BG102557A - Производни на хинолин-4-карбоксамиди, метод за получаването им и използването им като антагонисти на неврокинин 3 / nк-/ и неврокинин 2 / nк-/ рецепторите - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която: Ar означава в даден случай заместен арил или С5-7 циклоалкилдиенилова група, или в даден случай заместена ароматна хетероциклена група, съдържаща един пръстен или кондензирани пръстени; R означава С1-6 алкил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкилалкил, в даден случай заместен фенил или фенил С1-6 алкил, в даден случай заместен петатомен хетероароматен пръстен, съдържащ до четири хетероатома, избрани от О и N, хидрокси С1-6 алкил, амино С1-6 алкил, С1-6 алкиламиноалкил, ди С1-6 алкиламиноалкил, С1-6 ациламиноалкил, С1-6 алкоксиалкил, С1-6 алкилкарбонил, карбокси, С1-6 алкоксикарбонил, С1-6 алкоксикарбонил-С1-6 алкил, аминокарбонил, С1-6 алкиламинокарбонил, ди С1-6 алкиламинокарбонил, халогено С1-6 алкил, или R е група -(СН2)р-, в която р има стойност 2 или 3 и която образува пръстен с въглероден атом от Ar; R1 означава водород или в даден случай до четири заместителя, избрани от С1-6алкил, С1-6 алкенил, арил, С1-6 алкокси, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбокси, карбоксамидо, сулфонамидо, С1-6 алкоксикарбонил, трифлуорометил, ацилокси, фталимидо, амино, или моно- и ди С1-6 алкиламино; R2 означава водород, С1-6 алкил, хидрокси, халоген, циано, амино, моно- или ди С1-6 алкиламино, алкилсулфониламино, моно- или ди С1-6 алканоиламино, където всяка алкилова група е в даден случай заместена с аминогрупаили с моно- или диалкиламиногрупа, или R2 e остатък -Х-(СН2)n-Y, в който Хе връзка или -О- и n има стойност о

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до нови съединения, по-специално до нови хинолинови производни, до методи за получаването на такива съединения, до фармацевтични състави, които съдържат такива съединения и

до използването на такива съединения в медицината.

Предшестващо състояние на техниката

Бозайниковият пептид неврокинин В (NKB) принадлежи към тахикининовата (ТК) пептидна група, която включва също субстанция Р (SP) и неврокинин A (NKA). Фармакологични и молекулярно биологични открития са показали съществуването на три подтипа ТК рецептори (ΝΚι, NK₂ и 1ЧКз) като NKB се свързва с предпочитание с NK3 рецептора, макар че разпознава също и другите два рецептора с по-нисък афинитет (Maggi et al.,1993, J. Au ton.

Pharmacol., 13, 23-93).

• ·

957/98-РС

Селективни антагонисти на пептидния NK₃ рецептор са известни (Drapeau, 1990, Regul. Pept.,31, 125-135) и изследванията с агонисти на пептидния NK-3 рецептор подсказват, че NKB чрез активиране на NK-3 рецептора има ключова роля в модулацията на нервния вход в дихателните, кожните, гръбначно-мозъчните и нигро-стриаталните пътища (Myers and Undem, 1993, J. Physiol.,470, 665-679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci.,14(2),712-720; Arenas et al.1991, J.

Neurosci. 11,2332-8). Все пак, пептидоподобната природа на известните антагонисти ги прави вероятно твърде лабилни от метаболитна гледна точка, за да служат като практически терапевтични средства.

Техническа същност на изобретението

Сега е намерен нов клас непептидни NK-3 антагонисти, които са далеч по-стабилни от метаболитна гледна точка, отколкото известните пептидни NK-3

рецепторни антагонисти и са с потенциална терапевтична полезност. Тези съединения притежават също NK-2 антагонистична активност и поради това се разглеждат като потенциално приложими за предпазване и лечение на голямо разнообразие от клинични състояния, които се характеризират със свръхстимулиране на тахикининовите рецептори, в частност NK-3 и NK-2.

Тези състояния включват респираторни заболявания, като хронична обструктивна белодробна болест (COPD), астма, хиперактивност на дихателните пътища, кашлица, възпалителни заболявания като възпаление на червата, псориазис, фиброзит, остеоартрит, ревматоиден

957/98-РС

• ♦ артрит и възпалителна болка; неврогенни възпаления или периферна невропатия, алергии като екзема и ринит; очни заболявания като очно възпаление, конюнктивит, пролетен конюнктивит и подобни; кожни заболявания, кожни смущения и сърбеж, като кожни мехури и хиперемия, контактен дерматит, атопичен дерматит, уртикария и други екзематоидни дерматити; враждебни имунологични реакции като отхвърляне на трансплантирани тъкани и разстройства свързани с имунно усилване или потискане като системен lupus erythematosis; стомашно-чревни (GI) смущения и болести на стомашно-чревните пътища като смущения свързани с нервния контрол на вътрешни органи като улцерозен колит, болест на Crohn и незадържане на урината; бъбречни разстройства и разстройства на функцията на пикочния мехур, (тук по-нататък наричани ’’първични състояния”).

Освен това, някои от съединенията съгласно изобретението са посочени като особено селективни по-скоро за периферната отколкото за централната нервна система. Тези съединения се считат следователно като специално полезни за лечение на тези компоненти на ’’първичните състояния”, които изискват периферна селективност.

Някои съединения от настоящото изобретение показват също ЦНС активност и затова се счита, че са особено полезни за лечение на разстройства на централната нервна система като безпокойство, депресия, психоза и шизофрения, нервнодегенеративни разстройства като деменция свързана със спин, старческа деменция от Алцхаймеров тип, болест на Alzheimer, синдром на Dawn,

957/98-РС

болест на Huntington, болест на Parkinson, разстройства в движението и конвулсивни разстройства (например епилепсия), демиелиниращи заболявания като мултиплена склероза и амиотрофна латерална склероза и други невропатологични разстройства като диабетна невропатия, невропатия свързана със спин, невропатия предизвикана от хемотерапия и невралгия; разстройства от пристрастяване като алкохолизъм; соматични разстройства свързани със стрес; рефлекс симпатикова дистрофия като синдрома

рамо/ръка; дизтимични разстройства; разстройства в храненето (като болест на поемането на храна);фиброзиращи и колагенови заболявания, като склеродерма и еозинофилна фасциолиаза; смущения в кръвния поток причинени от вазодилатация и вазоспастични заболявания като ангина, мигрена и болест на Reynaud и болка или ноцицепция, например която е присъща на или свързана с някое от предходните състояния специално предаването на болката при мигрена, (тук по-нататък наричани ’’вторични състояния”).

Съединенията се считат също полезни като диагностични средства за отределяне на степента, до която неврокинин-3 рецепторната активност (нормална, схвръхактивна или субактивна) е въвлечена в симптомите на пациента.

Съгласно настоящото изобретение са синтезирани съединения с формула (I):

957/98-РС

или техни солвати или соли, в която Аг означава в даден случай заместен арил или Cs-7-Циклоалкилдиенилова група или в даден случай заместена ароматна хетероциклена група съдържаща един пръстен или кондензирани пръстени,

R означава Ci-6-алкил, Сз-7-циклоалкил, С3.7циклоалкилалкил, в даден случай заместен фенил или фенилCi-6-алкил, в даден случай заместен петатомен хетероароматен пръстен, съдържащ до четири хетероатоми избрани от О и N, хидрокси Ci-6-алкил, амино-Ci.₆-алкил, Ci-6-алкиламиноалкил, ди-СЦ-б-алкиламиноалкил, Ci._eациламиноалкил, СЦ.₆-алкоксиалкил, Ci-6-алкилкарбонил, карбокси, Сί-б^_алкоксикарбонил, СЦ-в-алкоксикарбонил-Ci-6алкил, аминокарбонил, Ов-алкиламинокарбонил, ди-СЦ-балкиламинокарбонил, халогено-СЦ.б-алкил, или R е група -(СН2)_Р-, в която р е 2 или 3, която група образува пръстен с въглероден атом от Аг,

Ri означава водород или в даден случай до четири заместители избрани от СЦ.б-алкил, Ов-алкенил, арил, Ci-eалкокси, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбокси, карбоксамидо, сулфонамидо, Ci-6-алкоксикарбонил, трифлуорометил, ацилокси, фталимидо, амино, или моно- и ди-Ci-б-алкиламино,

R₂ означава водород, Ci-6-алкил, хидрокси, халоген,

957/98-РС циано, амино, моно- или ди-Ci .6-алкиламино, алкилсулфониламино, моно- или ди-Ci-6-алканоиламино, където всяка алкилова група е в даден случай заместена с амино група или с моно- или диалкиламино група, или R₂ е остатък -X-(CH₂)_n-Y, в който X е връзка или -О- и η е цяло число в порядъка от 1 до 5, при условие, че когато X е -Ο-, η е само цяло число от 2 до 5 и Υ означава група ΝΥιΥ₂, в която Υι и Y₂ са независимо избрани от водород, Ci-6-алкил, Ci-β-

алкенил, арил или арил-Ci-6-алкил или Y е хидрокси, халоген или в даден случай заместена N-свързана единична или кондензирана пръстенна хетероциклена група,

R3 означава с права или разклонена верига Ci_6алкил, Сз.уциклоалкил, Сд-уЦиклоалкилалкил, в даден случай заместен арил, или в даден случай заместена единична или кондензирана ароматна хетероциклена група и

R₄ означава водород или Ci-6-алкил.

Подходящо Аг означава в даден случай заместен фенил, за предпочитане незаместен фенил.

Когато R означава Ci-6-алкилкарбонил, пример е ацетил.

Когато R означава Ci .β-алкоксикарбонил, пример е метоксикарбонил.

Подходящо R означава Сч.б-алкил, например етил.

За предпочитане R е етил.

Подходящо Ri означава водород или Ci-6-алкил, например метил.

За предпочитане Ri е водород.

Когато R₂ означава халоген, той е за предпочитане

957/98-РС флуоро.

Когато R₂ означава моно- или ди-С|_₆алканоиламино, алканоилната група е благоприятно Nхексаноилна група подходящо заместена с аминогрупа при крайния въглероден атом.

Когато Y означава в даден случай заместена Nсвързана единична или кондензирана пръстенна хетероциклена група, тя подходящо е наситена или ненаситена и се състои от 5- или 6-пръстенни атоми, като

тези пръстенни атоми в даден случай обхващат 1 или 2 допълнителни хетероатоми избрани от О или N.

Когато Y означава N-свързана единична или кондензирана хетероциклена група, един или два пръстенни атоми са в даден случай заместени с една или две оксогрупи или една или две хидрокси, Ci .₆-алкоксикарбонил, Сье-алкил, арил или единична или кондензирана пръстенна ароматна хетероциклена група или заместителите при съседни пръстенни атоми образуват карбоциклен пръстен;

споменатите арил или ароматни хетероциклени групи могат да бъдат в даден случай заместени с една или две Ci-6-алкил, алкокси, хидрокси, халоген или халогеналкилови групи.

За предпочитане Y означава N-свързана единична или кондензирана хетероциклена група, като всеки единичен или кондензиран пръстен е наситен или ненаситен и се състои от 5- или 6- пръстенни атоми, като споменатите пръстенни атоми обхващат 1 или 2 допълнителни хетероатоми избрани от О или N, и където един или два пръстенни атоми са в даден случай заместени с една или две оксо групи или една или две хидрокси, Ci-6-алкоксикарбонил, Ci-6-алкил,

957/98-РС арил или единична или кондензирана ароматна хетероциклена група или заместителите при съседни пръстенни атоми . образуват карбоциклен пръстен; споменатите арилна или ароматна хетероциклена групи могат да бъдат в даден случай заместени с една или две Ci-6-алкил, алкокси, хидрокси, халоген или халогеналкилови групи.

Когато Y означава гореспоменатата хетероциклена група, притежаваща ОН или оксозаместител в един или два от пръстенните атоми, тези атоми са за предпочитане съседни

на свързания N-атом.

Подходяща N-свързана единична пръстенна 6атомна наситена хетероциклена група съдържаща допълнителен хетероатом е морфолиновата група или пиперизиниловата група, например в даден случай заместена

4-фенилпиперазинилова група.

Подходящи N-свързани пръстенни хетероциклени групи обхващат 5- или 6-атомен наситен или ненаситен хетероциклен пръстен кондензиран с бензенов пръстен.

Подходяща N-свързана кондензирана пръстенна хетероциклена група съдържаща 6-атомен наситен хетероциклен пръстен кондензиран с бензенов пръстен е 2 (1,2,3,4-тетрахидро)изохинолиниловата група.

Подходяща N-свързана кондензирана пръстенна хетероциклена група съдържаща 5-атомен наситен хетероциклен пръстен кондензиран с бензенов пръстен е 2 изоиндолиниловата група.

Подходяща N-свързана кондензирана пръстенна хетероциклена група съдържаща 6-атомен ненаситен хетероциклен пръстен кондензиран с бензенов пръстен и

957/98-РС

която има оксозаместител при един атом на наситен пръстен е 1,4-дихидро-3(2Н)-изохинолинон-2-иловата група или 3,4дихидро-1 (2Н)-изохинолинон-1 - иловата група.

Подходяща N-свързана кондензирана пръстенна хетероциклена група съдържаща 6-атомен ненаситен хетероциклен пръстен кондензиран с бензенов пръстен и притежаващ оксозаместител при два наситени пръстенни въглеродни атоми е хомофталимидогрупата.

Когато R₂ означава остатък -(CH2)_n-Y-, примери за Y включват аминогрупа или моно- или ди-Ci-6-алкиламиногрупа. Друг пример за Y в остатъка -(CH2)_n-Y- θ морфолиногрупа или

4-фенилпиперазинова група или N-метил-М-бензиламиногрупа.

Предпочитано значение за остатъка -X-(CH2)_n-Y θ остатък с формула (а):

X-(CH₂)_n-N N---Т (а) в която Т означава Ci-6-алкил, Ci-6-алкоксикарбонил, арил или ароматна хетероциклена група, и или X е О и η е 2 или 3, или X е връзка и η е 1, 2 или 3.

Подходящо X е О. Подходящо X е връзка.

Когато Т означава Ci-6-алкилова група, тя е за предпочитане метилова група.

Когато Т означава арилова група, тя подходящо е в даден случай заместена фенилова група, за предпочитане фенилова група заместена с един или повече, например до 3, алкокси групи, специално метокси групи, специално когато е заместена в положение 2 спрямо точката на свързване на пиперазиниловата група.

957/98-РС

Когато Т означава ароматна хетероциклена група,

подходяща група е 6-атомна ароматна хетероциклена група, която има 2 азотни атоми, подходящо пиримидинова група и за предпочитане 2-пиримидинова група.

Друго предпочитано значение за остатъка -Х-(СН₂)_ПY е остатъкът с формула (Ь):

0.

(Ь) където X е О или връзка, η е 1, 2 или 3, Τι и Т₂ всеки независимо означава хидрокси, Ci.₆-алкоксикарбонил, С^балкил, арил или единична или кондензирана пръстенна ароматна хетероциклена група или Τι и Т₂ заедно с въглеродните атомиц с които са свързани образуват карбоциклен пръстен; споменатата арилна или ароматна хетероциклена групи могат да бъдат в даден случай заместени с един или два Οι-β-алкил, алкокси, хидрокси, халоген, халогеналкиловии групи; или едната от Τι или Т₂ е оксогрупа, а другата е избрана от изброените по-горе като подходящи групи.

За предпочитане, Τι и Т₂ заедно с въглеродните атоми, които са свързани образуват карбоциклен пръстен, поспециално циклохексилов пръстен.

Когато R₂ означава остатък -(CH₂)_n-Y, η подходящо е цяло число 1 или 2, например 1.

Примери за остатъка -(CH₂)_n-Y включват аминометил и метиламинометил, друг пример е морфолинометил.

957/98-РС

Когато R₂ означава остатък -O-(CH₂)_n-Y, примери за

1:1

V w

Y включват ОН, 2-изоиндолинил, хомофталимидо, -2-(1,2,3,4тетрахидро)изохинолинил, 1,4-дихидро-3(2Н)-изохинолинон-2ил и специално 3,4-дихидро-1 (2Н)-изохинолинон-2-ил. Други примери за Y в остатъка -O-(CH₂)_n-Y са фталимидо, 3хидрокси-3,4-дихидро-1 (2Н)изохинолинон-2-ил, 1 - (2Н)изохинолинон-2-ил (благоприятна група), сукцинимидо, малеимидо, 2,2-диметил-4-оксо-3-имидазолидинил, 4-(2метоксифенил)пиперазин-1-ил (благоприятна група), 4-(3хлорофенил)пиперазин-1-ил (благоприятна група), 4фенилпиперазин-1-ил (благоприятна група), 4-(2пиримидинил)пиперазин-1-ил (благоприятна група), 2-фенил-

4-оксо-З-имидазолидинил и 2,2-диметил-5-фенил-4-оксо-3имидазолидинил.

Когато R₂ означава остатък -O-(CH₂)_n-Y, η подходящо е цяло число 2 или 3. За предпочитане R₂ означава остатък -X-(CH₂)_n-Y.

В един аспект X е връзка.

Подходящо X означава О. Когато R₄ е С^б-алкил, пример е метил.

Предпочитани съединения с формула (I) са тези в които:

Аг е фенил, R е етил, Ri е водород, R₂ е остатък

-X-(CH₂)_n-Y, в който X за предпочитане е О или връзка, η е 1, 2 или 3 и Υ е остатък с формула (а) или (Ь) както е дефиниран по-горе, по-специално могат да се споменат съединенията от примери 18, 30, 33 и 40.

Съединенията с формула (I) могат да притежават поне един асиметричен център, например въглеродният атом

957/98-РС ·· ··· ·· • · ·· • • · • е белязан със звездичка (*) в съединението с формула (I), и поради това могат да съществуват в повече от една стереоизомерни форми. Изобретението се отнася до всички такива стереоизомерни форми и смеси от тях, включително рацематите. По-специално, изобретението включва съединения, в които въглеродният атом отбелязан със звездичка във формула (I) има стереохимията показана във формула (la):

в която Ar, R, Ri, R2, R3 и са дефинирани по горе във връзка с формула (I).

Съединенията с формула (I) или техни соли или солвати са за предпочитане във фармацевтично приемлива или по същество чиста форма. Под фармацевтично приемлива

форма се разбира, между другото, формата, която има фармацевтично приемлива степен на чистота, като се изключат нормалните фармоцевтични добавки като разредители и носители, и не включва материал считан за токсичен в нормалните концентрации на дозите.

Една по същество чиста форма най-общо съдържа най-малко 50% (като се изключат нормалните фармацевтични добавки), за предпочитане 75%, повече за предпочитане 90% и още повече за предпочитане 95% от съединението с формула (I) или негова сол или солват.

957/98-РС

Предпочитана фармацевтично приемлива форма е кристалната форма, включително такава форма във фармацевтичен състав. В случай на соли и солвати допълнителната йонна част и разтворителят трябва също да са нетоксични.

Подходящи соли са фармацевтично приемливите соли.

Подходящи фармацевтично приемливи соли са присъединителни с киселини соли с обичайните фармацевтични киселини, например малеинова, солна, бромоводородна, фосфорна, оцетна, фумарова, салицилова, , янтарна, бензоена, лимонена, млечна, бадемена, винена аскорбинова и метансулфонова.

Подходящи фармацевтично приемливи соли са соли на киселинната част на съединенията с формула (I), когато има такава, например соли на карбоксилни групи или фенолни хидроксилни групи.

Подходящи соли на киселинната част са метални соли, като например алуминиеви, алкалнометални соли като

литиева, натриева или калиева, алкалоземнометални соли като калциева, магнезиева и амониева или заместени амониеви соли, например тези с нисши алкиламини като триетиламин, хидроксиалкиламини като 2-хидроксиетиламин, бис-(2-хидроксиетил)амин или три-(2-хидроксиетил)амин, циклоалкиламини като бициклохексиламин или с прокаин, дибензилпиперидин, М-бензил-р-фенетиламин, дехидроабиетиламин, Ν,Ν'-бисдехидроабиетиламин, глюкамин, N-метилглюкамин или основи от пиридинов тип като пиридин, колидин, хинин или хинолин.

957/98-РС

1*4

Подходящи солвати са фармацевтично приемливите солвати.

Подходящи фармацевтично приемливи солвати са хидратите.

Терминът ’’алкил” (когато не е споменато друго), когато е използван самостоятелно или когато образува част от други групи (като ’’алкокси” група) включва алкилови групи с права или разклонена верига, съдържаща 1 до 12 въглеродни атоми, подходящо 1 до 6 въглеродни атоми, примери за които

са метилова, етилова, норм-пропилова, изопропилова, нормбутилова, изобутилова или трет-бутилова група.

Терминът карбоциклен” се отнася до циклоалкилов или арилов пръстен.

Терминът ’’циклоалкил включва групи, които имат 3 до 12, подходящо 4 до 6 пръстенни въглеродни атоми.

Терминът ’’арил включва фенил или нафтил, за предпочитане фенил, който освен ако не е посочено <

обратното, в даден случай съдържа до пет, за предпочитане

до три заместители избрани от халоген, алкил, фенил, алкокси, халогеналкил, хидроксиалкил, хидрокси, амино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкилкарбонилокси или алкилкарбонилна групи.

Терминът ’’ароматна хетероциклена група” включва групи съдържащи ароматни хетероциклени пръстени, които съдържат от 5 до 12 пръстенни атоми, подходящо 5 или 6, и които съдържат до четири хетероатоми в пръстена или във всеки пръстен, избрани от S, О или N.

Освен ако не е посочено обратното, подходящи заместители за всяка хетероциклена група включват до 4

957/98-РС

заместители избрани от алкил, алкокси, арил и халоген или всеки два заместителя при съседни въглеродни атоми заедно с въглеродните атоми, към които са свързани, могат да образуват арилова група, за предпочитане бензенов пръстен, и където въглеродните атоми на ариловата група представени от споменатите два заместителя могат самите те да бъдат заместени или незаместени.

Когато е използван тук терминът ’’халоген” се отнася до флуоро, хлоро, бромо и йодо, за предпочитане

флуоро или хлоро.

Когато е изпозван тук терминът ”ацил” включва остатъци от киселини, по специално остатък от карбоксилна киселина като алкил- или арилкарбонилна група.

Изобретението се отнася също до метод за получаване на съединения с формула (I), или тяхна сол и/или солват, който метод се състои във взаимодействие на съединение с формула (III):

(III) в която R', R’₄ и Аг' са R, R₄ и Аг както са дефинирани при формула (I) или група или атом, които могат да бъдат превърнати в R, R₄ и Аг респективно, със съединение с формула (II) или негово активно производно

957/98-РС • ·

където Rf, R₂' и R3' са Ri, R₂ и R₃ респективно, имат значенията дефинирани във връзка с формула (I) или група, която може да се превърне в Ri, R₂ и R3 като се получава съединение с формула (lb):

в която Ar', R', R'i, R'₂ и R'₃ са дефинирани по-горе и в даден случай след това се извършва един или повече от следващите етапи по избор:

(i) превръщане на Ar', R',Ri',R'₂, R'3 и R'₄ в Ar, R,

Ri, R2, R3 и R₄ респективно както се изисква, за да се получи съединение с формула (I), (Н) превръщане на съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I) и (iii) приготвяне на сол на съединението с формула (I) и/или негов солват.

Подходящи групи, които могат да се превръщат в други групи са защитените форми на същите групи.

957/98-РС

Подходящи Ar', R', RG или R'3 са, когато всеки означава Ar, R, Ri или R3 респективно, или техни защитени форми.

Подходящият R'₂ означава група различна от защитената форма, която може да се превърне в R₂ по обичаен начин.

Подходящо R'4 означава водород, така, че съединенията с формула (I), където изискваният R₄ е алкил, удобно се получават от съответното съединение, в което R₄ е

водород.

Благоприятно е, ако съединението с формула (II) се намира като активно производно.

Подходящо активно производно на съединение с формула (II) е преходна активирана форма на съединение с формула(П) или производно, в което карбоксилната група на съединение с формула(П) е заменена с друга група или атом, например карбоксихалогенид, за предпочитане хлорид или азид или анхидрид на карбоксилна киселина.

Други подходящи активни производни са: смесени анхидриди образувани между карбоксилната част на съединението с формула (II) и алкилхлороформиат; активиран естер, като цианометилов естер, тиофенилов естер, рнитрофенилов естер, 2,4,6-трихлорофенилов естер, пентахлорофенилов естер, пентафлуорофенилов естер, Nхидроксифталимидов естер, N-хидроксипиперидинов естер, Nхидроксисукцинимидов естер, N-хидроксибензотриазолов естер, алтернативно, карбоксилната група на съединение с формула (II) може да бъде активирана като се използва карбодиимид или Ν,Ν'-карбонилдиимидазол.

957/98-РС

8 .”· . ί I ί”. . *..i • · · ···· · · · ····· · · · · ·· ··

Взаимодействието между съединението с формула (II) или негово активно производно и съединението с формула (III) се извършва при подходящи обичайни условия за специфично избраното съединение. Най-общо, когато съединението с формула (II) се намира под формата на активно производно, реакцията се извършва като се използва същият разтворител и условията както са използвани да се получи активното производно, за предпочитане активното производно се получава in situ преди да се образува съединението с формула (lb) и след това се получава съединението с формула (I) или негова сол или негов солват.

Например взаимодействието между активното производно на съединението с формула (II) и съединението с формула (III) може да се извърши:

а) като първо се получи киселинен хлорид и след това този хлорид се свърже със съединението с формула (III) в присъствие на неорганична или органична основа в подходящ апротен разтворител като диметилформамид (DMF)

при температура в порядъка от -70 до 50°С (за предпочитане в обхвата от -10°С до 20°С), или

Ь) чрез обработка на съединението с формула (I) със съединение с формула (III) в присъствие на подходящо кондензиращо средство, като например Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (CDI) или карбодиимид като дициклохексилкарбодиимид (DCC) или N-диметиламинопропил-М'Synthesis, 453,1972) в апротен разтворител, като смес от етилкарбодиимид, за предпочитане в присъствие на Nхидроксибензотриазол (НОВТ), за да се увеличи максимално добива и да се избегне процес на рацемизация (виж

957/98-РС лд ·· ······· **· · : ίί**· · *······· ··· ······· ····· ·· ···· ·· ацетонитрил (MeCN) и тетрахидрофуран (THE), например смес в обемно съотношение от 1:9 до 7:3 (MeCN:THF), при температура в границите от -70 до 50°С (за предпочитане в границите от -10°С до 25°С).

Предпочитано взаимодействие е показано на схема по-долу.

СХЕМА 1

J

DCC, НОВТ

I

NaCN/THF3:7

0-2СЯС

в която Ar', R', R'i, R'₂₎ R'3 и R'₄ са дефинирани по-горе,

Ясно е, че съединение с формула (lb) може да се превърне в съединение с формула (I), или дадено съединение с формула (I) може да се превърне в друго съединение с

формула (I) чрез вътрешно превръщане на подходящи заместетели. Така, някои съединения с формула (I) и (lb) са полезни междинни съединения за получаване на други съединения от настоящото изобретение.

В съответствие с това, друг аспект на изобретението е метод за получаване на съединения с формула (I), или тяхна сол или техен солват, който метод се състои в превръщане на съединение с по-горе дефинираната формула (lb), в която поне един от заместителите Ar', R', R'i, R'₂, R'3 или R'₄ не е Ar, R, Ri, R₂, R₃ или R₄ респективно, като

957/98-РС

• · • · · • · · · • · ·· ··· · · ··· · · · · · · · ····· ·· ·· ·· · · се получава съединение с формула (I) и след това, както се изисква, се извършват един или повече от следните етапи по избор:

(i) превръщане на съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I) и (И) получаване на сол на съединението с формула (I) и/или негов солват.

Подходящо, в съединението с формула (lb) заместителите Ar', FV, R'i и R3' са Ar, R, Ri или R3 съответно

или те са защитени форми на същите и R'2 е група или атом, които могат да се превърнат в заместителя R2 в един или повече етапи.

Благоприятно, R'2 означава ОН, СНз или аминогрупа.

R'2 може също да означава остатък -X-(CH2)n-Y', в който X и η са дефинирани във връзка със съединенията с формула (I) и Υ' е група Υ, която меже да се превърне в друга група Υ, например Υ' означава ΝΗ2.

Превръщането на всяка от групите Ar', R', R'i или

R'3 в Ar, R, Ri или R3, които както е посочено по-горе са обикновено защитени форми на Ar, R, Ri осъществи като се използват подходящи както при процедурата на премахване на или R3, може да се обичайни условия защитата.

Превръщането на всяка група R'2 в R2 (включително превръщането на всяка група Y' в друга група Y в остатъка

-X-(CH₂)n-Y') може да се осъществи като се използват подходящи обичайни реактиви и условия:

Например, когато R'2 е ОН, съединението с формула (lb) може да се превърне в съединението с формула (I) както

957/98-РС • ·

2t • · · • ·· • ·· · · • ·· • ·· • · · · •· · · •· ·· ··♦ ·· • ·· • · · · е описано в схеми

2а и 2Ь.

СХЕМА

2а

L,—(CH₂)y—COOEt

KI КгСОз THF ст.т.

NaBH

MeOH/BuOH □брал. 3h

Ar'

KIK2CO3 THFo6pxn 2 NH2NH₂H₂OEtOH обр.хл 4h

Ar’ ~\· O—(CH₂)xNH₂

KI TEA DMF ecFb 3h

толуен 4a мол. сито

13h обр.хл

оксидиране no Swem

NacNBH₃ NaOH ст.т

957/98-РС

··· · · · · ··· ····· ·· ·· · · ··

СХЕМА 2Ь

(IV) където Ar', R', R'i, R'2 и Я'з са дефинирани по-горе, Ц е напускаща група или атом, като халогенен атом например бромо, L2 и 1_з всеки независимо означава напускаща група или атом, за предпочитане същата напускаща група или атом, като халогенен атом например бромо, q е цяло число 1 или 2, г е нула или цяло число 1, х е цяло число в порядък от 2 до 5, у е цяло число в порядък от 1 до 4, Yi^a и Y₂ ^a заедно с азота, с който са свързани означава N-свързана единична или кондензирана пръстенна хетероциклена група, като всеки едничен или кондензиран пръстен е наситен или ненаситен и се състои от 5- или 6-пръстенни атоми, като споменатите

пръстенни атоми в даден случай включват 1 или 2 допълнителни хетероатоми избрани от О или N, и където един или два пръстенни атоми, в даден случай са заместени с една или две оксогрупи или една или две хидрокси, СЦ.балкоксикарбонил, СЦ.в-алкил, арил или единична или кондензирана пръстенна ароматна хетероциклена група, като споментите арилова или ароматна хетероциклени групи са в даден случай заместени с един или два Ci-6-алкил, алкокси, хидрокси, халоген, халогеналкилови групи.

Както е илюстрирано в схема 2а, пример за

HNYi^aY2^a е 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.

957/98-РС

• ··· ♦ · • · ·

Реакциите в схеми 2а и 2Ь показват, че когато R'₂ е

ОН, съединението с формула (lb) може да се превърне в съединение, в което R₂ е -О-(СН₂)_П- Y', където η е дефиниран във връзка със съединенията с формула (I) и Υ' е Υ както е дефиниран във връзка с формула (I) или е група, която може да се превърне в него чрез взаимодействие със съединение с формула (IV):

Li-(CH₂)_n-Y' (IV)

където η и Y' са дефинирани и илюстрирани по-горе и Ц е напускаща група или атом, като халогенен атом, например бромо и хлоро.

Използваните специфични реакционни условия зависят от такива фактори като специфичната природа на необходимото превръщане и природата на съединението с формула (IV), но най-общо се използват подходящите обичайни условия. Например:

Както е показано на схема 2а, когато R'₂ е ОН, този заместител може да се превърне в 2-аминоалкокси чрез

взаимодействие с 2-бромоалкилфталимид и калиев карбонат (К₂СОз) в кипящ THF, за да се получи фталимидо производното, което на свой ред се хидролизира с хидразинхидрат в алкохолна среда.

Първичният амин (т.е. когато R'₂ е O(CH₂)_nNH₂, където η е дефиниран по-горе) може да се превърне в цикличен третичен амин чрез взаимодействие с одибромоалкилбензен в DMF при 80°С, като се използва TEA да се улови образувният бромоводород. Първичният аминоалкоксихинолин може също да бъде превърнат в хомофталимидоалкоксихинолин, чрез нагряване под обратен

957/98-РС

• · · · · ···· ·· · · ··· · *·· ·“ · · · ·· ·· ··· · · • · · · · · ··· • · ·· · · ·· ·· хладник с хомофталов анхидрид в толуен, ацеотропно отделяне на образуващата се вода с апарат на Dean-Stark или като се използва молекулно сито 4а. Карбонилът в положение 3 на хомофталимидогрупата може да бъде редуцира до хидрокси с натриев борохидрид (NaBH₄) в метанол, при стайна температура. След това, хидрокси групата може да се отстрани чрез взаимодействие с мезилхлорид (MsCI) и TEA и образуваната двойна връзка може да се редуцира с водород като се използва катализатор

паладий върху въглен (5% Pd върху С) в смес от оцетна киселина и трифлуороцетна киселина (AcOH/TFA).

Хидроксигрупата в положение 3 на хинолиновия пръстен също може да се алкилира с бромоалкилов естер, например етилбромоацетат и К₂СОз в THF при стайна температура; полученият естерен остатък може да се редуцира до алкохол със селективен метален борохидрид, като NaBH₄ в кипящ трет-BuOH/MeOH (Bull. Chem. Soc, Japan, 1984, 57, 1948 или Synth. Commun. 1982,12,463).

Хидроксиостатъкът може да се окисли до съответния алдехид при обичайни условия на Swern, с оксалилхлорид/DMSO при -60°С в СН₂С1г (Tetrahedron, 1978, 34, 1651). Редуктивно аминиране на така получния алдехид с цикличен вторичен амин като 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин и NaCNBH3 в метанол при стайна температура (J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 2897) води до получаване на съответното 1,2,3,4-тетрахидроизохинолиналкокси производно.

На схема 2Ь е показано, че съединението с формула (lb), където R'₂ е ОН може да взаимодейства със съединение с формула (IV), където Y е N-свързана единична или

957/98-РС

• · кондензирана пръстенна хетероциклена група с както е дефинирана във връзка с Y от формула (I), за да се получи съответното съединение с формула (I), където Y е тази Nсвързана единична или кондензирана пръстенна хетероциклена група. В схема 2Ь хетероциклената група е например N-свързан пиперазин. Взаимодействието се провежда като се използват обичайни за алкилиране условия в апротен разтворител като тетрахидрофуран, за предпочитане в присъствие на основа, например калиев

карбонат, обикновено при повишена температура, обичайно при температура на кипене на разтворителя под обратен хладник.

Когато R'₂ е СН₃, съединения с формула (lb) се превръщат в други съединения с формула (I) както е описано на схема 3.

СХЕМА 3

(lb)

NaOH

ΗΝΥ^Υ/

където Ar', R', R'i, R'₂ и R'3 са дефинирани по-горе и където Yf и Y₂ ^aca дефинирани във връзка със схема 2а или 2Ь.

По-специално, когато R'₂ е СН₃, може да се извърши трансформация до (моноалкил)- или (диалкил)аминометилхинолиново производно чрез взаимодействие на междинното бромометилово производно (получено като се

В

957/98-РС ··

266 ·· · · · ·· · · tt · ···· ···· • ··· · · ·· ··♦ · · • * · · · · 9 99

99 99 9999 използва N-бромосукцинимид в дихлорометан в присъствие на каталитично количество бензоилпероксид) със съответни амини, като се получава например 3-морфолинометилово производно.

Когато R'a е NH2, съединение с формула (lb) може да се превърне в друго съединение с формула (I) като се използва съответна обичайна процедура.

По-специално, когато R'2 е NH₂ група, тя може да се превърне в (моноалкил)- или (диалкил)аминоациламиногрупа

чруз взаимодействие с ω-хлороацилхлорид и след това заместване на хлорния атом или с калиев фталимид в DMF при нагряване под обратен хладник и след това хидролиза с хидразинхидрат в алкохолна среда, или със съответния моно или диалкиламин в метанол като разтворител при температура от 20°С до 100°С.

В друг предпочитан аспект е осигурен метод за получаване на съединения с формула (I), в която Аг е фенил, R е Ст-6-алкил, R₄ е водород или С^б-алкил и R2 означава

остатъка -(CH2)n-NHY₃, където Y₃ е групата -CR(Ar)(R4), където

Аг и R са дефинирани по-горе и η е дефиниран във връзка с формула (I), който метод се състои в:

(а) халогениране на съединение с формула (II), където R'i и R'₃ са дефинирани по-горе и R'₂ е -(CH₂)_n-i-CH₃ и (Ь) взаимодействие на халогенирания продукт със съединение с формула (V)

Аг’ (V)

957/98-РС

• · • ··· • · • ·· ··· · · • · · ·· ·· в която Ar', R' и R^z4 са дефинирани по-горе или са техни защитени форми.

Съединенията с формула (II) за предпочитане са в активна форма, както е описано по-горе и по-специално като трет-бутилов естер.

Реакцията на халогениране се извършва при използване на обичайни халогениращи средства като Nбромосукцинимид за бромиране, обичайно в инертен разтворител като въглероден тетрахлорид при всяка

температура осигуряваща обичайна скорост на формиране на желания продукт, подходящо при повишена температура като при температура на кипене на разтворителя под обратен хладник.

Взаимодействието между този халогениран продукт и съединението с формула (I) се провежда подходящо в протен разтворител, обикновено алканолов разтворител като етанол, при температура в границата от 0°С до 50°С.

Превръщането на R'4, когато означава водород, в

Ci-6-алкилова група се извършва като се използва обичайна процедура, например процедурата показана на схема 4.

СХЕМА 4

в която Ar, R', R'i, R'2, R'3 и R'₄ са дефинирани по-горе.

Подходящи превръщания на едно съединение с

957/98-РС

формула (I) в друго съединение с формула (I), включват превръщане на една група R, Ri, R₂, R3 или R₄ в друга група R, R-t, R_2> R3 или R₄ съответно, като тези превръщания обичайно преминават през съответните групи Ar', R', R'1, R'₂₎ R'3 и R'4 като се използва обичайна методология, например методите описани в реакционните схеми тук.

Примери за превръщане на едно съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I) са например превръщането на R₂ в друго значение на R₂. Така когато R₂ е

група -O-(CH₂)_n-NH₂, където η е дефиниран по-горе във връзка с формула (I), подходящг превръщайте в другг значение на R₂ са посочени на схема 5.

СХЕМА 5

Ат’

957/98-РС • ·

където Ar', R', R'i, R'2 и R'₃ са дефинирани по-горе във връзка със съединенията с формула (II) и (III).

Взаимодействието на съединение с формула (I), в която R2 е група -O-(CH2)_n-NH2 (първичен амин) е защитен с FMOC глицинилхлорид или съответно негово заместено производно, за получаване на съединение с N-свързана 4оксоимидазолидинилова група, или нейно заместено производно, обичайно се провежда в инертен разтворител като метиленхлорид при температура осигуряваща обичайна

скорост на формиране на желания продукт, обикновено при понижена температура до температура на околната среда, например в границата от 0°С до температура на околната среда, като първоначално се получава аминоацетиламиноетокси междинно съединение или негово съответно заместено производно. Затварянето на пръстена на тези междинни съединения се осъществява при третиране с подходящ алдехид или кетон в зависимост от природата на желания пръстен. Така, когато желаният пръстен е 2,2-диметил

заместен пръстен, тогава се използва ацетон, обикновено в норм-бутанол като разтворител, или когато желаният пръстен е 2-фенилметил заместен пръстен, тогава се използва бензалдехид, в метанол при нагряване под обратен хладник. Алтернативно, междинният първичен амин взаимодейства със сукцинов анхидрид в разтворител ароматен въглеводород като толуен, обикновено при повишена температура, например при температура на кипене на разтворителя под обратен хладник, полученият междинен

3-карбоксипропаноил може да се циклизира, за да се получи сукцинамидогрупа чрез нагряване с тетрахидронафталин.

957/98-РС

• ·

Съединението, в което Y е 1,4-дихидро-3(2Н)изохинолинон-2-ил група или нейно производно се получава от междинния първичен амин чрез взаимодействие с подходящ изохроманон в алканолов разтворител като етанол, подходящо абе. етанол, при повишена температура като температура на кипене на разтворителя под обратен хладник като се получава междинен 2-(2-хидроксиметил)фенилацетил, който се циклизира първо чрез активиране, например чрез хлориране на хидроксиметиловата група с тионилхлорид, и

след това чрез третиране с основа като натриев хидрид в тетрахидрофуран, за да се осъществи циклизацията; за предпочитане циклизацията се провежда в присъствие на каталитично количество 1,3-диметил-2-имидазолидинон.

Както бе посочено по-горе, съединенията с формула (I) могат да съществуват в повече от една стереоизомерни форми и съгласно метода изобретението може да се получат рацемати, както и енантиомерно чисти форми. Съобразно това, чист енантиомер на съединение с формула (I) се

получава чрез взаимодействие на съединение с горе дефинираната формула (II) с подходящ енантиомерно чист първичен амин с формула (Illa) или (Шс):

(Illa)

R’ (Шс) където R', R'4 и Аг са дефинирани по-горе, като се получава съединение с формула (I'a) или (Гс)

957/98-РС

d’a)

(Гс) където Ar', R', RG, R'_2> R'3 и R'₄ са дефинирани по-горе.

Съединенията c формула (I'a) или (I'c) могат след това да се превърнат в съединения с формула (1а) или (1с):

(1а)

(1с) където Ar, R, Ri, R_2| R3 и R₄ са дефинирани по-горе.

Подходящо в горецитираните съединения с формула (la), (Ic), (Га), (Гс), (ПГа) и (ПГс) R₄ означава водород.

Алтернативен метод за разделяне на оптични изомери, например на тези съединения с формула (I), където

R₄ е различен от водород, е използването на обичайни методи на фракционно разделяне, по-специално фракционна кристализация. Така чист енантиомер на съединение с формула (I) се получава чрез фракционна кристализация на

957/98-РС

образувана диастереомерна сол, чрез взаимодействие на рацемичното съединение с формула (I) с оптично активна силна киселина като разделящо средство, като камфорсулфонова киселина в подходящ алкохолен разтворител като етанол или метанол или в кетонов разтворител като ацетон. Методът за образуване на солта може да се проведе при температура между 20°С и 80°С, за предпочитане при 50°С.

В случай че в молекулата присъстват и други

основни функционалности като първичен, вторичен или третичен амин, са подходящи голямо разнообразие от оптично активни кисели разделящи средства, включително винена киселина, О,О'-ди-р-толуоилвинена киселина и бадемена киселина.

Съединенията с формула (II) където R₂ е СНз, ОН или NH₂ и защитени форми на такива съединения са или известни съединения или се получават съгласно методи използвани за получаване на познати съединенияц например

3-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксилна киселина (R₂ е СНз,

CAS = [43071-45-0]) се получава съгласно методите описани в

Synthesis (1993), р. 993; 3-хидрокси-2-фенил-4хинолинкарбоксилна киселина (R₂ е OH, CAS =[485-89-2] се получава съгласно методите описани в US № 2,776,290 (1957); и 3-амино-2-фенил-4-хинолинкарбоксилна киселина (R₂ е NH₂, CAS = [36735-26-9] се получава съгласно методите описани в Chemical Abstracts 77:61769u (виж Химия Хетероц.

Соедин. (1972), 4, 525-6).

Съединенията с формула (III) и (V) са търговски достъпни съединения (особено когато R' = алкил) или могат

957/98-РС • · · · ·

- зз .*·..:

··· ···· ··· ····· ·· ·· ·· ·· да се получат от известни съединения по познати методи, например съединения с формула (III), в която R' е алкоксикарбонил и R'₄ е водород и Аг' е дефиниран по-горе във връзка със съединенията с формула (I), са описани в Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199, 1936.

Съединенията c формула (IV) са известни съединения или се получават като се използват методи аналози на тези използвани за получаване на известни съединения, например тези описани в USP4,386,091 (Mead Johnson) и USP 4,487,773 (Mead Johnson).

Ясно е, че при всяка от гореспоменатите реакции всяка реактивна група от субстратната молекула може да бъде защитена съгласно обичайната химическа практика.

Подходящи защитни групи, в която и да е от горните реакции са тези обичайно използвани в областта. Така например подходящи защитни групи за хидроксилната са бензилова или триалкилсилилова групи.

Методите на създаване и отстраняване на такива

защитни групи са тези обичайни методи подходящи за защита на молекулата. Така например бензилоксигрупа може да се получи чрез обработка на съответното съединение с бензилхалогенид, като бензилбромид и след това, ако се изисква, бензиловата група може да бъде отстранена обикновено като се използва каталитично хидрогениране или реактив за меко етерно отцепване, като триметилсилилйодид или борен трибромид.

Както е посочено по-горе, съединенията с формула (I) притежават полезни фармацевтични свойства, съобразно това, настоящото изобретение се отнася до съединения с

957/98-РС

формала (I) или тяхна фармацевтично приемлива сол или солват, за използване като активно терапевтично вещество.

Настоящото изобретение се отнася още до фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол или солват и фармацевтично приемлив носител.

Настоящото изобретение се отнася също до използване на съединения с формула (I) или тяхна фармацевтично приемлива сол или солват в производството

на лекарствено средство за лечение на ’’първични” и ’’вторични” състояния.

Такова лекарствено средство и състав съгласно настоящото изобретение могат да се приготвят чрез смесване на съединение съгласно изобретението с подходящ носител. Той може да съдържа разредител, свързващо средство, пълнител, разпадащо средство, подобряващо вкуса средство, оцветител, смазващо средство или консервант, по обичаен начин.

Могат да се използват обичайните помощни вещества например както при приготвянето на състави от известни средства за лечение на състоянията.

За предпочитане, фармацевтичен състав съгласно изобретението е единично дозирана форма и под форма приета за използване в областта на хуманната и ветеринарна медицина. Например, такива препарати могат да бъдат във форма на опаковка придружена с написана или напечатана инструкция за употреба като средство за лечение на състоянията.

Подходящият порядък на дозите за съединенията

957/98-РС съгласно изобретението зависи от съединението, което се използва и от състоянието на пациента. Той зависи също между другото от съотношението на силата и абсорбируемостта и от честотата и пътя на приложение.

Съединението или съставът съгласно изобретението може да бъде приготвен в готова форма за прилагане по какъвто и да е път и за предпочитане под формата на единична доза или под форма която пациент-човек да може да поема като единична доза.

Изгодно, съставът е подходящ за орално, ректално, локално, парентерално, венозно или мускулно приложение. Препаратите могат да бъдат приготвени

Да осигуряват бавно освобождаване на активната съставка.

Например, съставите могат дъ бъдат под формата на таблети, капсули, сашети, флакони, прахове, гранули, захарни дражета, възстановими прахове или течни препарати, например разтвори или суспензии или супозитории.

Съставите, например· тези които са подходящи за орално приложение, могат да съдържат обичайни помощни

вещества като свързващи средства, например сироп, арабска гума, желатина, сорбитол, трагаканта, или поливинил пиролидон; пълнители например лактоза, захар, царевично нишесте, калциев фосфат, сорбитол или глицин; смазващи средства при таблетирането например магнезиев стеарат;

разпадащи средства например нишесте, поливинилпиролидон, натриев нишестен гликолат или микрокристална целулоза; или фармацевтично приемливи втвъряващи средства като натриев лаурилсулфат.

Твърди състави могат да се приготвят по обичайни методи на смесване, напълване, таблетиране или подобни.

957/98-РС

Повторни операции на смесване могат да се .иползват да се разпредели активната съставка пълно в тези състави ка.то се използват големи количества пълнител. Когато съставът е под формата на таблета, прах или захарно драже, може да се използва всеки носител подходящ за приготвяне на твърди фармацевтични състави, примери са магнезиев стеарат, нишесте, глюкоза, лактоза, захароза, оризово брашно и креда. Таблетите могат да се покриват съгласно методите добре известни в нормалната фармацевтична практика, по-

специално с ентерални покрития. Съставът може също да бъде под форма на капсула за сдъвкване, например от желатина съдържаща съединението, ако е желателно с носител или други помощни средства.

Съставите за орално приложение като течности могат да бъдат под формата например на емулсии, сиропи или еликсири или могат да бъдат предсавени като сухи продукти за възстановяване с вода или друг подходящ носител преди употреба. Такива течни състави могат да съдържат обичайни

добавки като суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метилцелулоза, желатина, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиев стеарат-гел, хидрогенирани ядливи мазнини; емулгиращи средства например, лецитин, сорбитанмоноолеат или арабска гума; водни или неводни носители, които включват ядливи масла например бадемово масло, фракционирано кокосово масло, мастни естери например естери на глицерина или пропиленгликол, или етилов алкохол, глицерин, вода или физиологичен разтвор, консерванти например метил или пропил р-хидроксибензоат или сорбинова киселина; и ако е

957/98-РС • · • ·· • · · · · • · · ·· ·· желателно обичайни вкусови средства и оцветители.

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се прилгат също и по неорален път. В съгласие с рутинната фармацевтична технология съставите могат да се приготвят например за ректално приложение като супозитории. Те могат също да бъдат приготвени за представяне като инжекционни форми във водни или неводни разтвори, суспензия или емулсия във фармацевтично приемлива течност напр. стерилна несъдържаща пирогени

вода или парентерално приемливи масла или смеси от течности. Течността може да съдържа бактериостатични средства, антиоксиданти или консерванти, буфери или разтворени вещества, които да направят разтвора изотоничен с кръвта, уплътняващи средства, суспендиращи средства или други фармацевтично приемливи добавки. Такива форми се представят в единични дозирани форми като ампули или готови устройства за инжектиране или многодозни форми като флакони от които може да се изтегли подходящата доза или

твърда форма или концентрат, които могат да се използват да се приготви формата за инжектиране.

Съединенията от настоящото изобретение могат да се използват също чрез инхалация през носните или устните пътища. Такова приложение може да се осъществи с форма на спрей, който съдържа съединение от изобретението и подходящ носител, в даден случай суспендиран например във въглеводороден пропелант.

Предпочитаните спрей-форми съдържат микронизирани частици от съединението в комбинация с повърхностно активно средство, разтворител или

957/98-РС • · • · • ··

диспергиращо средство за предотвратяване на седиментацията на суспендираните частици. За предпочитане, размерът на частиците е от 2 до 10 микрона.

Друг начин на приложение на съединенията съгласно изобретението обхваща трансдермално доставяне като се използват форми кожни пластири. Предпочитана форма съдържа съединение съгласно изобретението диспергирано в чувствителен на налягане адхезив, който прилепва към кожата, като с това позволява на съединението

да дифундира от адхезива през кожата за пренасяне към пациента. За постоянна скорост на перкутанна абсорбция, могат да се използват чувствителни към налягане адхезиви известни в областта като природен каучук или силикон.

Както е споменато по-горе, ефективната доза от съединението зависи от използваното специфично съединение, състоянието на пациента и от честотата и пъта на приложение. Единичната доза най-общо съдържа от 20 до

1000 mg и за предпочитане съдържа от 30 до 500 mg, по-

специално 50, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 mg.

Съставът може да прилага веднъж или повече пъти на ден, например 2, 3 или 4 пъти дневно и общата дневна доза за 70 kg възрастен човек обикновено е в порядъка 100 до 3000 mg.

Алтернативно, единичната доза може да съдържа от 2 до 20 mg активна съставка и да бъде прилагана в многократни приеми, ако е желателно, за да се даде дневната доза.

Никакви неприемливи токсикологични ефекти не се очакват със съединенията от изобретението, когато се прилагат съобразно изобретението.

Настоящото изобретение осигурява също метод за

957/98-РС • · • « · Λ • · • · ·

лечение и/или профилактика на първични и вторични състояния у бозайници, по-специално у хора, който се състои в прилагане към нуждаещия се от такова лечение и/или от профилактика бозайник, на ефективно количество съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват.

Активността на съединенията от настоящото изобретение като ΝΚ3 лиганди, се определя по тяхната

способност да инхибират свързването на радиобелязани ΝΚ3 лиганди, [¹²⁵J]-[Me-Phe⁷]-NKB или [³Н]-сенктид с рецепторите на морско свинче и човек ( Renzetti et al., 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al., 1992, FEBS, 299 (1),90-95; Chung et al.,1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198 (3), 967-972).

Използваните опити за свързване позволяват определянето на концентрацията на индивидуалното съединение, която се изисква, за да се намали с 50% специфичното свързване на [¹²⁵l]-[Me-Phe⁷]-NKB и [³Н]сенктид с NK3 рецептор в условия на равновесие (IC50)·

Опитите за свързване осигуряват за всяко изпитвано съединение средна IC50 стойност от 2-5 отделни експеримента извършени в двойно или тройно повторение. Най-мощните съединения от настоящото изобретение показват IC50 стойности в порядъка 0,1-1000 nM. NK3 антагонистичната активност на съединенията съгласно настоящото изобретение се определя по тяхната способност да инхибират предизвикани от сенктид контракции на илеум на морско свинче (Maggi et al., 1990, Br. J. Pharmacol., 101,996-1000) и на изолиран заешки свиващ ириса мускул (Hall et al.,1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14) и

957/98-РС

мобилизацията на Са⁺⁺ с посредничеството на човешки NK₃ рецептори (Mochizuki et al.,1994, J. Biol. Chem., 269, 96519658). Функционални опити in vitro c морско свинче и заек осигуряват за всяко изпитвано съединение средна Кв стойност от 3-8 отделни експерименти, при които Кв е концентрацията на индивидуалното съединение, която се изисква, за да се получи двукратно отместване на дясно в кривата концентрация-отговор на сенктида. Функционални опити с човешки рецептор позволяват определянето на

концентрацията на индивидуалното съединение, която се изисква, за да се намали с 50% (IC50 стойности) мобилизацията на Са⁺⁺ предизвикана от агониста NKB. В този опит, съединенията от настоящото изобретение се държат като антагонисти.

Терапевтичният потенциал на съединенията съгласно настоящото изобретение при лечение на състоянията може да бъде определен като се използват модели на заболявания у гризачи.

Както е посочено по-горе, съединенията с формула

(I) се разглеждат също като полезни диагностични средства.

Съобразно това, изобретението се отнася до съединения с формула (I) за използване като диагностично средство за определяне на степента, до която неврокинин-3-рецепторната активност е въвлечена в симптомите на пациента. Такова използване обхваща употребата на съединение с формула (I) като антагонист на споменатата активност например включително, но без ограничение само до нея, предизвикано от тахикининов агонист превръщане на инозитолфосфат или електрофизиологично активиране на клетъчна проба получена

957/98-РС • · • ·· ·· · · · j .·-·..:.........

··· · · · · ··· ····· ·· · · ·· ·· от пациента. Сравнение на тази активност в присъствие или отсъствие на съединението с формула (I), разкрива степента на участие на NK3 рецептора в медиацията на агонистичните ефекти в тази тъкан.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите описания илюстрират получаването на междинните съединения, докато примерите илюстрират получаването на съединенията от настоящото изобретение. Съединенията от примерите са резюмирани в таблици 1-3 по-

долу.

Описание 1

3-морфолинометил-2-фенилхинолин-4-карбоксилна киселина хидрохлорид

5,60 g (21,27 mmol) 3-метил-2-фенилхинолин-4карбоксилна киселина (CAS [43071-45-0]) се разтваря в 100 ml CH2CI2; прибавят се 7,60 g (42,50 mmol) N-бромосукцинимид и 0,52 g (2,00 mmol) дибензоилпероксид и суспензията се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 h.

След охлаждане, реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в 100 ml THF и се прибавя към 50 ml (573,92 mmol) морфолин. След това се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, изпарява се под вакуум до сухо и се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография на 230-400 меша силикагел като се използва смес от СН₂С1₂/МеОН 95:5 съдържаща 0,5% NH₄OH (28%-ен) като начален елуент и смес от СН₂С1₂/МеОН 80:20 съдържаща 2% NH4OH (28%-ен) като краен елуент. Полученият продукт се разтваря в ацетон и се подкислява с HCI/Et₂O;

957/98-РС

формираната утайка се отделя чрез филтриране чрез изсмукване; получават се 0,85 g от съединение съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.

С21 H20N2O3.HCI. Т.т. = 173-175°С. Мол.тегло =

384,87.

IR (Nujol): 3700-3100, 2750-2000, 1710, 1630 cm'¹.

Описание 2 (S)-И-(а-етил бензил )-3-хидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксамид

2,49 g (9,4 mmol) 3-хидрокси-2-фенилхинолин-4- карбоксилна киселина (CAS [485-89-2] се суспендира в 150 ml

7/3 смес от THF/CH3CN; прибавят се 1,40 g (10,3 mmol) 1 хидроксибензотриазол (НОВТ) и 1,27 g (9,4 mmol) (S)-a етилбензиламин разтворен в 20 ml CH2CI2 и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min. На капки се прибавя 2,13 g (10,3 mmol) дициклохексил карбодиимид (DCC) разтворен в 20 ml CH2CI2. Реакционната смес се оставя при стайна температура в продължение на

една нощ, реакцията се спира с 20 ml Н2О, изпарява се под вакуум до сухо и се разтваря в етилацетат. Утаилият се дициклохексилкарбамид се филтрира и органичният слой се промива с вода, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на ИаНСОз, наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо; остатъкът се пречиства чрез градиентна колонна хроматография върху 60-240 меша силикагел като се използва смес от хексан/етилацетат 9:1 за начален елуент и смес от хексан/етилацетат 7:3 като краен елуент. Суровият продукт се прекристализира из изопропанол като се получава 1,75 g от

Μι

957/98-PC • 9 9 9 9 9 9 j·..: : :··.

• 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 • 9 99

999 • 99 99

99

999 съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.

C25H22N2O2. Т.т. 168-168,4°С. Мол.тегло =382,47.

[a]_D ²⁰ = -28,5 (с=0,5,МеОН);

Елементен анализ:

Изчислено: С 78,51 Н 5,80 N 7,33,

Намерено: С 78,49 Н 5,84 N 7,26.

IR (КВг): 3370, 1625, 1525 cm’¹.

300 MHz Ή-NMR (DMSO-de): δ 9,80 (s, 1 Η), 9,11 (d,

Η), 8,00-7,94 (m, ЗН), 7,61-7,42 (m, 8Н), 7,38 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1 Η), 5,06 (dt, 1 Η), 1,82 (ddq, 2H), 0,97 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 200 C; 70 V; 200 uA): 382(M ⁺ ), 264, 247, 219.

Описание 3 (8)-М-(а-етилбензил)-3-(етоксикарбонилметокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид

2,0 g (5,2 mmol) (3)-1\1-(а-етилбензил)-3-хидрокси-2фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 2)

се разтваря под азотна атмосфера и разбъркване с магнитна бъркалка в 20 ml THF. Прибавят се 2,0 g (14,5 mmol) К2СО3,

0,87 ml (7,8 mmol) етилбромоацетат и малко количество KI и реакционната смес се оставя при стайна температура, при разбъркване с магнитна бъркалка в продължение на 2,5 h.

След филтриране на утайката, разтворът се изпарява до сухо под вакуум; остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с вода; органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо, като се получава 3,3 g жълто масло.

957/98-РС

• · · · · ···· ·· · · ··· · · ·· ·“ · · · · · · · ··· · · • · ···· · · · ·· ·· ·· ·· ··

Маслото се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху силикагел 230-400 меша, като се елуира със смес от хексан/етилацетат 7:3, съдържаща 0,5% NH4OH (28%-ен) и полученият суров продукт се разбърква с изоРг₂О/изо-РгОН, утайката се филтрира, промива и суши като се получават 2,1 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.

C29H28N2O4. Т.т. = 103-105°С. Мол.тегло=468,56. [a]_D ²⁰= -42,5 (с = 0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 74,34 Н 6,02 N 5,98,

Намерено: С 74,44 Н 6,01 N 6,00.

IR (КВг): 3320-3140, 2980-2920, 1758, 1630, 1550

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,28 (d, 1 Η), 8,08 (d,

Η), 8,05-7,98 (m, 2Η), 7,80-7,71 (m, 1Н), 7,60 (d, 2Н), 7,557,48 (m, ЗН), 7,43 (d, 2Н), 7,35 (dd, 2Н), 7,28 (dd, 1 Η), 5,06 (dt, 1 Η), 4,26 (ABq, 2Η), 4,04 (q, 2Н), 1,86-1,67 (m, 2Н), 1,12 (t, ЗН), 0,96 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180C; 70 V; 200 uA): 468 (M ⁺ ), 439, 334, 306, 278.

Описание 4 (5)-М-(а-етилбензил)-2-фенил-3-(2-фталимидоетокси)хинолин-4-карбоксамид

1,90 g (5,0 mmOI) (Б)-М-(а-етилбензил)-3-хидрокси-

2-фенилхинолин-4-карбоксамид (продукт от описание 2) се разтваря в 20 ml THF.

Прибавят се 3,80 g (14,9 mmol) 1\1-(2-бромоетил)фталимид разтворен в 15 ml THF, 2,00 g (14,5 mmol) К₂СОз и

957/98-РС • ·

0,25 g KI и суспензията се разбърква при стайна температура в продължение на 2,5 h и след това се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h.

Прибавят се допълнително 1,90 g (7,4 mmol) N-(2бромоетил)фталимид и каталитични количество KI и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3,5 h; прибавят се допълнително 0,50 g (2,0 mmol) Ь1-(2-бромоетил)фталимид и каталитично количество KI и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в

продължение на 5 h.

Неорганичните соли се филтрират и реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в СН₂С1₂ и се промива с вода; органичният слой се отделя, суши се над

Na₂SO₄ и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография на колона от силикагел

230-400 меша, като се елуира първоначално със смес от хексан/етилацетат 8:2 съдържаща 0,5 % NH₄OH (28%-ен) и след това със смес от хексан/етилацетат 3:2 съдържаща 0,5%

NH₄OH (28%-ен). Полученото пречистено твърдо вещество (2,60 д) се разбърква с изо-Рг₂О, филтрира се, промива се и се суши като се получава 2,5 д от съединението съгласно заглавието.

C35H₂₉N₃O₄. Т.т. = 172-175°С. Мол.тегло = 555,64.

[a]_D = -16,3 (с = 0,5, МеОН).

IR (КВг): 3280, 3060, 2960, 1780, 1715, 1660, 1530 cm’¹;

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,27 (d, 1 Η), 8,03 (d,

Η), 7,92-7,84 (m, 4H), 7,78-7,69 (m, ЗН), 7,60-7,53 (m, 2H),

7,46-7,38 (m, 4H), 7,27 (dd, 1H), 7,13-7,04 (m, ЗН) 4,96 (dt,

957/98-РС

Η), 3,92-3,78 (m, 2H), 3,72-3,55 (m, 2H), 1,78 (dq, 2H), 0,93 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 555 (M ⁺ ), 526, 421, 174.

Описание 5 (8)-М-(а-етилбензил)-3-(2-аминоетокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид

2,2 g (3,9 mmol) (8)-М-(а.-етилбензил)-2-фенил-3-(2- фталимидоетокси)хинолин-4-карбоксамид (съединението от

описание 4) се разтваря в 150 ml 96%-ен ЕЮН; разтворът се нагрява под обратен хладник; прибавят се 0,38 ml (7,8 mmol) хидразинхидрат и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h.

Прибавят се допълнително 0,4 ml (8,2 mmol), 0,2 ml (4,1 mmol), 0,4 ml (8,2 mmol), 0,4 ml (8,2 mmol) хидразин хидрат на всеки 12 h докато реакционната смес се нагрява под обратен хладник. След това тя се изпорява под вакуум до сухо и се прибавят 20 ml вода; охлажда се с ледена баня и се

прибавят 10 ml конц. HCI.

Реакционната смес се нагрява под обратен хладник h и след това, след охлаждане, фталхидразидът се филтрира. Полученият воден филтрат се промива с EtOAc, алкализира се с NaOH и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се промива с наситен разтвор на NaCI, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография на колона от силикагел 230-400 меша като се елуира със смес от EtOAc/MeOH 96:4 съдържаща 1,2 % NH4OH (28%) като се получава 1,2 g от съединението съгласно заглавието.

957/98-РС • · • · • ·

C27H27N3O2. Т.т. = 62-66°С. Мол.тегло = 425,54.

IR (КВг): 3360, 3250, 3060, 3020, 2960, 2870, .1640,

1540 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,45 (d, 1 Η), 8,09 (d,

Η), 8,00 (dd, 1H), 7,94 (s br, ЗН), 7,76 (ddd, 1H), 7,65-7,51 (m, 4H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,31 (dd, 1H), 5,09 (dt, 1H), 3,83 (t, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,93-1,80 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).

MS (FAB POS; тиоглицеринова матрицам FAB газ Хе; 8 kV; източник 50): 426 (MH ⁺ ).

Описание 6 (8)-1\1-(а-етилбензил)-3-формилметокси-2фенилхинолин-4-карбоксамид

0,64 ml (7,4 mmol) оксалилхлорид се разтваря под атмосфера от азот в 5 ml сух CH2CI2. Разтворът се охлажда до -55°С и на капки се прибавя 0,53 ml (7,4 mmol) DMSO разтворен в 1,5 ml сух CH2CI2, като температурата се поддържа при -55°С. Разтворът се разбърква в продължение на 7 min, след което на капки се прибавя 2,1 g (4,9 mmol) (S)-

N-(ос-етил бензил )-3-( 2-хидроксиетокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамид (съединението от пример 2) разтворен в 50 ml сух СН₂С1₂, като температурата се поддържа при -55°С до

-50°С. След 30 min на капки се прибавя 4,6 ml (33,0 mmol)

TEA и температурата се оставя да се повиши до стайна температура. Прибавят се 10 ml вода, органичната фаза се отделя и се промива с вода, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на ИаНСОз, наситен разтвор на NaCI, суши се върху ИагЗОд, филтрира и изпарява под вакуум до сухо.

Остатъкът се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел като се

957/98-РС

- 48 . Σ Σ Σ’*. . ’..Σ • · · ···· · · · ····· ·· ·· ·· · · използва за начален елуент смес от хексан/етилацетат 70:30, съдържаща 0,5% ΝΗ₄ΟΗ (28%-ен) и като краен елуент етилацетат съдържащ 0,5% ΝΗ₄ΟΗ (28%-ен). Суровият продукт се обработва с изо-Рг₂О като се получава съединението съгласно заглавието с добив 0,53 д, което се използва без по-нататъшно пречистване.

C₂7H₂₄N₂O3. Мол.тегло = 424,50.

ПРИМЕР 1 (S)-N-(ос-е нил бензил)-3-морфол инометил-2-

фенилхинолин-4-карбоксамид

0,8 g (2,1 mmol) З-морфолинометил-2фенилхинолин-4-карбоксилна киселина хидрохлорид (съединението от описание 1) се разтваря под атмосфера от азот в 25 ml 8:2 смес от от THF/CH3CN; след охлаждане при

-10°С се прибавя 0,31 g (2,3 mmol) 1-хидроксибензотриазол (НОВТ), 0,29 ml (2,9 mmol) TFA и 0,34 g (2,5 mmol) (S)-ocетилбензиламин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 5 min при температура между -10°С и -5°С,

след което се прибавя 0,47 g (2,3 mmol) дициклохексилкарбодиимид (DCC).

Температурата се оставя да се повиши до стайна температура и реакционната смес се разбърква в продължение на 6 h и се оставя да стои една нощ; след това се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в СН₂С1₂ и се промива с наситен разтвор на NaHCO₃. Органичният слой се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се с 1N HCI, промива се с изо-Рг₂О, алкализира се с наситен разтвор на ИаНСОз и се екстрахира с СН₂С1₂. Разтворителят се изпарява под вакуум до сухо и остатъкът се хроматографира върху 60-240 меша

957/98-РС силикагел, елуира се със смес от хексан/етилацетат 7:3 съдържаща 1% ΝΗ₄ΟΗ (28%-ен)като начален елуент и със смес от хексан/етилацетат 3:2 съдържаща 1% NH4OH (28%ен). Суровият продукт се разтваря в ацетон и разтворът се подкислява с HCI/Et₂O; твърдият продукт се отделя чрез филтриране чрез изсмукване и се обработва с горещ толуен като се получава съединението съгласно заглавието с добив 0,43 g като бледо жълто твърдо вещество.

С30Н31 N3O2.HCI. Т.т. - 173-176°С. Мол.тегло = 502,06.

[а]о^2О= +11,0 (с= 0,5, МеОН).

IR (Nujol): 3600-3300, 3150, 2750-2020, 1655, 1630, 1545 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,42 (d br, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,85 (ddd, 1H), 7,79 (d br, 1H), 7,66-7,11 (m, 11H), 5,04 (dt, 1H), 4,05 (s br, 2H), 3,46 (t, 4H), 2,50-2,30 (m, 4H), 2,10-1,84 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 465 (M + ), 380, 330, 261, 217.

ПРИМЕР 2 (5)-И-(а-етил бензил )-3-(2-хидроксиетокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид

0,65 g (1,4 mmol) (5)-Н-(а-етилбензил)-3(етоксикарбонилметокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 3) се разтваря под атмосфера от азот в 50 ml трет-BuOH; прибавят се 55 mg (1,4 mmol) NaBH₄ и сместа се нагрява под обратен хладник. На капки се прибавя 7 ml МеОН, реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h и реакцията се спира с

957/98-РС

ml наситен разтвор на NH4CI, изпарява се под вакуум до сухо, разтваря се в CH2CI2 и се промива с наситен разтвор на NaCI. Екстрахираният органичен слой се суши над натриев сулфат, филтрира и изпарява под вакуум до сухо като се получава съединението съгласно заглавието с добив 0,75 g като суров продукт, който се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел като се използва смес от хексан/етилацетат 80:20, съдържаща 0,5% NH4OH (28%-ен) като начален елуент и смес от хексан/етилацетат 50:50, съдържаща 0,5% NH₄OH (28%-ен) като краен елуент. Полученият пречистен продукт се разбърква с горещ изо-PrOH като се получават 0,28 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.

C27H26N2O3. Т.т. = 129-130°С. Мол.тегло = 426,52. [a]_D ²⁰= 41,2 (с= 0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 76,03 Н 6,14 N6,57, Намерено: С 76,02 Н 6,17 N6,58.

© IR (КВг): 3240, 3060, 2980-2920, 1625, 1550 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,30 (d, 1 Η), 8,07-

7,90 (m, ЗН), 7,76-7,67 (m, 1 Η), 7,60-7,49 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,29 (dd, 1 Η), 5,08 (dt, 1 Η), 4,57 (t, 1 Η),

3,69 (m, 2H), 3,34 (dt, 2H), 1,82 (m, 2H), 0,99 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 426 (M + ), 397, 292, 264.

ПРИМЕР 3 (S)-N-(а-етил бензил )-3-хидрокси-7-метил-2фенилхинолин-4-карбоксамид

957/98-РС

0,5 g (1,8 mmol) 3-хидрокси-7-метил-2- ·· ·· ··· ····

5S . : ί ;··. . .··.

• · · ···· ··· ····· ·· ·· · · ·· фенилхинолин-4-карбоксилна киселина се разтваря в атмосфера от азот в 35 ml THF и 20 ml CH3CN. Прибавя се

0,25 g (1.8 mmol) (8)-ос-етилбензиламин и 0,45 g (3,4 mmol)

НОВТ;

разтворът се охлажда при 0°С и на капки се прибавя

0,41 9 (2,0 mmol) DCC, разтворен в 12 ml сух CH2CI2. Сместа се разбърква 1 h при 0°С, 2 h при стайна температура и 2 h при 40°С; след охлаждане утаената дициклохексилурея се филтрира и филтратът се изпарява под вакуум до сухо.

Остатъкът се разтваря в CH2CI2 и се промива с 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на ИаНСОз и наситен разтвор на NaCI; органичният слой се суши над ИагЗОд, филтрира и изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел като се елуира с CH2CI2 съдържащ 0,5%

NH4OH (28%-ен); продуктът по-нататък се пречиства чрез препаративна HPLC като се получават 30 mg от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.

C26H24N2O2. Т.т. = 111-114°C. Мол.тегло = 396,48.

IR (КВг): 3310, 3100-3020, 2980-2820, 1625, 1578,

1555, 1540 cm'¹

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,60 (s br, 1 Η), 7,96 (d br, 2H), 7,76 (s br, 1H),

7,54-7,24 (m, 10Н), 5,05 (dt, 1Н),

2,47 (s, 3H), 1,80 (m, 2H),

0,95 (t, 3H).

източник 180 C; 70 V; 200 uA): 396 (M + ), 278, 261, 233.

ПРИМЕР 4 (S)-N-( α-етилбензил )-3-флуоро-2-фенилхинолин-4карбоксамид

957/98-РС

• ··

Под азотна атмосфера се разтварят 0,54 g (4,0 mmol) (5)-а-етилбензиламин и 0,7 ml (5,0 mmol) TEA в 10 ml сух CH2CI2; на капки се прибавя 1,14 g (4,0 mmol) З-флуоро-2фенилхинолин-4-карбонилхлорид (получен от съответната карбоксилна киселина чрез взаимодействие с оксалилхлорид в CH2CI2 при стайна температура), разтворен в 20 ml Г. 1 смес от сух CH2CI2/DMF и реакционната смес се държи при стайна температура в продължение на една нощ.

Реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо

и остатъкът се разтваря в EtOAc и се промива с Н2О, 5%-на лимонена киселина, наситен разтвор на 1ЧаНСОз и наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира и изпарява под вакуум до сухо. Полученото масло се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел като се използва хексан като начален елуент и смес от хексан/EtOAc

9:1 като краен елуент, като се получават 0,5 g от съединението съгласно заглавието.

C25H21FN2O. Т.т. = 67-68°С. Мол.тегло = 384,46.

[а]₀ ²⁰= -22,8 (с= 0,5, МеОН).

IR (КВг): 3250, 3060, 2960, 2930, 1640, 1600, 1550 cm’¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,50 (d, 1H), 8,17 (d,

1H), 8,01 (m, 2H), 7,81 (dd, 1 Η), 7,76-7,66 (m, 2H), 7,64-7,56 (m, ЗН), 7,46-7,35 (m, 4H), 7,29 (dd, 1 Η), 5,10 (dt, 1H), 1,88-

1,74 (m, 2H), 0,99 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 384 (M + ), 355, 250, 222.

957/98-РС • · ·· • · · • · · · ·

- 53 .·-·..:.........

··· ···· · · · ····· ·· ·· ·· ··

ПРИМЕР 5 (5)-М-(а-етилбензил)-3-[2-(2-изоиндолинил)етокси]-

2-фенилхинолин-4-карбоксамид дихидрохлорид

В 150 ml DMF се разтварят 1,5 g (3,5 mmol) (S)-N(а-етилбензил)-3-(2-аминоетокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамид (съединението от описание 5) и 1,0 g (3,9 mmol) α,α'-дибромо-о-ксилен; прибавя се 1,1 ml (7,8 mmol) TFA и каталитично количество KI и сместа се нагрява при 90°С в продължение на 3 h. Реакционната смес се изпарява под

вакуум до сухо, разтваря се в 10%-на HCI и се промива с хексан. След това се алкализира с 20%-ен NaOH и се екстрахира с CH2CI2; органичният слой се промива с наситен разтвор на NaCI, суши се над Na₂SO₄, филтрира и изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел като се елуира със смес от хексан/EtOAc 7:3 съдържаща 0,5% NH₄OH (28%-ен); продуктът след това се пречиства чрез препаративна HPLC, разтваря се в EtOAc и разтворът се

подкислява с HCI/Et₂O като се получават 100 mg от съединението съгласно заглавието като сиво твърдо вещество.

C35H33N3O2·2HCI. Т.т. = 95°С с разлагане.

Мол.тегло = 600,59.

IR (КВг): 3700-3100, 3080-3020, 2980-2820, 27402020, 1650, 1550 cm’¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 11,38 (s br, 1H), 9,49 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,78 (ddd, 1H), 7,67-7,55 (m, 5H), 7,48-7,22 (m, 9H), 5,06 (dt, 1H), 4,50-3,50 (m, 2H),

4,30-4,12 (m, 2H), 4 12-3,97 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,98-1,72

957/98-РС • · · · ··· ♦···

- 54 .-·. . j *, :··..

··· · · · · ··· ····· · · · · ·· ·· (m, 2Η), 0,94 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 527 (M + ), 525, 383, 249.

ПРИМЕР 6 (S)-N -(α-етил бензил )-3 -(2-хомофталимидоетокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид

В 20 ml толуен се разтварят 0,95 g (2,2 mmol) от съединението от описание 5 и 0,47 g (2,9 mmol) хомофталованхидрид; прибавя се молекулно сито и разтворът

се нагрява под обратен хладник, при разбъркване с магнитна бъркалка и дестилиране на образувалата се вода с апарат на

Dean-Stark.

Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 13 h, след охлаждане молекулното сито се филтрира и сместа се изпарява под под вакуум до сухо.

Остатъкът се разтваря в CH2CI2 и се промива с вода, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на ИаНСОз и наситен разтвор на NaCI; органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира и изпарява под вакуум до сухо. Суровият

продукт се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел като се използва смес от хексан/ЕЮАс 70:30 съдържаща 0,5% NH4OH (28%-ен) като начален елуент и смес от хексан/ЕЮАс 50:50 съдържаща 0,5% NH4OH (28%-ен) като краен елуент.Суровият продукт се разбърква с топъл изо-РггО/изо-РгОН като се получават 0,55 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.

C36H31N3O4. Т.т. = 159-161°С. Мол.тегло - 569,67.

957/98-РС

··· · · · · ··· ····· ·· · · ·· · · [oc]d^2O= -29,7 (с= 0,5, MeOH).

Елементен анализ:

Изчислено: С 75,90 Н 5,48 N 7,38, Намерено: С 75,73 Н 5,45 N 7,36.

IR (КВг): 3360, 3100-3020, 2980-2820, 1715, 1668, 1610, 1510 cm·¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,25 (d, 1 Η), 8,05 (d,

Η), 8,00 (d, 1 Η), 7,79 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,58-7,35 (m, 8H), 7,27-7,23 (m, 4H), 4,98 (dt, 1 Η), 4,09-3,79 (m, 6H), 1,79 (m, 2H), 0,93 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 569 (M + ), 382, 187.

ПРИМЕР 7 (S)-N-(ос-етил бензил)-2-фен ил-[2-( 1,2,3,4тетрахидро-2-изохинолин ил )етокси]хи н ол и н-4-карбоксамид хидрохлорид

Под азотна атмосфера в 10 ml CH3CN се разтварят 0,5 g (1.2 mmol) (3)-М-(ос-етилбензил)-3-формилметокси-2фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 6) и 0,3 ml (2,4 mmol) 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин; прибавя се стрито молекулно сито и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min; след това се прибавя 0,2 g (3,2 mmol) NaCNBH3 за период от 30 min. Реакционната смес се държи при стайна температура в продължение на една нощ, след което реакцията се спира с 15%-ен NaOH, разбърква се в продължение на 20 min и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в 10%-на HCI, промива се с Et₂O, алкализира се с 15%-ен NaOH и се екстрахира с

Е1гО. Органичният слой се промива с вода, суши се над

957/98-РС • · е ·· · · ·

- 5® .г·..:

♦ · · · ♦ · ♦ ··· ·· ·· ·· • · • ·· • · · · · ♦ · · ·· ·· натриев сулфат, филтрира и изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел със смес от хексан/EtOAc 7:3 съдържаща 0,5% NH₄OH (28%-ен) като се получава 140 mg продукт, който се разтваря в МеОН и се подкислява с HCI/Et₂O. Разтворителят се изпарява под вакуум до сухо и остатъкът се разбърква в топъл изо-РгоО/изо-РгОН като се получава 120 mg от съединението съгласно заглавието.

C36H35N3O2.HCI. Т.т. - 120-130°С с разлагане.

Мол.тегло = 578,16.

[0^20=-14,8 (с= 0,5, МеОН).

IR КВг): 3700-3100, 3080-3000, 2980-2820, 28002020, 1670-1640, 1550 cm¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 10,89 (s br, 1H), 9,60 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,78 (ddd, 1H), 7,65-7,52 (m, 5H), 7,44-7,22 (m, 8H), 7,08 (d br, 1H), 4,30-4,00 (m, 4H), 3,50-2,90 (m, 6H), 1,80 (m, 2H), 0,90 (m, 3H).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 11A): 541 (M + ), 383, 247,159, 146, 132.

Описание 7 (R,S), N-[a-( 1 -хидроксиетил)бензил]-3-хидрокси-2фенилхинолин-4-карбоксамид

Получава се както е писано в описание 2 от 0,98 g (3,7 mmol) 3-хидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксилна киселина (CAS [485-89-2]), 1,5 g (3,9 mmol) 1-амино-1-фенил-

2-пропанол (диастереомерна смес) (Viscontini, М., 1961,

Helvetica Chemica Acta, 71, 631), 0,95 g (7,1 mmol) HOBT,

0,51 ml (4,6 mmol) N-метилморфолин и 0,84 g (4,1

957/98-РС

··· · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·· mmol) DCC в 50 ml 2:1 смес от THF и CH₃CN.

Обработката на реакционната смес се извършва по същия начин както е описано в описание 2. Полученото масло се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху 230400 меша силикагел при елуиране със смес от EtOAc/MeOH 98:2 съдържаща 0,5% NH4OH (28%-ен) като се получава суров продукт, който се разбърква с изо-PrOH като се получава 690 mg от съединението съгласно заглавието.

Ο25Η22Ν₂Ο₃. Мол.тегло = 398,46.

IR (КВг): 3410, 3320, 3100-3000, 1635, 1580 cm’¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,70 (s br, 1H), 9,15 (s, br, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,98 (dd, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,59-7,42 (m, 7H), 7,35 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1 H), 5,16 (dd, 1H), 4,99 (s br, 1H), 4,02 (dq, 1H), 1,10 (d, 3H).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 398 (M + ), 354, 248, 106.

Описание 8 (S)- М-(а-етил бензил )-3- [2-(2'-хидроксиметилфенил-

ацетил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

В 25 ml абе. етанол се разтваря 0,7 g (4,7 mmol) изохроманон; прибавя се 2,0 g (4,7 mmol) (S)-N-(aетилбензил)-3-(2-аминоетокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамид (съединението от описание 5) и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 12 h. Допълнително се прибавя 0,3 g (2,0 mmol) изохроманон и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h; допълнително се прибавя 0,5 g (3,4 mmol) изохроманон и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 10 h. След охлаждане

957/98-РС • ·

сместа се изпарява под вакуум до сухо и остатъкът се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел при елуиране със смес от хексан/EtOAc 50:50 съдържаща 0,5% NH4OH (28%-ен) като начален елуент и смес от хексан/EtOAc 20:80 съдържаща 0,5% NH4OH (28%-ен) като краен елуент. Така полученият суров продукт се разбърква с изо-Рг₂0/изо-РгОН като се получава

1,8 g от съединението съгласно заглавието.

C36H35N3O4. Т.т. = 160-163°С. Мол.тегло = 573,69.

[ос]о - -31	,5 (с= 0,	5,	МеОН).
Елементен	анализ:
Изчислено:	С 75,36	Н	6,15 N	7,	,32,
Намерено:	С 75,09	Н	6,14 N	7,	,34.
IR (КВг): 3600-3100,	3	100-3000,	1641, 1558 cm'1

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,30 (d, 1 Η), 8,08 (d,

1Η), 7,98 (m, 2Н), 7,89 (t br, 1 Η), 7,73 (ddd, 1H), 7,59 (m, 2H),

7,57-7,48 (m, ЗН), 7,45 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, ЗН), 7,28 (dd,

1H), 7,19 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1 Η), 7,09 (dd, 1 Η), 5,09 (t, 1 Η), 5,08 (dt, 1 Η), 4,48 (d, 1 Η), 3,70-3,59 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,12-2,92 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 0,99 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 555, 438, 41 1, 382, 247, 218, 192, 174, 1 19.

Описание 9 (Б)-М-(а-етилбензил)-3-[2-(3-карбоксипропаноил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

В 50 ml толуен се разтварят 2,0 g (4,7 mmol) (S)-N(а-етилбензил)-3-(2-аминоетокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамид (съединението от описание 5) и 0,6 g (6,2 mmol) сукцинов анхидрид; прибавя се стрито молекулно сито и

957/98-РС

реакционната смес се нагрява под обратен хладник в DeanStark апарат в продължение на 4 h. Реакцонната смес се изпарява до сухо, разтваря се в 100 ml СН2С12И се промива с наситен разтвор на NaCI, 20%-на лимонена киселина и наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо като се получава 2,3 g суров продукт, който се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел при елуиране първоначално със смес от СНгСк/МеОН 9:1 и след

това със смес от СНгСк/МеОН 8:1. Суровият продукт се разбърква с изо-Рг₂О/изо-РгОН като се получава 1,4 g от съединението съгласно заглавието.

C31H31N3O5. Т.т. = 118-122°С. Мол.тегло = 525,60.

[а]₀ ²⁰= -32,1 (с= 0,5, МеОН).

IR (КВг): 3600-3120, 3100-3000, 1740-1700, 16801600 cm’¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 11,98 (s br, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,99 (dd, 2H), 7,73 (ddd, 1H), 7,66 (t br, 1H), 7,61-7-48 (m, 5H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,30 (dd, 1 H), 5,05 (dt, 1H), 3,69-3,57 (m, 2H), 3,12-2,91 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).

MS (FAB, POS; триглицеринова макрица; FAB gas Xe;

kV; източник 50): 526 (MH + ), 383, 291.

Описание 10 (8,7)-М-(а-етил бензил )-3-[2-(3-карбоксипропеноил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

В 50 ml толуен се разтварят 2,0 g (4,7 mmol) (S)-N(α-етил бензил )-3-(2-аминоетокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамид (съединението от описание 5) и 0,61 g (6,2

957/98-РС • · * · · ·

• · · mmol) малеинов анхидрид. Прибавя се молекулно сито и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h. След охлаждане реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в CH2CI2 и се промива с наситен разтвор на NaCI, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо.

Суровият продукт се пречиства чрез флаш колонна

хроматография върху 230-400 меша силикагел при елуиране със смес от изо-РггО/ЕЮАс 70:30 съдържаща 0,5% 85%-на мравчена киселина и след това се разбърква с изо-РгоО като се получава 2,0 g от съединението съгласно заглавието.

C31H29N3O5. Т.т. = 158-162°С. Мол.тегло = 523,59.

[a]_D ²⁰= .38,6 (с= 0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 71,11 Н 5,58 N 8,03,

Намерено: С 70,90 Н 5,56 N 7,95.

IR (НФи): 3280, 3150-3000, 1710, 1640-1620 cm’¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-бб): δ 14,80 (s, br, 1H), 9,30 (d, 1 Η), 9,08 (t br, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,94 (dd, 2H), 7,79-7,70 (m, 1 H), 7,60 (m, 2H), 7,52-7,38 (m, 7H), 7,29 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,07 (dt, 1H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,28-3,00 (m, 2H), 1,90-1,74 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 425, 407.

Описание 11 (S)-N-(α-етил бе н зил )-3-(2-амин оацетиламиноетокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

957/98-РС

···· · · · ···· - 6 j .·-·. . : : ;··.. .··.

··· ···· · · ·

Под атмосфера от азот, в 60 ml СН₂С1₂ се разтварят 3,0 g (7,1 mmol) (8)-М-(а-етилбензил)-3-(2-аминоетокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 5). Прибавя се 1,2 ml (8,5 mmol) TEA; разтворът се охлажда до 0^сС и на капки се прибавя 2,7 g (8,5 mmol) (9-флуоренилметоксикарбонил)глицинил хлорид (FMOC-глицинилхлорид), разтворен в 60 ml CH₂CI₂. Реакционната смес’се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h и след това се промива с наситен разтвор на NaCI, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на МаНСОз, наситен разтвор на NaCI, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография на силикагел 230-400 меша, като се използва смес от хексан/етилацетат 1:1 за начален елуент и смес етилацетат/метанол 9:1 като краен елуент. Продуктът (5,0 д) се разтваря в 100 ml 10%-ен разтвор на диетиламин в DMF и се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min. След това реакционната смес се изпарява под вакуум и се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография на силикагел 230-400 меша, като се използва смес от етилацетат/метанол 9:1 за начален елуент и смес от етилацетат/метанол 7:3 като краен елуент, при което се получават 0,6 g от съединението съгласно заглавието.

C29H30N4O3. Т.т.= 55-60°С. Мол.тегло = 482,58.

[oc]D 20 = -33,7 (с=0,5	, МеОН).
Елементен	анализ:
Изчислено:	С 72,12	Н 6,27 N	11	,61
Намерено:	С 70,12	Н 6,45 N	ю,	,81

957/98-PC

IR (KBr): 3500-31 10,3100-3000,1680-1650,1638 cm¹.

300 MHz Ή-NMR (DMSO-de): δ 9,29 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,98 (dd, 2H), 7,74 (ddd, 1H), 7,68 (t br, 1H), 7,60-7,38 (m, 9H), 7,30 (dd, 1 H), 5,09 (dt, 1H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,18 3,00 (m, 2H), 2,99 (s, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 482 (M ⁺ ), 382, 291, 264, 247, 219, 190, 141, 1 19, 101, 91.

Описание 12 (5)-М-(а-етилбензил)-3-[2-(3)-а-аминофенилацетиламиноетокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

Реакцията за получаване на FMOC-защитеното съединение съгласно заглавието се провежда както е описано в пример 25, като се излезе от 2,8 g (6,7 mmol) (S)-N-(aетилбензил)-3-(2-аминоетокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамид (съединението от описание 5 ), 1,1 ml (8,0 mmol) TEA и 3,1 g (8,0 mmol) (5)-РМОС-фенилглицинилхлорид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 20 h и се дообработва както е описано в примар 25 като се получава 4,5 g от FMOC-защитено съединение съгласно заглавието, на което се отстранява защитната група чрез разбъркване при стайна температура в продължение на 30 min с 90 ml 10%-ен разтвор на диетиламин в DMF. След това реакционната смес се изпарява под вакуум и се пречиства чрез градиентна флаш хроматография върху силикагел 230-400 меша като се използва етилацетат за начален елуент и смес от етилацетат/метанол 9:1 за краен елуент, при което се получава, след разбъркване с изо-РггО,

1,4 g от съединението съгласно заглавието.

957/98-РС

C35H34N4O3. Т.т. = 140-145°С. Мол.тегло = 558,68.

Гсг]о²⁰ = -17,0 (о = 0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 75,25 Н6.13 N10,03,

Намерено: С 72,70 Н 6,11 N 9,80.

IR (КВг): 3440-3110, 3100-3000, 1650-1630, 1585 cm’¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,30 (d, 1 Η), 8,08 (d,

1H), 7,97 (dd, 2H) 7,92 (t br, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,60-7,48 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,30-7,20 (m, 6H), 5,09 (dt, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,07 (dt, 2H), 2,10 (s br, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA):

541,453, 382, 292, 291, 247, 219, 106.

Описание 13 (S)-N- (а-етилбензил)-3-[2-(К)-а-аминофенилацетиламиноетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

Реакцията се провежда точно както е описано в описание 12, като се използва (Н)-ЕМОС-фенилглицинил хлорид вместо (S). Използват се същите количества от всички реактиви. Получава се 0,8 g от съединението съгласно заглавието.

C35H34N4O3. Т.т. = 92-94°С. Мол.тегло = 558,68.

[<x]_D ²⁰ = -52,8 (с=0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 75,25 Н 6,13 N 10,03,

Намерено: С 74,15 Н 6,19 N9,91.

IR (КВг): 3440-3110, 3100-3000, 1670-1630 cm'¹.

957/98-РС

300 MHz Ή-NMR (DMSO-de): δ 9,30.(d, 1 Η), 8,07 (d,

1H), 7,96 (d, 2H), 7,90 (t bi, 1 Η), 7,72 (m, 1 Η), 7,60-7,50 (m,

5H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,29-7,19 (m, 6H), 5,09 (dt,

Η), 4,20 (s, 1 Η), 3,60 (m, 2H), 3,16-2,91 (m, 2H), 2,11 (s br, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 541,

453, 382, 292, 291, 247, 219, 106.

Описание 14

2-Етоксикарбонилметил-1,2,3,4-тетрахидро-

изохинолин

В 60 ml сух THF се разтваря 6,0 g (45,0 mmol)

1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, под азотна атмосфера. Прибавя се 17,34 g К2СО3 и 5,0 ml (45,2 mmol) етилов бромоацетат и реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ. Неорганичните соли се филтрират и разтворителят се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в CH2CI2 и се промива с наситен разтвор на NaCI, 5%-на лимонена киселина, наситен разтвор на NaCI;

органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо като се получава 6,6 g от съединението съгласно заглавието, което се използва без по-нататъшно пречистване.

C13H17NO2. Мол.тегло = 219,28.

IR (КВг): 3100-3000, 1752 cm'¹.

Описание 15

2-(2-Хидроксиетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин

В 100 ml сух THF, под азотна атмосфера се суспендира 1,9 g (50,0 mmol) UAIH4; Реакционната смес се охлажда до 0°С и на капки се прибавя 5,0 g (22,8 mmol) 2пет /ПО nr J ο 1 > cz ϋ - Г

етокси карбонил ме тил -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (съединението от описание 14), разтварен в 100 ml сух THF.

Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h, охлажда се с лед и реакцията се спира с

2,5 ml вода, 7,5 ml 15%-ен NaOH, 2,5 ml вода, разбърква се в продължение на 30 min и се филтрира. Филтратът се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в CH2CI2 и се промива с наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо като се

получава 3,9 g от съединението съгласно заглавието което се използва без по-нататъшно пречистване.

ΟϋΗΐδΝΟ. Мол.тегло = 177,24.

IR (КВг): 3700-3100, 3100-3000, 1586 cm

Описание 16

2-(2-Хидроксиетил)-3,4-дихидро-1 (2Н)-изохинолинон

В 95 ml вода се разтварят 3,8 g (21,4 mmol) 2-(2хидроксиетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (съединението от описание 15), 20,0 g (53,6 mmol) етилендиаминтетраоцетна киселина динатриева сол дихидрат и 17,1 g (53,6 mmol)

живачен(Н)ацетат. Прибавя се 65 ml 2N

NaOH и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h.

След охлаждане реакционната смес се екстрахира с CH2CI2, промива се с 5%-на HCI, наситен разтвор на NaHCO₃, наситен разтвор на NaCI, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо като се получава 2,6 g от съединението съгласно заглавието, което се използва без по-нататъшно пречистване.

CiiH₁₃NO₂. Мол.тегло = 191,23.

IR (КВг): 3700-3100, 1633, 1604, 1576 cm'¹.

S57/98-PC ...........

• a · · ♦·· ····

6p ·*-·. · · : j··. · .··.

··· ···· ··· ····· ·· · · · · ··

300 MHz 'H-NMR (CDCh): δ 8,10 (d, 1H), 7,40-7,10 (m, 3H), 3,90 (s br, 2H), 3,85-3,60 (m, 4H), 3,20 (s br, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 191 (M + ), 173, 160.

Описание 17

2-(2-Хлороетил)-3,4-дихидро-1 (2Н)-изохинолинон

В 150 ml CHCI3 се разтваря 2,5 g (13,1 mmol) 2-(2хидроксиетил)-3,4-дихидро -1 (2Н)-изохинолинон (съединението от описание 16). На капки се прибавя 1,24 ml (17,0 mmol) SOCI2, разтворен в 30 ml CHCI3 и реакционната смес се нагрява при 55°С в продължение на 2 h и след това се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в EtOAc, алкализира се с наситен разтвор на К2СО3, екстрахира се и двукратно се промива с наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се суши над Na2SO₄ и се изпарява до сухо като се получава 2,7 g от съединението съгласно заглавието, което се използва без по-нататъшно пречистване.

C_hH₁₂CINO. Мол.тегло = 209,67.

IR (КВг): 3700-3300, 1647, 1605, 1582 cm’¹.

300 MHz ¹H-NMR (CDCI3): δ 8,10 (d, 1Η), 7,45-7,10 (m, ЗН), 3,85-3,60 (m, 6Н), 3,00 (t, 2Н).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 209 (M + ), 174, 160.

Описание 18

3-(М-бензил-N-метиламино)метил-2-фенилхинолин-

4-карбоксилна киселина

В 500 ml дихлороетан се разтваря 10,0 g (37,98 mmol) 3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоксилна киселина (CAS

957/98-РС

[43071-45-0]).

Прибавя се 13,7 g (76,12 mmol) N-бромосукцинимид и 1,0 g (3,85 mmol) дибензоилпероксид и разтворът се нагрява под обратен хладник в продължение на 8 h.

Реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо и остатъкът се разтваря в 250 ml THF; прибавя се 20 ml (155,50 mmol) М-бензил-М-метиламин и разтворът се разбърква в продължение на 24 h при стайна температура.

Утаеният продукт се филтрира и филтратът се

изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в 300 ml

10%-ен К₂СОз и се изпарява под вакуум до сухо. Тъмното масло се разтваря в 200 ml ацетон, утайката се филтрира и филтратът се изпарява под вакуум до сухо. Към остатъка се прибавя се 100 ml вода и разтворът, подкислен с 6N HCI се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в 28%-ен NH₄OH и разтворът се изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел при елуиране със смес от EtOAc/MeOH 85:15

съдържаща 1,5% 28%-ен NH₄OH като се получава 8,0 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.

C25H22N2O2. Т.т. > 250°С. Мол.тегло = 382,46.

IR (КВг): 3600-3200, 1700, 1660, 1627 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (CDCI3): δ 8,45 (d, 1 Η), 8,05 (d,

Η), 7,70-7,05 (m, 12Η), 4,20 (s br, 2H), 3,70 (s br, 2H), 3,40 (s br, 1H), 2,00 (s, 3H).

ПРИМЕР 8 (R,S)-N-(a-aueTnn бе нзил )-3-хидрокси- 2-фенилхинолин-4-карбоксамид

957/98-РС

• · ·

Получава се както е описано в описание 6 от 0,24 ml (2,8 mmol) оксалилхлорид, 0,4 ml (5,6 mmol) DMSO, 0,69 g (1,7 mmol) (R,S)-N-[a-(1 -хидроксиетил)бензил]-3-хидрокси-2фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от описание 7) и 1,7 ml (12,2 mmol) TEA.

Обработката на реакционната смес се извършва по същия начин както е описано в описание 6. Остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел при елуиране със смес от етер/EtOAc 80:20

съдържаща 0,5% NH₄OH (28%-ен) и след това със смес от петролев етер/EtOAc 70:30 съдържаща 0,5% NH₄OH (28%-ен) като се получава суров продукт, който се разбърква с изоPt₂O като се получава 96 mg от съединението съгласно заглавието.

C25H20N2O3. Т.т. 163-166°С. Мол.тегло = 396,45.

IR (КВг): 3400-3000, 1725, 1630, 1570, 1550 cm'¹.

300 MHz ’H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,75 (s br, 1H), 9,55 (s br, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,82 (m, 1H), 6,60-6,32 (m, 10H), 5,82 (d, 1 H), 2,19 (s, 3H).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 396 (M + ), 353, 248, 220, 106.

ПРИМЕР 9 (8)-М-(а-етилбензил)-3-(3-фталимидопропокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид

В 450 ml THF се разтваря 4,0 g (10,5 mmol) (S)-N-(aетилбензил)-3-хидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (продукт от описание 2).

Прибавя се 13,8 g (54,1 mmol) И-(2-бромопропил)фталимид, разтворен в 35 ml THF, 4,21 g (30,5 mmol) К₂СОз и n r 7 /о ο

• · ·

0,53 g KI и суспензията се нагрява под обратен хладник в продължение на 20 h.

Неорганичните соли се филтрират и реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в CH2CI2 и се промива с вода; органичният слой се отделя, суши се върху Na₂SO₄ и се изпарява под вакуум до сухо. От остатъка

2,0 g се пречистват чрез флаш колонна хроматография върху

230-400 меша силикагел, при елуиране първоначално със смес от хексан/ЕЮАс 8:2 съдържаща 0,5% NH₄OH (28%-ен) и

след това със смес от хексан/ЕЮАс 3&2 съдържаща 0,5%

NH4OH (28%-ен). Така полученото сурово твърдо вещество се разбърква с изо-РггО, утайката се филтрира, промива и суши като се получава 1,1 g от съединението съгласно заглавието.

C36H31N3O4. Т.т. = 125-128°С. Мол.тегло = 569,60. [а]₀ ²⁰= -38,2 (с= 0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 75,91 Н 5,49 N 7,38,

Намерено: С 75,53 Н 5,50 N 7,26.

IR (КВг): 3400-3120, 3100-3000, 1770-1700, 1635, 1580 cm '.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,23 (d, 1 Η), 8,05 (d,

1H), 7,89 (dd, 2H), 7,86 (m, 4H), 7,72 (ddd, 1 Η), 7,59 (m, 2H),

7,40 (m, 4H), 7,30 (m, ЗН), 7,16 (dd, 1H), 5,03 (dt, 1 Η), 3,61 (t, 2H), 3,31 (dt, 2H), 1,90-1,58 (m, 4H), 0,96 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 569 (M+), 188, 160.

ПРИМЕР 10 (S)-N-(α-етил бензил )-3- {2-(3-( R,S)-xnflpoKcn-3,4дихидро-1 (2Н)-изохинолинон-2-ил]етокси}-2-фенилхинолин-4n С “7 /по ри ο о / / и - г и /е • · • ··· карбоксамид (диастереомерна смес)

Под азотна атмосфера, в 25 ml МеОН се разтваря

2,5 g (4,4 mmol) (5)-М-(а-етилбензил)-3-(2-хомофтал- имидоетокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от пример 6); разтворът се охлажда до 0°С и се прибавя 0,25 g (6,6 mmol) NaBH₄. Температурата се оставя да се повиши до стайна температура и след 30 min се прибавя допълнително количество 0,25 g (6,6 mmol)

NaBH₄ и реакционната смес се разбърква в продължение на min. Прибавя се допълнително количество 0,5 g (13,2 mmol) NaBH₄ и реакционната смес се оставя да стои при стайна температура в продължение на една нощ.

Прибавя се 2 органичният разтворител се изпарява под намалено налягане и водният разтвор се екстрахира с CH2CI2, промива се с наситен разтвор на NaCI, суши се над Na₂SO₄ и се изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел като се използва смес от петролев етер/EtOAc 7:3

съдържащ 0,5% NH₄OH (28%-ен) като изходен елуент и смес от петролев етер/EtOAc 3:7 съдържащ 0,5% NH₄OH (28%-ен) като краен елуент.

Полученото сурово твърдо вещество се разбърква с изо-Рг₂О, утайката се филтрира, промива и суши като се получава 1,2 g от съединението съгласно заглавието.

C36H33N3O4. Т.т. = 100-110°С. Мол.тегло = 571,68. Елементен анализ:

Изчислено: С 75,64 Н 5,82 N 7,35,

Намерено: С 74,44 Н 5,95 N 7,12.

957/98-РС ф ·· ·· ·· • ф· ··· ·® ·· ·· •· · •· ··· •· ф · ·· ·· фф *♦ •· ф · ф· фф • ФФ ф· ф ф· фф ··

IR (КВг): 3600-3200, 3100-3000, 1732, 1635, 1610, 1560 cm’¹.

300 MHz Ή-NMR (DMSO-d_e); δ 9,29 и 9,25 (d, 1 Η),

8,05 (d, 1 Η), 7,92 (m, 2Η), 7,86 (dd, 1Н), 7,70 (ddd, 1 Η), 7,56-

7,22 (m, 13Η), 5,96 и 5,92 (d, 1 Η), 5,09-4,84 (m, 2Η), 3,90-3,81 (m, 2Н), 3,24-3,05 (m. 2Н), 2,90-2,80 (m, 2Н), 1,90-1,65 (m, 2Н), 0,92 и 0,78 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 553,

382, 219, 190, 172.

ПРИМЕР 11 (5)-М-(а-етилбензил)-3-(3-аминопропокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид хидрохлорид

В 200 ml 96%-ен етанол се разтваря 4,1 g (7,4 mmol) (S)-^(ос-етил бе н зил )-3-(3-фталимидопропокси )-2 фенилхенолин-4-карбоксамид (съединението от пример 9) и към кипящия разтвор се прибавя 0,71 ml (13,65 mmol) хидразинхидрат. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 h, след което се прибавя

допълнително 0,71 ml (13,65 mmol) хидразинхидрат и разтворът се нагрява под обратен хладник в продължение на

h. След охлаждане реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо; прибавя се 50 ml вода и разтворът се подкислява до рН = 1 с 37%-на HCI. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h, неразтворимият продукт се филтрира и се прибавя 30%-ен NaOH до рН = 10. Разтворът се екстрахира с EtOAc, промива се с наситен разтвор на NaCI, суши се над Na₂SO₄ и се изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография върху 230-400 меша •WfrBWMjjdlUHI

3C7 /ПО ПГ»

U f / С/ U - I V-7 силикагел, като се използва смес от ЕЮАс/МеОН 95:5 съдържаща 0,5%) NH₄OH (28%-ен) като начален елуент и смес от EtOAc/MeOH 85:15 съдържаща 0,5% NH₄OH (28%о-ен) като краен елуент.

Полученото сурово твърдо вещестео се разбърква с топла смес от изо-РггО/EtOAc, утайката се филтрира, промива и суши като се получава 1,4 g от съединението съгласно заглавието като свободна основа. От тази свободна основа

0,9 g се разтварят в етилацетат, подкисляват се с HCI/Et₂O, изпаряват под вакуум до сухо и се разбъркват със смес от

ЕЮАс/ацетон като се получава 0,8 g от съединението съгласно заглавието.

С2βН29NзО2 НСI. Т.т. = 160-165°С с разлагане.

Мол.тегло = 476,02.

[α]ο²⁰— -28,6 (с= 0,5, МеОН).

IR (КВг): 1653, 1550 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,32 (d, 1 Η), 8,08 (d,

1Η),

7,92 (m, 2Н), 7,80-7,70 (т, 4Н), 7,60-7,50 (т, 5Н), 7,47

7,33

2Н),

1,91-1,60 (m, 4H), 0,99 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 439

ПРИМЕР 12 (S)-N-( α-ен ил бензил )-3-(2-(1 -(2Н)-изохинолинон-2ил)етокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

В 20 ml сух CH2CI2 се разтваря 0,8 g (1,4 mmol) (S)N-(α-етил бензил )-3-(2-[3-( R,S)-xhapokcm-3,4-ДИХидро-1 (2 Η )изохинолинон-2-ил]етокси }-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от пример 10). Разтворът се охлажда до -10°С,

957/98-РС

прибавя се 0 21 ml (1,5 mmol) TEA и на капки се прибавя разтвор на 0,12 ml (1,5 mmol) метансулфонилхлорид в 2,5 ml CHoCI?. Температурата се оставя да се повиши до 25°С и реакционната смес се разбърква една нощ, прибавя се 5 ml наситен разтвор на NaHCO₃, органичният слой се екстрахира, промива се с наситен разтвор на NaCI, суши се над Na^SO^ и се изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел, при елуиране със смес от хексан/ЕЮАс 7:3 съдържаща 0,5% NH₄OH (28%-ен). Така полученият суров твърд продукт се разбърква с топла смес от изо-РггО, унайката се филтрира, промива и суши като се получава 0,4 g от съединението съгласно заглавието.

C36H31N3O3. Т.т. = 60°С с разлагане. Мол.тегло =

553,67.

[ос]_о ^2о= +9,7 (с= 0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 78,09 Н 5,64 N 7,59, Намерено: С 76,86 Н 6,05 N 7,00.

IR (КВг): 3350-3120, 3100-3000, 2968, 2874, 1653,

594 cm'¹.

300 MHz ’H-NMR (DMSO-de): 8 9,29 (d, 1H), 8,14 (d,

Η), 8,03 (d, 1 Η). 7,79-7,68 (m, 5H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (dd, 1 Η), 7,48-7,39 (m, 4H), 7,29 (dd, 1 Η), 7,11 (dd, 1 Η), 7,00 (m, ЗН), 6,57 (, 1 Η), 5,03 (dt, 1 Η), 3,95-3,74 (m, 4Η), 1,89-171 (m, 2H), 0,90 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 553 (M + ), 249, 172.

957/98-РС

ПРИМЕР 13 f,· · · · • · · · · (8)-М-(а-етилбензил )-3-[(5)-<х-етилбензил]аминометил-2-фенилхинолин-4-карбоксамид хидрохлорид бутилов 3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоксилат (получен чрез взаимодействие на 3-метил-2-фенилхинолин-4карбонилхлорид с трет-ВиОН), 3,0 g (17,00 mmol) Nбромосукцинимид и каталитично количество дибензоил пероксид и суспензията се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h. Прибавя се 1,5 g (8,43 mmol) Nбромосукцинимид и суспензията се нагрява под обратен хладник в продължение на още 2 h, след това се изпарява под вакуум до сухо като се получава 1 1, g суров продукт. От този g (7,40 mmol) (3)-(-)-а-етилбензиламин и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h.

Реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез градиентна хроматография върху

70-230 меша силикагел, при елуиране с CHsCh/MeOH (от 0 до

2%) като се получава 0,6 g от съединението съгласно заглавието като свободна основа. Тя се разтваря в Et20 и разтворът се подкислява с HCI/Et2O като се получава съответният хидрохлорид, който се прекристализира из EtOAc като се получава 0,25 g от съединението съгласно заглавието като бял прах.

C35H35N3O.HCI. Т.т. = 193-195°С. Мол.тегло =

550,15.

[а]₀ ²⁰= -59,8 (с= 0,5, МеОН).

ПС7 /по nr CUI i CJ u - I

Елементен анализ:

Изчислено: C 76,41 Η 6,60 N 7,64 Cl 6,45, Намерено: C 76,03 Η 6,66 N 7,52 Cl 6,53.

IR (KBr): 3441, 3173, 3056, 2968-2582, 1665, 1649, 1539 cm'¹.

300 MHz ’H-NMR (DMSO-d©, 373K, върху свободна основа): 8 8,88 (d br, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,80-7,65 (m, 4H), 7,55-7,28 (m, 9H), 7,20-7,10 (m, 3H), 7,00 (d, 2H), 5,12 (dt, 1 H), 4,60 (d, 2H), 3.20 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 3H), 1,65-1,30 (m, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,68 (t, 3H).

MS (Cl; газ реагент изобутан; P 4000 mTorr; източник 150 C): 514 (MH + ), 394, 379, 349, 136.

ПРИМЕР 14 (S)-N-( а-етил бензил )-3-(2-(1,4-дихидро-3(2Н)изохинолинон-2-ил)етокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

В 30 ml CHCI3 се разтваря 1,2 g (2,1 mmol) (S)-N-(ocетил бензил )-3-[2-(2'-хидроксифен ил метилацетил ) аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението

от описание 8); прибавя се CHCh/EtsO до рН=4 и на капки се прибавя разтвор на 0,2 ml (2,7 mmol) SOCI2 в 6 ml CHCI3.

Реакционната смес се затопля до 50°С в продължение на 5 h; допълнително се прибавя 0,1 ml (1,4 mmol) SOCI₂ и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h. Сместа се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в EtOAc, промива се с наситен разтвор на К₂СО₃, с наситен разтвор на NaCI, суши се над Na₂SO4 и се изпарява под вакуум до сухо като се получава 1,3 g (S)-N-(a етил бензил )-3-[2-( 2'-хлорометилфенилацетил)аминоетокси]-2фенилхинолин-4-карбоксамид като бяло твърдо вещество.

957/98-РС __· · · · ·

- 7Q a . ;.........

··· · · · · ··· ····· ·· ·· ·· ··

Този продукт се разтваря в 25 ml сух THF и на капки се прибавя към суспензия от 100 mg (4,2 mmol) NaH в 10 ml сух THF и 1 ml 1,3-диметил-2-имидазолидинон. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h и след това реакцията се спира с вода, изпарява се под вакуум до сухо, разтваря се в EtOAc и се промива с наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се суши над Na₂SO₄ и се изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел, елуира се със смес от хексан/EtOAc 1:1 като се получава 113 mg от съединението съгласно заглавието.

C36H33N3O3. Т.т. = 153-156°С. Мол.тегло = 555,68. [oc]_D ²⁰ = .20,8 (с= 0,5, МеОН).

IR (КВг): 3300-3100, 3100-3000, 1660, 1640, 1550 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,30 (d, 1 Η), 8,05 (d,

Η), 7,82 (d, 2H), 7,72 (ddd, 1 Η), 7,60 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 5H), 7,31-7,22 (m, 6H), 7,16 (m, 1 Η), 5,05 (dt, 1 Η), 4,26 (ABq, 2H), 7,80-7,70 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 1,89-1,72 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 382, 264, 247, 219, 172, 1 19, 91.

ПРИМЕР 15 (5)-М-(а-етилбензил)-3-(2-сукцинимидоетокси)-2фенилхинолин-4-карбокса.мид

0,8 g (5)-М-(а-етилбензил)-3-[2-(3-карбоксипропаноил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 9) и 4 ml тетрахидронафтален се нагряват до 140°С в продължение на 2,5 h и допълнително при

957/98-РС

200°С в продължение на 2 h. След охлаждане се прибавя 80 ml EtOAc и разтворът се промива с наситен разтвор на NaCI, наситен разтвор на NaHCO₃, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на NaCI, суши се над Na₂SO4 и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се пречис'1ва чрез флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел, при елуиране със смес от хексан/EtOAc 1:1 като се получава 148 mg от съединението съгласно заглавието.

C31H29N3O4. Т.т. = 80^сС с разлагане. Мол.тегло = 507,59.

[а]о^2О= -25,4 (с= 0,5, МеОН).

IR (КВг): 3280. 3100-3000. 1710-1690, 1670-1635,

530 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,29 (d, 1 Η), 8,05 (d,

Η), 7,84 (dd, 2H), 7,73 (ddd, 1 Η), 7,58 (m, 2H), 7,56-7,50 (m, ЗН), 7,47 (d, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1 Η), 5,08 (dt, 1 Η), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,46-3,32 (m, 2H), 2,54 (s, 4H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 507 (M + ), 478, 374, 221, 126.

ПРИМЕР 16 (S)-N-( а-етилбензил)-3-(2-малеимидоетокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид

B 3 ml ацетон се разтваря 0,3 g (5,73 mmol) (S,R)-N(а-етилбензил)-3-[2-(3-карбоксипропеноил)аминоетокси]-2фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 10).

Прибавят се 1,6 ml (11,5 mmol) TEA и реакционната смес се нагрява под обратен хладник. Към кипящия разтвор, който се нагрява под обратен хладник в продължение на 22 h на капки

957/98-РС

се прибавя 0,82 ml (8,6 mmol) оцетен анхидрид. След охлаждане реакционната смес се излива върху лед, разбърква се 30 min и след това се екстрахира с EtOAc, Органичният слой се промива с наситен разтвор на NaCI, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на ИаНСОз. и наситен разтвор на NaCI, суши се над Na2SO₄ и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел, при което се използва смес от хексан/ЕЮАс 80:20 като

начален елуент и EtOAc като краен елуент като се получава след разбъркване с изо-Рг₂О, 100 mg от съединението съгласно заглавието.

C31H27N3O4. Т.т. = 74-78°С. Мол.тегло = 505,57. [а]о²⁰— -21,7 (с= 0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 73,65 Н 5,38 N 8,31,

Намерено: С 72,50 Н 5,59 N7,81.

IR (КВг): 3400-3100,3100-3000,1710,1660-1625 cm*¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,27 (d, 1 Η), 8,05 (d,

Η), 7,31 (dd, 2H), 7,73 (ddd, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 7H), 7,29 (dd, 1H), 6,95 (s, 2H), 5,05 (dt, 1 Η), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,51-3,35 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 2H), 0,99 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 505 (M + ), 476, 372, 220, 124.

ПРИМЕР 17 (5)-П-(сх-етилензил)-3-[2-(2,2-диметил-4-оксо-3имидазолидинил)етокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

В 100 ml норм-BuOH се разтваря 0,5 g (1,0 mmol) (S)-N-(α-етил бензил )-3-(2-аминоацетиламиноетокси)-2ПГ7/ПО n OUI / С/ U “ ί

• · · фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 11); прибавя се 3,5 ml ацетон и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 30 h. Разтворителят се изпарява под вакуум до сухо и суровият продукт се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел. при използване на смес от EtOAc/MeOH 9:1 като изходен елуент и смес от EtOAc/MeOH 6:4 като краен елуент, като се получава, след разбъркване с изо-РггО, 0,36 g οι съединението съгласно заглавието.

• C32H34N4O3. Т.т. - 160-162°С. Мол.тегло = 522,65.

[oc]_D ^2O = .50,0 (с= 0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 73,54 Н 6,56 N 10,72, Намерено: С 72,87 Н 6,60 N 10,63. IR (КВг): 3285, 3100-3000, 1679, 1650-1625, 1587 cm'¹.

300 MHz Ή-NMR (DMSO-de): δ 9,28 (d, 1 Η), 8,06 (d,

Η), 7,93 (dd, 2Η), 7,74 (ddd, 1Н), 7,61-7,49 (m, 5Н), 7,47 (d, 2Н), 7,39 (dd, 2Н), 7,29 (dd, 1 Η), 5,10 (dt, 1 Η), 3,64 (t, 2Η), ® 3,10 (s br, 2Н), 3,10-2,90 (m, 2Н),2,79 (с br, 1Н), 1,90-1,75 (т,

2Н), 1,00 (t, ЗН), 0,95 (s, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 С; 70 V; 200 uA): 522 (М-Ь), 383, 360, 248, 141.

ПРИМЕР 18 (5)-М-((*-етилбензил)-3-{3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1 - ил]пропокси}-2-фенилхинолин-4-карбоксамид дихидрохлорид

В 20 ml THF се суспендират 1,0 g (2,6 mmol) (S)-Nα-етил бензил )-3-хидрокси-2-фенилхинолин-4-корбоксамид

ПС7 /по ПР <7 0/ / О U I • · · · ·· · · (съединението от описание 2), 1,0 g (3,7 mmol) 1-(2метокс.исЬенил)-4-(3-хлоропропил)пиперазин и 1,6 g (11,7 mmol) К₂СОз и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1/ h. Прибавя се допълнително 1,1 g (4,1 mmol) 1 -(2-метоксифенил)-4-(3-хлоропропил)пиперазин и каталинично количество К( и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h. Неорганичните соли се филтрират и филтратът се изпарява под вакуум до сухо и се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху

230-400 меша силикагел при елуиране със смес от

CHoClo/MeOH 98:2 съдържаща 0,5% NH4OH (28%-ен) като се получава 0,6 g свободна основа, която се разтваря в МеОН и се подкислява до рН= 1 с HCI/Et₂O. Разтворителят се отстранява под вакуум и продуктът се разбърква с топъл

EtOAc като се получава 0,6 g от съединението съгласно заглавието.

C3aH42N.1O3.2HCI. Т.т. = 151-155 С. Мол.тегло 687,71.

[α]ϋ²⁰- -7,7 (с= 0,5, МеОН).

IR (КВг): 3600-3300, 3300-3100, 3100-3000, 28002000, 1659 cm'¹.

300 MHz 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,85 (s br, 1 Η), 9,36 (d, 1H), 8,09 (d, 1 Η), 7,95 (d, 2H), 7,76 (ddd, 1H), 7,66-7,53 (m, 5H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,31 (dd, 1 Η), 7,08-6,90 (m, 4H), 5, I I (dt, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,45 (d br, 2H), 3,28 (dd br, 2H), 3,08-2,89 (m, 4H), 2,86-2,70 (m, 2H), 1,91-1,76 (m, 4H), 1,02 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 614 (M + ), 599, 452, 382, 317, 268, 247, 205, 190, 136.

957/98-РС

·· ··· ···· a· · · · · · · · · · • ··· · · · · ··· · · ·· ···· · · · • · ·· · · · · ··

ПРИМЕР 19 (З)-М-(а-етилбензил )-3- {2-(А,5)-фенил-4-оксо-3и м идазол иди н и л ] е то кси} - 2 - фе н и л х и нолин-4 -кар бокса м и д (диастереомерна смес)

В 8 ml метанол се разтваря 0,8 g (1,7 mmol) (S)-N(α - е ти л б е н з и л) - 3 - (2 - а м и н оаце ти л а м и н ое то кс и) - 2 - фе н и л хинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 1 1); прибавя се 0,25 ml (2,5 mmol) бензалдехид и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 10 h. Разтворителят се изпарява под вакуум до сухо и остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел при елуиране със смес от хексан/ЕЮАс 1:1 като начален елуент и смес от хексан/ЕЮАс 9:1 като краен елуент, като се получава 0,52 g от съединението съгласно заглавието.

C₃₆H₃₄N₄O₃. Т.т. =80-85 °C с разлагане. Мол.тегло = 570,69.

[&J_d ²⁰= -45,6 (с= 0,5, МеОН).

IH (КВг): 3400-3120, 3100-3000, 1710-1685, 16801650, 1650-1630 cm'¹.

300 MHz ’H-NMR (DMSO-d₆): 8 9,20 и 9,10 (d, 1 Η), 8,05 (d, IH), 7,80-7,70 (m, ЗН), 7,60-7,20 (m, 15H), 5,88 и 5,80 (s, 1H), 4,95 (dt, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,75-3,63 (m, IH), 3,61-3,40 (m, 3H), 1,80-168 (m, 2H), 0,91 и 0,81 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 570 (M + ), 467, 435, 408, 383, 334. 305, 264, 247, 219, 189, 1 18,

91.

957/98-РС • · • ··

.........

• · · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ··

ПРИМЕР 20 (8)-М-(а-етилбензил)-3~{2-[2,2-диметил-5-(5)фе н ил-4-оксо-3 - и м и даз ол иди н и л ] е токси} - 2 - фе н и лх и н о л и н - 4 карбоксамид

В 10 mi норм-BuOH се разтваря 0,5 g (0,9 mmol) (S)N-(ос-етил бензил )-3- [2-( Б)-а-аминофен илацетиламиноетоксм] -

2-фенилхинолин-4-карбок.самид (съединение от описание 12);

прибавя се 3,5 ml ацетон и реакционната смес се нагрява под обратен хладник. в продължение на 17 h. Разтворителят се ф изпарява под вакуум до сухо и остатъкът се разбърква с изоРг₂О като се получава 440 mg от съединението съгласно заглавието.

СзеНзвЩОз. Т.т. = 167-168°С. Мол.тегло = 598,74. [cx]_d ²⁰= -42,2 (с= 0,5, МеОН).

IR (КВг): 3280, 3100-3000, 1690-1670, 1660-1640,

1581 cm’¹.

300 MHz ’H-NMR (DMSO-de): 8 9,29 (d, 1 Η), 8,06 (d, 111), 7,94 (dd, 2H), 7,73 (ddd, 1 H), 7,62-7,20 (m, 15H), 5,09 (dt, • 1H), 4/9 (d, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,29 (d, 1H), 3,06 (t, 2H), 1,90-

1,74 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,96 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 598 (M + ), 583, 463, 452, 436, 146.

ПРИМЕР 21 (8)-М-(ос-етилбензил)-3-{2-[2,2-диметил-5-(Н)фенил-4-оксо-3-имидазолидинил]етокси}-2-фенилхинолин-4карбоксамид

В 10 ml норм-BuOH се разтваря 0,5 g (0,9 mmol) (S)И-(а-етил бензил )-3- [2-( В)-а-аминофенил аце ти лами ное токси]-

2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание • ·· ·· · · • · · ··· ·· ··«· • ·· • ·· ·· • · · ·· · • · ·· ··· ·

13); прибавя се 3,5 ml ацетон и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 / 1т. Разтворителят се изпарява под вакуум до сухо и се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел при елуиране със смес хексан/ЕЮАс 1:1 като начален елуент и

EtOAc като краен елуент като се получава 0,41 g от съединението съгласно заглавието.

СззНзеМдОз. Т.т. = 147-150Ю. Мол.тегло = 598,74.

(a]_D ²⁰= -42,4 (c = 0,5, MeCH).

IR (KBr): 3272, 3100-3000, 1700-1670,

1660-1630,

1588 cm*.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,30 (d,

Н), 8,08 (d,

1H),

Н), 5,09 (dt,

I Н), 3,193.08

1,03 (s, ЗН), 0,99 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 С; 70 V; 200 uA): 598 (М + ), 583, 463, 452, 436, 146.

ПРИМЕР 22 (S)-N-(«-е т илензил)-3-(2-(3,4-дихидро-1 (2Н)изохинолинон-2-ил )етокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

В 12 ml сух THF, под азотна атмосфера се разтваря

1,0 g (2,61 mmol) (5)-М-(а-етилбензил)-3-хидрокси-2фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от описание 2).

ПрибаЕЯ се 1,1 g К₂СО₃ и 130 mg KI и след това на капки се прибавя 1,1 g (5,2 mmol) 2-(2-хлороетил)-3,4-дихидро-1 (2Н)изохинолинон (съединението от описание 17), разтворено в 9 ml 1HF. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h, филтрира и изпарява под вакуум до сухо.

• · · · · · · ρ·> · · · · ·

Ο -· · · ···· ··· ·· · · · ·

Остатъкът се разтваря ε CH2CI2 и се промива с наситен разтвоо на NaCI: органичният слой се суши над Na₂SO₄ и се изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел при използване на смес от хексан/ЕЮАс 1:1 като начален елуент и EtOAc като краен елуент като се получава

1,2 g от съединението съгласно заглавието

C36H33N3O3. Т.т. - 71^сС с разлагане. Мол.тегло =

555,67.

[a]_D ²⁰= -24,2 (с- 0,5, МеОН).

IR (КВг): 3360-3120, 3100-3000, 1660, 1650-1610, 1600, 1580 cm’’.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,29 (d, 1 Η), 8,05 (d,

Η), 7,90 (d, 2Η), 7,84 (d, 1Н), 7,71 (ddd, 1 Η), 7,57 (d, 2Η),

7,49 (dd, 1 Η), 7,44-7,24 (m, 10H), 4,99 (dt, 1H), 3,90-3,78 (m, 2H), 3,60-3,49 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 3H), 2,81 (t, 2H), 1,88-

1,67 (m, 2H), 0,87 (t, 3H).

MS (El; TSO 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 555 (M + ), 393, 174.

ПРИМЕР 23 (5)-М-(ос-етилбензил)-3-(М'-бензил-М'-метиламино)метил-2-фен илхинолин-4-карбоксамид

В 60 ml СН₂С1₂ се разтваря 8,0 g (20,90 mmol) 3-(Nбензил-М-метиламино)метил-2-фен илхинолин -4- карбоксилна киселина (съединението от описание 18), 5,7 g (41,8 mmol) (5)-(-)-а-етилбензиламин и 5,7 g (41,80 mmol) НОВТ. Прибавя се 11,9 g (57,90 mmol) DCC 20 ml разтварен в CH2CI2 иразтворът се разбърква при стайна температура една нощ.

Прибавя се 50 ml 20%-на лимонена киселина и n С 7 /ПО ПГ' оо / / с/ и “ ги разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Утаената дициклохексилурея се филтрира и суспензията, алкализирана с твърд К2СО3, се разрежда с 50 ml вода и 50 ml CH2CI2· Органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с СНзСЬ; органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо.

Суровият продукт се подлага на флаш хроматография върху 230-400 меша силикагел, при елуиране

със смес от хексан/ЕЮАс 8:2 като се получава 4,5 g суров продукт, който се обработва с Et20: утаеният продукт съгласно заглавието се филтрира, разбърква се с пентан и отново се филтрира като се получава 1,6 g от съединението съгласно заглавието като бял прах.

C34H33N3O. Т.т. = 76-78^сС. Мол.тегло = 499,65.

[oc]_D ^2O = -43J (_С= 0,5, МеОН).

IR (КВг): 3290, 3061, 3029, 2970-2789, 1633, 1537 cm ¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 8,90 (d, 1H), 8,05 (d, ® 1H), 7,80-7,05 (m, 16H), 6,85 (d, 2H), 5,15 (m, 1H), 3,75 (s,

2H), 3,15 (s, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 0,95 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 408, 380, 273.

ПРИМЕР 24 (-)- 1М-(а.-ацетил бензил)-З-метил-2-фен илхинолин -4карбоксамид

В 1000 ml 96%-ен етанол се разтваря 3,8 g (10,0 mmol) (-)-а-аминоацетофенон D-10-камфорсулфонат (Behjamin, В. М., Collins, С. J., 1961, J. Am. Chem. Soc., 83,

957/98-РС

• ·

3662). Прибавя се 270 mg PtOo и реакционната смес се хидрогенира в апарат на Parr при 10 psi в продължение на 10 min. Катализаторът се филтрира и разтворителят се изпарява под вакуум до сухо като се получава 4,0 g от съответния 1амино-1-фенил-2-пропанол D-1 О-камфорсулфонат. В смес 1:1 от CH2CI2/CH3CN се разтваря 1,5 g (3,9 mmol) от това съединение; Прибавя се 1,36 ml (9,7 mmol) TEA и реакционната смес се охлажда до -15°С. На капки, като температурата се подържа под -10°С, се прибавя 1,32 g (4,7

mmol) 3-метил-2-фенилхинолин-4-карбонилхлорид (получен от съответната карбоксилна киселина (CAS [43071-45-0])чрез взаимодействие на оксалилхлорид в CH2CI2 при стайна температура), разтворен в 50 ml 1:4 смес от CH2CI2/DMF. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h при

0°С и се държи при стайна температура една нощ.

Неорганичните соли се филтрират и филтратът се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се с CH2CI2 и се промива с наситен разтвор на NaHCO₃, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на NaHCO₃, наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се суши над Na2SO₄ и се изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел при използване на смес от СНгС^/МеОН 99:1 съдържаща 0,5% NH₄OH (28%-ен) като начален елуент и смес от от СН₂С1₂/МеОН 98:2 съдържаща 0,5% NH₄OH (28%-ен) като краен елуент като се получава 0,86 g Ν-[α-( 1-хидроксиетил)бензил]-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.

В 6 ml сух СН₂С1₂, под азотна атмосфера, се разтваря 0,24 ml (2,8 mmol) оксалилхлорид. Разтворът се ο U “7 if) Ο Π Ο

J/ /ου-r U • «

охлажда до -55°С и на капки, като температурата се подържа под -50°С, се прибавя 0.40 ml (5,6 mmmol) DMSO, разтворен в

1,1 ml сух СН₂С1₂. Реакционната смес се разбърква при -55'С в продължение на 9 min, след това се прибавя 0,69 g (1,7 mmol) Ν-[α-( 1 - хидрокси е тил )бензил]-З-метил-2фенилхинолин-4-карбоксамид, разтворен в 20 ml сух СН₂С1₂, като температурата се подържа между -50 С и -55°С.

След 30 min при -55°С, се прибавя 1,7 ml (12,2 mmol) TEA, без да се температурата да надвишана -40°С, след това реакционната смес се оставя температурата да достигне стайна температура и се разбърква в продължение на още 15 min.

Реакцията се спира с 5 ml вода и се екстрахира с

СН₂С1₂; органичният слой се промива с вода, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на ИаНСОз, наситен разтвор на NaCI; органичният слой се отделя, суши се над Na₂SO4 и се изпарява под вакуум до сухо. Полученото масло се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел при елуиране със смес от петролев етер/ЕЮАс 8:2 съдържаща 0,3% NH4OH (28%-ен) като начален елуент и смес от петролев етер/ЕЮАс 6:4 съдържаща 0,5% NH4OH (28%-ен) като краен елуент като се получава 0,44 g от съединението съгласно заглавието като аморфно твърдо вещество.

C₂6H₂₂N₂O₂. Т.т. = 55-88°С. Мол.тегло = 394,48. [а]о²⁰= -96,0 (с = 0,5, МеОН).

е.е. = 74% (хирална HPLC)

IR (КВг): 4320-3120, 3100-3000, 1730, 1670-1630, 1580 cm’’.

ПГ7 /ПО ПГ <7 U i / <7 Ο “ Г V/

300 MHz Ή-NMR (DMSO-de): δ 9,51 (d, 1 H), 8,00 (d,

1H), 7,81 (m br, 1H), 7,71 (ddd, 1H), 7,58-7,32 (m, 1 1 H), 5,95 (d. Ill), 2,28 (s br, 3H), 2,18 (s, 3H).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 394 (M + ), 351, 246, 217.

ПРИМЕР 25 ( + )-М-(а-ацетилбензил)-3-метил-2-фенилхинолин-4карбоксамид

Получава се както е описано в пример 24. 1,69 g

( + )-а-аминоацетофенон хидрохлорид (Behjamin, В. М., Collins,

С. J., 1961, J. Am. Chem. Soc., 83, 3662) се превръща в 1,7 g съответен 1-амино-1-фенил-2-пропанол хидрохлорид. 1,6 g (8,5 mmol) от това съединение се ацилира с 2,9 g (10,2 mmol)

3-метил-2-фенилхинолин-4-карбонилхлорид в присъствие на 3 ml (21,2 mmol) TEA като се получава 1,9 g N-[α-( 1 -хидроксиетил)бензил]-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоксамид. 1,9 g от това съединение се оксидира при условия на Swern описани в пример 24 (0,7 ml оксалилхлорид, 1,16 ml DMSO,

3,5 ml TEA) като се получава 1,4 g от съединението съгласно заглавието като аморфно твърдо вещество.

СгеНг^ИгОг. Т.т. = 72-95°С. Мол.тегло = 394,48. [oc]_d ^2O= +83,7 (с= 0,5, МеОН).

е.е. = 60% (хирална HPLC)

IR (КВг): 3420-3120, 3100-3000, 1730, 1670-1630, 1580 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,51 (d, 1H), 8,00 (d,

1H), 7,81 (m br, 1H). 7,71 (ddd, 1H), 7,58-7,32 (m, 11H), 5,95 (d, 1H), 2,28 (s br, 3H), 2,18 (s, 3H).

957/98-РС • · • · • ·

MS (Е!; TSQ 700; източник 180 С: 70 V; 200 uA): 394 (М + ), 351, 246, 217.

ПРИМЕР 26 (Я,8-М-[о.-(метоксикарбонил)-а-( метил )бензил]-2фенилхинолин-4-карбоксамид

Получава се както е описано в описание 2 от 1,0 g (4,0 mmol) 2-фенилхинолин-4-карбоксилна киселина, 0,9 g (4,2 mmol) метилов σ-метилфенилглицинат хидрохлорид [получен от съответната киселина (Steinger, R. Е., Organic

Synthesis, Coll. Vol. 3, 88) чрез взаимодействие с МеОН и

ЗОС1₂], 1,0 g (7,7 mmol) НОВТ, 0,55 ml (5,0 mmol) N метилморфолин и 0,91 g (4,4 mmol) DCC в 50 ml 2:1 смес от

THF и CH₃CN.

Обработката на реакционната смес се извършва по същия начин както е описано в описание 2. Остатъкът се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроманография върху 230-400 меша силикагел при елуиране със смес от петролев етер/EtOAc 9:1 съдържаща 0,3% NH4OH (28%-ен) като начален елуент и смес от петролев етер/ЕЮАс 8:2 съдържаща 0,5% NH₄OH (28%-ен) като краен елуент като се получава след разбъркване с изо-Рг₂О, 38 mg от съединението съгласно заглавието.

С2бН₂₂Ь1₂Оз. Т.т. = 154-157°С. Мол.тегло = 410,48.

IR (КВг): 3400-3100, 3100-3000, 1740, 1660, 1600 cm’¹.

300 MHz Ή-NMR (DMSO-de): δ 9,48 (s, 1Η), 8, 31 (d,

2Н), 8,20 (d, 1 Η), 8,14 (d, 1Η), 8,14 (s, 1 Η), 7,84 (dd, 1 Η), 7,69 (dd, 1Η), 7,63-7,51 (m, 5Н), 7,41 (dd, 2Н), 7,35 (dd, 1Н), 3,77 (s, ЗН), 2,0 (s, ЗН).

Q Г 7 Ό Ο ПГ • ·

MS (El; TSQ 700; източник 180 С; 70 V: 200 uA): 410

·· · · · ···· ·· · ···· · · ·« • · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ·· (Μ + ), 351, 231, 204.

ПРИМЕР 27 (Я,5)-М-[а-(ме7оксикарбонил)-о'.-(метил)бензил]-3метил-2-фен илхинолин-4-карбоксамид

В 100 т! сух Et₂O се разтваря 5,9 g (27,4 mmol) метилов α-метилфенилглицинат хидрохлорид (виж литературата цитирана в пример 26 чрез взаимодействие с

МеОН и SOCI₂); прибавя се 9,6 ml (68,9 mmol) TEA и разтворът

се охлажда до 0^сС. На капки, при подържане на температурата под 5С се прибавя 8,6 g (30,4 mmol) З-метил-2фенилхинолин-4-карбонилхлорид (получен отсъответниата карбоксилна киселина (CAS [43071-45-0]) чрез взаимодействие с оксалилхлорид в CH2CI2 при стайна температура) разтварен в 180 ml 1:1 смес от CH2CI2/DMF. Реакционната смес се държи при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря в CH2CI2 и се промива с наситен разтвор на NaHCOa, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на NaHCO₃, наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се суши над Na₂SO4, изпарява се под вакуум до сухо и се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел при елуиране със смес от петролев етер/ЕЮАс 8:2 съдържаща 0,396 NH4OH (28%-ен) като начален елуент и смес от петролев етер/ЕЮАс 7:3 съдържаща 0,3% NH₄OH (28%-ен) като краен елуент, като се ; получава, след разбъркване с изо-Рг₂О, 23 mg от j съединението съгласно заглавието.

ί

Ϊ |

I ΐ

ί

957/98-РС

• · · · · «··· £· · ···· · · ·· • ··· · · · * ···· · « · · · · · · · · ·· · · ·· · · · ·

C27H24N2O3. Т.т. = 192-195°С. Мол.тегло = 424,50.

IR (КВг): 3400-3100, 3100-1000, 1741, 1658 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,50 (s, 1 Η), 8,03 (d, 1 Η), 7,76 (dd, 1Η), 7,68 (dd, 1 Η), 7,60-7,49 ( m, 8Η), 7,42-7,31 (m, 3Η), 3,78 (s br, ЗН), 2,40 (s br, ЗН), 2,05 (s, br, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 424 (M + ), 365, 246, 217.

ПРИМЕР 28 (R,S)-N-[ а-(ацетил )-а-(метил )бензил]-3-метил-2-

фенилхинолин-4-карбоксамид

265 mg (0,78 mmol) BU4NHSO4 се суспендира в 1,5 ml CH₂CI₂; прибавя се 250 mg (0,63 mmol) (R,S(-N-(a аце 1 ил бе н зил )-3-метил-2-фенилхин елин -4-карбог самид (рацемат от пример 24), 0,1 ml (1,6 mmol) Mel и 0,6 ml 10%-ен

NaOH и реакционната смес се оставя да стои при стайна температура една нощ. Реакционната смес се двукратно с наситен разтвор на NH₄CI и след промива това с наситен разтвор на NaCI, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в смес хексан/EtOAc и неразтворимите органични соли се филтрират.

Филтратът се изпарява под вакуум до сухо и след това се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел, при използване на смес от петролев етер/EtOAc 8:2 съдържаща 0,3% NH₄OH (28%-ен) като начален елуент и смес от петролев етер/EtOAc 7:3 съдържаща 0,4% NH₄OH (28%-ен) като краен елуент и след това чрез препарапивна

HPLC като се получава, след разбъркване с изо-Рг₂0, mg от съединението съгласно заглавието.

957/98-РС • ·· • · · · » · · ··· • · · · · ·· ·· ·· ··

C2-H24N2O2. Т.т. = 167-169^сС. Мол.тегло = 408.50.

IR (КВг): 3290, 3100-3000, 1720, 164 1, 1580 cm’¹.

300 MHz Ή-NMR (DMSO-d₆): ? 9,43 (s br, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,88 (s br, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,62-7.49 (m, 7H), 7,42 (dd, 2H), 7,34 (dd, 1H), 2,40 (s br, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).

MS (El; 4SQ 700; източник 180 C; 70’V; 200 uA): 408 (M + ), 365, 246, 217.

95^/98-РС • « ·· •· ·· • · · ·· • ··

ТАБЛИЦА 1

95^/98-PC

sc o 2 NoS ·* ti V) o t	« I	- 28.6	o~ C\ +	-59.8	-20.8	-25.4	Γζ CM «	o o I	-7.7
H	o 1 O o	1Л so 1 o so	o ω •o o so	m ox « m Ox	so sn « m vn	Ο ο •ο ο οο	oo r- I тГ	04 1© I o Ό	ΙΛ <n sn
	XT O m Z en cn Z so m O	G Z CM o m z o CM z 00 CM o	m O m z m X \O m o	o X o cn z in cn X in m ω	rn o m z en m X so m O	ΤΓ ο m ζ Ο\ CM Ζ m ω	’«r O cn z r04 SC. en o	m o ТГ z ’’CT m Z CM en o	G Z CM cn O тГ Z CM Z Os m O
*	/—s co	c/? Ч»/	Z*4 co	co	CO	co	z-4 CO >>-✓	z**\ CO s*/	z—x CO V*/
•^r OS	sc	SC	X	X	X	X	X	X	X
c?	X? §a2ao o	04 X z 04 X u ся X o 04 X CJ o	5. o	JZ CL ш X O X z 04 X o V	г ο	3 ο	/ o	y% / o	01 <
cT	»4«	X	X	*T*	Z	X	X	X	z
Cd	S	Ш	Ш	ω	ω	ш	ω	- Ш	ω
u <	JZ cl	-C a*	-C CL	JZ Qu	jz Ο.	JZ CL.	JZ 0-	JZ CL	UZ CL
e	o	—	CM	m	тг	V)	Ό	€*·	OO

95Я/98-РС • ·♦ • ft · ft • ·· • · ft ft

• ft· • · ft·· • ft ft· • ft ft· ·· ·· ft ft · ft ft ft ftft ··· · · ft ft ft • ft ··

© 2 a »n © &	«ί ХГ t	-42.2	ХГ см хг 1	<м хг сч «	* сп хг •	-96.0	cn 00 +	1 1	1 1	1 «
. u ь 0	8 •Ό <Л CO < о 00	оо 40 • С** 40	о *Л 1 Г*	Q υ •Ό	00 1 so Г~	CO 00 « <n	ΛΑ Os < ГЧ Γ-	Γ<A < *n	<n Qs 1 CM OS	Os Ό 1 rM3
Мол. формула	m О ТГ Ж ХГ m ж чо m О	m О ’’Г Ж 00 m Ж оо m О	m О тг ж 00 г*п Ж оо m О	сп О сп ж m m Ж 40 СП о	о г? z m rh ж O’ ΓΗ Ο	CM o cm Ж CM CM Ж 4C CM O	cm o CM z CM CM X M3 CM ω	CH o CM z CM CM X so CM O	m O ГЧ z XT CM X r> CM O	CM O CM z ’’T сч X r*· CM u
♦	/—Ч СП	ся ч-х	Ч_✓		w ч«/	t Ч-/	z-s	CO ccf s—z	cn	/—4 cn ч«/
•чes	я	X	X	X	X	X	X	cn X O	СП X o	CH X o
<м	Сг7° о	jp Ύ'ζ о о	ХР / о	с9 г о	az Ch CM X u z—·. rr X o Z CM X u	СП X o	cn X o	X	m X o	m X u
7	Я	X	X	X	X	X	X	X		X
а	ω	й	ω	*· Ш	Й	m X o o ω	cn X o o o	m Ж o ГЧ o o	cn U cm o	cn o o u
U <	JZ а*	az а-	JZ Си	-Е Р-	Ch	az Ch	az Ch	ch	ΞΖ	cZ
£	е*	о см	сч	сч сч	en СЧ	”<r СЧ	VH CM	40 CM	r* CM	co СЧ

= 1.2, McOH

95^/98-РС • ·« · · ·· ·· · · · · · • ·· · ···· • · · · · · · ·

СМ

Q. Ф Σ

Ф m о Ф т о >

Ф ο X. с см < ZT

S

Εζ

Ш <

X о 2 а «л “ о t	- 38.4	^3* ТГ «	ч> Оч «	s© t	-7.7
н У Н	00 00 t Г* 00	<Λ I (4 Ξ	ο r~ • o V©	o m < o <4	Q O •o 40 00
!	о 04 <п О\	ο ’’Τ ΜΗ	o r~ o oi en 45	o m СЧ O\ 40	o Ch MH r* 40
Мол. формула	о ΓΏ Z Γ*Ί ж о m О	Ο xf Ζ so m SC чо m Ο	O X en CM O TJ· z oo m I m m O	o X <M CM O •MZ o 04 m X oo en O	ϋ SC vn oi СЧ O ΤΓ Z o ТГ Ж oo en O
*	(Л	сл	/—S co	z—\ w	GO
тг сс	X	X	X	X	X
ГЧ &	сч I ω II X ω сч X О m ►Τ' ΗΟ ζ ГЧ W· ο	9 Φ 1 зГ ο	• 3 0 e	¢:)	Q Φ e
£	X	X	X	*w* a*	X
С£	Ш	♦*ш	ω	** Ш	ω
Аг	&.	js о.	as cu	as cu	as Oh
£	ο <4	о m	m	<N m	m m

953/98-РС

• · · ··· • · · ·· ··

x ο 2 а «л *“ ο N υ	CM «	x© O «	-3.9	CO xo •	co Ox CM I	- 10.8	-1.9	cd t	cn CM m
	<n m	o o	o 4)	o r-	--O-	si	o V	o tn	tn o
►I θ
I— 0	tn	oo	C**	o	o	Ш	o	o	o
		СЧ	<N	4>	r-	o	μ·		o
0	o	o		tn	O\		xo	Ox	ΤΓ
ja. Q	m	m		xj·	OO	•^F	OX	tn	m
i^E	·—·			Ch	r-	o	00	СЧ	Ό
π F	<n	CM*		<3\	cd	oo	Г-*	CM
j*	οχ	Ox	oo	OO	o		c^	·—·	r*
	\o	\O	XO	XO	XO	XO	xo	xo	tn
	u X	o I	ϋ	ω z		ω	o X	o
	CM	CM	X	tn	-4-	z	tn	X
C3	CM	CM	CM	CM	O	cn	CM	CM o m	o
< >> - 5	o •s· z	o <N z	m o tF	CM o	^F z ’’T	CM O TF	CM O	tn z OX
< Q. O O	u	O	z CM	*0 z	rr X	z xo	xo z	Z *n	CM X
S -Θ-	Ox m	Ox ΓΊ	TF X	ГЧ	r* m	en X	00 m	X	XF cn
	x	x	Ox	X	u	CM	X	oo	u
	00	oo	m	OX	m	xo	m
	m O	m O	o	m O		ω	m O	υ
			/Т	/—ч		z*s		___
«	oo	cn	oo	00	oo	oo	co	00	co
	''-s			V-**	4Z
ГГ Λ	X	X	X	X	z	X	X	X	X
		o	• g
	—	I		1		3
	cr	A	A	A	o	0 6	n>
CM a	V	V	V	V	o u	o o	ZY*	Q	o z z
	0	0	0	ό	0	A	0	O
	z J	z J	z	z J	z J	z J	z J	z J
	ζ	ζ	c	ς	ζ	ς	c	ς	c
		Τ'	*T*	ми		T	T*	τ*
		ми						'b
	ш	ш	s	2	Ш	OJ	ω	s	u
u	a-	r—		z		OZ	az	az
<	G-	c.	G.	g.	g.	G.	G.	G.	C-
,e	•*r	tn	Ό	r*	OO	Ox	o		CM
m	m	m	m	m	m	<0·		T

957/98-РС

я о 2 а «л Ϊ	- 23.9	-27.7	-25.3	- 10.4
	СЛ	О\	МЛ	МЛ
н	сл	Ό
н о	сч		»	«
о	сч	мл		сл
	m	чо		·—·
	сч
9		о	о	о
S**	МЛ	г-х	оо	оо
ш Р 1	мл	—·	сч	о
π й	\£>	сч*	сч	Ох
t	ТГ	Μ*Ί	ТГ	сч
	тг	νη	40	</Ί
		ΰ	и	ΰ
		я	я	X
ула	о
	СЧ	сч	сч
Z· хо	о	о	о
•5	СЛ	сл	сл
* <2 < °О О	Ж Ох сч О	Ζ ел сл ж	Ζ ох СЛ ж	Ζ ΜΊ гл X
	-О“		мл
		ГЛ		гл
		и	о	и
		___ _
*	ОО	С/3	00	оо
			Х-Х	чх
тг Й	я	я	я	X
*				дх
		JG	сч	GL сч
		0-	д=	ж
		сч ω	СХ. гч X	О сч *т·
гч ж	0	Ζ еч X	о Z сч -г*	о Z
	и	и	ω	X
			СЧ	и
		**“	U-	Г4
		о о	о о	с
				о
сГ	ж	•«н	X	-
	«X			г .
Ж	UJ	ш	ш	ш
ь				д:
<	С-	С-	с-	с-
д	гл		мл	о
L-			•у

• ·· ·« ··

957/98-РС • ·· · ···· • · · · · ·· ·

•· · · •· ♦· • ····· • ·· ·· ··

ТАБЛИЦА 3 Аналитични и спектроскопски данни за съединенията от примери 29-46

957/98-РС

·· ♦· •· · · •· ·· ·♦· ··

9·

9999

		—		X
Ο	σ\	•	Ον
Ώ	04		04
Ο* 1	r-‘	X	<*ί	Ε
ΟΟ	Q\	ο	«Λ
so	СП		ТГ
Ο* £	Ο^ Д^ Я	Ό Π3	ГП Д^ Я	04 ό Ο
«W	V7	θ’	04	ΟΊ
*Ό Ό	Ε~ ο	Дч Я	ί en	Дч X еч
<Α	’ч*		s©	тз
		3/	ΓΠ	ТЗ
(>			ι	4Ζ
ο	θ'	U7	Ο
	κη	04	Οζ	•“И
£*	ο*	Ο*	ГП	e*i

<4

S, X X X X Ύ ш ό сч —' ’τ ο

Е Е“ -S Ε* °ϊ

Ο*· 4»Ζ —

о	οο
о	00
оо	<η
04	*“
«
о	ΤΓ
<п	V7
·—·	νο
m	·—«
• ·>	. «.
о	ο
	ο
~->	ο
m	04
ό	ό ο-’
ο	υη ТГ
r-	Ο- νη
m	04 «—

m

<χ Γ*· κο ο 04

СЧ m 04

	Дч
1 m	X			«
m				οχ
r*	ТЗ		I
	Ό		ν/Ί
z-ч	4^* 00 οο	Д£	οχ	Дч
X	X	04	X
E	χο	ТГ •ч Е	X	04 Е*
Ч·/ O	x	4«Z m	СЧ	ν·ζ 00	я
ТГ o·*’	сч •ο	sq rn	ό Τ3,	χο сч	m •ч *<
C?x		Ον	ΟΊ	I 04	<✓ Ον
	-Ο			«Ον
t	Γ~	cn	m	СЧ	о
£	Дч X	• ·* Z-Ч X	Β СЧ_	£В
<n	m		СЧ
e‘	е	<-r Ό	•ο •ο	е	е“
		ч^<*		4Ζ
m	VO	ο	Ον	04	*л
<л	сч		04	00	г~
o*		<Λ	m	СЧ	*-

<*Ί

ГП «X \© X

X ·- X. £ Ε ” ο

Τ3 Ό-

•ο Ε

ΟΟ ο οχ χη cZ r-Z

en οο гУ ζ

ΤΓ ο όν сю ’’Τ m

» 4** m ο Ο**

Ο ο °\ -ο — 4Ζ οο Α\ <4 X

	тг
Дч	Е,
2С
04 Е*	о* 04	X сп ^-Г
4«Z	»
04	о	оо
SO	Ον	О\
cn	04	о

νθ οο

-τ *Ό

Ο

957/98-РС

• 4 ·♦ ···· • · · ·· · · • · ♦·· ·· ·· • · · · · · ··· ♦· • · · · · ·· «· ·· ·· ··

	Ох
		сч
X	сп
еч	so	X
•о	en	сч

4С| r~-	t Ο\	σ\ 04	F*	СЧ	Ο ο	< ο Οχ
r~‘	t^·	40	cn	S	ΓΊ
X сч	£ ΜΊ	• * £c	X	Ο 40 ГЛ	• * /*4 Я СЧ	/4 ас сч
ТЗ		•Ό	4-Γ	<—s	•Ό
•ο	Ε	Ό	•ο	X	Ό	Е
				СЧ
ТГ	сч	«—·	ο	Ο	ο
04	ΟΊ	ГП	’“ζ	Ε*
Γ-'	γ**		<η		m	СЧ

x>			’”1 ·“**	’“I \O Ж
cn	•o	p	Ό	4J	•c	c
s—«*	Ό	χΒ	Ό		Ό	•5. o
o			V-Z		ч-z
oo	ТГ	Г?	O	o'	Ox	O 04
o	O\	<л	cn		CM	t- 04
-*				V-J	cn	СЧ o

··

957/98-РС

Е	о	с	о
и	О\	сч		о
	Ό	ХГ		m
/Ч				^м
-О	о	о		о
id '	г—	m		vn
	Os	•ΖΊ		тг
Si	сч			«—
нм	о	0“	О	о
	Os	ТГ	Г-	<п
	сч	so	—	40
	m

I

957/98-РС

			A^
			X
As			CN
X			•o'
«ма
•ч			oo
Ό vx	<		4©
04	<л		· ·*
©	40	. «4	(N04 ·« rr
00	Γχ' As	X Tt	x So ?. St e Αί Αζ e s_✓ x x >S X Й eT
X	X	e‘ 4«*
w*
•o	TJ	Ox	X
S-Z ЧА m	Ό Ό	m r*’	Γ-- — *T3 2 1 >ϋ T3. — V4	m Λ
O\	KA	r>	O1-X oo	5Γ
		^r	— O\M —	Ov
As X		As	St H — x cxxx	O
uT	CN	X	x x x <4	X
«£3	4П	— сч xf пз	СЧ
СЛ	•o •o	e‘	ТЗ e c Ό T) C C Ό	E*
Ox			\-г X«Z X—✓ X—/	ч/
«—	m	m	Ο o CN m	CN
ό	04	VS	cn Ό Ό «Л	CN
	r*		fx m <n	—

ο © ГЧ

СЛ

S + χ S

Ό Γχ <

• ·« ·« · · ιώ^:·<^: ·* ·· ♦· ♦ · • « · ·· · · • · ··· ·· ·· « · · · · ♦ ·♦· ·· • · · 4 · ·· ·· ·· ·· ··

	As X	X c E*
As	CN
X	£		VS rn
O	00 ЧЛ		rn t
мз ©		X «4	ЧЛ	z“s X
00	As	•o	rn	rn
X		• 04	♦X
/S X CN </T	•u Ό T3	CN	zs X CN	s-z Γ-χ 04 o
x—/	X—z	As	oT	A^-
©	T*	x-	40	X
OX		r*	rn	*
X	As X	£	«* z-s X	Е
·—»	CN	rn	^J4	40
•D	Ό*		Ό	a—ΐ
	X-Z		x—'	(
Γχ		00	00	o
CN	04	КГ	O	Os
04			<n

чп . «ч

r< 1	Z“S X
o
——	cn
	X—*
	O
	rn
X	vi
m s	ί rn
o
	£
00
•	o
o r*	04
	N>
	•
« *>	00
£	4©
ЛЗ CN	• * /-s X
x>	^—4
O	·—·
vs	е“
04

ο Ο

Ο Α^ a <Ν

Ε

Χ—Ζ <η

Os

X rn ♦J* CN

t^· <n	* *r I X CN	CN Hr	>—s X m.
	OX	CN	X*
£	сч g	c/T	oo
СЧ		's-Ζ	Os

rn o' сл

Ch

CN

ГЧ T

ί^
	qr
X s	X < Q	Ox Os'
c~	—.
-T	co
xr	W	• e.
<	m	40 (N

o m

A <N

OQ O

ТГ

O vn <n o

Ό

O m <N m

ТГ Ν'

957/98-РС

♦ ·

1€?4 ·· •· ·· •· •· • ft ·· ·· • · » ···

	x £
Ю
o	. r~
r’i «<	ό •o £
o	Ό t<
Ui	00

m o m o СЧ m rn m

oo m

СЧ

S' ·· • · • · ··· ·· ·· •· ·· •· •· ·· xr o (N 40 . O\ .Ol Os r* un ΤΓ o

СЧ — — os 04 — СЧ — <L> E E 32 </>

> vn ^r =3

o m Os ГЧ oo m oo 40 m vn en —

O O rO СЛ H do O {X.

</5 U) <

o rc

Έ z

so •ЧТ

957/98-РС

ТАБЛИЦА 4 Фармакологични данни

Пример №	Ефект на свързване в hNK-3-CHOa IC50 (пМ)
2	1,6
5	1,2
6	0,8
9	3,2
11	2,6
14	1,7
17	3,4
18	0,4
21	0,9
22	1,3
30	1,1
31	3,3
33	0,7
34	0,8
40	1,1
42	2,7

^ahNK-3-CHO = човешки неврокинин-3 рецептори експресирани в СНО клетъчни линии; използвана радиолиганда [¹²⁵l]-[Me-Phe⁷]-NKB.

Claims (20)

1. Съединение с формула (I) или техни солвати или соли, в която Аг означава в даден случай заместен арил или Cs-7-циклоалкилдиенилова група или в даден случай заместена ароматна хетероциклена група съдържаща един пръстен или кондензирани пръстени,

R означава С^б-алкил, Сз-уциклоалкил, С3.7циклоалкилалкил, в даден случай заместен фенил или фенилCi-6-алкил, в даден случай заместен петатомен хетероароматен пръстен, съдържащ до четири хетероатоми избрани от О и N, хидрокси Ci-6-алкил, амино-С1-б-алкил, Ci-6-алкиламиноалкил, ди-Ci.₆-алкиламиноалкил, С1-6ациламиноалкил, Ci-s-алкоксиалкил, Ci-e-алкилкарбонил, карбокси, Ci-6-алкоксикарбонил, С^е-алкоксикарбонил-С^валкил, аминокарбонил, Ci-β-алкиламинокарбонил, ди-Сьвалкиламинокарбонил, халогено-Ci.₆-алкил, или R е група -(СНг)р-, в която р е 2 или 3, която група образува пръстен с въглероден атом от Аг,

Ri означава водород или в даден случай до четири заместители избрани от Ci-б-алкил, Ci.β-алкенил, арил, Ci-балкокси, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбокси, карбоксамидо, сулфонамидо, Ci.₆-алкоксикарбонил,

957/98-РС • · трифлуорометил, ацилокси, фталимидо, амино, или моно- и ди-С1-б-алкиламино,

R₂ означава водород, Ci-6-алкил, хидрокси, халоген, циано, амино, моно- или ди-Ci.₆-алкиламино, алкилсулфониламино, моно- или ди-Ci-6-алканоиламино, където всяка алкилова група е в даден случай заместена с амино група или с моно- или диалкиламино група, или R₂ е остатък -X-(CH₂)_n-Y, в който X е връзка или -О- и η е цяло число в порядъка от 1 до 5, при условие, че когато X е -Ο-, η е само цяло число от 2 до 5 и Υ означава група ΝΥιΥ₂, в която

Υι и Y₂ са независимо избрани от водород, Ci-6-алкил, Ci-6 алкенил, арил или арил-Ci-е-алкил или Y е хидрокси, халоген или в даден случай заместена N-свързана единична или кондензирана пръстенна хетероциклена група,

R₃ означава с права или разклонена верига Ci-eалкил, Сз-7-циклоалкил, С₄.7-циклоалкилалкил, в даден случай заместен арил, или в даден случай заместена единична или кондензирана ароматна хетероциклена група и

R₄ означава водород или Ci-6-алкил.

2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг означава фенил.

3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че R означава етил.

4. Съединение съгласно някоя от претенции 1 до 3, характеризиращо се с това, че R₂ означава радикал

-X-(CH₂)_n-Y.

5. Съединение съгласно някоя от претенции 1 до 4, характеризиращо се с това, че -X-(CH₂)_n-Y е радикал с формула

957/98-РС т (a) в която Т означава Ci-е-алкил, Ci_₆-алкоксикарбонил, арил или ароматна хетероциклена група, и или X е О и η е 2 или 3, или X е връзка и η е 1, 2 или 3.

6. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че Т означава метилова група.

7. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че Т означава фенилова група, заместена с една или повече алкокси групи.

8. Съединение съгласно претенция 5 характеризиращо се с това, че Т е пиримидинова група.

9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че -X-(CH₂)_n-Y е радикал с формула където X е О или връзка, η е 1, 2 или 3, Τι и Т₂ всеки независимо означава хидрокси, Ci-e-алкоксикарбонил, С^валкил, арил или единична или кондензирана пръстенна ароматна хетероциклена група или Τι и Т₂ заедно с въглеродните атоми, с които са свързани образуват карбоциклен пръстен; споменатата арилна или ароматна хетероциклена групи могат да бъдат в даден случай заместени с един или два Ci-6-алкил, алкокси, хидрокси, халоген, халогеналкилова групи; или едната от Τί или Т₂ е оксогрупа, а

957/98-РС • · · · другата е избрана от изброените по-горе като подходящи групи.

10. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че и Т₂ заедно с въглеродния атом, към който са свързани образуват карбоциклен пръстен.

11. Съединение съгласно претенция 9 характеризиращо се с това, че в R₂ η е цяло число 1 или 2.

12. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг е фенил, R е етил, Ri е водород, R₂ е радикал -X-(CH₂)_n-Y, където X е Ο, η е 1,2 или 3 и Υ е остатък с формула (а) както е дефинирана в претенция 5 или остатък с формула (Ь) както е дефинирана в претенция 9.

13. Съединение съгласно претенция 1 както е описано в примери 1-46 или негова сол или негов солват.

14. Съединение съгласно претенция 1, както е описано в примери 18, 30, 33 и 40 или негова сол или негов солват.

15. Метод за получаване на съединения с формула (I) или негова сол и/или негов солват, характеризиращ се с това, че съединение с формула (III) (III) в която R', R’4 и Аг' са R, R4 и Аг както са дефинирани при формула (I) или група или атом, които могат да бъдат превърнати в R, R4 и Аг респективно, със съединение с формула (II) или негово активно производно

957/98-РС

1 130 (Η) където Rf, R₂' и R3' са Ri, R₂ и R3 респективно, имат значенията дефинирани във връзка с формула (I) или група, която може да се превърне в Ri, R₂ и R3 като се получава съединение с формула (lb):

(lb) в която Ar', R', R'i, R'₂ и R'3 са дефинирани по-горе и в даден случай след това се извършва един или повече от следващите етапи по избор:

(i) превръщане на Ar', R',Rf ,R'₂, И'з и R'₄ в Ar, R,

Ri, R₂, R3 и R₄ респективно както се изисква, за да се получи съединение с формула (I), (Н) превръщане на съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I) и (iii) приготвяне на сол на съединението с формула (I) и/или негов солват.

16. Фармацевтичен състав характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов фармацевтично приемлив солват и фармацевтично приемлив носител.

957/98-РС

17. Метод за лечение и/или профилактика първични и вторични състояния у бозайници, характеризиращ се с това, че към нуждаещия се от такова лечение и/или профилактика бозайник се прилага ефективно нетоксично количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов фармацевтично приемлив солват.

18. Съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов фармацевтично приемлив солват за използване като активна терапевтична субстанция.

19. Съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов фармацевтично приемлив солват за използване за лечение и/или профилактика на първични и вторични състояния.

20. Използване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов фармацевтично приемлив солват за производство на лекарствени средства за лечение на първични и вторични състояния.