.2 80 9.2 81 9.2 38 9.3 39 9.0 100 9.4 105 9.0 82 9.2 83 9.4 84 9.2 85 9.3 106 9.4 86 9.4 107 9.7 88 9.7 90 9.9 91 9.3 40 9.7 41 9.3 42 9.4 43 9.4 44 10.1 79 9.2

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Compuestos de la fórmula general (I): en donde Ri es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; f¾ y f¾, que pueden ser los mismos o diferentes, son un grupo alquilo C C4, o f¾ y R3, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alifático heterocíclico que tiene de 3 a 7 átomos, uno o dos de los cuales se seleccionan del grupo N, O, S y los otros siendo átomos de C; R4 y R5, que pueden ser los mismos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, OR1, SR-?, CN, alquilo C C4; B tiene al menos un grupo amino con características básicas o un grupo tetraalquilamonio y puede ser seleccionado del grupo que consta de: NR6(CH2)nNHCOY, ?¾(??2)??(¾)-?, NR6(CH2)nN(Y)2, NR6Y, N(Y)2, N(Y)(CH2)pYi y de los residuos: R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-C6; n = 1-12; y Y se selecciona de: hidrógeno, (CH2)PYi, (??2)??¾??, (CH2)pN(Y1)2, NR5R6, -NR6(CH2)qYi o de los siguientes residuos: T se selecciona del grupo de -NR7Re, -NRuRis io, -OR6; 7 y e, que pueden ser los mismos o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C-r C4, un grupo ciciohexilo, o NR7Re juntos son un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo o ciciohexilo Cr C4, ii) un nitrógeno heterociclo de 5-7 miembros opcionalmente conteniendo otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; Yi se selecciona de un grupo que consta de NR7R3, NRuRi8 i9 o de los siguientes residuos: Z se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C6, OR6, SR6. CF3, OCOR6, COR10, NHCOR6, S02R6, COR6, N(R6)2, Cl, Br, N02, NH2, CN, F, imidazol, fenilo, amidina, guanidina, guanídil-metilo; R9 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, -(CH2)q-L, en donde L se selecciona del grupo de -OH, NR5Re, -NR14R18R19. amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C C^, guanidina, opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C C4; R10 se selecciona del grupo que consta de OR6, NR6R12; R11 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR-r(CH2)q-L; R12 es un átomo de hidrógeno, alquilo CrC6) COR6, R13 se selecciona del grupo que consta de H, alquilo Ci-C6> -(CH2)pW(CH2)qYi, Y, -COY, -CH2Y; R15 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno o grupos alquilo C1-C4 rectos o ramificados; el grupo -NR-|6Ri7 es un heterociclo alifático de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, N; el grupo -NR14R18R19 es un grupo de amonio cuaternario en el cual: R14 se selecciona del grupo que consta de grupos alquilo C1-C4 rectos o ramificados; F½ y 19, que son los mismos o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4 recto o ramificado, o -NR18Ri9 es un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contienen opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; W = CH2, O, S, NR4, N(R4)2; p = 1-6, q = 1-6; y las sales aceptables farmacológicamente de los mismos con ácidos orgánicos e inorgánicos seleccionados del grupo de: ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, oxálico, málico, maléico, succínico, malónico, aspártico, glutámico e isómeros ópticos posibles o sus mezclas, que incluyen los racematos.
2.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R2 y R3, que pueden ser los mismos o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alifático heterocíclico que tiene de 3 a 7 átomos, uno o dos de los cuales se seleccionan del grupo de N, O, S y los otros siendo átomos C; R4 y R5, que pueden ser los mismos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; X se selecciona del grupo que costa de halógeno, OR1, SRi, CN, alquilo C^-C , B tiene al menos un grupo amino con características básicas o un tetraalquilamonio y puede ser seleccionado del grupo que consta de: F¾6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C^-Ce; Y se selecciona de: hidrógeno, (CH2)PYi , (CH2)pNR6Yi, (CH2)pN(Yi)2, NR5R6, -NR6(CH2)qYi o de los siguientes residuos: T se selecciona del grupo de -NR7R8, -NR14Ri8Ri9, -OR6; R7 y Re, que pueden ser los mismos o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C C4 o NR7Rs es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, ciciohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros opcionalmente conteniendo otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; se selecciona del grupo que consiste de NR7R8) NR-14R18R19 o de los siguientes residuos: Z se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo CrC6, OR6, SRQ. CF3, OCOR6, COR10, NHCOR6, S02R6, SOR6> C02R6, N(R6)2, Cl, Br, N02, NH2, CN, F, imidazol, fenilo, amidina, guanidina, guanidil-metilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -(CH2)q-L, en donde L se selecciona del grupo de -OH, NRsRe, -NR14R18R19. amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, guanidina, opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4; R10 se selecciona del grupo que consta de OR6, NR6R12; R11 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR4-(CH2)q-L; Ri2 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, CORe, R13 se selecciona del grupo que consta de H, alquilo CrC6, -(CH2)pW(CH2)qYi, Y, -COY, -CH2Y; R14 se selecciona del grupo que consta de grupos alquilo C1-C4 rectos o ramificados; R15 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno o grupos alquilo C1-C4 rectos o ramificados; el grupo -NR16R17 es un heterociclo alifático de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, N; el grupo -NR14R18R19 es un grupo de amonio cuaternario en donde: Ri4 se selecciona del grupo que consta de grupos alquilo C C4 rectos o ramificados; F½ y R19, que pueden ser los mismos o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4 recto o ramificado, o -NRisR-ig es un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; W = CH2, O, S, NR4, N(R4)2; p = 1 -6, q = 1-6.
3.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, de la fórmula general (I), caracterizados además porque: B se selecciona del grupo que consta de los residuos: Y se selecciona de: (CH2)PYi, (C 2)PH(Y )2, NR5R6 o de los siguientes residuos: en donde T se selecciona del grupo de -NR7R8, -OR6 y los otros sustituyentes son como se definió en la reivindicación 2.
4.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados además porque Ri es un átomo de hidrógeno o metilo; R2 y R3 los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; R4 y R5, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son un hidrógeno o un metilo; X es un átomo de cloro; B es un grupo seleccionado de: Rn se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, -(CH2)q-L, -(CH2)P-NR4- (CH2)q-L en donde L se selecciona de -OH, -NR5R6, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C-i-C4, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4; y otros sustituyentes como se definió en la reivindicación 2.
5.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, de la fórmula general (I), caracterizados además porque R2 y R3, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; R4 y R5, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son un hidrógeno o un metilo; X es un átomo de cloro; B contiene al menos dos grupos amino con características básicas, en forma libre o salificada, y se seleccionan del grupo de: en el cual R13 es COY, CH2Y, -(CH2)pW(CH2)qYi , Yes un grupo (CH2)pYi, o se selecciona de: en donde T se selecciona de -NR7R8, -ORe; R7 y Re que pueden ser los mismos o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o NR7Rs es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, ciclohexilo, i¡) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; Yi se selecciona del grupo que consiste de -NR7R8 y de los residuos Rg se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, -(CH2)q-L, en donde L se selecciona del grupo -NR5R6, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C C4l guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo CrC4; y otros sustituyentes son como se definió en la reivindicación 2.
6.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, de la fórmula general (I), caracterizados además porque contienen al menos tetraalquilamonio, en donde: Ri es un átomo de hidrógeno o metilo; R2 y R3 los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; R4 y R5. los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son un hidrógeno o un metilo; X es un átomo de cloro; B se selecciona del grupo que consiste de NReY, y de los residuos: M ¾ -O -*- -CN- - Y se selecciona de: Y, COY, (CH2)pYi, NR6(CH2)qYi y de los residuos: T se selecciona del grupo -NR7R8, -NRuRisR-ig, -OR6; Y1 se selecciona del grupo que consta de -NR7R8, -NR7R8R o de los siguientes residuos: y los otros sustituyentes son como se definió en la reivindicación 2.
7.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, en donde: trifluoroacetato de N-(2-{4-[2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-p¡perazin-1-il]-1 ,1-d¡me metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-{2-[4-(6-guanidinohexil)-piperazin-1-il]-1 ,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)bencenosulfonamido-2-metil-propionamida; 4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propion¡l}-piperazina-1-carboxamidina; tris trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinox¡metil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-{2-[4-(6-aminohexil)-piperazin-1 -il]-1 ,1 -d¡met¡l-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-{2-[4-(piperazin-2-¡l)-piperazin-1 -il]-1 ,1 -dimetil-2-oxo-etil}-2,4-d¡cloro-3-(2-metÍI-8- quinolinoximetil)-bencenosulfonam¡da; bis trifluoroacetato de N-{2-[4-(p¡peraz¡n-1-¡lacetil)-p¡perazin-1-il]-1 ,1-d^ 8-quinolinox¡metil)-bencenosulfonamida; bis trifluoroacetato de N-{2-[4-2-(p¡peridin-4-i[-acetil)-piperazin-1-i1]-1,1-dimeti^-2-oxo-etil}-2,4-didoro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-{2-[4-[N-(4-piperidil)glicil]-piperazin-1-il]-1 ,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-didoro-3-(2-m quinolinoximet¡l)-bencenosulfonamida; tetra trifluoroacetato de N-{2-[4-(4(2-aminoetil)piperazin-1-il)acetil)-piperazin-1-il]-1 ,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-{2-[4-(3-(R)-amino-6-guan¡dino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1 ,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinol¡noximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-{2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilam¡no-hexanoil)-piperazin-1 -il]-1 ,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-d¡doro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-{2-[4-(3-(S)-amino-7-dimetilamino-heptano¡l)-p¡perazin-1 - , 1 -dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-(3-amino-propil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamino]-2-metil-propioni piperazina-1-carboxamidina; tris trifluoroacetato de N-{2-[4-(2-(S)-amino-5-d¡metilamino-pentanoil)-p¡perazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-didoro-3-^^ metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida; (S)-N-{2-[1'-(2-amino-5-guan¡d¡no^entanoil)-[4,4^bip¡peridinil-^ (2-metil-quinolin-8-iloximetil)bencenosulfonamida; 2,4-dicloro-N-(2-{4-[2-(3,5-dimet¡l-p¡perazin-1-il)-et¡l]-3,5-dimetil-piperazin-1-¡l}-1 ,1-d¡metil-2-oxo-et¡l)-3-(2- metil-4a,8a-dihidro-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; N-(2-{4-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-1,1-dimeti^ oxo-etil)-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)bencenosulfonamida; [1-(4-piperazin-1-il-piperidina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfinico; (1 -{4-(4-(2-S-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-am del ácido 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfínico; (1-{4-[4-(2-S-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfínico; [1 -(4-piperidin-4-il-piperazina-1 -carbonil)-ciclopentil]-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-qu¡nolin-8-iloximet¡l)-bencenosulfínico; {2-[4-(2-guanidino-etil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfínico; (2-{4-[2-S-amino-5-(N',N"-dietil-guanidino)-pentanoil]-piperazin-1 -il}-1 , 1 -dimetil-2-oxo-etil)-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2-metil-qu¡noI¡n-8-iloximetil)-bencenosulfínico; (2-{4-[2-R-amino-5-(N\N"-dietil-guanidino)-pentanoil]-piperazin-1-il}-1,1-dimetil^ etil)-amida del ácido 2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximet¡l)-bencenosulfínico; (2S)-N-(1-{4-[2-amino-6-(N',N"-dietil-guanidino)-hexanoil]-piperazin-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil^ bencenosulfonamida; N-(1-{4-[2-(S)-amino-6-(N',N"-dietil-guan¡dino)-pentanoil]-piperazina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; N-(2-{4-[2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil]-piperazin-1-il]-1 ,1-dimetil-2-oxo-9til]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil- quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; N-(2^4-[3-(S)-amíno-6-dimetilamino-hexanoil]-piperazin-1 , 1 -dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxirnetil)-bencenosulfonamida; N-(2-{4-[3-(S)-amino-6-dimetilamino-heptanoil]-piperazin-1-il]-1 ,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3^ dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; N-(2-{4-[2-(S)-amino-5-guanidino^entanoil]-piperazin-1-il]-1 ,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; N-[2-[4-[2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil]-piperazin-1 -il]-1 , 1 -dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; N-[2-[4-[2-(S)-amino-5-dimetilamino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-diclo dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; N-(2-{4-[2-(R)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; N-[2-[4-[3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; N-[2-[4-[3-(S)-amino-7-guanidino-heptanoil)-piperazin-1-il]-1 ,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinoIin-8-¡loximetil)-bencenosulfonam¡da; N-{2-[4-(4-2(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-il]-1 ,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinoli iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil]-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperaz¡na-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinoiin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N- [1-[4-(2-(S)-amino-6-dimet¡lamino-h^^ dicloro-3-(2-metil-qu¡nolin-8-¡loximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-[1 -[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoi!)-piperazin-1 - carbonil]-ciclopentii]-2,4-didoro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-amino-6- dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-ciclopentil]-2,4-d¡cloro-3-(2,4-dimeti quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de (R)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de (R)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil]-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinol¡n-8-iloximetil)-bencenosulfonam¡da; tetra trifluoroacetato de N-{2-[4-(4-2(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonam¡da; tris trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-amino-hexano¡l)-p¡perazina-1-carbon¡l]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimet¡l-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-guan¡dino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-[2-[4-(3-(S)-am¡no-6-dimet¡lamino-hexano¡l)-piperaz¡n-1-carbonil]-c¡clopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; bis trifluoroacetato de N-[1 -[4-(6-guanidino-hexanoil)-p¡perazin-1 -carbonil]- c¡clopentil]-2,4-didoro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximet¡l)-bencenosulfo^ tris trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazin-1-il]- 1 ,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)- bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-[2-[4-(2-(S)-guanidino-6-guanidino-hexanoil)piperazin-1-il]-1 ,1-d¡metil-2-oxo-etil]-2,4-didoro-3-(2-^ quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tetra trifluoroacetato de (R)-N-{2-[4-(4-2(guanidino)etil]piperazin-1 -ilacetil)-piperazin-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-amino-hexano¡l)-piperazin-1-car on??]-1-met??-propil]-2, -dicloro-3-(2,4-din^etil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-guanidino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1 -carbonil]-1 -metil-propil]-2,4-dicIoro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de (R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimet¡l-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de (S)-N-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1 -carbonil]-1 -metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de (S)-N-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,^ dicloro-3-(2,4-dimeti1-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de 2,4-d¡cloro-N-{1-[4-(3(S),6-diam¡no-hexanoil)-p¡peraz¡na-1 -carbonil]-c¡clopentil}-3-(2,4-dimet¡l-qu¡nol¡n-8-ilox¡metil)-bencenosulfonam¡da; tris trifluoroacetato de 2,4-dicloro-N-{1-[4-(3(S),6-diguan¡dino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopent¡l}-3-(2,4-d¡metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-(1-{4-[3-(S),6-bis-(N',N"-diciclohexil-guanid¡no)-hexanoil]-piperazina-1^ 3-(2,4-dimetihquinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-{1-[4-[2-(S)-amino-3-piperidin-4-il-pro c¡clopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonami bis trifluoroacetato de N-{1-[4-(2-trimetilamonio-acetil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-¡lox¡metil)-bencenosulfonam¡da; bis trifluoroacetato de N-{1-[4-(4-trimetilamonio-butanoil)-piperazina-1-carbonil]-cidopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxirnetil)-bencenosulfonamida; bis trifluoroacetato de N-{1-[4-(3(R)-hidroxi-4-trimetilamonio-butanoil)-piperazina-1 -carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-dimetilamino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-ciclopenti dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonarriida; tris trifluoroacetato de {5-[(1-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfon¡lamino]-ciclopentanocarbonil}-piperidin-4-ilmetil)-dimetil-amonio]-pentil}-trimetil-amonio; bis trifluoroacetato de {5-[(1-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilam¡no]-c¡clopentanocarbon¡l}-piperidin-4-carbonil)-amino]-pentil}-trimetil-amonio; tris trifluoroacetato de N-[1- [4-(2-(S)-trimetilamonio-6-trimet¡lamo 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-qu¡nolin-8-ilox¡metil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-[1 -[4-(2-(R)-tr¡metilamonio-6-trimetilamonio-hexanoil)- piperazin-1-il]-c¡clopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-ilox¡meti bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-[1-[4-(2-(S)-trimetilamonio-6-amino-hexanoil)-piperazin-1-il]-ciclop iloximetil)-bencenosulfonamida; bis trifluoroacetato de N-{1-[4-(6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-diclorcK3-(2^ dimetil-quinol¡n-8-ilox¡metil)-bencenosulfonamida; N-(6-amino-hexil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina; N-[2-(3-amino-propilamino)-etil]-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina; bis trifluoroacetato de N-(3-amino-propil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2,4-d¡met¡l-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina; bis trifluoroacetato de N-(6-amino-hexil)-4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}-piperazina-1-carboxamidina; bis trifluoroacetato de N-[2-(3-amino-propilamino)-etil]-4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}-piperazina-1-carboxamidina; bis trifluoroacetato de N-[2-(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}-piperazina-1-il)-etilH-metil-piperazina-1-carboxamidina; tetra trifluoroacetato de 2,4-dicloro-N-{1-[4-(2(R),6-diamino-hexil)-piperazina-1- carbonil]-ciclopentil}-3-(2,4-d¡metil-qu¡nolin-8-¡loximetil)-bencenosulfonami tetraclorhidrato de 2,4-dicloro-N-{1-[4-(2(R),6-diguan¡dino-hexil)-piperazina-1-carbon¡l]-c¡clopentil}-3-(2,4-d¡metil-quinolin-8-¡loximet¡l)-bencenosulfona tetra trifluoroacetato de 2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximeti!)-N-{1-[4-(2-piperazin-1 -il-etil)-piperazina-1 -carbonil]-ciclopentil}-bencenosulfonamida; 2^didoro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-{1-[4-(2-piperidin-4-il^ piperazina-1-carbonii]-c¡clopentil}-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de {3-[(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]ciclopentanocarbonil}-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-propil}-trimetil-amonio; tris trifluoroacetato de 4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-qu¡nol¡n-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}-N-(3 dimetilamino-prop¡l)-piperazina-1-carboxam¡dina; tris trifluoroacetato de N-(1-{4-[(5-amino-pent¡lamino)-metil]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro 3-(2,4-d¡metil-quinol¡n-8-¡loximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de N-{1-[4-(4-amino-piperidin-1 -ilmetil)-piperidina-1 -carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2^-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida; tris trifluoroacetato de 2,4-d¡cloro-3-(2,4-d¡metil-quinolin-8-iloximetil)-N-(1-{4-[(5-metilamino-pentilamino)-metil]-piper¡d¡na-1-carbonil}-c¡clopentil)-bencenosulfonamida; bis trifluoroacetato de amino-6-(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximet¡l)-bencenosulfonilam p¡perazin-1-il)-6-oxo-hexil]-trimetil-amonio. en donde Ri puede ser H o metilo, R2 y R3 pueden ser independientemente metilo, etilo o, junto con el átomo de carbono al cual están unido, forman un grupo ciclopentilo, y R14 es metilo o t-butilo. 9.- Intermedios de fórmula general (1 ) (1) en donde R-\ puede ser H o metilo, R2 y R3 pueden ser independientemente metilo, etilo o, junto con el átomo de carbono al cual están unido, forman un grupo ciclopentilo. 10.- Composiciones farmacéuticas que contienen como el ingrediente activo un compuesto como el reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de trastornos en donde el uso de un antagonista de bradicinina se necesita. 11.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos en donde se necesita el uso de un antagonista de bradicinina. 12. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 11, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos inflamatorios, alérgicos y autoinmunes. 13. - El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 11, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos tales como asma y bronquitis crónica, alérgia, vasomotor y rinitis viral, enfermedad pulmonar obstructiva (COPD), artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias crónicas del hígado (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), glomerulonefritis, soriasis, salpullido, cistitis aguda y crónica; cirrosis hepática, glomerulopatias y fibrosis pulmonar, arteriosclerosis; dolor agudo y crónico, choques sépticos, alérgicos y post-traumáticos, cirrosis hepática a través del síndrome hepato-renal; hipotensión, alopecia, o como anti-cáncer y anti-angiogenéticos.
MXPA04012193A 2002-06-07 2003-06-05 Antagonistas de bradicinina no peptidico, basicos y composiciones farmaceuticas de estos. MXPA04012193A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2002MI001247A ITMI20021247A1 (it) 2002-06-07 2002-06-07 Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche
PCT/EP2003/005893 WO2003103671A1 (en) 2002-06-07 2003-06-05 Basic non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04012193A true MXPA04012193A (es) 2005-02-25

Family

ID=29727266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04012193A MXPA04012193A (es) 2002-06-07 2003-06-05 Antagonistas de bradicinina no peptidico, basicos y composiciones farmaceuticas de estos.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7491825B2 (es)
EP (1) EP1513531B1 (es)
JP (1) JP4293988B2 (es)
CN (1) CN1658877B (es)
AR (1) AR040443A1 (es)
AT (1) ATE446091T1 (es)
AU (1) AU2003242628A1 (es)
BR (1) BR0311825A (es)
CA (1) CA2488565C (es)
CY (1) CY1109543T1 (es)
DE (1) DE60329755D1 (es)
DK (1) DK1513531T3 (es)
EG (1) EG26672A (es)
ES (1) ES2332509T3 (es)
IT (1) ITMI20021247A1 (es)
MX (1) MXPA04012193A (es)
PL (1) PL224990B1 (es)
PT (1) PT1513531E (es)
RU (1) RU2327688C2 (es)
SA (1) SA03240198B1 (es)
SI (1) SI1513531T1 (es)
TW (1) TWI315983B (es)
WO (1) WO2003103671A1 (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1633296A (zh) * 2002-03-26 2005-06-29 贝林格尔·英格海姆药物公司 糖皮质素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
EP1539141B1 (en) * 2002-08-29 2010-07-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 3-(sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
UY28526A1 (es) * 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
ITMI20041963A1 (it) * 2004-10-15 2005-01-15 Luso Farmaco Inst "antagonisti non-peptidici della bradichinina e loro composizioni farmaceutiche"
ES2326907T3 (es) * 2004-12-27 2009-10-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y su uso.
WO2007115805A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Aurora kinase inhibitors
CA2666406A1 (en) 2006-10-16 2008-04-24 Gruenenthal Gmbh Substituted sulfonamide derivatives for use as bradykinin 1 receptor modulators
WO2008070507A2 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
CA2683647A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ITMI20072225A1 (it) * 2007-11-23 2009-05-24 Luso Farmaco Inst "composizioni farmaceutiche a base di antagonisti della bradichinina ed acido ialuronico e loro uso"
MX2010013095A (es) * 2008-06-06 2010-12-21 Boehringer Ingelheim Int Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
IT1391236B1 (it) * 2008-07-11 2011-12-01 St Luso Farm D'italia Spa Composizioni farmaceutiche a base di antagonisti del recettore b2 delle chinine e corticosteroidi e loro uso
CA3082948A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Pharvaris Netherlands B.V. Novel bradykinin b2 receptor antagonists
AR118983A1 (es) 2019-05-23 2021-11-17 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
UY38706A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
WO2023180575A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists
TW202345810A (zh) 2022-03-25 2023-12-01 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物
WO2023180577A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2735128B1 (fr) * 1995-06-07 1997-07-25 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique.
DE19609827A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Hoechst Ag Aminoalkyl- und Acylaminoalkylether, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten
DE19610784A1 (de) * 1996-03-19 1997-09-25 Hoechst Ag Fluoralkyl- und Fluoralkoxysubstituierte heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
FR2751650B1 (fr) 1996-07-24 1998-10-09 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2756562B1 (fr) * 1996-12-04 1999-01-08 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
DE19712960A1 (de) * 1997-03-27 1998-10-01 Hoechst Ag Benzyloxy-substituierte, anellierte N-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bradykininrezeptorantagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
SA03240198B1 (ar) 2009-12-08
SI1513531T1 (sl) 2010-01-29
RU2327688C2 (ru) 2008-06-27
CA2488565C (en) 2012-01-03
AR040443A1 (es) 2005-04-06
CN1658877B (zh) 2010-04-28
DE60329755D1 (de) 2009-12-03
ITMI20021247A1 (it) 2003-12-09
PL224990B1 (pl) 2017-02-28
AU2003242628A1 (en) 2003-12-22
CY1109543T1 (el) 2014-08-13
JP4293988B2 (ja) 2009-07-08
CA2488565A1 (en) 2003-12-18
ATE446091T1 (de) 2009-11-15
EP1513531A1 (en) 2005-03-16
RU2004135567A (ru) 2005-07-20
EG26672A (en) 2014-05-13
ES2332509T3 (es) 2010-02-08
EP1513531B1 (en) 2009-10-21
PT1513531E (pt) 2009-12-17
CN1658877A (zh) 2005-08-24
WO2003103671A1 (en) 2003-12-18
DK1513531T3 (da) 2010-01-18
TWI315983B (en) 2009-10-21
PL373466A1 (en) 2005-09-05
WO2003103671A8 (en) 2004-12-29
JP2005532354A (ja) 2005-10-27
US7491825B2 (en) 2009-02-17
BR0311825A (pt) 2005-03-15
TW200400819A (en) 2004-01-16
US20060205712A1 (en) 2006-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04012193A (es) Antagonistas de bradicinina no peptidico, basicos y composiciones farmaceuticas de estos.
AU648751B2 (en) Novel aminobenzoates
DE69705930T2 (de) Neue n-(arylsulfonyl)aminosäurederivate mit einer affinität für bradykininrezeptoren
US20080242656A1 (en) N-Substituted-N-Sulfonylaminocyclopropane Compounds and Pharmaceutical Use Thereof
BG64902B1 (bg) IIb/IIIa ИНХИБИТОРИ НА КЛЕТЪЧНА АДХЕЗИЯ, МЕТОД ЗАПОЛУЧАВАНЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ И ИЗПОЛЗВАНЕ
CZ282142B6 (cs) Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití
CZ296915B6 (cs) Slouceniny inhibující proteázy retroviru
SK120895A3 (en) Pyridine derivatives, process for preparing the same and intermediate products in this process and pharmaceutical compositions containing them
MX2007004297A (es) Antagonistas no peptidicos de bradiquinina y composiciones farmaceuticas de los mismos.
EP3038612B1 (en) Cyclic vinylogous amides as bromodomain inhibitors
AU9288998A (en) New npy antagonists
JP2019031449A (ja) スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
CZ178092A3 (en) Amidine compounds and process for preparing thereof
JP2000501389A (ja) アミノ酸誘導体、該誘導体を含む薬剤および該誘導体の製造方法
US20040254221A1 (en) Novel Nitrogenous Compound and use thereof
JP2013509376A (ja) ブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な２−アリール−プロピオンアミド誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JPH04230358A (ja) α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
AU2001248753B2 (en) Nitrogenous compounds and antiviral drugs containing the same
US20150218133A1 (en) 6-aminoindole derivatives as trp channel antagonists
EP1622867B1 (en) N-(2-phenylethyl)sulfamide derivatives as integrin alpha4 antagonists
US9359337B2 (en) Acetamide derivatives
JP2022524571A (ja) 炎症性疾患を処置するためのアミノ酸誘導体
NL1028559C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn voor de behandeling van ziekten
NL1028600C2 (nl) Verbindingen voor de behandeling van ziekten.
JPWO2005035493A1 (ja) アミノピロリジン誘導体の製造方法および中間体化合物

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration