EA001771B1 - Производные хинолин-4-карбоксамида, их получение и их применение в качестве антагонистов рецептора нейрокинина-3 (-к-3) и нейрокинина-2 (-к-2) - Google Patents

Производные хинолин-4-карбоксамида, их получение и их применение в качестве антагонистов рецептора нейрокинина-3 (-к-3) и нейрокинина-2 (-к-2) Download PDF

Info

Publication number
EA001771B1
EA001771B1 EA199800538A EA199800538A EA001771B1 EA 001771 B1 EA001771 B1 EA 001771B1 EA 199800538 A EA199800538 A EA 199800538A EA 199800538 A EA199800538 A EA 199800538A EA 001771 B1 EA001771 B1 EA 001771B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
group
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
EA199800538A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800538A1 (ru
Inventor
Джузеппе Арнальдо Мариа Гьярдина
Марио Груни
Лука Франческо Равелиа
Карло Фарина
Original Assignee
Смитклайн Бичам С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT95MI002462 external-priority patent/IT1276171B1/it
Priority claimed from IT96MI001688 external-priority patent/IT1307330B1/it
Application filed by Смитклайн Бичам С.П.А. filed Critical Смитклайн Бичам С.П.А.
Publication of EA199800538A1 publication Critical patent/EA199800538A1/ru
Publication of EA001771B1 publication Critical patent/EA001771B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложено соединение формулыили его соль, или его сольват, где Ar является фенилом; C-алкилкарбонилом, C-алкоксикарбонилом; Rпредставляет собой водород, C-алкил; Rпредставляет собой водород, C-алкил, гидрокси, галоген, циано, амино, моно- или ди-С-алкиламино, C-C-алкилсульфониламино, моно- или ди-C-C-алканоиламино, где алкильная группа является необязательно замещенной аминогруппой или моно- или диалкиламино группой, или Rявляется группой -X-(CH)-Y, где Х является связью или -О- и n представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 5, при условии, что, когда Х является -О-, тогда n представляет собой только целое число от 2 до 5 и Y представляет собой группу NYY, где Yи Yнезависимо выбирают из водорода, C-алкила, C-алкенила, фенила или фенил-С-алкила или Y является гидрокси, галогеном или N-связанной одиночной или конденсированной гетероциклической группой, причем любое единичное или конденсированное кольцо является насыщенным или ненасыщенным и состоит из 5 или 6 кольцевых атомов, причем указанные кольцевые атомы необязательно включают 1 или 2 дополнительных гетероатома , выбранных из О или N, и где один или два кольцевых атома необязательно замещены одной или двумя оксогруппами, выбранными из гидрокси, C-C-алкоксикарбонила, C-C-алкила, фенила или нафтила или ароматической гетероциклической группы, содержащей 5 или 6 кольцевых атомов, включающих один или два атома азота, или заместители на соседних кольцевых атомах образуют ароматическое карбоциклическое кольцо, причем указанные фенил, нафтил или ароматическая гетероциклическая группа необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-алкокси, гидрокси, галогена или галоген C-C-алкила; Rявляется

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, в частности к новым производным хинолина, к способам получения таких соединений, к лекарственным препаратам, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений в медицине.
Пептид млекопитающих Нейрокинин В (ΝΚΒ) принадлежит к семейству Тахикининовых (ТК) пептидов, которое также включает Вещество Р (8Р) и Нейрокинин Α (ΝΚΑ). Фармакологические и молекулярно-биологические данные показали существование трех подтипов ТК рецептора (ΝΚμ ΝΚ2 и ЫКз), и ΝΚΒ предпочтительно связывается с ΝΚ-3 рецептором, хотя также распознает два других рецептора с меньшим сродством (Мадщ е! а1, 1993, 1. Аи!оп. Рйагшасо1.,13, 23-93).
Селективные пептидные антагонисты ΝΚ3 рецептора известны (Эгарсаи. 1990 Рсщ.11. Рер!., 31. 125-135), и исходя из полученных данных, касающихся пептидных агонистов ΝΚ-3 рецептора, предполагают, что ΝΚΒ, посредством активации ΝΚ-3 рецептора, играет основную роль при модуляции нервного ввода в дыхательных путях, коже, спинном мозге и нигростриарных проводящих путях нервной системы. (Муегк апб Ипбеш, 1993, 1. РЬ.у8ю1., 470, 665679; Соийите е!. а1., 1993, Кеди1. Рерббек, 46, 426-429; Мссагкоп апб Пшике, 1994, 1. Ыеиго8С1., 14(2), 712-720; Агепак е! а1. 1991, ТЫеигоксг, 11, 2332-8). Однако пептидоподобная природа известных антагонистов делает их, по всей вероятности, слишком неустойчивыми с точки зрения метаболизма, для того чтобы они могли служить в качестве лечебных средств на практике.
В настоящем изобретении открыт новый класс непептидных антагонистов ΝΚ-3, которые являются гораздо более устойчивыми с точки зрения метаболизма, чем известные пептидные антагонисты ΝΚ-3, и которые обладают потенциальной терапевтической полезностью. Эти соединения также обладают антагонистической активностью в отношении ΝΚ-2 и поэтому полагают, что они найдут возможное применение для предотвращения и лечения множества клинических состояний, которые характеризуются гиперстимуляцией тахикининовых рецепторов, в частности ΝΚ-3 и ΝΚ-2.
Эти состояния включают респираторные заболевания, такие как хроническая легочная недостаточность (СОРЭ), астма, повышенная реактивность дыхательных путей, кашель: воспалительные заболевания, такие как воспаление пищеварительного тракта, псориаз, фиброз, остеоартроз, ревматоидный артроз и боли при воспалениях; нейрогенные воспаления или периферическую нейропатию, аллергии, например экзему и риниты; офтальмологические заболевания, например воспаление глаза, конъюнктивиты, весенние конъюнктивиты и подобные; кожные болезни, зуд, например волдыри и вос палительную гиперемию, контактный дерматит, атопический дерматит, крапивницу и другие экзематоидные дерматиты; побочные иммунологические реакции, например отторжение трансплантированных тканей, и расстройства, относящиеся к иммунологической активации или подавлению, например системную красную волчанку; желудочно-кишечные заболевания (ΟΙ) и заболевания желудочно-кишечного тракта, например заболевания, связанные с регуляцией внутренних органов, например неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и недержание мочи; почечные расстройства и нарушения функции мочевого пузыря (далее отнесенные здесь к первичным (основным) заболеваниям).
Некоторые из этих соединений также проявляют активность в отношении центральной нервной системы и поэтому полагают, что они найдут применение для лечения заболеваний центральной нервной системы, например тревоги, депрессии, психоза и шизофрении; нейродегенеративных нарушений, например, слабоумия, связанного со СПИДом, старческого слабоумия альцгеймеровского типа, болезни Альцгеймера, синдрома Дауна, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, двигательных расстройств и судорожного синдрома (например, эпилепсии); демиелинизирующих заболеваний, например, рассеянного склероза и бокового амиотрофического склероза и других нейродегенеративных нарушений, например, невропатии, вызванной диабетом, невропатии, вызванной СПИДом, невропатии, вызванной химиотерапией, и невралгии; заболеваний, связанных с привыканием, например, алкоголизма; соматических расстройств, связанных со стрессом; симпатической дистрофии, например, плечевого синдрома; дистимии; заболеваний пищевого происхождения; фиброза и коллагеноза, например, склеродермии и эозинофильного фасциолеза; нарушений кровотока, вызванных вазодилатацией и вазоспастических заболеваний, например ангины, мигрени, заболевания Реунауда и боли и/или периодическим восприятием боли, которые свойственны или связаны с любым из вышеприведенных состояний или связаны с любым из вышеперечисленных состояний, в особенности при распространении боли при мигрени (далее обозначены как вторичные заболевания).
Полагают, что соединения формулы (Ι) являются пригодными в качестве диагностических средств для оценки степени влияния активности рецептора нейрокинина-3 (обычной, избыточной или недостаточной) на симптомы больного.
В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение или его сольват или его соль формулы (Ι)
где Аг представляет фенил;
К является С1-6-алкилом, С1-6-алкилкарбонилом, С1-6-алкоксикарбонилом;
К1 представляет собой водород, С1-6-алкил;
К2 представляет собой водород, С1-6-алкил, гидрокси, галоген, циано, амино, моно- или диС1-6-алкиламино, С1_6-алкилсульфониламино, моно- или ди-С1-6-алканоиламино, где любая алкильная группа необязательно замещена аминогруппой или моно-или диалкиламиногруппой, или К2 является группой -Х-(СН2)П-У, где Х является связью или -О-, и η представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 5, при условии, что, когда Х является -О-, тогда η представляет собой только целое число от 2 до 5 и Υ представляет собой группу ΝΥ1Υ2, где Υ1 и Υ2 независимо выбирают из водорода, С1-6-алкила, С1-6алкенила, фенила или фенил-С1-6-алкила или Υ является гидрокси, галогеном или Ν-связанной одиночной или конденсированной гетероциклической группой, причем любое единичное или конденсированное кольцо является насыщенным или ненасыщенным и состоит из 5 или 6 кольцевых атомов, причем указанные кольцевые атомы необязательно включают 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из О или Ν, и, где один или два кольцевых атома необязательно замещены одной или двумя оксогруппами, выбранными из гидрокси, С1-С6алкоксикарбонила, С1-С6-алкила, фенила или нафтила или ароматической гетероциклической группы, содержащей 5 или 6 кольцевых атомов, включающих один или два атома азота, или заместители на соседних кольцевых атомах образуют ароматическое карбоциклическое кольцо, причем указанные фенил, нафтил или ароматическая гетероциклическая группа необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, гидрокси, галогена или галоген С1-С6-алкила;
К3 является фенилом; и
Кд представляет собой водород или С1-6алкил.
Когда К представляет собой С1-6алкилкарбонил, примером может служить ацетил.
Когда К представляет собой С1-6алкоксикарбонил, примером может служить метоксикарбонил.
К представляет собой С1-6-алкил, например, этил.
К предпочтительно является этилом.
К1 представляет собой водород или С1-6алкил, например, метил.
К1 предпочтительно является водородом.
Когда К2 представляет собой галоген, предпочтителен фтор.
Когда К2 представляет собой моно- или диС1-6-алканоиламино, то алканоильной группой предпочтительно является Ν-гексаноильная группа, подходящим образом замещенная аминогруппой по концевому атому углерода.
Когда Υ представляет собой вышеупомянутую Ν-связанную одиночную или конденсированную гетероциклическую группу, имеющую ОН или оксозаместитель на одном или двух кольцевых атомах, упомянутые атомы предпочтительно расположены смежно со связанным атомом Ν.
Подходящей 6-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей Νсвязанное одиночное кольцо, включающей дополнительный гетероатом, является морфолиногруппа или пиперизинильная группа, например, необязательно замещенная 4-фенилпиперазинильная группа.
Подходящие гетероциклические группы, содержащие Ν-связанное конденсированное кольцо, включают 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом.
Подходящей гетероциклической группой, содержащей Ν-связанное конденсированное кольцо, включающей 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, является 2-(1,2,3,4тетрагидро)изохинолинильная группа.
Подходящей гетероциклической группой, содержащей Ν-связанное конденсированное кольцо, включающей 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, является 2-изоиндолинильная группа.
Подходящей гетероциклической группой, содержащей Ν-связанное конденсированное кольцо, включающей 6-членное гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, и имеющей оксозаместитель у одного насыщенного кольцевого атома, является 1,4дигидро-3 (2Н)-изохинолинон-2-ильная группа или 3,4-дигидро-1 (2Н)-изохинолинон-2-ильная группа.
Подходящей гетероциклической группой, содержащей Ν-связанное конденсированное кольцо, включающей 6-членное гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, и имеющей оксозаместитель у двух насыщенных кольцевых атомов углерода, является группа гомофталимидо.
Когда К2 представляет собой -(СН^-Υ, примеры Υ включают аминогруппу или моноили ди-С1-6-алкиламиногруппу. Еще одним примером Υ в группе -(СН^-Υ является морфолиногруппа или 4-фенилпиперазиновая группа или №метил-№бензиламиногруппа.
Предпочтительным значением группы -Х(СН^-Υ является группа формулы (а)
-Х-(СНг)п-—/ V-т (а), где Т представляет собой С1-6-алкильную, С1-6алкоксикарбонильную, необязательно замещенную фенильную или фенил-С1-С6-алкильную или ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включающих один или два атома азота и/или Х является О, или η равно 2 или 3, или Х является связью и η равно 1, 2 или 3.
X представляет собой О, Х представляет собой связь.
Когда Т представляет собой С1-6-алкильную группу, тогда Т предпочтительно является метильной группой.
Когда Т представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, она является предпочтительно фенильной группой, замещенной одной или несколькими алкоксильными группами, особенно метоксильными группами в количестве до 3, главным образом замещенной по положению 2 относительно места присоединения в пиперазинильной группе.
Когда Т представляет собой ароматическую гетероциклическую группу, подходящей группой является 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, имеющая два атома азота, например, пиримидиновая группа и предпочтительно 2-пиримидиновая группа.
Еще одним предпочтительным значением для группы -Х-(СН2)П-У является группа форму-
где X является О или связью, η равно 1, 2 или 3, каждый из Т1 и Т2 независимо представляют собой гидрокси, С1-6-алкоксикарбонил, С1-6алкил, фенил или фенил-С1-С6-алкил или ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включающих один или два атома азота, или Т1 и Т2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматическое карбоциклическое кольцо; причем упомянутые фенил, фенил С1С6-алкил или ароматические гетероциклические группы необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из С1-6-алкила, С1-6-алкокси, гидрокси, галогена или галогена С1-С6-алкила; или одна из Т1 и Т2 является оксогруппой, а другую выбирают из вышеупомянутых групп.
Предпочтительно Т1 и Т2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо, в частности циклогексильное кольцо.
Когда К2 представляет собой группу -(СН2)П-У, η является целым числом, равным 1 и 2, например, 1.
Примеры группы -(СН2)П-У включают аминометил и метиламинометил, еще одним примером является морфолинометил.
Когда К2 представляет собой группу -О-(СН2)П-У, примеры Υ включают ОН, 2изоиндолинил, гомофталимидо, -2-(1,2,3,4тетрагидро)изохинолинил, 1,4-дигидро-3 (2Н)изохинолинон-2-ил и, в особенности 3,4дигидро-1 (2Н)-изохинолинон-2-ил. Дополнительными примерами Υ в группе -Ο-(€Ή2)η-Υ являются: фталимидо, 3-гидрокси-3,4-дигидро1 (2Н)-изохинолинон-2-ил; 1-(2Н)-изохинолинон-2-ил (предпочтительная группа); сукцинимидо; малеимидо, 2,2-диметил-4-оксо-3 имидазолидинил; 4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил (предпочтительная группа), 4-(3хлорфенил)пиперазин-1 -ил (предпочтительная группа); 4-фенилпиперазин-1-ил (предпочтительная группа), 4-(2-пиримидинил)пиперазин1-ил (предпочтительная группа); 2-фенил-4оксо-3-имидазолидинил и 2,2-диметил-5-фенил4-оксо-3-имидазолидинил.
Когда К2 представляет собой группу -О(СНДп-Υ, η является целым числом, равным 2 или 3.
К2 предпочтительно представляет собой группу -Х-( С Ί Ε)η-Υ.
В одном из вариантов Х является связью.
Х представляет собой О. Когда К4 является С1-6-алкилом, примером является метил.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие соединения, в которых
Аг является фенилом, К является этилом, К1 является водородом, К2 является группой -X(СН^-Υ, где Х предпочтительно является О или связью, η равно 1, 2 или 3 и Υ является группой формулы (а) или (Ь), которые определены выше, в частности, следует назвать соединения примеров 18, 30, 33 и 40.
Соединения формулы (I) могут иметь, по меньшей мере, один асимметрический центр, например атом углерода, помеченный звездочкой в соединении формулы (I), и поэтому могут существовать более, чем в одной стереоизомерной форме. Изобретение включает также все эти стереоизомерные формы и их смеси, включая рацематы. В частности, изобретение включает соединения, где атом углерода, помеченный звездочкой в соединении формулы (I), имеет стереохимию, показанную в формуле (1а)
Аг
где Аг, К, К1, К2, К3 и К4 являются такими, как они определены в формуле (I).
Соединения формулы (I) или их соли или сольваты находятся предпочтительно в фармацевтически приемлемой или, по существу, в чистой форме. Выражение фармацевтически приемлемая форма означает, между прочим, форму, имеющую фармацевтически приемлемый уровень чистоты, за исключением обычных фармацевтических добавок, например разбавителей и носителей, и не включающую вещества, считающиеся токсичными при обычных уровнях дозы.
По существу чистая форма будет обычно содержать, по меньшей мере, 50% (за исключением обычных фармацевтических добавок), предпочтительно 75%, более предпочтительно 90% и еще более предпочтительно 95% соединения формулы (I) или его соли или сольвата.
Одной из предпочтительных фармацевтически приемлемых форм является кристаллическая форма, включая такую форму в фармацевтической композиции. В случае солей и сольватов дополнительные ионные части и части растворителя также должны быть нетоксичными.
Подходящими солями являются фармацевтически приемлемые соли.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли с обычными фармацевтическими кислотами, например с малеиновой, хлористоводородной, бромистоводородной, фосфорной, уксусной, фумаровой, салициловой, лимонной, молочной, миндальной, винной, янтарной, бензойной, аскорбиновой и метансульфоновой.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли кислотных частей соединений формулы (I), если они присутствуют, например соли с карбоксигруппами или с фенильными гидроксигруппами.
Подходящие соли кислотных групп включают соли металлов, например алюминия, соли щелочных металлов, например лития, натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, например, кальция или магния и соли аммония или замещенного аммония, например, соли с низшими алкиламинами, например, триэтиламином, с гидроксиалкиламинами, например, 2гидроксиэтиламином, бис-(2-гидроксиэтил)амином или три-(2-гидроксиэтил)амином, с циклоалкиламинами, например, бициклогексиламином или с прокаином, дибензилпиперидином, Ν-бензил-р-фенетиламином, дегидроабиетиламином, Ν,Ν'-бисдегидроабиетиламином, глюкамином, Ν-метилглюкамином или с основаниями пиридинового типа, например, пиридином, коллидином, хинином или хинолином.
Подходящими сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты.
Подходящие фармацевтически приемлемые сольваты включают гидраты.
Термин алкил (если не указано иначе), когда он применяется в отдельности или когда он составляет часть других групп, (например, алкилоксильных), включает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, примеры включают метильную, этильную, н-пропильную, изопро пильную, н-бутильную, изобутильную или третбутильную группу.
Термин карбоциклический относится к циклоалкильным и арильным кольцам.
Термин циклоалкил включает группы, имеющие от 3 до 12, предпочтительно от 4 до 6 кольцевых атомов углерода.
Термин арил включает фенил и нафтил, предпочтительно фенил, который, если не указано иначе, необязательно включает до пяти, предпочтительно до трех заместителей, выбранных из галогена, алкильных, фенильных, алкоксильных, галогеналкильных, гидроксиалкильных, гидроксильных, амино-, нитро-, циано-, карбоксильных, алкоксикарбонильных, алкоксикарбонилалкильных, алкилкарбонилокси или алкилкарбонильных групп.
Термин ароматическая гетероциклическая группа включает группы, содержащие ароматические гетероциклические кольца, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, и содержащие до четырех гетероатомов в одном или каждом кольце, выбранных из 8, О и Ν.
Если не указано иначе, подходящие заместители для любой гетероциклической группы включают до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкокси, арила и галогена, или два заместителя у смежных атомов углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать арильную группу, предпочтительно бензольное кольцо, и где атомы углерода арильной группы, представленной двумя заместителями, могут быть сами замещенными или незамещенными.
Применяемый здесь термин галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду, предпочтительно к фтору или хлору.
Применяемый здесь термин ацил включает остатки кислот, в частности остаток карбоновой кислоты, например, алкил- или арилкарбонильную группу.
Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) или его соли и/или его сольвата, который включает взаимодействие соединения формулы (III):
н АГ ₽‘4 ' (ΙΠ), где К', К4' и Аг' соответствуют К, К4 и Аг, определенным в формуле (I), или группу или атом, способные соответственно превращаться в К, К4 и Аг, соответственно, с соединением формулы (II) или его активным производным
где К1', К2' и К3' соответствуют К1, К2 и К3, которые определены в формуле (I), или группы, способные превращаться в К1, К2 и К3 с образованием соединения формулы (!Ь)
где Аг', К', К1', К2', К3' и К4' являются такими, как они определены выше, и необязательное проведение после этого одной или нескольких из следующих необязательных стадий:
(1) превращение любого из Аг', К', Κι', К2', К3' и К4' соответственно в Аг, К, Κι, К2, К3, или К4, как необходимо, с получением соединения формулы (I);
(ίί) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); и (ίίί) получение соли соединения формулы (I) и/или его сольвата.
Подходящие группы, способные превращаться в другие группы, включают защищенные формы упомянутых групп.
Каждый из Аг', К', Κι' или К3' предпочтительно представляет собой Аг, К, К1 или К3, соответственно, или их защищенную форму.
К2' предпочтительно представляет собой иную группу, чем защищенная форма, которая посредством общепринятых методов может быть превращена в К2.
К4' предпочтительно представляет собой водород, для того, чтобы соединения формулы (I) , где требуемое значение К4 алкил можно было удобно получить из соответствующего соединения, в котором К4 является водородом.
Предпочтительно, чтобы соединение формулы (II) присутствовало в виде активного производного.
Подходящее активное производное соединения формулы (II) представляет собой неустойчивую активированную форму соединения формулы (II) или производное, где карбоксильная группа соединения формулы (II) замещена другой группой или атомом, например карбоксигалогенидом, предпочтительно хлоридом, или азидом или ангидридом карбоновой кислоты.
Другие подходящие активные производные включают смешанный ангидрид, образованный карбоксильной группой соединения формулы (II) и алкилхлорформиатом; активированный сложный эфир, например цианометиловый эфир, тиофениловый эфир, п-нитрофениловый эфир, п-нитротиофениловый эфир, 2,4,6трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, пентафторфениловый эфир, Ν-гидроксифталимидоэфир, N-гидроксипиперидиновый эфир, Ν-гидроксисукцинимидный эфир, Νгидроксибензотриазоловый эфир; альтернативно, карбоксильная группа соединения формулы (II) может быть активирована с применением карбодиимида или Ν,Ν'-карбонилдиимидазола.
Реакцию между соединением формулы (II) или его активным производным и соединением формулы (III) проводят в условиях, соответствующих для конкретных выбранных соедине ний. Обычно, когда соединение формулы (II) присутствует в виде активного производного, реакцию проводят, используя такой же растворитель и такие же условия, которые применяют для получения активного производного, активное производное предпочтительно получают ίη 8Йи перед образованием соединения формулы ДЬ) и затем получают соединение формулы (I) или его соль и/или сольват.
Например, реакцию между активным производным соединения формулы (II) и соединением формулы (III) можно проводить следующим образом:
(а) путем получения сначала хлорангидрида кислоты и затем взаимодействия упомянутого хлорида с соединением формулы (III) в присутствии неорганического или органического основания в подходящем апротонном растворителе, например диметилформамиде (ΏΜΡ), при температуре в диапазоне от -70 до 50°С (предпочтительно в диапазоне от -10 до 20°С); или (в) обработкой соединения формулы (II) соединением формулы (III) в присутствии подходящего конденсирующего агента, например Ν,Ν'карбонилдиимидазола (ΟΏ^ или карбодиимида, например, дициклогексилкарбодиимида (ΏΟΟ) или №диметиламинопропил-№-этилкарбодиимида, предпочтительно в присутствии Νгидроксибензотриазола (НОВТ), чтобы повысить выход и избежать процессов рацемизации (смотри 8уп1йе818, 453, 1972) в апротонном растворителе, например, в смеси ацетонитрила (ΜόΟΝ) и тетрагидрофурана (ТИР), например, в смеси с объемным соотношением ингредиентов (ΜόΟΝ:ΤΗΡ) от 1:9 до 7:3 при температуре в диапазоне от -70 до 50°С (предпочтительно в диапазоне от -10 до 25°С).
Предпочтительно реакцию осуществляют в соответствии с нижеприведенной схемой 1.
Схема 1
где Аг', К', К1', К2', К3' и К4' являются такими, как они определены выше. Следует иметь в виду, что соединение формулы ДЬ) может быть превращено в соединение формулы (I), или одно соединение формулы (I) может быть превращено в другое соединение формулы (I) посредством взаимопревращения соответствующих заместителей. Таким образом определенные соединения формулы (I) и (1Ь) являются пригодными промежуточными соединениями для образования других соединений настоящего изобретения.
Поэтому в соответствии с еще одним аспектом изобретение включает способ получения соединения формулы (I) или его соли и/или его сольвата, который включает превращение соединения вышеприведенной формулы (1Ь), где, по меньшей мере, один из Аг', К', Κι', К2', К3' или К4' не является соответственно Аг, К, Κι, К2, К3 или К4, соответственно с получением соединения формулы (I); и затем, если это необходимо, проведения одной или нескольких из следующих стадий:
(1) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); и (ίί) получение соли соединения формулы (I) и/или его сольвата.
В соединениях формулы (№) переменные Аг', К', К1' и К3' представляют собой соответственно Аг, К, К1 или К3, или они являются их защищенными формами, К2' представляет собой группу или атом, которые могут быть превращены в переменную К2 посредством одной или нескольких стадий, и К4' является водородом, который затем, если это необходимо, превращают в С1-6-алкильную группу.
К2' предпочтительно представляет собой ОН, СН3 или аминогруппу.
К2' может также представлять группу -Х-(СН2)П-У', где Х и η являются такими, как они определены в формуле (I), и Υ' представляет собой группу Υ, которая способна превращаться в другую группу Υ, например, Υ' представляет собой ЫН2.
Превращение любой группы Аг', К', К1' или К3' в Аг, К, К1 или К3, которые, как определено выше, обычно являются защищенными формами Аг, К, К1 или К3, можно проводить, используя соответствующие известные условия, например, соответствующий метод удаления защитной группы.
Превращение любой группы К2' в К2 (включая превращение любой группы Υ' в другую группу Υ в вышеприведенной группе -Χ-(ΟΗ2)η-Υ') можно проводить, используя известные реагенты и условия:
когда К2' представляет собой, например, ОН, соединения формулы (1Ь) можно превратить в соединения формулы (I) таким образом, как это представлено на схемах 2а и 2в.
они определены выше, Е является уходящей группой или атомом, таким как атом галогена, например бромом, каждый Ь2 и Е3 независимо представляет собой уходящую группу или атом, предпочтительно одинаковые уходящие группу или атом, такой как атом галогена, например бром, ς является целым числом, равным 1 или 2, г равно 0 или 1, х представляет собой целое число от 2 до 5, у представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 4, Υ1 α и Υ2α вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой гетероциклическую группу, содержащую Ν-связанное одиночное или конденсированное кольцо, при этом одиночное или конденсированное кольцо является насыщенным или ненасыщенным и включает 5 или 6 атомов, причем кольцевые атомы необязательно включают 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из О или Ν, и где один или два кольцевых атома необязательно замещены одной или двумя оксогруппами или одной или двумя гидрокси, С1-6-алкоксикарбонилом, С1-6-алкилом, арилом или ароматическими гетероциклическими группами, содержащими одиночное или конденсированное кольцо, при этом арил или ароматические гетероциклические группы необязательно замещены одной или двумя С1-6алкильными, алкоксильными, гидроксильными галогенами или галогеналкильными группами.
На представленной схеме 2а примером ΗΝΥ1 α Υ2 α является 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Реакции на схемах 2а и 2в показывают, что когда К2' является ОН, соединение формулы (№) может быть превращено в соединение, где К2 является -О-(СН2)П -Υ', где η является таким, как он определен в формуле (I), и Υ' является Υ, который определен в формуле (I), или представляет собой группу, способную в него превращаться посредством взаимодействия с соединением формулы (IV):
Ь1-(СН2)п-У1 (IV), где η и Υ' являются такими, как они определены и проиллюстрированы выше, и Ь1 является уходящей группой или атомом, таким как атом галогена, например бромом и хлором.
Конкретные применяемые реакционные условия зависят от таких факторов, как специфический характер требуемого превращения и от природы соединения формулы (IV), но при этом обычно применяют соответствующие известные условия. Например, как показано на схеме 2, когда К2' является ОН, его можно превратить в 2-аминоалкокси взаимодействием с 2бром-алкилфталимидом и карбонатом калия (К2СО3) в кипящем ТНЕ (тетрагидрофуране) с получением производного фталимидо, которое, в свою очередь, гидролизуют гидразингидратом в спиртовой среде.
Первичный амин (т.е. когда К2' является О(СН2)ПИН2, где η является таким, как он определен выше) можно превратить в циклический третичный амин взаимодействием с о-дибромалкилбензолом в ΌΜΕ при 80°С, используя ТЕА для улавливания образующегося бромистого водорода. Первичный аминоалкоксихинолин можно также превратить в гомофталимидоалкоксихинолин кипячением с обратным холодильником с гомофталевым ангидридом в толуоле и азеотропной отгонкой образующейся воды, используя аппарат Дина-Старка или молекулярные сита 4 А. Карбонил в положении 3 гомофталимидогруппы может быть восстановлен до гидрокси с помощью боргидрида натрия (ИаВН4) в метаноле при комнатной температуре; затем гидроксильную группу можно удалить реакций с мезилхлоридом (МзС1) и ТЕА, и образовавшуюся двойную связь можно восстановить водородом, используя палладиевый катализатор на углероде (5% Рб на С) в смеси уксусной кислоты и трифторуксусной кислоты (АсОН/ТЕА).
Гидроксильная группа в положении 3 хинолинового кольца может быть также алкилирована бромалкиловым сложным эфиром, например этилбромацетатом и К2СО3 в ТНЕ при комнатной температуре; образованная сложноэфирная группа может быть восстановлена до спирта с помощью боргидрида селективного металла, например, ИаВН4 в кипящем третВиОН/МеОН (Ви11. СЕеш. Бос. 1арап, 1984, 57, 1948 или БупШ. Сошшип., 1982, 12, 463). Затем гидроксильная группа может быть окислена до соответствующего альдегида в стандартных условиях Сверна с помощью оксалилхлорида/ ΌΜ8Ο при -60°С в СН2С12. (ТеЛаЕебгоп, 1978, 34, 1651). Восстановительное аминирование образованного таким образом альдегида циклическим вторичным амином, например 1,2,3,4тетрагидроизохинолином и ИаСИВН3 в метано ле при комнатной температуре (I. Ат. СЕет. Бос. 1971, 93, 2897) дает соответствующее 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинилалкоксипроизводное.
На схеме 2в показано, что соединения формулы (1Ь), где К2' является ОН, могут взаимодействовать с соединением формулы (IV), где Υ представляет собой гетероциклическую группу, содержащую Ν-связанное одиночное или конденсированное кольцо, которая определена в отношении Υ формулы (I), с получением соответствующего соединения формулы (I), где Υ представляет собой упомянутую гетероциклическую группу, содержащую Ν-связанное одиночное или конденсированное кольцо. На схеме 2в гетероциклическая группа ΚΝΥ/Υ/ представляет собой, например, Ν-связанный пиперазин. Реакцию проводят в известных условиях алкилирования в апротонном растворителе, например, тетрагидрофуране, предпочтительно в присутствии основания, например, карбоната калия, обычно при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения рас творителя.
Когда К2' является СН3, соединения (1Ь) можно превратить в другие соединения формулы (I), как показано на схеме 3.
Схема 3
ΝΒ8. са1. (РПСО)гО2 С1СНгСНгС1,80» С (1Ь)
МеОН
АГ
(Д где Аг', К', К1', К2' и К3' являются такими, как они определены выше, и где Υ/ и Υ/ являются такими, как они определены для схем 2а или 2в.
В частности, когда К2' является СН3, его можно превратить в производное моноалкилили диалкиламинометилхинолина взаимодействием промежуточного бромметилового производного (полученного, используя Ν-бромсукцинимид в дихлорэтане в присутствии каталитического количества бензоилпероксида) с соответствующими аминами с получением, например, 3-морфолинометилового производного.
Когда К2' является Ν^, соединения (1Ь) можно превратить в другие соединения формулы (I), используя соответствующие известные методы.
В частности, когда К2' является Ν^, его можно превратить в моноалкил или диалкиламиноациламиногруппу взаимодействием с ωхлорацилхлоридом и последующим замещением атома хлора или с фталимидом калия в ΌΜΕ при кипячении с обратным холодильником, с последующим гидролизом, гидразингидратом в спиртовой среде или с соответствующим моноили диалкиламином в метаноле, применяемом в качестве растворителя, при температуре от 20 до 100°С.
В соответствии с еще одним особым аспектом предложен способ получения соединений формулы (I), где Аг является фенилом, К является С1-6-алкилом, К4 является водородом или С1-6-алкилом и К2 представляет собой группу -(6Η2)η-ΝΗΥ3, где Υ3 представляет собой группу -СК(Аг)(К4), где Аг и К являются такими, как они были определены ранее, и η является таким, как он определен в формуле (I), который включает:
(а) галогенирование соединения формулы (II), где К1' и К3' являются такими, как они определены выше, и К2' является -(СН2)п-1-СН3; и последующее (в) взаимодействие галогенированного продукта с соединением формулы (V):
я· η2ν— Аг* (V), где Аг', К' и К4' являются такими, как они определены ранее или представляют собой их защищенные формы.
Соединение формулы (II) предпочтительно находится в активированной форме, которая описана выше, в частности в виде сложного трет-бутилового эфира.
Реакцию галогенирования проводят с использованием известных галогенирующих агентов, например, с использованием для бромирования Ν-бромсукцинамида, обычно в инертном растворителе, например, в треххлористом углероде, при любой температуре, обеспечивающей подходящую скорость образования требуемого продукта, предпочтительно при повышенной температуре, например, при температуре кипения растворителя.
Реакцию между упомянутым галогенированным продуктом и соединением формулы (V) предпочтительно проводят в протонном растворителе, обычно в спиртовом растворителе, например, в этаноле, при температуре в диапазоне от 0 до 50°С.
Превращение К4', когда он представляет собой водород, в С1-6-алкильную группу, осуществляют с применением соответствующего известного метода, например, метода, показанного на схеме 4.
Схема 4
где Аг', К', К1', К2', К3' и К4' являются такими, как они определены выше.
Подходящие превращения одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) включают превращения, где одну группу из К, К1, К2, К3 или К превращают соответственно в другую группу К, К1, К2, К3 или К4, причем превращения обычно осуществляют через соответствующие группы Аг', К', К1', К2', К3' и К4', используя известные методы, например, такие, которые представлены на приведенных здесь реакционных схемах.
Примеры превращений одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) включают такие, где К2 превращают в другие значения К2. Таким образом, когда К2 является группой -О-(СН2)п-ЫН2; где η является таким, как он определен в формуле (I), подходящие превращения в другие значения К2 показаны на схеме 5
где Аг', К', К1', К2' и К3' являются такими, как они определены в формулах (II) и (III).
Реакцию соединения формулы (I), где К2 является группой -Ο-(ΟΗ2)η-ΝΗ2 (первичный амин), с защищенным ТМОС глицинилхлоридом или с его соответствующим замещенным производным с получением соединения, имеющего Ν-связанную 4-оксоимидазолидинильную группу, или ее замещенного производного проводят в инертном растворителе, например, метилендихлориде при любой температуре, обеспечивающей подходящую скорость образования требуемого продукта, обычно при температуре от пониженной до комнатной, например, от 0°С до комнатной температуры, при этом сначала получают аминоацетиламиноэтоксильное производное или его соответствующее замещенное производное. Замыкание кольца этого промежуточного соединения осуществляют обработкой соответствующим альдегидом или кетоном, выбор которого зависит от природы требуемого кольца. Поэтому, когда требуемым кольцом является 2,2-диметилзамещенное кольцо, тогда применяют ацетон, обычно в растворителе нбутаноле при кипячении в колбе с обратным холодильником или, когда требуемым кольцом является 2-фенилзамещенное кольцо, тогда применяют бензальдегид в метаноле при кипячении с обратным холодильником.
Альтернативно, когда промежуточный первичный амин взаимодействует с ангидридом янтарной кислоты в ароматическом углеводородном растворителе, например толуоле, обычно при повышенной температуре, например при температуре кипячения растворителя, полученное промежуточное 3-карбоксипропаноильное соединение можно циклизовать с получением сукцинамидогруппы нагреванием с тетрагидронафталином.
Соединение, где Υ представляет собой 1,4дигидро-3(2Н)-изохинолинон-2-ильную группу или его производное, получают из промежуточного первичного амина взаимодействием с соответствующим изохроманоном в спиртовом растворителе, например, в этаноле, предпочтительно в абсолютном этаноле, при повышенной температуре, например, при температуре кипения растворителя, получая промежуточное 2-(2гидроксиметил)фенилацетильное производное, которое циклизуют сначала путем активации, например, путем хлорирования гидроксиметильной группы тионилхлоридом, с последующей обработкой основанием для достижения циклизации, таким как гидрид натрия в тетрагидрофуране, циклизацию предпочтительно проводят в присутствии каталитического количества 1,3-диметил-2-имидазолидинона.
Как упоминалось ранее, соединения формулы (I) могут существовать более, чем в одной стереоизомерной форме, и способом изобрете ния можно получить рацематы, а также энантиомерно чистые формы. Соответственно чистый энантиомер соединения формулы (I) получают взаимодействием соединения вышеопределенной формулы (II) с подходящим энантиомерно чистым первичным амином формулы (Ша) или (111с)
(Шс), где Я', Яд' и Аг' являются такими, как они определены выше, с получением соединения форму-
где Аг', Я', Я1', Я2', Я3' и Яд' являются такими, как они определены выше.
Соединения формулы (1'а) или (1'с) можно затем превратить в соединения формулы (1а) или (1с) с помощью упомянутых ранее методов превращения
(1с) , где Аг, Я, Я1, Я2, Я3 и Я4 являются такими, как они определены выше.
В вышеупомянутых соединениях формул (1а), (1с), (1'а), (1'с), (Ш'а) и (Ш'е) Я4 предпочтительно представляет собой водород.
Альтернативный способ разделения оптических изомеров, например таких соединений формулы (I), где Я4 не является водородом, состоит в применении известных методов фракционного разделения, в частности, методов фракционной кристаллизации. Таким образом, чистый энантиомер соединения формулы (I) получают фракционной кристаллизаций диастереомерной соли, образованной реакцией рацемического соединения формулы (I) с оптически активным сильным кислотным разделяющим агентом, например камфосульфокислотой, в соответствующем спиртовом растворителе, например в этаноле или в метаноле или в кетонном растворителе, например, в ацетоне. Процесс образования соли следует проводить при температуре между 20°С и 80°С, предпочтительно при 50°С.
В том случае, когда в молекуле присутствуют другие основные функциональные группы, например первичный, вторичный или третичный амин, становится доступным широкий диапазон оптически активных кислотных разделяющих агентов, включая винную кислоту, О,О'-ди-п-толуолвинную кислоту и миндальную кислоту.
Соединения формулы (I), где Я2 является СН3, ОН или ΝΗ2 и защищенные формы таких соединений являются или известными соединениями или их получают в соответствии с методами, применяемыми для получения известных соединений, так например, 3-метил-2-фенил-4хинолинкарбоновую кислоту (Я2 является СН3, СЛ8=[43071-45-0]) получают в соответствии с методами, описанными в: 8уп111см5 (1993), раде 993; 3 -гидрокси-2-фенил-4-хинолинкарбоновую кислоту (Я2 является ОН, СА8=[485-89-2]) получают в соответствии с методами, описанными в патенте США № 2776290 (1957); и 3-амино-2фенил-хинолинкарбоновую кислоту (Я2 является ΝΗ2, СЛ8=[36735-26-9]) получают в соответствии с методами, описанными в Сйет1са1 АЬ81гас1 77: 61769 и (С.Р. КЫт. Се1его181к1. 8оейш. (1972), 4, 525-6).
Соединения формулы (III) и (V) представляют собой коммерчески доступные соединения (в особенности, где Я' является алкилом) или их можно получить из известных соединений известными методами, например соединения формулы (III), в которой Я' является алкоксикарбонилом и Я4' является водородом и Аг' яв ляется таким, как он определен для соединений формулы (I) можно получить способами, описанными в ЫеЬщ5 Апп. Эсг СНспис. 523.199,1936.
Соединения формулы (IV) являются известными соединениями или их можно получить, используя методы, аналогичные тем, которые применяют для получения известных соединений, например такие, которые раскрыты в патентах США № 4386091 (Меаб Ιοίιηδοη) и № 4487773 (Меаб Ιοίιηδοη).
Следует иметь в виду, что в любой из вышеприведенных реакций любая реакционноспособная группа в молекуле субстрата может быть защищена в соответствии с общепринятыми химическими методами, применяемыми в практике.
Подходящими защитными группами в любой из вышеприведенных реакций являются такие, которые обычно применяют в данной области. Так например, подходящие защитные группы для гидроксила включают бензильные или триалкилсилильные группы.
Способы образования и удаления таких защитных групп представляют собой известные способы, подходящие для подлежащей защите молекулы. Так например, бензилоксигруппа может быть получена обработкой соответствующего соединения бензил-галогенидом, например, бензилбромидом, и затем, если это необходимо, бензильная группа может быть подходяще удалена каталитическим гидрированием или с использованием мягкого реагента, расщепляющего эфир, например, триметилсилилиодида или трибромида бора.
Как указывалось выше, соединения формулы (I) обладают полезными фармацевтическими свойствами, соответственно настоящее изобретение также включает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в качестве активного терапевтического средства.
Кроме того, настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также включает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения первичных и вторичных заболеваний.
Такое лекарственное средство и препарат этого изобретения могут быть получены смешиванием соединения изобретения с соответствующим носителем. Оно может содержать разбавитель, связующее, наполнитель, разрыхляющий агент корригент, краситель, смазывающее вещество или консервант.
Подходящими наполнителями могут быть такие, например, которые используют для полу чения композиций на основе известных агентов для лечения различных состояний.
Фармацевтическая композиция изобретения предпочтительно находится в единичной дозированной форме и в форме, приспособленной для применения в области медицины и ветеринарии. Так, например, такие препараты могут находиться в упакованной форме с приложенной написанной или напечатанной инструкцией по его использованию в качестве агента для лечения различных состояний.
Подходящий диапазон доз соединений изобретения зависит от применяемого соединения и от состояния больного. Доза, кроме всего, также будет зависеть от всасываемости лекарственного вещества, частоты и способа введения лекарственного средства.
Соединение или композицию изобретения готовят для введения любым способом, предпочтительно в единичной дозированной форме или в такой форме, которая может быть введена больным себе в виде однократной дозы. Предпочтительно композиция является подходящей для перорального, ректального, местного, парентерального, внутривенного или внутримышечного введения. Препараты могут быть предназначены для медленного выделения активного ингредиента.
Композиции могут быть, например, в форме таблеток, капсул, саше, ампул, порошков, гранул, лепешек, восстанавливаемых порошков или в виде жидких препаратов, например, растворов или суспензий, или суппозиториев.
Композиции, подходящие, например, для перорального приема, могут содержать обычные наполнители, например, связующие вещества, такие как сироп, камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, маисовый крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; таблетирующие смазывающие вещества, например, стеарат магния; разрыхляющие вещества, например, крахмал, поливинилпирролидон, натрий-крахмал гликолят или микрокристаллическую целлюлозу; или фармацевтически приемлемые схватывающие вещества, например, лаурилсульфат натрия.
Твердые композиции можно получить обычными методами смешивания, наполнения, таблетирования или подобными методами. Для распределения активного вещества в таких препаратах, в которых применяют большие количества наполнителей, операции смешивания можно использовать повторно. Когда препарат находится в форме таблетки, порошка или лепешки, может быть использован любой носитель, подходящий для получения твердых лекарственных препаратов, примерами таких носителей являются стеарат магния, крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, рисовая мука и мел.
Таблетки могут быть покрыты в соответствии с методами, хорошо известными в области обычной фармацевтической практики, в частности, они могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием. Препараты могут быть также в форме принимаемой внутрь капсулы, например в форме содержащей соединение желатиновой капсулы, по желанию с носителем или с другими наполнителями.
Композиции, подходящие для перорально го приема в виде жидкостей, могут быть, например, в форме эмульсий, сиропов или эликсиров или могут представлять собой сухой продукт, смешиваемый с водой или другим подходящим наполнителем перед приемом. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, например, суспендирующие агенты, такие как сорбит, сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксилметилцеллюлоза; гель стеарата алюминия, гидрированные съедобные жиры; эмульгаторы, например лецитин, сорбитанмоноолеат или камедь; водные или неводные растворители, которые включают съедобные масла, например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые сложные эфиры, например, сложные эфиры глицерина, или пропиленгликоль, или этиловый спирт, глицерин, воду или обычный физиологический раствор; консерванты, например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту; и, по желанию, обычные корригенты или красители.
Соединения этого изобретения могут быть также введены неперорально. Препараты могут быть приготовлены в соответствии с обычной фармацевтической практикой в виде суппозиториев, подходящих, например, для ректального введения. Их можно также получить в инъецируемой форме в водном или неводном растворе, суспензии или эмульсии в фармацевтически приемлемой жидкости, например в стерильном пирогене, не содержащем воды, или в парентерально приемлемом масле или в смеси жидкостей. Жидкость может содержать противомикробные средства, антиоксиданты или другие консерванты, буферы или растворенные вещества, предназначенные для того, чтобы сделать раствор изотоничным с кровью; загустители, суспендирующие агенты или другие фармацевтически приемлемые добавки. Такие формы будут присутствовать в виде единичной дозированной формы, например в виде ампул или устройства для инъекций или в виде многократно дозируемых лекарственных форм, например в виде сосуда, из которого отбирают соответствующую дозу, или в виде твердой формы или концентрата, который может быть использован для получения инъецируемого препарата.
Соединения этого изобретения могут быть также введены посредством ингаляции, например назально или перорально. Такое введение можно осуществить с помощью аэрозоля, содержащего соединение изобретения и подходя щий носитель, необязательно суспендированный, например, в углеводородном пропелленте.
Предпочтительные аэрозоли содержат микронные частицы соединения в комбинации с поверхностно-активным веществом, растворителем или диспергатором для предотвращения осаждения суспендированных частиц. Размер частиц соединения предпочтительно составляет от 2 до 10 мкм.
Еще один способ введения соединений изобретения включает чрескожную доставку лекарственного средства с применением препаративной формы в виде пластыря, прикладываемого к коже. Предпочтительная препаративная форма включает соединение изобретения, диспергированное в адгезиве, чувствительном к давлению, которое прилипает к коже, посредством чего обеспечивается диффузия соединения из адгезива через кожу больного для доставки вещества. Для постоянной скорости абсорбции через кожу можно использовать адгезивы, чувствительные к давлению, являющиеся известными в данной области, например натуральный каучук или силикон.
Как упоминалось выше, эффективная доза соединения зависит от конкретного применяемого соединения, состояния больного и от частоты и способа введения. Единичная доза обычно включает от 20 до 1000 мг и предпочтительно от 30 до 500 мг, в особенности 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 мг. Композиция может быть введена однократно или несколько раз в день, например 2,3 или 4 раза в день, и общая суточная доза для взрослого человека весом 70 кг будет обычно составлять от 100 до 3000 мг. Альтернативно единичная доза содержит от 2 до 20 мг активного ингредиента и может быть введена, по желанию, многократно для получения предписанной суточной дозы. При применении соединений изобретения, вводимых в соответствии с этим изобретением, неприемлемые токсикологические эффекты не наблюдались.
Настоящее изобретение также включает способ лечения и/или профилактики первичных и вторичных заболеваний млекопитающих, в особенности человека, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Активность соединений настоящего изобретения в качестве ИКз лигандов определяли по их способности ингибировать связывание радиомеченных Ν«3 лигандов, [1251] [Ме-Рйе7]ΝΚΒ или [3Н]-Сенктид, ΝΧ3 рецепторов морской свинки и человека (КепхеШ е! а1, 1991, №игорер!1бе, 18, 104-114; Вие1 е! а1, 1992, ΕΕΒ8, 299(1), 90-95; Сйипд е! а1, 1994, Вюсйеш. Βίοрйук. Кек. Сошшип., 198(3), 967-972).
Проведенные анализы связывания дали возможность определения концентрации индивидуального соединения, необходимой для снижения на 50% специфического связывания [1251] [Ме-Рйе' |-\КВ и [-3Н] Сенктида с ЫК3 рецептором в условиях равновесия [1С50].
В анализах связывания для каждого испытуемого соединения определяли среднее значение 1С50 из 2-5 отдельных экспериментов, проводимых с двойными или тройными параллельными определениями.
Наиболее сильнодействующие соединения настоящего изобретения имеют значения 1С50 в диапазоне 0,1-1000 нМ. Антагонистическую активность в отношении ЫК3 соединений настоящего изобретения определяли по их способности ингибировать сокращение подвздошной кишки морской свинки, вызванное сенктидом (Мадд1 е! а1., 1990, Вг. 1. Р1агтасо1., 101, 996-1000), круговой мышцы радужной оболочки глаза кролика (На11 е! а1., 1991, Еиг. 1. Рйатшасо1., 199, 9-14) и высвобождение Са++, медиируемое Ν«3 рецепторами человека. (Мос1п/ик| е! а1., 1994, 1. Вю1. С1ет., 269, 9651-9658).
В функциональных анализах на морской свинке и кролике ίη νίίτο определяли для каждого испытуемого соединения среднее значение Кв из 3-8 отдельных экспериментов, где Кв является концентрацией индивидуального соединения, необходимой для получения двойного сдвига вправо кривой сенктида концентрация-ответная реакция. Функциональный анализ рецептора человека дает возможность определения концентрации индивидуального соединения, необходимой для снижения на 50% (значения 1С50) высвобождения Са44, вызванного ΝΚΒ агонистом. В этом анализе соединения настоящего изобретения ведут себя как антагонисты.
Терапевтический потенциал соединений настоящего изобретения при лечении состояний может быть оценен с применением моделей язвенных заболеваний.
Как указывалось выше, соединения формулы (I) рассматривают так же, как соединения, пригодные в качестве диагностического средства. Соответственно, изобретение включает применение соединения формулы (I) в качестве диагностического средства для оценки степени вовлечения активности рецептора нейрокинина3 (нормальной, повышенной или недостаточной) в симптомы больного. Такое применение включает применение соединения формулы (I) в качестве антагониста указанной активности, включая, например, но не ограничиваясь, оборот инозитолфосфата, вызванный тахикининовым агонистом, или электрофизиологическую активацию образца клетки, полученного от больного. Сравнение такой активности в присутствии или отсутствии соединения формулы (I) даст возможность обнаружить степень включения ΝΚ3 рецептора в обеспечение действия агониста на эту ткань.
Последующие примеры получения иллюстрируют получение промежуточных соединений, в то время как примеры иллюстрируют получение соединений настоящего изобретения. Соединения примеров представлены в нижеприведенных таблицах 1-3.
Пример получения 1. Гидрохлорид 3морфолинометил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты.
5,60 г (21,27 ммоля) 3 -метил-2 -фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (СА8 [43071-450]) растворили в 100 мл СН2С12; добавили 7,60 г (42,50 ммоля) Ν-бромсукцинимида и 0,52 г (2,00 ммоля) дибензопипероксида и суспензию кипятили в течение 24 ч с обратным холодильником.
После охлаждения реакционную смесь выпарили в вакууме до сухого остатка, растворили в 100 мл ТНЕ и добавили к 50 мл (573,92 ммоля) морфолина. Затем ее перемешивали при комнатной температуре всю ночь, выпарили в вакууме до сухого остатка и очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-240 меш с применением в качестве исходного элюента смеси СН2С12/МеОН 95:5, содержащей 0,5% NН4ОН (28%), в качестве конечного элюента смеси СН2С12/МеОН 80:20, содержащей 2% NН4ОН (28%). Полученный продукт растворили в ацетоне и подкислили НС1/Е!2О; фильтрацией с водоструйным насосом отделяли образованный таким образом осадок; получили 0,85 г названного соединения в виде белого твердого вещества.
С2|Н20^О3'НС1
Температура плавления = 173-175°С.
Молекулярная масса = 384,87.
ИК спектр (№цо1): 3700-3100; 2750-200; 1710, 1630 см-1.
Пример получения 2. (8)-№(а-Этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
2,49 г (9,4 ммоля) 3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (СА8 [485-89-2]) суспендировали в 150 мл смеси ΤНΕ/СН3СN при соотношении компонентов в смеси 7:3; добавили 1,40 г (10,3 ммоля) 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) и 1,27 г (9,4 ммоля) (8)-αэтилбензиламина, растворенного в 20 мл СН2С12, и реакционную смесь перемешали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавили по каплям 2,13 г (10,3 ммоля) дициклогексилкарбодиимида (ИСС), растворенного в 20 мл СН2С12. Реакционную смесь выдержали при комнатной температуре в течение всей ночи, реакцию остановили добавлением 20 мл Н2О, выпарили в вакууме до сухого остатка и растворили в ЕЮАс. Отфильтровали осажденную дициклогексилмочевину, и органический слой промыли Н2О, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором NаНСО3, насыщенным раствором №С1. Органический слой отделили, сушили над №128О4 и выпарили в вакууме до сухого остатка, остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле 60-240 меш с применением в качестве исходного элюента смеси гексан/ЕЮЛс при соотношении компонентов в смеси 9:1 и качестве конечного элюента смеси гексан/ЕЮЛе при соотношении компонентов в смеси 7:3. Сырой продукт перекристаллизовали из изо-РгОН, при этом получили 1,75 г названного соединения в виде белого твердого вещества.
^5Η22Ν202.
Температура плавления = 168-168,4°С.
Молекулярная масса = 382,47.
|α.| 2 = -28,5 (с = 0,5, МеОН).
Элементный анализ: Вычислено: С, 78,51;
H, 5,80; Ν, 7,33;
Найдено: С, 78,49; Н, 5,84; Ν, 7,26.
ИК (КВг): 3370; 1625; 1525 см-1.
300 ΜΗζ ’Η-ΝΜΚ. (ΌΜ80-ά6): δ 9.80 (δ, 1Η); 9.11 (ά, 1Η); 8.00-7.94 (т, 3Η); 7.61-7.42 (т, 8Η); 7.38 (άά, 2Η); 7.28 (άά, 1Η); 5.06 (άΐ, 1Η);
I. 82 (άά9, 2Η); 0.97 (ΐ, 3Η).
Μ8 (ΕΙ; Τ8Ο 700; зоигсе 200 С; 70 V; 200 иА): 382 (Μ+.); 264; 247; 219.
Пример получения 3. (8)-Ы-(а-Этилбензил)-3-(этоксикарбонилметокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
В атмосфере азота в 20 мл ΤΗΕ растворили 2,0 г (5,2 ммоля) (8)-Л-(а-этилбензил)-3гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 2); добавили 2,0 г (14,5 ммоля) К2СО3, 0,87 мл (7,8 ммоля) этилбромацетата и каталитическое количество К1, и смесь выдержали при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин.
После того, как отфильтровали неорганические соли, раствор выпарили в вакууме до сухого остатка, растворили в ЕЮАс и промыли водой; органический слой отделили, сушили над №ь804 и выпарили в вакууме до сухого остатка, получив 3,3 г желтого масла. Это масло очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш при элюировании смесью гексана/ЕЮЛе при соотношении компонентов в смеси 7:3, содержащей 0,5% ΝΗ40Η (28%). Полученное сырое твердое вещество растерли с изо-Рг2О/изо-РгОН, фильтровали, промыли и сушили, получив 2,1 г названного соединения в виде белого твердого вещества.
^9Η28Ν204.
Температура плавления = 103-105°С.
Молекулярная масса = 468,56.
|α.| 2 = -42,5 (с = 0,5, МеОН).
Элементный анализ: Вычислено: С, 74,34; Н, 6,02; Ν, 5,98;
Найдено: С, 74,44; Н, 6,01; Ν, 6,00.
Ι.Κ (КВг): 3320-3140; 3100-3020; 29802920; 1758; 1630; 1550 см-1.
300 ΜΗζ ’Η-ΝΜΚ. (ΌΜ80-ά6): δ 9.28 (ά, 1Η); 8.08 (ά, 1Η); 8.05-7.98 (т, 2Η); 7.80-7.71 (т, 1Η): 7.60 (ά, 2Η); 7.55-7.48 (т, 3Η); 7.43 (ά, 2Η);
7.35 (άά, 2Η); 7.28 (άά, 1Η); 5.06 (άΐ, 1Η); 4.26 (АВф 2Η); 4.04 (φ 2Η); 1.86-1.67 (т, 2Η); 1.12 (ΐ. 3Η); 0.96 (ΐ, 3Η).
Μ8 (ΕΙ; Τ8Ο 700; зоигсе 180 С; 70 V; 200 иА): 468 (М+.); 439; 334; 306; 278.
Пример получения 4. (8)-Л-(а-Этилбензил)-2-фенил-3-(2-фталимидоэтокси) хинолин-4карбоксамид.
В 20 мл ΤΗΕ растворили 1,90 г (5,0 ммолей) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3 -гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (продукт примера получения 2). В 15 мл ΤΗΕ растворили 3,80 г (14,9 ммоля) №(2-бромэтил)фталимида, добавили 2,0 г (14,5 ммоля) К2СО3 и 0,25 г К1, суспензию перемешали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем в течение 2 ч кипятили с обратным холодильником. Добавили дополнительно 1,90 г (7,4 ммоля) №(2-бромэтил) фталимида и каталитическое количество К1, и реакционную смесь в течение 3,5 ч кипятили с обратным холодильником; добавили еще 0,50 г (2,0 ммоля) №(2-бромэтил)фталимида и каталитическое количество К1, и реакционную смесь в течение 5 ч кипятили с обратным холодильником.
Отфильтровали неорганические соли, и реакционную смесь выпарили в вакууме до сухого остатка, растворили в СН2С12 и промыли водой; органический слой отделили, сушили над №ь804 и выпарили в вакууме до сухого остатка. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-240 меш, сначала элюировали смесью гексан/этилацетат 8:2, содержащей 0,5% ΝΗ40Η (28%) и затем смесью гексан/этилацетат 3:2, содержащей 0,5% ΝΗ40Η (28%). Полученное сырое твердое вещество (2,60 г) растерли с изо-Рг2О, фильтровали, промыли и сушили, получив 2,5 г названного соединения.
^5Η29Ν304.
Температура плавления = 172-175°С.
Молекулярная масса = 555,64.
|α.| 2 = -16.3 (с=0.5, МеОН).
Ι.Κ. (КВг): 3280; 3060; 2960; 1780; 1715; 1660; 1530 см-1.
300 ΜΗζ Ή-ΝΜΚ. (ΌΜ80-ά6): δ 9.27 (ά, 1Η); 8.03 (ά, 1Η); 7.92-7.84 (т, 4Η); 7.78-7.69 (т, 3Η); 7.60-7.53 (т, 2Η); 7.46-7.38 (т, 4Η); 7.27 (άά, 1Η); 7.13-7.04 (т, 3Η); 4.96 (άΐ, 1Η); 3.92-
3.78 (т, 2Η); 3.72-3.55 (т, 2Η); 1.78 (ά^ 2Η); 0.93 (ΐ, 3Η).
Μ8 (ΕΙ; Τ8Ο 700; зоигсе 180 С;70 V; 200 иА): 555 (М+.), 526, 421, 174.
Пример получения 5. (8)-Л-(а-Этилбензил)-3-(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамид.
В 150 мл 96 % Εΐ0Η растворили 2,2 г (3,9 ммоля) (8)-Ы-(а-этилбензил)-2-фенил-3 -(2-фталимидоэтокси)хинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 4); раствор нагрели до кипения, добавили 0,38 мл (7,8 ммоля) гидра зингидрата, и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч.
Через каждые 12 ч при кипячении с обратным холодильником дополнительно добавляли 0,4 мл (8,2 ммоля), 0,2 мл (4,1 ммоля), 0,2 мл (4,1 ммоля), 0,4 мл (8,2 ммоля), 0,4 мл (8,2 ммоля) гидразингидрата. Затем реакционную смесь выпарили в вакууме до сухого остатка и добавили 20 мл Н2О; ее охладили в бане со льдом и добавили 10 мл концентрированной НС1. Реакционную смесь в течение 1 ч кипятили с обратным холодильником и затем после охлаждения отфильтровали фталиевый гидразид. Полученный водный фильтрат промыли Е1ОЛс, подщелочили 2Ν ΝαΟΗ и экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой промыли насыщенным раствором №С1, сушили над Ыа28О4 и выпарили в вакууме до сухого остатка. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-240 меш, при элюировании смесью ЕЮЛс/ МеОН 96:4, содержащей 1,2% N113)11 (28%), получили 1,2 г названного соединения.
С27Н27^О2.
Температура плавления = 62-66°С. Молекулярная масса = 425,54.
Ι.Κ. (КВг): 3360; 3250; 3060: 3020; 2960; 2920; 2870; 1640; 1540 см-1.
300 ΜΗζ '11-ΝΑ1Κ (БМ8О-б6): δ 9.45 (б, 1Н); 8.09 (б, 1Н); 8.00 (бб, 1Н); 7.94 (8 Ьг, 3Н);
7.76 (ббб, 1Н); 7.65-7.51 (т, 4Н); 7.48-7.40 (т, 3Н); 7.31 (бб, 1Н); 5.09 (б1, 1Н); 3.83 (1, 2Н); 2.72 (т, 2Н); 1.93-1.80 (т, 2Н); 0.99 (1, 3Н).
М8 (РАБ РО8; 1Ыод1усегте та1пх; РАБ даз Хе; 8 кУ; зоигсе 50): 426 (МН+).
М8 (РАВ РО8; тиоглицериновая матрица; РАВ газ Хе; 8 кВ; источник 50); 426 (МН+)
Пример получения 6. (8)-№(а-Этилбензил)-3-формилметокси-2-фенилхинолин-4карбоксамид.
В атмосфере азота в 5 мл сухого СН2С12 растворили 0,64 мл (7,4 ммоля) оксалилхлорида. Раствор охладили при -55°С и по каплям добавили 0,53 мл (7,4 ммоля) БМ8О, растворенного в 15 мл сухого СН2С12, поддерживая температуру -55°С. Раствор перемешивали в течение 7 мин, затем при сохранении температуры между -55 и -50°С по каплям добавили 2,1 г (4,9 ммоля) (8)-№(а-этилбензил)-3-(2гидроксиэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера 2), растворенного в 50 мл сухого СН2С12. Через 30 мин по каплям добавили 4,6 мл (33,0 ммоля) ТЕА и температуру подняли до комнатной. Добавили 10 мл Н2О, органический слой отделили и промыли Н2О, 20 % лимонной кислотой, насыщенным раствором ЫаНСОз, насыщенным раствором №С1, сушили над №ь8О4. фильтровали и выпарили в вакууме до сухого остатка.
Остаток очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230400 меш с применением в качестве исходного элюента смеси гексан/ЕЮАс при соотношении компонентов в смеси 70:30, содержащей 0,5 % МН4ОН (28%), и в качестве конечного элюента Е1ОАс, содержащего 0,5 % МН4ОН (28%). Сырой продукт растерли с изо-Рг2О, при этом получили 0,53 г названного соединения, которое использовали без дальнейшей очистки.
С27Н24М2О3.
Молекулярная масса = 424,50.
Пример 1. (8)-№(а-Этилбензил)-3-морфолинометил-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
В атмосфере азота в 25 мл смеси ТНР/СН3СЫ 8:2 растворили 0,8 г (2,1 ммоля) гидрохлорида 3-морфолинометил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (соединение примера получения 1); после охлаждения при -10°С добавили 0,31 г (2,3 ммоля) 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), 0,29 мл (2,9 ммоля) ТЕА и 0,34 г (2,5 ммоля) (8)-а-этилбензиламина. Реакционную смесь перемешали при температуре между -10 и -5°С в течение 5 мин, затем добавили 0,47 г (2,3 ммоля) дициклогексилкарбодиимида (ЭСС).
Температуру подняли до комнатной, и реакционную смесь выдержали при перемешивании в течение 6 ч и затем всю ночь; после этого ее выпарили в вакууме до сухого остатка, растворили в СН2С12 и промыли насыщенным раствором №1НСО3. Органический слой выпарили в вакууме до сухого остатка, растворили в 1Ν НС1, промыли изо-Рг2О, подщелочили насыщенным раствором №1НСО3 и экстрагировали СН2С12. Растворитель выпарили в вакууме до сухого остатка, и остаток подвергли хроматографии на силикагеле 60-240 меш при элюировании сначала смесью гексан/ЕЮАс 7:3, содержащей 1% МН4ОН (28 %), и затем смесью гексан/ЕЮАс 3:2, содержащей 1% МН4ОН (28%). Сырой продукт растворили в ацетоне, и раствор подкислили НС1/Е12О фильтрованием с водоструйным насосом. Выделяли твердое вещество, и растерли с нагретым толуолом, при этом получили 0,43 г названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
С30Н3^О2-НС1
Температура плавления = 173-176°С. Молекулярная масса = 502,06.
|(/.| 2 = +11.0 (с=0.5, МеОН).
Ι.Κ. (№уо1): 3600-3300; 3150; 2750-2020; 1655; 1630; 1545 см-1.
300 МН 'Н-ММК (БМ8О-б6): δ 9.42 (б Ьг, 1Н); 8.09 (б, 1Н); 7.85 (ббб, 1Н); 7.79 (б Ьг, 1Н);
7.66-7.11 (т, 11Н); 5.04 (б1, 1Н); 4.05 (з Ьг, 2Н);
3.46 (1, 4Н); 2.50-2.30 (т, 4Н); 2.10-1.84 (т, 2Н); 0:99 (1, 3Н).
М8 (Е1; Т8С) 700; источник 180 С; 70 У; 200 иА); 465(М+); 380; 330; 261, 217.
Пример 2. (8)-М-(а-Этилбензил)-3-(2гидроксиэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
В атмосфере азота в 50 мл трет-ВиОН растворили 0,65 г (1,4 ммоля) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3-(этоксикарбонилметокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 3), добавили 55 мл (1,4 ммоля) ЫаВН4, и смесь нагрели до кипения. Добавили по каплям 7 мл МеОН, реакционную смесь в течение 3-х ч кипятили с обратным холодильником и затем реакцию остановили 5 мл насыщенного раствора ΝΗ.·|Ο. выпарили в вакууме до сухого остатка, растворили в СН2С12 и промыли насыщенным раствором №С1. Экстрагированный органический слой сушили над Να28Ο4 и выпарили в вакууме до сухого остатка, получив 0,75 г сырого продукта, который очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш с применением в качестве исходного элюента смеси гексан/ЕЮАс 80:20, содержащей 0,5 % ΝΗ4ΟΗ (28%), и в качестве конечного элюента смеси гексан/ЕЮАс 50:50, содержащей 0,5% ΝΗ4ΟΗ (28%). Полученный очищенный продукт растерли с изо-РгОН, получив 0,28 г названного соединения в виде белого твердого вещества.
С27Н26N2О3.
Температура плавления = 129-130°С. Молекулярная масса = 426,52.
|(/.| 2 =-41,2 (с= 0,5, МеОН).
Элементный анализ: Вычислено: С, 76,03; Н, 6,14; Ν, 6,57;
Найдено: С, 76,02; Н, 6,17; Ν, 6,68.
Ι.Κ (КВг): 3240; 3060; 2980-2920; 1625; 1550 см-1.
300 ΜΗζ ’Η-ΝΜΚ. (ΌΜ8Ο-66): δ 9.30 (6, 1Н); 8.07-7.90 (т, 3Н); 7.76-7.67 (т, 1Н); 7.60-
7.49 (т, 5Н); 7.45 (6, 2Н); 7.39 (66, 2Н); 7.29 (66, 1Н); 5.08 (61, 1Н); 4.57 (1, 1Н); 3.69 (т, 2Н); 3.34 (61, 2Н); 1.82 (т, 2Н); 0.99 (1, 3Н).
Μ8 (ΕΙ; Τ8Ο 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА); 426 (М+); 397; 292; 264.
Пример 3. (8)-№(а-Этилбензил)-3-гидрокси-7-метил-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
В атмосфере азота в 35 мл сухого ТНЕ и 20 мл СΗзСN растворили 0,5 г (1,8 ммоля) 3гидрокси-7-метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты. Добавили 0,25 г (1,8 ммоля) (8)-αэтилбензиламина и 0,45 г (3,4 ммоля) НОВТ; раствор охладили до 0°С и по каплям добавили 0,41 г (2,0 ммоля) ЭСС, растворенного в 12 мл сухого СН2С12. Смесь перемешали в течение 1 ч при 0°С, в течение 2-х ч при комнатной температуре и в течение 2 ч при 40°С; после охлаждения осажденную дициклогексилмочевину отфильтровали, и фильтрат выпарили в вакууме до сухого остатка. Остаток растворили в СН2С12 и промыли 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором ЫаНСО3 и насыщенным раствором №С1; органический слой сушили над ΝαΑΟ.-μ фильтровали и выпарили в вакууме до сухого остатка.
Сырой продукт очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш при элюировании СН2С12, содержащим 0,5% №ЮН (28%); затем продукт дополнительно очистили препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией, получили 30 мг названного соединения в виде белого твердого вещества.
С26Η24N2Ο2.
Температура плавления = 111-114°С.
Молекулярная масса = 396,48.
Ι.Β. (КВг): 3310; 3100-3020; 2980-2820; 1625; 1578; 1555; 1540 см-1.
300 Μ4ζ ’Н-ΝΜΒ (ΌΜ8Ο-66): δ 9.60 (§ Ьг, 1Н); 9.02 (8 Ьг, 1Н); 7.96 (6 Ьг, 2Н); 7.76 (8 Ьг, 1Н); 7.54-7.24 (т, 10Н); 5.05 (61, 1Н); 2.47 (8, 3Н); 1.80 (т, 2Н); 0.95 (1, 3Н).
Μ8 (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА); 396 (М+); 367; 278; 261; 233.
Пример 4. (8)-№(а-Этилбензил)-3-фтор-2фенилхинолин-4-карбоксамид.
В атмосфере азота в 10 мл сухого СН2С12 растворили 0,54 г (4,0 ммоля) (8)-а-этилбензиламина и 0,7 мл (5,0 ммолей) ТЕА; по каплям добавили 1,14 г (4,0 ммоля) 3-фтор-2фенилхинолин-4-карбонилхлорида (полученного из соответствующей карбоновой кислоты реакцией с оксалилхлоридом в СН2С12 при комнатной температуре), растворенного в 20 мл смеси сухого СЩСр/ΟΜΕ 1:1, и реакционную смесь выдержали при комнатной температуре в течение всей ночи.
Реакционную смесь выпарили в вакууме до сухого остатка,и остаток растворили в ЕЮАс и промыли Н2О, 5% лимонной кислотой, насыщенным раствором ЫаНСО3 и насыщенным раствором ИаС1. Органический слой сушили над Ν;·ι28Ο4. фильтровали и выпарили в вакууме до сухого остатка. Оставшееся масло очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш с применением в качестве исходного элюента гексана, и в качестве конечного элюента смеси гексана/ЕЮАс 9:1, получили 0,5 г названного соединения.
С25Η21ΕN2Ο.
Температура плавления = 67-68°С. Молекулярная масса = 384,46.
|(/.| 2 = -22.8 (с = 0.5, МеОН).
Ι.Β. (КВг): 3250; 3060; 2960; 2930; 1640; 1600; 1550 см-1.
300 Μ4ζ '11-ΝΜΗ (ΌΜ8Ο-66): δ 9.50 (6, 1Н); 8.17 (6, 1Н); 8.01 (т, 2Н); 7.81 (66, 1Н); 7.76-7.66 (т, 2Н); 7.64-7.56 (т, 3Н); 7.46-7.35 (т, 4Н); 7.29 (66, 1Н); 5.10 (61, 1Н); 1.88-1.74 (т, 2Н); 0.99 (1, 3Н).
Μ8 (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА); 384 (М+); 355; 250; 222.
Пример 5. (8)-П-(а-Этилбензил)-3-[2-(2изоиндолинил)этокси]-2-фенилхинолин-4карбоксамиддигидрохлорид.
В 150 мл ΌΜΕ растворили 1,5 г (3,5 ммоля) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3-(2-аминоэтокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 5) и 1,0 г (3,9 ммоля) α,α'дибром-о-ксилола; добавили 1,1 мл (7,8 ммоля) ТЕА и каталитическое количество ΚΕ и смесь нагрели в течение 3-х ч до 80°С. Реакционную смесь выпарили в вакууме до сухого остатка, растворили в 10% НС1 и промыли гексаном. Зачем ее подщелочили 20% ЫаОН и экстрагировали СН2С12; органический слой промыли насыщенным раствором ЫаС1, сушили над Ыа28О4, фильтровали и выпарили в вакууме до сухого остатка. Остаток очистили колоночной флэшхроматографией на силикагеле 230-400 меш при элюировании смесью гексан/ЕЮЛс 7:3, содержащей 0,5 % ΝΗ4ΟΗ (28%); продукт дополнительно очистили препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией, растворили в Е!ОАс, и раствор подкислили НС1/Е!2О, при этом получили 100 мг названного соединения в виде серого твердого вещества.
С35Н33Ц3О2-2НС1.
Температура плавления = 95°С (разл). Молекулярная масса = 600,59.
Ι.Κ. (КВг): 3700-3100; 3080-3020; 29802820; 2740-2020; 1650; 1550 см-1.
300 ΜΗζ ’Η-ΝΜΚ (ОМ8О-б6): δ 11.38 (к Ьг, 1Н); 9.49 (б, 1Н); 8.10 (б, 1Н); 7.95 (т, 2Н); 7.78 (ббб, 1Н); 7.67-7.55 (т, 5Н); 7.48-7.22 (т, 9Н); 5.06 (б!, 1Н); 4.50-3.50 (т, 2Н); 4.30-4.12 (т, 2Н); 4.12-3.97 (т, 2Н); 3.28 (т, 2Н); 1.98-1.72 (т, 2Н); 0.94 (!, 3Н).
М8 (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА); 527 (М4); 525; 383; 249.
Пример 6. (8)-Ы-(а-Этилбензил)-3-(2-гомофталимидоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
В 20 мл толуола растворили 0,95 г (2,2 ммоля) соединения описания 5 и 0,47 г (2,9 ммоля) гомофталевого ангидрида; добавили растертые в порошок молекулярные сита, и раствор кипятили с обратным холодильником при перемешивании магнитной мешалкой и отогнали образующуюся воду с применением аппаратуры Дина-Старка.
Реакционную смесь в течение 13 ч кипятили с обратным холодильником, затем после охлаждения отфильтровали молекулярные сита, и смесь выпарили в вакууме до сухого остатка. Остаток растворили в СН2С12 и промыли Н2О, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором ЫаНСОз и насыщенным раствором ЫаС1, органический слой сушили над №ь8О+ фильтровали и выпарили в вакууме до сухого остатка. Сырой продукт очистили колоночной флэшхроматографией на силикагеле 230-400 меш с применением в качестве исходного элюента смеси гексан/ЕЮЛс 70:30, содержащей 0,5% ЯН4ОН (28%), и в качестве конечного элюента смеси гексан/ЕЮАс 50:50, содержащего 0,5%
ЯН4ОН (28%). Сырой продукт растерли в порошок с нагретой смесью изо-Рг2О-изо-РгОН, получили 0,55 г названного соединения в виде белого твердого вещества.
С;..Н ;-\;°4.
Температура плавления = 159-161°С.
Молекулярная масса = 569,67. |(/.| 2 = -29,7 (с = 0,5, МеОН).
Элементный анализ: Вычислено: С, 79,90; Н, 5,48; Ν, 7,38 Найдено: С, 75,73; Н, 5,45; Ν, 7,36.
Ι.Κ. (КВг): 3360; 3100-3020; 29802820,1715; 1668; 1610; 1510 см-1.
300 МН 'Н-НМК. (ОМ8О-б6): δ 9.25 (б, 1Н); 8.05 (б, 1Н); 8.00 (б, 1Н); 7.79 (т, 2Н); 7.71 (т, 2Н); 7.58-7.35 (т, 8Н); 7.27-7.23 (т, 4Н);
4.98 (б!, 1Н); 4.09-3.79 (т, 6Н); 1.79 (т, 2Н); 0.93 (!, 3Н).
М8 (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 10 V; 200 иА); 569 (М4); 382; 187.
Пример 7. (8)-Ы-(а-Этилбензил)-2-фенил[2-( 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил)этокси] хинолин-4-карбоксамидгидрохлорид.
В атмосфере азота в 10 мл СН3СЫ растворили 0,5 г (1,2 ммоля) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3формилметокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение описания 6) и 0,3 мл (2,4 ммоля) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Добавили растертые в порошок молекулярные сита,и раствор выдержали при комнатной температуре и перемешивании в течение 30 мин; затем в течение 30 мин добавили 0,2 г (3,2 ммоля) №1СИВН3. Реакционную смесь поддерживали при комнатной температуре в течение ночи, затем реакцию останавливали 15% №ЮН. выдерживали при перемешивании в течение 20 мин и выпарили в вакууме до сухого остатка. Остаток растворили в 10% НС1, промыли Е!2О, подкислили 15% ЫаОН и экстрагировали Е!2О. Органический слой промыли Н2О, сушили над №ь8О+ фильтровали и выпарили в вакууме до сухого остатка. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш при элюировании смесью гексан/ЕЮЛс 7:3, содержащей 0,5% ЯН4ОН (28%), при этом получили 140 мг продукта, который растворили в МеОН и подкислили НС1/Е!2О. В вакууме выпарили растворитель до сухого остатка , и остаток растерли с нагретой смесью изо-Рг2О-изоРгОН, получили 120 мг названного соединения. С36Н35М3О2-НС1
Температура плавления = 120-130°С (разл.).
Молекулярная масса = 578,16. |(/.| 2 = -14.8 (с=0.5, МеОН).
Ι.Κ. (КВг): 3700-3100; 3080-3000; 29802820; 2800-2020; 1670-1640; 1550 см-1.
300 МН 'Н-НМК. (ОМ8О-б6): δ 10.89 (к Ьг, 1Н); 9.60 (б, 1Н); 8.09 (б, 1Н); 7.95 (т, 2Н); 7.78 (ббб, 1Н); 7.65-7.52 (т, 5Н); 7.44-7.22 (т, 8Н);
7.08 (б Ьг, 1Н); 4.30-4.00 (т, 4Н); 3.50-2.90 (т, 6Н); 1.80 (т, 2Н); 0.90 (т, 3Н).
М8 (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА); 541 (М+); 383; 247; 159; 146; 132.
Пример получения 7. (К,8)-Н-[а-(1-Гидроксиэтил)бензил]-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксамид.
Получали, как в примере получения 2, из 0,98 г (3,7 ммоля) 3-гидрокси-2-фенилхинолин4-карбоновой кислоты (СА8 [485-89-2]), 1,5 г (3,9 ммоля) 1-амино-1-фенил-2-пропанола, (диастереомерная смесь) (νίδοοηΐί, М., 1961,
Некейса СЫтка Ас1а, 71, 631) 0,95 г (7,1 ммоля) НОВТ, 0,51 мл (4,6 ммоля) Νметилморфолина и 0,84 г (4,1 ммоля) ЭСС в 50 мл смеси ТНР и СНзСN 2:1. Обработку реакционной смеси осуществляли тем же способом, который представлен в примере получения 2. Оставшееся масло очистили колоночной флэшхроматографией на силикагеле 230-400 меш при элюировании смесью Е1ОАс/МеОН 98:2, содержащей 0,5 % ΝΉ/ОН (28%), полученный сырой продукт растерли изо-РгОН, получили 690 мг названного соединения.
С25Н22^О3.
Молекулярная масса = 398,46
1.К. (КВг): 3410; 3320; 3100-3000; 1635; 1580 см-1.
300 МН/ 'Н-ХМК (БМ8О-б6): δ 9.70 (8 Ьг, 1Н); 9.15 (8 Ьг, 1Н); 7.99 (б, 1Н); 7.98 (бб, 2Н); 7.67 (т, 1Н); 7.59-7.42 (т, 7Н); 7.35 (бб, 2Н); 7.28 (бб, 1Н); 5.16 (бб, 1Н); 4.99 (8 Ьг. 1Н); 4.02 (бц, 1Н); 1.10 (б, 3Н).
М8 (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА); 398 (М+); 354; 248; 106.
Пример получения 8. (δ)-Ν-(αЭтилбензил)-3-[2-(2'-гидроксиметилфенилацетил)аминоэтокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
В 25 мл абсолютного Е1ОН растворили 0,7 г (4,7 ммоля) изохроманона; добавили 2,0 г (4,7 ммоля) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3 -(2-аминоэтокси)-
2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение описания 5), и реакционную смесь в течение 12 ч кипятили с обратным холодильником. Добавили еще 0,3 г (2,0 ммоля) изохроманона, и реакционную смесь в течение 5 ч кипятили с обратным холодильником, затем добавили еще 0,5 г (3,4 ммоля) изохроманона, и реакционную смесь в течение 5 ч кипятили с обратным холодильником в течение еще 10-ти ч. После охлаждения реакционную смесь выпарили в вакууме до сухого остатка, и остаток очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш с применением в качестве исходного элюента смеси гексана/Е1ОАс 50:50, содержащей 0,5 % NН4ОН (28%), и в качестве конечного элюента смеси гексан/ЕЮАс 20:80, содержащей 0,5 % ΝΉ^Η (28%). Полученный таким образом сырой продукт растерли с изо-Рг2О/изо-РгОН, получив 1,8 г названного соединения.
С36Н35N3О4.
Температура плавления = 160-163°С.
Молекулярная масса = 573,69. [α]ϋ20 = -31,5 (с = 0,5, МеОН).
Элементный анализ: вычислено: С, 75,36; Н, 6,15; Ν, 7,32;
Найдено: С, 75,09; Н, 6,14; Ν, 7,34.
1.К. (КВг): 3600-3100; 3100-3000; 1641; 1558 см-1.
300 МН/ 'Н-ЛМК (БМ8О-б6): δ 9.30 (б, 1Н); 8.08 (б, 1Н); 7.98 (т, 2Н); 7.89 (1 Ьг, 1Н);
7.73 (ббб, 1Н); 7.59 (т, 2Н); 7.57-7.48 (т, 3Н); 7.45 (т, 2Н); 7.41-7.33 (т, 3Н); 7.28 (бб, 1Н); 7.19 (бб, 1Н); 7.15 (бб, 1Н); 7.09 (бб, 1Н); 5.09 (1, 1Н); 5.08 (б1, 1Н); 4.48 (б, 1Н); 3.70-3.59 (т, 2Н); 3.37 (8, 2Н); 3.12-2.92 (т, 2Н); 1.90-1.75 (т, 2Н); 0.99 (1, 3Н).
М8 (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 555; 438; 411; 382; 247; 218; 192; 174; 119.
Пример получения 9. (8)-Ы-(а-Этилбензил)-3-[2-(3-карбоксипропаноил)аминоэтокси]2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
В 20 мл толуола растворили 2,0 г (4.7 ммоля) (8)-Н-(а-этилбензил)-3-(2-аминоэтокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 5) и 0,6 г (6,2 ммоля) ангидрида янтарной кислоты; добавили растертые в порошок молекулярные сита, и реакционную смесь в течение 4-х ч кипятили с обратным холодильником в аппаратуре Дина-Старка. Реакционную смесь выпарили в вакууме до сухого остатка, растворили в 100 мл СН2С12 и промыли насыщенным раствором №С1, 20% лимонной кислотой и насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над №ь8О4 и выпарили в вакууме до сухого остатка, получив при этом 2,3 г сырого продукта, который очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230240 меш, при элюировании сначала смесью СН2С12/МеОН 9:1 и затем смесью СН2С12/МеОН 8:2. Полученный сырой продукт растерли с изоРг2О/изо-РгОН, фильтровали, промыли и сушили, получив 1,4 г названного соединения.
С31Н31И3О5.
Температура плавления = 118-122°С. Молекулярная масса = 525,60.
|(/.| 2 = -32.1 (с=0.5, МеОН).
1.К. (КВг): 3600-3120; 3100-3000; 17401700; 1680-1600 см-1.
300 МН/ 'Н-ЛМК (БМ8О-б6): δ 11.98 (8 Ьг, 1Н); 9.28 (б, 1Н); 8.07 (б, 1Н); 7.99 (бб, 2Н); 7.73 (ббб, 1Н); 7.66 (1 Ьг, 1Н); 7.61-7.48 (т, 5Н); 7.46 (б, 2Н); 7.39 (бб, 2Н); 7.30 (бб, 1Н); 5.05 (б1, 1Н); 3.69-3.57 (т, 2Н); 3.12-2.91 (т, 2Н); 2.34 (т, 2Н); 2.21 (т, 2Н); 1.90-1.75 (т, 2Н); 1.00 (1, 3Н).
М8 (РАВ РО8; тиоглицериновая матрица; РАВ газ Хе; 8 кВ; источник 50); 526 (МН+); 383; 291.
Пример получения 10. (8,Ζ)-Ν-(αЭтилбензил)-3 -[2-(3-карбоксипропеноил)аминоэтокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
В 50 мл толуола растворили 2,0 г (4,7 ммоля) (8)-№(а-этилбензил)-3 -(2-аминоэтокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 5) и 0,61 г (6,2 ммоля) малеинового ангидрида. Добавили молекулярные сита,и реакционную смесь в течение 5 ч кипятили с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выпарили в вакууме до сухого остатка, растворили в СН2С12 и промыли насыщенным раствором №С1, 20% лимонной кислотой и насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над №ь8О4, и выпарили в вакууме до сухого остатка. Сырой продукт очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-240 меш, при элюировании смесью изо-Рт2О/ЕЮЛс 70:30, содержащей 0,5% 85% муравьиной кислоты, и затем растерли с изо-Рг2О, получив 2,0 г названного соединения.
С31Н29^О5.
Температура плавления = 158-162°С.
Молекулярная масса = 523,59. |(/.| 2 = -38,6 (с = 0,5, МеОН).
Элементный анализ: Вычислено: С, 71, 11; Н, 5,58; N,8,03;
Найдено: С, 70,90; Н, 5,56; Ν, 7, 95.
ГК. (КВг): 3280; 3150-3000; 1710; 16401620 см-1.
300 ΜΗζ 1Η-ΝΜΡ (1)\18О-сЕ): δ 14.80 (δ Ьг, 1Н); 9.30 (ά, 1Н); 9.08 (ΐ Ьг, 1Н); 8.07 (ά, 1Н); 7.94 (άά, 2Н); 7.79-7.70 (т, 1Н); 7.60 (т, 2Н); 7.52-7.38 (т, 7Н); 7.29 (άά, 1Н); 6.32 (ά, 1Н); 6.27 (ά, 1Н); 5.07 (άΐ, 1Н); 3.76-3.64 (т, 2Н); 3.28-3.00 (т, 2Н); 1.90-1.74 (т, 2Н); 1.00 (ΐ, 3Н).
Μ8 (ΕΣ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 425; 407.
Пример получения 11. (8)-№(а-Этилбензил)-3-(2-аминоацетиламиноэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
В 60 мл СН2С12 в атмосфере азота растворили 3,0 г (7,1 ммоля) (8)-№(а-этилбензил)-3(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 5), добавили 1,2 мл (8,5 ммоля) ТЕА, раствор охладили до 0°С и по каплям добавили 2,7 г (8,5 ммоля) (9-флуоренилметоксикарбонил)глицинилхлорида (ЕМОС-глицинилхлорида), растворенного в 60 мл СН2С12. Реакционную смесь перемешали при комнатной температуре в течение
3-х ч и затем промыли насыщенным раствором №С1, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором NаНСОз и насыщенным раствором №С1, сушили над №ь8О4, и выпарили в вакууме до сухого остатка. Сырой продукт очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-240 меш с применением в качестве исходного элюента смеси гексана/ ЕЮАс 1:1, ив качестве конечного элюента сме си ЕЮАс^еОН 9:1. Продукт (5,0 г) растворили в 100 мл 10% раствора диэтиламина в ΌΜΕ и перемешали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь выпарили в вакууме до сухого остатка и очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-240 меш с применением в качестве исходного элюента смеси ЕЮАс^еОН 9:1, и в качестве конечного элюента смеси ЕЮАс^еОН 7:3, получили 0,6 г названного соединения.
С29Н30^О3.
Температура плавления = 55-60°С (разл). Молекулярная масса = 482,58.
|(/.| 2 = -33,7 (с = 0,5, МеОН).
Элементный анализ: Вычислено: С, 72,12; Н, 6,27; Ν, 11,61;
Найдено: С, 70,12; Н, 6,45; Ν, 10,81.
Т.К. (КВг): 3500-3110; 3100-3000; 16801650; 1638 см-1.
300 Μ4ζ 'Н-\\1К (1)\18О-сЕ): δ 9.29 (ά, 1Н); 8.06 (ά, 1Н); 7.98 (άά, 2Н); 7.74 (άάά, 1Н); 7.68 (ΐ Ьг, 1Н); 7.60-7.38 (т, 9Н); 7.30 (άά, 1Н); 5.09 (άΐ, 1Н); 3.70-3.55 (т, 2Н); 3.18-3.00 (т, 2Н); 2.99 (δ, 2Н); 1.90-1.78 (т, 2Н); 1.00 (ΐ, 3Н).
Μ8 (Е1; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 481(М+); 382; 291; 264; 247; 219; 190; 141; 119; 101; 91.
Пример получения 12. (8)-Ν-(αЭтилбензил)-3-[2-(8)-а-аминофенилацетиламиноэтокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
Проводили реакцию для получения ΕΜΟСзащищенного названного соединения, как описано в примере получения 11, используя в качестве исходных соединений 2,8 г (6,7 ммоля) (8)№(а-этилбензил)-3-(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 5), 1,1 мл (8,0 ммолей) ТЕА и 3,1 г (8,0 ммолей) (8)-ЕМОС-фенилглицинилхлорида. Реакционную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 20 ч и обработали, как описано в примере получения 11, при этом получили 4,5 г получения ЕМОС-защищенного названного соединения, удалили защитную группу, перемешивая при комнатной температуре в течение 30 мин с 90 мл 10% раствора диэтиламина в ΌΜΕ. Затем реакционную смесь выпарили в вакууме до сухого остатка и очистили градиентной колоночной флэшхроматографией на силикагеле 230-240 меш с применением в качестве исходного элюента ЕЮАс и в качестве конечного элюента смеси ЕЮАс^еОН 9:1, и после растирания с изо-Рг2О получили 1,4 г названного соединения.
С35Н34N4Ο3.
Температура плавления = 140-145°С. Молекулярная масса = 558,68.
|(/.| 2 = -17,0 (с = 0,5, МеОН).
Элементный анализ: Вычислено: С, 75,25; Н, 6,13; Ν, 10,03;
Найдено: С, 72,70; Н, 6,11; Ν, 9,80.
ГК. (КВг): 3440-3110; 3100-3000; 16501630; 1585 см-1.
300 ΜΗζ 1Η-ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-66): δ 9.30 (б, 1Η); 8.08 (б, 1Η); 7.97 (бб, 2Η); 7.92 (I Ьг, 1Η);
7.72 (бб, 1Η); 7.60-7.48 (т, 5Η); 7.45 (б, 2Η); 7.38 (бб, 2Η); 7.30-7.20 (т, 6Η); 5.09 (6ϊ, 1Η); 4.21 (8, 1Η); 3.65 (ΐ, 2Η); 3.07 (6ϊ, 2Η); 2.10 (8 Ьг, 2Η); 1.90-1.75 (т, 2Η); 0.95 (ΐ, 3Η).
Μ8 (ΕΣ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 541; 453; 382; 292; 291; 247; 219; 106.
Пример получения 13. (8)-Ν-(αЭтилбензил)-3- [2-(К) - α-аминофенилацетиламиноэтокси 1-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
Реакцию проводили так же, как описано в примере получения 12, используя (Κ)-ΡΜΘΟфенилглицинилхлорид вместо (8)-. Использовали такие же количества реагентов. Получили 0,8 г названного соединения.
035Η34Ν4θ3.
Температура плавления = 92-94°С.
Молекулярная масса = 558,68.
|α.| 2 = -52,8 (с - 0,5, МеОН).
Элементный анализ: Вычислено: С, 75,25;
H, 6,13; Ν, 10,03;
Найдено: С, 74,15; Н, 6,19; Ν, 9,91.
ГК. (КВг): 3440-3110; 3100-3000; 16701630 см-1.
300 ΜΗζ 'Η-ΝΜΡ. (ΌΜ8Θ-66): δ 9.30(б, 1Η); 8.07 (б, 1Η); 7.96 (б, 2Η); 7.90 (ΐ Ьг, 1Η);
7.72 (т, 1Η); 7.60-7.50 (т; 5Η); 7.44 (б, 2Η); 7.38 (бб, 2Η); 7.29-7.19 (т, 6Η); 5.09 (6ϊ, 1Η); 4.20 (8, 1Η); 3.60 (т, 2Η); 3.16-2.91 (т, 2Η); 2.11 (8 Ьг, 2Η); 1.90-1.75 (т, 2Η); 0.96 (ΐ, 3Η).
Μ8 (ΕΈ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 541; 453; 382; 292; 291; 247; 219; 106.
Пример получения 14. 2-Этоксикарбонилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
В 60 мл сухого ΤΗΡ в атмосфере азота растворили 6,0 г (45,0 ммолей) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Добавили 17,34 К2СО3 и 5,0 мл (45,2 ммоля) этилбромацетата, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Отфильтровали неорганические соли,и в вакууме выпарили растворитель до сухого остатка. Остаток растворили в ΟΗ2Ο12 и промыли насыщенным раствором №С1, 5% лимонной кислотой, насыщенным раствором Ν;·ιΗί.Ό3, и насыщенным раствором №С1; сушили над Να28Ο.·|. и выпарили в вакууме до сухого остатка, получив 6,6 г названного соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Ο3 Η17ΝΟ2.
Молекулярная масса = 219.28.
ИК (КВг): 3100-3000; 1752 см-1.
Пример получения 15. 2-(2-гидроксиэтил)-
I, 2,3,4-гетрагидроизохинолин.
В 100 мл сухого ΤΗΡ в атмосфере азота суспендировали 1,9 г (50,0 ммолей) Ь1АЩ4; реакционную смесь охладили до 0°С и по каплям добавили 5,0 г (22,8 ммоля) 2-этоксикарбо нилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (соединение примера получения 14), растворенного в 100 мл сухого ΤΗΡ. Реакционную смесь выдержали при комнатной температуре в течение 2-х ч, охладили на бане со льдом и реакцию останавливали 2,5 мл Н2О, 7,5 мл 75% ΝαΟΗ, 2,5 мл Η2Ο, перемешали в течение 30 мин и фильтровали. Фильтрат выпарили в вакууме до сухого остатка, растворили в СИ2С12 и промыли насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над Να28Ο4, и выпарили в вакууме до сухого остатка, получив при этом 3,9 г названного соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
^Η^ΝΟ.
Молекулярная масса = 177,24.
ИК (КВг): 3700-3100; 3100-3300; 1586 см-1.
Пример получения 16. 2-(2-Гидроксиэтил)3,4-дигидро-1-(2Н)-изохинолинон.
В 95 мл Н2О растворили 3,8 г (21,4 ммоля) 2-(2-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (соединение примера получения 15), 20,0 г (53,6 ммоля) дигидрата динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 17,1 г (53,6 ммоля) ацетата ртути (II). Добавили 65 мл 2Ν ΝαΟΗ.ίΐ реакционную смесь в течение 4-х ч кипятили с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали СН2С12, промыли 5% НС1, насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором ЫаС1, сушили над Να28Ο4 и досуха выпарили в вакууме, при этом получили 2,6 г названного соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Молекулярная масса = 191,23.
Т.К. (КВг): 3700-3100; 1633; 1604; 1576 см-1.
300 ΜΗζ 'Η-ΝΜΡ. (СБС13): δ 8.10 (б, 1Η); 7.40-7-10 (т, 3Н); 3.90 (8 Ьг, 2Η); 3.85-3.60 (т, 4Η); 3.20 (8 Ьг, 1Η); 3.05-2.95 (т, 2Η).
Μ8 (Е^ Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 911 (М+); 173; 160.
Пример получения 17. 2-(2-Хлорэтил)-3,4дигидро-1 -(2Н)-изохинолинон.
В 150 мл СНС13 растворили 2,5 г (13,1 ммоля) 2-(2-гидроксиэтил)-3,4-дигидро-1-(2Η)изохинолинона (соединение примера получения 16). Добавили по каплям 1,24 мл (17,0 ммолей) 8Οα2, растворенного в 30 мл СНС13, и реакционную смесь в течение 2-х ч нагрели до 55°С и затем выпарили в вакууме до сухого остатка. Остаток растворили в ЕЮАс, подщелочили насыщенным раствором К2СО3, экстрагировали и дважды промыли насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Να28Ο.4 и выпарили в вакууме до сухого остатка, получив при этом 2,7 г названного соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
^Η^ΟΝΟ.
Молекулярная масса = 209,67.
РК. (КВг): 3700-3300; 1647; 1605; 1582 см-1.
300 ΜΗζ !Н-ММЯ (СОС13): δ 810 (ά, 1Η); 7.45-7.10 (т, 3Н); 3.85-3.60 (т, 6Η); 3.00 (ΐ, 2Η).
Μ8 (ΕΣ; ΤΑΟ 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 209(М+);174; 160.
Пример получения 18. 3-(М-Бензил-Ыметиламино)метил-2-фенилхинолин-4-карбоновая кислота.
В 500 мл дихлорэтана растворили 10,0 г (37,98 ммоля) 3-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты (СА8=[43071-45-0]). Добавили 13,7 г (76,12 ммоля) Ν-бромсукцинимида и 1,0 г (3,85 ммоля) дибензоилпероксида,и раствор в течение 8 ч кипятили с обратным холодильником. Реакционную смесь выпарили в вакууме до сухого остатка,и остаток растворили в 250 мл ΤΗΡ; добавили 20 мл (155,50 ммолей) Νбензил^-метиламина, раствор перемешали при комнатной температуре в течение 24-х ч.
Осажденное вещество отфильтровали, и фильтрат выпарили в вакууме до сухого остатка. Остаток растворили в 300 мл 10% К2СО3 и выпарили в вакууме до сухого остатка. Темное масло растворили в 200 мл ацетона, остаток отфильтровали, и фильтрат выпарили в вакууме до сухого остатка. Добавили 100 мл воды, и раствор, подкисленный 6Ν НС1, выпарили в вакууме до сухого остатка. Остаток растворили в 28% ΝΗ4ΟΗ, и раствор выпарили в вакууме до сухого остатка. Сырой продукт очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230240 меш при элюировании смесью ЕЮАс/МеОН 85:15, содержащей 1,5% 28% ΝΗ4ΟΗ, получили 8,0 г названного соединения в виде белого твердого вещества.
С25Η22N2Ο2.
Температура плавления > 250°С. Молекулярная масса = 382,46.
ЕЯ. (КВг): 3650-3200; 1700; 1660; 1627 см-1.
300 ΜΗζ Л-ММЯ (СБС13): δ 8.45 (ά, 1Η); 8.05 (ά, 1Η); 7.70-7.05 (т, 12Η); 4.20 (§ Ьг, 2Η);
3.70 (8 Ьг, 2Η); 3.40 (8 Ьг, 1Η); 2.00 (δ, 3Η).
Пример 8. (Я,8)-Ы-(а-Ацетилбензил)-3гидрокси-2 -фенилхинолин-4-карбоксамид.
Соединение получали, как описано в примере получения 6, из 0,24 мл (2,8 ммоля) оксалилхлорида, 0,4 мл (5,6 ммоля) ΌΜ8Ο, 0,69 г (1,7 ммоля) (Я,8)-Ы-[а-(1-гидроксиэтил)бензил3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 7) и 1,7 мл (12,2 ммоля) ТЕА.
Обработку реакционной смеси проводили способом, который описан в примере получения 6. Остаток очистили колоночной флэшхроматографией на силикагеле 230-400 меш при элюировании сначала смесью петролейного эфира/ЕЮАс 80:20, содержащей 0,5% ХИ4ОН (28%), и затем смесью петролейного эфира/ ЕЮАс 70:30, содержащей 0,5% ΝΗ4ΟΗ (28%), получили сырой продукт, который растерли с изо-Рг2О, с получением 96 г названного соединения в виде белого твердого вещества.
С25Η2οN2О3.
Температура плавления = 163-166°С.
Молекулярная масса = 396,45.
ЕЯ. (КВг): 3400-3000; 1725, 1630,
1570,1550 см-1.
300 ΜΗζ 'Η-ΝΜΚ. (ΌΜ8Ο-ά6): δ 9.75 (8 Ьг, 1Η); 9.55 (8 Ьг, 1Η); 7.95 (т, 3Η); 7.82 (т, 1Η);
6.60-6.32 (т, 10Н); 5.82 (ά, 1Η); 2.19 (8, 3Η).
Μ8 (Е1; Τ8Ο 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 396 (М+); 353; 248; 220; 106.
Пример 9. (8)-Ы-(а-Этилбензил)-3-(3-фталимидопропокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
В 450 мл ΤΗΡ растворили 4,0 г (10,5 ммолей) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3 -гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (продукт примера получения 2). Добавили 13,8 г (54,1 ммоля) Ν-(2бромпропил) фталимида, растворенного в 35 мл ΤΗΡ, 4,21 г (30,5 ммоля) К2СО3 и 0,53 г К1, и суспензию нагрели с обратным холодильником в течение 20 ч.
Отфильтровали неорганические соли, и реакционную смесь выпарили в вакууме до сухого остатка, растворили в СН2С12 и промыли водой; органический слой отделили, сушили над №ι28Ο4 и выпарили в вакууме до сухого остатка. 2,0 г остатка очистили колоночной флэшхроматографией на силикагеле 230-400 при элюировании сначала смесью гексан/ЕЮАс 8:2, содержащей 0,5% ΝΗ4ΟΗ (28%), а затем смесью гексан/ЕЮАс 3:2, содержащего 0,5% ΝΗ4ΟΗ (28%) . Полученное таким образом сырое твердое вещество растерли с изо-Рг2О, фильтровали, промыли и сушили, при этом получили 1,1 г названного соединения.
С36Н31ХЮ4.
Температура плавления = 125-128°С.
Молекулярная масса = 569,60.
|(/.| 2 = -38,2 (с = 0,5, МеОН).
Элементный анализ: Вычислено: С, 75,91; Н, 5,49; Ν, 7,38;
Найдено: С, 75,53; Н, 5,50; Ν, 7,26.
ЕЯ. (КВг): 3400-3120; 3100-3000; 1770; 1740-1700; 1635; 1580 см-1.
300 ΜΗζ 'Η-ΝΜΚ. (ΌΜ8Ο-ά6): δ 9.23 (ά, 1Η); 8.05 (ά, 1Η); 7.89 (άά, 2Η); 7.86 (т, 4Н); 7.72 (άάά, 1Η); 7.59 (т, 2Η); 7.40 (т, 4Η); 7.30 (т, 3Н); 7.16 (άά, 1Η); 5.03 (άΐ, 4Η); 3.61 (ΐ, 2Η); 3.31 (άΐ, 2Η); 1.90-1.58 (т, 4Η); 0.96 (ΐ, 3Н).
Μ8 (Е1; ΤΑΟ 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 569(М+); 188; 160.
Пример 10. (8)-Ы-(а-этилбензил)-3-{2-[3(Я,8)-гидрокси-3,4-дигидро-1 ^Щ-изохинолинон-2-ил]-этокси}-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (диастереомерная смесь).
В атмосфере азота в 25 мл МеОН растворили 2,5 г (4,4 ммоля) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3(2-гомофталимидоэтокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамида (соединение примера 6); раствор охладили до 0°С и добавили 0,25 г (6,6 ммоля) ΝηΒΗψ Температуру подняли до комнатной, через 30 мин добавили еще 0,25 г (6,6 ммоля) Ν;·ιΒΗ.·|. и реакционную смесь перемешали в течение 1 ч 15 мин. Дополнительно добавили 0,5 г (13,2 ммоля) ΝαΒΗ4. и реакционную смесь выдержали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили 2 мл 30% ΝαΟΗ, при пониженном давлении выпарили органический растворитель, и водный раствор экстрагировали СН2С12, промыли насыщенным раствором №С1; сушили над Ν;·ι28Ο4 и выпарили в вакууме до сухого остатка. Сырой продукт очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш, используя в качестве исходного элюента смесь петролейного эфира/ЕЮАс 7:3, содержащей 0,5% ΝΗ4ΟΗ (28%), и в качестве конечного элюента смесь петролейного эфира/ЕЮАс 3:7, содержащего 0,5% ΝΗ4ΟΗ (28%).
Полученное таким образом серое твердое вещество растерли с изо-Рг2О, фильтровали, промыли и сушили, при этом получили 1,2 г названного соединения.
^33^4.
Температура плавления = 100-110°С.
Молекулярная масса = 571,68.
Элементный анализ: Вычислено: С, 75,64; Н, 5,82; Ν, 7,35;
Найдено: С, 75,44; Н, 5,95; Ν, 7,12.
ГК. (КВг): 3600-3200; 3100-3000; 1732; 1635; 1610; 1580 см-1.
300 ΜΗζ 'Η-ΝΜΕ (ΌΜ8Ο-ά6): δ 9.29 апб 9.25 (ά, 1Н); 8.05 (ά, 1Н); 7.92 (т, 2Н); 7.86 (άά, 1Н); 7.70 (άάά, 1Н); 7.56-7.22 (т, 13Н); 5.96 апб 5.92 (ά, 1Н); 5.09-4.84 (т, 2Н); 3.99-3.81 (т, 2Н); 3.24-3.05 (т, 2Н); 2.90-2.80 (т, 2Н); 1.90-1.65 (т, 2Н); 0.92 аЫ 0.78 (ΐ, 3Н).
М8 (ΕΣ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 553; 382; 219; 190; 172.
Пример 11. (8)-М-(а-этилбензил)-3-(3-аминоπроπоксн)-2-феннлхннолнн-4-карбоксамндгидрохлорид.
В 200 мл 96% ΕΐΟΗ растворили 4,1 г (7,4 ммоля) (8)-№(а-этилбензил)-3 -(3-фталимидопропоксн)-2-феннлхннолнн-4-карбоксамнда (соединение примера 9), и к кипящему раствору добавили 0,71 мл (13,65 ммоля) гидразингидрата. Реакционную смесь в течение 24 ч кипятили с обратным холодильником, затем добавили еще 0,71 мл (13,65 ммоля) гидразингидрата и раствор в течение 4 ч кипятили с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выпарили в вакууме до сухого остатка, добавили 50 мл Н2О, и раствор подкислили 37% НС1 до рН = 1. Смесь в течение 1 ч кипятили с обратным холодильником, отфильтровали нерастворимое вещество и добавили 30% ΝαΟΗ до рН = 10. Раствор экстрагировали ЕЮАс, промыли насыщенным раствором ЫаС1; сушили над Ν;·ι28Ο4 и выпарили в вакууме до сухого остатка. Сырой продукт очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230
400 меш с применением в качестве исходного элюента смеси ΕЮАс/МеΟН 95:5, содержащей 0,5% NН2ОН (28%), и в качестве конечного элюента смеси/МеОН 85:15, содержащего 0,5% ΝΗ2ΟΗ (28%).
Полученное таким образом серое твердое вещество растерли в порошок с нагретой смесью изо-Рг2О/ЕЮАс, фильтровали, промыли и сушили, получили 1,4 г названного соединения в виде свободного основания. 0,9 г этого свободного основания растворили в ЕЮАс/ацетоне, получили 0,8 г названного соединения.
С28Н29NзΟ2·НС1
Температура плавления = 160-165°С (разл).
Молекулярная масса = 476,02. |а| 2 = -28.6 (с=0.5, МеОН).
ГК. (КВг): 1653; 1550 см-1.
300 ΜΗζ 'Η-ΝΜΕ (ΌΜ8Ο-ά6): δ 9.32(ά, 1Н); 8.08 (ά, 1Н); 7.92 (т, 2Н); 7.80-7.70 (т, 4Н);
7.60-7.50 (т, 5Н); 7.47-7.39 (т, 4Н); 7.31 (άά, 1Н); 5.08 (άΐ, 1Н); 3.57 (ΐ, 2Н); 2.50 (т, 2Н); 1.91-
1.60 (т, 4Н); 0.99 (ΐ, 3Н).
М8 (ΕΣ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 439 (М4); 394; 383; 304; 277; 262; 248; 219; 119.
Пример 12. (8)-Ы-(а-этилбензил)-3-[2-(1(2Н)-изохинолинон-2-ил)этокси)]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
В 20 мл сухого СН2С12 растворили 0,8 г (1,4 ммоля) (8)-Ы-(а-ацетилбензил)-3-{2-[3(К,8)-гидрокси-3,4-дигидро-1 (2Н)изохннолинон-2-ил]-этокси}-2-фенилхинолин-
4-карбоксамида (соединение примера 10). Раствор охладили до -10°С, добавили 0,21 мл (1,5 ммоля) ТЕА и по каплям добавили раствор 12 мл (1,5 ммоля) метансульфонилхлорида в 2,5 мл СН2С12. Температуру подняли до 25°С, и реакционную смесь перемешали в течение всей ночи. Добавили 5 мл насыщенного раствора NаНСОз, органический слой экстрагировали, промыли насыщенным раствором №1С1; сушили над Nа28Ο4 и выпарили в вакууме до сухого остатка. Сырой продукт очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш при элюировании смесью гексан/ЕЮАс 7:3, содержащей 0,5% ΝΗ4ΟΗ (28%). Полученное таким образом сырое вещество растерли с нагретой смесью изо-Рг2О, фильтровали, промыли и сушили с получением 0,4 г названного соединения.
С;..1 I ;-\Ю;.
Температура плавления = 60°С (разл.).
Молекулярная масса = 553,67.
Элементный анализ: Вычислено: С, 78,09; Н, 5,64; Ν, 7,59;
Найдено: С, 76,86; Н, 6,05; Ν, 7,00.
ГК. (КВг): 3350-3120; 3100-3000; 2968; 2874; 1653; 1594 см-1.
300 ΜΗζ 'Η-ΝΜΕ (ΌΜ8Ο-ά6): δ 9.29(ά, 1Н); 8.14 (ά, 1Н); 8.03 (ά, 1Н); 7.79-7.68 (т, 5Н);
7.60 (т, 2Η); 7.52 (бб, 1Η); 7.48-7.39 (т, 4Η);
7.29 (бб, 1Η); 7.11 (бб, 1Η); 7.00 (т, 3Н); 6.57 (б, 1Η); 5.03 (6ϊ, 1Η); 3.95-3.74 (т, 4Η); 1.89-1.71 (т, 2Η); 0.90 (ΐ, 3Н).
М8 (Ы; Т8С) 700, источник 180 С; 70 V; 200 иА): 553 (М+); 249; 172.
Пример 13. (8)-Ы-(а-этилбензил)-3-[(8)-аэтилбензил]аминометил-2-фенилхинолин-4-карбоксамидгидрохлорид.
В 100 мл СС14 растворили 5,0 г (15.50 ммоля) трет-бутил-3 -метил-2-фенилхинолин-4-карбоксилата (полученного реакцией 3-метил-2фенилхинолин-4-карбонилхлорида с третВиОН), 3,0 г (17,0 ммолей) Ν-бромсукцинимида и каталитическое количество дибензоилпероксида и суспензию в течение 3-х ч кипятили с обратным холодильником.
Добавили 1,5 г (8,43 ммоля) Νбромсукцинимида,и суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2-х ч; затем выпарили в вакууме до сухого остатка, получив при этом 11,1 г сырого продукта. 1,0 г этого остатка растворили в 30 мл абсолютного ΕΐΟΗ; добавили 1,0 г (7,40 ммолей) (8)-(-)-αэтилбензиламина, и раствор перемешали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Реакционную смесь выпарили в вакууме до сухого остатка.
Сырой продукт очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 70-230 меш при элюировании смесью СН2С12/ МеОН (от 0 до 2%), при этом получили 0,6 г названного соединения в виде свободного основания. Его растворили в Εΐ2Ο, и раствор подкислили НС1/ЕьО. получили соответствующий гидрохлорид, который перекристаллизовали из ЕЮАс и получили 0,25 г названного соединения в виде белого порошка.
С35Нз5^О-НС1.
Температура плавления = 193-195°С (разл.).
Молекулярная масса = 550,15.
|α| 2 = -59,8 (с = 0,5, МеОН).
Элементный анализ: Вычислено: С, 76,41;
H, 6,60; Ν, 7,64; С1, 6,45;
Найдено: С, 76,03; Н, 6,66; Ν, 7,52;С1, 6,53.
ГК. (КВг): 3441; 3173; 3056; 2968-2582; 1665; 1649; 1539 см-1.
300 ΜΗζ 1Η-ΝΜΒ (ЭМ8О-б6, 373К, оп Ше £гее Ьазе): δ 8.88 (б Ьг, 1Η); 8.02 (б; 1Η); 7.807.65 (т, 4Η); 7.55-7.28 (т, 9Η); 7.20-7.10 (т, 3Η); 7.00 (б, 2Η); 5.12 (6ϊ, 1Η); 4.60 (б, 2Η); 3.20 (т, 1Η); 2.00-1.80 (т, 3Η); 1.65-1.30 (т, 2Η);
I. 00 (ΐ, 3Η); 0.68 (ΐ, 3Η).
М8 (С1; реагент изобутановый газ; Р 4000 м Торр; источник 150 С): 514 (МН+); 394; 379; 349; 136.
Пример 14. (8)-Ы-(а-Этилбензил)-3-[2-(1,4дигидро-3(2Н)-изохинолинон-2-ил)этокси]-2фенилхинолин-4-карбоксамид.
В 30 мл СНС13 растворили 1,2 г (2,1 ммоля) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3-[2-(2'-гидроксиметилфенилацетил)аминоэтокси]-2-фенилхинолин-4карбоксамида (соединение примера получения
8) ; добавили НС1/ЕьО до рН = 4 и затем по каплям добавили раствор 0,2 мл (2,7 ммоля) 8ОС12 в 6 мл СНС13. Реакционную смесь в течение 5 ч нагрели до 50°С, дополнительно добавили 0,1 мл (1,4 ммоля) СОС12, и реакционную смесь в течение 1 ч кипятили с обратным холодильником. Смесь выпарили в вакууме до сухого остатка, растворили в ЕЮАс, промыли насыщенным раствором К2СО3, насыщенным раствором №С1; сушили над №ь8О4 и выпарили в вакууме до сухого остатка, получив 1,3 г (δ)-Ν-(αацетилбензил)-3-[2-(2'-хромметилфенилацетил) аминоэтокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества. Этот продукт растворили в 25 мл сухого ΓΗΓ и по каплям добавили к суспензии 100 мг (4,2 ммоля) ΝαΗ в 10 мл сухого ΤΗΓ и 1 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона. Реакционную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 4-х ч, и затем реакцию останавливали Н2О, выпарили в вакууме до сухого остатка, растворили в ЕЮАс и промыли насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над №ь8О4 и выпарили в вакууме до сухого остатка. Сырой продукт очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш при элюировании смесью гексан/ЕЮЛс 1:1, получили 113 мг названного соединения.
С36Н33^О3.
Температура плавления = 153-156°С.
Молекулярная масса = 555, 68 [а]с 20 = -20.8 (с=0.5, МеОН).
ГК. (КВг): 3300-3100; 3100-3000; 1660; 1640; 1550 см-1.
300 ΧίΗζ 'И-ХМК. (ЭМ8О-б6): δ 9.30 (б, 1Η); 8.05 (б, 1Η); 7.82 (б, 2Η); 7.72 (ббб, 1Η);
7.60 (т ,2Η); 7.46-7.36 (т, 5Η); 7.31-7.22 (т, 6Η); 7.16 (т, 1Η); 5.05 (6ϊ, 1Η); 4.26 (АЬц, 2Η); 7.80-7.70 (т, 2Η); 3.44 (δ, 2Η); 3.34 (т, 2Η); 1.89-
1.72 (т, 2Η); 0.94 (ΐ, 3Η).
М8 (Е^ Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 382; 264; 247; 219; 172; 119; 91.
Пример 15. (8)-Ы-(а-Этилбензил)-3-(2сукцинимидоэтокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамид.
0,8 г (8)-Ы-(а-этилбензил)-3-[2-(3-карбоксипропаноил)аминоэтокси]-2-фенилхинолин-4карбоксамида (соединение примера получения
9) и 4 мл тетрагидронафталина в течение 2,5 ч нагрели до 1 40°С и затем в течение 2-х ч до 200°С. После охлаждения добавили 80 мл ЕЮАс, и раствор промыли насыщенным раствором №С1, насыщенным раствором NаΗСО3, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором №С1, сушили над №28О4 и выпарили в вакууме до сухого остатка. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле
230-400 меш при элюировании смесью гексан/ЕЮАс с 1:1, получили 148 мг названного соединения.
С31Н29Х3О4.
Температура плавления = 80°С (разл.). Молекулярная масса = 507,59.
|(/.| 2 = -25.4 (с=0.5, МеОН).
ГК. (КВг): 3280; 3100-3000; 1710-1690; 1670-1635; 1530 см-1.
300 МН/ !Н-ММК (ЭМ8О-б6): δ 9.29 (б, 1Н); 8.05 (б, 1Н); 7.84 (бб, 2Н); 7.73 (ббб, 1Н);
7.58 (т, 2Н); 7.56-7.50 (т, 3Н); 7.47 (б, 2Н); 7.40 (бб, 2Н); 7.28 (бб, 1Н); 5.08 (б1, 1Н); 3.77-3.70 (т, 2Н); 3.46-3.32 (т, 2Н); 2.54 (8, 4Н); 1.90-1.78 (т, 2Н); 1.00 (!, 3Н).
М8 (Е1; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 507 (М4); 478; 374; 221; 126.
Пример 16. (8)-Ы-(а-этилбензил)-3-(малеимидоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
В 3 мл ацетона растворили 0,3 г (5,73 ммоля) (8,2)-Ы-(а-этилбензил)-3-[2-(3-карбоксипропеноил)аминоэтокси]-2-фенилхинолин-4карбоксамида (соединение примера получения 10). Добавили 1,6 мл (11,5 ммоля) ТЕА, и реакционную смесь нагрели до кипения. К кипящему раствору, который кипятили с обратным холодильником в течение 22 ч, по каплям добавили 0,82 мл (8,6 ммоля) уксусного ангидрида. После охлаждения реакционную смесь влили в лед, перемешали в течение 30 мин и затем экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промыли насыщенным раствором №С1, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором ЫаНСО3 и насыщенным раствором №С1, сушили над Ма28О4 и выпарили в вакууме до сухого остатка. Остаток очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш с применением в качестве исходного элюента смеси гексан/ЕЮАс 80:20, и в качестве конечного элюента ЕЮАс. после растирания с изо-Рг2О получили 100 мг названного соединения.
С31Н27^О4.
Температура плавления = 74-78°С.
Молекулярная масса = 505,57. |α.| 2 = -21,7 (с = 0,5, МеОН).
Элементный анализ: Вычислено: С, 73,65; Н, 5,38; Ν, 8,31;
Найдено: С, 72,50; Н, 5,59; Ν, 7,81.
ГК. (КВг): 3400-3100; 3100-3000; 1710; 1660-1625 см-1.
300 МН/ 'Н-\МК (ЭМ8О-б6): δ 9.27 (б, 1Н); 8.05 (б, 1Н); 7.31 (бб, 2Н); 7.73 (ббб, 1Н);
7.58 (т, 2Н); 7.48-7.38 (т, 7Н); 7.29 (бб, 1Н),
6.95 (8, 2Н); 5.05 (б1, 1Н); 3.80-3.70 (т, 2Н); 3.51-
3.35 (т, 2Н); 1.88-1.78 (т, 2Н); 0.99 (!, 3Н).
М8 (Ы; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 505 (М4); 476; 372; 220; 124.
Пример 17. (8)-Ы-(а-этилбензил)-3-[2-(1,2диметил-4-оксо-3-имидозолидинил)этокси]-2фенилхинолин-4-карбоксамид.
В 100 мл н-ВиОН растворили 0,5 г (1,0 ммоль) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3 -(2-аминоацетиламиноэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 11); добавили
3.5 мл ацетона, и реакционную смесь в течение 30 ч кипятили с обратным холодильником. В вакууме выпарили растворитель до сухого остатка, и сырой продукт очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш с применением в качестве исходного элюента смеси ЕЮАс/МеОН 9:1, и в качестве конечного элюента смеси ЕЮАс/ МеОН 6:4, и после растирания с изо-Рг2О получили 0,36 г названного соединения.
С32Н34^О3.
Температура плавления = 160-162°С.
Молекулярная масса = 522,65. |(/.| 2 = -50,0 (с = 0,5, МеОН).
Элементный анализ: Вычислено: С, 73,54; Н, 6,56; Ν, 10,72;
Найдено: С, 72,87; Н, 6,60; Ν, 10,63.
ГК. (КВг): 3285; 3100-3000; 1679; 16501625; 1587 см-1.
300 МН/ 'Н-ИМК (ЭМ8О-б6): δ 9.28 (б, 1Н); 8.06 (б, 1Н); 7.93 (бб, 2Н); 7.74 (ббб, 1Н);
7.61-7.49 (т, 5Н); 7.47 (б, 2Н); 7.39 (бб, 2Н); 7.29 (бб, 1Н); 5.10 (б1, 1Н); 3.64 (!, 2Н); 3.10 (8 Ьг, 2Н); 3.10-2.90 (т, 2Н); 2.79 (8 Ьг, 1Н); 1.90-1.75 (т, 2Н); 1.00 (!, 3Н); 1.00 (8, 3Н); 0.95(8, 3Н).
М8 (Ы; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 522 (М+); 383; 360; 248; 141.
Пример 18. (8)-Ы-(а-этилбензил)-3-{3-[4(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил] пропокси}-2фенилхинолин-4-карбоксамиддигидрохлорид.
В 20 мл ТНЕ суспендировали 1,0 г (2,6 ммоля) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3 -гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 2), 1,0 г (3,7 ммоля) 1-(2метоксифенил)-4-(3 -хлорпропил)пиперазина и
1.6 г (11,7 ммоля) К2СО3, и реакционную смесь в течение 17 ч кипятили с обратным холодильником. Дополнительно добавили 1,1 г (4,1 ммоля) 1-(2-метоксифенил)-4-(3-хлорпропил)пиперазина и каталитическое количество ΚΣ, и реакционную смесь в течение 4-х часов кипятили с обратным холодильником. Отфильтровали неорганические соли, фильтрат выпарили в вакууме до сухого остатка и очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш при элюировании смесью СН2С12/МеОН 98:2, содержащей 0,5% ХН2ОН (28%), получили 0,6 г свободного основания, которое растворили в МеОН и подкислили до рН = 1,0 НС1/ЕЕО. В вакууме удалили растворитель, и продукт растерли в порошок с нагретым ЕЮАс, получив при этом 0,6 г названного соединения.
С39Н42^О3-НС1
Температура плавления = 151-155°С. Молекулярная масса = 687,71.
|(/.| 2 = -7.7 (с=0.5, МеОН).
Σ.Κ (КВг): 3600-3300; 3300-3100; 31003000; 2800-2000; 1659 см1.
300 ΜΗζ 1Η-ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-66): δ 10.85 (δ Ьг, 1Η); 9.36 (б, 1Η); 8.09 (б, 1Η); 7.95 (б, 2Η); 7.76 (ббб, 1Η); 7.66-7.53 (т, 5Η); 7.48-7.41 (т, 4Η);
7.31 (бб, 1Η); 7.08-6.90 (т, 4Η); 5.11 (б!, 1Η);
3.82 (8, 3Η); 3.69 (т, 2Η); 3.45 (б Ьг, 2Η); 3.28 (бб Ьг, 2Η); 3.08-2.89 (т, 4Η); 2.86-2.70 (т, 2Η); 1.91-1.76 (т, 4Η); 1.02 (ί, 3Η).
Μ8 (Е1; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 614(М+); 599; 452; 382; 317; 288; 247; 205; 190; 136.
Пример 19. (8)-№(а-этилбензил)-3-{2-[3(Я,8)-фенил-4-оксо-3-имидазолидинил]этокси}2-фенилхинолин-4-карбоксамид (диастереомерная смесь).
В 8 мл МеОН растворили 0,8 г (1,7 ммоля) (8)-Ν-( а-этилбензил) -3 -(2-аминоацетиламино этокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 11); добавили 0,25 мл (2,5 ммоля) бензальдегида, и реакционную смесь в течение 10 ч кипятили с обратным холодильником. В вакууме выпарили растворитель до сухого остатка, и остаток очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш с применением в качестве исходного элюента смеси гексана/ЕЮЛс 1:1, и в качестве конечного элюента смеси ΕίΟАс/ΜеΟΗ 9:1, получили 0,52 г названного соединения.
036Η34Ν4Ο3. Температура плавления = 8085°С (разл).
Молекулярная масса = 570,69.
[а]с 20 = -45.6 (с=0.5, МеОН).
ЕЯ.(КВг): 3400-3120; 3100-3000; 17101685; 1680-1650; 1650-1630 см-1.
300 ΜΗζ 1Η-ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-66 + ТЕА): δ
9.20 апб 9.10 (б, 1Η); 8.05 (б, 1Η); 7.80-7.70 (т, 3Н); 7.60-7.20 (т, 15Η); 5.88 апб 5.80 (8, 1Η);
4.95 (б!, 1Η); 4.00 (бб, 1Η); 3.85 (бб, 1Η); 3.753.63 (т, 1Η); 3.61-3.40 (т, 3Н); 1.80-1.68 (т, 2Η); 0.91 апб 0.81 (ί, 3Η).
Μ8 (Е1; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 570 (М+); 467; 435; 408; 383; 334; 305; 264; 247; 219; 189; 118; 91.
Пример 20. (8)-№(а-этилбензил)-3-{2-[2,2диметил-5-(8)-фенил-4-оксо-3-имидозолидинил] этокси}-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
В 10 мл н-ВиОН растворили 0,5 г (0,9 ммоля) (8)-№(а-этилбензил)-3 -[2-(8)-а-аминофенилацетиламиноэтокси]-2-фенилхинолин-4карбоксамида (соединение примера получения 12); добавили 3,5 мл ацетона, и реакционную смесь в течение 17 ч кипятили с обратным холодильником. В вакууме выпарили растворитель до сухого остатка, и остаток растерли с изо-Рг2О, получили 440 мг названного соединения.
С38Ш8^О3.
Температура плавления = 167-168°С.
Молекулярная масса = 598,74.
[а]в20 = -42.2 (с=0.5, МеОН).
Σ.Κ. (КВг): 3280; 3100-3000; 1690-1670; 1660-1640; 1581 см-1.
300 ΜΗζ 1Η-ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-66): δ 9.29 (б, 1Η); 8.06 (б, 1Η); 7.94 (бб, 2Η); 7.73 (ббб, 1Η);
7.62- 7.20 (т, 15Η); 5.09 (б!, 1Η); 4.49 (б, 1Η);
3.70 (ί, 2Η); 3.29 (б, 1Η); 3.06 (ί, 2Η); 1.90-1.74 (т, 2Η); 1.12 (8, 3Η); 1.02 (8, 3Η); 0.96 (ί, 3Η).
Μ8 (ΕΣ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 598 (М4); 583; 463; 452; 436; 146.
Пример 21. (8)-№(а-этилбензил)-3-{2-[2,2диметил-5 -(Я)-фенил-4-оксо-3 -имидазолидинил] этокси}-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
В 10 мл н-ВиОН растворили 0,5 г (0,9 ммоля) (8) -Ν-( α-этилбензил) -3 -[2 -(Я) -а-амино фенилацетиламиноэтокси]-2-фенилхинолин-4карбоксамида (соединение примера получения 13); добавили 3,5 мл ацетона, и реакционную смесь в течение 17 ч кипятили с обратным холодильником. В вакууме выпарили растворитель до сухого остатка, и остаток очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш с применением в качестве исходного элюента смеси гексан/ЕЮЛс 1:1, и в качестве конечного элюента Е!ОАс, получили 0,41 г названного соединения.
038Η38Ν4Ο3.
Температура плавления = 147-150°С.
Молекулярная масса = 598,74.
[а]в20 =-42.4 (с=0.5, МеОН).
ЕЯ. (КВг): 3272; 3100-3000; 1700-1670; 1660-1630; 1586 см-1.
300 ΜΗζ Д-МИЯ (ΌΜ8Ο-66): δ 9.30 (б, 1Η); 8.08 (б, 1Η); 7.95 (бб, 2Η); 7.74 (ббб, 1Η);
7.62- 7.22 (т, 15Η); 5.09 (άΐ, 1Η); 4.46 (б, 1Η); 3.78-3.65 (т, 2Η); 3.23 (б, 1Η); 3.19-3.08 (т, 1Η); 3.05-2,93 (т, 1Η); 1.90-1.75 (т, 2Η); 1.10 (8, 3Η); 1.03 (8, 3Η); 0.99 (ί, 3Η).
Μ8 (Е^ Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 598 (М4); 583; 463; 452; 436; 146.
Пример 22. (8)-М-(а-Этилбензил)-3-[2-(3,4дигидро-1(2Н)-изохинолинон-2-ил)этокси]-2фенилхинолин-4-карбоксамид.
В 12 мл сухого ТИЕ в атмосфере азота растворили 1,0 г (2,61 ммоля) (8)-М-(а-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 2). Добавили 1,1 г К2СО3 и 130 мг ΚΣ и затем по каплям добавили 1,1 г (5,2 ммоля) 2-(2-хлорэтил)-3,4дигидро-1 -(2Н)-изохинолинона (соединение примера получения 17), растворенного в 9 мл ТЫЕ. Реакционную смесь в течение 4-х ч кипятили с обратным холодильником, фильтровали и выпарили в вакууме до сухого остатка. Остаток растворили в ΟΗ;ΟΕ и промыли насыщенным раствором №01; органический слой сушили над №28Ο4 и выпарили в вакууме до сухого остатка. Сырой продукт очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш с применением в качестве исходного элюента смеси гексан/ЕЮЛс, 1:1, и в качестве ко нечного элюента Е!ОАс, получили 1,2 г названного соединение.
Εν,ί,Η’,.’ιΝ’,Ο.’,.
Температура плавления = 71°С (разл.).
Молекулярная масса = 555, 67.
[а]с 20 = -24.2 (с=0.5, МеОН).
1.К. (КВг): 3360-3120; 3100-3000; 1660; 1650-1610; 1600; 1580 см-1.
300 ΜΗζ ’Н-ММК (ИМ8О-б6): δ 9.29 (б, 1Н); 8.05 (б, 1Н); 7.90 (б, 2Н); 7.84 (б, 1Н); 7.71 (ббб, 1Н); 7.57 (б, 2Н); 7.49 (бб, 1Н); 7.44-7.24 (т, 10Н); 4.99 (б!, 1Н); 3.90-3.78 (т, 2Н); 3.60-
3.49 (т, 1Н); 3.40-3.25 (т, 3Н); 2.81 (!, 2Н); 1.881.67 (т, 2Н); 0.87 (!, 3Н).
М8 (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА) 555 (М+); 393; 174.
Пример 23. (8)-Ы-(а-этилбензил)-3-(№бензил-№-метиламино)метил-2-фенилхинолин4-карбоксамид.
В 60 мл СН2С12 растворили 8,0 г (20,90 ммоля) 3-Щ-бензил-№метиламино)метил-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (соединение примера получения 18), 5,7 г (41,8 ммоля) (8)-(-) α-этилбензиламина и 5,7 г (41,8 ммоля) НОВТ. Добавили 11,9 г (57,90 ммоля) ЭСС. растворенного в 20 мл СН2С12, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Добавили 50 мл 20% лимонной кислоты и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Отфильтровали осажденную дициклогексилмочевину и подщелоченную твердым К2СО3 суспензию разбавили 50 мл Н2О и 50 мл СН2С12. Отделили органическую фазу, и водную фазу экстрагировали СН2С12; органическую фазу сушили над №ь8О4 и выпарили в вакууме до сухого остатка.
Сырой продукт подвергли колоночной флэш-хроматографии на силикагеле 230-400 меш при элюировании смесью гексан/ЕЮАс 8:2, при этом получили сырое вещество, которое обработали Ε!2Ο, осажденное названное соединение отфильтровали, растерли с пентаном и опять фильтровали, при этом получили 1,6 г чистого названного соединения в виде белого порошка.
С34Н33^О.
Температура плавления = 76-78°С.
Молекулярная масса = 499,65.
[а]с 20 = -43.1 (с = 1.2 МеОН).
Ι.Κ. (КВг): 3290; 3061; 3029; 2970-2789; 1633; 1537 см-1.
300 МН 'Н-ИМК. (ИМ8О-б6): δ 8.90 (б, 1Н); 8.05 (б, 1Н); 7.80-7.05 (т, 16Н); 6.85 (б, 2Н); 5.15 (т, 1Н); 3.75 (к, 2Н); 3.15 (к, 2Н); 1.90 (т, 2Н); 1.65 (к, 3Н); 0.95 (!, 3Н).
М8 (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 408; 380; 273.
Пример 24. (-)-Ы-(а-этилбензил)-3-метил2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
В 1000 мл 96% Е!ОН растворили 3,8 г (10,0 ммолей) (-)-а-аминоацетофенон Ό-10 камфосульфоната (Веи)атш, В.М., СоШпк, С.1. 1961, 1. Атег. СЬет. 8ос., 83, 3662). Добавили 270 мг Р1О2, и реакционную смесь гидрировали в аппарате Парра в течение 10 мин при давлении 10 ρκί (фунтов/дюйм2) (0,7031 кг/см2). Отфильтровали катализатор, и в вакууме выпарили растворитель до сухого остатка, при этом получили 4,0 г соответствующего 1-амино-1-фенил2-пропанол-Э-10-камфосульфоната. 1,5 г (3,9 ммоля) этого соединения растворили в смеси СН2С12/СН3С№ 1:1; добавили 1,36 мл (9,7 ммоля) ТРА, и реакционную смесь охладили до -15°С. При поддержании температуры ниже -10°С по каплям добавили 1,32 г (4,7 ммоля) 3метил-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (полученного из соответствующей карбоновой кислоты (СА8 [43071-45-0]) реакцией с оксалилхлоридом в СН2С12 при комнатной температуре), растворенного в 50 мл смеси СН2С12/ОМР 1:4. Реакционную смесь перемешали в течение 2 ч при 0°С и затем выдержали при комнатной температуре в течение ночи. Отфильтровали неорганические соли, фильтрат выпарили в вакууме до сухого остатка, растворили в СН2С12 и промыли насыщенным раствором NаНСО3, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором ΝηΒ^^ насыщенным раствором №1С1. Органический слой сушили над №ь8О4 и выпарили в вакууме до сухого остатка. Сырой продукт очистили градиентной колоночной флэшхроматографией на силикагеле 230-400 меш с применением в качестве исходного элюента смеси СН2С12/МеОН 99:1, содержащей 0,5% ЯН4ОН (28%), и в качестве конечного элюента смеси СН2С12/МеОН 99:2, содержащей 0,5% ΝΚ-ОН (28%), при этом получили 0,86 г Ν-|α(1 -гидроксиэтил)бензил] -3 -метил-2-фенилхино лин-4-карбоксамида.
В 6 мл сухого СН2С12 в атмосфере азота растворили 0,24 мл (2,8 ммоля) оксалилхлорида. Раствор охладили до -55°С и при поддержании температуры ниже -50°С по каплям добавили 0,40 мл (5,6 ммоля) ИМ8О, растворенного в 1,1 мл сухого СН2С12. Реакционную смесь перемешали в течение 9 мин при -55°С и затем при поддержании температуры между -50 и -55°С добавили 0,69 г (1,7 ммоля) Ы-[а-(1-гидроксиэтил)бензил]-3-метил-2-фенилхинолин-4карбоксамида, растворенного в 20 мл сухого СН2С12. Через 30 мин выдерживания при -55°С, при температуре, не превышающей - 40°С, добавили 1,7 мл (12,2 ммоля) ТЕА, затем реакционную смесь довели до комнатной температуры и перемешали в течение еще 15 мин.
Реакцию останавливали 5 мл Н2О и экстрагировали СН2С12; органический слой промыли Н2О, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором NаНСО3 и рассолом, органический слой отделили, сушили над Ыа28О4 и выпарили в вакууме до сухого остатка. Оставшееся масло очистили градиентной колоночной флэш хроматографией на силикагеле 230-400 меш, используя в качестве исходного элюента смеси петролейного эфира/ЕЮЛс 8:2, содержащей 0,3% ЯН4ОН (28%), и в качестве конечного элюента смеси петролейного эфира/ЕЮЛс 6:4, содержащей 0,5% ЯН4ОН (28%), при этом получили 0,44 г названного соединения в виде аморфного твердого вещества.
С2бЙ22^О2.
Температура плавления = 55-88°С. Молекулярная масса = 394,48.
|а.| 2 = -96,0 (с = 0,5, МеОН).
Энантиомерный избыток = 74% (хиральная НРЬС, ЖХВД).
Σ.Β. (КВг): 3420-3120; 3100-3000; 1730; 1670-1630; 1580 см-1.
300 МН/ Ή-ΝΜΒ (ЭМБОЛ): δ 9.51 (ά, 1Н); 8.00 (ά, 1Н); 7.81 (ш Ьг, 1Н); 7.71 (άάά, 1Н); 7.58-7.32 (ш, 11Н); 5.95 (ά, 1Н); 2.28 (к Ьг, 3Н);
2.18 (к, 3Н).
МБ (ΕΣ; ТБО 700; источник 180 С; 70 V; 200 иА): 394 (М4); 351; 246; 217.
Пример 25. (+)-Ы-(а-этилбензил)-3-метил2-фенилхинолин-4 -карбоксамид.
1,69 г (+)-а-аминоацетофеноацетофенон (Веп)аш1п, В.М., СоШпк, С.!. 1961, 1. Ашег. СЕеш. Бос., 83, 3662), полученного, как описано в примере 24, превратили в 1,7 г соответствующего 1 -амино -1 -фенил-2-пропанолгидрохло рида. 1,6 г (8,5 ммолей) этого соединения ацилировали 2,9 г (10,2 ммоля) 3-метил-2фенилхинолин-4-карбонилхлорида в присутствии 3 мл (21,2 ммоля) ТЕА, при этом получили 1,9 Ν-[α-( 1 -гидроксиэтил)бензил] -3 -метил-2фенилхинолин-4-карбонилхлорида. 1,9 г (4,8 ммолей) этого соединения окислили в условиях Б\\егп (Сверна), описанных в примере 24 (0,7 мл оксалилхлорида, 1,16 мл ЭМБО, 3,5 мл ТЕА), при этом получили 1,4 г названного соединения в виде аморфного твердого вещества.
С2бН22^О2.
Температура плавления = 72-95°С. Молекулярная масса = 394,48.
|а.| 2 = +83.7 (с = 0.5 МеОН).
е.е.=60% (сЫга1 НРЬС).
ТВ. (КВг): 3420-3120; 3100-3000; 1730; 1670-1630; 1580 см-1.
300 МН/ 'Н-ХМВ (ЭМБОЛ): δ 9.51 (ά, 1Н); 8.00 (ά, 1Н); 7.81 (ш Ьг, 1Н); 7.71 (άάά, 1Н); 7.58-7.32 (ш, 11Н); 5.95 (ά, 1Н); 2.28 (к Ьг, 3Н);
2.18 (к, 3Н).
МБ (ΕΣ; ТБО 700; коигсе 180 С;70 V; 200 иА): 394 (М+); 351; 246; 217.
Пример 26. (В,Б)-И-[а-(Метоксикарбонил)-а-(метил)бензил]-2-фенилхинолин-4карбоксамид.
Получили, как описано в примере получения 2, из 1,0 г (4,0 ммоля) 2-фенилхинолин-4карбоновой кислоты, 0,9 г (4,2 ммоля) метил-аметилфенилглицинатгидрохлорида [полученно го из соответствующей кислоты (Б1етдег, В.Е.,
Огдатс БупШеык, Со11. Уо1. 3, 88) реакцией с МеОН и БОС12], 1,0 г (7,7 ммоля) НОВТ, 0,55 мл (5,0 ммолей) Ν-метилморфолина и 0,92 г (4,4 ммоля) ЭСС в 50 мл смеси ТНЕ и СНзСN 2:1. Обработку реакционной смеси проводили способом, который описан в примере получения 2. Остаток очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш с применением в качестве исходного элюента смеси петролейного эфира/ЕЮЛс 9:1, содержащей 0,3% ХН4ОН (28%), и в качестве конечного элюента смеси петролейного эфира/ Е1ОАс 8:2, содержащей 0,5% NН4ΟН (28%), после растирания с изо-Рг2О, получили 38 мг названного соединения.
С26Н22^О3.
Температура плавления = 154-157°С. Молекулярная масса = 410,48.
Σ.В. (КВг): 3400-3100; 3100-3000; 1740; 1660; 1600 см-1.
300 МН/ 1Н-NΜВ (ЭМБОЛ): δ 9.48 (к. 1Н); 8.31 (ά, 2Н); 8.20 (ά, 1Н); 8.14 (ά, 1Н); 8.14 (к, 1Н); 7.84 (άά, 1Н); 7.69 (άά, 1Н); 7.63-7.51 (ш, 5Н); 7.41 (άά, 2Н); 7.35 (άά, ΣН); 3.77 (к, 3Н); 2.00 (к, 3Н).
МБ ^; ТБО 700; коигсе 180 С; 70 V; 200 иА): 410 (М+); 351; 232; 204.
Пример 27. (В,Б)-И-[а-(Метоксикарбонил)-а-(метил)бензил]-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
5,9 г (27,4 ммоля) метил-а-метилфенилглицинатгидрохлорида (смотри ссылку на литературу примера 26) посредством реакции с МеОН и БОС12 растворили в 100 мл сухого Е12О; добавили 9,6 мл (68,9 ммоля) ТЕА, и раствор охладили до 0°С. При поддержании температуры ниже 5°С по каплям добавили 8,6 г (30,4 ммоля) 3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (полученного из соответствующей карбоновой кислоты (СА8 [43071-45-0]) реакцией с оксалилхлоридом в СН2С12 при комнатной температуре), растворенного в 180 мл смеси СН2С12/ЭМЕ 1:1. Затем реакционную смесь поддерживали при комнатной температуре в течение ночи. В вакууме выпарили растворитель до сухого остатка, остаток растворили в СН2С12 и промыли насыщенным раствором NаНСО3, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором №1НСО3. насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над №ьБО4. выпарили в вакууме до сухого остатка и очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш с применением в качестве исходного элюента смеси петролейного эфира/ЕЮЛс 8:2, содержащей 0,3% NН4ΟН (28%), и в качестве конечного элюента смеси петролейного эфира/ЕЮЛс 7:3, содержащей 0,3% NН4ΟН (28%), после растирания с изоРг2О, получили 23 мг названного соединения.
Температура плавления = 192-195°С.
Молекулярная масса = 424,50.
С27Н24^О3.
кК. (КВг): 3400-3100; 3100-3000; 1741; 1658 см-1.
300 МН/ *Н-КМК (ВМ8О-Й6): δ 9.50 (δ, 1Н); 8.03 (б, 1Н); 7.76 (бб, 1Н); 7.68 (бб, 1Н); 7.60-7.49 (т, 8Н); 7.42-7.31 (т, 3Н); 3.78 (δ Ьг, 3Н); 2.40 (δ Ьг, 3Н); 2.05 (δ Ьг, 3Н).
М8-(Ек Т8р 700; δουπ^ 180 С;70 V; 200 иА): 424 (М+); 365; 246; 217.
Пример 28. (К,8)^-[а-(Ацетил)-а-(метил) бензил] -3 -метил-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.
В 1,5 мл СН2С12 суспендировали 265 мг (0,78 ммоля) Ви^Н8О4; добавили 250 мг (0,63 ммоля) (К,8)^-(а-ацетилбензил)-3-метил-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (рацемат примера 24), 0,1 мл (1,6 ммоля) МеI и 0,6 мл 10% №ОН, и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь дважды промыли насыщенным раствором Ν^Ο и затем насыщенным раствором №С, сушили над №28О4 и выпарили в вакууме до сухого остатка. Остаток растворили в смеси гексан/ЕЮЛс 1:1 и отфильтровали нерастворимые неорганические соли. Фильтрат выпарили в вакууме до сухого остатка и затем очистили градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш, используя в качестве исходного элюента смеси петролейного эфира/ЕЮЛс 8:2, содержащей 0,3% NН4ОН (28%), и в качестве конечного элюента смеси петролейного эфира/ЕЮЛс 7:3, содержащей 0,4% NН4ОН (28%), и затем посредством препаративной ЖХВД после растирания с изо-Рг2О, получили 17 мг названного соединения.
С27Н24N2О2.
Температура плавления = 167-169°С. Молекулярная масса = 408,50.
кК. (КВг): 3290; 3100-3000; 1720; 1641; 1580 см-1.
300 МН/ *Н-КМК. (БМ8О-б6): δ 9.43(δ Ьг, 1Н); 8.04 (б, 1Н); 7.88 (δ Ьг, 1Н); 7.77 (бб, 1Н); 7.67 (бб, 1Н); 7.62-7.49 (т, 7Н); 7.42 (бб, 2Н); 7.34 (бб, 1Н); 2.40 (δ Ьг, 3Н); 2.17 (δ, 3Н); 2.01 (δ, 3Н).
МЗ (ЕЕ Т8(,) 700; зоигсе 180 С;70 V; 200 иА): 408 (М+); 365; 246; 217.
Таблица 1
к н2 к4
РН
И (5)
80-85раЗЛ.
-45.6
Е1 н
Температура плавления ίαΐϋ20 с=0,5, МеОН
При мер
Молекулярная формула
СзбН34м4°3
РЬ
РЬ
РЬ
РЬ
РЬ
РЬ
РЬ
РЬ
РЬ
Е1
Е1
Е1
Е1
СОСН3
СОСН3 со2сн3
СО2СН3
СОСНз (8) (8) (8)
С38Н38И4О3 °38Η38Ν4Ο3
С36Н33М3О3
167-168
147-150 разд.
-42.2
-42.4
-24.2
СН2Ы(СН3)СН2РЬ
-ЯД сн3
СНз #с=1.2, МеОН #с=1.2, МеОН
СН1
СПз
СНз (8) (-) (+) (17,8) (13,8) (13,8) с34н33н3о
С2бН22*2°1.
С27Н24М2Оз
Ε27.Η24Ν2.θ2
76-78
55-88
72-95
154-157
192-195
167-169
- 43.1*
-96.0 + 83.7
Следуя методам синтеза, описанным в примерах 1-28, получили перечисленные ниже соединения.
Таблица 2
масса
Сз8Нз9С1Н402-2НС
ОСН2СН2ЫНСН2Р11
ОСН2СН2Н(СН2РЬ)2 0СН2СН2ЫНСН2СН2РЬ (8) (8) (5) н
н и
С38Н45Н3О2НС1 ε34Η29Ν5θ4
Молекулярная формула Ε29Η26Ν4θ ε34Η33Ν3Ο2 НС1 С4|Нз9Н3О2.НС1
Сз8Нз9С1Н2О2-2НС1 ε39Η42Ν4ο3'2Ηει
С39И42Н4О2-2.5НС1 С37Н44И4О4
С32Н36Н4О2ЗНС1
С36Н38М6О2-2.5НС1
Температура плавления, ®С
При мер Аг η П1 132 η4 * Молекулярная формула Температура плавления“С ίαΐϋ20 с=0.5, МеОН
1 РЬ Ει Η ΟΗ,-θ Η (8) СзоН31М302-НС1 т-Пб + 11.0
2 РЬ ΕΙ Η ОСН2СН2ОН Η (8) Ο27Η26Ν2Ο3 129-130 -41.2
3 РЬ ΕΙ 7-Ме он Η (8) С26Н24М2О2 111-114
4 РЬ ΕΙ Η Ρ Η (8) с25н21РН2о 67-68 -22.8
5 РЬ Ει Η °^ΌΟ Η (8) ε35Η33Ν3Ο2 -2НС1 95 разл.
6 РЬ ΕΙ Η Η (8) С3бН31Н3О4 159-161 -29.7
7 РЬ ΕΙ Η Η (8) С36Н35М3О2 НС1 120-130 разл. - 14.8
8 РЬ ΕΙ Η он Η (13,8) С25Н20Н203 163-166
9 РЬ ΕΙ Η Η (8) С36Н31М3О4 125-128 -38.2
Таблица 3
Аналитические и спектроскопические данные соединений примеров 29-46
Пример Элементный анализ ΙΚίΚΟΟίεηι-1 М8 (ΕΙ; источник! 1М°С; 70 еУ; 200 μΛ) 300 ΜΗζΐΗ ΝΜΚ (ЛМ8О), 303 к
408; 380;273; 261; 216; 91. (33 К): 8.68(О,1Н); 7.72(т,2Н; 7.57-7.42(т,8Н; 7.37(00,2Н); 7.28(00,1Н); 5.40(001,1Н); 2.63(0,2Н;2.50(з,3 Н); 2.10-1,82(т,2Н); 0.99(1,ЗН).
30 3293; 3060-2824; 1633; 1599-,1533. 540 (М+); 378: 259; 216; 161; 132; 119; 105;91; 56. (353К): 8.84(0 Ьг,1Н); 8.02(0,1Н); 7.75(т,2Н); 7.60-7.52(т,ЗН); 7.49-7.42 (т,5Н); 7.3б(00,2Н); 7.25(00,1Н); 7.197.12(т,2Н); 6.79(0,2Н); 6.72(00,1 И); 5.10(01,Ш); 3.58(8,211); 2.80(1,4Н); 2.212.10(т,4Н); 2.02 1.79(т,2Н); 0.98(1,ЗН).
31 Ьычис.С,62.71; Н.6.54; N,8.86; С1,16.83; НайдХ(5б.69; 11,6.51; N,7.94; С1,15.06. 3700-3100; 3100-2850; 1670-1630; 1551. 522 (М+); 452; 383; 139; ИЗ; 91; 70. 12.20(8 Ьг,2Н); 9.37(0,1Н); 8.09(0,1Н); 7.92(0,2Н); 7.76(000,1Н): 7.62-7.50 (т,5Н); 7.49-7.41(т,4Н); 7.32(т,|Н); 5.12(01,111); 3.70-3.60(т,4Н); 3.60-3.35 (т,4Н); 3.35-3.20(т,2Н); 2.81 (з,311); 2.81 -2.60(т,2Н); 1.90-1,72(т,4Н); 0.99(1,3 Н).
300 МИЛН ΝΜΚ (ЬМ8О), 303
7.95(0,2Н); 7.75(000,1Н); 7.68-7.50 , Элементный анализ
Найд.С,64.99; Н.6.22; N,7.82;
А) 599 (МН+);
В (СЮ ОПзе146 V) (т,4Н); 3.19(00,2Н); 3.00-2.75(т,4Н);
1,90-1.75(т,4Н); 1.01(1,ЗН).
ВычисС,65.94; Н,5.97; N,8.09;
С|, 15.36; .
3700-3150:3150-2800;
2750-2000; 1658; 1600;
11.19(5 Ьг, Ш); 9.39(0,1Н); 8.10(0,1Н); 7.94(00,2Н); 7.76(000,1Н); 7.667.53(т,5Н); 7.49-7,40(т,4Н); 7.337.26(т,ЗН); 7.01(0,211); 6.88(00,1Н); 5.10(0(,1Н); 3.79-3.63(т,4Н);
3.29(00,2Н); 3.13(00,2Н); 2.952.82(т,2Н); 2.82-2.68(т,2Н); 1.911.75(т,4Н); 0.99(1,ЗН).
11.13(5 Ьг,1Н); 9.38(0,1Н); 8.10(0,1Н); 7.98(0,2Н); 7.78(000,1Н); 7.617.50(т,5Н); 7.50-7.40(т,4Н); 7.307.52(т,5Н); 7.48-7.40(т,4Н); 7.337.28(т,1Н); 7.30(0,2Н); 7.02(0,2Н); 5.10(01,1Н); 3.78(0,2Н); 3.71-3.63
7.94(00,2Н); 7.75(000,1Н); 7.687.52(т,5Н); 7.49-7.41(т,4Н); 7.31(00,1Н); 6.99(0,2Н); 6.89(0,2Н); 5.10(01, 1Н); 3.71(5,ЗН); 3.71-3.65 (т,2Н); 3.60(0,2Н); 3.30(00,2Н);
3.10(00,2Н); 3.00-2.85(т,2Н); 2.852.70(т,2Н); 1.90-1.78 (т,4Н); 0.99(1,ЗН).
10.80(5 Ьг, 1Н); 9.38(0,1Н); 8.09(0,1Н); 7.94(00,2Н); 7.76(00(1,111); 7.657.52(т,5Н); 7.48-7.40(т,4Н);
.30(00,1Н); 7.09(0,211); 6.90(0,2Н);
300 ΜΙΙζ1!! ΝΜΚ (ЬМ8О), 303
М8(ЕЦисточнйк ХУС; 70 сУ;
А) 576 (МН+);
53(000,2Н); 1.45-1.35(т,8Н);
,22(т,2Н); 0.99(1,ЗН).
; 163
А) 447 (МН+);
9.50 (20,1Н); 7.70-8.10 (т,ЗН); 7.10-7.55 (т, 11Н); 6.48-6.90 (т,ЗН); 5.30 (5,111);
9.27(0,1Н); 9.01 (5,2Н); 8.06(0,1Н);
7.91(0,2Н); 7.71(000,1Н); 7.58(т,2Н);
7.48-7.31(т,7Н); 7.21 (00,1Н);
5.08(0(,1Н); 3.69((,2Н); 3.51-3.35 (т,2Н);
1.90-1.69(т,4Н); 0.97((,ЗН).
В (Ε5Ι ϋΑϋ+447)
*'Ыи|о1 тои1. А) ЕМ РО8; Т8р 700:растворитель: метанол/аэрозоль: 4,5 кВ/скиммер: 60еВ/капиллярная, 220°С
Таблица 4. Фармакологические данные
№ примера Сродство к связыванию в ΗΝΚ-3-СНО' 1С50 (пМ)
2 1.6
5 1.2
6 0.8
9 3.2
11 2.6
14 1.7
17 3.4
18 0.4
21 0.9
22 1.3
30 1.1
31 3.3
33 0.7
34 0.8
40 1.1
42 2.7
α йNΚ-3-СΗΟ=рецепторы нейрокинина-3 человека, экспрессированные в СНО клеточных линиях, применяемым лигандом был [125Ц-[МеРЬе']-NΚΒ.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (Ι) или его соль, или его сольват;
    где Аг представляет фенил;
    К представляет С1-С6алкил, С1-С6алкилкарбонил, С1-С6алкоксикарбонил ;
    К1 представляет собой водород, С1-С6алкил;
    К2 представляет собой водород, С1-С6алкил, гидрокси, галоген, циано, амино, моно- или ди-С1-С6алкиламино, С1-С6алкилсульфониламино, моно- или ди-С1-С6алканоиламино, где любая алкильная группа необязательно замещена аминогруппой или моно- или ди-С1-С6алкиламиногруппой, или К2 является группой -Х-(СН2)п-У, где Х является связью или -О- и п представляет собой целое число от 1 до 5, при условии, что, когда Х является -О-, тогда п представляет собой только целое число от 2 до 5 и Υ представляет собой группу ΝΥ1Υ2, где Υ1 и Υ2 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила, С1-С6алкенила, фенила или фенил-С1-С6 алкила или Υ является гидрокси, галогеном или Ν-связанной одиночной или конденсированной гетероциклической группой, причем любое единичное или конденсированное кольцо является насыщенным или ненасыщенным и состоит из 5 или 6 кольцевых атомов, причем указанные кольцевые атомы необязательно включают 1 или 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О или Ν, и где один или два кольцевых атома необязательно замещены одной или двумя оксогруппами или одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, С'-С6алкоксикарбонила, С'-С6алкила, фенила или нафтила или ароматической гетероциклической группы, содержащей 5 или 6 кольцевых атомов, включающих один или два атома азота, или заместители на соседних кольцевых атомах образуют ароматическое карбоциклическое кольцо, причем указанные фенил, нафтил или ароматическая гетероциклическая группа необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, гидрокси, галогена или галогенС1-С6алкила;
    К3 представляет фенил; и
    К4 представляет водород или С1-С6алкил.
  2. 2. Соединение по п.1, где К представляет собой этил.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, где К2 представляет собой группу -Х-( СН2)П-У.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где группа -Х-(СН2)П-У представляет группу формулы (а)
    -хчснд—/ N—т ''—У (а)? где Т представляет собой С'-С6алкильную, С'С6алкоксикарбонильную, необязательно замещенную фенильную или фенил-С1-С6алкильную или ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включающих один или два атома азота, и/или Х является -О- и η равно 2 или 3 или Х является связью и η равно 1, 2 или 3.
  5. 5. Соединение по п.4, где Т представляет собой метильную группу.
  6. 6. Соединение по п.4, где Т представляет собой фенильную группу, замещенную одной или более С1-С6алкоксильными группами.
  7. 7. Соединение по п.4, где Т представляет собой пиримидинильную группу.
  8. 8. Соединение по п.1, где -Х-(СН2)П-У представляет собой группу формулы (Ь) о
    галоген-С1-С6алкила; или одна из Τ' и Т2 является оксигруппой, а другую выбирают из соответствующих вышеуказанных групп.
  9. 9. Соединение по п.8, где Τ' и Т2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматическое карбоциклическое кольцо.
  10. 10. Соединение по п.8, где η представляет собой целое число, равное 1 и 2.
  11. 11. Соединение по п. 1, где Аг является фенилом, К является этилом, К' является водородом, К2 является группой -Х-(СН2)П-У, где Х является -О-, η равно 1, 2 или 3 и Υ представляет группу формулы (а), которая определена в п.4, или группу формулы (Ь), которая определена выше в п.8.
  12. 12. Соединение по п.1, выбранное из соединений со следующими значениями радика-
    лов Аг, К, К', К2 и Кд Аг | к 1 Κι 1 *2 | *4 РЬ Εΐ Η /—\ ΟΗ,-Ν^Ο Η РЬ Εΐ Η осн2сн2он Η Ъ1 Εΐ 7-Ме он Η ’ РЬ Εΐ Η Ρ ' Η ” РЬ Εί Η Η РЬ Εΐ Η Η ~ ’Ть - РЬ СОМе Η он Η РЬ Εί Η 0 Η РЬ Εΐ Η - он Η РЬ Εΐ Η ΟΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2ΝΗ2 Η РЬ Εΐ Η Η РЬ Εΐ Η (8) СН21ЧНСН(Е0РЬ Η РЬ Εΐ Η ’Чэ Η РЬ Εί Η РЬ Εΐ Η -д, Η РЬ Εΐ Η °Λ_/νη г 0 Η РЬ Εΐ Η ΜβΟΖ Η РЬ Εΐ Η 0 Η
    где Х является -О- или связью, η равно 1, 2 или 3, каждый из Τι и Т2 независимо представляет собой гидрокси, С1-С6алкоксикарбонил, С'-С6 алкил, фенильную или фенил-С1-С6алкильную или ароматическую гетероциклическую группу, имеющую одиночное или конденсированное кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых атомов, включающих один или два атома азота, или Т1 и Т2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматическое карбоциклическое кольцо, причем упомянутые фенил, фенил-С1-С6алкил или ароматические гетероциклические группы необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из С1С6алкила, С1-С6алкокси, гидрокси, галогена или
    Аг | к 1 Κι Γ 1 П4 РЬ Εί Η Ά н РЬ Εί Η СН5 н РЬ Εί' Η ОСН2СН21ЧНСН2РЬ н РЬ Εί ' Η ОСН2СН2Х(СН2РЬ)2 н РН Εί Η ОСН2СН2ХНСН2СН2Р11 н
  13. 13. Соединение по п.1, выбранное из со-
  14. 14. Способ получения соединения формулы (Ι), или его соли, и/или его сольвата, включающий взаимодействие соединения формулы (ΙΙΙ) н аг **’ (Ш), где К’, К’4 и Аг представляют собой К, К4 и Аг, которые определены в формуле (Ι), или группу или атом, способный соответственно превращаться в К, К4 и Аг, с соединением формулы (ΙΙ) или его активным производным где К’1, К’2 и К’з представляют собой соответственно Κι, К2 и К3, которые определены в формуле (Ι), или группу, способную превращаться в К15 К2 и К3 с образованием соединения формулы (ТЬ) где Аг’, К’, К’ь К’2, К’3 и К’4 являются такими, как они определены выше, и необязательное проведение после него одной или нескольких следующих необязательных стадий:
    (1) превращение одной любой из Аг’, К’, К’ь К’2, К’3 и К’4 соответственно в Аг, К, Кь К2, К3 и К4, как необходимо, с получением соединения формулы (Ι);
    (ίί) превращение соединения формулы (Ι) в другое соединение формулы (Ι); и (ίίί) получение соли соединения формулы (Ι) и/или его сольвата.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
  16. 16. Применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сольвата в качестве активного терапевтического средства.
EA199800538A 1995-11-24 1996-11-22 Производные хинолин-4-карбоксамида, их получение и их применение в качестве антагонистов рецептора нейрокинина-3 (-к-3) и нейрокинина-2 (-к-2) EA001771B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95MI002462 IT1276171B1 (it) 1995-11-24 1995-11-24 Derivati chinolinici
IT96MI001688 IT1307330B1 (it) 1996-08-02 1996-08-02 Derivati chinolinici
PCT/EP1996/005207 WO1997019926A1 (en) 1995-11-24 1996-11-22 Quinoline-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as neurokinin 3 (nk-3)- and neurokinin 2 (nk-2) receptor antagonists.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800538A1 EA199800538A1 (ru) 1998-12-24
EA001771B1 true EA001771B1 (ru) 2001-08-27

Family

ID=26331327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800538A EA001771B1 (ru) 1995-11-24 1996-11-22 Производные хинолин-4-карбоксамида, их получение и их применение в качестве антагонистов рецептора нейрокинина-3 (-к-3) и нейрокинина-2 (-к-2)

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20020068827A1 (ru)
EP (1) EP1019377A1 (ru)
JP (1) JP2000513325A (ru)
KR (1) KR19990071598A (ru)
CN (1) CN1207729A (ru)
AP (1) AP9801238A0 (ru)
AR (1) AR004735A1 (ru)
AU (1) AU1031897A (ru)
BG (1) BG102557A (ru)
BR (1) BR9611757A (ru)
CA (1) CA2238328A1 (ru)
CZ (1) CZ158098A3 (ru)
DZ (1) DZ2128A1 (ru)
EA (1) EA001771B1 (ru)
HU (1) HUP9901016A3 (ru)
IL (1) IL124418A0 (ru)
MA (1) MA24011A1 (ru)
MX (1) MX9804108A (ru)
NO (1) NO311213B1 (ru)
OA (1) OA11011A (ru)
PL (1) PL326928A1 (ru)
SK (1) SK66898A3 (ru)
TR (1) TR199800883T2 (ru)
TW (1) TW409123B (ru)
UY (2) UY24375A1 (ru)
WO (1) WO1997019926A1 (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6100267A (en) * 1997-03-14 2000-08-08 Smithkline Beecham Corporation Quinoline- and naphthalenecarboxamides, pharmaceutical compositions and methods of inhibiting calpain
WO1998052942A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists
US6339089B2 (en) * 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
US6262070B1 (en) 1998-11-04 2001-07-17 Darwin Discovery Ltd. Heterocyclic compounds and their therapeutic use
US6780875B2 (en) * 1998-11-20 2004-08-24 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-3 and NK-2 receptor antagonists
KR20010075726A (ko) * 1998-11-20 2001-08-09 파올로 비지, 엔리꼬 카쭐라니 Ｎｋ-3 및 ｎｋ-2 수용체 길항제로서의퀴놀린-4-카르복스아미드 유도체
GB9825554D0 (en) 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
PT1394150E (pt) * 1999-02-24 2011-02-17 Hoffmann La Roche Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilização como antagonistas dos receptores de nc-1
JP2002540206A (ja) * 1999-03-11 2002-11-26 ニューロゲン コーポレイション アリールの縮合した２，４−二置換ピリジン：ｎｋ３受容体リガンド
US7037922B1 (en) 2000-03-10 2006-05-02 Neurogen Corporation Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: NK3 receptor ligands
JP2002540203A (ja) 1999-03-29 2002-11-26 ニューロゲン コーポレイション Ｎｋ−３および／またはｇａｂａ（ａ）受容体リガンドとしての４−置換キノリン誘導体
AU4802500A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
AU2001276556A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-25 Smithkline Beecham P.L.C. Novel pharmaceutical use of quinnoline derivatives
JP2004517062A (ja) * 2000-11-13 2004-06-10 グラクソスミスクライン・ソシエタ・ペル・アチオニ Ｎｋ−３およびｎｋ−２アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
GB0028964D0 (en) * 2000-11-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6540733B2 (en) 2000-12-29 2003-04-01 Corazon Technologies, Inc. Proton generating catheters and methods for their use in enhancing fluid flow through a vascular site occupied by a calcified vascular occlusion
ATE313539T1 (de) * 2001-04-11 2006-01-15 Glaxosmithkline Spa Chinolin-4-carboxamidderivate als nk-3 und nk-2 rezeptor antagonisten
GB0109122D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
MY134211A (en) * 2001-05-18 2007-11-30 Smithkline Beecham Corp Novel use
AU2003244080A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitor
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20070060593A1 (en) * 2003-06-25 2007-03-15 Kerns Jeffrey K 4-Carboxamido quinoline derivatives for use as nk-2 and nk-3
US7288658B2 (en) 2003-07-15 2007-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of pyridine derivatives
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0318727D0 (en) * 2003-08-08 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425077D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
EP1891012A2 (en) * 2005-06-03 2008-02-27 AstraZeneca AB Quinoline derivatives as nk3 anatgonists
WO2006137789A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Astrazeneca Ab Quinoline 3 -sulfonate esters as NK3 receptor modulators
GB0515580D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
EP1915363A1 (en) * 2005-08-11 2008-04-30 AstraZeneca AB Oxopyridyl quinoline amides as nk3 receptor modulators
WO2007018466A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Astrazeneca Ab Alkylpyridyl quinolines as nk3 receptor modulators
WO2007018465A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Astrazeneca Ab Amide alkyl pyridiyl quinolines as nk3 receptor modulators
AR057130A1 (es) 2005-09-21 2007-11-14 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica
AR058051A1 (es) * 2005-09-21 2008-01-23 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilnitrilo.proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
TW201018662A (en) * 2005-12-12 2010-05-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
MX2009010059A (es) 2007-03-22 2009-10-12 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
CN102924375B (zh) * 2012-06-21 2015-02-18 江苏恩华药业股份有限公司 Talnetant中间体及其制备方法和应用
BR112015026519A2 (pt) 2013-04-19 2017-07-25 Astrazeneca Ab composto antagonista do receptor nk3 (nk3ra) para uso em um método destinado ao tratamento de síndrome do ovário policístico (sop)
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
EP3271334A1 (de) 2015-03-18 2018-01-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-bicyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017072629A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical combination of nk3 receptor antagonist and biguanides
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
CN110730776A (zh) 2017-04-10 2020-01-24 拜耳股份公司 取代的n-芳基乙基-2-芳基喹啉-4-甲酰胺及其用途
TWI770157B (zh) 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
DE69315920T2 (de) * 1992-09-04 1998-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
CA2191352C (en) * 1994-05-27 2001-01-30 Carlo Farina Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
IT1270615B (it) * 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Uso di derivati di chinolina

Also Published As

Publication number Publication date
MX9804108A (es) 1998-09-30
MA24011A1 (fr) 1997-07-01
BG102557A (bg) 1999-03-31
EA199800538A1 (ru) 1998-12-24
SK66898A3 (en) 1998-12-02
OA11011A (en) 2003-03-06
BR9611757A (pt) 1999-04-06
CA2238328A1 (en) 1997-06-05
US20020068827A1 (en) 2002-06-06
KR19990071598A (ko) 1999-09-27
TR199800883T2 (xx) 2000-12-21
WO1997019926A1 (en) 1997-06-05
HUP9901016A2 (hu) 2000-03-28
IL124418A0 (en) 1998-12-06
PL326928A1 (en) 1998-11-09
CN1207729A (zh) 1999-02-10
AU1031897A (en) 1997-06-19
NO311213B1 (no) 2001-10-29
DZ2128A1 (fr) 2002-10-26
AP9801238A0 (en) 1998-06-30
UY24555A1 (es) 2001-04-30
EP1019377A1 (en) 2000-07-19
NO982333D0 (no) 1998-05-22
JP2000513325A (ja) 2000-10-10
AR004735A1 (es) 1999-03-10
NO982333L (no) 1998-07-22
UY24375A1 (es) 1997-05-22
TW409123B (en) 2000-10-21
CZ158098A3 (cs) 1998-10-14
HUP9901016A3 (en) 2002-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001771B1 (ru) Производные хинолин-4-карбоксамида, их получение и их применение в качестве антагонистов рецептора нейрокинина-3 (-к-3) и нейрокинина-2 (-к-2)
US6277862B1 (en) Quinoline derivatives
US5834463A (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
WO1997021680A9 (en) Quinoline derivatives
ES2201509T3 (es) Derivados de quinolina-4-carboxamida como antagonista de los receptores nk-2 y nk-3.
MXPA01005095A (es) Derivados de quinolin-4-carboxamida como antagonistas de receptor de neurocinina-3 y neurocinina-2.
JP2015157836A (ja) キノロン化合物及び医薬組成物
EP1131294B1 (en) Quinoline derivatives as nk-2 and nk-3 receptor ligands
Luca et al. PCT WORLD) INTELLECTUAL PROPERTY ORGANIZATION
AU757836B2 (en) Quinoline derivatives
AU4263200A (en) Quinoline-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as neurokinin 3 (NK-3)- and neurokinin 2 (NK-2) receptor antagonists
IE67074B1 (en) 4,5,5a,6-Tetrahydro-3H-isoxazolo[5,4,3-kl]acridine derivatives a process for their preparation and their use as medicaments
AU1031797A (en) Quinoline derivatives
KR20010012823A (ko) Ｎｋ-2 및 ｎｋ-3 수용체 길항제로서의퀴놀린-4-카르복스아미드 유도체
NZ500371A (en) NK-2/NK-3 antagonists and their use in treating respiratory disease
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体
CZ416199A3 (cs) Chinolin-4-karboxamidové deriváty jako antagonisté receptoru pro NK-2 a NK-3
ITMI961688A1 (it) Derivati chinolinici
ITMI972352A1 (it) Derivati chinolinici, procedimento per la loro preparazione e uso come antagonisti del recettore nk3

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU