KR19990071598A - 퀴놀린-4-카르복사미드 유도체, 그의 제조 방법 및 뉴로키닌3 (nk-3) 및 뉴로키닌 2 (nk-2) 수용체 길항제로서의 그 용도 - Google Patents

퀴놀린-4-카르복사미드 유도체, 그의 제조 방법 및 뉴로키닌3 (nk-3) 및 뉴로키닌 2 (nk-2) 수용체 길항제로서의 그 용도 Download PDF

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마리오 그루그니
루카 프란세스코 라베글리아
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파올로 비지, 엔리꼬 카쭐라니
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식 중,
Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 C5-7시클로알크디에닐기, 또는 임의로 치환된 단일 또는 융합 고리 방향족 헤테로시클릭기이고;
R은 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 페닐 C1-6알킬, O 및 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 임의로 치한된 5원 헤테로방향족 고리, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, C1-6알킬아미노알킬, 디 C1-6알킬아미노알킬, C1-6아실아미노알킬, C1-6알콕시알킬, C1-6알킬카르보닐, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐 C1-6알킬, 아미노카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 디 C1-6알킬아미노카르보닐 또는 할로게노 C1-6알킬이거나; R은 Ar의 탄소 원자와 함께 고리를 형성하는 기 -(CH2)p- (p는 2 또는 3임)이고;
R1은 수소이거나, C1-6알킬, C1-6알케닐, 아릴, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복사미도, 술폰아미도, C1-6알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, 아실옥시, 프탈이미도, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-6알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 4개 이하의 임의의 치환기를 나타내고;
R2는 수소, C1-6-알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, 알킬술포닐아미노, 모노- 또는 디-C1-6알카노일아미노를 나타내고, 여기서 임의의 알킬기는 아미노기 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기로 임의로 치환되거나, R2는 잔기 -X-(CH2)n-Y (여기서, X는 결합 또는 -O-이고, n은 1 내지 5 범위의 정수이며, 단, X가 -O-인 경우에 n은 단지 2 내지 5의 정수이며, Y는 기 NY1Y2로서, Y1및 Y2는 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, 아릴 또는 아릴-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, Y는 히드록시, 할로겐 또는 임의로 치환된 N-결합된 단일 또는 융합 고리 또는 헤테로시클릭기임)이고;
R3은 분지형 또는 선형 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C4-7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 단일 또는 융합 고리 방향족 헤테로시클릭기이고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다.

Description

퀴놀린-4-카르복사미드 유도체, 그의 제조 방법 및 뉴로키닌 3 (ＮＫ-3) 및 뉴로키닌 2 (ＮＫ-2) 수용체 길항제로서의 그 용도
본 발명은 신규한 화합물, 구체적으로는 신규한 퀴놀린 유도체, 그러한 화합물의 제조 방법, 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 그러한 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
포유 동물 펩티드 뉴로키닌 B (NKB)는 서브스턴스 (Substance) P (SP) 및 뉴로키닌 A (NKA)도 또한 포함하는 타키키닌 (Tachykinin) (TK) 펩티드 패밀리에 속한다. 약물학 및 분자생물학적 증거는 3가지 서브타입의 TK 수용체 (NK1, NK2및 NK3)의 존재를 나타냈고, NKB는 낮은 친화도로 다른 두 수용체를 인식하기도 하지만, 우선적으로는 NK3수용체에 결합한다 (Maggi et al, 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93).
선택적 펩티드 NK3수용체 길항제는 공지되어 있고 (Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31, 125-135), 펩티드성 NK3수용체 효능제와 관련된 발견은 NKB가 NK3수용체를 활성화시킴으로써 기도, 피부, 척수 및 흑선 경로에 있어서 신경 입력의 조절에 중요한 역할을 함을 시사한다 (Myers and Undem, 1993, J. Physiol., 470, 665-679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14(2), 712-720; Arenas et al., 1991, J. Neurosci., 11, 2332-8). 그러나, 공지된 길항제의 펩티드 유사 특성은 대사의 관점에서 볼 때 그들이 실제적인 치료제로서 기능하기에는 매우 불안정한 것으로 생각된다.
본 발명자들은 대사의 관점에서 공지된 펩티드성 NK-3 수용체 길항제보다 더욱 안정하며, 치료 효능이 강력한 신규한 부류의 비-펩티드성 NK-3 길항제를 발견하였다. 이러한 화합물은 NK-2 길항제 활성도 가지며, 따라서 타키키닌 수용체, 특히 NK-3 및 NK-2의 과잉 자극을 특징으로하는 다양한 임상 증상의 예방 및 치료에 강력한 효능이 있는 것으로 생각된다.
이러한 증상은 만성 폐쇄성 폐 질병 (COPD), 천식, 기도 활동 항진, 기침과 같은 호흡기 질병; 염증성 장 질병, 건선, 결합조직염, 골관절염, 류마티스성 관절염 및 염증성 통증과 같은 염증성 질병; 신경원성 염증 또는 말초 신경병증, 습진 및 비염과 같은 알레르기; 안구 염증, 결막염, 봄철의 결막염 등과 같은 눈병; 피부 구반 및 장개, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기 및 다른 습진성 피부염과 같은 피부병, 피부 장애 및 소양증; 이식 조직의 거부와 같은 역 면역성 반응 및 전신 홍반성 루푸스와 같은 면역 증강 또는 억제와 관련된 장애; 궤양성 대장염, 크론 (Crohn's) 병 및 뇨실금 등의 내장의 신경원 조절과 연관된 장애와 같은 위장 (GI) 장애 및 GI 관 질병; 신장 장애 및 방광 기능의 장애 (이하, '1차 증상'으로서 언급됨)를 포함한다.
이들 중 특정 화합물은 CNS 활성도 또한 나타내고, 따라서, 특히 불안, 우울증, 정신병 및 정신분열증과 같은 중추 신경계 장애, AIDS 관련 치매, 알츠하이머 (Alzheimer) 타입의 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운 (Down's) 증후군, 헌팅톤 (Huntington's) 병, 파킨슨 (Parkinson's) 병, 운동 장애 및 경련성 장애 (예를 들면, 간질)와 같은 신경변성 장애; 다발성 경화증 및 근위축성 외측 경화증과 같은 탈수초 질병 및 당뇨병성 신경병증, AIDS 관련 신경병증, 화학요법-유래 신경병증 및 신경통과 같은 다른 신경병리적 장애; 스트레스 관련 신체 장애; 어깨 및(또는)손 증후군과 같은 교감신경계 이영양증; 기분변조 장애; 식사 장애 (예를 들면, 음식 섭취 장애); 경피증 및 호산성 간질증과 같은 섬유 및 콜라겐 장애; 협심증, 편두통 및 레이노드 (Reynaud's) 병 및 통증 또는 외상 수용과 같은 혈관 확장 및 혈관 수축성 질병에 의해 유발되는 혈류 장애, 예를 들면, 전술된 증상 중 임의의 것에 기인하거나 연관된, 특히, 편두통에 있어서의 통증의 전달 (이하, '2차 증상'으로서 언급됨)을 치료하는데 사용될 것으로 생각된다.
화학식 (I)의 화합물은 뉴로키닌-3 수용체 활성 (정상, 과활성 또는 저활성)이 환자의 증상에 관련된 정도를 평가하는 진단 도구로서도 또한 유용하다고 생각된다.
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물, 그의 용매화물 또는 염이 제공된다.
상기 식 중,
Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 C5-7시클로알크디에닐기, 또는 임의로 치환된 단일 또는 융합 고리 방향족 헤테로시클릭기이고;
R은 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 페닐 C1-6알킬, O 및 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 임의로 치한된 5원 헤테로방향족 고리, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, C1-6알킬아미노알킬, 디 C1-6알킬아미노알킬, C1-6아실아미노알킬, C1-6알콕시알킬, C1-6알킬카르보닐, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐 C1-6알킬, 아미노카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 디 C1-6알킬아미노카르보닐 또는 할로게노 C1-6알킬이거나; R은 Ar의 탄소 원자와 함께 고리를 형성하는 기 -(CH2)p- (p는 2 또는 3임)이고;
R1은 수소이거나, C1-6알킬, C1-6알케닐, 아릴, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복사미도, 술폰아미도, C1-6알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, 아실옥시, 프탈이미도, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-6알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 4개 이하의 임의의 치환기를 나타내고;
R2는 수소, C1-6-알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, 알킬술포닐아미노, 모노- 또는 디-C1-6알카노일아미노를 나타내고, 여기서 임의의 알킬기는 아미노기 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기로 임의로 치환되거나, R2는 잔기 -X-(CH2)n-Y (여기서, X는 결합 또는 -O-이고, n은 1 내지 5 범위의 정수이며, 단, X가 -O-인 경우에 n은 단지 2 내지 5의 정수이며, Y는 기 NY1Y2로서, Y1및 Y2는 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, 아릴 또는 아릴-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, Y는 히드록시, 할로겐 또는 임의로 치환된 N-결합된 단일 또는 융합 고리 또는 헤테로시클릭기임)이고;
R3은 분지형 또는 선형 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C4-7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 단일 또는 융합 고리 방향족 헤테로시클릭기이고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다.
적합하게는, Ar은 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 비치환된 페닐을 나타낸다.
R이 C1-6알킬카르보닐을 나타내는 경우, 예를 들면, 아세틸이다.
적합하게는, R은 C1-6알킬, 예를 들면, 에틸을 나타낸다.
바람직하게는, R은 에틸이다.
R이 C1-6알콕시카르보닐을 나타내는 경우, 예를 들면, 메톡시카르보닐이다.
적합하게는, R1은 수소 또는 C1-6알킬, 예를 들면, 메틸을 나타낸다.
바람직하게는, R1은 수소이다.
R2가 할로겐을 나타내는 경우, 적합하게는 불소이다.
R2가 모노- 또는 디-C1-6알카노일아미노를 나타내는 경우, 알카노일기는 바람직하게는 말단 탄소 원자 상에서 아미노기로 적합하게 치환된 N-헥사노일기이다.
Y가 임의로 치환된 N-결합된 단일 또는 융합 헤테로시클릭기인 경우, 임의의 단일 또는 융합 고리는 적절하게 포화 또는 불포화되고, 5- 또는 6-고리 원자로 구성되어 있고, 상기 고리 원자는 임의로는 O 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2개이의 헤테로 원자를 추가로 포함한다.
Y가 N-결합된 단일 또는 융합 헤테로시클릭기인 경우, 1 또는 2개의 고리 원자는 1 또는 2개의 옥소기 또는 1 또는 2개의 히드록시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬, 아릴 또는 단일 또는 융합 고리 방향족 헤테로시클릭기로 임의로 치환되거나, 또는 인접한 고리 원자상의 치환기들이 카르보시클릭 고리를 형성하고; 상기 아릴 또는 방향족 헤테로시클릭기는 임의로 1 또는 2개의 C1-6알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 할로겐알킬기로 치환된다.
바람직하게는, Y는 N-결합된 단일 또는 융합 헤테로시클릭기를 나타내고, 임의의 단일 또는 융합 고리는 포화 또는 불포화되고 5- 또는 6-고리 원자로 구성되고, 상기 고리 원자는 임의로 O 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 추가로 포함하고, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자는 1 또는 2개의 옥소기 또는 1 또는 2개의 히드록시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬, 아릴 또는 단일 또는 융합 고리 방향족 헤테로시클릭기로 임의로 치환되거나, 또는 인접한 고리 원자 상의 치환기들이 카르보시클릭 고리를 형성하고; 상기 아릴 또는 방향족 헤테로시클릭기는 1 또는 2개의 C1-6알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 할로겐알킬기로 임의로 치환된다.
Y가 1 또는 2개의 고리 원자 상에 OH 또는 옥소 치환체를 갖는 상기 헤테로시클릭기를 나타내는 경우, 상기 원자는 바람직하게는 결합된 N 원자에 인접하게 위치된다.
헤테로 원자를 추가로 포함하는 적합한 N-결합된 단일 고리 6-원 포화 헤테로시클릭기는 모르폴리노기 또는 피페라지닐기, 예를 들면, 임의로 치환된 4-페닐피페라지닐기이다.
적합한 N-결합된 융합 고리 헤테로시클릭기는 벤젠 고리에 융합된 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 포함한다.
벤젠 고리에 융합된 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 포함하는 적합한 N-결합된 융합 고리 헤테로시클릭기는 2-(1,2,3,4-테트라히드로)이소퀴놀리닐기이다.
벤젠 고리에 융합된 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 포함하는 적합한 N-결합된 융합 고리 헤테로시클릭기는 2-이소인돌리닐기이다.
벤젠 고리에 융합된 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리를 포함하고, 1개의 포화 고리 원자 상에 옥소 치환체를 갖는, 적합한 N-결합된 융합 고리 헤테로시클릭기는 1,4-디히드로-3-(2H)-이소퀴놀리논-2-일기 또는 3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀리논-2-일기이다.
벤젠 고리에 융합된 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리를 포함하고, 2개의 포화 고리 탄소 원자 상에 옥소 치환체를 갖는, 적합한 N-결합된 융합 고리 헤테로시클릭기는 호모프탈이미도기이다.
R2가 잔기 -(CH2)n-Y를 나타내는 경우, Y의 예는 아미노기 또는 모노- 또는 디-C1-6-알킬아미노기를 포함한다. 잔기 -(CH2)n-Y 중 Y의 또 다른 예는 모르폴리노기, 4-페닐피페라진기 또는 N-메틸-N-벤질아미노기이다.
잔기 -X-(CH2)n-Y로서 바람직한 것은 화학식 (a)의 기이다.
상기 식 중, T는 C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, 아릴 또는 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고, X는 O이고 n은 2 또는 3이거나, X는 결합이고 n은 1, 2 또는 3이다.
적합하게는, X는 O이다. 적합하게는, X는 결합이다.
T가 C1-6알킬기를 나타내는 경우, 바람직하게는 메틸기이다.
T가 아릴기를 나타내는 경우, 적합하게는 특히 피페라지닐기 상의 부착점에 대해 위치 2에 치환되는 경우, 임의로 치환된 페닐기, 바람직하게는 1개 이상, 예를 들면, 3개 이하의 알콕시기, 특히 메톡시기로 치환된 페닐기이다.
T가 방향족 헤테로시클릭기를 나타내는 경우, 적합한 기는 질소 원자 2개를 갖는 6-원 방향족 헤테로시클릭기, 적절하게는 피리미딘기, 바람직하게는 2-피리미딘기이다.
잔기 -X-(CH2)n-Y로서 또 다른 바람직한 것은 화학식 (b)의 기이다.
상기 식 중, X는 O 또는 결합이고, n은 1, 2 또는 3이고, T1및 T2는 각각 독립적으로 히드록시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬, 아릴 또는 단일 또는 융합 고리 방향족 헤테로시클릭기를 나타내거나, T1및 T2는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 고리를 형성하고; 상기 아릴 또는 방향족 헤테로시클릭기는 하나 또는 두 개의 C1-6알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 할로겐알킬기로 임의로 치환되거나; T1또는 T2중 하나는 옥소기이고, 다른 하나는 상기 언급된 기로부터 적절하게 선택된다.
바람직하게는, T1및 T2는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 고리, 특히, 시클로헥실 고리를 형성한다.
R2가 잔기 -(CH2)n-Y를 나타내는 경우, n은 적합하게는 정수 1 또는 2이고, 예를 들면, 1이다.
잔기 -(CH2)n-Y의 예는 아미노메틸 및 메틸아미노메틸을 포함하고, 또 다른 예는 모르폴리노메틸이다.
R2가 잔기 -O-(CH2)n-Y를 나타내는 경우, Y의 예는 OH, 2-이소인돌리닐, 호모프탈이미도, -2-(1,2,3,4-테트라히드로)이소퀴놀리닐, 1,4-디히드로-3(2H)-이소퀴놀리논-2-일, 특히, 3,4-디히드로-1-(2H)-이소퀴놀리논-2-일을 포함한다. 잔기 O-(CH2)n-Y 중 Y의 또 다른 예는 프탈이미도; 3-히드록시-3,4-디히드로-1-(2H)-이소퀴놀리논-2-일; 1(2H)-이소퀴놀리논-2-일 (바람직한 기); 숙신이미도; 말레이미도; 2,2-디메틸-4-옥소-3-이미다졸리디닐; 4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일 (바람직한 기); 4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일 (바람직한 기); 4-페닐피페라진-1-일 (바람직한 기), 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일 (바람직한 기); 2-페닐-4-옥소-3-이미다졸리디닐 및 2,2-디메틸-5-페닐-4-옥소-3-이미다졸리디닐이다.
R2가 잔기 -O-(CH2)n-Y를 나타내는 경우, n은 적합하게는 정수 2 또는 3이다.
바람직하게는, R2는 잔기 -X-(CH2)n-Y를 나타낸다.
일면으로는, X는 결합이다.
적합하게는, X는 O를 나타낸다. R4가 C1-6알킬인 경우의 예는 메틸이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 Ar이 페닐이고, R이 에틸이고, R1이 수소이고, R2가 기 -X-(CH2)n-Y (여기서, X는 바람직하게는 O 또는 결합이고, n은 1, 2 또는 3이고, Y는 상기 정의된 화학식 (a) 또는 (b)의 기임)인 화합물이고; 구체적으로는, 실시예 18, 30, 33 및 40의 화합물로 언급될 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심, 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물에 별표 (*)로 표지된 탄소 원자를 가질 수 있고, 따라서, 하나를 넘는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미체를 포함하여, 그러한 모든 입체이성질체 형태 및 그의 혼합물로 확대된다. 특히, 본 발명은 화학식 (I)의 별표 탄소 원자가 화학식 (Ia)에서 나타나는 입체화학을 갖는 화합물을 포함한다.
상기 식 중, Ar, R, R1, R2, R3및 R4는 화학식 (I)에 정의된 바와같다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 염 또는 용매화물은 바람직하게는 약제학상 허용되거나 실질적으로 순수한 형태이다. 약제학상 허용되는 형태라 함은 특히, 희석제 및 담체와 같은 통상의 약제학적 첨가제를 제외한 약제학상 허용되는 수준의 순도를 갖고, 통상적인 투여 수준에서 독성 물질을 포함하지 않는 것을 의미한다.
실질적으로 순수한 형태는 일반적으로는 50 % 이상 (통상의 약제학적 첨가제는 제외함), 바람직하게는 75 %, 더욱 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 %의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 함유할 것이다.
바람직한 약제학상 허용되는 형태는 결정 형태이고, 그러한 약제학적 조성물 형태를 포함한다. 염 및 용매화물의 경우에 있어서, 추가의 이온 및 용매 부분도 비독성이어야 한다.
적합하게는, 염은 약제학상 허용되는 염이다.
적합하게는, 약제학상 허용되는 염은 통상의 약제학적 산, 예를 들면, 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산, 숙신산, 벤조산, 아스코르브산 및 메탄술폰산과의 산부가염을 포함한다.
적합한 약제학상 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물의 산성 잔기의 염을 포함하고, 예를 들면, 카르복시기 또는 페놀성 히드록시기의 염으로 존재한다.
적합한 산성 잔기의 염은 예를 들면, 알루미늄과 같은 금속염, 리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염 및 트리에틸아민과 같은 저급 알킬아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)-아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)-아민과 같은 히드록시 알킬아민, 비시클로헥실아민과 같은 시클로알킬아민, 또는 프로카인, 디벤질피페리딘, N-벤질-β-페네틸아민, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민 또는 피리딘, 콜리딘, 퀴닌 또는 퀴놀린과 같은 피리딘 유형의 염기와의 암모늄 또는 치환된 암모늄염을 포함한다.
적합한 용매화물은 약제학상 허용되는 용매화물이다.
적합한 약제학상 허용되는 용매화물은 수화물을 포함한다.
용어 '알킬'은 (달리 상술되지 않으면) 단독으로 사용되거나 다른 기의 부분 (예를 들면, '알콕시'기)를 형성하는 경우, 1 내지 12개, 적합하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸기를 포함한다.
용어 '카르보시클릭'은 시클로알킬 및 아릴 고리를 의미한다.
용어 '시클로알킬'은 3 내지 12개, 적합하게는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다.
용어 '아릴'은 페닐 및 나프틸을 포함하고, 바람직하게는 페닐은 달리 상술되지 않으면, 할로겐, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시 또는 알킬카르보닐기로부터 선택된 5개 이하, 바람직하게는 3개 이하의 치환체를 임의로 포함한다.
용어 '방향족 헤테로시클릭기'는 5 내지 12개, 적합하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하고, 4개 이하의 헤테로 원자를 포함하거나 각 고리가 S, O 또는 N으로부터 선택된 기를 포함한다.
달리 상술되지 않으면, 임의의 헤테로시클릭기에 적합한 치환기는 알킬, 알콕시, 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이하의 치환기로 임의로 치환되거나 인접한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 치환기를 포함하고, 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 아릴기, 바람직하게는 벤젠 고리를 형성할 수 있고, 상기 2개의 치환기로서 표현되는 아릴기의 탄소 원자 자체는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 플루오르 또는 염소를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아실"은 산의 잔기, 특히, 알킬- 또는 아릴-카르보닐기와 같은 카르복실산의 잔기를 포함한다.
본 발명은 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 활성 유도체와 반응시켜 화학식 (Ib)의 화합물을 형성하고, 임의로는 후속하여 하기 임의 단계
(i) Ar', R', R'1, R'2, R'3및 R'4중 어느 하나를 필요에 따라 각각 Ar, R, R1, R2, R3또는 R4로 전환시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계;
(ii) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계; 및
(iii) 화학식 (I)의 화합물의 염 및(또는) 그의 용매화물을 제조하는 단계
중 하나 이상을 수행하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 그의 염 및(또는) 그의 용매화물의 제조 방법도 또한 제공한다.
(상기 식 중, R', R'1, R'2, R'3, R4' 및 Ar'은 화학식 (I)에 정의된 R, R1, R2, R3, R4및 Ar이거나, 각각 R, R1, R2,R3, R4및 Ar로 전환될 수 있는 기 또는 원자임)
다른 기로 전환될 수 있는 적합한 기는 상기 기의 보호된 형태를 포함한다.
적합하게는, Ar', R', R'1또는 R'3은 각각 Ar, R, R1또는 R3또는 그의 보호된 형태를 나타낸다.
적합하게는, R'2는 통상의 방법에 의해 R2로 전환될 수 있는 보호된 형태 이외의 기를 나타낸다.
적합하게는, R'4는 수소를 나타내어, 필요한 R4가 알킬인 화학식 (I)의 화합물을 R4가 수소인 상응하는 화합물로부터 편리하게 제조한다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 화합물은 활성 유도체로서 존재한다.
화학식 (II)의 화합물의 적합한 활성 유도체는 화학식 (II)의 화합물의 카르복시기가 상이한 기 또는 원자, 예를 들면, 카르복시 할로겐화물, 바람직하게는 염화물, 또는 아지드화물 또는 카르복실산 무수물로 대체된 화학식 (II)의 화합물의 일시적 활성 형태 또는 유도체이다.
다른 적합한 활성 유도체는 화학식 (II)의 화합물의 카르복실기 및 알킬 클로로포르메이트 사이에 형성된 혼합 무수물; 시아노메틸 에스테르, 티오페닐 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, p-니트로티오페닐 에스테르, 2,4,6-트리클로로페닐 에스테르, N-히드록시피페리딘 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, N-히드록시프탈이미도 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 N-히드록시 벤조트리아졸 에스테르와 같은 활성 에스테르를 포함하고; 다른 방법으로는, 화학식 (II)의 화합물의 카르복시기를 카르보디이미드 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸을 사용하여 활성화시킬 수 있다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 활성 유도체와 화학식 (III)의 화합물 사이의 반응은 선택된 특정 화합물에 적절한 통상의 조건하에 수행한다. 일반적으로, 화학식 (II)의 화합물이 활성 유도체로서 존재하는 경우, 활성 유도체를 제조하는데 사용된 것과 동일한 용매 및 조건을 사용하여 반응을 수행하는데, 바람직하게는 활성 유도체는 화학식 (Ib)의 화합물을 형성시키기 전에 동일 반응계내에서 제조한 다음, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및(또는) 그의 용매화물을 제조한다.
예를 들면, 화학식 (II)의 화합물의 활성 유도체와 화학식 (III)의 화합물 사이의 반응은
(a) 먼저 산 염화물을 제조한 다음, 상기 염화물을 무기 또는 유기 염기의 존재하에, 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 적합한 비양성자성 용매 중에서 -70 ℃ 내지 50 ℃ 범위 (바람직하게는, -10 ℃ 내지 20 ℃ 범위)의 온도에서 화학식 (III)의 화합물과 반응시키거나;
(b) 화학식 (II)의 화합물을 N,N'-카르보닐 디이미다졸 (CDI) 또는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-디메틸아미노프로필-N'-에틸카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 등의 적합한 축합제의 존재하에 수율을 최대로 하고, 라세미화 과정을 피하기 위해 (참조: Synthesis, 453, 1972) 바람직하게는 N-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 존재하에, 또한 아세토니트릴 (MeCN) 및 테트라히드로푸란 (THF)의 혼합물, 예를 들면, 1:9 내지 7:3 (MeCN:THF)의 부피비 혼합물과 같은 비양성자성 용매 중에서, -70 ℃ 내지 50 ℃ 범위 (바람직하게는, -10 ℃ 내지 25 ℃ 범위)의 온도에서 화학식 (III)의 화합물로 처리하여 수행할 수 있다. 바람직한 반응을 하기 반응식 1에 기재한다.
여기서, Ar', R', R'1, R'2, R'3및 R'4는 상기 정의된 바와같다. 화학식 (Ib)의 화합물이 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있거나, 화학식 (I)의 한 화합물이 적합한 치환체의 상호 전환에 의해 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환될 수 있음을 알게될 것이다. 따라서, 특정한 화학식 (I) 및 (Ib)의 화합물이 본 발명의 또 다른 화합물을 형성시키는데 증간체로서 유용하다.
따라서, 본 발명은 또 다른 일면으로는, Ar', R', R'1, R'2, R'3또는 R'4의 하나 이상의 각각 Ar, R, R1, R2, R3또는 R4가 아닌 상기 정의된 화학식 (Ib)의 화합물을 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 그의 염 및(또는) 그의 용매화물의 제조 방법을 제공하여 화학식 (I)의 화합물을 제공하고; 이후에, 필요에 따라 하나 이상의 하기 임의의 단계를 수행한다:
(i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계; 및
(ii) 화학식 (I)의 화합물의 염 및(또는) 그의 용매화물을 제조하는 단계.
적합하게는, 화학식 (Ib)의 화합물에 있어서, 치환기 Ar', R', R'1및 R'3은 각각 Ar, R, R1및 R3이거나, 그의 보호된 형태이고, R'2는 하나 이상의 단계에 의해 치환기 R2로 전환될 수 있는 기 또는 원자이고,R'4는 이후에 필요한 C1-6알킬기로 전환되는 수소이다.
바람직하게는, R'2는 OH, CH3 또는 아미노기를 나타낸다.
R'2는 X와 n이 화학식 (I)에 정의된 바와같고, Y' (예를 들면, Y'는 NH2를 나타냄)가 또 다른 기 Y로 전환될 수 있는 잔기 -X-(CH2)n-Y'를 나타낸다.
전술된 바와 같이 Ar, R, R1또는 R3의 통상의 보호된 형태인 임의의 기 Ar', R', R'1또는 R'3의 Ar, R, R1또는 R3으로의 전환은 적합한 탈보호 방법과 같은 적절한 통상의 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
임의의 기 R'2의 R2로의 전환 (상기 잔기 -X-(CH2)n-Y' 중 임의의 기 Y'의 또 다른 기 Y로의 전환을 포함함)은 적절한 통상의 시약 및 조건을 사용하여 수행할 수 있다:
예를 들면, R'2가 OH인 경우, 화학식 (Ib)의 화합물을 반응식 2a 및 2b에 기재된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
여기서, Ar', R', R'1, R'2및 R'3은 상기 정의된 바와 같고, L1은 할로겐 원자, 예를 들면, 브롬과 같은 이탈기 또는 원자이고, L2및 L3은 각각 독립적으로 이탈기 또는 원자, 바람직하게는 브롬 등의 할로겐 원자와 같은 동일한 이탈기 또는 원자를 나타내고, q는 정수 1 또는 2이고, r은 0 또는 정수 1이고, x는 2 내지 5 범위의 정수이고, y는 1 내지 4 범위의 정수이고, Y1 a및 Y2 a는 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 N-결합된 단일 또는 융합 고리 헤테로시클릭기를 나타내고, 임의의 단일 또는 융합 고리는 포화되거나 불포화되고 5- 또는 6-고리 원자로 구성되며, 상기 고리 원자는 임의로는 O 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로 원자를 포함하고, 1 또는 2개의 고리 원자는 1 또는 2개의 옥소기 또는 1 또는 2개의 히드록시기, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬, 아릴 또는 단일 또는 융합 고리 방향 헤테로시클릭기로 임의로 치환되고, 상기 아릴 또는 방향족 헤테로시클릭기는 1 또는 2개의 C1-6알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 할로겐알킬기로 임의로 치환된다.
반응식 2a에 도시된 바와 같이, HNY1 aY2 a의 예는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린이다.
반응식 2a 및 2b의 반응은 R2'이 OH인 경우, 화학식 (Ib)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과의 반응에 의해, R2가 -O-(CH2)n-Y' (여기서, n은 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같고, Y'는 화학식 (I)에 정의된 바와 같거나 그것으로 전환될 수 있는 기임)인 화합물로 전환시킬 수 있음을 도시한다.
L1-(CH2)n-Y'
상기 식 중, n 및 Y'는 상기 예시된 바와 같고, L1은 할로겐 원자, 예를 들면, 브롬 및 염소와 같은 이탈기 또는 원자이다.
사용된 특정 반응 조건은 필요한 전환의 구체적인 특성 및 화학식 (IV)의 화합물의 특성과 같은 요인에 달려있으나, 일반적으로는 적절한 통상의 조건들을 사용한다. 예를 들면, 다음과 같다.
반응식 2a에서 도시된 바와 같이, R'2가 OH인 경우, 비등하는 THF 중에서 2-브로모알킬프탈이미드 및 탄산칼륨 (K2CO3)과의 반응에 의해 2-아미노알콕시로 전환시켜 프탈이미도 유도체를 얻고, 이는 다시, 알코올성 매질 중에서 히드라진 히드레이트로써 가수분해될 수 있다.
1급 아민 (즉, R'2가 O(CH2)nNH2이고, n이 상기 정의된 바와 같은 경우)을 80 ℃, DMF 중에서 o-디브로모알킬 벤젠과 반응시키고, TEA를 사용하여 형성되는 브롬화수소를 포획하여 시클릭 3급 아민으로 전환시킬 수 있다. 또한, 1급 아미노알콕시 퀴놀린을 톨루엔 중에서 호모프탈산 무수물과 함께 환류시키고, 딘-스타크 (Dean-Starck) 장치 또는 4 Å 분자체를 사용하여 형성되는 물을 공비증류 제거함으로써 호모프탈이미도알콕시 퀴놀린으로 전환시킬 수 있다. 호모프탈이미도기의 위치 3에 있는 카르보닐을 실온에서 메탄올 중의 붕수소화나트륨 (NaBH4)를 사용하여 히드록시로 환원시킬 수 있고; 후속하여, 히드록시기를 메실 클로라이드 (MsCl)와 TEA와의 반응에 의해 제거할 수 있고, 형성되는 이중 결합을 아세트산 및 트리플루오로아세트산 (AcOH/TFA)의 혼합물 중에서 팔라듐 상 탄소 촉매 (5 % Pd 상 C)를 사용하여, 수소를 사용하여 환원시킬 수 있다.
또한, 퀴놀린 고리의 위치 3에 있는 히드록시기를 실온에서, 브로모알킬 에스테르, 예를 들면, 에틸 브로모아세테이트, 및 THF 중의 K2CO3로써 알킬화시킬 수 있고; 생성된 에스테르기를 끓는 t-BuOH/MeOH 중에서 NaBH4와 같은 선택적인 금속 붕수소화물을 사용하여 알코올로 환원시킬 수 있다 (Bull. Chem. Soc. Japan, 1984, 57, 1948 또는 Synth. Commun., 1982, 12, 463). 이어서, 히드록시기를 표준 스웨른 (Swern) 조건하에 CH2CH2중에서, -60 ℃에서 옥살릴 클로라이드/DMSO를 사용하여 상응하는 알데히드로 산화시킬 수 있다 (Tetrahedron, 1978, 34, 1651). 그렇게 형성된 알데히드를 실온에서 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 같은 시클릭 2급 아민 및 메탄올 중의 NaCNBH3를 사용하여 환원성 아민화시켜 상응하는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐알콕시 유도체를 얻는다.
반응식 2b에는, R'2가 OH인 화학식 (Ib)의 화합물을 Y가 화학식 (I)의 Y에 정의된 바와 같이 N-결합된 단일 또는 융합 고리 헤테로시클릭기인 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜 Y가 각각 상기 N-결합된 단일 또는 융합 고리 헤테로시클릭기인 화학식 (I)의 화합물을 제공함이 도시되어 있다. 반응식 2b에 있어서, 헤테로시클릭기 HNY1 aY2 a는 예를 들면, N-결합된 피페라진이다. 통상의 알킬화 조건을 사용하여 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서, 바람직하게는 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재하에 일반적으로는 고온, 통상적으로는 용매의 환류 온도에서 반응을 수행한다.
R'2가 CH3인 경우, 화합물 (Ib)을 반응식 3에 기재된 바와 같이 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
여기서, Ar', R', R'1, R'2및 R'3은 상기된 바와 같고, Y1 a및 Y2 a는 반응식 2a 또는 2b에 정의된 바와 같다.
구체적으로는, R'2가 CH3인 경우, 그것을 중간체 브로모메틸 유도체 (촉매량의 벤조일퍼옥시드의 존재하에 N-브로모숙신이미드를 사용하여 제조됨)를 적절한 아민과 반응시킴으로써 (모노알킬 또는 디알킬) 아미노메틸 퀴놀린 유도체로 전환시켜 예를 들면, 3-모르폴리노메틸 유도체를 얻을 수 있다.
R'2가 NH2인 경우, 적절한 통상의 방법을 사용하여 화합물 (Ib)를 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
구체적으로는, R'2가 NH2인 경우, ω-클로로아실클로라이드와의 반응 및 후속하는 염소 원자의 치환에 의하여, 또는 환류 DMF 중 칼륨 프탈이미드와의 반응 후에, 알코올성 매질 중에서 히드라진 히드레이트로 가수분해하거나 20 내지 100 ℃에서 용매로서 메탄올 중에서 적절한 모노- 또는 디-알킬아민으로 가수분해시킴으로써 (모노알킬 또는 디알킬)아미노 아실아미노기로 전환시킬 수 있다.
추가의 구체적인 면으로는,
(a) R'1및 R'3이 상기 정의된 바와 같고, R'2가 -(CH2)n-1-CH3인 화학식 (II)의 화합물을 할로겐화시키는 단계; 및 이후에
(b) 할로겐화 생성물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, Ar이 페닐이고, R이 C1-6알킬이고, R4가 수소 또는 C1-6알킬이고, R2가 기 -(CH2)n-NHY3(여기서, Y3은 기 -CR(Ar)(R4)이고, Ar 및 R (상기 마지막에 정의된 바와 같고, n은 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 식 중, Ar', R' 및 R'4는 상기 마지막에 정의된 바와 같거나, 그의 보호된 형태이다.
화학식 (II)의 화합물은 바람직하게는, 상기된 바와 같이 활성 형태, 특히 t-부틸 에스테르이다.
할로겐화 반응은 사염화탄소와 같은 불활성 용매 중에서, 필요한 생성물의 편리한 형성 속도를 제공하는 임의의 온도, 적합하게는 용매의 환류 온도와 같은 고온에서 통상의 할로겐화제, 예를 들면, 브롬화를 위한 N-브로모숙신아미드를 사용하여 수행한다.
상기 할로겐화 생성물 및 화학식 (V)의 화합물 사이의 반응을 적합하게는, 양성자성 용매, 통상적으로는 에탄올과 같은 알카놀성 용매 중에서 0 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 수행한다.
수소의 C1-6알킬기로의 전환를 나타내는 R'4의 전환은 적절한 통상의 방법, 예를 들면, 반응식 4에 나타낸 방법을 사용하여 을 수행한다.
여기서, Ar', R', R'1, R'2, R'3및 R'4는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 한 화합물의 화학식 (I)의 또 다른 화합물로의 적합한 전환은 하나의 기 R, R1, R2, R3또는 R4가 각각 또 다른 기 R, R1, R2, R3또는 R4로 전환되는 전환을 포함하고, 상기 전환은 편리하게는 통상의 방법, 예를 들면, 본 명세서 중의 반응식에 기재된 방법을 사용하여 적절한 기 Ar', R', R'1, R'2, R3또는 R'4를 통하여 진행된다.
화학식 (I)의 한 화합물의 화학식 (I)의 또 다른 화합물로의 전환의 예는 R2가 다른 R2로 전환되는 전환을 포함한다. 따라서, R2가 n이 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 기 -O-(CH2)n-NH2인 경우, 다른 R2로의 적합한 전환을 반응식 5에 예시한다.
여기서, Ar', R', R'1, R2및 R3'은 화학식 (II) 및 (III)의 화합물에 정의된 바와 같다.
N-결합된 4-옥소이미다졸리디닐기 또는 그의 치환된 유도체를 갖는 화함물을 제공하는, R2가 기 -O-(CH2)n-NH2('1급 아민')인 화확식 (I)의 화합물과 FMOC 보호된 글리시닐 클로라이드 또는 그의 적절하게 치환된 유도체의 반응을 메틸렌 디클로라이드와 같은 불활성 용매 중에서, 필요한 생성물의 편리한 형성 속도를 제공하는 임의의 온도, 통상적으로는 주위 온도로 감소된, 예를 들면, 0 ℃ 내지 주위 온도 범위에서 편리하게 수행하여 아미노아세틸아미노에톡시 중간체 또는 적절하게 치환된 그의 유도체를 초기에 제공한다. 이러한 중간체의 고리 폐쇄는 필요한 고리의 특성에 따라 적절한 알데히드 또는 케톤으로 처리함으로써 수행한다. 따라서, 필요한 고리가 2,2-디메틸 치환된 고리인 경우, 통상적으로는 n-부탄올 용매 중에서 환류 온도에서 아세톤을 사용하거나, 2-페닐 치환된 고리가 필요한 경우, 환류시킨 메탄올 중에서 벤즈알데히드를 사용한다.
다른 방법으로는, 1급 아민 중간체를 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매 중에서, 통상적으로는 고온, 예를 들면, 용매의 환류 온도에서 숙신산 무수물과 반응시키는 경우, 생성된 3-카르복시프로파노일 중간체를 테트라히드로나프탈린과 함께 가열함으로써 시클화시켜 숙신아미도기를 제공할 수 있다.
Y가 1,4-디히드로-3(2H)-이소퀴놀리논-2-일기 또는 그의 유도체인 화합물은 에탄올, 적합하게는 무수 에탄올과 같은 알카놀성 용매 중에서, 용매의 환류 온도와 같은 고온에서 적절한 이소크로마논과의 반응에 의해 1급 아민 중간체로부터 제조하여 2-(2-히드록시메틸)페닐아세틸 중간체를 제공하고, 이것을 먼저 활성화, 예를 들면, 히드록시메틸기를 티오닐 클로라이드로 염소화에 의해 고리화시킨 다음, 테트라히드로푸란 중에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리하여 고리화를 수행하고; 바람직하게는, 고리화를 촉매량의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논의 존재하에 수행한다.
전술된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있고, 본 발명의 방법은 라세미체 뿐만 아니라, 에난티오머적으로 순수한 형태를 생성할 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 순수한 에난티오머는 상기 정의된 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (IIIa) 또는 (IIIc)의 적절한 에난티오머적으로 순수한 1급 아민과 반응시킴으로써 얻어 화학식 (I'a) 또는 (I'c)를 얻는다.
상기 식 중, R', R'4및 Ar'은 상기 정의된 바와 같다.
상기 식 중, Ar', R', R'1, R'2, R'3및 R'4는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (I'a) 또는 (I'c)의 화합물을 후속하여 상기 전환 방법에 의해 화학식 (Ia) 또는 (Ic)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<화학식 Ia>
<화학식 Ic>
상기 식 중, Ar, R, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
적합하게는, 상기 화학식 (Ia), (Ic), (I'a), (I'c), (III'a) 및 (III'c)에 있어서, R4는 수소를 나타낸다.
광학 이성질체, 예를 들면, R4가 수소가 아닌 화학식 (I)의 그러한 화합물을 분할하는 별도의 방법은 통상의 분배 분할 방법, 구체적으로는 분배 결정화 방법을 사용한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 순수한 에난티오머는 에탄올 또는 메탄올과 같은 적절한 알코올성 용매 또는 아세톤과 같은 케톤성 용매 중에서, 화학식 (I)의 라세미 화합물과 캄포술폰산과 같은 광학 활성의 강산 분할제의 반응에 의해 형성된 디아스테레오머성 염의 분배 결정화에 의해 얻는다. 염 형성 방법은 20 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 50 ℃의 온도에서 수행해야 한다.
1급, 2급 또는 3급 아민 등의 다른 염기 관능성이 분자내에 존재하는 경우에 있어서, 광범위의 광학 활성의 산 분할제가 이용되며, 타르타르산, O,O'-디-p-톨루일타르타르산 및 만델산을 포함한다.
R2가 CH3, OH 또는 NH2인 화학식 (II)의 화합물 및 그러한 화합물의 보호된 형태는 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물을 제조하는데 사용되는 방법에 따라 제조될 수 있는데, 예를 들면, 3-메틸-2-페닐-4-퀴놀린 카르복실산 (R2는 CH3이고, CAS=[43071-45-0])을 문헌 [Synthesis (1993), 993 페이지]에 기재된 방법에 따라 제조하고; 3-히드록시-2-페닐-4-퀴놀린 카르복실산 (R2는 OH이고, CAS=[485-89-2])을 미국 특허 제 2,776,290호 (1957)에 기재된 방법에 따라 제조하고; 3-아미노-2-페닐-4-퀴놀린 카르복실산 (R2는 NH2이고, CAS=[36735-26-9])를 문헌 [Chemical Abstract 77:61769u]에 기재된 방법에 따라 제조한다 (참조; Khim. Geterotsikl. Soedin. (1972), 4, 525-6). 화학식 (III) 및 (V)의 화합물은 시판중인 화합물 (특히, R'=알킬인 경우)이거나, 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, R'이 알콕시카르보닐이고, R'4가 수소이고, Ar'이 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물은 문헌 [Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199, 1936]에 기재되어 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물을 제조하는데 사용되는 것과 유사한 방법, 예를 들면, USP 제 4386091호 (Mead Johnson) 및 USP 제 4487773호 (Mead Johnson)에 개시된 방법을 사용하여 제조한다.
상기 언급된 임의의 반응에 있어서, 물질 분자내 임의의 반응기를 통상의 화학적 실시에 따라 보호할 수 있음을 알게될 것이다.
상기 언급된 임의의 반응에 있어서의 적합한 보호기는 기술 분야에 통상적으로 사용되는 것들이다. 따라서, 적합한 히드록실 보호기는 벤질 또는 트리알킬실릴기를 포함한다.
그러한 보호기의 형성 및 제거 방법은 보호되는 분자에 적절한 통상의 방법이다. 따라서, 예를 들면, 벤질옥시기는 적절한 화합물을 벤질 브로마이드와 같은 벤질 할로겐화물로 처리함으로써 제조할 수 있고, 이후에, 필요한 경우, 벤질기는 촉매적 수소화 또는 트리메틸실릴 요오드 또는 삼브롬화붕소와 같은 온화한 에테르 분해제를 사용하여 편리하게 제거할 수 있다.
상기된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 유용한 약제학적 특성을 갖고, 따라서, 본 발명은 활성 치료 물질로서 사용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물도 또한 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 1차 및 2차 증상의 치료를 위한 약제를 제조하는데 있어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물도 또한 제공한다.
그러한 약제 및 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물과 적절한 담체의 혼합에 의해 제조할 수 있다. 희석제 결합제, 충전제, 붕해제, 향미제, 착색제, 윤활제 또는 보존제를 통상의 방법으로 함유할 수 있다.
이러한 통상의 부형제는 예를 들면, 그러한 증상 치료용으로 공지된 제제의 조성물을 제조하는 것과 같이 제조할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 단위 투여 형태 및 의학 또는 수의학 분야의 용도로 변경된 형태이다. 예를 들면, 그러한 제제는 증상의 치료제로서의 용도를 위해 쓰여진 또는 인쇄된 지시가 수반된 팩 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 적합한 투여 범위는 사용되는 화합물 및 환자의 상태에 달려 있다. 이것은 특히, 흡수성에 대한 효능의 관계 및 투여 빈도 및 경로에 달려있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 임의의 경로에 의해 투여용으로 제조할 수 있고, 바람직하게는 단위 투여 형태 또는 사람 환자가 단일 투여로 스스로 투여할 수 있는 형태이다. 유리하게는, 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구, 정맥내 또는 근육내 투여에 적합하다. 제제는 활성 성분을 서방출하도록 설계될 수 있다.
조성물은 예를 들면, 정제, 캡슐, 샤세제, 바이알, 분말, 과립, 로젠지, 재구성 가능한 분말, 또는 용액, 현탁액 등의 액체 제제, 또는 좌약의 형태일 수 있다.
조성물, 예를 들면, 경구 투여에 적합한 것들은 결합제, 예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들면, 락토스, 설탕, 옥수수 전분, 인산칼슘, 솔비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트; 붕해제, 예를 들면, 전분, 폴리비닐-피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미결정 셀룰로스; 또는 약제학상 허용되는 경화제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다.
고체 조성물은 블렌딩, 충전, 정제화 등의 통상의 방법으로 얻을 수 있다. 반복되는 블렌딩 작용으로 다량의 충전제를 사용하여 활성제를 그러한 조성물에 완전하게 분포시켰다. 조성물이 정제, 분말 또는 로젠지 형태인 경우, 고체 약제학적 조성물을 제조하는데 적합한 담체, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 미분 및 호분을 사용할 수 있다. 정제를 통상의 약제학적 실시에 잘 알려진 방법에 따라 피복, 특히, 장용 피복할 수 있다. 또한, 조성물은 비소화성 캡슐, 예를 들면, 화합물, 바람직한 경우에는 담체 또는 다른 부형제를 함유하는 젤라틴 형태일 수 있다.
액체와 같은 경구 투여용 조성물은 예를 들면, 에멀션, 시럽 또는 엘릭서제 형태일 수 있거나, 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 재구성되는 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 그러한 액체 조성물은 현탁제, 예를 들면, 솔비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 수소화된 식용 지방; 유화제, 예를 들면, 레시틴, 솔비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 식용 오일, 예를 들면, 아몬드 오일, 분류된 코코넛 오일, 오일상 에스테르, 예를 들면, 글리세린의 에스테르, 또는 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알코올, 글리세린, 물 또는 규정 생리식염수를 포함하는 수성 또는 비수성 비히클; 보존제, 예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 바람직한 경우, 통상의 향미제 또는 착색제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 비경구 경로로도 또한 투여할 수 있다. 통상의 약제학적 방법에 따라, 조성물을 예를 들면, 좌약과 같은 직장 투여용으로 제조할 수 있다. 그들을 수성 또는 비수성 용액, 약제학상 허용되는 액체, 예를 들면, 무균의 발열 물질이 없는 물 또는 비경구적으로 허용되는 오일 또는 액체의 혼합물 중의 현탁액 또는 에멀션의 주사가능한 형태로 제조할 수 있다. 액체는 제균제, 산화억제제 또는 다른 보존제, 용액이 혈액과 등장성이 되게 하는 완충액 또는 용질, 증점제, 현탁제 또는 다른 약제학상 허용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 그러한 형태는 앰풀 또는 1회용 주사 도구와 같은 단위 투여 형태 또는 적절한 투여량을 꺼낼 수 있는 병 또는 주사가능한 제형을 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태 또는 농축물과 같은 다회 투여 형태로 제공할 수 있다.
본 발명의 조성물은 비강 또는 구강 경로를 통하여 흡입에 의해서도 또한 투여할 수 있다. 그러한 투여는 본 발명의 화합물 및 적합한 담체, 임의로는 탄화수소 포사약 중에 현탁된 분무 제형으로 수행할 수 있다.
바람직한 분무 제형은 미크론화 화합물 입자를 계면활성제, 용매 또는 분산제와 함께 포함하여 현탁된 입자의 침강을 방지한다. 바람직하게는, 화합물 입자 크기는 약 2 내지 10 마이크론이다.
본 발명의 화합물을 투여하는 또 다른 방법은 피부 패치 제형을 이용하는 경피 전달을 포함한다. 바람직한 제형은 피부에 부착하는 압력에 민감한 접착제 중에 분산된 본 발명의 화합물을 포함하여, 화합물이 접착제로부터 확산되어 피부를 통하여 환자에게 전달되게 한다. 일정한 속도의 경피 흡수를 위해, 천연 고무 또는 실리콘으로서 기술 분야에 잘 알려진 압력에 민감한 접착제를 사용할 수 있다.
상기한 바와 같이, 화합물의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 환자의 상태, 및 투여 빈도 및 경로에 달려있다. 단위 투여는 일반적으로는 20 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 30 내지 500 ㎎, 구체적으로는 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 ㎎을 함유할 수 있다. 조성물을 하루에 한번 이상, 예를 들면, 하루에 2, 3 또는 4회 투여할 수 있고, 70 ㎏ 성인의 하루 총 투여량은 100 내지 3000 ㎎ 범위일 것이다. 다른 방법으로는, 단위 투여는 2 내지 20 ㎎의 활성 성분을 함유하고, 바람직한 경우에는 수회로 투여되어 전술한 하루 투여량을 제공할 것이다.
본 발명에 따라 본 발명의 화합물을 투여하는 경우, 허용되지 않는 독성 효과는 예견되지 않는다.
본 발명의 화합물은 1차 증상 및 2차 증상의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 포유 둥물, 특히 사람에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 상기 증상의 치료 및(또는) 예방법도 또한 제공한다.
NH3리간드로서의 본 발명의 화합물의 활성은 방사능 표지된 NK3리간드, [125I]-[Me-Phe7]-NKB 또는 [3H]-센크티드 (Senktide)가 기니-피그 및 사람 NK3수용체에 결합하는 것을 억제하는 그의 능력에 의해 결정한다 (Renzetti et al., 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al., 1992, FEBS, 299 (1), 90-95; Chung et al., 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972).
이용된 결합 분석은 평형 상태에서 NK3수용체에 대한 [125I]-[Me-Phe7]-NKB 또는 [3H]-센크티드의 특이적 결합을 50 % 감소시키는데 필요한 개별적인 화합물의 농도 (IC50)를 결정하게 한다.
결합 분석은 각각의 시험된 화합물에 대해 2회 또는 3회로 수행된 2 내지 5회의 개별적인 실험의 평균 IC50값을 제공한다. 가장 강력한 본 발명의 화합물은 0.1 내지 1000 nM 범위의 IC50값을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 NK3-길항제 활성은 기니-피그 회장 (Maggi et al., 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000) 및 토끼 홍채 괄약근 (Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14)의 센크티드-유도된 농도 및 사람 NK3수용체-매개 Ca++유동화 (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658)를 억제하는 그들의 능력에 의해 결정된다. 시험관내 기니-피그 및 토끼 기능 분석은 각각의 시험된 화합물에 대하여 3 내지 8회의 개별적인 실험의 평균 KB값을 제공하는데, KB는 센크티드의 농도-반응 곡선에서 2배의 우향 쉬프트를 생성하는데 필요한 개별적인 화합물의 농도이다. 사람 수용체 기능 분석은 효능제 NKB에 의해 유도된 Ca++이동성화를 50 % 감소시키는데 필요한 개별적인 화합물의 농도 (IC50)를 결정하게 한다.
증상을 치료하는 본 발명의 화합물의 치료 효능은 설치류 질병 모델을 사용하여 평가할 수 있다.
상기한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 진단 도구로서 유용하다고도 생각될 수 있다. 따라서, 본 발명은 뉴로키닌-3 수용체 활성 (정상, 과활성 또는 저활성)이 환자의 증상에 어느 정도 관련되어 있는지를 평가하는 진단 도구로서 사용되는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 그러한 용도는 환자로부터 얻어진 세포 시료의 상기 활성, 예를 들면, 타키키닌 효능제-유래 이노시톨 포스페이트 교체 또는 전기생리학적 활성의 길항제로서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 존재 또는 부재하의 그러한 활성의 비교는 그 조직에서의 효능제 효과의 매개에 있어서의 NK-3 수용체 관련의 정도를 개시할 것이다.
하기 기술은 중간체의 제조를 예시하고, 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 실시예의 화합물을 하기 표 1 내지 3에 요약하였다.
<설명 1>
3-모르폴리노메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 히드로클로라이드
3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 (CAS [43071-45-0]) 5.60 g (21.27 mmol)을 CH2Cl2100 ㎖에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 7.60 g (42.50 mmol) 및 디벤조일 퍼옥사이드 0.52 g (2.00 mmol)을 가하고 현탁액을 24 시간 동안 환류시켰다.
냉각 후에, 반응 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, THF 100 ㎖에 용해시키고, 모르폴린 50 ㎖ (573.92 mmol)에 가하였다. 이어서, 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 건조될 때까지 증발시킨 후, 개시 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 CH2Cl2/MeOH 95:5의 혼합물을 사용하고 최종 용출액으로서 2 % NH4OH (28 %)를 함유하는 CH2Cl2/MeOH 80:20의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (gradient column chromatography)에 의하여 정제하였다. 수득한 생성물을 아세톤에 용해시키고 HCl/Et2O를 사용하여 산성화하였다. 이와 같이 형성된 침전물을 흡입 여과에 의해 회수하였다. 표제 화합물 0.85 g을 백색 고체로 얻었다.
C21H20N2O3·HCl
융점 = 173 - 175 ℃
분자량 = 384.87
I.R. (뉴졸): 3700 - 3100; 2750 - 2000; 1710; 1630 ㎝-1.
<설명 2>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 (CAS [485-89-2]) 2.49 g (9.4 mmol)을 THF/CH3CN 7/3의 혼합물 150 ㎖에 현탁시켰다. 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 1.40 g (10.3 mmol) 및 CH2Cl220 ㎖에 용해된 (S)-α-에틸벤질아민 1.27 g (9.4 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. CH2Cl220 ㎖에 용해된 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 2.13 g (10.3 mmol)을 적가하였다. 실온에서 밤새 반응시키고, H2O 20 ㎖를 사용하여 급냉 시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, EtOAc에 용해시켰다. 침전된 디시클로헥실우레아를 여과하고, 유기층을 H2O, 20 % 시트르산, NaHCO3포화 용액, NaCl 포화 용액을 사용하여 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 개시 용출액으로서 헥산/EtOAc 9:1의 혼합물을 사용하고 최종 용출액으로서 헥산/EtOAc 7:3의 혼합물을 사용하여 60 내지 240 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 조질의 생성물을 i-PrOH로 재결정하여 백색 고체로서 표제 화합물 1.75 g을 얻었다.
C25H22N2O2
융점 = 168 - 168.4 ℃
분자량 = 382.47
[α]D 20= -28.5 (c = 0.5, MeOH)
원소 분석: 계산치 C, 78.51; H, 5.80; N, 7.33;
실측치 C, 78.49; H, 5.84; N, 7.26.
I.R. (KBr): 3370; 1625; 1525 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.80 (s,1H); 9.11 (d,1H); 8.00-7.94 (m,3H); 7.61-7.42 (m,8H); 7.38 (dd,2H); 7.28 (dd,1H); 5.06 (dt,1H); 1.82 (ddq,2H); 0.97 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 200 C; 70 V; 200 ㎂): 382 (M+); 264; 247; 219.
<설명 3>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(에톡시카르보닐메톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 2의 화합물) 2.0 g (5.2 mmol)을 질소 분위기에서 THF 20 ㎖에 용해시켰다. K2CO32.0 g (14.5 mmol), 에틸 브로모아세테이트 0.87 ㎖ (7.8 mmol) 및 촉매량의 KI를 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 30 분 동안 교반하였다.
무기염을 여과한 후, 용액을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 진공에서 건조될 때까지 증발시켜 황색 오일 3.3 g을 얻었다.
상기 오일을 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 헥산/EtOAc 7:3의 혼합물로 용출시켜 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 수득한 미정제 고체를 i-Pr2O/i-PrOH로 연화시키고, 여과하고, 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 2.1 g을 얻었다.
C29H28N2O4
융점 = 103 - 105 ℃
분자량 = 468.56
[α]D 20= -42.5 (c = 0.5, MeOH)
원소 분석: 계산치 C, 74.34; H, 6.02; N, 5.98;
실측치 C, 74.44; H, 6.01; N, 6.00.
I.R. (KBr): 3320-3140; 3100-3020; 2980-2920; 1758; 1630; 1550 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.28 (d,1H); 8.08 (d,1H); 8.05-7.98 (m,2H); 7.80-7.71 (m,1H); 7.60 (d,2H); 7.55-7.48 (m,3H);7.43 (d,2H); 7.35 (dd,2H); 7.28 (dd,1H); 5.06 (dt,1H); 4.26 (ABq,2H); 4.04 (q,2H); 1.86-1.67 (m,2H); 1.12 (t,3H); 0.96 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 468 (M+); 439; 334; 306; 278.
<설명 4>
(S)-N-(α-에틸벤질)-2-페닐-3-(2-프탈이미도에톡시)퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 2의 생성물) 1.90 g (5.2 mmol)을 THF 20 ㎖에 용해시켰다.
THF 15 ㎖에 용해된 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 3.80 g (14.9 mmol), K2CO32.00 g (14.5 mmol) 및 KI 0.25 g을 가하고, 현탁액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 2 시간 동안 환류시켰다.
추가의 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 1.90 g (7.4 mmol) 및 촉매량의 KI를 가하고, 반응을 3.5 시간 동안 환류시켰다. 추가의 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 0.50 g (2.0 mmol) 및 촉매량의 KI를 가하고, 반응을 5 시간 동안 환류시켰다.
무기염을 여과하고, 반응 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 먼저 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 헥산/에틸 아세테이트 8:2의 혼합물을 사용하고, 이어서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 헥산/에틸 아세테이트 3:2의 혼합물을 사용하여 용출시켜 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 수득한 미정제 고체 2.60 g을 i-Pr2O로 연화시키고, 여과하고, 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 2.5 g을 얻었다.
C35H29N3O4
융점 = 172 - 175 ℃
분자량 = 555.64
[α]D 20= -16.3 (c = 0.5, MeOH)
I.R. (KBr): 3280; 3060; 2960; 1780; 1715; 1660; 1530 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.27 (d,1H); 8.03 (d,1H); 7.92-7.84 (m,4H); 7.78-7.69 (m,3H); 7.60-7.53 (m,2H); 7.46-7.38 (m,4H); 7.27 (dd,1H); 7.13-7.04 (m,3H); 4.96 (dt,1H); 3.92-3.78 (m,2H); 3.72-3.55 (m,2H); 1.78 (dq,2H); 0.93 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 555 (M+), 526, 421, 174.
<설명 5>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(2-아미노에톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-2-페닐-3-(2-프탈이미도에톡시)퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 4의 화합물) 2.2 g (3.9 mmol)을 96 % EtOH 150 ㎖에 용해시켰다. 용액을 가열하여 환류시켰다. 히드라진 수화물 0.38 ㎖ (7.8 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다.
반응 혼합물을 환류시키면서 추가의 히드라진 수화물 0.4 ㎖ (8.2 mmol), 0.2 ㎖ (4.1 mmol), 0.2 ㎖ (4.1 mmol), 0.4 ㎖ (8.2 mmol) 및 0.4 ㎖ (8.2 mmol)을 12 시간마다 가하였다. 이어서, 이것을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, H2O 20 ㎖를 가하였다. 이것을 냉각조에서 냉각시키고, 진한 HCl 10 ㎖를 가하였다.
반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고 나서, 냉각시킨 후, 프탈히드라지드를 여과하였다. 생성되는 수성 여과액을 EtOAc로 세척하고, 2N NaOH를 사용하여 염기화하고, EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 1.2 % NH4OH (28 %)를 함유하는 EtOAc/MeOH 96:4의 혼합물을 사용하여 용출시켜 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 1.2 g을 얻었다.
C27H27N3O2
융점 = 62 - 66 ℃
분자량 = 425.54
I.R. (KBr): 3360; 3250; 3060; 3020; 2960; 2920; 2870; 1640; 1540 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.45 (d,1H); 8.09 (d,1H); 8.00 (dd,1H); 7.94 (s br,3H); 7.76 (ddd,1H); 7.65-7.51 (m,4H); 7.48-7.40 (m,3H); 7.31 (dd,1H); 5.09 (dt,1H); 3.83 (t,2H); 2.72 (m,2H); 1.93-1.80 (m,2H); 0.99 (t,3H).
MS (FAB POS; 티오글리세린 매트릭스; FAB 기체 Xe; 8 ㎸; 소오스 50): 426 (MH+).
<설명 6>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-포르밀메톡시-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
옥살릴 클로라이드 0.64 ㎖ (7.4 mmol)을 질소 분위기 하에서 건조 CH2Cl25 ㎖에 용해시켰다. 용액을 -55 ℃에서 냉각시키고, 온도를 -55 ℃로 유지시키면서 건조 CH2Cl21.5 ㎖에 용해된 DMSO 0.53 ㎖ (7.4 mmol)을 적가하였다. 용액을 교반하면서 7 분 동안 유지시킨 후, 온도를 -55 내지 -50 ℃로 유지시키면서 (S)-N-(α-에틸벤질)-3-(2-히드록시에톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (실시예 2의 화합물) 2.1 g (4.9 mmol)을 적가하였다. 30 분 후에, TEA 4.6 ㎖ (33.0 mmol)을 적가하고 온도를 실온까지 상승시켰다. H2O 10 ㎖를 가하고, 유기층을 분리하고, H2O, 20 % 시트르산, NaHCO3포화 용액, 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다.
잔사를 개시 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 헥산/EtOAc 70:30의 혼합물을 사용하고 최종 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 EtOAc를 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 조질의 생성물을 i-Pr2O를 사용하여 연화시켜 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물 0.53 g을 얻었다.
C27H24N2O3
분자량 = 424.50
<실시예 1>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-모르폴리노메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
3-모르폴리노메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 히드로클로라이드 (설명 1의 화합물) 0.8 g (2.1 mmol)을 질소 분위기에서 THF/CH3CN 8:2의 혼합물 25 ㎖에 용해시켰다. -10 ℃에서 냉각시킨 후, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 0.31 g (2.3 mmol), TEA 0.29 ㎖ (2.9 mmol) 및 (S)-α-에틸벤질아민 0.34 g (2.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 -10 내지 -5 ℃의 온도에서 5 분 동안 교반시킨 후, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 0.47 g (2.3 mmol)을 가하였다.
온도를 실온까지 상승시키고, 반응을 교반하면서 6 시간 동안 유지시켰다. 이어서, 이것을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, CH2Cl2에 용해시키고, NaHCO3포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, 1N HCl에 용해시키고, i-Pr2O를 사용하여 세척하고, NaHCO3포화 용액으로 염기화시키고, CH2Cl2를 사용하여 추출하였다. 용매를 진공에서 건조될 때까지 증발시키고 잔사를 먼저 1 % NH4OH (28 %)를 함유하는 헥산/EtOAc 7:3의 혼합물을 사용하고, 이어서 1 % NH4OH (28 %)를 함유하는 헥산/EtOAc 3:2의 혼합물을 사용하여 용출시켜 60 내지 240 메쉬 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
조질의 생성물을 아세톤에 용해시키고, 용액을 HCl/Et2O를 사용하여 산성화하였다. 고체를 흡입 여과하여 회수하고, 고온 톨루엔을 사용하여 연화시켜 연한 황색 고체로서 표제 화합물 0.43 g을 얻었다.
C30H31N3O2·HCl
융점 = 173 - 176 ℃
분자량 = 502.06
[α]D 20= +11.0 (c = 0.5, MeOH)
I.R. (뉴졸): 3600-3300; 3150; 2750-2020; 1655; 1630; 1545 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.42 (d br,1H); 8.09 (d,1H); 7.85 (ddd,1H); 7.79 (d br,1H); 7.66-7.11 (m,11H); 5.04 (dt,1H); 4.05 (s br,2H); 3.46 (t,4H); 2.50-2.30 (m,4H); 2.10-1.84 (m,2H); 0.99 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 465 (M+); 380; 330; 261; 217.
<실시예 2>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(2-히드록시에톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(에톡시카르보닐메톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 3의 화합물) 0.65 g (1.4 mmol)을 질소 분위기 하에서 t-BuOH 50 ㎖에 용해시켰다. NaBH455 ㎎ (1.4 mmol)을 가하고, 혼합물을 가열하여 환류시켰다. MeOH 7 ㎖를 적가하고, 반응을 3 시간 동안 환류시킨 후, NH4Cl 포화 용액 5 ㎖를 사용하여 급냉시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, CH2Cl2를 사용하여 용해시키고, NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 추출된 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켜 조질의 생성물 0.75 g을 수득하고, 이것을 개시 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 헥산/EtOAc 80:20의 혼합물을 사용하고 최종 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 헥산/EtOAc 50:50의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 수득한 정제 생성물을 고온 i-PrOH로 연화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.28 g을 얻었다.
C27H26N2O3
융점 = 129 - 130 ℃
분자량 = 426.52
[α]D 20= -41.2 (c = 0.5, MeOH)
원소 분석: 계산치 C, 76.03; H, 6.14; N, 6.57;
실측치 C, 76.02; H, 6.17; N, 6.58.
I.R. (KBr): 3240; 3060; 2980-2920; 1625; 1550 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.30 (d,1H); 8.07-7.90 (m,3H); 7.76-7.67 (m,1H); 7.60-7.49 (m,5H); 7.45 (d,2H); 7.39 (dd,2H); 7.29 (dd,1H); 5.08 (dt,1H); 4.57 (t,1H); 3.69 (m,2H); 3.34 (dt,2H); 1.82 (m,2H); 0.99 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 426 (M+); 397; 292; 264.
<실시예 3>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-7-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
3-히드록시-7-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 0.5 g (1.8 mmol)을 질소 분위기에서 건조 THF 35 ㎖ 및 CH3CN 20 ㎖에 용해시켰다. (S)-α-에틸벤질아민 0.25 g (1.8 mmol) 및 HOBT 0.45 g (3.4 mmol)을 가하였다. 용액을 0 ℃에서 냉각시키고, 건조 CH2Cl212 ㎖에 용해된 DCC 0.41 g (2.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간, 실온에서 2 시간 및 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 침전된 디시클로헥실우레아를 여과하고, 여과액을 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 20 % 시트르산, NaHCO3포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 CH2Cl2를 사용하여 용출시켜 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물을 예비 HPLC에 의하여 추가로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 30 ㎎을 얻었다.
C26H24N2O2
융점 = 111 - 114 ℃
분자량 = 396.48
I.R. (KBr): 3310; 3100-3020; 2980-2820; 1625; 1578; 1555; 1540 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.60 (s br,1H); 9.02 (s br,1H); 7.96 (d br,2H); 7.76 (s br,1H); 7.54-7.24 (m,10H); 5.05 (dt,1H); 2.47 (s,3H); 1.80 (m,2H); 0.95 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 396 (M+); 367; 278; 261; 233.
<실시예 4>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-플루오로-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-α-에틸벤질아민 0.54 g (4.0 mmol) 및 TEA 0.7 ㎖ (5.0 mmol)을 질소 분위기에서 건조 CH2Cl210 ㎖에 용해시켰다. 건조 CH2Cl2/DMF 1:1의 혼합물 20 ㎖에 용해된 3-플루오로-2-페닐퀴놀린-4-카르보닐클로라이드 (실온에서 CH2Cl2중의 옥살릴 클로라이드의 반응에 의해 상응하는 카르복실산으로부터 수득됨) 1.14 g (4.0 mmol)을 적가하고, 반응을 실온에서 밤새 유지시켰다.
반응 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, H2O, 5 % 시트르산, NaHCO3포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류 오일을 개시 용출액으로서 헥산을 사용하고, 최종 용출액으로서 헥산/EtOAc 9:1의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.5 g을 얻었다.
C25H21FN2O
융점 = 67 - 68 ℃
분자량 = 384.46
[α]D 20= -22.8 (c = 0.5, MeOH)
I.R. (KBr): 3250; 3060; 2960; 2930; 1640; 1600; 1550 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.50 (d,1H); 8.17 (d,1H); 8.01 (m,2H); 7.81 (dd,1H); 7.76-7.66 (m,2H); 7.64-7.56 (m,3H); 7.46-7.35 (m,4H); 7.29 (dd,1H); 5.10 (dt,1H); 1.88-1.74 (m,2H); 0.99 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 384 (M+); 355; 250; 222.
<실시예 5>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-플루오로-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(2-아미노에톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 5의 화합물) 1.5 g (3.5 mmol) 및 α,α'-디브로모-o-크실렌 1.0 g (3.9 mmol)을 DMF 150 ㎖ 중에 용해시켰다. TEA 1.1 ㎖ (7.8 mmol) 및 촉매량의 KI를 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, 10 % HCl에 용해시키고, 헥산으로 세척하였다. 이어서, 이것을 20 % NaOH로 염기화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 0.5 % NH4OH를 함유하는 헥산/EtOAc 7:3의 혼합물을 사용하여 용출시키면서 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물을 예비 HPLC에 의하여 추가로 정제하고, EtOAc에 용해시키고, 용액을 HCl/Et2O로 산성화하여 회색 고체로서 표제 화합물 100 ㎎을 얻었다.
C35H33N3O2
융점 = 95 ℃
분자량 = 600.59
I.R. (KBr): 3700-2100; 3080-3020; 2980-2820; 2740-2020; 1650; 1550 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.38 (s br,1H); 9.49 (d,1H); 8.10 (d,1H); 7.95 (m,2H); 7.78 (ddd,1H); 7.67-7.55 (m,5H); 7.48-7.22 (m,9H); 5.06 (dt,1H); 4.30-4.12 (m,2H); 4.12-3.97 (m,2H); 3.28 (m,2H); 1.98-1.72 (m,2H); 0.94 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 527 (M+); 525; 383; 249.
<실시예 6>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(2-호모프탈이미도에톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
설명 5의 화합물 0.95 g (2.2 mmol) 및 호모프탈산 무수물 0.47 g (2.9 mmol)을 톨루엔 20 ㎖에 용해시켰다. 약간 연화된 분자 체를 가하고, 자기 교반 하에서 용액을 환류시키고, 형성되는 H2O를 딘-스탁 (Dean-Stark) 장치를 사용하여 증류시켰다.
반응물을 13 시간 동안 환류시키고나서, 냉각 후에, 분자 체를 여과하고, 이것을 진공에서 건조될 때가지 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, H2O, 20 % 시트르산, NaHCO3포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 개시 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 헥산/EtOAc 70:30의 혼합물을 사용하고 최종 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 헥산/EtOAc 50:50의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 조질의 생성물을 고온 i-Pr2O/i-PrOH를 사용하여 연화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.55 g을 얻었다.
C36H31N3O4
융점 = 159 - 161 ℃
분자량 = 569.67
[α]D 20= -29.7 (c = 0.5, MeOH)
원소 분석: 계산치 C, 75.90; H, 5.48; N, 7.38;
실측치 C, 75.73; H, 5.45; N, 7.36.
I.R. (KBr): 3360; 3100-3020; 2980-2820; 1715; 1668; 1610; 1510 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.25 (d,1H); 8.05 (d,1H); 8.00 (d,1H); 7.79 (m,2H); 7.71 (m,2H); 7.58-7.35 (m,8H); 7.27-7.23 (m,4H); 4.98 (dt,1H); 4.09-3.79 (m,6H); 1.79 (m,2H); 0.93 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 10 V; 200 ㎂): 569 (M+); 382; 187.
<실시예 7>
(S)-N-(α-에틸벤질)-2-페닐-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐)에톡시]퀴놀린-4-카르복사미드 히드로클로라이드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-포르밀에톡시-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 6의 화합물) 0.5 g (1.2 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 0.3 ㎖ (2.4 mmol)을 질소 분위기에서 CH3CN 10 ㎖ 중에 용해시켰다. 약간 연화된 분자 체를 가하고, 용액을 교반하에 실온에서 30 분 동안 유지시켰다. 이어서, NaCNBH30.2 g (3.2 mmol)을 30 분 내에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 유지한 후, 15 % NaOH를 사용하여 급냉시키고, 교반하에 20 분 동안 유지시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 10 % HCl에 용해시키고, Et2O로 세척하고, 15 % NaOH로 염기화하고, Et2O를 사용하여 추출하였다. 유기층을 H2O를 사용하여 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 헥산/EtOAc 7:3의 혼합물을 사용하여 용출시켜 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 생성물 140 ㎎을 수득하고, 이것을 MeOH에 용해시키고, HCl/Et2O를 사용하여 산성화시켰다. 용매를 건조될 때까지 증발시키고, 잔사를 고온 i-Pr2O/i-PrOH를 사용하여 연화시켜 표제 화합물 120 ㎎을 얻었다.
C36H35N3O2·HCl
융점 = 120 - 130 ℃
분자량 = 578.16
[α]D 20= -14.8 (c = 0.5, MeOH)
I.R. (KBr): 3700-3100; 3080-3000; 2980-2820; 2800-2020; 1670-1640; 1550 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.89 (s br,1H); 9.60 (d,1H); 8.09 (d,1H); 7.95 (m,2H); 7.78 (ddd,1H); 7.65-7.52 (m,5H); 7.44-7.22 (m,8H); 7.08 (d br,1H); 4.30-4.00 (m,4H); 3.50-2.90 (m,6H); 1.80 (m,2H); 0.90 (m,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 541 (M+); 383; 247; 159; 146; 132.
<설명 7>
(R,S)-N-[α-(1-히드록시에틸)벤질]-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 (CAS [485-89-2]) 0.98 g (3.7 mmol), 1-아미노-1-페닐-2-프로판올 (부분입체이성질체 혼합물) (Viscontini, M., 1961, Helvetica Chimica Acta, 71, 631) 1.5 g (3.9 mmol), HOBT 0.95 g (7.1 mmol), N-메틸모르폴린 0.51 ㎖ (4.6 mmol) 및 THF 및 CH3CN의 2:1의 혼합물 50 ㎖ 중의 DCC 0.84 g (4.1 mmol)로부터 설명 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
반응 혼합물의 후처리를 설명 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하였다. 잔류 오일을 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 EtOAc/MeOH 98:2의 혼합물을 사용하여 용출시켜 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 조질의 생성물을 수득하고, 이것을 i-PrOH를 사용하여 연화시켜 표제 화합물 690 ㎎을 얻었다.
C25H22N2O3
분자량 = 398.46
I.R. (KBr): 3410; 3320; 3100-3000; 1635; 1580 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.70 (s br,1H); 9.15 (s br,1H); 7.99 (d,1H); 7.98 (dd,2H); 7.67 (m,1H); 7.59-7.42 (m,7H); 7.35 (dd,2H); 7.28 (dd,1H); 5.16 (dd,1H); 4.99 (s br,1H); 4.02 (dq,1H); 1.10 (d,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 398 (M+); 354; 248; 106.
<설명 8>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-[2-(2'-히드록시메틸페닐아세틸)아미노에톡시]-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
이소크로마논 0.7 g (4.7 mmol)을 순수 EtOH 25 ㎖에 용해시켰다. (S)-N-(α-에틸벤질)-3-(2-아미노에톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 5의 화합물) 2.0 g (4.7 mmol)을 가하고, 반응물을 12 시간 동안 환류시켰다. 추가의 이소크로마논 0.3 g (2.0 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 추가의 이소크로마논 0.5 g (3.4 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 10 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 이것을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, 잔사를 개시 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 헥산/EtOAc 50:50의 혼합물을 사용하고, 최종 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 헥산/EtOAc 20:80의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 이처럼 수득한 조질의 생성물을 i-Pr2O/i-PrOH를 사용하여 연화시켜 표제 화합물 1.8 g을 얻었다.
C36H35N3O4
융점 = 160 - 163 ℃
분자량 = 573.69
[α]D 20= -31.5 (c = 0.5, MeOH)
원소 분석: 계산치 C, 75.36; H, 6.15; N, 7.32;
실측치 C, 75.09; H, 6.14; N, 7.34.
I.R. (KBr): 3600-3100; 3100-3000; 1641; 1558 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.30 (d,1H); 8.08 (d,1H); 7.98 (m,2H); 7.98 (t br,1H); 7.73 (ddd,1H); 7.59 (m,2H); 7.57-7.48 (m,3H); 7.45 (m,2H); 7.41-7.33 (m,3H); 7.28 (dd,1H); 7.19 (dd,1H); 7.15 (dd,1H); 7.09 (dd,1H); 5.09 (t,1H); 5.08 (dt,1H); 4.48 (d,1H); 3.70-3.59 (m,2H); 3.37 (s,2H); 3.12-2.92 (m,2H); 1.90-1.75 (m,2H); 0.99 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 555; 438; 411; 382; 247; 218; 192; 174; 119.
<설명 9>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-[2-(3-카르복시프로파노일)아미노에톡시]-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(2-아미노에톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 5의 화합물) 2.0 g (4.7 mmol) 및 숙신산 무수물 0.6 g (6.2 mmol)을 톨루엔 50 ㎖에 용해시켰다. 약간 연화된 분자 체를 가하고, 반응 혼합물을 딘 스탁 장치에서 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, CH2Cl2100 ㎖에 용해시키고, NaCl 포화 용액, 20 % 시트르산 및 NaCl 포화 용액을 사용하여 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켜 조질의 생성물 2.3 g을 수득하고, 이것을 먼저 CH2Cl2/MeOH 9:1의 혼합물을 사용하고 나서 CH2Cl2/MeOH 8:2의 혼합물을 사용하여 용출시켜 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 수득한 미정제 고체를 i-Pr2O/i-PrOH를 사용하여 연화시키고, 여과하고, 세척하고, 건조하여 표제 화합물 1.4 g을 얻었다.
C31H31N3O5
융점 = 118 - 122 ℃
분자량 = 525.60
[α]D 20= -32.1 (c = 0.5, MeOH)
I.R. (KBr): 3600-3120; 3100-3000; 1740-1700; 1680-1600 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.98 (s br,1H); 9.28 (d,1H); 8.07 (d,1H); 7.99 (dd,2H); 7.73 (ddd,1H); 7.66 (t br,1H); 7.61-7.48 (m,5H); 7.46 (d,2H); 7.39 (dd,2H); 7.30 (dd,1H); 5.05 (dt,1H); 3.69-3.57 (m,2H); 3.12-2.91 (m,2H); 2.34 (m,2H); 2.21 (m,2H); 1.90-1.75 (m,2H); 1.00 (t,3H).
MS (FAB POS; 티오글리세린 매트릭스; FAB 기체 Xe; 8 ㎸; 소오스 50): 526 (MH+); 383; 291.
<설명 10>
(S,Z)-N-(α-에틸벤질)-3-[2-(3-카르복시프로페노일)아미노에톡시]-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(2-아미노에톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 5의 화합물) 2.0 g (4.7 mmol) 및 말레산 무수물 0.61 g (6.2 mmol)을 톨루엔 50 ㎖에 용해시켰다. 약간의 분자 체를 가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, CH2Cl2에 용해시키고, NaCl 포화 용액, 20 % 시트르산 및 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 85 % 포름산 0.5 %를 함유하는 i-Pr2O/EtOAc 70:30의 혼합물을 사용하여 용출시켜 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제한 후, i-Pr2O를 사용하여 연화시켜 표제 화합물 2.0 g을 얻었다.
C31H29N3O5
융점 = 158 - 162 ℃
분자량 = 523.59
[α]D 20= -38.6 (c = 0.5, MeOH)
원소 분석: 계산치 C, 71.11; H, 5.58; N, 8.03;
실측치 C, 70.90; H, 5.56; N, 7.95.
I.R. (KBr): 3280; 3150-3000; 1710; 1640-1620 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 14.80 (s br,1H); 9.30 (d,1H); 9.08 (t br,1H); 8.07 (d,1H); 7.94 (dd,2H); 7.79-7.70 (m,1H); 7.60 (m,2H); 7.52-7.38 (m,7H); 7.29 (dd,1H); 6.32 (d,1H); 6.27 (d,1H); 5.07 (dt,1H); 3.76-3.64 (m,2H); 3.28-3.00 (m,2H); 1.90-1.74 (m,2H); 1.00 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 425; 407.
<설명 11>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(2-아미노아세틸아미노에톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(2-아미노에톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 5의 화합물) 3.0 g (7.1 mmol)을 질소 분위기에서 CH2Cl260 ㎖에 용해시켰다. TEA 1.2 ㎖ (8.5 mmol)을 가하였다. 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, CH2Cl260 ㎖에 용해된 (9-플루오레닐메톡시카르보닐)글리시닐 클로라이드 (FMOC-글리시닐 클로라이드) 2.7 g (8.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 나서, NaCl 포화 용액, 20 % 시트르산, NaHCO3포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 개시 용출액으로서 헥산/EtOAc 1:1의 혼합물을 사용하고, 최종 용출액으로서 EtOAc/MeOH 9:1의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물 (5.0 g)을 DMF 중의 디에틸아민 10 % 용액 100 ㎖에 용해시키고, 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 계속하여, 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 개시 용출액으로서 EtOAc/MeOH 9:1의 혼합물을 사용하고, 최종 용출액으로서 EtOAc/MeOH 7:3의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.6 g을 얻었다.
C29H30N4O3
융점 = 55 - 60 ℃
분자량 = 482.58
[α]D 20= -33.7 (c = 0.5, MeOH)
원소 분석: 계산치 C, 72.12; H, 6.27; N, 11.61;
실측치 C, 70.12; H, 6.45; N, 10.81.
I.R. (KBr): 3500-3110; 3100-3000; 1680-1650; 1638 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.29 (d,1H); 8.06 (d,1H); 7.98 (dd,2H); 7.74 (ddd,1H); 7.68 (t br,1H); 7.60-7.38 (m,9H); 7.30 (dd,1H); 5.09 (dt,1H); 3.70-3.55 (m,2H); 3.18-3.00 (m,2H); 2.99 (s,2H); 1.90-1.78 (m,2H); 1.00 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 482 (M+); 382; 291; 264; 247; 219; 190; 141; 119; 101; 91.
<설명 12>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-[2-(S)-α-아미노페닐아세틸아미노에톡시]-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(2-아미노에톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 5의 화합물) 2.8 g (6.7 mmol), TEA 1.1 ㎖ (8.0 mmol) 및 (S)-FMOC-페닐글리시닐 클로라이드 3.1 g (8.0 mmol)로부터 개시하여, 설명 11에 기재된 바와 같이 FMOC-보호된 표제 화합물을 수득하기 위한 반응을 수행하였다. 반응물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 설명 11에 기재된 바와 같이 마무리하여 FMOC 보호된 표제 화합물 4.5 g을 수득하고, 이것을 DMF 중의 디에틸아민 10 % 용액 90 ㎖를 사용하여 30 분 동안 실온에서 교반함으로써 탈보호시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 개시 용출액으로서 EtOAc를 사용하고 최종 혼합물로서 EtOAc/MeOH 9:1의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하고, i-Pr2O로 연화한 후, 표제 화합물 1.4 g을 얻었다.
C35H34N4O3
융점 = 140 - 145 ℃
분자량 = 558.68
[α]D 20= -17.0 (c = 0.5, MeOH)
원소 분석: 계산치 C, 75.25; H, 6.13; N, 10.03;
실측치 C, 72.70; H, 6.11; N, 9.80.
I.R. (KBr): 3440-3110; 3100-3000; 1650-1630; 1585 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.30 (d,1H); 8.08 (d,1H); 7.97 (dd,2H); 7.92 (t br,1H); 7.72 (dd,1H); 7.60-7.48 (m,5H); 7.45 (d,2H); 7.38 (dd,2H); 7.30-7.20 (m,6H); 5.09 (dt,1H); 4.21 (s,1H); 3.65 (t,2H); 3.07 (dt,2H); 2.10 (s br,2H); 1.90-1.75 (m,2H); 0.95 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 541; 453; 382; 292; 291; 247; 219; 106.
<설명 13>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-[2-(R)-α-아미노페닐아세틸아미노에톡시]-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S) 대신에 (R)-FMOC-페닐글리시닐 클로라이드를 사용하여, 설명 12에 기재된 바와 동일하게 반응을 수행하였다. 모든 시약은 동일량을 사용하였다. 표제 화합물 0.8 g을 얻었다.
C35H34N4O3
융점 = 92 - 94 ℃
분자량 = 558.68
[α]D 20= -52.8 (c = 0.5, MeOH)
원소 분석: 계산치 C, 75.25; H, 6.13; N, 10.03;
실측치 C, 74.15; H, 6.19; N, 9.91.
I.R. (KBr): 3440-3110; 3100-3000; 1670-1630 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.30 (d,1H); 8.07 (d,1H); 7.96 (d,2H); 7.90 (t br,1H); 7.72 (m,1H); 7.60-7.50 (m,5H); 7.44 (d,2H); 7.38 (dd,2H); 7.29-7.19 (m,6H); 5.09 (dt,1H); 4.20 (s,1H); 3.60 (m,2H); 3.16-2.91 (m,2H); 2.11 (s br,2H); 1.90-1.75 (m,2H); 0.96 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 541; 453; 382; 292; 291; 247; 219; 106.
<설명 14>
2-에톡시카르보닐메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 6.0 g (45.0 mmol)을 질소 분위기에서 건조 THF 60 ㎖에 용해시켰다. K2CO317.34 g 및 에틸 브로모아세테이트 5.0 ㎖ (45.2 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 무기염을 여과하고, 용매를 진공에서 건조될 때가지 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, NaCl 포화 용액, 5 % 시트르산, NaHCO3포화 용액 및 NaCl 포화 용액을 사용하여 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켜 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물 6.6 g을 얻었다.
C13H17NO2
분자량 = 219.28
I.R. (KBr): 3100-3000; 1752 ㎝-1.
<설명 15>
2-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
LiAlH41.9 g (50.0 mmol)을 질소 분위기에서 건조 THF 100 ㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 건조 THF 100 ㎖에 용해된 2-에톡시카르보닐메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (설명 14의 화합물) 5.0 g (22.8 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 빙냉시키고, H2O 2.5 ㎖, 15 % NaOH 7.5 ㎖ 및 H2O 2.5 ㎖를 사용하여 급냉시키고, 30 분 동안 교반시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, CH2Cl2에 용해시키고, NaCl 포화 용액을 사용하여 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켜 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물 3.9 g을 얻었다.
C11H15NO
분자량 = 177.24
I.R. (KBr): 3700-3100; 3100-3000; 1586 ㎝-1.
<설명 16>
2-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀리논
2-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (설명 15의 화합물) 3.8 g (21.4 mmol), 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨염 이수산화물 20.0 g (53.6 mmol) 및 아세트산 수은(Ⅱ) 17.1 g (53.6 mmol)을 H2O 95 ㎖에 용해시켰다. 2N NaOH 65 ㎖를 가하고, 반응물을 4 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 반응물을 CH2Cl2로 추출하고, 5 % HCl, NaHCO3포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켜 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물 2.6 g을 얻었다.
C11H13NO2
분자량 = 191.23
I.R. (KBr): 3700-3100; 1633; 1604; 1576 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (CDCl3): δ 8.10 (d,1H); 7.40-7.10 (m,3H); 3.90 (s br,2H); 3.85-3.60 (m,4H); 3.20 (s br,1H); 3.05-2.95 (m,2H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 191 (M+); 173; 160.
<설명 17>
2-(2-클로로에틸)-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀리논
2-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀리논 (설명 16의 화합물) 2.5 g (13.1 mmol)을 CHCl3150 ㎖에 용해시켰다. CHCl330 ㎖에 용해된 SOCl21.24 ㎖ (17.0 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 55 ℃까지 가열한 후, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, K2CO3포화 용액으로 염기화하고, 추출하고, NaCl 포화 용액으로 2 회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켜 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물 2.7 g을 얻었다.
C11H12ClNO
분자량 = 209.67
I.R. (KBr): 3700-3300; 1647; 1605; 1582 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (CDCl3): δ 8.10 (d,1H); 7.45-7.10 (m,3H); 3.85-3.60 (m,6H); 3.00 (t,2H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 209 (M+); 174; 160.
<설명 18>
3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산
3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 (CAS [43071-45-0]) 10.0 g (37.98 mmol)을 디클로로에탄 500 ㎖에 용해시켰다.
N-브로모숙신이미드 13.7 g (76.12 mmol) 및 디벤조일 퍼옥사이드 1.0 g (3.85 mmol)을 가하고, 용액을 8 시간 동안 환류시켰다.
반응 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, 잔사를 THF 250 ㎖에 용해시켰다. N-벤질-N-메틸아민 20 ㎖ (155.50 mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다.
침전된 물질을 여과하고, 여과액을 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 10 % K2CO3300 ㎖에 용해시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 진한 오일을 아세톤 200 ㎖에 용해시키고, 침전물을 여과하고, 여과액을 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사에 물 100 ㎖를 가하고, 6N HCl로 산성화된 용액을 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다.
잔사를 28 % NH4OH에 용해시키고, 용액을 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 28 % NH4OH 1.5 %를 함유하는 EtOAc/MeOH 85:15의 혼합물을 사용하여 용출시켜 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 백색 고체로서 표제 화합물 8.0 g을 얻었다.
C25H22N2O2
융점 = > 250 ℃
분자량 = 382.46
I.R. (KBr): 3650-3200; 1700; 1660; 1627 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (CDCl3): δ 8.45 (d,1H); 8.05 (d,1H); 7.70-7.05 (m,12H); 4.20 (s br,2H); 3.70 (s br,2H); 3.40 (s br,1H); 2.00 (s,3H).
<실시예 8>
(R,S)-N-(α-아세틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
옥살릴 클로라이드 0.24 ㎖ (2.8 mmol), DMSO 0.4 ㎖ (5.6 mmol), (R,S)-N-[α-(1-히드록시에틸)벤질]-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 7의 화합물) 0.69 g (1.7 mmol) 및 TEA 1.7 ㎖ (12.2 mmol)로부터 설명 6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
반응 혼합물의 마무리는 설명 6에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하였다. 잔사를 먼저 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 석유 에테르/EtOAc 80:20의 혼합물을 사용하고나서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 석유 에테르/EtOAc 70:30의 혼합물을 사용하여 용출시켜 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 조질의 생성물을 얻고, 이것을 i-Pr2O를 사용하여 연화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 96 ㎎을 얻었다.
C25H20N2O3
융점 = 163 - 166 ℃
분자량 = 396.45
I.R. (KBr): 3400-3000; 1725; 1630; 1570; 1550 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.75 (s br,1H); 9.55 (s br,1H); 7.95 (m,3H); 7.82 (m,1H); 6.60-6.32 (m,10H); 5.82 (d,1H); 2.19 (s,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 396 (M+); 353; 248; 220; 106.
<실시예 9>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(3-프탈이미도프로폭시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 2의 생성물) 4.0 g (10.5 mmol)을 THF 450 ㎖에 용해시켰다.
THF 35 ㎖에 용해된 N-(2-브로모프로필)프탈이미드 13.8 g (54.1 mmol), K2CO34.21 g (30.5 mmol) 및 KI 0.53 g을 가하고, 현탁액을 20 시간 동안 환류시켰다.
무기염을 여과하고, 반응 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사 2.0 g을 먼저 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 헥산/EtOAc 8:2의 혼합물을 사용하고나서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 헥산/EtOAc 3:2의 혼합물을 사용하여 용출시켜 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 이렇게 수득한 미정제 고체를 i-Pr2O로 연화시키고, 여과하고, 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 1.1 g을 얻었다.
C36H31N3O4
융점 = 125 - 128 ℃
분자량 = 569.60
[α]D 20= -38.2 (c = 0.5, MeOH)
원소 분석: 계산치 C, 75.91; H, 5.49; N, 7.38;
실측치 C, 75.53; H, 5.50; N, 7.26.
I.R. (KBr): 3400-3120; 3100-3000; 1770; 1740-1700; 1635; 1580 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.23 (d,1H); 8.05 (d,1H); 7.89 (dd,2H); 7.86 (m,4H); 7.72 (ddd,1H); 7.59 (m,2H); 7.40 (m,4H); 7.30 (m,3H); 7.16 (dd,1H); 5.03 (dt,1H); 3.61 (t,2H); 3.31 (dt,2H); 1.90-1.58 (m,4H); 0.96 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 569 (M+); 188; 160.
<실시예 10>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-{2-[3-(R,S)-히드록시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀리논-2-일]-에톡시}-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (부분입체이성질체 혼합물)
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(2-호모프탈이미도에톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (실시예 6의 화합물) 2.5 g (4.4 mmol)을 질소 분위기 하에서 MeOH 25 ㎖에 용해시켰다. 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, NaBH40.25 g (6.6 mmol)을 가하였다. 온도를 실온까지 상승시키고, 30 분 후에 추가의 NaBH40.25 g (6.6 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 교반 하에 1 시간 15 분 동안 유지시켰다. 추가의 NaBH40.5 g (13.2 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 놓아두었다. 30 % NaOH 2 ㎖를 가하고, 유기 용액을 감압 하에 증발시키고, 수용액을 CH2Cl2으로 추출하고, NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 개시 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 석유 에테르/EtOAc 7:3의 혼합물을 사용하고 최종 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 석유 에테르/EtOAc 3:7의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
이렇게 수득한 미정제 고체를 i-Pr2O로 연화시키고, 여과하고, 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 1.2 g을 얻었다.
C36H33N3O4
융점 = 100 - 110 ℃
분자량 = 571.68
원소 분석: 계산치 C, 75.64; H, 5.82; N, 7.35;
실측치 C, 74.44; H, 5.95; N, 7.12.
I.R. (KBr): 3600-3200; 3100-3000; 1732; 1635; 1610; 1580 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.29 및 9.25 (d,1H); 8.05 (d,1H); 7.92 (m,2H); 7.86 (dd,1H); 7.70 (ddd,1H); 7.56-7.22 (m,13H); 5.96 및 5.92 (d,1H); 5.09-4.84 (m,2H); 3.99-3.81 (m,2H); 3.24-3.05 (m,2H); 2.90-2.80 (m,2H); 1.90-1.65 (m,2H); 0.92 및 0.78 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 553; 382; 219; 190; 172.
<실시예 11>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(3-아미노프로폭시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 히드로클로라이드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(3-프탈이미도프로폭시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (실시예 9의 화합물) 4.1 g (7.4 mmol)을 96 % EtOH 200 ㎖에 용해시키고, 히드라진 수화물 0.71 ㎖ (13.65 mmol)을 끓는 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류시키고 나서, 추가의 히드라진 수화물 0.71 ㎖ (13.65 mmol)을 가하고, 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. H2O 50 ㎖를 가하고, 용액을 37 % HCl을 사용하여 pH = 1 까지 산성화 하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 불용성 물질을 여과하고, 30 % NaOH를 pH = 10 까지 가하였다. 용액을 EtOAc를 사용하여 추출하고, NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 개시 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 EtOAc/MeOH 95:5의 혼합물을 사용하고나서 최종 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 EtOAc/MeOH 85:15의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
이렇게 수득한 미정제 고체를 i-Pr2O/EtOAc의 고온 혼합물을 사용하여 연화시키고, 여과하고, 세척하고, 건조시켜 유리 염기로서 표제 화합물 1.4 g을 얻었다. 이 유리 염기 0.9 g을 EtOAc에 용해시키고, HCl/Et2O를 사용하여 산성화하고, 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, EtOAc/아세톤의 혼합물로 연화시켜 표제 화합물 0.8 g을 얻었다.
C28H29N3O2·HCl
융점 = 160 - 165 ℃
분자량 = 476.02
[α]D 20= -28.6 (c = 0.5, MeOH)
I.R. (KBr): 1653; 1550 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.32 (d,1H); 8.08 (d,1H); 7.92 (m,2H); 7.80-7.70 (m,4H); 7.60-7.50 (m,5H); 7.47-7.39 (m,4H); 7.31 (dd,1H); 5.08 (dt,1H); 3.57 (t,2H); 2.50 (m,2H); 1.91-1.60 (m,4H); 0.99 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 439 (M+); 394; 383; 304; 277; 261; 248; 219; 119.
<실시예 12>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-[2-(1-(2H)-이소퀴놀리논-2-일)-에톡시]-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-{2-[3-(R,S)-히드록시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀리논-2-일]-에톡시}-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (실시예 10의 화합물) 0.8 g (1.4 mmol)을 건조 CH2Cl220 ㎖에 용해시켰다. 용액을 -10 ℃까지 냉각시키고, TEA 0.21 ㎖ (1.5 mmol)을 가하고, CH2Cl22.5 ㎖ 중의 메탄술포닐 클로라이드 0.12 ㎖ (1.5 mmol) 용액을 적가하였다. 온도를 25 ℃까지 승온시키고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. NaHCO3포화 용액 5 ㎖를 가하고, 유기층을 추출하고, NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 헥산/EtOAc 7:3의 혼합물로 용출시켜 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 이렇게 수득한 미정제 고체를 i-Pr2O의 고온 혼합물로 연화시키고, 여과하고, 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 0.4 g을 얻었다.
C36H31N3O3
융점 = 60 ℃
분자량 = 553.67
[α]D 20= +9.7 (c = 0.5, MeOH)
원소 분석: 계산치 C, 78.09; H, 5.64; N, 7.59;
실측치 C, 76.86; H, 6.05; N, 7.00.
I.R. (KBr): 3350-3120; 3100-3000; 2968; 2874; 1653; 1594 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.29 (d,1H); 8.14 (d,1H); 8.03 (d,1H); 7.79-7.68 (m,5H); 7.60 (m,2H); 7.52 (dd,1H); 7.48-7.39 (m,4H); 7.29 (dd,1H); 7.11 (dd,1H); 7.00 (m,3H); 6.57 (d,1H); 5.03 (dt,1H); 3.95-3.74 (m,4H); 1.89-1.71 (m,2H); 0.90 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 553 (M+); 249; 172.
<실시예 13>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-[(S)-α-에틸벤질]아미노메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 히드로클로라이드
t-부틸 3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복실레이트 (3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드와 t-BuOH의 반응에 의해 얻음) 5.0 g (15.50 mmol), N-브로모숙신이미드 3.0 g (17.00 mmol) 및 촉매량의 디벤조일 퍼옥사이드를 CCl4100 ㎖에 용해시키고, 슬러리를 3 시간 동안 환류시켰다.
N-브로모숙신이미드 1.5 g (8.43 mmol)을 가하고, 슬러리를 추가의 2 시간 동안 환류시킨 후, 진공에서 건조될 때까지 증발시켜 미정제 물질 11.1 g을 얻었다. 이 잔사 1.0 g을 순수 EtOH 30 ㎖에 용해시켰다. (S)-(-)-α-에틸벤질아민 1.0 g (7.40 mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 CH2Cl2/MeOH (0 내지 2 %)로 용출시켜 70 내지 230 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 크로마토그래피에 의하여 정제하여 유리 염기로서 표제 화합물 0.6 g을 얻었다. 이것을 Et2O에 용해시키고, 용액을 HCl/Et2O를 사용하여 산성화하여 상응하는 히드로클로라이드를 수득하고, 이것을 EtOAc로 재결정하여 백색 분말로서 표제 화합물 0.25 g을 얻었다.
C35H35N3O·HCl
융점 = 193 - 195 ℃
분자량 = 550.15
[α]D 20= -59.8 (c = 0.5, MeOH)
원소 분석: 계산치 C, 76.41; H, 6.60; N, 7.64; Cl, 6.45;
실측치 C, 76.03; H, 6.66; N, 7.52; Cl, 6.53.
I.R. (KBr): 3441; 3173; 3056; 2968-2582; 1665; 1649; 1539 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6, 373 K, 유리 염기 상): δ 8.88 (d br,1H); 8.02 (d,1H); 7.80-7.65 (m,4H); 7.55-7.28 (m,9H); 7.20-7.10 (m,3H); 7.00 (d,2H); 5.12 (dt,1H); 4.60 (d,2H); 3.20 (m,1H); 2.00-1.80 (m,3H); 1.65-1.30 (m,2H); 1.00 (t,3H); 0.68 (t,3H).
MS (CI; 이소부탄 기체 시약; P 4000 mTorr; 소오스 150 C): 514 (MH+); 394; 379; 349; 136.
<실시예 14>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-[2-(1,4-디히드로-3(2H)-이소퀴놀리논-2-일)에톡시]-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-[2-(2'-히드록시메틸페닐아세틸)아미노에톡시]-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 8의 화합물) 1.2 g (2.1 mmol)을 CHCl330 ㎖에 용해시켰다. HCl/Et2O를 pH = 4 까지 가하고, CHCl36 ㎖ 중의 SOCl2용액 0.2 ㎖ (2.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 50 ℃까지 가온하고, SOCl20.1 ㎖ (1.4 mmol)을 추가로 가하고, 반응물을 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, EtOAc에 용해시키고, K2CO3포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켜 백색 고체로서 (S)-N-(α-에틸벤질)-3-[2-(2'-클로로메틸페닐아세틸)아미노에톡시]-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 1.3 g을 얻었다. 이 생성물을 건조 THF 25 ㎖에 용해시키고, 건조 THF 10 ㎖ 중의 NaH 100 ㎎ (4.2 mmol) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 1 ㎖의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 나서, H2O를 사용하여 급냉시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, EtOAc에 용해시키고, NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 헥산/EtOAc 1:1의 혼합물로 용출시켜 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 113 ㎎을 얻었다.
C36H33N3O3
융점 = 153 - 156 ℃
분자량 = 555.68
[α]D 20= -20.8 (c = 0.5, MeOH)
I.R. (KBr): 3300-3100; 3100-3000; 1660; 1640; 1550 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.30 (d,1H); 8.05 (d,1H); 7.82 (d,2H); 7.72 (ddd,1H); 7.60 (m,2H); 7.46-7.36 (m,5H); 7.31-7.22 (m,6H); 7.16 (m,1H); 5.05 (dt,1H); 4.26 (Abq,2H); 7.80-7.70 (m,2H); 3.44 (s,2H); 3.34 (m,2H); 1.89-1.72 (m,2H); 0.94 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 382; 264; 247; 219; 172; 119; 91.
<실시예 15>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(2-숙신이미도에톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-[2-(3-카르복시프로파노일)아미노에톡시]-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 9의 화합물) 0.8 g 및 테트라히드로나프탈렌 4 ㎖를 2.5 시간 동안 140 ℃까지 가열하고, 계속하여 2 시간 동안 200 ℃까지 가열하였다. 냉각 후에, EtOAc 80 ㎖를 가하고, 용액을 NaCl 포화 용액, NaHCO3포화 용액, 20 % 시트르산, 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc 1:1의 혼합물로 용출시켜 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 148 ㎎을 얻었다.
C31H29N3O4
융점 = 80 ℃
분자량 = 507.59
[α]D 20= -25.4 (c = 0.5, MeOH)
I.R. (KBr): 3280; 3100-3000; 1710-1690; 1670-1635; 1530 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.29 (d,1H); 8.05 (d,1H); 7.84 (dd,2H); 7.73 (ddd,1H); 7.58 (m,2H); 7.56-7.50 (m,3H); 7.47 (d,2H); 7.40 (dd,2H); 7.28 (dd,1H); 5.08 (dt,1H); 3.77-3.70 (m,2H); 3.46-3.32 (m,2H); 2.54 (s,4H); 1.90-1.78 (m,2H); 1.00 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 507 (M+); 478; 374; 221; 126.
<실시예 16>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(2-말레이미도에톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S,Z)-N-(α-에틸벤질)-3-[2-(3-카르복시프로페노일)아미노에톡시]-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 10의 화합물) 0.3 g (5.73 mmol)을 아세톤 3 ㎖에 용해시켰다. TEA 1.6 ㎖ (11.5 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 아세트산 무수물 0.82 ㎖ (8.6 mmol)을 끓는 용액에 적가하고, 이것을 22 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 30 분 동안 교반시킨 후 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화 용액, 20 % 시트르산, NaHCO3포화 용액, 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 개시 용출액으로서 헥산/EtOAc 80:20의 혼합물을 사용하고 최종 용출액으로서 EtOAc를 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하고, i-Pr2O를 사용하여 연화하여 표제 화합물 100 ㎎을 얻었다.
C31H27N3O4
융점 = 74 - 78 ℃
분자량 = 505.57
[α]D 20= -21.7 (c = 0.5, MeOH)
원소 분석: 계산치 C, 73.65; H, 5.38; N, 8.31;
실측치 C, 72.50; H, 5.59; N, 7.81.
I.R. (KBr): 3400-3100; 3100-3000; 1710; 1660-1625 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.27 (d,1H); 8.05 (d,1H); 7.31 (dd,2H); 7.73 (ddd,1H); 7.58 (m,2H); 7.48-7.38 (m,7H); 7.29 (dd,1H); 6.95 (s,2H); 5.05 (dt,1H); 3.80-3.70 (m,2H); 3.51-3.35 (m,2H); 1.88-1.78 (m,2H); 0.99 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 505 (M+); 476; 372; 220; 124.
<실시예 17>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-[2-(2,2-디메틸-4-옥소-3-이미다졸리디닐)에톡시]-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(2-아미노아세틸아미노에톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 11의 화합물) 0.5 g (1.0 mmol)을 n-BuOH 100 ㎖에 용해시켰다. 아세톤 3.5 ㎖를 가하고, 반응 혼합물을 30 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 건조될 때가지 증발시키고, 조질의 생성물을 개시 용출액으로서 EtOAc/MeOH 9:1의 혼합물을 사용하고 최종 용출액으로서 EtOAc/MeOH 6:4의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하고, i-Pr2O를 사용하여 연화하여 표제 화합물 0.36 g을 얻었다.
C32H34N4O3
융점 = 160 - 162 ℃
분자량 = 522.65
[α]D 20= -50.0 (c = 0.5, MeOH)
원소 분석: 계산치 C, 73.54; H, 6.56; N, 10.72;
실측치 C, 72.87; H, 6.60; N, 10.63.
I.R. (KBr): 3285; 3100-3000; 1679; 1650-1625; 1587 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.28 (d,1H); 8.06 (d,1H); 7.93 (dd,2H); 7.74 (ddd,1H); 7.61-7.49 (m,5H); 7.47 (d,2H); 7.39 (dd,2H); 7.29 (dd,1H); 5.10 (dt,1H); 3.64 (t,2H); 3.10 (s br,2H); 3.10-2.90 (m,2H); 2.79 (s br,1H); 1.90-1.75 (m,2H); 1.00 (t,3H); 1.00 (s,3H); 0.95 (s,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 522 (M+); 383; 360; 248; 141.
<실시예 18>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로폭시}-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 디히드로클로라이드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 2의 화합물) 1.0 g (2.6 mmol), 1-(2-메톡시페닐)-4-(3-클로로프로필)피페라진 1.0 g (3.7 mmol) 및 K2CO31.6 g (11.7 mmol)을 THF 20 ㎖에 현탁시키고, 반응 혼합물을 17 시간 동안 환류시켰다. 추가의 1-(2-메톡시페닐)-4-(3-클로로프로필)피페라진 1.1 g (4.1 mmol) 및 촉매량의 KI를 가하고, 반응물을 4 시간 동안 환류시켰다. 무기염을 여과하고, 여과액을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 CH2Cl2/MeOH 98:2의 혼합물로 용출시켜 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 유리 염기 0.6 g을 수득하고, 이것을 MeOH에 용해시키고, HCl/Et2O를 사용하여 pH = 1 까지 산성화하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성물을 고온 EtOAc를 사용하여 연화시켜 표제 화합물 0.6 g을 얻었다.
C39H42N4O3·2HCl
융점 = 151 - 155 ℃
분자량 = 687.71
[α]D 20= -7.7 (c = 0.5, MeOH)
I.R. (KBr): 3600-3300; 3300-3100; 3100-3000; 2800-2000; 1659 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.85 (s br,1H); 9.36 (d,1H); 8.09 (d,1H); 7.95 (d,2H); 7.76 (ddd,1H); 7.66-7.53 (m,5H); 7.48-7.41 (m,4H); 7.31 (dd,1H); 7.08-6.90 (m,4H); 5.11 (dt,1H); 3.82 (s,3H); 3.69 (m,2H); 3.45 (d br,2H); 3.28 (dd br,2H); 3.08-2.89 (m,4H); 2.86-2.70 (m,2H); 1.91-1.76 (m,4H); 1.02 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 614 (M+); 599; 452; 382; 317; 268; 247; 205; 190; 136.
<실시예 19>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-{2-[2-(R,S)-페닐-4-옥소-3-이미다졸리디닐]에톡시}-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (부분입체이성질체 혼합물)
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-(2-아미노아세틸아미노에톡시)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 11의 화합물) 0.8 g (1.7 mmol)을 MeOH 8 ㎖에 용해시켰다. 벤즈알데히드 0.25 ㎖ (2.5 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 10 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, 잔사를 개시 용출액으로서 헥산/EtOAc 1:1의 혼합물을 사용하고, 최종 용출액으로서 EtOAc/MeOH 9:1의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.52 g을 얻었다.
C36H34N4O3
융점 = 80 - 85 ℃
분자량 = 570.69
[α]D 20= -45.6 (c = 0.5, MeOH)
I.R. (KBr): 3400-3120; 3100-3000; 1710-1685; 1680-1650; 1650-1630 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6+ TFA): δ 9.20 및 9.10 (d,1H); 8.05 (d,1H); 7.80-7.70 (m,3H); 7.60-7.20 (m,15H); 5.88 및 5.80 (s,1H); 4.95 (dt,1H); 4.00 (dd,1H); 3.85 (dd,1H); 3.75-3.63 (m,1H); 3.61-3.40 (m,3H); 1.80-1.68 (m,2H); 0.91 및 0.81 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 570 (M+); 467; 435; 408; 383; 334; 305; 264; 247; 219; 189; 118; 91.
<실시예 20>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-{2-[2,2-디메틸-5-(S)-페닐-4-옥소-3-이미다졸리디닐]에톡시}-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-[2-(S)-α-아미노페닐아세틸아미노에톡시]-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 12의 화합물) 0.5 g (0.9 mmol)을 n-BuOH 10 ㎖에 용해시켰다. 아세톤 3.5 ㎖를 가하고, 반응 혼합물을 17 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, 잔사를 i-Pr2O를 사용하여 연화시켜 표제 화합물 440 ㎎을 얻었다.
C38H38N4O3
융점 = 167 - 168 ℃
분자량 = 598.74
[α]D 20= -42.2 (c = 0.5, MeOH)
I.R. (KBr): 3280; 3100-3000; 1690-1670; 1660-1640; 1581 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.29 (d,1H); 8.06 (d,1H); 7.94 (dd,2H); 7.73 (ddd,1H); 7.62-7.20 (m,15H); 5.09 (dt,1H); 4.49 (d,1H); 3.70 (t,2H); 3.29 (d,1H); 3.06 (t,2H); 1.90-1.74 (m,2H); 1.12 (s,3H); 1.02 (s,3H); 0.96 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 598 (M+); 583; 463; 452; 436; 146.
<실시예 21>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-{2-[2,2-디메틸-5-(R)-페닐-4-옥소-3-이미다졸리디닐]에톡시}-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-[2-(R)-α-아미노페닐아세틸아미노에톡시]-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 13의 화합물) 0.5 g (0.9 mmol)을 n-BuOH 10 ㎖에 용해시켰다. 아세톤 3.5 ㎖를 가하고, 반응 혼합물을 17 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, 잔사를 개시 용출액으로서 헥산/EtOAc 1:1의 혼합물을 사용하고, 최종 용출액으로서 EtOAc를 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.41 g을 얻었다.
C38H38N4O3
융점 = 147 - 150 ℃
분자량 = 598.74
[α]D 20= -42.4 (c = 0.5, MeOH)
I.R. (KBr): 3272; 3100-3000; 1700-1670; 1660-1630; 1586 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.30 (d,1H); 8.08 (d,1H); 7.95 (dd,2H); 7.74 (ddd,1H); 7.62-7.22 (m,15H); 5.09 (dt,1H); 4.46 (d,1H); 3.78-3.65 (m,2H); 3.23 (d,1H); 3.19-3.08 (m,1H); 3.05-2.93 (m,1H); 1.90-1.75 (m,2H); 1.10 (s,3H); 1.03 (s,3H); 0.99 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 598 (M+); 583; 463; 452; 436; 146.
<실시예 22>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-[2-(3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀리논-2-일)에톡시]-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (설명 2의 화합물) 1.0 g (2.61 mmol)을 질소 분위기에서 건조 THF 12 ㎖에 용해시켰다. K2CO31.1 g 및 KI 130 ㎎을 가하고 나서, THF 9 ㎖에 용해된 2-(2-클로로에틸)-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀리논 (설명 17의 화합물) 1.1 g (5.2 mmol)을 적가하였다. 반응물을 4 시간 동안 환류시키고, 여과하고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 개시 용출액으로서 헥산/EtOAc 1:1의 혼합물을 사용하고 최종 용출액으로서 EtOAc를 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 1.2 g을 얻었다.
C36H33N3O3
융점 = 71 ℃
분자량 = 555.67
[α]D 20= -24.2 (c = 0.5, MeOH)
I.R. (KBr): 3360-3120; 3100-3000; 1660; 1650-1610; 1600; 1580 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.29 (d,1H); 8.05 (d,1H); 7.90 (d,2H); 7.84 (d,1H); 7.71 (ddd,1H); 7.57 (d,2H); 7.49 (dd,1H); 7.44-7.24 (m,10H); 4.99 (dt,1H); 3.90-3.78 (m,2H); 3.60-3.49 (m,1H); 3.40-3.25 (m,3H); 2.81 (t,2H); 1.88-1.67 (m,2H); 0.87 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 555 (M+); 393; 174.
<실시예 23>
(S)-N-(α-에틸벤질)-3-[N'-벤질-N'-메틸아미노)메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 (설명 18의 화합물) 8.0 g (20.90 mmol), (S)-(-)-α-에틸벤질아민 5.7 g (41.8 mmol) 및 HOBT 5.7 g (41.80 mmol)을 CH2Cl260 ㎖에 용해시켰다. CH2Cl220 ㎖에 용해된 DCC 11.9 g (57.90 mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다.
20 % 시트르산 50 ㎖를 가하고, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 침전된 디시클로헥실우레아를 여과하고, 고체 K2CO3로 염기화된 슬러리를 H2O 50 ㎖ 및 CH2Cl250 ㎖를 사용하여 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2를 사용하여 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다.
조질의 생성물을 헥산/EtOAc 8:2의 혼합물로 용출시켜 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 미정제 물질 4.5 g을 수득하고, 이것을 Et2O를 사용하여 처리하였다. 침전된 표제 화합물을 여과하고, 펜탄을 사용하여 연화하고, 다시 여과하여 백색 분말로서 순수한 표제 화합물 1.6 g을 얻었다.
C34H33N3O
융점 = 76 - 78 ℃
분자량 = 499.65
[α]D 20= -43.1 (c = 1.2, MeOH)
I.R. (KBr): 3290; 3061; 3029; 2970-2789; 1633; 1537 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.90 (d,1H); 8.05 (d,1H); 7.80-7.05 (m,16H); 6.85 (d,2H); 5.15 (m,1H); 3.75 (s,2H); 3.15 (s,2H); 1.90 (m,2H); 1.65 (s,3H); 0.95 (t,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 408; 380; 273.
<실시예 24>
(-)-N-(α-아세틸벤질)-3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
(-)-α-아미노아세토페논 D-10-캄포술포네이트 (Benjamin, B.M., Collins, C.J.. 1961, J. Am. Chem. Soc., 83, 3662) 3.8 g (10.0 mmol)을 96 % EtOH 1000 ㎖에 용해시켰다. PtO2270 ㎎을 가하고, 반응 혼합물을 10 psi에서 파르 (Parr) 장치에서 10 분 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공에서 건조될 때까지 증발시켜 상응하는 1-아미노-1-페닐-2-프로판올 D-10-캄포술포네이트 4.0 g을 얻었다. 이 화합물 1.5 g (3.9 mmol)을 CH2Cl2/CH3CN 1:1의 혼합물에 용해시켰다. TEA 1.36 ㎖ (9.7 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 -15 ℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2/DMF 1:4의 혼합물 50 ㎖에 용해된 3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (실온에서 상응하는 카르복실산 (CAS [43071-45-0])을 CH2Cl2중의 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 수득함) 1.32 g (4.7 mmol)을 온도를 -10 ℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 나서, 실온에서 밤새 놓아두었다. 무기염을 여과하고, 여과액을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, CH2Cl2에 용해시키고, NaHCO3포화 용액, 20 % 시트르산, NaHCO3포화 용액, 및 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 개시 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 CH2Cl2/MeOH 99:1의 혼합물을 사용하고, 최종 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 CH2Cl2/MeOH 98:2의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 N-[α-(1-히드록시에틸)벤질]-3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 0.86 g을 얻었다.
옥살릴 클로라이드 0.24 ㎖ (2.8 mmol)를 질소 분위기에서 건조 CH2Cl26 ㎖에 용해시켰다. 용액을 -55 ℃까지 냉각시키고, 온도를 -50 ℃로 유지하면서 건조 CH2Cl21.1 ㎖에 용해된 DMSO 0.40 ㎖ (5.6 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -55 ℃에서 9 분 동안 교반한 후, 온도를 -50 내지 -55 ℃로 유지하면서 건조 CH2Cl220 ㎖에 용해된 N-[α-(1-히드록시에틸)벤질]-3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 0.69 g (1.7 mmol)을 가하였다. -55 ℃에서 30 분 후에, -40 ℃를 초과하지 않으면서 TEA 1.7 ㎖ (12.2 mmol)을 가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고, 추가로 15 분 동안 교반하였다.
반응물을 H2O 5 ㎖를 사용하여 급냉시키고, CH2Cl2를 사용하여 추출하였다. 유기층을 H2O, 20 % 시트르산, NaHCO3포화 용액 및 염수를 사용하여 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다.
잔여 오일을 개시 용출액으로서 0.3 % NH4OH (28 %)를 함유하는 석유 에테르/EtOAc 8:2의 혼합물을 사용하고, 최종 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 석유 에테르/EtOAc 6:4의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 무정형 고체로서 표제 화합물 0.44 g을 얻었다.
C26H22N2O2
융점 = 55 - 88 ℃
분자량 = 394.48
[α]D 20= -96.0 (c = 0.5, MeOH)
e.e. = 74 % (키랄 HPLC)
I.R. (KBr): 3420-3120; 3100-3000; 1730; 1670-1630; 1580 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.51 (d,1H); 8.00 (d,1H); 7.81 (m br,1H); 7.71 (ddd,1H); 7.58-7.32 (m,11H); 5.95 (d,1H); 2.28 (s br,3H); 2.18 (s,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 394 (M+); 351; 246; 217.
<실시예 25>
(+)-N-(α-아세틸벤질)-3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다. (+)-α-아미노아세토페논 히드로클로라이드 (Benjamin, B.M., Collins, C.J.. 1961, J. Am. Chem. Soc., 83, 3662) 1.69 g을 상응하는 1-아미노-1-페닐-2-프로판올 히드로클로라이드 1.7 g으로 전환시켰다. 이 화합물 1.6 g (8.5 mmol)을 TEA 3 ㎖ (21.2 mmol)의 존재 하에 3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 2.9 g (10.2 mmol)을 사용하여 아실화하여 N-[α-(1-히드록시에틸)벤질]-3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 1.9 g을 얻었다. 이 화합물 1.9 g (4.8 mmol)을 실시예 24에 기재된 스웨른 (Swern) 조건 (옥살릴 클로라이드 0.7 ㎖, DMSO 1.16 ㎖, TEA 3.5 ㎖)에서 산화시켜 무정형 고체로서 표제 화합물 1.4 g을 얻었다.
C26H22N2O2
융점 = 72 - 95 ℃
분자량 = 394.48
[α]D 20= +83.7 (c = 0.5, MeOH)
e.e. = 60 % (키랄 HPLC)
I.R. (KBr): 3420-3120; 3100-3000; 1730; 1670-1630; 1580 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.51 (d,1H); 8.00 (d,1H); 7.81 (m br,1H); 7.71 (ddd,1H); 7.58-7.32 (m,11H); 5.95 (d,1H); 2.28 (s br,3H); 2.18 (s,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 394 (M+); 351; 246; 217.
<실시예 26>
(R,S)-N[α-(메톡시카르보닐)-α-(메틸)벤질]-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 1.0 g (4.0 mmol), 메틸 α-메틸페닐글리시네이트 히드로클로라이드 [상응하는 산 (Steinger, R.E., Organic Synthesis. Coll. Vol. 3, 88)을 MeOH 및 SOCl2와 반응시켜 수득함] 0.9 g (4.2 mmol), HOBT 1.0 g (7.7 mmol), N-메틸모르폴린 0.55 ㎖ (5.0 mmol), 및 THF 및 CH3CN 2:1의 혼합물 50 ㎖ 중의 DCC 0.92 g (4.4 mmol)으로부터 설명 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
반응 혼합물의 마무리를 설명 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하였다. 잔사를 개시 용출액으로서 0.3 % NH4OH (28 %)를 함유하는 석유 에테르/EtOAc 9:1의 혼합물을 사용하고, 최종 용출액으로서 0.5 % NH4OH (28 %)를 함유하는 석유 에테르/EtOAc 8:2의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하고, i-Pr2O를 사용하여 연화한 후 표제 화합물 38 ㎎을 얻었다.
C26H22N2O3
융점 = 154 - 157 ℃
분자량 = 410.48
I.R. (KBr): 3400-3100; 3100-3000; 1740; 1660; 1600 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.48 (s,1H); 8.31 (d,2H); 8.20 (d,1H); 8.14 (d,1H); 8.14 (s,1H); 7.84 (dd,1H); 7.69 (dd,1H); 7.63-7.51 (m,5H); 7.41 (dd,2H); 7.35 (dd,1H); 3.77 (s,3H); 2.00 (s,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 410 (M+); 351; 232; 204.
<실시예 27>
(R,S)-N-[α-(메톡시카르보닐)-α-(메틸)벤질]-3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
메틸 α-메틸페닐글리시네이트 히드로클로라이드 (MeOH 및 SOCl2와의 반응에 의한 실시예 26의 문헌 참고) 5.9 g (27.4 mmol)을 건조 Et2O 100 ㎖에 용해시켰다. TEA 9.6 ㎖ (68.9 mmol)을 가하고, 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2/DMF 1:1의 혼합물 180 ㎖에 용해된 3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (실온에서 상응하는 카르복실산 (CAS [43071-45-0])을 CH2Cl2중의 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 수득함) 8.6 g (30.4 mmol)을 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 밤새 놓아두었다. 용매를 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, NaHCO3포화 용액, 20 % 시트르산, NaHCO3포화 용액, 및 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, 개시 용출액으로서 0.3 % NH4OH (28 %)를 함유하는 석유 에테르/EtOAc 8:2의 혼합물을 사용하고, 최종 용출액으로서 0.3 % NH4OH (28 %)를 함유하는 석유 에테르/EtOAc 7:3의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하고, i-Pr2O를 사용하여 연화시켜 표제 화합물 23 ㎎을 얻었다.
C27H24N2O3
융점 = 192 - 195 ℃
분자량 = 424.50
I.R. (KBr): 3400-3100; 3100-3000; 1741: 1658 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.50 (s,1H); 8.03 (d,1H); 7.76 (dd,1H); 7.68 (dd,1H); 7.60-7.49 (m,8H); 7.42-7.31 (m,3H); 3.78 (s br,3H); 2.40 (s br,3H); 2.05 (s br,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 424 (M+); 365; 246; 217.
<실시예 28>
(R,S)-N-[α-(아세틸)-α-(메틸)벤질]-3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
Bu4NHSO4265 ㎎ (0.78 mmol)을 CH2Cl21.5 ㎖에 현탁시켰다. (R,S)-N-(α-아세틸벤질)-3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (실시예 24의 라세메이트) 250 ㎎ (0.63 mmol), MeI 0.1 ㎖ (1.6 mmol) 및 10 % NaOH 0.6 ㎖를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 놓아두었다. 반응 혼합물을 NH4OH 포화 용액으로 2 회 세척한 후, NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc 1:1의 혼합물에 용해시키고, 불용성 무기염을 여과하였다. 여과액을 진공에서 건조될 때까지 증발시킨 후, 개시 용출액으로서 0.3 % NH4OH (28 %)를 함유하는 석유 에테르/EtOAc 8:2의 혼합물을 사용하고, 최종 용출액으로서 0.4 % NH4OH (28 %)를 함유하는 석유 에테르/EtOAc 7:3의 혼합물을 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상에서 구배 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제한 후, 예비 HPLC 시키고, i-Pr2O를 사용하여 연화시켜 표제 화합물 17 ㎎을 얻었다.
C27H24N2O2
융점 = 167 - 169 ℃
분자량 = 408.50
I.R. (KBr): 3290; 3100-3000; 1720; 1641; 1580 ㎝-1.
300 ㎒1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.43 (s br,1H); 8.04 (d,1H); 7.88 (s br,1H); 7.77 (dd,1H); 7.67 (dd,1H); 7.62-7.49 (m,7H); 7.42 (dd,2H); 7.34 (dd,1H); 2.40 (s br,3H); 2.17 (s,3H); 2.01 (s,3H).
MS (EI; TSQ 700; 소오스 180 C; 70 V; 200 ㎂): 408 (M+); 365; 246; 217.
실시예 1 내지 28에 기재된 합성 방법에 따라, 하기 열거된 화합물을 제조하였다.
약리학적 데이터
실시예 번호 hNK-3-CHOa에서의 결합 친화도IC50(nM)
2 1.6
5 1.2
6 0.8
9 3.2
11 2.6
14 1.7
17 3.4
18 0.4
21 0.9
22 1.3
30 1.1
31 3.3
33 0.7
34 0.8
40 1.1
42 2.7
ahNK-3-CHO = CHO 세포주에서 발현된 사람 뉴로키닌-3-수용체;사용된 방사성 리간드는 [125I]-[Me-Phe7]-NKB임

Claims (20)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 C5-7시클로알크디에닐기, 또는 임의로 치환된 단일 또는 융합 고리 방향족 헤테로시클릭기이고;
    R은 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 페닐 C1-6알킬, O 및 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 임의로 치한된 5원 헤테로방향족 고리, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, C1-6알킬아미노알킬, 디 C1-6알킬아미노알킬, C1-6아실아미노알킬, C1-6알콕시알킬, C1-6알킬카르보닐, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐 C1-6알킬, 아미노카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 디 C1-6알킬아미노카르보닐 또는 할로게노 C1-6알킬이거나; R은 Ar의 탄소 원자와 함께 고리를 형성하는 기 -(CH2)p- (p는 2 또는 3임)이고;
    R1은 수소이거나, C1-6알킬, C1-6알케닐, 아릴, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복사미도, 술폰아미도, C1-6알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, 아실옥시, 프탈이미도, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-6알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 4개 이하의 임의의 치환기를 나타내고;
    R2는 수소, C1-6-알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, 알킬술포닐아미노, 모노- 또는 디-C1-6알카노일아미노를 나타내고, 여기서 임의의 알킬기는 아미노기 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기로 임의로 치환되거나, R2는 잔기 -X-(CH2)n-Y (여기서, X는 결합 또는 -O-이고, n은 1 내지 5 범위의 정수이며, 단, X가 -O-인 경우에 n은 단지 2 내지 5의 정수이며, Y는 기 NY1Y2로서, Y1및 Y2는 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, 아릴 또는 아릴-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, Y는 히드록시, 할로겐 또는 임의로 치환된 N-결합된 단일 또는 융합 고리 또는 헤테로시클릭기임)이고;
    R3은 분지형 또는 선형 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C4-7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 단일 또는 융합 고리 방향족 헤테로시클릭기이고;
    R4는 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 페닐을 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 에틸을 나타내는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 잔기 -X-(CH2)n-Y를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 잔기 -X-(CH2)n-Y가 화학식 (a)의 기인 화합물.
    <화학식 a>
    상기 식 중, T는 C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, 아릴 또는 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고, X는 O이고 n은 2 또는 3이거나, X는 결합이고 n은 1, 2 또는 3이다.
  6. 제5항에 있어서, T가 메틸기를 나타내는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, T가 하나 이상의 알콕시기로 치환된 페닐기를 나타내는 화합물.
  8. 제5항에 있어서, T가 피리미딘기를 나타내는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 잔기 -X-(CH2)n-Y가 화학식 (b)의 기인 화합물.
    <화학식 b>
    상기 식 중, X는 O 또는 결합이고, n은 1, 2 또는 3이고, T1및 T2는 각각 독립적으로 히드록시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬, 아릴 또는 단일 또는 융합 고리 방향족 헤테로시클릭기를 나타내거나, T1및 T2는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 고리를 형성하고; 상기 아릴 또는 방향족 헤테로시클릭기는 하나 또는 두 개의 C1-6알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 할로겐알킬기로 임의로 치환되거나; T1및 T2중 하나는 옥소기이고, 다른 하나는 상기 언급된 기로부터 적절하게 선택된다.
  10. 제9항에 있어서, T1및 T2가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물.
  11. 제9항에 있어서, R2중 n이 정수 1 또는 2인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, Ar이 페닐이고, R이 에틸이고, R1이 수소이고, R2가 잔기 -X-(CH2)n-Y (여기서, X는 O이고, n은 1, 2 또는 3이고, Y는 제5항에 정의된 화학식 (a)의 기 또는 제9항에 정의된 화학식 (b)의 기임)인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 본 명세서의 실시예 1 내지 46에 기재된 화합물, 그의 염 또는 용매화물.
  14. 제1항에 있어서, 본 명세서의 실시예 18, 30, 33 및 40에 기재된 화합물, 그의 염 또는 용매화물.
  15. 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 활성 유도체와 반응시켜 화학식 (Ib)의 화합물을 형성하고, 임의로는 후속하여 하기 임의 단계
    (i) Ar', R', R'1, R'2, R'3및 R'4중 어느 하나를 필요에 따라 각각 Ar, R, R1, R2, R3또는 R4로 전환시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계;
    (ii) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계; 및
    (iii) 화학식 (I)의 화합물의 염 및(또는) 그의 용매화물을 제조하는 단계
    중 하나 이상을 수행하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 그의 염 및(또는) 그의 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    <화학식 II>
    <화학식 Ib>
    상기 식 중, R', R'1, R'2, R'3, R4' 및 Ar'은 화학식 (I)에 정의된 R, R1, R2, R3, R4및 Ar이거나, 각각 R, R1, R2, R3, R4및 Ar로 전환될 수 있는 기 또는 원자이다.
  16. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 약제학상 허용되는 용매화물 및 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 명세서에 언급된 1차 및 2차 증상의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 포유 동물에게 유효한 비독성량의 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 약제학상 허용되는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 상기 증상의 치료 및(또는) 예방법.
  18. 활성 치료 물질로서 사용되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 약제학상 허용되는 용매화물.
  19. 명세서에 언급된 1차 및 2차 증상의 치료 및(또는) 예방에 사용되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 약제학상 허용되는 용매화물.
  20. 명세서에 언급된 1차 및 2차 증상을 치료하는 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 약제학상 허용되는 용매화물의 용도.
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