BR112021014372A2 - Composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de uma doença tratável pela inibição da ativação de nf-kb - Google Patents

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Abstract

a presente descrição provê certos derivados de aminoácidos que inibem a ativação de nf-kb e são portanto úteis para o tratamento de doenças inflamatórias. também são providas composições farmacêuticas contendo tais compostos e processos para preparação de tais compostos.

Description

1 / 95 COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO DE
TRATAMENTO DE UMA DOENÇA TRATÁVEL PELA INIBIÇÃO DA ATIVAÇÃO DE NF-KB CAMPO DA REVELAÇÃO
[001] A presente revelação provê certos derivados de aminoácidos que inibem a ativação de fator nuclear-kappa B (NF-kB, nuclear factor-kappa B) induzida por estímulos inflamatórios. Portanto, os compostos da presente revelação são úteis para o tratamento de distúrbios inflamatórios como artrite reumatoide, esclerose múltipla, asma, e doença inflamatória intestinal. Também são providos composições farmacêuticas contendo tais compostos e processos para preparação dos mesmos.
FUNDAMENTOS
[002] A inflamação é uma importante resposta do hospedeiro à infecção ou lesão. Contudo, a desregulação desta resposta, com inflamação persistente ou inapropriada resultante, resulta em uma ampla variedade de processos patológicos. Os distúrbios inflamatórios incluem doenças autoimunes, alergias, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e sepse que são uma causa principal de doença e morte. Também está se tornando evidente que inflamação crônica de grau baixo é a causa de muitas doenças, incluindo câncer, doença cardiovascular e distúrbios neurodegenerativos. Portanto, a identificação de novos fármacos para suprimir inflamação é uma área de intenso interesse.
[003] NF-kB é um fator de transcrição ubiquamente expressado que regula a expressão de genes envolvidos em inflamação e dor. A ativação de NF-kB desempenha uma função central em inflamação mediante a sua capacidade para induzir a transcrição de genes pró-inflamatórios (consulte Tak et al. “NF-kB: a key role in inflammatory diseases.” J. Clin. Inv. 2001; 107:7-11; e Liu et al. “NF-κB signaling in inflammation.” Signal Transduct Target Ther. 2017;2. pii: 17023). A síntese de citocinas pró-inflamatórias,
2 / 95 como TNF-α, IL-1β, IL-6, e IL-8, é mediada pelo NF-kB, assim como a expressão de ciclo-oxigenase 2 (COX-2), óxido-nítrico-sintese induzível (iNOS, inducible nitric oxide synthase), moléculas de adesão (ICAM-1, E- selectina, e VCAM-1), quimiocinas (MCP-1, KC, MIP-1) e metaloproteinases. Reciprocamente, as citocinas como TNF-α e IL-1β ou prostaglandinas produzidas pela ativação de NF-kB disparada por COX-2 geram uma cascata inflamatória.
[004] O NF-kB é ativado em sítios de inflamação em diversas doenças incluindo artrite reumatoide, osteoartrite, aterosclerose, esclerose múltipla, asma, doença inflamatória intestinal, diabetes, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, osteoporose, lúpus eritematoso sistêmico, doença pulmonar obstrutiva crônica, acidente vascular cerebral, lesão renal aguda, glomerulonefrite, psoríase, dermatite atópica, etc. (Pai et al. “Immune deficiency or hyperactivity-Nf-kappab illuminates autoimmunity.” J. Autoimmun. 2008; 31:245–251; Zhang et al. “NFkB in inflammation and renal diseases.” Cell Biosci. 2015; 5:63; Roman-Blas et al. “NF-kB as a potential therapeutic target in osteoartrite and rheumatoid arthritis.” OsteoArthritis and Cartilage 2006; 14:839-848).
[005] Corticosteroides têm sido desenvolvidos para tratar condições inflamatórias e têm muitos efeitos colaterais que podem ser suaves ou sérios, especialmente quando os corticosteroides são usados durante períodos de tempo prolongados. Por exemplo, os corticosteroides podem causar ganho de peso, edema, alta pressão sanguínea, glaucoma, hipocalemia, catarata, transtornos psiquiátricos, osteoporose, e enfraquecimento do sistema imune. Fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs, non-steroidal anti- inflammatory drugs) que atuam via a inibição das isozimas ciclo-oxigenase (COX) são amplamente receitados mas o uso crônico de NSAIDs está associado com efeitos colaterais comuns incluindo eventos cardiovasculares (hipertensão, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, e insuficiência
3 / 95 cardíaca), efeitos colaterais gastrointestinais (gastrite difusa e úlceras discretas tanto gástrica quanto duodenal) que podem ser fatais, efeitos colaterais renais (nefrite intersticial) e também reações adversas hepáticas (transaminite, hepatite). Agentes biológicos para reconhecimento de citocinas inflamatórias têm sido desenvolvidos. Embora tenha sido mostrado que agentes biológicos minoram as patologia e progressão das doenças inflamatórias, o uso deles tem sido limitado devido às reações adversas graves e ao fato de que eles anulam a defesa do hospedeiro contra infecção (Rider et al. “Biologics for Targeting Inflammatory Cytokines, Clinical Uses, and Limitations.” Int. J. Cell Biol. 2016; 2016:9259646).
[006] Portanto, há uma necessidade de desenvolvimento de medicamentos anti-inflamatórios com menos efeitos colaterais para uso crônico. A presente invenção atende a estas necessidades e necessidades relacionadas.
SUMÁRIO
[007] Em um aspecto, é provido um composto de Fórmula (I): (I) em que: n é 0, 1, 2, ou 3; a linha tracejada é uma ligação opcional;
[008] Het é heteroarila opcionalmente substituída com Ra, Rb, e/ou Rc independentemente selecionados dentre alquila, alcoxila, halo, haloalquila, haloalcoxila, ciano, hidroxila, amino, aquilamino, diaquilamino, carboxila, e alcoxicarbonila; R1 é hidrogênio ou alquila;
4 / 95 R2 é hidrogênio ou alquila;
[009] R3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloaquilalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, tioalquila, alquiltioalquila, aminoalquila, acilaminoalquila, carboxialquila, alcoxicarbonilalquila, aminocarbonilalquila, arila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila, em que heteroarila sozinha como parte de aralquila ou heteroaralquila está opcionalmente substituída com Rd, Re, e/ou Rf independentemente selecionados dentre alquila, alcoxila, hidroxila, halo, haloalquila, haloalcoxila, ciano, nitro, carboxila, alcoxicarbonila, amino, aquilamino, e diaquilamino; R4 é hidrogênio ou alquila; e
[0010] R5 é -C(O)R6 onde R6 é alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloaquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloaquilalquila em que arila ou heteroarila sozinha ou como parte de aralquila ou heteroaralquila está opcionalmente substituída com Rg, Rh, e/ou Ri independentemente selecionados dentre alquila, alcoxila, aminoalcoxila, hidroxialcoxila, alcoxialcoxila, cicloalquiloxila, cicloaquilalquiloxila, ariloxila opcionalmente substituída, aralquiloxila opcionalmente substituída, heteroariloxila opcionalmente substituída, heteroaralquiloxila opcionalmente substituída, heterocicloalquiloxila opcionalmente substituída, heterocicloaquilalquiloxila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, haloalcoxila, ciano, nitro, hidroxila, carboxila, alcoxicarbonila, amino, aquilamino, diaquilamino, acilamino, e sulfonilamino; ou R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocicloamino de 5 a 7 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0011] Em um segundo aspecto, esta revelação é direcionada para uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades do mesmo aqui descritas), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente
5 / 95 aceitável.
[0012] Em um terceiro aspecto, esta revelação é direcionada para um método de tratamento de uma doença tratável pela inibição da ativação de NF-kB compreendendo administrar a um paciente que necessita da mesma uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades do mesmo aqui descritas) e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade as doenças são doenças inflamatórias incluindo, doenças autoimunes, dor, alergias, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e sepse. Em outra modalidade as doenças são artrite reumatoide, osteoartrite, aterosclerose, esclerose múltipla, asma, doença inflamatória intestinal, diabetes, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, osteoporose, lúpus eritematoso sistêmico, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, acidente vascular cerebral, lesão renal aguda, glomerulonefrite, psoríase, dermatite atópica, doença de Behçet, tuberculose, doença de Crohn, colite, doença de Pagett, pancreatite, periodonite, doença inflamatória pulmonar, e nefrite lúpica.
[0013] Em um quarto aspecto, a revelação é direcionada para um composto de Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades do mesmo aqui descritas) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como um medicamento. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) (e qualquer uma das modalidades do mesmo aqui descritas) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é útil para o tratamento de doenças inflamatórias incluindo, doenças autoimunes, dor, alergias, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e sepse. Em outra modalidade as doenças são artrite reumatoide, osteoartrite, aterosclerose, esclerose múltipla, asma, doença inflamatória intestinal, diabetes, doença de Parkinson, doença de
6 / 95 Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, osteoporose, lúpus eritematoso sistêmico, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, acidente vascular cerebral, lesão renal aguda, glomerulonefrite, psoríase, dermatite atópica, doença de Behçet, tuberculose, doença de Crohn, colite, doença de Pagett, pancreatite, periodonite, doença inflamatória pulmonar, e nefrite lúpica.
[0014] Em um quinto aspecto é provido um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (e qualquer uma das modalidades do mesmo aqui reveladas) para uso no tratamento de uma doença em um paciente no qual a ativação de NF-kB contribui para a patologia e/ou os sintomas da doença. Em uma modalidade as doenças são doenças inflamatórias incluindo, doenças autoimunes, dor, alergias, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e sepse. Em outra modalidade as doenças são artrite reumatoide, osteoartrite, aterosclerose, esclerose múltipla, asma, doença inflamatória intestinal, diabetes, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, osteoporose, lúpus eritematoso sistêmico, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, acidente vascular cerebral, lesão renal aguda, glomerulonefrite, psoríase, dermatite atópica, doença de Behçet, tuberculose, doença de Crohn, colite, doença de Pagett, pancreatite, periodonite, doença inflamatória pulmonar, e nefrite lúpica.
[0015] Em um sexto aspecto, é provido um intermediário de Fórmula (II): (II) onde a linha tracejada, n, Het, R1, R2, e R3 são como
7 / 95 definidos para a Fórmula (I) acima (incluindo modalidades dos mesmos aqui reveladas). Em um aspecto, o intermediário tem a estrutura (IIB): (IIB) onde n, Het, R1, R2, e R3 são como definidos para a Fórmula (I) (incluindo modalidades dos mesmos aqui reveladas). Em outro aspecto, o intermediário tem a estrutura (IIB’): R1 R2
N NH2
N O R3 (IIB’) onde R1, R2, e R3 são como definidos para a Fórmula (I) (incluindo modalidades dos mesmos aqui reveladas) e piridila está opcionalmente substituída com Ra, Rb, e/ou Rc.
[0016] Em um sétimo aspecto, é provido um processo de preparação de um composto de Fórmula (IB): (IB) onde, n, Het, R1, R2, e R3 são como definidos acima, R4 é hidrogênio ou alquila e R5 é -COR6 onde R6 é como definido acima, compreendendo:
8 / 95 reagir um composto de Fórmula (IIB): (IIB) onde a linha tracejada, n, Het, R1, R2, e R3 são como definidos acima; (i) com um composto de Fórmula R6COLG onde R6 é como definido na Fórmula (I) acima e LG é um grupo de saída sob condições de reação de acilação; ou (ii) com um composto de Fórmula R6COOH sob condições de reação de acoplamento com aminoácido; (iii) opcionalmente converter o composto de Fórmula (IB) obtido da etapa (i) ou (ii) em um sal de adição de ácido; ou (iv) opcionalmente converter o composto de Fórmula (IB) obtido da etapa (i) ou (ii) na base livre.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições:
[0017] Salvo indicação em contrário, os seguintes termos usados no relatório descritivo e nas reivindicações são definidos para os propósitos deste Pedido e têm os seguintes significados: “Alquila” significa um radical hidrocarboneto linear saturado monovalente de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramificado, saturado, monovalente, de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, butila, pentila, e semelhantes.
[0018] “Alquileno” significa um radical hidrocarboneto linear saturado divalente de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramificado, saturado, divalente de três a seis átomos de
9 / 95 carbono salvo indicação em contrário por exemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e semelhantes.
[0019] “Alquiltio” significa um radical -SR onde R é alquila como definido acima, por exemplo, metiltio, etiltio, e semelhantes.
[0020] “Alquilsulfonila” significa um radical –SO2R onde R é alquila como definido acima, por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, e semelhantes.
[0021] “Amino” significa um –NH2.
[0022] “Alquilamino” significa um radical -NHR onde R é alquila como definido acima, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, ou 2- propilamino, e semelhantes.
[0023] “Aminoalquila” significa um radical hidrocarboneto linear monovalente de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramificado monovalente de três a seis átomos de carbono substituído com – NR’R” onde R’e R” são independentemente hidrogênio ou alquila como definido acima, por exemplo, aminometila, aminoetila, metilaminometila, e semelhantes.
[0024] “Alcoxila” significa um radical -OR onde R é alquila como definido acima, por exemplo, metoxila, etoxila, propoxila, ou 2-propoxila, n-, iso-, ou terc-butoxila, e semelhantes.
[0025] “Alcoxialquila” significa um radical hidrocarboneto linear monovalente de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramificado monovalente de três a seis átomos de carbono substituído com pelo menos um grupo alcoxila, como um ou dois grupos alcoxila, como definido acima, por exemplo, 2-metoxietila, 1-, 2-, ou 3-metoxipropila, 2- etoxietila, e semelhantes.
[0026] “Alcoxialquiloxila” significa um radical –(O)R onde R é alcoxialquila como definido acima, por exemplo, metoxietoxila, etoxietoxila,
10 / 95 e semelhantes.
[0027] “Aminoalquiloxila” significa um radical -O-alquileno-R onde R é –NR’R” onde R’e R” são independentemente hidrogênio ou alquila como definido acima, por exemplo, aminoetiloxila, metilaminoetiloxila, dimetilaminoetiloxila, dietilaminoetiloxila, e semelhantes.
[0028] “Tioalquila” significa um radical hidrocarboneto linear monovalente de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramificado monovalente de três a seis átomos de carbono substituído com um grupo -SH, por exemplo, tioetila, 1-, 2-, ou 3-tiopropila, e semelhantes.
[0029] “Alquiltioalquila” significa um radical hidrocarboneto linear monovalente de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramificado monovalente de três a seis átomos de carbono substituído com um grupo alquiltio como definido acima, por exemplo, 2-metitioetila, 1-, 2-, ou 3- etiltiopropila, e semelhantes.
[0030] “Alcoxicarbonila” significa um radical –C(O)OR onde R é alquila como definido acima, por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, e semelhantes.
[0031] “Alcoxicarbonilalquila” significa um radical hidrocarboneto linear monovalente de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramificado monovalente de três a seis átomos de carbono substituído com um grupo alcoxicarbonila como definido acima, por exemplo, 2-metilcarboxietila, metilcarboximetila, 1-, 2-, ou 3-etilcarboxipropila, e semelhantes.
[0032] “Acila” significa um radical –C(O)R onde R é alquila como definido acima, por exemplo, metilcarbonila, etilcarbonila, e semelhantes.
[0033] “Acilamino” significa um radical –NHC(O)R onde R é alquila como definido acima, por exemplo, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, e semelhantes, ou R pode estar opcionalmente substituído com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados dentre substituintes como aqui
11 / 95 revelados, por exemplo alquila, hidroxila, cicloalquila, heterocicloalquila, carboxila, alcoxicarbonila, hidroxila, alcoxila, alquiltio, alquilsulfonila, amino, aquilamino, diaquilamino, halo, haloalquila, haloalcoxila, e ciano.
[0034] “Acilaminoalquila” significa um radical hidrocarboneto linear monovalente de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramificado monovalente de três a seis átomos de carbono substituído com um grupo acilamino como definido acima, por exemplo, 2-acetilaminoetila, 1-, 2-, ou 3-etanoilaminopropila, e semelhantes.
[0035] “Aminocarbonilalquila” significa um radical hidrocarboneto linear monovalente de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramificado monovalente de três a seis átomos de carbono substituído com um grupo -CONRR’ onde R é hidrogênio ou alquila e R’ é hidrogênio, alquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou R e R’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam heterocicloamino, por exemplo, aminocarboniletila, metilaminocarboniletila, metilaminocarbonilmetila, 1-, 2-, ou 3-etilaminocarbonilpropila, pirrolidinilmetila, piperidiniletila, e semelhantes.
[0036] “Arila” significa um radical hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico de 6 a 10 átomos de anel por exemplo, fenila ou naftila.
[0037] “Aralquila” significa um radical -(alquileno)-R onde R é arila como definido acima, por exemplo, benzila, fenetila, e semelhantes.
[0038] “Cicloalquila” significa um radical hidrocarboneto cíclico, saturado, monovalente de três a dez átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, e semelhantes.
[0039] “Cicloalquiloxila” significa -O-R onde R é cicloalquila como definido acima, por exemplo, ciclopropiloxila, ciclobutiloxila, ciclopentiloxila, e semelhantes.
12 / 95
[0040] “Cicloaquilalquila” significa um radical -(alquileno)-R onde R é cicloalquila como definido acima, por exemplo, ciclopropilmetila, ciclo- hexilmetila, e semelhantes.
[0041] “Cicloaquilalquiloxila” significa um radical -O- cicloaquilalquila como definido acima, por exemplo, ciclopropilmetiloxila, 2- ciclopropiletiloxila, 1-, 2-, 3-ciclobutilpropoxila, e semelhantes.
[0042] “Carboxila” significa –COOH.
[0043] “Carboxialquila” significa um radical hidrocarboneto linear monovalente de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramificado monovalente de três a seis átomos de carbono substituído com um grupo carboxila como definido acima, por exemplo, 2-carboxietila, 1-, 2-, ou 3-carboxipropila, e semelhantes.
[0044] “Diaquilamino” significa um radical -NRR’ onde R e R’ são alquila como definido acima, por exemplo, dimetilamino, metiletilamino, e semelhantes.
[0045] “Halo” significa fluoro, cloro, bromo, ou iodo, preferivelmente fluoro ou cloro.
[0046] “Haloalquila” significa radical alquila como definido acima, que está substituído com um ou mais átomos de halogênio, como um a cinco átomos de halogênio, como flúor ou cloro, incluindo aqueles substituídos com halogênios diferentes, por exemplo, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, - CF2CF3, -CF(CH3)2, e semelhantes. Quando alquila está substituída com apenas fluoro, ela é chamada neste Pedido de fluoroalquila.
[0047] “Haloalcoxila” significa um radical –OR onde R é haloalquila como definido acima por exemplo, -OCF3, -OCHF2, e semelhantes. Quando R é haloalquila onde a alquila está substituída com apenas fluoro, pode ser chamado neste Pedido de fluoroalcoxila.
[0048] “Hidroxialquila” significa um radical hidrocarboneto linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramificado
13 / 95 monovalente de três a seis átomos de carbono substituído com um ou dois grupos hidroxila, desde que se dois grupos hidroxila estão presentes eles não estejam ambos no mesmo átomo de carbono. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, hidroximetila, 2-hidroxi-etila, 2- hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2- hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxipropila, 1- (hidroximetil)-2-hidroxietila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di-hidroxibutil e 2- (hidroximetil)-3-hidroxipropila, preferivelmente 2-hidroxietila, 2,3-di- hidroxipropila, e 1-(hidroximetil)-2-hidroxietila.
[0049] “Hidroxialquiloxila” significa um radical -O-R onde R é hidroxialquila como definido acima, por exemplo, hidroximetiloxila, 2- hidroxietiloxila, 1-, 2-, 3-hidroxipropoxila, e semelhantes.
[0050] “Heterocicloalquila” ou “heterociclila” significa um grupo monocíclico monovalente saturado ou insaturado de 4 a 8 átomos de anel em que um, dois, ou três átomos de anel são heteroátomo selecionado dentre N, O, ou S(O)n, onde n é um número inteiro de 0 a 2, os átomos de anel restantes sendo C. Adicionalmente, um ou dois átomos de carbono de anel no anel heterociclila podem estar opcionalmente substituídos por um grupo –CO- e heterocicloalquila está opcionalmente fundida com fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros como definido acima. Mais especificamente o termo heterociclila inclui, mas não se limita a, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinila, 2-oxopiperidinila, morfolino, piperazino, tetra-hidro-piranila, tiomorfolino, e semelhantes. Quando o anel heterociclila é insaturado ele pode conter uma ou duas ligações duplas no anel desde que o anel não seja aromático. Quando o grupo heterociclila contém pelo menos um átomo de nitrogênio, ele pode também ser chamado aqui de heterocicloamino e é um subconjunto do grupo heterociclila. Salvo indicação em contrário, o anel heterocicloalquila está opcionalmente substituído com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados dentre alquila, hidroxila,
14 / 95 alcoxila, amino, aquilamino, e diaquilamino.
[0051] “Heterocicloaquilalquila” significa um radical –(alquileno)-R onde R é anel heterocicloalquila como definido acima por exemplo, tetra- hidrofuranilmetila, piperazinilmetila, morfoliniletila, e semelhantes.
[0052] “Heterocicloamino” significa um grupo monocíclico monovalente saturado ou insaturado de 4 a 8 átomos de anel no qual um ou dois átomos de anel são heteroátomo selecionado dentre N, O, ou S(O)n, onde n é um número inteiro de 0 a 2, os átomos de anel restantes sendo C desde que pelo menos um dos átomos de anel seja N salvo indicação em contrário. Adicionalmente, um ou dois átomos de carbono de anel no anel heterocicloamino podem estar opcionalmente substituídos por um grupo –CO- . Heterocicloamino está opcionalmente fundido com fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros como definido acima. Mais especificamente, o termo heterociclila inclui, mas não se limita a, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinila, 2-oxopiperidinila, morfolino, piperazino, tiomorfolino, e semelhantes. Salvo indicação em contrário, o anel heterocicloamino pode estar opcionalmente substituído com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halo, hidroxila, alcoxila, amino, aquilamino, diaquilamino, hidroxialquila, alcoxialquila, ou aminoalquila, cada como aqui definido.
[0053] “Heteroarila” significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos de anel, salvo indicação em contrário, onde um ou mais, (em uma modalidade, um, dois, ou três), átomos de anel são heteroátomo selecionado dentre N, O, ou S, os átomos de anel restantes sendo carbono. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, pirrolila, tienila, tiazolila, imidazolila, furanila, indolila, isoindolila, oxazolila, isoxazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, tetrazolila, e semelhantes. Como aqui definidos, os termos “heteroarila” e “arila” são
15 / 95 mutuamente exclusivos. Quando o anel heteroarila contém 5- ou 6 átomos de anel ele é também chamado aqui de heteroarila de 5 ou 6 membros.
[0054] “Heteroaralquila” significa um radical -(alquileno)-R onde R é heteroarila como definido acima, por exemplo, piridinilmetila, e semelhantes. Quando o anel heteroarila em heteroalquila contém 5 ou 6 átomos de anel ele é também chamado aqui de heteroaralquila de 5 ou 6 membros.
[0055] “Paciente” significa um mamífero, preferivelmente um humano.
[0056] A presente revelação também inclui derivados protegidos de compostos da presente revelação (I). Por exemplo, quando os compostos da presente revelação contêm grupos como hidroxila, carboxila, tiol ou qualquer grupo contendo um átomo(s) de nitrogênio, estes grupos podem ser protegidos com um grupos protetores adequados. Um lista abrangente de grupos protetores adequados pode ser encontrada em “T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc. (1999), cuja revelação é aqui incorporada em sua totalidade como referência. Os derivados protegidos de compostos da presente revelação podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica.
[0057] A presente revelação também inclui formas polimórficas e formas deuteradas do composto da presente revelação ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
[0058] Um “sal farmaceuticamente aceitável” de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto original. Tais sais incluem: sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido
16 / 95 maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforossulfônico, ácido glico-heptônico, ácido 4,4’- metilenobis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido terciário-butil-acético, ácido laurilssulfúrico, ácido glicônico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e semelhantes; ou sais formados quando um próton acídico presente no composto original é substituído quer por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalinoterroso, quer um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglicamina, e semelhantes. Deve ser entendido que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos. Informações adicionais sobre sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser encontradas em “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, EUA, 1985, que é aqui incorporado em sua totalidade como referência.
[0059] Os compostos da presente revelação podem ter centros assimétricos. Os compostos da presente revelação contendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar formar opticamente ativas, como por resolução de materiais. Todas as formas quirais, formas diastereoméricas, todas as misturas de formas quirais ou diastereoméricas, e formas racêmicas estão dentro do escopo desta revelação, a não ser que a estereoquímica específica ou a forma isomérica específica seja especificamente indicada. Também deve ser entendido por uma pessoa versada na técnica que quando um composto é denotado como estereoisômero
17 / 95 (R) ou (S), ele pode conter o correspondente estereoisômero (S) ou (R) como uma impureza, preferivelmente o enantiômero indesejado está presente em menos que cerca de 10%, preferivelmente 5% em peso. Cerca de significa + ou – 10% do valor inicial.
[0060] Certos compostos da presente revelação podem existir como tautômeros e/ou isômeros geométricos. Todos os possíveis tautômeros e isômeros cis e trans, como formas individuais e misturas das mesmas estão dentro do escopo desta revelação. Adicionalmente, como aqui usado, o termo alquila inclui todas as possíveis formas isoméricas de dito grupo alquila não obstante apenas uns poucos exemplos sejam apresentados. Similarmente, quando os grupos cíclicos como arila, heteroarila, heterociclila estão substituídos, eles incluem todos os isômeros posicionais não obstante apenas uns poucos exemplos sejam apresentados. Adicionalmente, todos os hidratos de um composto da presente revelação estão dentro do escopo desta revelação.
[0061] “Oxo” ou “carbonila” significa o grupo =(O).
[0062] “Alquila opcionalmente substituída” significa alquila como definido acima que está opcionalmente substituída com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados dentre, por exemplo alquila, hidroxila, cicloalquila, heterocicloalquila, carboxila, alcoxicarbonila, hidroxila, alcoxila, alquiltio, alquilsulfonila, amino, aquilamino, diaquilamino, halo, haloalquila, haloalcoxila, e ciano.
[0063] “Arila opcionalmente substituída” significa arila como definido acima que está opcionalmente substituída com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados dentre alquila, hidroxila, cicloalquila, carboxila, alcoxicarbonila, hidroxila, alcoxila, alquiltio, alquilsulfonila, amino, aquilamino, diaquilamino, halo, haloalquila, haloalcoxila, e ciano.
[0064] “Ariloxila opcionalmente substituída” significa radical -O-
18 / 95 alquileno-R onde R é arila opcionalmente substituída como definido acima, por exemplo, benziloxila, metoxibenziloxila, halobenziloxila, 2-fenetiloxila, e semelhantes
[0065] “Aralquila opcionalmente substituída” significa -alquileno-R onde R é arila opcionalmente substituída, cada como definido acima. “Aralquiloxila opcionalmente substituída” significa radical -O-alquileno-R onde R é arila opcionalmente substituída como definido acima, por exemplo, benziloxila, metoxibenziloxila, halobenziloxila, 2-fenetiloxila, e semelhantes.
[0066] “Heteroarila opcionalmente substituída” significa heteroarila como definido acima que está opcionalmente substituída com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados dentre alquila, alquiltio, alquilsulfonila, hidroxila, cicloalquila, carboxila, alcoxicarbonila, hidroxila, alcoxila, halo, haloalquila, haloalcoxila, amino, aquilamino, diaquilamino, e ciano.
[0067] “Heteroariloxila opcionalmente substituída” significa radical - O-R onde R é heteroarila opcionalmente substituída como definido acima, por exemplo, piridiniloxila, furaniloxila, tieniloxila, e semelhantes. “Heteroaralquiloxila opcionalmente substituída” significa radical -O- alquileno-R onde R é heteroarila opcionalmente substituída como definido acima.
[0068] “Heterocicloalquila opcionalmente substituída” significa heterocicloalquila como definido acima que está opcionalmente substituída com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados dentre alquila, alquiltio, alquilsulfonila, hidroxila, cicloalquila, carboxila, alcoxicarbonila, hidroxila, hidroxialquila, alcoxila, alcoxialquila, aminoalquila, halo, haloalquila, haloalcoxila, e ciano.
[0069] “Heterocicloaquilalquila opcionalmente substituída” significa radical -alquileno-R onde R é heterocicloalquila opcionalmente substituída como definido acima, por exemplo, piperidinilmetila, pirrolidiniletila,
19 / 95 piperazin-1-iletila, e semelhantes.
[0070] “Heterocicloalquiloxila opcionalmente substituída” significa radical -O-R onde R é heterocicloalquila opcionalmente substituída como definido acima, por exemplo, piperidiniloxila, pirrolidiniloxila, tetra- hidrofuraniloxila, e semelhantes.
[0071] “Heterocicloaquilalquiloxila opcionalmente substituída” significa radical -O-alquileno-R onde R é heterocicloalquila opcionalmente substituída como definido acima, por exemplo, piperidinilmetiloxila, pirrolidiniletiloxila, piperazin-1-iletiloxila, e semelhantes.
[0072] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou a circunstância subsequentemente descrito(a) pode mas não necessita ocorrer, e que a descrição inclui casos nos quais o evento ou a circunstância ocorre e casos nos quais não ocorre. Por exemplo, “grupo heterociclila opcionalmente substituído com um grupo alquila” significa que a alquila pode mas não necessita estar presente, e a descrição inclui situações nas quais o grupo heterociclila está substituído com um grupo alquila e situações nas quais o grupo heterociclila não está substituído com alquila.
[0073] Um “carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um carreador ou um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente seguro, não tóxico e nem biologicamente nem de outro modo indesejável, e inclui um carreador ou um excipiente que é aceitável para uso veterinário e também para uso farmacêutico humano. “Um carreador/excipiente farmaceuticamente aceitável”, como usado no relatório descritivo e nas reivindicações, inclui um ou mais que um tal excipiente.
[0074] “Sulfonilamino” significa um radical -NRSO2R’ onde R é hidrogênio ou alquila e R’ é alquila, arila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída aralquila, heteroarila opcionalmente substituída, ou opcionalmente substituída heteroaralquila, cada como definido acima.
20 / 95
[0075] “Tratar” ou “tratamento” de uma doença inclui: (1) prevenir a doença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam em um mamífero que pode estar exposto ou ser predisposto à doença mas ainda não experimenta ou apresenta sintomas da doença; (2) inibir a doença, isto é, impedir ou reduzir o desenvolvimento da doença ou de seus sintomas clínicos; ou (3) mitigar a doença, isto é, causar regressão da doença ou de seus sintomas clínicos.
[0076] Uma “quantidade terapeuticamente efetiva” significa a quantidade de um composto da presente revelação e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que, quando administrada a um paciente para tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento da doença. A “quantidade terapeuticamente efetiva” variará dependendo do composto, da doença e da sua gravidade e da idade, do peso, etc., do mamífero a ser tratado. Modalidades: Modalidade 1:
[0077] Na modalidade 1, os compostos de Fórmula (I) como definidos no Sumário acima. Modalidade 2:
[0078] Na modalidade 2, os compostos de Fórmula (I) têm estrutura (IA): (IA) onde Het, R1, R2, R3, R4, R5, e n são como definidos no
21 / 95 Sumário. Modalidade 3:
[0079] Na modalidade 3, os compostos de Fórmula (I) têm estrutura (IB): (IB) onde Het, R1, R2, R3, R4, R5, e n são como definidos no Sumário. Modalidade 4:
[0080] Na modalidade 4, os compostos de qualquer uma das modalidades 1, 2 e 3 são aqueles em que n é 1, 2, ou 3. Modalidade 5:
[0081] Na modalidade 5, os compostos de qualquer uma das modalidades 1, 2, 3, e 4 são aqueles em que n é 1. Modalidade 6:
[0082] Na modalidade 6, os compostos de qualquer uma das modalidades 1, 2 e 3 são aqueles em que n é 0 ou 2. Em uma submodalidade da modalidade 6, os compostos de qualquer uma das modalidades 1, 2 e 3 são aqueles em que n é 0. Em uma segunda submodalidade da modalidade 6, os compostos de qualquer uma das modalidades 1, 2 e 3 são aqueles em que n é
2. Modalidade 7:
[0083] Na modalidade 7, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 6 e submodalidades contidas nas mesmas, são aqueles em que R4 é hidrogênio ou alquila e R5 é -C(O)R6 onde R6 é alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloaquilalquila,
22 / 95 heterocicloalquila, ou heterocicloaquilalquila em que arila ou heteroarila sozinha ou como parte de aralquila ou heteroaralquila está opcionalmente substituída com Rg, Rh, e/ou Ri independentemente selecionados dentre alquila, alcoxila, aminoalcoxila, hidroxialcoxila, alcoxialcoxila, cicloalquiloxila, cicloaquilalquiloxila, ariloxila opcionalmente substituída, aralquiloxila opcionalmente substituída, heteroariloxila opcionalmente substituída, heteroaralquiloxila opcionalmente substituída, heterocicloalquiloxila opcionalmente substituída, heterocicloaquilalquiloxila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, haloalcoxila, ciano, nitro, hidroxila, carboxila, alcoxicarbonila, amino, aquilamino, diaquilamino, acilamino, e sulfonilamino.
Em uma submodalidade da modalidade 7, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 6 são aqueles em que R6 é arila ou heteroarila (por exemplo, tienila, furanila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, ou indazolila) opcionalmente substituída com Rg, Rh, e/ou Ri como definidos acima (acima como aqui usado significa na modalidade 7). Em uma segunda submodalidade da modalidade 7, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 6 são aqueles em que R6 é aralquila ou heteroaralquila opcionalmente substituída com Rg, Rh, e/ou Ri como definidos acima.
Em uma terceira submodalidade da modalidade 7, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 6 são aqueles em que R6 é fenila opcionalmente substituída com Rg, Rh, e/ou Ri como definidos acima.
Em uma quarta submodalidade da modalidade 7, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 6 são aqueles em que R6 é heteroarila (por exemplo, tienila, furanila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, ou indazolila), opcionalmente substituída com Rg, Rh, e/ou Ri como definidos acima.
Em uma quinta submodalidade da modalidade 7, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 6 e os compostos dentro das primeira a quarta submodalidades dentro da modalidade 7, são
23 / 95 aqueles em que Rg é alquila, alcoxila, halo, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, ou ciano e Rh e Ri são independentemente selecionados dentre alquila, alcoxila, aminoalcoxila, hidroxialcoxila, alcoxialcoxila, cicloalquiloxila, cicloaquilalquiloxila, aralquiloxila opcionalmente substituída, heteroariloxila opcionalmente substituída, heterocicloalquiloxila opcionalmente substituída, heterocicloaquilalquiloxila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, haloalcoxila, ciano, hidroxila, carboxila, alcoxicarbonila, amino, aquilamino, diaquilamino, acilamino, e sulfonilamino. Em uma sexta submodalidade da modalidade 7, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 6 e os compostos dentro das primeira a quarta submodalidades dentro da modalidade 7, são aqueles em que Rg, Rh e/ou Ri são independentemente selecionados dentre alquila, alcoxila, halo, haloalquila, haloalcoxila, ciano, hidroxila, amino, acilamino, preferivelmente, metila, etila, metoxila, etoxila, cloro, fluoro, trifluorometila, trifluorometoxila, hidroxila, acetilamino, butanoilamino, e pentanoilamino. Modalidade 8:
[0084] Na modalidade 8, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 6 e submodalidades contidas nas mesmas, são aqueles em que R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocicloamino de 5 a 7 membros. Em uma submodalidade da modalidade 8, o anel heterocicloamino é pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinila, 2-oxopiperidinila, morfolino, piperazino, tiomorfolino, isoindolinila, ou 1,3-dioxoisoindolin-2-ila opcionalmente substituído com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados dentre alquila, hidroxila, alcoxila, hidroxialquila, alcoxialquila, e aminoalquila. Modalidade 9:
[0085] Na modalidade 9, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 8 e submodalidades contidas nas mesmas, são aqueles em
24 / 95 que R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou metila, preferivelmente hidrogênio. Modalidade 10:
[0086] Na modalidade 10, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 9 e submodalidades contidas nas mesmas, são aqueles em que quando ambos R1 e R2 são alquila, eles não estão ligados ao mesmo carbono de anel. Modalidade 11:
[0087] Na modalidade 11, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 10 e submodalidades contidas nas mesmas, são aqueles em que Het é piridinila, pirimidinila, pirazinila, furanila, tienila, quinolinila, isoquinolinila, pirazolila, ou indolila, cada anel opcionalmente substituído com Ra, Rb, e/ou Rc independentemente selecionados dentre alquila, alcoxila, halo, haloalquila, haloalcoxila, ciano, hidroxila, amino, aquilamino, diaquilamino, carboxila, e alcoxicarbonila; preferivelmente Ra, Rb, e/ou Rc independentemente selecionados dentre metila, etila, metoxila, etoxila, cloro, fluoro, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, amino, metilamino, e dimetilamino. Em uma submodalidade, Het é piridina-2-ila. Modalidade 12:
[0088] Na modalidade 12, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 11 e submodalidades contidas nas mesmas, são aqueles em que R3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloaquilalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, tioalquila, alquiltioalquila, aminoalquila, acilaminoalquila, carboxialquila, alcoxicarbonilalquila, aminocarbonilalquila, arila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila em que arila ou heteroarila sozinha ou em aralquila e heteroaralquila está opcionalmente substituída com Rd, Re, e/ou Rf independentemente selecionados dentre alquila, alcoxila, hidroxila, halo, haloalquila, haloalcoxila, ciano, nitro, carboxila, alcoxicarbonila, amino, aquilamino, ou diaquilamino. Em uma submodalidade da modalidade 12, os
25 / 95 compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 11 são aqueles em que R3 é hidrogênio ou alquila, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, sec- propila, n-, sec, iso, ou terc-butila.
[0089] Em uma segunda submodalidade da modalidade 12, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 11 são aqueles em que R3 é aralquila opcionalmente substituída com Rd, Re, e/ou Rf como definidos acima, preferivelmente R3 é benzila ou fenetila, mais preferivelmente benzila opcionalmente substituída com Rd, Re, e Rf como definido acima, ainda mais preferivelmente benzila.
[0090] Em uma terceira submodalidade da modalidade 12, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 11 são aqueles em que R3 é cicloaquilalquila opcionalmente substituída com Rd, Re, e/ou Rf como definidos acima, preferivelmente ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ou ciclo-hexilmetila opcionalmente substituída com Rd, Re, e Rf como definido acima.
[0091] Em uma quarta submodalidade da modalidade 12, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 11 são aqueles em que R3 é heteroaralquila (por exemplo, tienilmetila, furanilmetila, piridinilmetila, quinolinilmetila, isoquinolinilmetila, indolilmetila, ou indazolilmetila) opcionalmente substituída com Rd, Re, e/ou Rf como definidos acima.
[0092] Em uma quinta submodalidade da modalidade 12, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 11, são aqueles em que R3 é hidroxialquila, alcoxialquila, ou aminoalquila, preferivelmente hidroximetila, hidroxietila, metoximetila, metoxietila, aminometila, ou aminobutila.
[0093] Em uma modalidade, a estereoquímica no carbono ao qual R3 está ligado é (S).
[0094] Em outra modalidade, a estereoquímica no carbono ao qual R3 está ligado é (R).
[0095] Compostos de Fórmula (I) representativos onde R1 e R2 são
26 / 95
H, n é 1 e outros grupos são como indicados na Tabela 1 abaixo, são: Tabela 1
Cmp.
Nº R R3 R4 R5 = -COR6 ondeR6 é: NR4R5
1 piridin-3-ila S-metila 1,3-dioxoisoindolin-2- ila 2 S-piridin-3- S-metila 1,3-dioxoisoindolin-2- ila ila 3 S-piridin-3- S- 1,3-dioxoisoindolin-2- ila isopropila ila 4 R-piridin-3- S- 1,3-dioxoisoindolin-2- ila isopropila ila 5 mistura de S- S-etila eR- 1,3-dioxoisoindolin-2- piridin-3-ila etila ila eR-piridin-3- ila 6 mistura de S- R-etila e S- 1,3-dioxoisoindolin-2- piridin-3-ila etila ila eR-piridin-3- ila 7 piridin-3-ila benzila 1,3-dioxoisoindolin-2- ila 8 piridin-3-ila hidrogênio 1,3-dioxoisoindolin-2- ila 9 piridin-3-ila S-metila H 3-nitrofenila
10 piridin-3-ila S-metila H 3-metoxifenila
11 piridin-3-ila S-metila H 3,4-dietoxifenila
12 piridin-3-ila S-metila H 3,4-dimetoxifenila
13 piridin-3-ila S-metila H 4-nitrofenila
14 piridin-3-ila S-metila H 4-clorofenila
15 piridin-3-ila benzila H 3-nitrofenila
16 piridin-3-ila benzila H 3-metoxifenila
17 piridin-3-ila R-metila 1,3-dioxoisoindolin-2- ila 18 piridin-3-ila benzila H 3-clorofenila
19 piridin-3-ila benzila H 3-fluorofenila
27 / 95 Cmp.
Nº R R3 R4 R5 = -COR6 ondeR6 é: NR4R5
20 piridin-3-ila benzila H 3-etoxifenila
21 piridin-3-ila benzila H 3,4-dimetoxifenila
23 piridin-3-ila benzila H 3-trifluorometilfenila
24 piridin-3-ila benzila H 3-fluoro-5-metoxifenila
25 piridin-3-ila R-benzila H 3-metoxifenila
26 piridin-3-ila R-benzila H 3-etoxi-4-metoxifenila
27 piridin-3-ila R-benzila H 2-cloro-5-metoxifenila
28 piridin-3-ila R-benzila H 3,5-dimetoxifenila
29 piridin-3-ila R-benzila H 5-metoxi-2-metil-fenila
30 piridin-3-ila R-benzila H 4-cloro-2-metoxifenila
31 piridin-3-ila R-benzila H 4-fluoro-3-metoxifenila
32 piridin-3-ila R-benzila H 2-metoxifenila
33 piridin-3-ila S-benzila H 3-etoxifenila
34 piridin-3-ila S-benzila H 4-fluoro-3-metoxifenila
35 piridin-3-ila S-benzila H 3-metoxifenila
36 piridin-3-ila benzila H 3-pentanoilamino-fenila
37 piridin-3-ila benzila H 3-butanoilaminofenila
38 piridin-3-ila benzila H 3-aminofenila
39 piridin-3-ila benzila H 3-acetilaminofenila
40 quinolin-3- benzila H 3-butiramidofenila ila 41 piridin-3-ila benzila H 3-biotinilaminofenila
42 piridin-3-ila S-benzila H 3-(metilbutanoilamino)- fenila 43 piridin-3-ila S-benzila H 3-(2,2- dimetilpropanoilamino)- fenila 44 piridin-3-ila S-benzila H 3- (ciclopropanilmetanoilam ino)-fenila
28 / 95 Cmp.
Nº R R3 R4 R5 = -COR6 ondeR6 é: NR4R5
45 piridin-3-ila S-benzila H 3- (ciclobutanilmetanoilami no)-fenila 46 piridin-3-ila S-benzila H 3- (ciclopentanilmetanoilam ino)-fenila 47 piridin-3-ila S-benzila H 2-(butanoilamino)-fenila
48 piridin-3-ila S-benzila H 4-(butanoilamino)-fenila
49 piridin-3-ila S-benzila H quinolin-2-ila
50 piridin-3-ila S-benzila H pirazin-2-ila
51 piridin-3-ila S-benzila H piridin-3-ila
52 piridin-3-ila S-benzila H furan-2-ila
53 piridin-3-ila S-benzila H 3-(2-aminoacetamido)- fenila 54 piridin-3-ila S-benzila H 3-(3- aminopropanoilamino)- fenila 55 piridin-3-ila S-benzila H 3-(4- aminobutanoilamino)- fenila 56 piridin-3-ila S-benzila H pirrol-2-ila
57 piridin-3-ila S-benzila H (S)-3-(2- metilbutanoilamino)- fenila 58 piridin-3-ila S-benzila H (R)-3-(2- metilbutanoilamino)- fenila 59 piridin-3-ila S-benzila H 3-(N- metilbutanoilamino)- fenila 60 piridin-3-ila S-benzila H 3-(butilamino)-fenila
61 piridin-3-ila S-benzila H N-butil-1H-pirrol-2-ila
63 piridin-3-ila S-benzila H 3-(butanoilamino)-fenila
64 piridin-3-ila S-naphth-1- H 3-(butanoilamino)-fenila ila 65 piridin-3-ila S-naphth-2- H 3-(butanoilamino)-fenila ila 66 piridin-3-ila S-ciclo- H 3-(butanoilamino)-fenila hexila 67 2-cloro- benzila H 3-(butanoilamino)-fenila quinolin-3- ila
29 / 95 Cmp. Nº R R3 R4 R5 = -COR6 ondeR6 é: NR4R5 68 quinolin-3- metila H 3-(butanoilamino)-fenila ila
[0096] Compostos de Fórmula (I) considerados adicionais são providos na Tabela 2 abaixo: Tabela 2 Cmp. Nº R R3 R6 (R5 =COR6) n 101 piridin-3-ila benzila 3-butanoilaminofenila 0 102 piridin-3-ila benzila 3-butanoilaminofenila 2 103 piridin-3-ila 4-metoxibenzila 3-butanoilaminofenila 1 104 piridin-3-ila 3,4- 3-butanoilaminofenila 1 dimetoxibenzila 105 piridin-3-ila benzila tetra-hidroquinolin-7-ila 1 106 piridin-3-ila benzila indol-6-ila 1 107 piridin-3-ila benzila 3-propilsulfonilaminofenila 1 108 piridin-3-ila benzila 3-isopropoxifenila 1 109 piridin-3-ila benzila 3-ciclopentiloxifenila 1 110 piridin-3-ila benzila 3-(2-acetilamino-etiloxi)fenila 1 111 piridin-3-ila benzila 3-(2-dimetilamino-etiloxi)fenila 1 112 piridin-3-ila benzila 3-(2-pirrolidin-1-iletiloxi)fenila 1 113 piridin-3-ila benzila 3-(1-metilpiperidin-4- 1 iloxi)fenila 114 piridin-3-ila benzila 3-[2-(1-metilpiperazin-4- 1 ila)etiloxi]fenila 115 piridin-3-ila benzila 3-(2-morfolin-4-iletil-oxi)fenila 1 116 piridin-3-ila benzila piridin-3-ila 1 117 piridin-3-ila benzila 2-aminotiadiazol-5-ila 1
30 / 95 Cmp. Nº R R3 R6 (R5 =COR6) n 118 piridin-3-ila benzila tien-2-ila 1 119 piridin-3-ila benzila 5-clorotien-5-ila 1 120 piridin-3-ila benzila 3-(2-metilamino-etiloxi)fenila 1 Esquema de Síntese Geral
[0097] Os compostos desta revelação podem ser preparados pelos métodos representados nos esquemas de reação mostrados abaixo.
[0098] Os materiais de partida e os reagentes usados na preparação destes compostos quer estão disponíveis junto a fornecedores comerciais como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.. EUA), Bachem (Torrance, Calif., EUA), ou Sigma (St. Louis, Mo., EUA) quer são preparados por métodos conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica seguindo os procedimentos apresentados em referências como “Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17” (John Wiley and Sons, 1991); “Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals” (Elsevier Science Publishers, 1989); “Organic Reactions, Volumes 1-40” (John Wiley and Sons, 1991), “March’s Advanced Organic Chemistry”, (John Wiley and Sons, 4th Edition) e “Larock’s Comprehensive Organic Transformations” (VCH Publishers Inc., 1989). Estes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos desta revelação podem ser sintetizados, e várias modificações nestes esquemas podem ser feitas e serão sugeridas por uma pessoa versada na técnica lendo esta revelação. Os materiais de partida e os intermediários, e os produtos finais da reação podem ser isolados e purificados, se desejado, usando técnicas convencionais, incluindo mas não se limitando a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e semelhantes. Tais materiais podem ser distinguidos usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais. A não ser que sejam especificadas de outro modo, as reações aqui descritas ocorrem à pressão atmosférica sobre uma faixa de temperaturas
31 / 95 de cerca de –78 oC a cerca de 150 oC, como de cerca de 0 oC a cerca de 125 oC e adicionalmente como a cerca da temperatura do laboratório (ambiente), por exemplo, a cerca de 20 oC.
[0099] Os compostos de Fórmulas (IA) e (IB) onde R1, R2, R3, Het são como definidos no Sumário, R4 é hidrogênio ou alquila e R5 é -COR6 onde R6 é como definido no Sumário, podem ser preparados como descrito no Esquema 1 abaixo. Esquema 1
[00100] O tratamento de composto (I′) onde R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio formam anel ftalimido, preparado como descrito no Esquema 2 abaixo, com solução aquosa de hidrazina provê um composto aminado de fórmula 1. A reação pode ser realizada em solventes alcoólicos, como metanol, etanol ou álcool isopropílico e semelhantes.
[00101] O acoplamento do composto de Fórmula 1 com um ácido de fórmula 2 onde R6 é como definido no Sumário na presença de um agente de acoplamento como HOBt, EDC, e semelhantes, e uma base não nucleofílica como trietilamina, di-isopropilamina, i-Pr2NEt e semelhantes, em um solvente orgânico como diclorometano, clorofórmio, e semelhantes, à
32 / 95 temperatura ambiente provê um composto (I″).
[00102] Alternativamente, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pela reação de um composto de Fórmula 1 com uma acetila de fórmula R6CO(LG) onde LG é halo, preferivelmente cloro, sob condições de reação de acilação.
[00103] Os compostos de fórmula 2 estão comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica a partir de materiais de partida facilmente disponíveis. Por exemplo, ácido benzoico, ácido o-nitrobenzoico, ácido m-nitrobenzoico, e ácido p-nitrobenzoico, ácido fenilacético, ácido trifluorobenzoico, ácido nicotínico, ácido metoxibenzoico, ácidos fluorobenzoicos, ácidos clorobenzoicos, ácidos hidroxibenzoicos, ácido 3-fluoro-5-metoxibenzoico, 3-ácido aminobenzoico, ácido acético, ácidos propiônicos, ácido ciclopropanocarboxílico, ácido ciclopentanocarboxílico estão comercialmente disponíveis. Os compostos de fórmula 2 podem também ser preparados a partir de compostos comercialmente disponíveis. Por exemplo, os compostos de fórmula 2 onde R6 é arila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila substituída com hidroxila podem ser reagidos com haleto de aralquila opcionalmente substituída, haleto de heterocicloalquila opcionalmente substituída, e haleto de heterocicloaquilalquila opcionalmente substituída sob condições de reação de alquilação para produzir um composto de fórmula 2 correspondente onde R6 está substituído com aralquiloxila opcionalmente substituída, heterocicloalquiloxila opcionalmente substituída, heterocicloaquilalquiloxila opcionalmente substituída respectivamente. Similarmente, os compostos de fórmula 2 onde R6 está substituído com um grupo amino podem ser reagidos com haletos de ácido ou haletos de sulfonila sob condições de reações de acilação e sulfonação para produzir os compostos de fórmula 2 correspondentes onde R6 está substituído com grupos acilamino ou sulfonilamino respectivamente.
33 / 95
[00104] Alternativamente, as transformações acima podem também ser realizadas nos compostos de fórmula (I′′) ou (I′′′) onde R6 é arila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila substituída com um grupo hidroxila ou um grupo amino.
[00105] Os compostos de fórmulas (IA) e (IB) onde a linha tracejada, R1, R2, R3, Het são como definidos no Sumário e R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel ftalimido podem ser preparados como descrito no Esquema 2 abaixo. Esquema 2
[00106] Os compostos de fórmula 4 onde R3 é como definido no Sumário, podem ser preparados pela reação de um composto de Fórmula 3 com anidrido ftálico sob condições básicas (consulte J. C. Sheehan, D. W. Chapman, e R. W. Roth, J. Am. Chem. Soc., 74, 3822 (1952)) ou condições acídicas (consulte R. Mahboub, Int. J. Chem. Sci., 7(1), 2009, 28-36) em temperaturas elevadas. Quando condições de reação básicas são usadas, a reação é realizada na presença de bases orgânicas como Et3N, iPr2Net, e semelhantes em um solvente orgânico aromático como benzeno, tolueno, e semelhantes. Os compostos de fórmula 3 estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados por métodos conhecidos na técnica.
[00107] O composto (I) pode ser preparado pela adição de uma solução
34 / 95 de um composto de Fórmula 6 com um cloreto de ácido de fórmula 5 sob condições de reação de acilação. Os solventes adequados incluem solventes orgânicos aromáticos ou halogenados como benzeno, tolueno ou DCM nas formas anidras deles.
[00108] Os compostos de fórmula 5 podem ser preparados pela reação de um composto de Fórmula 4 com um agente de cloração como SOCl2, (COCl)2, ou PCl5 sob condições bem conhecidas na técnica. Os compostos de fórmula 6 como (R)-2-(piperidin-2-il)piridina e S-2-(piperidin-2-il)piridina estão comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica.
[00109] Os compostos de fórmulas (IA) e (IB) onde a linha tracejada, R1, R2, R3, Het são como definidos no Sumário e R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam pirrolidinila, piperidinila, ou homopiperidinila podem ser preparados como descrito no Esquema 3 abaixo. Esquema 3
[00110] A proteção do grupo amino no composto de Fórmula 1 com um grupo protetor de amino adequado como Boc, benzila, ou Ns, seguida pelo tratamento do composto de Fórmula 7 resultante com um composto de Fórmula 8, onde cada X é um grupo de saída como halo (como cloro ou
35 / 95 bromo), tosilato, ou mesilato, e m é 0 a 2, provê um composto de Fórmula 9. A reação é realizada na presença de um NaH em THF. A remoção do grupo protetor de amino, seguida por ciclização da amina resultante na presença de uma base como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, ou semelhantes em um solvente orgânico como diclorometano provê um composto de Fórmula (I).
[00111] Será reconhecido por uma pessoa versada na técnica que pelo procedimento descrito acima mas substituindo o composto 8 por outros materiais de partida, como bis(2-cloroetil)amina, bis(4- metilbenzenossulfonato) de oxibis(etano-2,1-di-ila), (Z)-1,4-diclorobut-2-eno, ácido 2-(bromometil)benzoico, ácido 2-(2-bromoetil)benzoico, ácido 2- (bromometil)-5-metoxibenzoico e ácido 2-(bromometil)-4-fluorobenzoico, podem ser sintetizados os compostos de Fórmula (I) onde NR4R5 formam outros anéis heterocicloamino. Administração e Composição Farmacêutica
[00112] Em geral, os compostos desta revelação serão administrados em uma quantidade terapeuticamente efetiva por qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes que servem utilidades similares. Quantidades terapeuticamente efetivas de compostos desta revelação podem estar na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg por kg de peso corporal de paciente por dia, que podem ser administradas em dose única ou em doses múltiplas. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 250 mg/kg por dia; ou cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a cerca de 100 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg por dia. Dentro desta faixa de dosagem pode ser de cerca de 0,05 a cerca de 0,5, cerca de 0,5 a cerca de 5 ou cerca de 5 a cerca de 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições podem ser providas na forma de comprimidos contendo de cerca de 1,0 a cerca de 1.000 miligramas do
36 / 95 ingrediente ativo, particularmente cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, e 1.000 miligramas do ingrediente ativo. A quantidade real do composto desta revelação, isto é, do ingrediente ativo, dependerá de numerosos fatores como a gravidade da doença a ser tratada, a idade e a saúde relativa do paciente, a potência do composto sendo utilizado, a rota e a forma de administração, e outros fatores.
[00113] Em geral, os compostos desta revelação serão administrados como composições farmacêuticas por qualquer uma das seguintes rotas: administração oral, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou por supositório), ou parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea). A maneira preferida de administração é oral usando um regime de dosagem diário, que pode ser ajustado de acordo com o grau de afecção. As composições podem estar na forma de comprimido, pílulas, cápsulas, semissólidos, pós, formulações de liberação prolongada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou quaisquer outras composições apropriadas.
[00114] A escolha de formulação depende de vários fatores como o modo de administração de fármaco (por exemplo, para administração oral, são preferidas formulações na forma de comprimidos, pílulas ou cápsulas, incluindo comprimidos, pílulas ou cápsulas com revestimento entérico ou de liberação prolongada) e a biodisponibilidade da substância farmacêutica. Recentemente, têm sido desenvolvidas formulações farmacêuticas especialmente para fármacos que mostram biodisponibilidade insatisfatória baseado no princípio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada pelo aumento da área superficial, isto é, pela diminuição do tamanho de partícula. Por exemplo, Pat. U.S. nº. 4.107.288 descreve uma formulação farmacêutica tendo partículas na faixa de tamanhos de 10 a 1.000 nm na qual o material ativo está suportado sobre uma matriz reticulada de macromoléculas. Pat. U.S. nº 5.145.684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica na qual a substância farmacêutica é pulverizada para nanopartículas (tamanho de
37 / 95 partícula médio de 400 nm) na presença de um modificador de superfície e em seguida dispersada em um meio líquido para produzir uma formulação farmacêutica que apresenta biodisponibilidade extraordinariamente alta.
[00115] As composições são compreendidas de, em geral, um composto desta revelação em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes aceitáveis são não tóxicos, auxiliam a administração, e não afetam adversamente o benefício terapêutico do composto desta revelação. Tais excipientes podem ser qualquer sólido, líquido, semissólido ou, no caso de uma composição de aerossol, excipiente gasoso que está geralmente disponível para uma pessoa versada na técnica. Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite desnatado em pó e semelhantes. Excipientes líquidos e semissólidos podem ser selecionados dentre glicerol, glicol propilênico, água, etanol e vários óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, etc. Carreadores líquidos preferidos, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, solução aquosa de dextrose, e glicóis.
[00116] Gases comprimidos podem ser usados para dispersar um composto desta revelação em forma de aerossol. Gases inertes adequados para este propósito são nitrogênio, dióxido de carbono, etc.
[00117] Outros excipientes farmacêuticos adequados e formulações deles são descritos em “Remington’s Pharmaceutical Sciences, publicado sob a direção de E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000).
[00118] O teor do composto em uma formulação pode variar dentro de uma faixa máxima utilizada por aquelas pessoas versadas na técnica. Tipicamente, a formulação conterá, em uma base em por cento em peso (% em peso), de cerca de 0,01 a 99,99% em peso de um composto desta
38 / 95 revelação baseado na formulação total, com o restante sendo um ou mais excipientes farmacêuticos adequados. Por exemplo, o composto está presente em um teor de cerca de 1 a 18% em peso.
[00119] Os compostos desta revelação podem ser usados em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento de doenças ou condições para as quais os compostos desta revelação ou os outros fármacos podem ter utilidade. Tal(ais) outro(s) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s) por uma rota e em uma quantidade comumente usada para a mesma, simultânea ou sequencialmente com um composto da presente revelação. Quando um composto desta revelação é usado simultaneamente com um ou mais outros fármacos, é preferida uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária contendo tais outros fármacos e o composto da presente. Contudo, a terapia de combinação pode também incluir terapias nas quais o composto desta revelação e um ou mais outros fármacos são administrados em horários programados sobrepostos diferentes. Também é considerado que quando usados em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos da presente revelação e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses mais baixas que quando cada um é usado individualmente.
EXEMPLOS
[00120] As seguintes preparações dos compostos de fórmula (I) são fornecidas para permitir que aquelas pessoas versadas na técnica entendam e pratiquem mais claramente a presente revelação. Elas não devem ser consideradas como limitadoras do escopo da revelação, mas meramente como sendo ilustrativas e representativas do mesmo. Exemplos de Síntese Exemplo 1 Síntese de 2-((2S)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona (Composto 1)
39 / 95 Etapa 1
[00121] Um frasco de fundo redondo de 1 boca (1 L) equipado com um condensador e aparelho de Dean-Stark foi carregado com L-alanina (17,9 g, 0,2 mol), anidrido ftálico (29,6 g, 0,2 mol), tolueno (300 mL) e Et3N (2,6 mL) nesta ordem. A mistura resultante foi refluxada durante 16 horas até que não fosse mais produzida H2O. H2O (300 mL) foi adicionada à solução esfriada e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi adicionalmente lavada com salmoura, secada e concentrada. O produto bruto foi cristalizado em EtOAc/hexanos (80 mL/200 mL) para produzir ácido (S)-2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)propanoico (34,5 g, 79%) como um sólido branco. Etapa 2
[00122] A uma solução de ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)propanoico (2,3 g, 10 mmol) em uma mistura de hexano/benzeno (20 mL/20 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (1,7 mL, 20 mmol) em uma maneira gotejante, seguido por DMF (0,01 mL). Após 4 horas, todos os voláteis foram completamente removidos via rotovap. O cloreto de (S)-2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)propanoíla resultante como um produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3
[00123] A uma solução de cloreto de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)propanoíla (~ 10 mmol) em DCM anidro (60 mL) foi adicionada (+/-)- anatabina (1,4 g, 9 mmol) e Et3N (1,7 mL, 12 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e a reação foi inativada com H2O (60 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída
40 / 95 com DCM (60 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com HCl 2N, solução saturada de NaHCO3 e salmoura, secada e concentrada. Cromatografia flash com coluna de fase normal (hexano/EtOAc = 50/50) forneceu o composto do título (1,0 g, 31%) como uma espuma branca. EM [Espectrometria de Massas] (IES [Ionização por Electrospray], íon pos. [modo de íon positivo]) m/z: 362,1 (M+1). Exemplo 2 Síntese de 2-((S)-1-oxo-1-((S)-6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona (Composto 2)
[00124] A uma solução de cloreto de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)propanoíla (4,5 g, 20 mmol) em benzeno anidro (120 mL) foi adicionada (+/-)-anatabina (3,0 g, 19 mmol) lentamente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e a reação foi inativada com solução saturada de NaHCO3 (100 mL). As camadas foram separadas e a camada de benzeno foi lavada com salmoura, secada e concentrada. A 2-((2S)-1-oxo-1- (6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona (4,7 g, 68%) bruta foi obtida como uma espuma suavemente amarela em mistura de dois diastereômeros: (A) 2-((S)-1-oxo-1-((S)-6-(piridin-3-il)-5,6- di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona; (B) 2-((S)-1-oxo- 1-((R)-6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)isoindolina- 1,3-diona, que foram separados com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente. A designação é baseada nos experimentos de hidrólise: o diastereômero A fornece S-anatabina e o diastereômero B fornece R-anatabina.
41 / 95 Exemplo 3 Síntese de 2-((S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)butan-2-il)isoindolina-1,3-diona (Composto 3) e 2-((S)-3-metil-1- oxo-1-((R)-6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)butan-2-il)isoindolina- 1,3-diona (Composto 4) Etapa 1
[00125] Um frasco de fundo redondo de 1 boca (1 L) equipado com um condensador e aparelho de Dean-Stark foi carregado com L-valina (23,4 g, 0,2 mol), anidrido ftálico (29,6 g, 0,2 mol), tolueno (300 mL) e Et3N (2,6 mL) nesta ordem. A mistura resultante foi refluxada durante 16 horas até que não fosse mais produzida H2O. H2O (300 mL) foi adicionada à solução esfriada e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi adicionalmente lavada com salmoura, secada e concentrada. O produto bruto foi cristalizado em EtOAc/hexanos (80 mL/200 mL) para produzir ácido (S)-2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-3-metilbutanoico (39,0 g, 80%) como um sólido branco. Etapa 2
[00126] A uma solução de ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3- metilbutanoico (5,0 g, 20 mmol) em uma mistura de hexano/benzeno (40 mL/40 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (3,5 mL, 40 mmol) em uma maneira gotejante, seguido por DMF (0,02 mL). Após 4 horas, todos os voláteis foram completamente removidos via rotovap. O cloreto de (S)-2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-3-metilbutanoíla resultante como um produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3
42 / 95
[00127] A uma solução de cloreto de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)- 3-metilbutanoíla (20 mmol) em benzeno anidro (120 mL) foi adicionada (+/-)- anatabina (3,0 g, 19 mmol) lentamente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e a reação foi inativada com solução saturada de NaHCO3 (100 mL). As camadas foram separadas e a camada de benzeno foi lavada com salmoura, secada e concentrada. O produto bruto foi purificado com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente. (A): Primeiro pico, 2- ((S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)butan- 2-il)isoindolina-1,3-diona (1,2 g, 15%) como uma espuma branca. EM (IES, íon pos.) m/z: 390,1 (M+1); (B): Segundo pico, 2-((S)-3-metil-1-oxo-1-((R)- 6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)butan-2-il)isoindolina-1,3-diona (1,0 g, 12%) como uma espuma branca. EM (IES, íon pos.) m/z: 390,1 (M+1). Exemplo 4 Síntese de uma mistura de 2-((S)-1-oxo-1-((S)-6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)butan-2-il)isoindolina-1,3-diona e 2-((R)-1-oxo-1-((R)- 6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)butan-2-il)isoindolina-1,3-diona (Composto 5) e a mistura de 2-((S)-1-oxo-1-((R)-6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)butan-2-il)isoindolina-1,3-diona e 2-((R)-1-oxo-1-((S)- 6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)butan-2-il)isoindolina-1,3-diona (Composto 6) Etapa 1
[00128] Um frasco de fundo redondo de 1 boca (200 mL) equipado com um condensador foi carregado com ácido DL-2-aminobutanoico (3,5 g,
43 / 95 34 mmol), anidrido ftálico (5,0 g, 33,8 mmol), e ácido acético glacial (75 mL) nesta ordem. A mistura resultante foi refluxada durante 6 horas. O solvente foi completamente removido sob vácuo para produzir ácido 2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)butanoico (7,3 g, 92%) como um óleo transparente. Etapa 2
[00129] A uma solução de ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoico (7,0 g, 29,3 mmol) em uma mistura de hexano/benzeno (100 mL/100 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (5,1 mL, 58,6 mmol) em uma maneira gotejante, seguido por DMF (0,02 mL). Após 4 horas, todos os voláteis foram completamente removidos via rotovap. O cloreto de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)butanoíla resultante como um produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3
[00130] A uma solução de cloreto de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)butanoíla (29 mmol) em benzeno anidro (120 mL) foi adicionada (+/-)- anatabina (4,2 g, 27 mmol) lentamente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e a reação foi inativada com solução saturada de NaHCO3 (100 mL). As camadas foram separadas e a camada de benzeno foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 2-(1- oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)butan-2-il)isoindolina-1,3- diona como um produto bruto (5,5 g, 54%). Diastereômeros racêmicos foram separados com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente. (A): Primeiro pico, 2- ((S)-1-oxo-1-((S)-6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)butan-2- il)isoindolina-1,3-diona e 2-((R)-1-oxo-1-((R)-6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)butan-2-il)isoindolina-1,3-diona como uma espuma branca. EM (IES, íon pos.) m/z: 376,1 (M+1); (B): Segundo pico, 2-((S)-1- oxo-1-((R)-6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)butan-2-il)isoindolina- 1,3-diona e 2-((R)-1-oxo-1-((S)-6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-
44 / 95 il)butan-2-il)isoindolina-1,3-diona como uma espuma branca. EM (IES, íon pos.) m/z: 376,1 (M+1). Exemplo 5 Síntese de 2-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona (Composto 7) Etapa 1
[00131] Um frasco de fundo redondo de 1 boca (200 mL) equipado com um condensador foi carregado com DL-fenilalanina (5,6 g, 34 mmol), anidrido ftálico (5,0 g, 33,8 mmol), e ácido acético glacial (100 mL) nesta ordem. A mistura resultante foi refluxada durante 6 horas. O solvente foi completamente removido sob vácuo, e o resíduo foi precipitado de uma mistura de acetato de etila e hexanos para produzir ácido 2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoico (7,0 g, 70%) como um sólido branco. Etapa 2
[00132] A uma solução de ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3- fenilpropanoico (5,0 g, 16,9 mmol) em uma mistura de hexano/benzeno (100 mL/100 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (3,5 mL, 40,2 mmol) em uma maneira gotejante, seguido por DMF (0,02 mL). Após 4 horas, todos os voláteis foram completamente removidos via rotovap. O cloreto de 2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoíla resultante como um produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3
[00133] A uma solução de cloreto de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3- fenilpropanoíla (16,9 mmol) em benzeno anidro (100 mL) foi adicionada (+/-
45 / 95 )-anatabina (2,4 g, 15,7 mmol) lentamente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e a reação foi inativada com solução saturada de NaHCO3 (100 mL). As camadas foram separadas e a camada de benzeno foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 2-(1- oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2- il)isoindolina-1,3-diona (4,5 g, 65%) em uma espuma branca como uma mistura de 2 diastereômeros após purificação com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente. EM (IES, íon pos.) m/z: 438,1 (M+1). Exemplo 6 Síntese de 2-(2-oxo-2-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)etil)isoindolina-1,3-diona (Composto 8) Etapa 1
[00134] Um frasco de fundo redondo de 1 boca (200 mL) equipado com um condensador foi carregado com glicina (5,1 g, 68 mmol), anidrido ftálico (10,0 g, 67,5 mmol), e ácido acético glacial (120 mL) nesta ordem. A mistura resultante foi refluxada durante 6 horas. O solvente foi completamente removido sob vácuo, e o resíduo foi precipitado de uma mistura de acetato de etila e hexanos para produzir ácido 2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)acético (10,8 g, 80%) como um sólido branco. Etapa 2
[00135] A uma solução de ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acético (4,1 g, 20 mmol) em uma mistura de hexano/benzeno (40 mL/40 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (3,5 mL, 40 mmol) em uma maneira gotejante,
46 / 95 seguido por DMF (0,02 mL). Após 4 horas, todos os voláteis foram completamente removidos via rotovap. O cloreto de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)acetila resultante como um produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3
[00136] A uma solução de cloreto de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)acetila (20 mmol) em benzeno anidro (120 mL) foi adicionada (+/-)- anatabina (2,9 g, 19,0 mmol) lentamente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e a reação foi inativada com solução saturada de NaHCO3 (100 mL). As camadas foram separadas e a camada de benzeno foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 2-(2- oxo-2-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)etil)isoindolina-1,3-diona (3,8 g, 58%) como uma espuma branca após purificação com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente. EM (IES, íon pos.) m/z: 348,1 (M+1). Exemplo 7 Síntese de 2-((2R)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona (Composto 17) Etapa 1
[00137] Um frasco de fundo redondo de 1 boca (200 mL) equipado com um condensador foi carregado com D-alanina (5,0 g, 56,2 mmol), anidrido ftálico (18,2 g, 56,2 mmol), e ácido acético glacial (100 mL) nesta ordem. A mistura resultante foi refluxada durante 3 horas. O solvente foi completamente removido sob vácuo, e o resíduo foi precipitado de uma
47 / 95 mistura de acetato de etila e hexanos para produzir ácido (R)-2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)propanoico (8,0 g, 64%) como um sólido branco. Etapa 2
[00138] A uma solução de ácido (R)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)propanoico (7,5 g, 33,3 mmol) em DCM anidro (120 mL) foi adicionado PCl5 (7,6 g, 36,5 mmol) como porções. A mistura de reação resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Todos os voláteis foram completamente removidos via rotovap. O resíduo cloreto de (R)-2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)propanoíla como um óleo transparente foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3
[00139] A uma solução de cloreto de (R)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)propanoíla (33 mmol) em benzeno anidro (120 mL) foi adicionada (+/-)- anatabina (5,3 g, 34,7 mmol) lentamente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e a reação foi inativada com solução saturada de NaHCO3 (100 mL). As camadas foram separadas e a camada de benzeno foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 2- ((2R)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2- il)isoindolina-1,3-diona (9,7 g, 81%) como uma espuma em uma mistura de dois diastereômeros. EM (IES, íon pos.) m/z: 362,1 (M+1). Exemplo 8 Síntese de 3-nitro-N-((2S)-(1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Composto 9)
N N
H N O- O N+
O O Etapa 1
[00140] A uma solução de ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)propanoico (11,2 g, 50,0 mmol) em DCM anidro (150 mL) foi adicionado
48 / 95 PCl5 (11,4 g, 55 mmol) como porções. A mistura de reação resultante foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Todos os voláteis foram completamente removidos via rotovap. O resíduo cloreto de (S)-2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)propanoíla como um óleo transparente foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2
[00141] A uma solução de cloreto de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)propanoíla (~50 mmol) em benzeno anidro (120 mL) foi adicionada (+/-)- anatabina (7,6 g, 50 mmol) lentamente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e a reação foi inativada com solução saturada de NaHCO3 (100 mL). As camadas foram separadas e a camada de benzeno foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir (S)-2- (1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2- il)isoindolina-1,3-diona (13,5 g, 74%) como um produto bruto em uma mistura de dois diastereômeros. EM (IES, íon pos.) m/z: 362,4 (M+1). Etapa 3
[00142] A uma solução de (S)-2-(1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona (13,5 g, 37 mmol) em EtOH (200 mL) foi adicionada hidrazina mono-hidrato (3,6 mL). A solução de reação foi refluxada durante 2 horas e a suspensão resultante foi filtrada à temperatura ambiente. O filtrado foi concentrado para produzir (S)-2-amino- 1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (9,0 g, 77% a partir da etapa 2) como um produto bruto em uma mistura de dois diastereômeros. Etapa 4
[00143] A uma solução de ácido 3-nitrobenzoico (0,50 g, 3,0 mmol) e (S)-2-amino-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,7 g, 3,0 mmol) foi adicionado cloridrato de EDC (0,72 g, 3,8 mmol) e i-Pr2NEt (0,70 mL, 3,9 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada à
49 / 95 temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com H2O (10 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 3-nitro-N-(1-oxo-1-(6- (piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,2 g, 17%) como um filme no frasco, existindo como uma mistura de dois diastereômeros. EM (IES, íon pos.) m/z: 381,3 (M+1).
[00144] Os compostos nos Exemplos 9 a 13 foram preparados via um procedimento similar ao Exemplo 8 iniciando com os ácidos benzoicos correspondentes. Exemplo 9: 3-metoxi-N-((2S)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,5 g, 46%). (Composto 10)
N N H N O O
O EM (IES, íon pos.) m/z: 366,1 (M+1). Exemplo 10: 3,4-dietoxi-N-((2S)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,6 g, 47%). (Composto 11) OEt
N N H
N O OEt
O EM (IES, íon pos.) m/z: 424,2 (M+1). Exemplo 11: 3,4-dimetoxi-N-((2S)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,7 g, 59%). (Composto 12) OMe
N N H
N O OMe
O EM (IES, íon pos.) m/z: 396,1 (M+1). Exemplo 12: 4-nitro-N-((2S)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,1 g, 8%), que foi cristalizada em MeCN.
50 / 95 (Composto 13) NO2
N N H N O
O EM (IES, íon pos.) m/z: 381,1 (M+1). Exemplo 13. 4-cloro-N-((2S)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (150 mg, 13%), que foi cristalizada em MeCN. (Composto 14) Cl
N N H N O
O EM (IES, íon pos.) m/z: 370,1 (M+1). Exemplo 14 Síntese de 3-nitro-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Composto 15) Etapa 1
[00145] Um frasco de fundo redondo de 1 boca (200 mL) equipado com um condensador foi carregado com DL-fenilalanina (11,2 g, 68 mmol), anidrido ftálico (10,0 g, 67,6 mmol), e ácido acético glacial (200 mL) nesta ordem. A mistura resultante foi refluxada durante 2 horas. O solvente foi completamente removido sob vácuo, e o resíduo foi precipitado de uma mistura de acetato de etila e hexanos para produzir ácido 2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoico (18,1 g, 90%) como um sólido branco.
51 / 95 Etapa 2
[00146] A uma solução de ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3- fenilpropanoico (19,8 g, 67,1 mmol) em DCM anidro (300 mL) foi adicionado PCl5 (15,3 g, 73,8 mmol) como porções. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Todos os voláteis foram completamente removidos via rotovap para produzir cloreto de 2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoíla como um produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3
[00147] A uma solução de cloreto de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3- fenilpropanoíla (67 mmol) em benzeno anidro (300 mL) foi adicionada (+/-)- anatabina (12,0 g, 75,0 mmol) lentamente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com solução saturada de NaHCO3 (300 mL). As camadas foram separadas e a camada de benzeno foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 2-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona (25,0 g, 86%) em uma espuma como uma mistura de 2 diastereômeros sem purificação adicional. Etapa 4
[00148] A uma solução de 2-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona (25,0 g) em EtOH (300 mL) foi adicionada hidrazina mono-hidrato (5,0 mL). A solução de reação foi refluxada durante 3 horas e a suspensão resultante foi filtrada à temperatura ambiente. O filtrado foi dissolvido em uma mistura de EtOAc e hexanos e foi deixado em repouso de um dia para o outro. O sólido resultante foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado para produzir 2-amino- 3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (16,7 g, 54%) como um produto bruto em uma mistura de dois diastereômeros. Etapa 5
52 / 95
[00149] A uma solução de ácido 3-nitrobenzoico (0,5 g, 3,0 mmol) e 2- amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,9 g, 3,0 mmol) foi adicionado cloridrato de EDC (0,7 g, 3,8 mmol) e i- Pr2NEt (0,7 mL, 3,9 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com H2O (10 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 3-nitro-N-(1-oxo-3- fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,6 g, 43%) como um filme no frasco, existindo como uma mistura de dois diastereômeros após purificação com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente. EM (IES, íon pos.) m/z: 457,1 (M+1). Etapa Alternativa 5
[00150] A uma solução de ácido 3-nitrobenzoico (0,8 g, 5 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado PCl5 (1,2 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada e diluída com DCM anidro, que foi transferida para uma solução de 2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin- 3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (1,5 g, 5 mmol) e Et3N (7,5 mmol). Procedimentos experimentais de separação e purificação forneceram o produto do título como descrito na Etapa 5 acima. Exemplo 15 Síntese de 3-metoxi-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Composto 16)
[00151] A uma solução de ácido 3-metoxibenzoico (0,46 g, 3,0 mmol) e 2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-1-
53 / 95 ona (0,92 g, 3,0 mmol) foi adicionado cloridrato de EDC (0,72 g, 3,8 mmol) e i-Pr2NEt (0,70 mL, 3,9 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com H2O (10 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 3-metoxi-N-(1-oxo- 3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,60 g, 45%) como um filme no frasco, existindo como uma mistura de dois diastereômeros após purificação com CombiFlash® usando coluna de gel de sílica de fase normal com EtOAc e hexanos como uma fase móvel eluente. EM (IES, íon pos.) m/z: 442,2 (M+1). Exemplo 16 Síntese de 3-cloro-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Composto 18) Etapa 1
[00152] A uma solução púrpura de KMnO4 (4,0 g, 25,0 mmol) e Na2HPO4 (6,7 g, 25 mmol) em H2O (100 mL) foi adicionada uma solução de 3-clorobenzaldeído (3,5 g, 25 mmol) em MeOH (100 mL) em uma maneira gotejante à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante cerca de 30 min até uma solução castanha ser formada. A suspensão resultante foi filtrada através de uma camada filtrante de Celite®, e o filtrado foi concentrado via rotovap e foi diluído com H2O (100 mL). O filtrado diluído foi acidificado com HCl 1N até que o pH alcançasse 3 a 4. O precipitado resultante foi filtrado e secado sob vácuo a 76 °C de um dia para o outro para produzir ácido 3-clorobenzoico (3,5 g, 90%) como um sólido branco.
54 / 95 Etapa 2
[00153] A uma solução de ácido 3-clorobenzoico (0,47 g, 3,0 mmol) e 2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,92 g, 3,0 mmol) foi adicionado EDC hidrato (0,75 g, 3,8 mmol) e i-Pr2NEt (0,72 mL, 3,9 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com H2O (10 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 3-cloro-N-(1-oxo-3-fenil- 1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,30 g, 20%) como um filme no frasco, existindo como uma mistura de dois diastereômeros após purificação com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente. EM (IES, íon pos.) m/z: 446,1 (M+1). Exemplo 17 Síntese de 3-fluoro-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Composto 19) Etapa 1
[00154] A uma solução púrpura de KMnO4 (4,0 g, 25,0 mmol) e Na2HPO4 (6,7 g, 25 mmol) em H2O (100 mL) foi adicionada uma solução de 3-fluorobenzaldeído (3,1 g, 25 mmol) em MeOH (100 mL) em uma maneira gotejante à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante cerca de 30 min até uma solução castanha ser formada. A suspensão resultante foi filtrada através de uma camada filtrante de Celite®, e o filtrado foi concentrado via rotovap e foi diluído com H2O (100 mL). O filtrado diluído foi acidificado com HCl 1N até que o pH alcançasse 3 a 4. O
55 / 95 precipitado resultante foi filtrado e secado sob vácuo a 76 °C de um dia para o outro para produzir ácido 3-fluorobenzoico (2,0 g, 57%) como um sólido branco. Etapa 2
[00155] A uma solução de ácido 3-fluorobenzoico (0,46 g, 3,0 mmol) e 2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,92 g, 3,0 mmol) foi adicionado cloridrato de EDC (0,72 g, 3,8 mmol) e i- Pr2NEt (0,70 mL, 3,9 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com H2O (10 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 3-fluoro-N-(1-oxo- 3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,50 g, 39%) como um filme no frasco, existindo como uma mistura de dois diastereômeros após purificação com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente. EM (IES, íon pos.) m/z: 430,1 (M+1). Exemplo 18 Síntese de 3-etoxi-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Composto 20) Etapa 1
[00156] A uma solução de 3-hidroxibenzaldeído (6,1 g, 50 mmol) em DMF (200 mL) foi adicionado iodeto de etila (9,4 g, 60 mmol) e K2CO3 (10,3 g, 75 mmol) nesta ordem. A suspensão resultante foi aquecida a 120 °C durante 4 horas, e esfriada para a temperatura ambiente. A reação foi inativada por H2O (200 mL) e extraída com éter (200 mL). As camadas de
56 / 95 éter foram lavadas com H2O (200 mL x3), secadas e concentradas para produzir 3-etoxibenzaldeído (6,2 g, 83%) como um óleo transparente. Etapa 2
[00157] A uma solução púrpura de KMnO4 (6,2 g, 39,0 mmol) e Na2HPO4 (10,5 g, 39 mmol) em H2O (150 mL) foi adicionada uma solução de 3-etoxibenzaldeído (5,8 g) em MeOH (150 mL) em uma maneira gotejante à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante cerca de 30 min até uma solução castanha ser formada. A suspensão resultante foi filtrada através de uma camada filtrante de Celite®, e o filtrado foi concentrado via rotovap e foi diluído com H2O (100 mL). O filtrado diluído foi acidificado com HCl 1N até que o pH alcançasse 3 a 4. O precipitado resultante foi filtrado e secado sob vácuo a 76 °C de um dia para o outro para produzir ácido 3-etoxibenzoico (2,9 g, 50%) como um sólido branco. Etapa 3
[00158] A uma solução de ácido 3-etoxibenzoico (0,55 g, 3,0 mmol) e 2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,92 g, 3,0 mmol) foi adicionado cloridrato de EDC (0,72 g, 3,8 mmol) e i- Pr2NEt (0,70 mL, 3,9 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com H2O (10 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 3-etoxi-N-(1-oxo-3- fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,66 g, 48%) como um filme no frasco, existindo como uma mistura de dois diastereômeros após purificação com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente. EM (IES, íon pos.) m/z: 456,2 (M+1).
[00159] Procedendo analogamente como no Exemplo 18 acima, os compostos nos Exemplos 19 a 22 foram sintetizados usando os correspondentes ácidos benzoicos preparados ou comerciais.
57 / 95
Exemplo 19: 3,4-dimetoxi-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,35 g, 25%). (Composto 21)
EM (IES, íon pos.) m/z: 472,2 (M+1). Exemplo 21: N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)propan-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida (0,55 g, 38%). (Composto 23)
EM (IES, íon pos.) m/z: 480,1 (M+1). Exemplo 22: 3-fluoro-5-metoxi-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,57 g, 41%). (Composto 24)
EM (IES, íon pos.) m/z: 460,2 (M+1). Exemplo 23: Síntese de 3-metoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Composto 25)
58 / 95 Etapa 1
[00160] Um frasco de fundo redondo de 1 boca (500 mL) equipado com um condensador foi carregado com D-fenilalanina (25,0 g, 151,3 mmol), anidrido ftálico (22,2 g, 151,3 mmol), e ácido acético glacial (300 mL) nesta ordem. A mistura resultante foi refluxada durante 4 horas. O solvente foi completamente removido sob vácuo, e o resíduo foi precipitado de uma mistura de acetato de etila e hexanos para produzir ácido (R)-2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoico (38,4 g, 86%) como um sólido branco. Etapa 2
[00161] A uma solução de ácido (R)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3- fenilpropanoico (37,9 g, 128,0 mmol) em DCM anidro (500 mL) foi adicionado PCl5 (29,4 g, 141,0 mmol) como porções. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Todos os voláteis foram completamente removidos via rotovap para produzir cloreto de (R)-2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoíla como um produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3
[00162] A uma solução de cloreto de (R)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)- 3-fenilpropanoíla (128 mmol) em benzeno anidro (500 mL) foi adicionada (+/-)-anatabina (20,6 g, 128,7 mmol) lentamente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com solução saturada de NaHCO3 (500 mL). As camadas foram separadas e a camada de benzeno foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 2-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona (43,3 g, 79%) em uma espuma como uma mistura de 2 diastereômeros sem purificação adicional. Etapa 4
[00163] A uma solução de 2-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-
59 / 95 5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona (43,3 g) em EtOH (500 mL) foi adicionada hidrazina mono-hidrato (8,7 mL). A solução de reação foi refluxada durante 3 horas e a suspensão resultante foi filtrada à temperatura ambiente. O filtrado foi dissolvido em uma mistura de EtOAc e hexanos e foi deixado em repouso de um dia para o outro. O sólido resultante foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado para produzir (2R)-2- amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (32,3 g, 82%) como um produto bruto em uma mistura de dois diastereômeros. Etapa 5
[00164] A uma solução de ácido 3-metoxibenzoico (0,46 g, 3,0 mmol) e (2R)-2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)propan-1-ona (0,92 g, 3,0 mmol) foi adicionado cloridrato de EDC (0,72 g, 3,8 mmol) e i-Pr2NEt (0,70 mL, 3,9 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com H2O (10 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 3- metoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)propan-2-il)benzamida (0,73 g, 55%) como um filme no frasco, existindo como uma mistura de dois diastereômeros após purificação com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente. EM (IES, íon pos.) m/z: 442,2 (M+1). Exemplo 24: Síntese de 3-etoxi-4-metoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Composto 26)
60 / 95 Etapa 1
[00165] A uma solução de 3-etoxi-4-hidroxibenzaldeído (8,6 g, 50 mmol) em DMF (200 mL) foi adicionado NaH (3,0 g, 75 mmol, 60% em peso) como porções a 0 °C, seguido por MeI (3,35 mL, 60 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e foi a reação inativada com água. Extração foi conduzida com éter (100 mL x3). A camada de éter foi lavada, secada e concentrada para produzir 3-etoxi-4- metoxibenzaldeído (5,9 g, 66%) como um produto bruto. Etapa 2
[00166] A uma solução púrpura de KMnO4 (5,1 g, 32,0 mmol) e Na2HPO4 (8,4 g, 32 mmol) em H2O (120 mL) foi adicionada uma solução de 3-etoxi-4-metoxibenzaldeído (5,6 g) em MeOH (120 mL) em uma maneira gotejante à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante cerca de 30 min até uma solução castanha ser formada. A suspensão resultante foi filtrada através de uma camada filtrante de Celite®, e o filtrado foi concentrado via rotovap e foi diluído com H2O (100 mL). O filtrado diluído foi acidificado com HCl 1N até que o pH alcançasse 3 a 4. O precipitado resultante foi filtrado e secado sob vácuo a 76 °C de um dia para o outro para produzir ácido 3-etoxi-4-metoxibenzoico (4,0 g, 66%) como um sólido branco. Etapa 3
[00167] A uma solução de ácido 3-etoxi-4-metoxibenzoico (0,59 g, 3,0 mmol) e (2R)-2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)propan-1-ona (0,92 g, 3,0 mmol) foi adicionado cloridrato de EDC (0,72 g, 3,8 mmol) e i-Pr2NEt (0,70 mL, 3,9 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de
61 / 95 reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com H2O (10 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 3- etoxi-4-metoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um filme no frasco, existindo como uma mistura de dois diastereômeros após purificação com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente. EM (IES, íon pos.) m/z: 486,2 (M+1).
[00168] Procedendo analogamente como descrito no Exemplo 24 acima, os compostos nos Exemplos 25 a 30 foram preparados pela substituição de ácidos benzoicos quer sintetizados quer comercialmente disponíveis. Exemplo 25: 2-cloro-5-metoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6- di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,76 g, 53%). (Composto 27) EM (IES, íon pos.) m/z: 476,1 (M+1). Exemplo 26: 3,5-dimetoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,86 g, 61%). (Composto 28) EM (IES, íon pos.) m/z: 472,2 (M+1). Exemplo 27: 5-metoxi-2-metil-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6- di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,76 g, 56%). (Composto 29)
62 / 95
EM (IES, íon pos.) m/z: 456,2 (M+1). Exemplo 28: 4-cloro-2-metoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6- di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,56 g, 41%). (Composto 30)
EM (IES, íon pos.) m/z: 476,1 (M+1). Exemplo 29: 4-fluoro-3-metoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6- di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,65 g, 47%). (Composto 31)
EM (IES, íon pos.) m/z: 460,2 (M+1). Exemplo 30: 2-metoxi-N-((2R)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida. (Composto 32)
EM (IES, íon pos.) m/z: 442,3 (M+1). Exemplo 31: Síntese de 3-etoxi-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-
63 / 95 hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Composto 33) Etapa 1
[00169] Um frasco de fundo redondo de 1 boca (500 mL) equipado com um condensador foi carregado com L-fenilalanina (25,0 g, 151,3 mmol), anidrido ftálico (22,2 g, 151,3 mmol), e ácido acético glacial (300 mL) nesta ordem. A mistura resultante foi refluxada durante 4 horas. O solvente foi completamente removido sob vácuo, e o resíduo foi precipitado de uma mistura de acetato de etila e hexanos para produzir ácido (S)-2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoico (42,8 g, 96%) como um sólido branco. Etapa 2
[00170] A uma solução de ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3- fenilpropanoico (42,3 g, 142,0 mmol) em DCM anidro (550 mL) foi adicionado PCl5 (32,8 g, 157,0 mmol) como porções. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Todos os voláteis foram completamente removidos via rotovap para produzir cloreto de (S)-2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoíla como um produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3
[00171] A uma solução de cloreto de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)- 3-fenilpropanoíla (142 mmol) em benzeno anidro (550 mL) foi adicionada (+/-)-anatabina (23,0 g, 142,9 mmol) lentamente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com solução saturada de NaHCO3 (550 mL). As camadas foram separadas e a camada de benzeno foi lavada com salmoura, secada e concentrada para
64 / 95 produzir 2-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona (57,7 g, 100%) em uma espuma como uma mistura de 2 diastereômeros sem purificação adicional. Etapa 4
[00172] A uma solução de 2-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6- di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona (57,7 g) em EtOH (500 mL) foi adicionada hidrazina mono-hidrato (11,6 mL). A solução de reação foi refluxada de um dia para o outro e a suspensão resultante foi filtrada à temperatura ambiente. O filtrado foi dissolvido em uma mistura de EtOAc e hexanos e foi deixado em repouso de um dia para o outro. O sólido resultante foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado para produzir (2S)-2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan- 1-ona (39,0 g, 99%) como um produto bruto em uma mistura de dois diastereômeros. Etapa 5
[00173] A uma solução de ácido 3-etoxibenzoico (0,83 g, 5,0 mmol) e (2S)-2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan- 1-ona (1,5 g, 5,0 mmol) foi adicionado cloridrato de EDC (1,2 g, 6,3 mmol) e i-Pr2NEt (1,1 mL, 6,5 mmol) em DCM (30 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com H2O (30 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 3-etoxi-N-((2S)-1- oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2- il)benzamida (1,3 g, 63%) como um filme no frasco, existindo como uma mistura de dois diastereômeros após purificação com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente. EM (IES, íon pos.) m/z: 456,2 (M+1).
[00174] Procedendo analogamente como descrito no Exemplo 31 acima, os compostos nos Exemplos 32 e 33 foram preparados pela
65 / 95 substituição de ácidos benzoicos quer sintetizados quer comercialmente disponíveis. Exemplo 32: 4-fluoro-3-metoxi-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6- di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,4 g, 29%). (Composto 34) EM (IES, íon pos.) m/z: 460,2 (M+1). Exemplo 33: 3-metoxi-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (0,8 g, 36%). (Composto 35) EM (IES, íon pos.) m/z: 442,2 (M+1).
[00175] Procedendo analogamente como descrito no Exemplo 31 acima, os compostos nos Exemplos 40 a 56 foram preparados por substituição de quer ácidos carboxílicos comercialmente disponíveis quer ácidos carboxílicos que podem ser preparado facilmente a partir de ácidos benzoicos e correspondentes cloretos de ácido ou ácidos usando reações de acoplamento. Exemplo 40: 3-(3-metilbutanamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3- il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido castanho-amarelado (0,90 g, 60%). (Composto 42)
66 / 95
N H N N O NH O
O EM (IES, íon pos.) m/z: 511,2 (M+1). Exemplo 41: N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)-3-pivalamidobenzamida como um sólido cinza (0,93 g, 62%). (Composto 43)
N H N N O NH O
O EM (IES, íon pos.) m/z: 511,2 (M+1). Exemplo 42: 3-(ciclopropanocarboxamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6- (piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido branco (1,01 g, 69%). (Composto 44)
N H N N O NH O
O EM (IES, íon pos.) m/z: 495,2 (M+1). Exemplo 43: 3-(ciclobutanocarboxamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6- (piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido laranja (1,05 g, 69%). (Composto 45)
N H N N O NH O O
67 / 95 EM (IES, íon pos.) m/z: 509,2 (M+1). Exemplo 44: 3-(ciclopentanocarboxamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6- (piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido branco (0,69 g, 64%). (Composto 46)
N H N N O NH O
O EM (IES, íon pos.) m/z: 523,2 (M+1). Exemplo 45: 2-butiramido-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido branco (0,12 g, 12%). (Composto 47)
N H N N O
O HN O EM (IES, íon pos.) m/z: 497,2 (M+1). Exemplo 46: 4-butiramido-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido branco (0,45 g, 45%). (Composto 48)
H N O N H N N O
O EM (IES, íon pos.) m/z: 497,2 (M+1). Exemplo 47: N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)quinolina-2-carboxamida como um sólido branco (0,50 g, 53%). (Composto 49)
68 / 95
N H N N O N
O EM (IES, íon pos.) m/z: 463,2 (M+1). Exemplo 48: N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)pirazina-2-carboxamida como um sólido amarelo (0,50 g, 61%). (Composto 50)
N N H N N O N
O EM (IES, íon pos.) m/z: 414,1 (M+1). Exemplo 49: N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)nicotinamida como um sólido branco (0,41 g, 50%). (Compound51)
N N H N N O
O EM (IES, íon pos.) m/z: 413,1 (M+1). Exemplo 50: N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)furan-2-carboxamida como um sólido branco (0,50 g, 63%). (Composto 52)
69 / 95
N O H N N O
O EM (IES, íon pos.) m/z: 402,1 (M+1). Exemplo 51: N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)-1H-pirrol-2-carboxamida como um sólido amarelo claro (0,20 g, 25%). (Composto 56)
N H N N O N H
O EM (IES, íon pos.) m/z: 401,1 (M+1). Exemplo 52: 3-((S)-2-metilbutanamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin- 3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido amarelo claro (0,60 g, 56%). (Composto 57)
N H N N O NH O
O EM (IES, íon pos.) m/z: 511,2 (M+1). Exemplo 53: 3-((R)-2-metilbutanamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin- 3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido amarelo claro (0,67 g, 65%). (Composto 58)
70 / 95
N H N N O NH O
O EM (IES, íon pos.) m/z: 511,2 (M+1). Exemplo 54: 3-(N-metilbutiramido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)- 5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido amarelo claro (0,80 g, 78%). (Composto 59)
N H N N O N O
O EM (IES, íon pos.) m/z: 511,2 (M+1). Exemplo 55: 3-(butilamino)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido amarelo claro (0,82 g, 85%). (Composto 60)
N H N N O NH
O EM (IES, íon pos.) m/z: 483,2 (M+1). Exemplo 56: 1-butil-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)-1H-pirrol-2-carboxamida como um óleo amarelo (0,21 g, 23%). (Composto 61)
71 / 95
N H N N N O
O EM (IES, íon pos.) m/z: 457,2 (M+1). Exemplo 34: Síntese de N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)propan-2-il)-3-pentanamidobenzamida (Composto 36) Etapa 1
[00176] A uma suspensão de ácido 3-aminobenzoico (5,0 g, 36,5 mmol) em DCM (120 mL) foram adicionados piridina (6,5 mL) e cloreto de valeroíla (5,5 mL, 45,6 mmol) nesta ordem a 0 °C. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada por água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada, secada e concentrada para produzir ácido 3-pentanamidobenzoico (7,2 g, 90%) como sólido branco. Etapa 2
[00177] A uma solução de ácido 3-pentanamidobenzoico (0,66 g, 3,0 mmol) e 2-amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)propan-1-ona (0,92 g, 3,0 mmol) foi adicionado cloridrato de EDC (0,72 g, 3,8 mmol) e i-Pr2NEt (0,70 mL, 3,9 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com H2O (10 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir N-(1-
72 / 95 oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)-3- pentanamidobenzamida (0,81 g, 59%) como um filme no frasco, existindo como uma mistura de dois diastereômeros após purificação com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente. EM (IES, íon pos.) m/z: 511,2 (M+1).
[00178] Procedendo analogamente como descrito no Exemplo 34 acima, os compostos nos Exemplos 35 a 37 foram preparados pela substituição de ácidos benzoicos quer sintetizados quer comercialmente disponíveis. Exemplo 35: 3-butiramido-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida. (Composto 37) EM (IES, íon pos.) m/z: 497,2 (M+1). Exemplo 36: 3-amino-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida. (Composto 38) EM (IES, íon pos.) m/z: 427,2 (M+1). Exemplo 37: 3-acetamido-N-(1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (169 mg, 12%). (Composto 39)
73 / 95 EM (IES, íon pos.) m/z: 469,2 (M+1). Exemplo 38: Síntese de 3-butiramido-N-(1-oxo-3-fenil-1-(2-(quinolin-3-il)-3,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Composto 40)
[00179] Esquema de Síntese para 3-butiramido-N-(1-oxo-3-fenil-1-(2- (quinolin-3-il)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (composto de combinação-1,2):
74 / 95 Etapa 1 Síntese de N-fenilacetamida
[00180] A uma suspensão de anilina (5g, 53,7 mmol) em NaOH 2N (40,3 mL) foi adicionado cloreto de acetila (4,63 g, 59,07 mmol, 1,1 eq.) em 40,3 mL de diclorometano por gotejamento durante 1 h em banho de gelo. A mistura resultante foi agitada durante uma hora adicional à temperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada com gelo diluído NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto desejado como uma acetanilida bruta. A acetanilida bruta foi
75 / 95 recristalizada sob dissolução com água destilada para obter acetanilida pura e seca como um sólido cristalino branco (6,3 g, 87% de rendimento isolado). Etapa 2 Síntese de 2-cloroquinolina-3-carbaldeído
[00181] À DMF (10,82 g, 148 mmol, 2,5 eq.) foi adicionado por gotejamento oxicloreto de fósforo (63,5 g, 414,13 mmol, 7 eq.) esfriado por banho de gelo (30 min). A mistura foi agitada durante 30 min. adicionais a 0 oC em seguida acetanilida (8 g, 59,18 mmol, 1 eq.) foi adicionada como uma porção. A suspensão branca tornou-se solução esverdeada que foi aquecida de um dia para o outro. A mistura foi derramada em gelo. O precipitado amarelo foi filtrado e secado para obter o sólido amarelo-laranja (6,8 g, 60% de rendimento isolado). Etapa 3 Síntese de quinolina-3-carbaldeído
[00182] Ao 2-cloroquinolina-3-carbaldeído (3g, 15,69 mmol, 1 eq.) em DMF (18 mL) a 23 oC e sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados trietilamina (19,05 g, 188,28 mmol, 12 eq.), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,9 g, 0,78 mmol, 5% em mol) e ácido fórmico (3,9 g, 84,72 mmol, 5,4 eq.). Após agitação durante 3 h a 110 oC, a mistura de reação foi esfriada para 23 oC e lavada com água (90 mL) e acetato de etila (3x60 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) secada com Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia flash usando EtOAc 50%/hexano para obter o produto desejado como um sólido marrom-avermelhado (1,5 g, 60,8% de rendimento isolado).
76 / 95 Etapa 4 Síntese de (E)-N-alil-1-(quinolin-3-il)metanimina
[00183] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, alilamina (1,3 g, 22,92 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada a uma solução agitada de quinolina-3- carbaldeído (3 g, 19,1 mmol, 1 eq.) em diclorometano anidro (96 mL) contendo peneiras moleculares de 4Å ativadas (5 g). Em seguida a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Sucessivamente, a peneiras moleculares foram separadas por filtração, lavadas com DCM e após a evaporação do solvente, nós obtivemos o produto iminado como sólido marrom (4,3 g, 95% de rendimento isolado). Etapa 5 Síntese de (N-alil-1-(quinolin-3-il)but-3-en-1-amina
[00184] Em um frasco de 2 bocas de 250 mL, brometo de alila (3,95 g, 32,63 mmol, 2 eq.) foi adicionado por gotejamento a uma solução etanólica gelada (0 oC) anidra (83 mL) de (E)-N-alil-1-(quinolin-3-il)metanimina (3,2 g, 16,31 mmol, 1 eq.) e índio em pó (2,79 g, 24,46 mmol, 1,5 eq.). A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Depois, a temperatura foi deixada alcançar a temperatura ambiente e o sistema foi agitado durante 3,5 h adicionais. Sucessivamente, o solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (60 mL) e a solução foi tratada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (40 mL). As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas usando Na2SO4 anidro, filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto
77 / 95 resultante foi purificado por cromatografia em coluna usando EtOAc 50%/hexano como eluente para obter o produto puro como óleo marrom- amarelado (3,4 g, 88% de rendimento isolado). Etapa 6 Síntese de 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il)quinolina
[00185] Em um frasco periforme de 2 bocas de 100 mL equipado com agitador magnético, N-alil-1-(quinolin-3-il)but-3-en-1-amina (1,56 g, 6,55 mmol, 1 eq.) foi dissolvida em diclorometano anidro ( 64 mL). Ácido p- toluenossulfônico mono-hidrato (2,74 g, 14,41 mmol, 2,2 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 min. Catalisador de Grubb foi adicionado até que o pH da solução fosse verificado em ser 9 a 10. A camada orgânica foi separada e secada usando Na2SO4 anidro, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado, catalisador de Grubb de segunda geração foi adicionado (0,555 g, 0,65 mmol, 10% em mol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi neutralizada usando 50 mL de NaOH 2N e foi agitada durante 20 minutos. A camada orgânica foi coletada e lavada com água (3x50 mL). A camada orgânica foi secada usando Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de EtOAc e em seguida foram adicionados 30 mL de HCl 6N, 70 mL de água desionizada, 20 mL de solução de salmoura e a mistura foi agitada durante 20 minutos. A camada aquosa foi coletada, e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com (3x 50 mL) de EtOAc. A camada aquosa foi transferida para frasco de fundo redondo de 500 mL e foi esfriada a 0 oC. 120 mL de éter metílico e terc- butílico foram adicionados à camada aquosa e o carbonato de potássio anidro foi na cromatografia em coluna empacotada com mistura de hexano e hidróxido de amônio na razão de 20:1 e usando Metanol 4%/Clorofórmio
78 / 95 como eluente para obter o produto puro como óleo marrom-avermelhado (0,325 g, 28% de rendimento isolado). Etapa 7 Síntese de cloreto de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoíla Etapa 7(i)
[00186] Um frasco de fundo redondo de 1 boca (500 mL) secado em estufa (500 mL) equipado com um condensador e aparelho de Dean-Stark foi carregado com DL-fenilalanina (20 g, 121 mmol, 1 eq.), anidrido ftálico (17,9 g, 121 mmol, 1 eq.), tolueno (180 mL) e Et3N (1,6 mL) nesta ordem. A mistura resultante foi refluxada durante 16 horas até que água não fosse mais produzida. H2O (180 mL) foi adicionada à solução esfriada e o produto foi precipitado. O produto foi filtrado e secado sob vácuo alto de um dia para o outro. O produto secado ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoico foi coletado como um sólido branco (29,5 g, 82,6% de rendimento isolado). RMN-1H (CDCl3): 7,80-7,78 (m, 2H), 7,70 -7,69(m, 2H), 7,27-7,13 (m, 5H), 5,23 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 7,5 Hz, 2H); RMN-13C (CDCl3): 174,1, 167,3, 136,4, 134,1, 131,4, 128,8, 128,5, 126,9, 123,5, 53,0, 34,4. Etapa 7(ii)
[00187] A uma solução de ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3- fenilpropanoico (2,5 g, 8,47 mmol, 1 eq.) em DCM anidro (32 mL) foi adicionado PCl5 (1,93 g, 9,28 mmol, 1,09 eq.) como porções. A mistura de reação resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Todos os voláteis foram completamente removidos sob pressão reduzida. O resíduo cloreto de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropanoíla (2,12 g) como um sólido branco foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 8 Síntese de 2-(1-oxo-3-fenil-1-(2-(quinolin-3-il)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)-
79 / 95 il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona
[00188] A uma solução de cloreto de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3- fenilpropanoíla (6,78 mmol) em benzeno anidro (25 mL) foi adicionada 3- (1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il)quinolina (1,5 g, 7,13 mmo,1,05 eq.) lentamente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e a reação foi inativada com solução saturada de NaHCO3 (20 mL). As camadas foram separadas e a camada de benzeno foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2- il)quinolina como um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando mistura de EtOAc 50%/Hexano 50% como um eluente para produzir o produto desejado como um sólido branco (1,4 g, 42,3%) em uma mistura de diastereômeros. EM (IES, íon pos.) m/z: 488,2 (M+1). Etapa 9 Síntese de 2-amino-3-fenil-1-(2-(quinolin-3-il)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)propan-1-ona
[00189] A uma solução de 2-(1-oxo-3-fenil-1-(2-(quinolin-3-il)-3,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona (1,4. g, 2,9 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionada hidrazina mono-hidrato (0,45 mL). A solução de reação foi refluxada durante de um dia para o outro a 85 oC e a suspensão resultante foi filtrada à temperatura ambiente. O filtrado foi concentrado e
80 / 95 adicionalmente dissolvido com 20 mL de mistura de de EtOAc/hexano 1:1 e mantido a 0 oC de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir 2-amino-3-fenil-1-(2-(quinolin-3-il)-3,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,8 g, 77%) como um óleo marrom em uma mistura de diastereômeros. EM (IES, íon pos.) m/z: 358,19 (M+1). Etapa 10 Síntese de 2-amino-3-fenil-1-(2-(quinolin-3-il)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)propan-1-ona
[00190] A uma solução de ácido 3-butiramidobenzoico (0,47 g, 2,15 mmol, 1 eq.) e 2-amino-3-fenil-1-(2-(quinolin-3-il)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)propan-1-ona (0,47 g, 2,15 mmol, 1 eq.) foi adicionado cloridrato de EDC (0,56 g, 2,8 mmol, 1,3 eq.) e i-Pr2NEt (0,5 mL, 2,80 mmol, 1,3 eq.) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante de um dia para o outro e a reação foi inativada com H2O (10 mL). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir o produto bruto e o produto bruto foi cristalizado usando acetonitrila como um solvente. Os cristais foram filtrados e coletados como uma coleta branca (0,45 g, 38,3%) existindo como uma mistura de diastereômeros. EM (IES, íon pos.) m/z: 547,5 (M+1).
[00191] Procedendo analogamente como descrito no Exemplo 38 acima, os compostos nos Exemplos 65 e 66 foram preparados iniciando com os aminoácidos correspondentes. Exemplo 65: 3-butiramido-N-(1-(2-(2-cloroquinolin-3-il)-3,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)benzamida como um sólido amarelo pálido (0,05 g, 17,2%). (Composto 67)
81 / 95 EM (IES, íon pos.) m/z: 581,3(M+1). Exemplo 66: 3-butiramido-N-(1-oxo-1-(2-(quinolin-3-il)-3,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido branco-creme (0,13 g, 38,6%). (Composto 68) EM (IES, íon pos.) m/z: 471,4 (M+1). Exemplo 39: Síntese de 3-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-hexa-hidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4- il]pentanamido}-N-[(2S)-1-oxo-3-fenil-1-{1,2,3,6-tetra-hidro-[2,3'-bipiridin]- 1-il}propan-2-il]benzamida (Composto 41) Etapa 1
[00192] A uma solução de ácido 3-nitrobenzoico (8,4 g, 50 mmol) em
82 / 95 MeOH (150 mL) foi adicionado SOCl2 (7,1 mL, 100 mmol) lentamente à temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluxada durante 2 horas. A remoção de todos os solventes forneceu 3-nitrobenzoato de metila (9,1 g, 100%) como um produto bruto. Etapa 2
[00193] A uma solução de 3-nitrobenzoato de metila (9,1 g, 50 mmol) em EtOH (150 mL) foi adicionado SnCl2·2H2O (22,5 g, 100 mmol) como uma porção. A mistura de reação foi refluxada durante 2 horas e o solvente foi em seguida removido. O resíduo foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada, secada, e concentrada para produzir 3-aminobenzoato de metila (8,4 g, 100%) como um óleo marrom. Etapa 3
[00194] A uma solução de 3-aminobenzoato de metila (0,87 g, 5,7 mmol) e biotina (1,4 g, 5,7 mmol) em DCM (15 mL) foram adicionados EDC (1,3 g, 7,0 mmol) e i-Pr2NEt (1,2 mL, 7,5 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com H2O (10 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 3-(5-(2-oxo-hexa- hidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamido)benzoato de metila (1,13 g, 52%). Etapa 4
[00195] A uma solução de 3-(5-(2-oxo-hexa-hidro-1H-tieno[3,4- d]imidazol-4-il)pentanamido)benzoato de metila (1,13 g, 2,9 mmol) em uma mistura de THF (15 mL) e H2O (15 mL) foi adicionado LiOH (0,36 g, 14 mmol) como uma porção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi adicionalmente diluída com NaOH 1N, e a camada aquosa foi lavada com EtOAc, neutralizada com HCl 1N. O sólido resultante foi coletado para produzir ácido 3-(5-(2-oxo-hexa-hidro-1H- tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamido)benzoico (0,7 g, 83%) como um
83 / 95 produto bruto. Etapa 5
[00196] A uma solução de ácido 3-(5-(2-oxo-hexa-hidro-1H-tieno[3,4- d]imidazol-4-il)pentanamido)benzoico (0,7 g, 1,9 mmol) e (2S)-2-amino-3- fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,6 g, 1,9 mmol) foi adicionado cloridrato de EDC (0,5 g, 2,4 mmol) e i-Pr2NEt (0,4 mL, 2,5 mmol) em DCM (20 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com H2O (30 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 3-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo- hexa-hidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il]pentanamido}-N-[(2S)-1-oxo-3- fenil-1-{1,2,3,6-tetra-hidro-[2,3'-bipiridin]-1-il}propan-2-il]benzamida (80 mg, 7%) como um pó após purificação com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente. EM (IES, íon pos.) m/z: 653,5 (M+1). Exemplo 57: Síntese de cloridrato de 3-(3-aminopropanamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6- (piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Composto 54)
[00197] Esquema de Síntese para cloridrato de 3-(3- aminopropanamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida:
84 / 95
[00198] A uma solução de ácido 3-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)propanamido)benzoico (0,62 g, 2,0 mmol) e (2S)-2- amino-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,62 g, 2,0 mmol) foi adicionado cloridrato de EDC (0,57 g, 2,9 mmol) e i- Pr2NEt (0,47 mL, 3,9 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com H2O (10 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 3-(3- aminopropanamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um filme no frasco, existindo como uma mistura de dois diastereômeros após purificação com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente. A benzamida foi dissolvida em 5 mL de 1,4-dioxano e foi convertida em cloridrato de benzamida por agitação com 2 eq. de HCl 4N em 1,4-dioxano durante 1 hora, seguido por concentração da mistura de reação que forneceu cloridrato de 3-(3- aminopropanamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6-(piridin-3-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido marrom (0,89 g, 84%). EM (IES, íon pos.) m/z: 498,2 (M+1).
[00199] Procedendo analogamente como no Exemplo 57 acima, os compostos nos Exemplos 58 a 59 foram preparados iniciando com os ácidos benzoicos correspondentes. Exemplo 58: cloridrato de 3-(2-aminoacetamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(6- (piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido bege (0,83 g, 83%). (Composto 53)
85 / 95
N H N
N O NH O H 2N
O EM (IES, íon pos.) m/z: 484,2 (M+1). Exemplo 59: cloridrato de 3-(4-aminobutanamido)-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1- (6-(piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido bege (0,40 g, 36%). (Composto 55)
N H N N O NH O
O NH 2 EM (IES, íon pos.) m/z: 512,2 (M+1). Exemplo 61: Síntese de 3-butiramido-N-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(2-(piridin-3-il)piperidin-1- il)propan-2-il)benzamida (Composto 63)
[00200] Esquema de Síntese para 3-butiramido-N-((2S)-1-oxo-3-fenil- 1-(2-(piridin-3-il)piperidin-1-il)propan-2-il)benzamida: Etapa 1
[00201] A uma solução de ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-
86 / 95 fenilpropanoico (1,3 g, 4,4 mmol) em DCM anidro (20 mL) foi adicionado PCl5 (1,0 g, 4,8 mmol) como porções. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Todos os voláteis foram completamente removidos via rotovap para produzir cloreto de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)-3-fenilpropanoíla que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2
[00202] A uma solução de cloreto de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)- 3-fenilpropanoíla (4,8 mmol) em benzeno anidro (20 mL) foi adicionada (+/- )-anabasina (0,8 g, 4,9 mmol) lentamente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL). As camadas foram separadas e a camada de benzeno foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 2-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(2-(piridin-3-il)-piperidin-1-il)propan-2- il)isoindolina-1,3-diona como uma espuma (1,5 g) existindo como uma mistura de dois diastereômeros que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3
[00203] A uma solução de 2-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(2-(piridin-3-il)- piperidin-1-il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona (1,5 g) em EtOH (30 mL) foi adicionada hidrazina mono-hidrato (0,3 mL). A solução de reação foi refluxada de um dia para o outro e a suspensão resultante foi filtrada à temperatura ambiente. O filtrado foi dissolvido em uma mistura de EtOAc e hexanos e foi deixado em repouso de um dia para o outro. O sólido resultante foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado para produzir (2S)-2- amino-3-fenil-1-(2-(piridin-3-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,82 g) como uma mistura de dois diastereômeros que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 4
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[00204] A uma solução de ácido 3-butiramidobenzoico (0,56 g, 2,7 mmol) e (2S)-2-amino-3-fenil-1-(2-(piridin-3-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (0,82 g, 2,7 mmol) foi adicionado cloridrato de EDC (0,78 g, 4,0 mmol) e i- Pr2NEt (0,65 mL, 4,1 mmol) em DCM (20 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com H2O (20 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 3-butiramido-N- ((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(2-(piridin-3-il)piperidin-1-il)propan-2-il)benzamida como um sólido amarelo claro (0,64 g, 2%), EM (IES, íon pos.) m/z: 499,2 (M+1), existindo como uma mistura de dois diastereômeros após purificação com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente. Exemplo 62: Síntese de 3-butiramido-N-((2S)-3-(naftalen-1-il)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)- 5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida (Composto 64) Etapa 1
[00205] Um frasco de fundo redondo de 1 boca (100 mL) equipado com um condensador foi carregado com 3-(1-Naftil)-L-alanina (1,0 g, 4,6 mmol), anidrido ftálico (0,7 g, 4,6 mmol), e ácido acético glacial (10 mL) nesta ordem. A mistura resultante foi refluxada durante 4 horas. O solvente foi completamente removido sob vácuo, e o resíduo foi precipitado de uma mistura de acetato de etila e hexanos para produzir ácido (S)-2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-3-(naftalen-1-il)propanoico (0,52 g) como um sólido bege.
88 / 95 Etapa 2
[00206] A uma solução de ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3- (naftalen-1-il)propanoico (0,52 g, 1,4 mmol) em DCM anidro (10 mL) foi adicionado PCl5 (0,32 g, 1,6 mmol) como porções. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Todos os voláteis foram completamente removidos via rotovap para produzir cloreto de (S)-2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-3-(naftalen-1-il)propanoíla que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3
[00207] A uma solução de cloreto de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)- 3-(naftalen-1-il)propanoíla (0,5 g, 1,3 mmol) em benzeno anidro (10 mL) foi adicionada (+/-)-anatabina (0,2 g, 1,3 mmol) lentamente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL). As camadas foram separadas e a camada de benzeno foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 2-((2S)-1-oxo-3-fenil-1-(2-(piridin-3-il)-piperidin- 1-il)propan-2-il)isoindolina-1,3-diona como um sólido marrom (0,33 g) existindo como uma mistura de dois diastereômeros que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 4
[00208] A uma solução de 2-((2S)-1-(3,6-di-hidro-[2,3’-bipiridina]- 1(2H)-il)-3-(naftalen-1-il)-1-oxopropano-2-il)isoindolina-1,3-diona (0,33g) em EtOH (10 mL) foi adicionada hidrazina mono-hidrato (0,1 mL). A solução de reação foi refluxada durante 3 horas e a suspensão resultante foi filtrada à temperatura ambiente. O filtrado foi dissolvido em uma mistura de EtOAc e hexanos e foi deixado em repouso de um dia para o outro. O sólido resultante foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado para produzir (2S)-2- amino-1-(3,6-di-hidro-[2,3’-bipiridin]-1(2H)-il)-3-(naftalen-1-il)propan-1-ona como um óleo marrom (0,38 g) existindo como uma mistura de dois
89 / 95 diastereômeros que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 5
[00209] A uma solução de ácido 3-butiramidobenzoico (0,21 g, 1,0 mmol) e (2S)-2-amino-1-(3,6-di-hidro-[2,3’-bipiridin]-1(2H)-il)-3-(naftalen- 1-il)propan-1-ona (0,36 g, 1,0 mmol) foi adicionado cloridrato de EDC (0,28 g, 1,4 mmol) e i-Pr2NEt (0,23 mL, 1,4 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a reação foi inativada com H2O (10 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 3-butiramido-N-((2S)-3-(naftalen-1-il)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)-5,6- di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido amarelo (0,19 g), EM (IES, íon pos.) m/z: 547,2 (M+1), existindo como uma mistura de dois diastereômeros após purificação com CombiFlash® usando coluna HP C18 Aq GOLD com MeCN/H2O tamponada como uma fase móvel eluente.
[00210] Procedendo analogamente como no Exemplo 62 acima, os compostos nos Exemplos 63 e 64 foram preparados iniciando com os ácidos benzoicos correspondentes. Exemplo 63: 3-butiramido-N-((2S)-3-(naftalen-2-il)-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)- 5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido amarelo (0,35 g). (Composto 65)
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O EM (IES, íon pos.) m/z: 547,2 (M+1). Exemplo 64: 3-butiramido-N-((2S)-3-ciclo-hexil-1-oxo-1-(6-(piridin-3-il)- 5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)propan-2-il)benzamida como um sólido amarelo (0,06 g). (Composto 66)
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O EM (IES, íon pos.) m/z: 503,3 (M+1). Exemplos Biológicos Exemplo 1 Determinação de inibição da ativação de NF-kB induzida por TNFα…ensaio in vitro
[00211] A capacidade de um composto aqui revelado para inibir a ativação de NFkB induzida por TNFα foi determinada usando o ensaio de TNFα Luciferase. A linhagem de célula HEK293/NF-kB Luciferase foi obtida pela cotransfecção de vetor pNFkB-luc com pHyg (Panomics, CA, EUA) seguida por seleção com higromicina. As células HEK293/NFkB Luciferase foram crescidas em meio DMEM suplementado com 10% de soro fetal bovino [fetal bovine serum, FBS], 100U/mL de penicilina, 100 µg/mL de estreptomicina/Fungizone, e 100µg/mL de higromicina B como o agente de seleção. As células HEK293 NFkB Luciferase foram crescidas em frascos T75 (Nunc™ Cell Culture Treated EasYFlasks™) em uma incubadora de cultura de células a 37 °C e com 5% de CO2.
[00212] Os frascos de cultura de células T75 confluentes (aproximadamente 8 a 10 milhões de células por frascos) foram lavados com 10 mL de PBS estéril (sem cálcio e magnésio) sob uma cabine de biossegurança. Após aspiração do PBS com uma pipeta de vidro estéril, a camada de células (para cada frasco T75) foi coberta com 1 mL de TrypLE™ Express sem vermelho de fenol (Gibco) à temperatura ambiente. Após um minuto de incubação, as células HEK293 foram mecanicamente ressuspensas no TrypLE por pancadas leves no lado do frasco. As células foram em seguida ressuspensas com 10 mL de meio de cultura completo preaquecido e
91 / 95 transferidas para um tubo cônico. As células foram centrifugadas durante 5 minutos a 4.000 rpm (1.000g) à temperatura ambiente. O pélete celular foi ressuspenso com 24 mL de meio de cultura de células preaquecido e 200 mL de suspensão de células (aproximadamente 80.000 células por poço) foram plaqueados por poço em placas de cultura de células de 96 poços (Costar nº3599, Corning, NY, EUA) usando uma pipeta de multicanais e pipetação reversa para prevenir a formação de bolhas de ar. Após o plaqueamento, as células foram mantidas de um dia para o outro na incubadora de cultura de células antes de serem tratadas. Para cada placa de cultura de células de 96 poços, 8 poços foram usados como “poços de controle” (apenas o meio de cultura foi adicionado) e em 8 poços apenas TNFα foi adicionado. A linhagem de célula repórter NF-kB Luciferase foi desafiada com 25 ng/mL de TNF-α durante quatro horas na presença e ausência (condições de controle) de uma faixa de doses dos diferentes compostos a serem testados. Para cada composto, uma faixa de doses de concentrações foi testada em quadruplicata e usada para determinar uma CI50.
[00213] A atividade de luciferase foi monitorada usando o “Luc- Screen® Extended-Glow Luciferase Reporter Gene Assay System” por quimioluminescência de acordo com a instrução do fabricante (Invitrogen) e um leitor de placa BioTek Synergy HT (BioTek Instruments, VT, EUA). A concentração CI50, a concentração na qual a ativação de NF-kB foi reduzida em 50%, para um número representativo de compostos é provida na Tabela 3 abaixo. Tabela 3 Cmp. Nº CI50 Cmp. Nº CI50 Cmp. Nº CI50 (consulte a (μM) (consulte a (μM) (consulte a (μM) Tabela 1 de Tabela 1 de Tabela 1 de Compostos, Compostos, Compostos, acima) acima) acima) 1 375 24 4,0 46 0,05855 2 425 25 2,5 47 0,1587 3 750 26 2,8 48 0,1139 4 550 27 4,0 49 0,1741 5 925 28 6,5 50 0,1308 6 750 29 8,0 51 0,1138
92 / 95 Cmp. Nº CI50 Cmp. Nº CI50 Cmp. Nº CI50 (consulte a (μM) (consulte a (μM) (consulte a (μM) Tabela 1 de Tabela 1 de Tabela 1 de Compostos, Compostos, Compostos, acima) acima) acima) 7 225 30 4,3 52 0,1339 8 550 31 1,7 53 0,2124 9 200 32 8,6 54 0,1862 10 125 33 1,8 55 0,1699 11 250 34 2,5 56 0,9675 12 470 35 1,6 57 0,1208 13 276 36 0,15 58 0,1851 14 170 37 0,125 59 0,2541 15 4,3 38 0,25 60 0,2165 16 2,0 39 0,21 61 0,7082 17 140 40 0,04 63 0,0584 18 7,0 41 0,25 64 0,285 19 5,4 42 0,0869 65 0,7036 20 1,5 43 0,1288 66 0,3457 21 4,5 44 0,0802 67 1,7 23 6,5 45 0,0754 68 0,85 Exemplo 2 Determinação de atividade anti-inflamatória usando modelo de inflamação aguda causada por LPS em camundongos… modelo in vivo
[00214] A capacidade dos compostos aqui revelados para reduzir inflamação foi determinada in vivo pelo uso do modelo em camundongo, acima. A influência dos compostos sobre a produção de citocinas pró- inflamatórias induzidas por LPS pode ser avaliada em vários tecidos (por exemplo, plasma, cérebro, intestino, baço, pulmão, etc). Camundongos C57Bl6/J de tipo selvagem, adultos, foram usados para avaliar a influência de um composto aqui revelado (composto de “teste”) sobre a produção de citocinas induzida por uma injeção intraperitoneal de LPS (lipopolissacarídeo) [LPS de Escherichia coli O111:B4, Sigma-Aldrich nº L4391]. Antes do tratamento com LPS (1mg/kg (injeção intraperitoneal) dissolvido em PBS estéril), os camundongos foram randomizados em um grupo de placebo\controle recebendo injeção intraperitoneal (IP) do veículo usado para dissolver o composto de teste (50% de PEG4000/50% de DMSO) e em um grupo de tratamento (recebendo 20 mg/kg do composto de teste via injeção IP). Os camundongos foram injetados com o composto de teste ou com o veículo 15 minutos antes da injeção de LPS.
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[00215] Os camundongos foram em seguida humanamente eutanasiados quatro horas após a injeção intraperitoneal de LPS. Após a eutanásia, sangue foi coletado por uma punção intracardíaca usando EDTA como um anticoagulante. O sangue foi imediatamente centrifugado a 1.500g durante 4 minutos e o plasma foi coletado e rapidamente congelado em nitrogênio líquido. Todos os outros tecidos foram rapidamente dissecados e rapidamente congelados em nitrogênio líquido. As amostras foram armazenadas a -80 °C.
[00216] Os homogeneizados de tecido foram preparados por sonicação em Reagente M-PER gelado (Pierce Biotechnology, Rockford, ILA, EUA) contendo 1mM de fluoreto de fenilmetanosulfonila, 1X de coquetel de proteases (Roche, Inc., EUA) e 1mM de ortovanadato de sódio (Sigma- Aldrich, MO, EUA). As citocinas foram quantificadas por eletroquimioluminescência usando placas MULTI-SPOT de um kit “V-Plex Assay Kit Pro-Inflammatory Panel 1 (mouse)” (Mesoscale Discovery, EUA). Todas as amostras tratadas com LPS foram diluídas 10X com diluente 41 do kit e as amostras de controle foram ensaiadas sem diluição. A quantidade de citocinas pró-inflamatória interferon-gama, IL-1βe TNFα, produzidas, foi menor no grupo de tratamento em comparação com o grupo de controle. Exemplos de Formulações
[00217] As seguintes são formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da presente revelação. Formulação de Comprimido
[00218] Os seguintes ingredientes são misturados imediatamente e prensados em comprimidos sulcados individuais. Ingrediente Quantidade por comprimido (mg) Composto desta revelação 400 Amido de milho 50 Croscarmelose sódica 25 Lactose 120 Estearato de magnésio 5
94 / 95 Formulação de Cápsula
[00219] Os seguintes ingredientes são misturados imediatamente e adicionados em uma cápsula de gelatina de casca dura. Ingrediente Quantidade por cápsula (mg) Composto desta revelação 200 Lactose seca por atomização 148 Estearato de magnésio 2 Formulação de Injeção
[00220] O composto da revelação (por exemplo, composto 1) em 2% de HPMC, 1% de Tween 80 em água DI, pH 2,2 com MSA, q.s. para pelo menos 20 mg/mL. Composição de Inalação
[00221] Para preparar uma composição farmacêutica para distribuição por inalação, 20 mg de um composto aqui revelado são misturados com 50 mg de ácido cítrico anidro e 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9%. A mistura é incorporada em uma unidade de distribuição por inalação, como um nebulizador, que é adequado para administração por inalação. Composição Tópica de Gel
[00222] Para preparar uma composição farmacêutica tópica de gel, 100 mg de um composto aqui revelado são misturados com 1,75 g de hidroxipropilcelulose, 10 mL de glicol propilênico, 10 mL de miristato de isopropila e 100 mL de álcool purificado USP. A mistura de gel resultante é em seguida incorporada em recipientes, como tubos, que são adequados para administração tópica. Composição Oftálmica de Solução
[00223] Para preparar uma composição farmacêutica oftálmica de solução, 100 mg de um composto aqui revelado são misturados com 0,9 g de NaCl em 100 mL de água purificada e a solução é filtrada usando um filtro de 0,2 micrometro. A solução isotônica resultante é em seguida incorporada em unidades de distribuição oftálmica, como recipientes de gotas oculares, que
95 / 95 são adequados para administração oftálmica. Solução de Borrifo Nasal
[00224] Para preparar uma solução farmacêutica de borrifo nasal, 10 g de um composto aqui revelado são misturados com 30 mL de uma solução tampão de fosfato 0,05M (pH 4,4). A solução é adicionada a um administrador nasal projetado para distribuir 100 µL de borrifo para cada aplicação

Claims (33)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado por ser de Fórmula (I): (I) em que: n é 0, 1, ou 2; a linha tracejada é uma ligação opcional; Het é heteroarila opcionalmente substituída com Ra, Rb, e/ou Rc independentemente selecionados dentre alquila, alcoxila, halo, haloalquila, haloalcoxila, ciano, hidroxila, amino, aquilamino, diaquilamino, carboxila, e alcoxicarbonila; R1 é hidrogênio ou alquila; R2 é hidrogênio ou alquila; R3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloaquilalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, tioalquila, alquiltioalquila, aminoalquila, acilaminoalquila, carboxialquila, alcoxicarbonilalquila, aminocarbonilalquila, arila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila, em que heteroarila sozinha ou como parte de aralquila ou heteroaralquila está opcionalmente substituída com Rd, Re, e/ou Rf independentemente selecionados dentre alquila, alcoxila, hidroxila, halo, haloalquila, haloalcoxila, ciano, nitro, carboxila, alcoxicarbonila, amino, aquilamino, e diaquilamino; R4 é hidrogênio ou alquila; e R5 é -C(O)R6 onde R6 é alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, cicloaquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloaquilalquila em que arila ou heteroarila sozinha ou como parte de aralquila ou heteroaralquila está opcionalmente substituída com Rg, Rh, e/ou
Ri independentemente selecionados dentre alquila, alcoxila, aminoalcoxila, hidroxialcoxila, alcoxialcoxila, cicloalquiloxila, cicloaquilalquiloxila, ariloxila opcionalmente substituída, aralquiloxila opcionalmente substituída, heteroariloxila opcionalmente substituída, heteroaralquiloxila opcionalmente substituída, heterocicloalquiloxila opcionalmente substituída, heterocicloaquilalquiloxila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, haloalcoxila, ciano, nitro, hidroxila, carboxila, alcoxicarbonila, amino, aquilamino, diaquilamino, acilamino, e sulfonilamino; ou R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocicloamino de 5 a 7 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura (IA): .
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado o composto por ter a estrutura (IB): .
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de n ser 1, 2, ou 3.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de n ser 1.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de n ser 0 ou 2.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de n ser 0.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de n ser 2.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de R4 ser hidrogênio ou alquila e R5 ser -C(O)R6 onde R6 é alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, ou heterocicloalquila em que arila ou heteroarila sozinha ou como parte de aralquila ou heteroaralquila estão opcionalmente substituídas com Rg, Rh, e/ou Ri independentemente selecionados dentre alquila, alcoxila, aminoalcoxila, hidroxialcoxila, alcoxialcoxila, cicloalquiloxila, cicloaquilalquiloxila, aralquiloxila opcionalmente substituída, heteroariloxila opcionalmente substituída, heterocicloalquiloxila opcionalmente substituída, heterocicloaquilalquiloxila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, haloalcoxila, ciano, nitro, hidroxila, carboxila, alcoxicarbonila, amino, aquilamino, diaquilamino, acilamino, e sulfonilamino.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de R5 ser arila ou heteroarila opcionalmente substituída com Rg, Rh, e/ou Ri.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de R5 ser aralquila ou heteroaralquila opcionalmente substituída com Rg, Rh, e/ou Ri.
12. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de R5 ser fenila opcionalmente substituída com Rg, Rh, e/ou Ri.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de Rg ser alquila, alcoxila, halo, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, ou ciano e Rh e Ri serem independentemente selecionados dentre alquila, alcoxila, aminoalcoxila, hidroxialcoxila, alcoxialcoxila, cicloalquiloxila, cicloaquilalquiloxila, aralquiloxila opcionalmente substituída, heteroariloxila opcionalmente substituída, heterocicloalquiloxila opcionalmente substituída, heterocicloaquilalquiloxila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, haloalcoxila, ciano, hidroxila, carboxila, alcoxicarbonila, amino, aquilamino, diaquilamino, acilamino, ou sulfonilamino.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de Rg, Rh e Ri serem independentemente selecionados dentre alquila, alcoxila, halo, haloalquila, haloalcoxila, ciano, hidroxila, amino, acilamino, preferivelmente, metila, etila, metoxila, etoxila, cloro, fluoro, trifluorometila, trifluorometoxila, hidroxila, acetilamino, butanoilamino, e pentanoilamino.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formarem um anel heterocicloamino de 5 a 7 membros.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de R1 e R2 serem independentemente hidrogênio ou metila, preferivelmente hidrogênio.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de quando ambos R1 e R2 são alquila, eles não estão ligados ao mesmo carbono de anel.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de Het ser piridinila, pirimidinila, pirazinila, furanila, tienila, quinolinila, isoquinolinila, pirazolila, ou indolila, cada anel opcionalmente substituído com Ra, Rb, e Rc independentemente selecionados dentre alquila, alcoxila, halo, haloalquila, haloalcoxila, ciano, hidroxila, amino, aquilamino, diaquilamino, carboxila, e alcoxicarbonila.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de Ra, Rb, e Rc serem independentemente selecionados dentre metila, etila, metoxila, etoxila, cloro, fluoro, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, amino, metilamino, ou dimetilamino.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de Het ser piridin-3-ila.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de R3 ser hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloaquilalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, tioalquila, alquiltioalquila, aminoalquila, acilaminoalquila, carboxialquila, alcoxicarbonilalquila, aminocarbonilalquila, arila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila em que arila ou heteroarila sozinha ou em aralquila e heteroaralquila está opcionalmente substituída com Rd, Re, e/ou Rf independentemente selecionados dentre alquila, alcoxila, hidroxila, halo, haloalquila, haloalcoxila, ciano, nitro, carboxila, alcoxicarbonila, amino, aquilamino, e diaquilamino.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de R3 ser hidrogênio ou alquila, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, sec-propila, n-, sec-, iso-, terc-butila.
23.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de R3 ser aralquila opcionalmente substituída com Rd, Re, e/ou Rf , preferivelmente R3 ser benzila ou fenetila, mais preferivelmente benzila opcionalmente substituída com Rd, Re, e/ou Rf, ainda mais preferivelmente R3 ser benzila.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de R3 ser cicloaquilalquila opcionalmente substituída com Rd, Re, e/ou Rf, preferivelmente R3 ser ciclopropilmetila,
ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ou ciclo-hexilmetila opcionalmente substituída com Rd, Re, e/ou Rf.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de R3 ser heteroaralquila (por exemplo, tienilmetila, furanilmetila, piridinilmetila, quinolinilmetila, isoquinolinilmetila, indolilmetila, ou indazolilmetila) opcionalmente substituída com Rd, Re, e/ou Rf.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de R3 ser hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, preferivelmente R3 ser hidroximetila, hidroxietila, metoximetila, metoxietila, aminometila, ou aminobutila.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de a estereoquímica no carbono ao qual R3 está ligado ser (S).
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de a estereoquímica no carbono ao qual R3 está ligado ser (R).
29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
30. Método de tratamento de uma doença tratável pela inibição da ativação de NF-kB, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente que necessita da mesma, a composição farmacêutica como definida na reivindicação 29.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de a doença ser uma doença inflamatória
32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de a doença ser selecionada do grupo consistindo em doença autoimune, dor, alergias, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e sepse.
33. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de a doença ser selecionada do grupo consistindo em artrite reumatoide, osteoartrite, aterosclerose, esclerose múltipla, asma, doença inflamatória intestinal, diabetes, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, osteoporose, lúpus eritematoso sistêmico, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, acidente vascular cerebral, lesão renal aguda, glomerulonefrite, psoríase, dermatite atópica, doença de Behçet, tuberculose, doença de Crohn, colite, doença de Pagett, pancreatite, periodonite, doença inflamatória pulmonar, e nefrite lúpica.
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