KR100514201B1 - 피에이에프길항활성을갖는피페리딘유도체 - Google Patents

피에이에프길항활성을갖는피페리딘유도체 Download PDF

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KR100514201B1
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엘레나 카르셀라
페레 호따. 히메네스
누리아 레카슨
호르디 살라스
카르멘 알만사
하비에르 바트롤리
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호따. 우리아치에씨아. 에세. 아.
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Abstract

일반식 Ⅰ의 화합물 및 그의 염 및 그의 용매화물은 PAF 길항체이며, PAF 에 의하여 매개되는 각종의 질환 및 장해의 치료에 유용하다. 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 그 제조 방법이 또한 제공된다.

Description

피에이에프 길항 활성을 갖는 피페리딘 유도체
본 발명은 유효한 혈소판 활성 인자 (PAF) 길항체인 새로운 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약학적 조성물 및 PAF 와 관련된 질환의 치료에 대한 그의 용도에 관한 것이다.
혈소판 활성 인자 또는 (1 - O - 알킬 - 2 - 아세틸 - sn -글리세릴 - 3 - 포스포릴콜린), 또한 이른바 아세틸 글리세릴 에테르 포스포릴콜린(AGEPC) 또는 PAF - 아세테르는 생물체의 상이한 세포 (호염기구, 대식세포, 호중구, 혈소판) 및 조직 (심장, 폐 및 신장) 에서 합성되는 천연 포스포리피드이다.
먼저, PAF 는 능력있는 혈소판 응집제로서 설명된다. 더욱이, 말초 혈관 확장, 혈관 투과성의 증가, 기관지 수축의 유도 및 호흡관의 과민 반응과 같은 생체내에서의 다른 생물학적 활성을 갖는 것으로 상술된다. 또한, PAF 는 쥐, 구니아 피그, 토끼 및 개에서 페성 및 신성 고혈압에 수반되는 즉각적인 저혈압을 일으키며, 지금까지 설명된 가장 능력있는 궤양 유발제로 평가된다.
결과적으로, PAF 는 천식, 페혈성 쇼크, 이식 거부, 혈전증, 궤양, 염증 및 신장 질환과 같은 많은 병리학적 과정에 관련된 매개자이다.
구조적 관점에서 최근의 선행 기술이라고 믿어지는 유럽특허 EP 441226에는 본 발명의 화합물과는 상이한 PAF 길항 활성을 갖는 피리 딜시아노메틸피페라진 및 피페리딘이 개시되어 있다.
본 발명은 일반석 (I) 의 신규의 피페리딘 유도체 및 그의 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다:
[상기 식중, m 은 0, 1 또는 2 이고;
a, b 및 c 는 CR (식중, 각각의 R 은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬을 나타낸다.) 을 나타내며;
R1 은 C1-4 알킬 또는 C3-7 시클로알킬을 나타내고;
A 는 -CO-, -SO2-, -HHCO- 또는 -OCO- 를 나타내며;
B 는 하기 식 (i) 의 기를 나타내며, A 가 -CO- 또는 -SO2- 를 나타낼 때에는 하기 식 (ii) 또는 하기 식 (iii) 의 기를 나타낼 수 있으며;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
R2 또는 R3 중 하나는 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타내고, 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시 - C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴 - C1-4 알킬을 나타내며;
Z 은 수소, C1-4 알킬, -CH2-OR4, -COOR4 또는 -CONR4R5 를 나타내고, A 가 -CO- 또는 -SO2- 를 나타낼 때에는 Z 는 또한 히드록시, -NR4R5, -NR6C(=O)OR4, -NR6C(=O)R4, -NR6C(=O)NR4R5, -N(OH)C(=O)NR4R5 또는 -NR6SO2R4 를 나타내고; 또는
Z 및 R3 은 함께 G2-5 폴리메틸렌 사슬 (이경우, R2 는 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타낸다.) 을 형성하며;
R4 는 수소, C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴 - C1-4 알킬을 나타내고;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내며;
R7 은 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬 또는 비스아릴-C1-4 알킬을 나타내고;
Y 는 수소, C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, -C(=O)OR4, -C(=O)R4, -C(=O)NR4R5, 또는 -SO2R4 를 나타내며;
상기 정의에서 나타나는 아릴은 페닐, 또는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬카르보닐옥시, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬카르보닐아미노 또는 C1-4 알콕시카르보닐아미노로 부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된 페닐기이다.]
본 발명은 또한, 식 I 의 화합물의 유효량 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 PAF 에 의하여 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용되는 식 I 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물을 제공하는 것이다. 페혈성 쇼크, 아나필락시성 쇼크, 출혈 쇼크 및 심근 허혈과 같은 허혈증 및 쇼크 상태; 췌장염; 및 천식, 피부염, 두드러기, 관절염 및 건선과 같은 과민반응 및 염증에 관련된 질환의 치료 및 예방용 의약의 제조에 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 포유류에서 식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물의 유효량을 상기 포유류에 투여하는 것으로 이루어지는, PAF 에 의하여 매개되는 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 페혈성 쇼크, 아나필락시성 쇼크, 출혈 쇼크 및 심근 허혈과 같은 허혈증 및 쇼크 상태; 췌장염; 및 천식, 피부염, 두드러기, 관절염 및 건선과 같은 과민반응 및 염증과 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법으로, 그 필요로하는 포유류에게 식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물의 유효한 양을 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는 방법이 바람직하다.
본 발명은 또한 하기로 이루어지는 식 I 의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[상기 식중, a, b, c, m 및 R1 은 식 I 의 상기 기재된 의미와 동일하다.]
(A) 상기 식 Ⅱ 의 화합물을, 식 BCOOH (Ⅲ) 의 산, 식 BSO2Cl (Ⅳ) 의 염화술포닐, 식 BOC(=O)G (Ⅴ) 의 화합물, 식 BNHC(=O)G (Ⅵ) 의 화합물 또는 식 BN=C=O (Ⅶ) 의 화합물 또는 산 염화물 또는 무수물과 같은 적당한 유도체 (B 는 상기 기재된 의미와 동일하며, G 는 클로로 또는 -OPh 와 같은 우수한 이탈기를 나타낸다.) 와 반응시키거나; 또는
(B) 하나 또는 복수의 단계로, 식 I 의 화합물을 식 I 의 또 다른 화합물로 전환시키고; 및
(C) 소망된다면, 단계 A 또는 B 이후에, 식 (I) 의 화합물과 산을 반응 시켜, 해당 산 부가 염을 생성한다.
본 발명은 또한 식 Ⅱ 의 신규의 중간 산물을 제공한다:
[상기 식중, a, b, c, m 및 R1 은 식 Ⅰ 의 상기 기재된 의미와 동일하다.]
식 Ⅱ 의 화합물은 본 발명의 화합물의 제조에서 가치있는 중간 산물이다.
식 Ⅰ 의 화합물은 하나 이상의 비대칭성 중심을 가질 수 있어, 입체 이성질체를 생성할 수 있다. 본 발명은 그 각각의 입체 이성질체뿐만 아니라 그의 혼합물도 포함한다. 더욱이, 본 발명의 몇몇 화합물은 시스/트랜스 이성질을 나타낼 수 있다. 본 발명은 그 각각의 기하 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
상기 정의에서, 기 또는 기의 일부로서 용어 C1-4 알킬은 탄소수 1 내지 4 의 직쇄의 또는 분지쇄의 알킬기를 의미한다. 그러므로, 그것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s - 부틸, 및 t - 부틸을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 C1-4 알콕시는 상기 언급된 C1-4 알킬기와 에테르 반응기의 산소 원자의 통합으로 부터 유래되는 기를 의미한다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s - 부톡시 및 t - 부톡시가 포함된다.
할로겐기 또는 그 약어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
기 C3-7 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
기 C2-5 폴리메틸렌은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 팬틸렌을 나타낸다.
C1-4 할로알킬기는 하나 이상의 할로겐원자 (즉, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 에 의한 C1-4 알킬기의 하나 이상의 수소원자의 치환으로부터 생성되는 기를 의미하며, 동일하거나 상이할 수 있다. 그 예로는 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 클로로에틸, 플루오로에틸, 요오도에틸, 2, 2, 2 - 트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 플루오로프로필, 클로로프로필, 2, 2, 3, 3, 3 -펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 플루오로부틸, 및 노나플루오로부틸이 포함된다.
C1-4 할로알콕시기는 하나 이상의 할로겐원자에 의하여 C1-4 알콕시기의 하나 이상의 수소원자의 치환으로부터 생성되는 기를 의미하며, 동일하거나 상이할 수 있다. 그 예로는 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 클로로에톡시, 플루오로에톡시, 요오도에톡시, 2, 2, 2 - 트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 플루오로프로폭시, 클로로프로폭시, 2, 2, 3, 3, 3 -펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 플루오로부톡시, 및 노나플루오로부톡시가 포함된다.
C1-4 알킬아미노 또는 C1-4 디알킬아미노 기는 아미노기의 하나 또는 둘의 수소원자가 하나 또는 둘의 C1-4 알킬기로 각각 치환되어 생성되는 기를 나타내며, 동일하거나 상이할 수 있다. 그 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 프로필아미노, 디프로필아미노, 이소프로필아미노 및 디이소프로필아미노가 포함된다.
C1-4 알킬카르보닐기는 C1-4 알킬기와 카르보닐기의 통합으로부터 생성되는 기를 의미한다. 그 예로는 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 및 부타노일이 포함된다.
C1-4 알킬카르보닐옥시기는 C1-4 알킬카르보닐기와 에테르 반응기의 산소원자와의 통합으로부터 생성되는 기를 의미한다. 그 예로는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 이소프로피오닐옥시, 및 부타노일옥시가 포함된다.
C1-4 알콕시카르보닐기는 C1-4 알콕시기와 카르보닐기의 통합으로부터 생성되는 기를 의미한다. 그 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, s - 부톡시카르보닐 및 t - 부톡시카르보닐이 포함된다.
C1-4 알킬술포닐기는 C1-4 알킬기와 술포닐기의 통합으로부터 생성되는 기를 의미한다. 그 예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, s - 부틸술포닐, 및 t - 부틸술포닐이 포함된다.
C1-4 알킬술피닐기는 C1-4 알킬기와 술피닐기의 통합으로부터 생성되는 기를 의미한다. 그 예로는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, s - 부틸술피닐, 및 t - 부틸술피닐이 포함된다.
C1-4 알킬티오기는 C1-4 알킬기와 티오에테르 반응기의 황원자의 통합으로부터 생성되는 기를 나타낸다. 그 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s - 부틸티오, 및 t - 부틸티오가 포함된다.
C1-4 알킬카르보닐아미노기는 C1-4 알킬카르보닐기에 의한 아미노기의 수소원자의 치환으로부터 생성되는 기를 나타낸다. 그 예로는 아세트아미도, 프로판아미도 및 이소프로판아미도가 포함된다.
C1-4 알콕시카르보닐아미노기는 C1-4 알콕시카르보닐기에 의한 아미노기의 수소원자의 치환으로부터 생성되는 기를 나타낸다. 그 예로는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, 이소부톡시카르보닐아미노, s - 부톡시카르보닐아미노, 및 t - 부톡시카르보닐아미노가 포함된다.
C1-4 알콕시 C1-4 알킬기는 C1-4 알콕시기에 의한 C1-4 알킬기의 수소원자의 치환으로부터 생성되는 기를 나타낸다. 그 예로는 다른 것들중에서 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 이소프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 이소부톡시메틸기, s - 부톡시메틸기, t - 부톡시메틸기, 2 - 메톡시에틸기, 2 - 에톡시에틸기, 2 - 프로폭시에틸기, 2 - 이소프로폭시에틸기, 2 - 부톡시에틸기, 2 - 이소부톡시에틸기, 2 - s - 부톡시에틸기, 2 - t - 부톡시에틸기, 1 - 메톡시에틸기, 1 - 에톡시에틸기, 1 - 프로폭시에틸기, 1 - 이소프로폭시에틸기, 1 - 부톡시에틸기, 1 - 이소부톡시에틸기, 1 - s -부톡시에틸기, 및 1 - t - 부톡시에틸기를 포함한다.
아릴 C1-4 알킬기는 상기 정의된 것처럼 아릴기에 의한 C1-4 알킬기의 수소원자 하나의 치환으로부터 생성되는 기를 나타낸다. 그 예에는 다른 것들중에서 벤질, 1 - 페닐에틸, 3 - 페닐프로필, 2 - 페닐프로필, 1 - 페닐프로필, 4 - 페닐부틸, 3 - 페닐부틸, 2 -페닐부틸 및 1 - 페닐부틸이 포함되며, 페닐기는 아릴기의 정의에서 상기 정의된 것처럼 치환될 수 있다.
비스아릴 C1-4 알킬기는 상기 정의된 것처럼 두 개의 아릴기에 의한 C1-4 알킬기의 수소원자 두개의 치환으로부터 생성되는 기를 나타내며, 동일하거나 상이할 수 있다. 그 예에는 다른 것들중에서 디페닐메틸, 2, 2 - 디페닐에틸, 1, 1 - 디페닐에틸, 1, 2 - 디페닐에틸, 3, 3 - 디페닐프로필, 2, 2 - 디페닐프로필, 1, 1 - 디페닐프로필, 3, 2 - 디페닐프로필, 1, 3 - 디페닐프로필, 및 1, 2 -디페닐프로필로, 페닐기는 아릴기의 정의에서 기재된 것처럼, 치환될 수 있다.
바람직한 화합물은 독립적으로 또는 임의의 상화성 있는 조합으로,
m 은 1 또는 2 를 나타내고;
n 은 0, 1 또는 2 를 나타내며;
A 는 -CO- 또는 -SO2-를 나타내고;
A 는 -NHCO- 또는 -OCO-를 나타내며;
B 는 식 (i) 의 기를 나타내고;
B 는 식 (ii) 의 기를 나타내고;
B 는 식 (iii) 의 기를 나타내고,
Z 는 수소, C1-4 알킬, -CH2-OR4, -COOR4, 또는 -CONR4R5 를 나타내고, A 가 -CO- 또는 -SO2-를 나타낼 때에는 Z는 또한 히드록시, -HR6C(=O)OR4, -NR6C(=O)R4 또는 -HR6SO2R4 를 나타내고;
Z 및 R3 은 함께 C2-5 폴리메틸렌 사슬을 형성하며;
R7은 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타내고;
아릴은 페닐, 또는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시 또는 아미노로 부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된 페닐기인 화합물을 포함한다.
따라서, 식 (Ⅰ)의 화합물의 바람직한 종류는 하기이다:
m 은 1 또는 2이고;
a, b 및 c 는 CR (식중, 각각의 R 은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬을 나타낸다.) 을 나타내며;
R1 은 C1-4 알킬 또는 C3-7 시클로알킬을 나타내고;
A 는 -CO- 또는 -SO2- 를 나타내며;
B 는 하기 식 (i), (ii) 또는 식 (iii) 의 기를 나타내며;
n 은 1 또는 2 를 나타내고;
R2 또는 R3 중 하나는 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타내고, 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시 - C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴 - C1-4 알킬을 나타내며;
Z 은 수소, C1-4 알킬, -CH2-OR4, -COOR4 또는 -CONR4R5, 히드록시, -NR6C(=O)OR4, -NR6C(=O)R4 또는 -NR6SO2R4 를 나타내고; 또는 Z 및 R3 은 함께 C2-5 폴리메틸렌 사슬 (이경우, R2 는 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타낸다.) 을 형성하며;
R4 는 수소, C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴 C1-4 알킬을 나타내고;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내며;
R7 은 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타내고,
Y 는 수소, C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, -C(=O)OR4, -C(=O)R4, -C(=O)NR4R5, 또는 -SO2R4 를 나타내며; 및
상기 정의에서 나타나는 아릴은 페닐, 또는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시 또는 아미노로 부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 기로 치환된 페닐기이다.
이러한 종류내에서 화합물의 바람직한 기는 하기이다:
B 는 식 (i) 또는 식 (iii) 의 기를 나타내며;
R2 또는 R3 중 하나는 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타내고, 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시 - C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴 - C1-4 알킬을 나타내며;
Z 은 수소, C1-4 알킬, -CH2-OR4, -COOR4 또는 히드록시를 나타내고; 또는 Z 및 R3 은 함께 C2-5 폴리메틸렌 사슬 (이경우, R2 는 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타낸다.) 을 형성하며;
R4 는 수소, C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴 C1-4 알킬을 나타내고;
R7 은 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 및
Y 는 수소, C1-4 알킬, 아릴 또는 -SO2R4 를 나타낸다.
이러한 종류의 화합물의 바람직한 또 다른 기는 하기이다:
B 는 식 (ii) 의 기를 나타내며; 및
R2 또는 R3 중 하나는 C1-4 알키 또는 아릴을 나타내고, 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 - C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴 - C1-4 알킬을 나타낸다.
식 Ⅰ 의 화합물의 또 다른 바람직한 종류는 하기이다:
a, b 및 c 는 CR (식중, 각각의 R 은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬을 나타낸다.) 을 나타내며;
R1 은 C1-4 알킬 또는 C3-7 시클로알킬을 나타내고;
A 는 -NHCO- 또는 -OCO-를 나타내며;
B 는 하기 식 (i) 의 기를 나타내며;
n 은 0 또는 1 을 나타내고;
R2 또는 R3 중 하나는 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타내고, 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시 - C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴 - C1-4 알킬을 나타내고;
Z 은 수소, C1-4 알킬, -CH2-OR4, -COOR4 또는 -CONR4R5 를 나타내고; 또는 Z 및 R3 은 함께 C2-5 폴리메틸렌 사슬 (이경우, R2 는 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타낸다.) 을 형성하며;
R4 는 수소, C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴 C1-4 알킬을 나타내고;
R5는 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내며; 및
상기 정의에서 아릴은 페닐, 또는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시 또는 아미노로 부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 기로 치환된 페닐기이다.
몇가지 특정 화합물의 구조식이 그 제조가 기술된 실시예에 해당하는 번호와 함께 하기에 나타난다:
식 Ⅰ 의 화합물은 염기성 질소원자를 함유하며, 결과적으로 그들은 산과 함께 염을 형성할 수 있으며, 이것은 또한 본 발명에 포함된다. 그것이 치료목적에 사용될 때에 약학적으로 허용가능하다면, 즉 본 분야에서 잘알려져 있듯이 유리 화합물에 비교하여 감소된 활성 (또는 허용할 수 없는 감소된 활성) 또는 증가된 독성 (허용할 수 없는 증가된 독성) 을 갖지 않는다면, 이러한 염의 성질에는 특별한 제한이 없다. 이러한 염의 예로는 하기가 포함된다 : 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 과염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과의 염; 및 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p - 톨루엔술폰산, 푸마르산, 옥살산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산과 같은 유기산과의 염; 및 본 분야의 숙련자에게는 잘알려진 다른 광물성 및 카르복실산과의 염이 포함된다. 그러한 염은 유리 염기를 종래의 방법으로 염을 제조하기 위한 충분한 양의 목적의 산과 반응시켜 제조한다. 유리 염기 및 그의 염은 용해도와 같은 특정의 물리적 성질이 다르나, 본 발명의 목적에는 모두 상응한다.
본 발명의 목적은 수화물 형태를 포함하는 용매화물 형태뿐만 아니라 비용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와의 용매화물의 형태는 본 발명의 목적을 위한 비용매화물의 형태에 상응한다.
본 발명의 몇가지 화합물은 상이한 부분 입체 이성질체 및/또는 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 부분 입체 이성질체는 크로마토그래피 또는 분획 결정법과 같은 종래기술을 사용하여 분리할 수 있다. 광학 이성질체는 광학적으로 순수한 이성질체를 생성하기 위하여 광학 분해의 임의의 종래의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 그러한 분해는 일반식 1 의 산물 뿐만 아니라 임의의 키랄 합성 중간 산물로 수행될 수 있다. 광학 분해 기술은 키랄상의 크로마토그래피에 의한 분리 또는 부분 입체 이성질체 쌍의 형성, 분해 및 연속적인 두 거울상 이성질체의 회수를 포함한다. 광학적으로 순수한 이성질체는 또한 거울상 이성질체 특이 합성을 사용하여 개별적으로 수득될 수 있다. 본 발명은 합성에 의하여 수득되든지 또는 물리적인 혼합에 의하여 수득되든지 개개의 이성질체 및 그 혼합물 (예, 라세미 혼합물) 모두를 포함한다.
더욱이, 본 발명의 화합물중의 몇몇은 시스/트랜스 이성질로 존재할 수 있다. 기하 이성질체는 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 종래의 기술로 분리될 수 있다. 그러한 분리는 식 Ⅰ 의 산물 또는 그의 임의의 합성 중간산물 모두로 수행될 수 있다. 그 개개의 이성질체는 또한 입체특이 합성법을 사용하여 수득될 수 있다. 본 발명은 기하 이성질체 및 그의 혼합물 각각을 포함한다.
식 Ⅰ 의 화합물은 하기 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
주어진 화합물의 제조에 사용되는 방법은 그 화학적 구조에 따라 다양할 수 있다는 것은 본 분야의 숙련자에게는 분명하다. 그 반응은 사용되는 시약과 재료 및 수행될 전환에 적절한 용매로 수행된다. 더욱이, 하기 기재된 몇가지 방법중에서, 종래의 보호기, 예를 들면 하기 기재된 기를 사용하여 반응성 또는 불안정한 기를 보호하는 것이 소망되거나 필요하다. 이러한 보호기의 성질 및 그 도입 및 제거를 위한 방법이 선행기술에 잘 공지되어 있다 (참조, Greene T. W., "Protective Groups in Organic Symthesis", John Wiley ＆ Sons, New York, 1981).
식 Ⅰ 의 화합물은 식 BCOCl (Ⅷ) 의 산 염화물, 식 BSO2Cl (Ⅳ) 의 염화술포닐, 식 BOC(=O)G (Ⅴ) 의 화합물, 식 BNHC(=O)G (Ⅵ) 의 화합물 또는 식 BN=C=O (Ⅶ) 의 화합물과의 반응으로 식 Ⅱ 의 아민으로부터 일반적으로 수득될 수 있다:
[상기 식중, B, a, b, c, m 및 R1 은 상기 기재된 의미와 동일하며, G 는 염소 또는 -OPh 와 같은 우수한 이탈기이다.]
이러한 반응은 적당한 용매중에서, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 양성자 스캐빈져 아민의 존재하에서 또는 용매로서 염기를 사용하여 수행된다. 적당한 용매의 예에는 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류; 및 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류가 포함된다. 그 반응은 바람직하게는 0 ℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 수행된다. 산 염화물의 대안으로서, 무수물이 사용될 수 있다. 식 Ⅶ 의 이소시아네이트 유도체는 식 BCO2H (Ⅲ) 의 해당산 유도체로 부터 공지의 방법 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에서 디페닐포스포릴아지드로의 처리로 미리 제조되거나 또는 거기서 생성될 수 있다.
본 분야의 숙련자에게는 분명한 것처럼, 식 Ⅰ 의 화합물 (A 는 -NHCO-를 나타낸다.) 은 또한 관련된 반응기의 반응성을 역전시켜, 즉 식 BNH2 (Ⅸ) 의 아민을 아민 Ⅱ 의 반응성 카르바메이트 유도체, 예를 들면 표준 조건에서 페닐 클로로포르메이트의 처리와 같은 종래의 방법에 의하여 아민 Ⅱ 로 부터 제조될 수 있는 유도체인 페닐카르바메이트 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다.
이외에, 식 Ⅰ 의 화합물 (A 는 -CO-를 나타낸다.) 은 또한 식 Ⅱ 의 아민과 식 BCOOH (Ⅲ) 의 카르복실산사이의 탈수 반응으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 아미드 결합 형성의 임의의 종래의 반응, 예를 들면 아민을 디이미드, 즉 디시클로헥실카르보도이미드와 같은 적합한 축합제의 존재하에서 산 단독으로, 또는 1 - 히드록시벤조트리아졸과 배합하여 수행될 수 있다. 이러한 반응은 예를 들면 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 예를들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서 수행된다. 그 반응은 6 내지 24 시간의 바람직한 반응 시간으로 0 내지 60 ℃ 의 바람직한 온도로 수행된다.
더욱이, 식 Ⅰ 의 화합물은 또한 식 Ⅰ 의 또 다른 화합물로 부터의 상호 전환으로 수득될 수 있다.
따라서, 예를 들면 식 Ⅰ 의 화합물 [B 는 식 (i) 의 기 (Z 는 -NR6C(=O)OR4, -NR6C(=O)R4, -NR6C(=O)NR4R5 또는 -NR6SO2R4 를 나타낸다.), 또는 식 (iii) 의 기 (Y 는 수소원자와 상이하다.)를 나타낸다]은 도식 1 에 나타난 것처럼, 본 분야의 숙련자에게는 잘알려진 종래의 반응으로 식 Ⅰ 의 해당 화합물[B 는 식 (i) 의 기 (Z 는 -NHR6을 나타낸다), 또는 식 (iii) 의 기 (Y 는 H를 나타낸다) 를 나타낸다] 로 부터 각각 제조될 수 있다. 그의 예는 알킬화, 아실화, 술폰아미드, 카르바메이트 및 우레아의 제조를 포함한다. 이러한 반응은 문헌에 폭넓게 기재되어 있으며, 그러한 전환을 위하여 유기 화학에 일반적으로 사용되는 조건에 따라 수행된다.
이러한 식 Ⅰ 의 화합물 [B 는 식 (i) 의 기 (Z 는 -NHR6 을 나타낸다), 또는 식 (iii) 의 기 (Y 는 H를 나타낸다) 를 나타낸다] 은 식 Ⅲ 의 산 (또는 해당 산 염화물 또는 무수물) 또는 식 Ⅳ 의 술포닐 염화물 (아미노기가 아미노보호기 (P) 로 차페된) 로 부터 출발하는 것을 제외하고, 도식 Ⅰ 에 나타난 것처럼 화합물의 Ⅰ 의 제조에 대하여 상기 기재된 일반적인 방법에 의하여 제조될 수 있다. 아미노 보호기로서, 본 분야에 공지된 임의의 아미노 보호기, 예를 들면 t - 부톡시카르보닐기를 사용하는 것이 가능하다. 이러한 경우에, 식 Ⅰ 의 화합물을 얻기 위하여 보호기를 제거하는 연속적인 단계가 필요하다. 탈보호는 종래의 방법, 예를 들면 하기 기재된 절차를 사용하여 수행된다.
도식 I
[식중, a, b, c, R1, R2, R3, R6, R7, m 및 n 은 상기 의미를 가지며; A 는 -CO- 또는 -SO2-를 나타내고; P 는 t - 부톡시카르보닐기와 같은 아미노 보호기를 나타내고, Q 는 CO2H (따라서, 식 Ⅲ 의 산 생성) 또는 SO2Cl (따라서, 식 Ⅳ 의 술포닐 염화물 생성) 을 나타낸다.]
식 Ⅰ 의 화합물들 사이의 상호 전환의 또 다른 예는 식 Ⅰ 의 화합물에서의 니트로기의 아미노기로의 환원이다. 이러한 환원은 분자내에 존재하는 다른 반응기와 상화성있는 방향족 니트로기에 대한 임의 공지의 환원제를 사용하여 수행될 수 있다. 적당한 환원제의 예는 하기이다: 에탄올 - 물의 혼합물과 같은 적당한 용매, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비등점, 더욱 바람직하게는 50 내지 60 ℃ 의 온도 및 넓은 범위의 pH 조건하에서의 Zn; 물 및 유기 용매, 예를 들면 테트히드로푸란, 에탄올 또는 피리딘과의 혼합물과 같은 적당한 용매에서의 Na2S2O4; 에탄올과 같은 적당한 유기 용매에서의 넓은 pH 범위에서 SnCl2; 넓은 범위의 pH 조건하에서 Sn 또는 Fe; 에탄올과 같은 적당한 유기 용매중의 Sn, Co 또는 Pd 염과 같은 적당한 촉매의 존재하에서 NaBH4; 및 Pd/C 의 존재하에서 포름산 또는 암모늄 포르메이트. 이외에, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 바람직하게는 대기압 내지 10 atm 의 압력하에서, 바람직하게는 1 내지 48 시간의 반응 시간동안, 알콜과 같은 적당한 용매중의, 탄소상 백금과 같은 촉매 존재하의 수소화 반응에 의하여 환원 반응이 수행될 수 있다.
본 분야의 숙련자에게는 분명한 것처럼, 상기 설명된 치환체의 상호 전환은 식 Ⅰ 의 최종 화합물 또는 그의 임의의 합성 중간 산물에서 수행될 수 있다.
식 Ⅰ 의 화합물의 염은 예를 들면 염산, 황산, 질산, 옥살산 또는 푸마르산과 같은 산의 처리에 의한 종래의 방법으로 제조될 수 있다.
식 Ⅱ 의 아민은 하기 나타나는 도식 2 에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
[식중, a, b, c, m 및 R1 은 상기 기재된 의미를 가지며, P 는 t - 부톡시카르보닐기와 같은 아미노 보호기를 나타내며, L 은 할로겐 또는 C1-6 알콕시기를 나타낸다.]
첫 번째 단계 (단계 A) 에서, 식 X 의 화합물을 할로겐화 탄화수소, 예를들면 클로로포름과 같은 적당한 용매에서, 트레에틸아민과 같은 양성자 스캐빈져 아민의 존재하에서 적당한 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비등점의 온도로 식 XI 의 화합물과 반응시켜 식 XⅡ 의 화합물을 생성한다.
식 XⅡ 의 화합물의 환원 (단계 B) 은 식 XⅢ 의 화합물을 초래한다. 이러한 환원은 알콜과 같은 적당한 용매중에서, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 적당한 온도, 바람직하게는 실온 내지용매의 비등점의 온도로, 대기압 내지 10 atm 의 압력으로 바람직하게는 1 내지 48 시간의 반응시간 동안 수소화 반응으로 수행될 수 있다. 이외에, 이러한 환원은 물 및 유기 용매 (예를 들면, 테트라히드로푸란, 에탄올 또는 피리딘) 의 혼합물과 같은 적당한 용매중에서 Na2S2O4 와 같은 적당한 환원제를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 C 에서, 식 Ⅷ 의 화합물을 알콜, 예를들면 에탄올과 같은 적당한 용매의 존재하에서, 식 R1C(=NH)OR8.HX (XV, 여기서 R1 은 상기 기재된 의미를 가지며, R8은 C1-6 알킬을 나타내고, Ⅹ 는 할로겐을 나타낸다.) 의 이미노 에테르 염과 반응시켜 식 XⅥ 의 화합물을 생성한다. 이러한 반응은 바람직하게는 실온 내지 용매의 비등점의 온도로, 6 내지 48 시간의 바람직한 반응시간동안 수행될 수 있다. 이외에, 이미노 에테르 대신에 식 R1COOH (XⅥ) 의 카르복실산, 식 R1COX 의 (XⅦ) 의 산 할로겐화물, 식 (R1CO)2O (ⅩⅧ) 의 무수물 또는 식 R1C(OR8)3 (ⅩⅨ, 식중 R1, X 및 R8 은 상기와 동일한 의미를 갖는다.) 의 트리알킬오르토에스테르를 사용하는 것도 가능하다.
최종적으로, 식 ⅩⅣ (단계 D) 의 화합물의 피페리딘성 질소원자의 탈보호는 식 Ⅱ 의 화합물을 초래한다. 이러한 탈보호에 사용되는 제제 및 사용되는 반응조건은 존재하는 보호기의 성상에 따라 달라진다.
따라서, 보호기가 t - 부톡시카르보닐기라면, 탈보호는 물, 알콜 (즉, 메탄올), 에테르 (즉, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 할로겐화 탄화수소 (즉, 디클로로메탄) 과 같은 적당한 용매중에서, 0 ℃ 내지 실온의 바람직한 온도로 산 (예를 들면, 염산, 인산, 황산 등의 무기산, 또는 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산) 을 처리함으로 수행될 수 있다.
상기 반응은 그 자체 공지의 것이며, 설명된 절차에 따라 수행될 수 있다.
식 Ⅲ 의 산 및 식 Ⅳ 의 술포닐 클로라이드는 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 폭넓게 기재되어 있으며, 또는 상업적으로 이용가능한 제품 또는 이미 문헌에 보고된 제품으로부터 출발하여 본 분야의 숙련자에게 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 이러한 반응의 예로는, 알킬화, 아실화, 이중결합에 공역 부가, 이중결합의 제조를 위한 비티히 반응, 술폰아미드의 제조, 환원성 아민화 반응 등이 포함된다. 이러한 반응 모두는 그 자체 공지이며, 보고된 조건에 따라 수행될 수 있다.
식 BOC(=O)G (V) 및 BNHC(=O)G (Ⅵ) 의 화합물은 각각 식 BOH 및 BNH2 의 해당 알콜 및 아민으로부터 종래의 방법, 예를들면 클로로포름산페닐의 처리에 의하여 쉽게 제조될 수 있다.
식 BN=C=O (Ⅶ) 의 이소시아네이트는 식 BCOOH (Ⅲ) 의 산으로부터 일련의 하기 단계를 사용하여 제조될 수 있다:
예를 들면 디페닐포스포릴아지드의 처리에 의한 산의 아실아지드로의 전환; 및 상기 아실아지드의 연속적인 커셔스 재배열에 의한 이소시아네이트의 생성.
카르복실산으로부터 이소시아네이트의 제조 순서는 문헌에 폭널게 기재되어 있으며, 보고된 조건에 따라 수행될 수 있다.
식 Ⅹ, XI, XV, XⅥ, XⅦ, XⅧ 및 XⅨ 의 화합물 뿐만아니라 식 BOH 의 알콜 및 식 BNH2 의 아민은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 폭넓게 기재되어 있으며 또는 상업적으로 이용가능한 제품으로부터 출발하여 본 분야에 공지된 것과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
강력한 PAF 길항체인 일반 식 Ⅰ 의 화합물은 PAF 가 관련된 순환기 질환, 예를 들면 혈전증, 뇌졸증 (즉, 내출혈, 뇌혈전증), 협심증, 혈전성 정맥증, 혈소판 감소증 자반병, 신염 (즉, 사구체 신염), 당뇨성 신염, 췌장염; 허혈 및 쇼크 상태 (즉, 심각한 감염 또는 수술후에 관찰되는 페혈성 쇼크, 내독소에 의하여 야기되는 혈관내 응집 증후군, 아나필락시성 쇼크, 출혈 쇼크, 심근 수축); PAF 가 관련된 소화기 질환 (즉, 위궤양, 염증성 보울 질환); 과민 반응 및 염증에 관련된 질환 (즉, 천식, 피부염, 두드러기, 관절염, 건선); 페렴; 기관 이식 후에 증가된 PAF 의 생성에 기인한 거부; 수술후 기관 기능부전 (즉, 심장, 간 및 신장) 및 PAF 가 관련된 다른 모든 상태의 치료를 위한 예방 및 치료 의약으로서 유용하다. 그것들은 또한 세포 분열 및/또는 자궁상의 난자 착상을 억제함으로 암컷 포유류의 피임용, 자궁내막증의 치료 또는 과도한 엔도텔린의 분비에 의하여 야기되는 고엔도텔린증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
개시된 화합물의 활성에 따라, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 함께, 필요하다면 부형제 및 선택적으로 다른 보조제를 함유하는 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물은 상이한 약학적 제형으로 투여될 수 있으며, 그의 분명한 성상은 공지되어 있다시피, 그 투여 경로의 선택 및 치료할 병리학적 성상에 따라 달라진다.
따라서, 경구 투여용의 본발명의 고형의 조성물은 압착된 정제, 분산성 분말, 과립 및 캡슐을 포함한다. 정제로서, 유효 성분은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면 락토스, 전분, 마니톨, 미세결정 셀룰로오스 또는 인산칼슘과 혼합하고; 과립화 및 붕괴제, 예를들면 콘 스타치, 젤라틴, 미세결정 셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈; 및 윤활제, 예를들면 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석과 혼합된다. 그 정제는 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시켜, 장기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공하기 위하여 공지의 기술로 피복될 수 있다. 위성막피복 또는 장성 막 피복 정제는 당, 겔라틴, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 아크릴성 수지로 만들어질 수 있다. 또한 지연된 작용을 갖는 정제는 역행성 삼투 현상을 제공하는 갈락투론산 중합체와 같은 부형제를 사용하여 수득될 수 있다. 경구용의 제형은 흡수 가능한 물질, 예를 들면 겔라틴과 같은 경질의 캡술로 제시될 수 있으며, 여기서 유효 성분은 불활성 고형의 희석제 및 윤활제, 또는 고착성 물질, 예를들면 에톡시화 포화 글리세리드와 혼합된다. 연질의 겔라틴 캡슐은 또한 유효성분이 물 또는 오일성 매질, 예를들면 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 것도 가능하다.
물의 첨가에 의한 현탁액의 제형에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 보습제, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검트라가칸트, 크산탄검, 검 아카시아와 같은 현탁제, 및 메틸 또는 n - 프로필 - p - 히드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 방부제와의 혼합물로 유효 성분을 제공한다. 부가적인 부형제, 예를 들면 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 존재할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 일반적으로 사용되는 예를 들면 증류수, 에탄올, 솔비톨, 글리세롤, 또는 프로필렌 글리세롤과 같은 불활성 희석제를 함유하는 유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘렉시르(elixirs)를 포함한다. 그러한 조성물은 또한 보습제, 지연제, 감미제, 향미제, 향수, 방부제 및 완충액과 같은 보강제를 더 함유할 수 있다.
경구 투여용 다른 조성물로는 공지의 방법에 따라 제조될 수 있는 분무 또는 에어로졸 조성물이 포함된다. 이러한 조성물은 용액 또는 현탁액의 방울 형태 또는 분말의 형태로 유효성분을 분산할 수 있으며, 적당한 추진제를 함유한다.
볼러스 주입 (bolus injection) 또는 연속적인 주입에 의한 비경구 투여용의 본 발명에 따른 주사제용 제형은 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매중의 멸균의 수성 또는 비수성의 용액, 현탁액, 또는 유제를 포함한다. 수성 용매 또는 현탁 매질의 예는 주사용 증류수, 링게르 용액, 및 등장의 염화나트륨 용액이다. 비수성의 용매 또는 현탁 매질의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 을리브유와 같은 식물성 오일, 또는 에탄올과 같은 알콜이다. 이러한 조성물은 또한 습윤, 보존, 유화 및 분산제와 같은 보강제를 포함한다. 그것들은 임의의 공지의 방법에 따라 멸균될 수 있고, 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주입가능한 매질에 용해될 수 있는 멸균의 고형의 조성물의 형태로 제조될 수 있다. 모든 성분이 멸균될 때에, 멸균 환경에서 제조된다면, 주입 가능한 제형은 멸균성을 유지한다.
본 발명의 화합물은 또한 의약의 직장 투여용의 좌약 또는 관장제 (수성 또는 오일 용액뿐만 아니라 현탁 또는 유제를 포함) 의 형태로 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 하기의 종래 방법에 따라 제조된다: 예를 들면, 좌약은 유효 성분을 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 종래의 좌약 기재와 혼합함으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 조성물은 크림, 연고, 페이스트, 로션, 겔, 스프레이, 거품, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 분말을 포함한다. 그러한 조성물은 종래의 제형이며, 본 분야의 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 눈에 투여될 때에, 적당한 멸균 수성 또는 비수성의 용매중의 용액 또는 현탁액으로 제형될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 완충액 및 방부제를 포함할 수 있다.
그 투여량 및 투여 횟수는 환자의 증상, 연령 및 체중뿐만 아니라 투여 경로에 따라 달라지지만, 일반적으로 본 발명의 화합물은 성인의 경우 경구적으로 1 일 투여량 1 - 1000 mg, 바람직하게는 5 - 250 mg 의 투여량으로 1 회 또는 나누어서 투여될 수 있다. 인간 환자에게 있어서, 바람직한 투여량은 0.005 내지 20 mg/체중 kg, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 5 mg/kg 체중 이다.
국소 투여용 조성물은 전형적으로 0.5 내지 10 중량% 의 식 Ⅰ 의 화합물을 함유한다.
하기는 정제, 캡슐, 시럽, 에어로졸, 주사제 및 크림용의 대표적인 제형이다:
정제
식 Ⅰ 의 화합물 100 mg
이염기성 인산칼슘 125 mg
나트륨 전분 글리콜레이트 10 mg
활석 12.5 mg
스테아르산마그네슘 2.5 mg
250.0 mg
경질의 겔라틴 캡슐
식 Ⅰ 의 화합물 100 mg
락토스 197 mg
스테아르산마그네슘 3 mg
300 mg
시럽
식 Ⅰ 의 화합물 0.4 g
수크로스 45 g
향미제 0.2 g
감미제 0.1 g
물 잔량 100 ml
에어로졸
식 Ⅰ 의 화합물 4 g
향미제 0.2 g
프로필렌 글리콜 잔량 100 ml
적당한 추진제 1 단위
주사제
식 Ⅰ 의 화합물 100 mg
벤질산 알콜 0.05 ml
프로필렌 글리콜 1 ml
물 잔량 5 ml
크림
식 Ⅰ 의 화합물 2 g
디메틸 아세트아미드 2 g
백새 파라핀 25 g
스테아르산 알콜 22 g
프로필렌 글리콜 12 g
나트륨 라우릴 술페이트 1.5 g
메틸파라벤 0.3 g
정제수 31.6 g
하기의 약학적 실험은 본 발명의 화합물의 활성을 더욱 자세하게 설명한다.
약학적 실험예 1
PAF 에 의하여 유도되는 혈소판 응집 억제
혈소판 응집 연구는 본의 방법 (J. Physiol, 1962, 162, 67) 에 따라 수행하였다. 수컷 뉴질랜드 토끼 (2 - 2.5 kg 체중) 로 부터 심장 구멍으로 3.16 % 시트르산나트륨 (혈액 9 부피당 1 부피) 에 혈액을 모았다. 혈소판이 풍부한 혈장 (PRP) 를 4 ℃에서 250 g 로 10 분간 혈액을 원심분리하여 제조한다. 혈액을 3000 g 로 10 분간 더 원심 분리하여 얻은 혈소판 적은 혈장 (PPP) 으로 PRP 를 희석한다. 혈소판의 수를 3×105 세포수/mm3 으로 조정한다. 혈소판 응집은 C18-PAF (15 nM) 에 의하여 유도되고, 복식 채널 응집계 Chrono-log 560 으로 측정한다.
활성은 IC50 값, 즉 혈소판 응집 반응을 50 % 까지 억제하는 데 필요한 약품 농도로 표시한다. 그 결과는 하기 표 Ⅰ 에 나타난다.
표 Ⅰ
약학적 실험예 2
정상 혈압의 쥐에서 PAF 유발 저혈압의 억제
180 - 220 g 의 수컷 Spague-Dawley 쥐를 나트륨 펜토바르비탈 (50mg/Kg i.p.) 로 마취한다. 벡크만 R611 기록계와 연결된 Satham pressure 전환기를 사용하여 좌경동맥에서 혈압을 기록한다. 우 및 좌 대퇴골 정맥에 실험 화합물 및 PAF (0.5 ㎍ /Kg) 을 카테터로 주입한다. 실험 화합물은 PAF 3 분전에 혈관내 주입으로 투여 (1 ml/kg, 식염수에 용해) 한다. 혈압을 기록하고, 대조군에 대하여 PAF 유발 저혈압의 %억제율을 계산한다. 그 결과는 ID50 값, 즉 50 % 로 저혈압을 억제하는데 필요한 실험 화합물의 농도로 표현한다. 그 결과는 표 Ⅱ 에 나타난다.
표 Ⅱ
하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한함 없이, 설명한다.
참조예 1
1 - t - 부톡시카르보닐 - 4 - (아미노메틸) 피페리딘
CHCl3 (300 ml) 중의 4 - (아미노메틸) 피페리딘 (40 g, 0.35 몰) 의 냉각 (0 ℃) 용액에 CHCl3 (300 ml) 중의 디 - t - 부틸 디카르보네이트 (39.2 g, 0.17 몰) 의 용액을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 그 결과의 용액을 H2O 로 세척하고, 그 수성 상을 CHCl3 으로 재추출한다. 그 유기상을 모아 건조하고, 농축하여 다음 단계에 직접 사용할 수 있는 조 산물(54.1 g) 을 수득한다.
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 4.11 (broad d, J=13.4Hz, 2H), 2.69 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.8-0.8 (complex signal, 7H)
참조예 2
4 - [[1 - (t - 부톡시카르보닐) - 4 - 피페리딜] 메틸아미노] - 3 - 니트로피리딘
CHCl3 (700 ml) 중의 4 - 클로로 - 3 -니트로피리딘 (83.7 g, 0.53 몰) 의 냉각 (0 ℃) 용액에 CHCl3 (500 ml) 중의 참조예 1 에서 수득한 산물(140 g, 0.65 몰) 및 Et3N (110 ml) 의 용액을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 18 시간동안 가열하여 환류한다. 그것을 증발하고, 그 잔류물을 1 N NaOH 내지 EtOAc 에서 분배된다. 그 수성 상을 EtOAc 로 2 회 재추출하고, 유기상을 모아 건조하고, 총 부피 400 ml 로 농축한다. 밤새 냉각 (-20 ℃) 후, 황색의 고형을 모아 건조한다 (115g, 64 %).
융점 131 - 138 ℃
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 9.20 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 6.72 (d, J=5.5Hz, 1H), 418 (broad d, J=13.4Hz, 2H), 3.26 (t, J=5.9Hz, 2H), 2.72 (broad t, J=12.7Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8-0.8 (complex signal, 5H)
참조예 3
3 - 아미노 - 4 - [[1 - (t - 부톡시카르보닐) - 4 - 피페리딜] 메틸아미노] 피리딘
참조예 2 에서 수득된 산물 (26.2 g, 0.077 몰) 및 MeOH (500 ml) 중의 10 % Pd/C (3.83 g) 의 혼합물을 대기압에서 18 시간 동안 수소화 시킨다. 그 촉매를 여거하고, 여과물을 농축하여, 다음 단계에 직접 사용할 수 있는 조산물 (22.9 g, 96 %) 을 수득한다.
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 7.65 (d, J=5.5Hz, 1H, 7.64 (s, 1H), 6.59 (d, J=5.5Hz, 1H), 4.10 (broad d, J=13.4Hz, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.25 (d, J=6.5Hz, 2H), 2.74 (broad t, J=12.0Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8-0.8 (complex signal, 5H)
이외에, 하기처럼 표제 화합물을 제조한다:
피리딘 (400 ml) 중의 참조예 2 에서 수득된 산물 (82.2 g, 0.244 몰) 의 용액에 H2O (500 ml) 중의 Na2S2O4 (170 g, 0.976 몰) 의 용액을 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, EtOAc (800 ml) 내지 5 N NaOH (450 ml) 사이에서 분배한다. 유기상을 분리하고, 건조하고, 증발하여, 피리딘이 함유된 황색의 고형 (101 g) 을 수득한다.
참조예 4
1 - [[1 - (t - 부톡시카르보닐) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
EtOH (350 ml) 중의 참조예 3 에서 수득한 산물 (22.9 g, 0.07 몰)의 용액에 에틸아세티미데이트 히드로클로라이드 (9.2 g, 0.074 몰) 를 첨가하고, 그 혼합물을 4 시간동안 환류한다. 두번째 해당의 에틸아세티미데이트 히드로클로라이드를 첨가하고 (9.2 g, 0.074 몰) 그 혼합물을 18 시간 동안 더 환류한다. 마지막으로, 세번째 해당의 에틸아세티미데이트 히드로클로라이드를 첨가하고 (9.2 g, 0.074 몰), 그 혼합물을 4 시간 동안 더 가열한다. 그 용매를 진공하에서 제거하고, 그 잔류물을 CHCl3 내지 0.5 N NaOH 사이에서 분배한다. 그 유기상을 건조하고, 농축하여 잔류물 (30 g) 을 얻고, 실리카겔 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH, 10 %) 로 정제하여, 황색 고형으로서 표제 화합물 (23.4 g, 95 %) 을 생성한다.
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.5Hz, 1H) 7.22 (d, J=5.5Hz, 1H), 4.10 (broad d, J=13.4Hz, 2H), 3.96 (d, J=7.3Hz, 2H), 2.64 (broad t, J=12.7Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.2-1.0 (complex signal, 5H)
참조예 5
1 - [(4 - 피페리딜) 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
MeOH (200 ml) 중의 참조예 4 에서 수득한 산물 (23.1 g, 0.07몰) 의 냉각 (0 ℃) 용액에 6.5 N HCl (g) / 디옥산 용액 (44 ml) 을 적가하였다.
그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 증발하여 건조 하였다.
그 잔류물을 냉각하고 (0 ℃), 1 N NaOH 를 첨가하고, 그 결과의 용액을 CHCl3 으로 3회 추출한다. 그 유기상을 모아 건조하고 농축하여 황색 고형을 수득한다. (15.8 g, 98 %)
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.5Hz, 1H), 3.95 (d, J=7.3Hz, 2H), 3.06 (broad d, J=12.0Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.51 (broad t, J=12.7Hz, 2H), 2.2-1.0 (complex signal, 6H)
참조예 6
1 - (4 - 피페리딜) - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘, 히드로클로라이드
4 - (아미노메틸) 피페리딘 대신에 4 - 아미노피페리딘으로 부터 출발하여 상기 참조예 1 - 5 에서 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다 (56 %).
1H NMR (80MHz, CD3OD) δ (TMS) . 9.32 (s, 1H), 8.82 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.62 (d, J=5.5Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.9-2.2 (complex signal, 9H)
참조예 7
3, 3 - 디페닐 - 3 - 에톡시카르보닐프로피온산
a) 에틸 디페닐아세테이트
EtOH (70 ml) 중의 디페닐아세트산 (20 g, 0.094 몰) 의 용액에 톨루엔 (70 ml) 을 첨가하였다. 다음에, H2SO4 (3 ml) 을 적가하고, 그 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류하였다. 그런 후, H2O 및 EtOAc 를 첨가하고, 그 층을 분리하고, 그 유기상을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 (3회), 건조하고, 농축하여 다음 단계에 직접 사용할 수 있는 백색 고형물을 수득하였다 (23.2 g).
b) t - 부틸 3, 3 - 디페닐 - 3 - 에톡시카르보닐프로피오네미트
DMF (100 ml) 중의 NaH (파라핀중의 60 % 현탁액, 425 g) 용액에 DMF (50 ml) 중의 참조예 7a 에서 수득한 산물 (23.2 g, 0.965 몰) 의 용액을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
t - 부틸 브로모아세테이트 (13.5 ml, 0.965 몰) 을 적가하고, 그 혼합물을 60 ℃ 로 18 시간 동안 교반하였다. 그 결과의 용액을 H2O (1 ml) 로 처리하고, 그 용매를 제거하였다. H20 를 더 첨가하고, 염기성 pH 에서 EtOAc 로 추출하였다. 그 유기상을 건조하고 어두운 색의 오일로서 농축하였다.
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 7.26 (s, 10H), 4.21 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.16 (t, J=7.2Hz, 3H).
c) 표제 화합물
CH2Cl2 (20 ml) 중의 참조예 7b 에서 수득된 산물의 냉각 (0 ℃) 용액에, 트리플루오로아세트산 (2.6 ml) 을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 결과의 용액을 증발하고 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (85 %).
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 11.26 (broad s, 1H), 7.25 (s, 10H), 4.21 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.17 (t, J=7.1Hz, 3H).
참조예 8
3 - 페닐 - 3 - (페닐아미노) 프로피온산
MeOH (70 ml) 중의 아닐린 히드로클로라이드 (3.37 g, 26 mmol) 및 에틸 벤조일아세데이트 (5 ml, 26 mmol) 용액에 NaBH3CN (1.75 g) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 그 용매를 제거하고, 그 잔류물을 0.5 N HCl 내지 Et2O 에서 분배한다. 그 수성상을 1 N NaOH 로 염기성으로 만들고, CHCl3 으로 추출한다. 그 유기상을 건조하고 잔류물로 농축한다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc, 5 %) 의 정제로 에틸 3 - 페닐 - 3 - (페닐아미노) 프로피오네이트 (4.3 g, 62 %) 를 생성한다. 이러한 화합물을 염기성 조건하에서 가수분해하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 110 - 111 ℃;
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 7.10 (m, 8H), 6.63 (m, 2H), 4.85 (t, J=6.3Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 2.85 (d, J=6.5Hz, 2H).
참조예 9
3 - (4 - 니트로페닐) 아미노 - 3 - 페닐프로피온산
트랜스 - 시남산 (2 g, 13 mmol) 및 HBr (AcOH 중의 30 % 용액, 40 ml) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 증발하여 건조한다. 2 - 부탄온 (100 ml) 및 p - 니트로아닐린 (5 g, 36 mmol) 을 첨가하여 그 결과의 고형물을 취한다. 그 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류하고, 냉각하고, CHCl3 내지 1 N HCl 에서 분배한다. 그 유기상을 건조하고 잔류물로 농축한다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc, 50 %) 의 정제로 황색 고형물로서 표제 화합물을 생성한다 (0.78 g, 21 %).
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 7.99 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.33 (m, 5H), 6.56 (d, J=9.2Hz, 2H), 4.92 (t, J=6.3Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.82 (d, J=6.5Hz, 2H).
참조예 10a 및 10 b
시스- 및 트랜스- 3 - (4-니트로페닐) - 3 - 페닐프로페노산
THF (375 ml) 중의 50 % NaH (24.66 g, 0.5l 몰) 의 냉각 (0 ℃) 현탁액에 트리에틸 포스포노아세테이트 (88.2 ml, 0.44 mol) 을 적가하였다. 그 혼합물을 45 분 동안 교반하고, THF (525 ml) 중의 4 - 니트로벤조페논 (102 g, 0.45 몰) 을 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 18 시간 동안 환류하고, 냉각하고, H2O 내지 EtOAc 에서 분배한다. 그 유기상을 건조하고 잔류물 (115 g) 로 농축한다. 이러한 조물질을 MeOH (600 ml) 에 용해하고, 물 (288 ml) 중의 K2CO3 (87,2 g) 의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 4 시간 동안 환류한다. MeOH 를 제거하고, 물을 첨가하고, 헥산으로 그 용액을 추출한다. 그 수용액을 5 NHCl 을 사용하여, 산성의 pH 로 하고, CHCl3 으로 추출한다. 용매의 증발로 시스/트랜스 혼합물의 형태로 갈색의 고형물을 수득한다.
순수한 시스 이성질체 (10a) 는 EtOAc (34 g, 30 %) 로의 재결정으로 수득될 수 있다.
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.23 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.33 (m, 7H), 6.70 (m), 6.44 (s, 1H).
순수한 트랜스 이성질체 (10b) 는 하기처럼 수득될 수 있다:
에틸 트랜스 - 시나메이트 (4.4 g, 27 mmol), 4 - 브로모니트로벤젠 (6 g, 29.7 몰), 트리페닐포스핀 (0.26 g), 트리부틸아민 (8 ml), 및 아세토니트릴 (20 ml) 중의 팔라듐 아세테이트 (57 mg) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 2 일 동안 가열하여 환류한다. 그 냉각된 혼합물을 0.5 N NaOH 내지 CHCl3 에서 분배하고, 유기상을 분리하고, 건조하고, 농축한다. 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc, 20 %) 로 정제하여 백색 고형물을 수득한다 (2.4 g, 31 %).
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.18 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.33 (m, 8H), 6.39 (s, 1H).
참조예 11
3 - 히드록시 - 3 - 페닐 - 3 - 트리플루오로메틸프로리온산
건조 THF (90 ml) 중에 n - 부틸 리튬 (헥산중의 1.6 M, 40 ml) 의 냉각 (0 ℃) 용액에 디이소프로필아민 (9.45 ml) 을 적가하고, 그 혼합물을 5 분 동안 교반한다. 0 ℃ 로 온도를 유지하면서, AcOH (1.92 ml, 0.0336 몰) 을 적가하고, 그 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 50 ℃ 로 30 분 동안 가열한다. 그 결과의 용액을 냉각하고, 건조 THF (15 ml) 중의 2, 2, 2 - 트리플루오로아세토페논 (4.76 ml, 0.0336 몰) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 마지막으로, Et2O (l50 ml) 및 H2O (50 ml) 을 첨가하고, 수성상을 분리하고,
HCl 로 산성화하고, EtOAc 로 추출한다 (3 회). 유기상을 건조하고, 농축하여 오렌지색 고형물로 표제 화합물을 생성한다 (3.88 g, 49 %). 1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 9.0 (complex signal , 2H), 7.38 (m, 5H), 3.2 (s, 2H).
참조예 12
3, 3 - 디페닐프로페노산
4 - 니트로벤조페논 대신에 벤조페논을 사용한 것을 제외하고는 참조예 10 에 기재된 것과 유사한 절차를 따라, 표제 화합물을 수득한다. 1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 7.31 (m, 10H), 6.33 (s, 1H), 5.9 (m, 1H).
참조예 13
3 - (4 - 니트로페닐) 부타노산
냉각 (0 ℃) 된 무수 H2SO4 (30 ml) 에 3 - 페닐부티르산 (15 g, 91 mmol) 을 첨가한다. 그런 후, H2SO4 (10 ml) 중의 HNO3 (5 ml) 의 냉각 용액을 적가하고, 그 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분간 교반하고, 실온에서 30 분간 더 교반한다. 그 혼합물을 얼음에 붓고, 그 결과의 용액을 밤새 냉동고에 방치한다. 침전물을 여과하고, H2O 로 세척하고, 건조하여 조산물을 수득한다 (28.3 g). 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH, 10 %) 로 정제하여, 표제 화합물 (4.1 g, 21 %) 를 생성한다.
1H-NMR (80MHz, CDCl3+CD3OD) δ (TMS) : 8.14 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.36 (quint, J=7.6Hz, 1H), 2.61 (d, J=7.4Hz, 2H), 1.31 (d, J=7.0Hz, 3H).
참조예 14
3 - 에톡시카르보닐 - 3 - (4 - 니트로페닐) 프로피온산
에틸 디페닐아세테이트 대신에 에틸 4 - 니트로페닐아새테이트로 부터 출발하는 것을 제외하고는 참조예 7b 에 기재된 것과 유사한 절차를 따르고, 트리플루오로아세트산을 사용하는 대신에 벤젠중의 p - 톨루엔술폰산을 사용하여 환류하면서 t - 부틸에스테르를 가수분해하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 9.61 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.3Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.30 (dd, J=17.5Hz, J=9.0Hz, 1H), 2.76 (dd, J=17.3Hz, J=6.1Hz, 1H), 1.20 (t, J=7.3Hz, 3H).
참조예 15
3 - 에톡시카르보닐 - 3 - 페닐프로피온산
에틸 페닐아세테이트로 부터 출발하는 것을 제외하고는 참조예 14 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 9.49 (m, 1H), 7.28 (s, 5H), 4.13 (m, 3H), 3.25 (dd, J=17.2Hz, J=9.8Hz, 1H), 2.67 (dd, J=17.1Hz, J=5.3Hz, 1H), 1.17 (t, J=7.3Hz, 3H).
참조예 16
시스 및 트랜스- 3 - (3 - 니트로페닐) - 3 - 페닐프로페노산
3 - 니트로벤조페논으로 부터 출발하는 것을 제외하고는 참조예 10 에 기재된 절차에 따라 황색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.11 (m, 2H), 7.25 (m, 7H), 6.37 (s, 0.67H), 6.34 (s, 0.33H), 6.12 (s, 1H).
참조예 17
3 - [N - (에톡시카르보닐) 아미노] - 3 - (4 - 니트로페닐) 프로피온산
3 - [N - 에톡시카르보닐) 아미노] - 3 - 페닐프로피온산으로 부터 출발하는 것을 제외하고는 참조예 13 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (80MHz, CDCl3), δ (TMS) : 9.66 (s, 1H), 8.17 (d, J=6.5Hz, 2H), 7.50 (d, J=6.5Hz, 2H), 6.2 (m, 1H), 5.22 (q, J=7.5Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.91 (d, J=6.2Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.1Hz, 3H).
참조예 18
3 - 히드록시 - 3 - (2 - 메틸프로필) - 5 - 메틸헥사노산
2, 2, 2 - 트리플루오로아세토페논 대신에 2, 6 - 디메틸 - 4 - 헵탄온을 사용한 것을 제외하고는 참조예 11 에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 수득한다 (56 %).
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 6.8 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.7 (m, 2H), 0.95 (m, 16H)
참조예 19
3 - 메틸 - 3 - 페닐부타노산
a) 3 - 메틸 - 3 - 페닐부티로니트릴
DMSO 중의 1 - 클로로 - 2 - 메틸 - 2 - 페닐프로판 (150 g, 0.889 물) 및 NaCN (54.46 g) 의 혼합물을 100 ℃ 로 3 주간 가열한다. 그 용액을 출발 부피의 절반으로 농축하고, H2O (400 ml) 를 첨가하고, Et2O (3회) 로 추출한다. 유기추출물을 모아 건조하고, 직접 다음단계에 사용할 수 있는 조산물 (115.1 g) 로 농축한다.
b) 표제 화합물
상기 a) 에서 수득한 산물에 H2O (375 ml) 및 H2SO4 (300 ml) 를 천천히 첨가하고, 그 혼합물을 48 시간 동안 환류한다. 그런 후, H2O 를 첨가하고 그 결과의 용액을 CHCl3 으로 추출한다. 유기상을 2 N NaOH (3 회) 로 세척하고, 수성상을 5 N HCl로 산성화하고, CHCl3 으로 추출한다. 그 유기 추출물을 모아 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 생성한다.
1H-NMR (80MHz, CBCl3) δ (TMS) : 10.8 (m, 1H), 7.29 (s, 5H), 2.61 (s, 2H), 1.43 (s, 6H)
참조예 20
N - 메틸 - N - 페닐아미노아세트산
아세토니트릴 (100 ml) 중의 N - 페닐글리신 (5 g, 33 mmol) 및 포름알데히드 (37 % 수용액, 20 ml) 의 용액에 NaBH3CN (6.8 g) 및 AcOH (2 ml) 을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 진공하에서 휘발물을 제거하고, 그 잔류물을 pH 3 - 4 로 산성화하고, CHCl3 으로 수 회 추출한다. 유기 추출물을 모아 건조하고, 농축하여 조 산물 (5.73 g) 을 생성하고, 그를 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (3.96 g, 73 %) 을 수득한다.
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.82 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.03 (s, 3H)
참조예 21
3 - 메틸 - 3 - (4 - 니트로 페닐) 부타노산
참조예 19 에서 수득한 화합물로 부터 출발하는 것을 제외하고는 참조예 13 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득한다 (47 %).
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.16 (d, J=6.5Hz, 2H), 7.55 (d, J=6.5Hz, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 1.50 (s, 6H)
참조예 22
시스- 및 트랜스- 3 - (4 - 니트로페닐) - 2 - 부테노산
4 - 니트로벤조페논 대신에 4 - 니트로아세토페논을 사용하는 것을 제외하고는 참조예 10 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득한다. 1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.8 (m, 1H), 8.23 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.64 (d, J=6.4Hz, 2H), 6.21 (d, J=l.3Hz, 0.7H), 6.07 (d, J=1.3Hz, 0.3H, 2.62 (d, J=1.3Hz, 3H)
참조예 23
N - 에톡시카르보닐 - N - (4 - 니트로페닐) 아미노아세트산
CHCl3 (120 ml) 중의 4 - 니트로아닐린 (10 g, 0.072 몰) 및 Et3N (10 ml) 의 냉각 (0℃) 현탁액에 에틸 클로로포르메이트 (6.9 ml) 를 적가하고, 그 혼합물을 밤새 실온 및 아르곤 분위기하에서 교반한다. CHCl3 을 첨가하고, 그 결과의 용액을 1 N HCl 로 세척한다. 그 층을 분리하고, 수성층을 CHCl3 으로 세척하고, 유기 추출물을 모아 건조하고, 농축한다. 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc, 30 %) 로 정제하여, N - (에톡시카르보닐) - 4 - 니트로아닐린 (1.7 g) 을 생성한다.
이러한 산물을 THF (5 ml) 중에 용해하고, 건조 THF (10 ml) 중의 NaH (0.48 g, 10 mmol) 의 냉각 (0 ℃) 현탁액에 적가한다. 그 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 에틸 브로모아세테이트 (0.89 ml, 8 mmol) 를 첨가한다. 그 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 24 시간 동안 환류한다. 그 잔류물을 CHCl3 및 인산염 완충액으로 취하고, CHCl3 (2 회) 으로 추출한다. 용매의 증발후에 에틸 에스테르로 표제 화합물 (1.54g) 을 생성한다.
이러한 산물을 MeOH (35 ml) 에 용해하고, H2O (18 ml) 중의 K2CO3 (1.33g) 의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 3 시간 동안 환류한다. 휘발물을 진공으로 제거하고, 그 결과의 용액을 헥산으로 추출한다. 수성 층을 산으로 만들고, CHCl3 으로 추출한다. 그 유기 추출물을 건조하고 농축하여 표제 화합물을 생성한다.
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.21 (d, J=6.5Hz, 2H), 7.50 (d, J=6.5Hz, 2H), 5.89 (broad s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.1Hz, 3H)
참조예 24
트랜스 - 3 - 페닐 - 2 - 펜테노산
4 - 니트로벤조페논 대신에 프로피오페논을 사용한 것을 제외하고는 참조예 10 에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 10.68 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 3.12 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H)
참조예 25
2 - 메틸 - 2 - 페닐프로필술포닐 클로라이드
아르곤 하의 플라스크에 마그네슘 터닝 (0.8 g, 0.036 mol), 건조 THF (10 ml) 및 요오드 결정을 둔다. 그런 후, THF (15 ml) 중의 1 - 클로로 - 2 - 메틸 - 2 - 페닐프로판 (5 ml, 0.031 몰) 을 천천히 첨가하고, 그 반응 혼합물을 30 분 동안 환류한다. 그것을 실온으로 냉각하고, 최종적으로 -70 ℃ 로 냉각하고, THF (10 ml) 중의 술푸릴 클로라이드 (2.5 ml, 0.031 몰) 을 적가한다. 그 반응을 실온으로 승온하고, 이 온도에서 밤새 교반한다. 그 결과의 용액을 희석 인산염 완충액에 붓고, EtOAc (3 회) 로 추출한다. 용매의 증발로 표제 화합물 (4.6 g, 65 %) 을 수득한다.
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 7.30 (m, 5H), 3.59 (s, 2H), 1.39 (s, 6H)
참조예 26
[N - (2 - 메톡시페닐) - N - 메틸아미노] - 아세트산
a) N - (2 - 메톡시페닐) 아미노아세트산
CHCl3 (100 ml) 중의 2 - 메톡시아닐린 (13.2 g, 0.108 몰) 의 냉각 (0 ℃) 용액에 에틸 브로모아세테이트 (6 ml, 0.05 몰) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 결과의 용액을 0.5 N NaOH 로 세척하고, 유기상을 조 산물로 농축한다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 - EtOAc, 10 %) 로 정제하여, 에틸 N - (2 - 메톡시페닐) 아미노아세테이트 (4.2 g, 40 %) 를 생성한다. 이러한 화합물을 MeOH (80 ml) 에 용해하고, H2O 중의 K2CO3 (4.4 g) 의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 밤새 환류한다. MeOH 를 제거하고, 그 결과의 수용액을 헥산으로 추출한다. 그 수성상을 5N HCl 로 산성화 하고, CHCl3 (3 회) 로 추출한다. 용매의 증발로 표제 화합물을 생성한다.
1H-NMR (80MHz, CDCl3+CD3OD) δ (TMS) : 6.83 (m, 3H), 6.56 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 2H)
b) 표제 화합물
참조예 26a 에서 수득된 화합물로 출발한 것을 제외하고는 참조예 20 에 기재된 절차를 따라, 표제 화합물을 수득한다 (76 %).
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.78 (broad s, 1H), 6.87 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.88 (s, 1H)
참조예 27
트랜스 - 3 - (메톡시메틸) - 3 - 페닐프로페노산
4 - 니트로벤조페논 대신에 메톡시아세토페논을 사용한 것을 제외하고는 참조예 10 에 기재된 절차를 따라, 표제 화합물을 수득한다 (30 %). 1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 11.13 (broad s, 1H), 7.23 (s, 5H), 6.49 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (s, 2H)
참조예 28
N - 이소부틸 - N - (4 - 니트로페닐술포닐) 아미노아세트산
a) N - 이소부틸 - N - (4- 니트로페닐술포닐) 아민
CH2Cl2 (100 ml) 중의 이소부틱아민 (5 ml, 0.052 몰)의 용액에, Et3N (5.07 ml) 및 4 - 니트로벤젠술포닐 클로라이드 (11.7 g, 0.052 몰) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 결과의 용액을 H2O (3회) 로 세척하고, 건조하고 농축하여 목적의 산물을 생성한다 (9.41 g, 70 %).
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.38 (d, J=6.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J=6.5Hz, 2H), 5.12 (t, J=6.4Hz, 1H), 2.83 (t, J=6.5Hz, 2H), 1.75 (hept, J=6.5Hz, 1H), 0.89 (d, J=6.5Hz, 6H)
b) 표제 화합물
상기 a) 에서 수득된 화합물로 출발한 것을 제외하고는 참조예 26a 에 기재된 절차를 따라, 표제 화합물을 수득한다 (3.20 g, 28 %). 1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.36 (d, J=6.5Hz, 2H), 8.03 (d, J=6.5Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.10 (d, J=7.4Hz, 2H), 1.87 (hept, J=6.5Hz, 1H), 0.91 (d, J=6.5Hz, 6H)
실시예 1
1 - [[1 - (3, 3 - 디페니프로피오닐) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4,5 - c] - 피리딘
DMF (25 ml) 중의 참조예 5 에서 수득한 산물 (0.5 g, 2.17 mmol), 3, 3 - 디페닐프로피온산 (0.49 g, 2.17 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (0.26 g) 의 냉각 (0 ℃) 혼합물에 질소 분위기하에서 디시클로랠실카르보디이미드 (0.4 g) 을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 그 용매를 진공하에서 제거하고, 그 결과의 잔류물을 EtOAc 로 교반하고, 불용성 물질을 여거한다. 그 유기 용액을 포화 NaHCO3 용액, H2O 및 소금물로 세척하고, 건조하고 농축한다. 그 잔류물 (1.44 g) 을 실리카겔 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH, 10 %) 하여 백색 고형물로 표제 화합물을 생성한다 (0.59 g, 62 %).
융점 79 - 84 ℃ (C28H30N4O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.23 (m, 11H), 4.66 (t, J=7.3Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.83 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.01 (dd, J=7.8Hz, J=3.2Hz, 2H), 2.57 (s, 3H, 3-0.5 (complex signal, 7H)
13C NMR (20.15 MHz, CDCl3) δ (TMS) : 169.25, 153.17, 143.78, 143.37, 140.85, 140.71, 139.84, 138.97, 127.93, 127.58, 127.19, 125.87, 104.74, 48.62, 47.11, 44.90, 40.88, 38.00, 36.32, 29.66, 29.03, 13.37.
EtOAc 및 CH2Cl2 의 1 : 1 혼합물중의 상기 산물 (0.28 g) 의 용액에 Et2O 중의 HCl 의 용액을 처리함으로 트리히드로클로라이드를 제조한다. 그 혼합물을 1 시간 동안 -20 ℃ 로 냉각하고, 그 고형물을 여과법으로 모아 목적의 염을 생성한다 (0.30 g, 85 %).
융점 128 - 134 ℃ (C28H30N4O, 3HCl)
EtOH 중의 상기 산물 (0.87 g) 의 용액에 EtOH 중의 푸마르산 (0.46 g) 의 용액을 처리함으로 헤미푸마레이트를 제조한다. 그 혼합물을 1 시간 동안 -20 ℃ 로 냉각하고, 그 고형물을 여과법으로 모아, 다시 EtOH 중에서 재결정하여 목적의 염을 생성한다 (0.308g, 30 %).
융점 190 - 194 ℃ (C28H30N4O. 1/2C4H4O4, H2O)
실시예 2
1 - [1 - (3, 3 - 디페닐프로피오닐) - 4 - 피페리딜] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] - 피리딘
참조예 6 으로 부터 수득된 화합물로 부터 출발한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (45 %).
융점 95 - 100 ℃ (C27H28N4O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.97 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.29 (m, 10H), 7.08 (d, J=5.3Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.74 (t, J=7.5Hz, 1H, 4.30 (m, 2H), 3.10 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 3-1.5 (complex signal 5H)
실시예 3
1 - [[1 - [3 - [N - (메톡시카르보닐) 아미노] - 3 - 페닐프로피오닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] - 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - [N - (메톡시카르보닐) 아미노] - 3 - 페닐프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (51 %).
융점 97 - 100 ℃ (C24H29N5O3. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.95 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.30 (m, 6H), 6.50 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 460 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3-0.5 (complex signal, 9H)
실시예 4
1 - [1 - [3 - [N - (메톡시카르보닐) 아미노] - 3 - 페닐프로피오닐] - 4 - 피페리딜] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] - 피리딘
참조예 6에서 수득한 화합물 및 3 - [N - (메톡시카르보닐) 아미노] - 3 - 페닐프로피온산으로부터 출발한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (56 %).
융점 102 - 105 ℃ (C23H27N5O3, H2O);
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.08 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.19 (m, 1H, 4.87 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.3-1.6 (complex signal, 8H)
실시예 5
1 - [[1 - [3 - [페닐 - 3 - [N - (t - 부톡시카르보닐) 아미노] 프로피오닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - 페닐 - 3 - [N - (t - 부톡시카르보닐) 아미노] 프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (40 %).
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.97 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.30 (m, 6H), 6.30 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 3-0.5 (complex signal, 9H), 1.40 (s, 9H)
실시예 6
1 - [[1 - [3 - N - (4 - 아미노벤조일) 아미노] - 3 - 페닐프로피오닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
a) 1 - [[1 - (3 - 아미노 - 3 - 페닐프로피오닐) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
실시예 5 로 부터 수득한 화합물로 부터 출발한 것을 제외하고는 참조예 5 에 기재된 절차에 따라, 무색의 오일로서 목적의 산물을 수득한다.
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.97 (s, 1H), 8.38 (d, J=5Hz, 1H), 7.31 (m, 6H), 4.70 (m, 1H), 4.51 (t, J=7.3Hz, 1H), 3.91 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.0-0.7 (complex signal, 11H)
b) 표제 화합물
실시예 6a 로부터 수득한 화합물 및 4 - 아미노벤조산으로 부터 출발한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 백색의 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (75 %).
융점 132 - 142 ℃ (C29H32N6O2, H2O);
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.97 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.38 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.34 (m, 6H), 6.65 (d, J=8.3Hz, 2H), 5.50 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.80 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 3-0.5 (complex signal, 9H)
실시예 7
1 - [[1 - [N - (디페닐메틸) 아미노아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 [N - (디페닐메틸) 아미노] 아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (65 %).
융점 77 - 79 ℃ (C28H31N5O1, 1/2H2O);
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.97 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.29 (m, 11H), 4.84 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.94 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.0-1.0 (complex signal, 8H)
실시예 8
1 - [[1 - (3, 3 - 디페닐 - 3 - 히드록시프로피오닐) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3, 3 - 디페닐 - 3 - 히드록시프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (61 %).
융점 210 - 211 ℃ (C28H30N4O2. 1/2H2O);
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 9.20 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.56 (m, 10H), 7.38 (d, J=5.5Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.3-1.0 (complex signal, 7H)
실시예 9
1 - [[1 - (2 - 아미노 - 2, 2 - 디페닐아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 2 - 아미노 - 2, 2 - 디페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (88 %).
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.93 (s, 1H), 8.36 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.34 (m, 10H), 7.03 (d, J=5.5Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.75 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.8-1.0 (complex signal, 9H)
실시예 10
1 - [[1 - [2 - (N - 아세틸아미노) - 2, 2 - 디페닐아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
피리딘 (3 ml) 및 Ac2O (1 ml) 중의 실시예 9 에서 수득한 화합물 (0.3 g, 0.68 mmol) 의 용액을 65 ℃ 에서 18 시간 동안 가열한다. 그 용매를 진공하에서 제거하고, 그 잔류물을 CHCl3 내지 0.5 N NaOH 에서 분배한다. 그 유기상을 건조하고, 농축한 후, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH 5 %) 로 정제하여 표제 화합물 (0.3 g, 92 %) 를 생성한다.
융점 138 - 148 ℃ (C29H31N5O2);
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.93 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.30 (m, 6H), 7.00 (d, J=5.5Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.72 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.7-0.4 (complex signal, 7H), 1.69 (s, 3H)
실시예 11
1 - [[1 - [3 - 페닐 - 3 - (페닐아미노) 프로피오닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - 페닐 - 3 - (페닐아미노)프로피온산 (참조예 8 에서 수득) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (55 %).
융점 82 - 91 ℃ (C28H31N5O1. 1/2H2O);
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.95 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.32 (m, 7H), 7.06 (t, J=8.0Hz, 2H), 6.57 (t, J=8.0Hz,2H), 5.40 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.77 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.0-0.3 (complex signal, 9H)
실시예 12
1 - [[1 - [3 - [(4 - 니트로페닐) 아미노] - 3 - 페닐프로피오닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - (4 -니트로페닐) 아미노 - 3 - 페닐프로피온산 (참조예 9 에서 수득) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수록한다 (90 %).
융점 230 - 232 ℃ (C28H30N6O3. 1/2H2O);
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.97 (d, J=9Hz, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.12 (d, J=5.5Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.42 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.76 (m, 2H), 3.75 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.0-0.3 (complex signal, 9H)
실시예 13
1 - [[1 - [3 - [(4 - 아미노페닐) 아미노] - 3 - 페닐프로피오닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
EtOH (5 ml) 및 H2O (0.6 ml) 중의 실시예 12 에서 수득한 산물 (226 mg, 0.4 mmol) 의 용액에 H2O (0.26 ml) 중의 CaCl2 (33.6 mg) 및 분말 아연 (0.58 g) 을 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 45 분 동안 50 ℃ 로 가열하고, 셀라이트상에서 여과하고, 그 여과물을 농축한다. 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH 10 %) 로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (0.17g, 91 %).
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.93 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.31 (m, 6H), 6.44 (broad s, 4H), 4.62 (m, 2H), 3.80 (d, J=7.0Hz, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.0-0.5 (complex signal, 9H)
CHCl3 중의 표제 화합물의 용액에 Et2O 중의 HCl 용액을 처리하여 표제 화합물의 염화수소물을 생성한다.
융점 189-195 ℃ (C28H32N6O4HCl. 2H2O)
실시예 14
1 - [[1 - (2, 2 - 디시클로헥실아세틸) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 2, 2 - 디시클로헥실아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (23 %).
융점 161 - 164 ℃ (C27H40N4O. 3/4H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.97 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.5Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.98 (d, J = 7.2Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.0 - 0.5 (complex signal, 30H).
실시예 15
1 - [[1 - (3, 3 - 디페닐프로페노일) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3, 3 - 디페닐프로페노산 (참조예 12에서 수득) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (85 %).
융점 85 - 92 ℃ (C28H28N4O. H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.95 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.32 (m, 10H), 7.09 (d, J = 5.4Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 6.7Hz, J = 2.2Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.8 - 0.5 (complex signal, 7H).
실시예 16
시스 및 트랜스 - 1 - [[1 - [3 - (4 - 니트로페닐) - 3 - 페닐프로페노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - (4 -니트로페닐) - 3 - 페닐프로페노산 의 시스/트랜스 혼합물 (참조예 10 에서 수득된) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (85 %).
융점 106 - 112 ℃ (C28H27N5O3. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.95 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6Hz, J = 3.2Hz, 2H), 7.37 (m, 8H), 6.49 (s, 0.5H), 6.40 (s, 0.5H), 4.66 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.8 - 0.5 (complex signal, 7H).
실시예 17a ~ 17b
a) 시스 - 1 - [[1 - [3 - (4 - 아미노페닐) - 3 - 페닐프로페노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
b) 트랜스 - 1 - [[1 - [3 - (4 - 아미노페닐) - 3 - 페닐프로페노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
실시예 16 에서 수득된 화합물로 부터 출발하는 것을 제외하고는 참조예 3 에 기재된 방법에 따라, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 실리카겔 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH, 10 %) 로 분리하여 표제 화합물을 수득한다.
2 차 용출, 이성질체 시스 (실시예 17a) (54 %):
융점 121 - 135 ℃ (C28H29N5O. 3/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.95 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.29 (s, 5H), 7.07 (m, 3H), 6.65 (d, J = 6.5Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.8 - 0.5 (complex signal, 9H)
1 차 용출, 이성질체 트랜스 (실시예 17b) (22 %)
융점 223 - 224 ℃ (C28H29N5O. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.05 (m, 3H), 6.60 (d, J = 6.5Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.81 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.8 - 0.5 (complex signal, 9H).
시스/트랜스 혼합물 대신에 순수한 시스 또는 트랜스 - 3 - (4 - 니트로페닐) - 3 - 페닐프로페노산 (참조예 10a 및 10b 각각에 기재된) 을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 16 에 기재된 절차를 따르고, 그 결과의 화합물을 상기 기재된 것처럼 환원시켜, 순수한 시스 또는 트랜스 형태로 표제 화합물을 수득한다.
이외에, 순수한 시스 이성질체를 하기에서 처럼 수득한다:
HCl (21 ml) 중의 SnCl2·2H2O (21 g) 의 용액에 AcOH (35 ml) 중의 시스 - 1 - [[1 - [3 - (4 - 니트로페닐) - 3 - 페닐프로페노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘 (10 g, 20.7 mmol)의 용액을 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 냉각 NaOH 수로 염기성화하고 CHCl3 (3×) 으로 추출하고, 유기상으로 고형물을 침전시킨다. 이러한 고형물을 모으고, 유기 용액을 건조하고, 농축하여 8 g 의 목적의 산물을 생성한다. 그 첫번째 침전물 및 수성층을 모으고, NaOH 용액을 더 처리하고, CHCl3 (3×) 으로 추출한다. 용매의 증발로 1.73 g 이상의 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18
1 - [[1 - (3, 3 - 디시클로헥실 - 3 - 히드록시프로피오닐) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3, 3 - 디시클로럴실 - 3 - 히드록시프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (27 %).
융점 75 - 81 ℃ (C28H42N4O2. 5/4H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.95 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.5Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.04 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.96 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.0 - 0.5 (complex signal, 31H).
실시예 19
1 - [[1 - [ 3, 3 - 디페닐 - 3 - (에톡시카르보닐) 프로피오닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3, 3 -디페닐 - 3 - 에톡시카르보닐프로피온산 (참조예 7 에서 수득한) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (60 %).
융점 79 - 89 ℃ (C31H34N4O3.H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.28 (m, 11H), 4.62 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.3Hz, 2H), 3.85 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3 - 0.5 (complex signal, 7H), 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H).
실시예 20
(R) - 1 - [[1 - [2 - (메톡시카르보닐아미노) - 2 - 페닐아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 (R) - 2 - (메톡시카르보닐아미노) - 2 - 페닐아세트산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (94 %).
융점 108 - 113 ℃ (C23H27N5O3. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.95 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.01 (d, J = 5.5Hz, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3 - 1 (complex signal, 10H).
실시예 21
1 - [[1 - (3 - 히드록시 - 3 - 페닐부타노일) 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - 히드록시 - 3 - 페닐부타노산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (41 %).
융점 199 - 200 ℃ (C23H28N4O2. 1/4H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.90 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.22 (m, 6H), 6.0 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.91 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 3 - 0.5 (complex signal, 9H), 1.59 (s, 3H)
실시예 22
1 - [[1 - [3 - (4 - 니트로페닐) 부타노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c]피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - (4 - 니트로페닐) 부타노산 (참조 예 13 에서 수득된) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (27 %).
융점 75 - 77 ℃ (C23H27N5O3. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.92 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.5Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.5Hz, 2H), 7.12 (d, J = 5.5Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 3 - 0.5 (complex signal, 9H), 1.36 (d, J = 6.9Hz, 3H).
실시예 23
1 - [[1 - [3 - (4 - 아미노페닐) 부타노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
실시예 22 로 부터 수득한 화합물로 부터 출발한 것을 제외하고는 참조예 3 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (35 %).
융점 116 - 117 ℃ (C23H29N5O. 3/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3+ CD3OD) δ (TMS) : 8.88 (s, 1H), 833 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0Hz, 2H), 6.67 (d, J = 9.0Hz, 2H), 4.64 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3 - 0.5 (complex signal, 9H), 1.31 (d, J = 6.9Hz, 3H).
실시예 24
1 - [[1 - [2 - (4 - 니트로페닐) 프로피오닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 2 - (4 - 니트로페닐) 프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (12 %).
융점 82 - 87 ℃ (C22H25N5O3. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.94 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.5Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.5Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.0 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3 - 0.5 (complex signal, 7H), 1.46 (d, J = 6.9Hz, 3H)
실시예 25
1 - [[1 - [2 - (4 - 아미노페닐) 프로피오닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
실시예 24 에서 수득된 화합물로 부터 출발하는 것을 제외하고는 참조예 3 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (34 %).
융점 91 - 95 ℃ (C22H27N5O. H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz,1H), 7.05 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.5Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.5Hz, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.77 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 3 - 0.5 (complex signal, 9H), 1.37 (d, J = 6.9Hz, 3H)
실시예 26
1 - [[1 - [3 - 에톡시카르보닐 - 3 - (4 - 니트로페닐) 프로피오닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [ 4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - 에톡시카르보닐 - 3 - (4 - 니트로페닐) 프로피온산 (참조예 14에서 수득) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (18 %).
융점 81 - 84 ℃ (C25H29N5O5. 2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.95 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.5Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.5Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.03 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.3 - 1 (complex signal, 9H), 1.19 (t, J = 6.5Hz, 3H).
실시예 27
1 - [[1 - [3 - (4 - 아미노페닐) - 3 - 에톡시카르보닐프로피오닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
실시예 26 에서 수득된 화합물로 부터 출발하는 것을 제외하고는 참조예 3 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (90 %).
융점 204 - 205 ℃ (C25H31N5O3. H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.98 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.07 (d, J = 9.5Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.5Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.98 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.3 - 1 (complex signal, 11H), 1.19 (t, J = 6.5Hz, 3H)
실시예 28
1 - [[1 - (3 - 에톡시카르보닐 - 3 - 페닐프로피오닐) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - 에톡시카르보닐 - 3 - 페닐프로피온산 (참조예 l5에서 수득)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (38 %).
융점 173 - 174 ℃ (C25H30N4O3 H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.99 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.30 (m, 6H), 4.66 (m, 1H), 4.13 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.5 - 1 (complex signal, 9H), 1.19 (t, J = 7.12Hz, 3H).
실시예 29
시스 및 트랜스 - 1 - [[1 - [3 - (3 - 니트로페닐) - 3 - 페닐프로페노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 시스 및 트랜스 - 3 - (3 -니트로페닐) - 3 - 히드록시프로페노산 (참조예 16에서 수득된) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (95 %).
융점 99 - 103 ℃ (C28H27N5O3. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.97 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5Hz, 1H), 827 (m, 2H), 7.30 (m, 8H), 6.54 (s, 0.66H), 6.39 (s, 0.34H), 4.62 (m, 1H), 3.98 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.1 - 0.7 (complex signal, 7H).
실시예 30
시스 및 트랜스 - 1 - [[1 - [3 - (3 - 아미노페닐) - 3 - 페닐프로페노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
실시예 29 에서 수득된 화합물로 부터 출발하는 것을 제외하고는 참조예 3 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (14 %).
융점 122 - 133 ℃ (C28H29N5O. H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.94 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.28 (m, 8H), 6.63 (m, 2H), 6.20 (s, 0.4H), 6.16 (s, 0.6H), 4.67 (m, 1H), 3.78 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.8 - 0.1 (complex signal, 9H).
실시예 31
1 - [[1 - [3 - (4 - 아미노페닐) - 3 - [N - (에톡시카르보닐) 아미노] 프로피오닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘 3 - [N - (에톡시카르보닐) 아미노] - 3 - (4 -니트로페닐) 프로피온산 (참조예 17 에서 수득한) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따르고, 그렇게 수득된 화합물을 참조예 3에 기재된 절차에 따라 수소화시켜, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (15 %).
융점 113 - 116 ℃ (C25H32N6O3. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.94 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.5Hz, 2H), 6.63 (m, 3H), 4.95 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.88 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.6 - 0.5 (complex signal, 11H), 1.19 (t, J = 7.2Hz, 3H).
실시예 32
1 - [[1 - (3 - 페닐헥사노일) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - 페닐헥사노산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 추측한다 (51 %).
융점 39 - 55 ℃ (C25H32N4O. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.24 (m, 6H), 4.60 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.8 - 0.5 (complex signal, 13H), 0.97 (t, J = 6.9Hz, 3H).
실시예 33
1 - [[1 - [3 - 히드록시 - 3 - (2 - 메틸프로필) - 5 - 메틸헥사노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - 히드록시 - 3 - (2 -메틸프로필) - 5 - 메틸헥사노산 (참조예 18 에서 수득된) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (25 %).
융점 38 - 51 ℃ (C24H38N4O2. 1/4H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.5Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.01 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.1 - 1.1 (complex signal, 15H), 1.00 (broad s, 12H).
실시예 34
1 - [[1 - [3 - [N - (4 - 아미노벤젤술포닐) 아미노] - 3 - 페닐프로피오닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다졸 [4, 5 - c] 피리딘
3 - [N - (4 - 니트로벤젠술포닐) 아미노] 프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따르고, 그렇게 수득된 화합물을 참조예 3 에 따라 수소화시켜, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (22 %).
융점 126 - 134 ℃ (C28H32N6O3S. H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3 + CD3OD) δ (TMS) : 8.86 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.16 (m, 7H), 6.86 (d, J = 83Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 455 (m, 1H), 4.00 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 3 - 0.5 (complex signal, 9H).
이외에, 실시예 6a 에서 수득한 화합물과 4 - 니트로벤젠술포닐 클로라이드를 트리에틸아민의 존재하에서 반응시켜 1 - [[1 - [3 - [N - (4 - 니트로벤젠술포닐) 아미노] - 3 - 페닐프로피오닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘을 생성하고, 참조예 3 에 기재된 절차에 따라 수소화 시켜 표제 화합물을 생성한다.
실시예 35
1 - [[1 - [(N - 에톡시카르보닐 - N - 페닐아미노) 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 N - 에톡시카르보닐 - N - 페닐글리신 (N - 페닐글리신 및 에틸클로로포르메이트로 부터 수득) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (41 %).
융점 130 - 137 ℃ (C24H29N5O3. H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.31 (m, 6H), 4.43 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.96 (d, J = 6.9Hz, 2H), 3.90 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 3 - 1.2 (complex signal, 7H), 1.19 (t, J = 7.2Hz, 3H).
실시예 36
(S) - 1 - [[1 - [[N - (1 - 에톡시카르보닐 - 3 - 메틸부틸) 아미노] 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
피리딘 (15 ml) 중의 참조예 5 에서 수득한 화합물 (0.5 g, 2.1 mmol) 및 N - 페녹시카르보닐 - L - 루이신 에틸 에스테르 (0.78 g, 2.7 mmol, L - 루이신 에틸 에스테르 및 페닐 클로로포르메이트로 부터 제조) 의 용액을 18 시간 동안 환류한다. 그 용매를 진공하에서 제거하고, 그 잔류물을 CHCl3 내지 0.5 N NaOH 사이에서 분배한다. 그 유기상을 건조하고, 잔류물로 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH, 5 %) 로 정제하여, 백색 고형물로 표제 화합물을 생성한다 (0.22 g, 44 %).
융점 60 - 63 ℃ (C22H33N5O3. 3/4H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.26 (d, J = 5.5Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.17Hz, 1H), 4.51 (q, J = 8.12Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.5Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.00 (d, J = 7.3Hz, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.1 - 1.4 (complex signal, 8H), 1.27 (t, J = 6.5Hz, 3H), 0.93 (d, J = 5.5Hz, 6H).
실시예 37
(S) - 1 - [[1 - [[N - [1 - 에톡시카르보닐 - 2 - (4 - 니트로페닐) 에틸] 아미노] 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조[4, 5 - c] 피리딘
N - 페녹시카르보닐 - L - 루이신 에틸 에스테르 대신에 N -페녹시카르보닐 - 4 - 니트로 - L - 페닐알라닌 에틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 36 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (54 %).
융점 85 - 89 ℃ (C25H30N6O5. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.94 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.20 (d, J = 5.5Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.17Hz, 1H), 4.81 (q, J = 8.12Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.5Hz, 2H), 400 (m, 1H), 3.98 (d, J = 7.3Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.8Hz, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.1 - 1.4 (complex signal, 5H), 1.25 (t, J = 6.4Hz, 3H).
실시예 38
(S) - 1 - [[1 - [[N - [2 - (4 - 아미노페닐) - 1 - 에톡시카르보닐에틸] 아미노] 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
실시예 37 에서 수득한 화합물로 부터 출발하는 것을 제외하고는 참조예 3 에서 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (94 %).
융점 87 - 96 ℃ (C25H32N6O3. H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.5Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9.2Hz, 2H), 4.97 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.65 (q, J = 8.l2Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.5Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.98 (d, J = 7.3Hz, 2H), 2.98 (d, J = 5.8Hz, 2H), 2.80 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 2.1 - 1.4 (complex signal, 5H), 1.25 (t, J = 6.5Hz, 3H).
실시예 39
(S) - 1 - [[1 - [[N - (1 - 에톡시카르보닐 - 1 - 페닐메틸) 아미노] 카즈보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
N - 페녹시카르보닐 - L - 루이신 에틸 에스테르 대신에 N - 페녹시카르보닐 - L - 페닐글리신 에틸 에스테르 (L - 페닐글리신 에틸 에스테르 및 페닐 클로로포르메이트로 부터 제조) 를 사용한 것을 제외하고는 실시예 36 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (61 %).
융점 153 - 154 ℃ (C24H29N5O3. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.20 (d, J = 5.5Hz, 1H), 5.51 (m, 2H), 4.18 (q, J = 6.5Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.98 (d, J = 7.3Hz, 2H), 2.72 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.1 - 1.4 (complex signal, 5H), 1.20 (t, J = 6.5Hz, 3H).
실시예 40
1 - [[1 - (3 - 페닐부타노일) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - 페닐부타노산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (38 %).
융점 38 - 41 ℃ (C23H28N4O. H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.87 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.16 (m, 6H), 4.60 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3 - 0.5 (complex signal, 9H), 1.25 (d, J = 6.9Hz, 3H).
실시예 41
1 - [[1 - (3 - 메틸 - 3 - 페닐부타노일) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - 메틸 - 3 - 페닐부타노산 (참조예 19 에서 수득) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (58 %).
융점 37 - 45 ℃ (C24H30N4O. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.95 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.26 (m, 6H), 4.65 (m, 1H), d, J = 7.1Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3 - 0.5 (complex signal, 9H), 1.25 (s, 6H).
실시예 42
1 - [[1 - [(N - 메틸 - N - 페닐아미노) 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 N - 메틸 - N - 페닐아미노아세트산 (참조예 20 에서 수득) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (39 %).
융점 74 - 78 ℃ (C22H27N5O. H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.71 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.92 (d, J = 7.1Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3 - 1 (complex signal, 7H).
실시예 43
1 - [[1 - [3 - 메틸 - 3 - (4 - 니트로페닐) 부타노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - 메틸 - 3 - (4 - 니트로페닐) 부타노산 (참조예 21 에서 수득) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 오일로서 표제 화합물을 수득한다 (28 %).
1H RMN (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.5Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.95 (d, J = 7.1Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3 - 0.5 (complex signal, 9H), 1.50 (s, 6H).
실시예 44
1 - [[1 - (3 - (4 - 아미노페닐) - 3 - 메틸부타노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
실시예 43 에서 수득한 화합물로 부터 출발하는 것을 제외하고는 참조예 3 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (57 %).
융점 172 - 173℃ (C24H31N5O. 3/4H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.62 (d, J = 5.5Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.1Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3 - 0.5 (complex signal, 9H), 1.25 (s, 6H).
실시예 45
1 - [[1 - [[N - (디페닐메틸) 아미노] 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
N - 페녹시카르보닐 - L - 루이신 에틸 에스테르 대신에 N - 페녹시카르보닐 - N - (디페닐메틸) 아민 (아미노디페닐메탄 및 페닐 클로로포르메이트로 부터 제조) 를 사용한 것을 제외하고는 실시예 36 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (26 %).
융점 212 - 218 ℃ (C27H29N5O. H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.27 (m, 11H), 6.14 (d, J = 7.0Hz, 1H), 5.12 (d, J = 7.0Hz, 1H), 400 (m, 1H), 3.96 (d, J = 7.3Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.1 - 1.1 (complex signal, 6H).
실시예 46
1 - [[1 - [[N - (4 - 아미노벤조일) - N - 메틸아미노] 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
a) 1 - [[1 - [(N - 메틸 - N - t - 부톡시카르보닐아미노) 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 N - (t - 부톡시카르보닐) - N -메틸아미노] 아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 오일로서 표제 화합물을 수득한다 (63 %).
b) 1 - [[1 - [N - 메틸아미노아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 -c] 피리딘
단계 a) 에서 수득한 화합물로 부터 출발하는 것을 제외하고는 참조예 5 에 기재된 절차에 따라 목적의 화합물을 수득한다 (정량 수율).
c) 표제 화합물
실시예 6a 에서 수득한 화합물 대신에 실시예 46b 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6b 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득한다 (32 %).
융점 120 - 124 ℃ (C23H28N6O2. H20) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.97 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.61 (d, J = 9.0Hz, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.98 (d, J = 7.1Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.3 - 1 (complex signal, 10H).
실시예 47
1 - [[1 - (3 - 히드록시 - 3 - 페닐 - 3 - 트리플루오로메틸프로피오닐) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - 히드록시 - 3 - 페닐 - 트리플루오로메틸프로피온산 (참조예 11 에서 수득) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (15 %).
융점 210 - 211 ℃ (C23H25F3N4O2. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.90 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.35 (m, 6H), 4.68 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.94(m, 3H), 2.60 (s, 3H), 3 - 0.5 (complex signal, 9H).
실시예 48
트랜스 - 1 - [[1 - [3 - (4 - 아미노페닐) - 2 - 부테노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3 - (4 - 니트로페닐) - 2 - 부테노산 (참조예 22 에서 수득) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차를 따르고, 그렇게 수득된 산물을 참조예 3 에 기재된 절차에 따라 수소화 반응시켜, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (22 %).
융점 106 - 110 ℃ (C23H27N5O. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.60 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.90 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.1 - 0.5 (complex signal, 9H).
실시예 49
1 - [[1 - [(페닐아미노) 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 N - t - 부톡시카르보닐 - N - 페닐글리신을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따르고,
그결과의 화합물을 참조예 5 에 기재된 절차를 수행하여, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (49 %).
융점 219 - 220 ℃ (C21H25N5O. H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 9.00 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.66 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 3.89 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 3.2 - 1 (m, 7H).
실시예 50
(R) - 1 - [[1 - [(1 - 페닐에틸아미노) 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
N - 페녹시카르보닐 - L - 루이신 에틸 에스테르 대신에 (R) - N - 페녹시카르보닐 - 1 - 페닐에틸아민 ((R) - 1 - 페닐에틸아민 및 페닐 클로로포르메이트로 부터 제조) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 36 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (37 %).
융점 80 - 84 ℃ (C22H27N5O. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.97 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.20 (d, J = 5.5Hz, 1H), 5.01 (qunit, J = 6.8Hz, 1H), (broad, d, J = 7.1Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.97 (d, J = 7.3Hz, 2H), 2.68 (broad, t, J = 12.7Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.5Hz, 3H), 2.1 - 1.3 (m, 6H).
실시예 51
(S) - 1 - [(1 - 페닐에틸아미노) 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
N - 페녹시카르보닐 - L - 루이신 에틸 에스테르 대신에 (S) - N - 페녹시카르보닐 - 1 - 페닐에틸아민 ((S) - 1 - 페닐에틸아민 및 페닐 클로로포르메이트로 부터 제조) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 36 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (41 %).
융점 79 - 83 ℃ (C22H27N5O. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.20 (d, J = 5.5Hz, 1H), 5.01 (qunit, J = 6.8Hz, 1H), 4.68 (broad, d, J = 7.IHz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.97 (d, J = 7.3Hz, 2H), 2.68 (broad, t, J = 12.7Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.5Hz, 3H), 2.1 - 1.3 (m, 6H).
실시예 52
1 - [[1 - [(N - 벤조일 - N - 페닐아미노) 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
CH2Cl2 (6 ml) 중의 실시예 49 에서 수득한 화합물 (0.3 g, 0.824 mmol) 및 Et3N (0.11 ml) 의 냉각 (0 ℃) 용액에 CH2Cl2 (0.2 ml) 중의 벤조일 클로라이드 (0.09 ml) 의 용액을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 결과의 용액을 0.5 N NaOH 로 처리하고, CH2Cl2 (3 ×) 로 추출한다. 그 유기상을 건조하고, 농축하여 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CHCl3 - MeOH, 8 %) 로 정제하여 표제 화합물을 생성한다 (70 %).
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.16 (m, 11H), 4.68 (m, 3H), 3.92 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.2 - 1.2 (m, 7H).
그 염화수소물을 실시예 13 에 기재된 절차에 따라 제조한다.
융점 145 - 152 ℃ (C28H29N5O2.3HCl. H2O) ;
실시예 53
1 - [[1 - [[N - 메틸 - N - (니트로벤젤술포닐) - 아미노] 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
실시예 46b 에서 수득한 화합물로 부터 출발하고, 벤조일 클로라이드 대신에 4 - 니트로벤젠술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 52 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (48 %).
융점 98 - 104 ℃ (C22H26N6O5S. H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.99 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 6.9Hz, 2H), 7.22 (d, J = 5.5Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.97 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.2 - 1.3 (m, 7H).
실시예 54
1 - [[1 - [[N - 에톡시카르보닐 - N - (4 - 니트로페닐) 아미노] 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 N - 에톡시카르보닐 - N - (4 -니트로페닐) 아미노아세트산 (참조예 23 에서 수득) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (64 %).
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.05Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.05Hz,2H), 7.21 (d, J = 5.5Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.51 (d, J = 4.3Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.1Hz,2H), 4.02 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.1 - 1.3 (m, 7H), 1.24 (t, J = 7.1Hz, 3H).
실시예 55
1 - [[1 - [[N - (4 - 아미노페닐) - N - (에톡시카르보닐아미노] 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
실시예 54 에서 수득한 화합물로부터 출발하는 것을 제외하고는 참조예 3 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (74 %).
융점 137 - 138 ℃ (C24H30N6O3. H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.98 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.05Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.05Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.80 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.1 - 1.3 (m, 7H), 1.17 (t, J = 6.9Hz, 3H).
실시예 56
트랜스 - 1 - [[1 - (3 - 페닐 - 2 - 펜테노일) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 트랜스 - 3 - 페닐 - 2 - 펜테노산 (참조예 24 에서 수득) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (74 %).
융점 59 - 62 ℃ (C24H28N4O. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.99 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.20 (d, J = 5.5Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.01 (d, J = 7.1Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.4Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.1 - 1.3 (m, 7H), 1.02 (t, J = 7.4Hz, 3H).
실시예 57
1 - [[1 - [[N - (2 - 메톡시벤질) 아미노] 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
N - 페녹시카르보닐 - L - 루이신 에틸 에스테르 대신에 N - 페녹시카르보닐 - N - (2 -메톡시벤질) 아민 (2 - 메톡시벤질아민 및 페닐 클로로포르메이트로 부터 제조) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 36 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (17 %).
융점 76 - 85 ℃ (C22H27N5O2) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.89 (t, J = 7.2Hz, 2H), 5.14 (t, J = 5.3Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.6Hz, 2H), 3.91 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.8 - 1.3 (m, 7H).
실시예 58
(R) - 1 - [[1 - [[(1 - 에톡시카르보닐 - 1 - 페닐) 메틸아미노] 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
N - 페녹시카르보닐 - L - 루이신 에틸 에스테르 대신에 (R) - N - 페녹시카르보닐 - 2 - 페닐글리신 에틸 에스테르 ((R) - 2 - 페닐글리신 에틸 에스테르 및 페닐 클로로포르메이트로 부터 제조) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 36 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (27 %).
융점 78 - 80 ℃ (C24H29N5O3. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5Hz,1H), 7.33 (s, 5H), 7.19 (d, J = 5.5Hz, 1H), 5.52 (m, 2H), 4.13 (m, 6H), 2.71 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.45 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.1Hz, 3H).
실시예 59
1 - [[1 - [(1 - 페닐 - 1 - 시클로프로필아미노) 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
벤젠 (40 ml) 중의 1 - 페닐 - 1 - 시클로프로판카르복실산 (1.62 g, 0.01 몰) 및 Et3N (1.14 ml) 의 용액에, 디페닐포스포릴아지드 (2.l4 ml) 을 적가한다. 그 혼합물을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한다. 참조예 5 에서 수득된 화합물 (1.6 g, 6.8 mmol) 을 거기에 첨가하고, 90 ℃ 에서 밤새 가열한다. 냉각 후, 1 N NaOH를 첨가하고, EtOAc (3×) 로 추출한다. 그 유기상을 건조하고, 농축하여 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CHCl3-MeOH, 10%) 로 정제하여 벡색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (1.24 g, 47 %).
융점 227 - 228 ℃ (C23H27N5O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.23 (s, 6H), 5.44 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.97 (d, J = 8.0Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.55 (m, 4H), 1.22 (s, 4H).
실시예 60
(S) - 1 - [[1 - [(2 - 에톡시 - 1 - 페닐에틸아미노) 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
N - 페녹시카르보닐 - L - 루이신 에틸 에스테르 대신에 (S) - N - 페녹시카르보닐 - 2 - 페닐글리시놀 에틸 에테르 (2 - 페닐글리시놀 에틸 에테르 및 페닐 클로로포르메이트로 부터 제조) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 36 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (24 %).
융점 68 - 70 ℃ (C24H31N5O2) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.97 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.29 (s, 5H), 7.21 (d, J = 5.5Hz, 1H), 5.36 (d, J = 6.4Hz, 1H), 5.01 (q, J = 5.4Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.96 (d, J = 7.1Hz, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.45 (m, 4H), 1.15 (t, J = 6.9Hz, 3H).
실시예 61
1 - [[1 - [(2 - 메틸 - 2 - 페닐프로필) 술포닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
CHCl3 (20 ml) 중의 참조예 5 에서 수득한 화합물 (1 g, 4 mmol) 및 Et3N (0.6 ml) 의 용액에, 참조예 25 에서 수득한 2 - 메틸 - 2 -페닐프로필술포닐 클로라이드 (2.32 g, 10 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 결과의 용액을 CHCl3 으로 희석하고, 0.5 N NaOH 로 세척하고 건조하고 농축한다. 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CHCl3-MeOH 5 %) 로 정제하여 고형물을 생성하고, 그를 고온의 EtOAc 로 재결정한다. 백색 고형물로서 표제 화합물이 수득된다 (0.4g, 25 %).
융점 165 - 166 ℃ (C23H30N4O2S) ;
1H NMR (80MHz, CSCl3) δ (TMS) : 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.17 (d, J = 5.5Hz, 1H), 3.94 (d, J = 6.9Hz, 2H), 3.65 (broad d, J = 12.0Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.18 (broad t, J = 12.0Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.48 (m, 5H).
실시예 62
1 - [[1 - (3 - 페닐프로피오닐) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - 페닐프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다.
융점 52 - 58 ℃ (C22H26H4O. 3/4H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.23 (m, 6H), 4.71 (broad d, J = 13.6Hz, 1H), 3.94 (d, J = 7.21Hz, 2H), 3.56 (broad d, J = 13.6Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.7 - 0.8 (m, 7H).
실시예 63
1 - [[1 - [[1 - (4 - 니트로페닐) 에틸아미노] 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
1 - 페닐 - 1 - 시클로프로판카르복실산 대신에 2 - (4 - 니트로페닐) 프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 59 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (57 %).
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) · 8.95 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.20 (d, J = 5.5Hz, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.96 (d, J = 7.1Hz, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.2 - 1.0 (m, 5H).
실시예 64
1 - [[1 - [[1 - (4 - 아미노페닐) 에틸아미노] 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
EtOH (25 ml) 중의 실시예 63 에서 수득한 화합물 (0.8 g, 1.89 mmol) 및 SnCl2·2H20 (2.128 g, 9.4 mmol) 의 용액을 60 ℃ 에서 가열하고, EtOH (15 ml) 중의 NaBH4 (0.035 g, 0.94 mmol)용액을 적가한다. 그 반응 혼합물을 1 시간 동안 60 ℃ 로 가열하고, 10 ℃ 로 냉각한 뒤, 염기성화하고, CHCl3 으로 추출한 뒤 물로 세척한다. 그 유기상을 건조하고 농축하여 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH : NH3 = 60 : 20 : 0.2) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득한다 (27 mg, 4 %).
융점 122 - 128 ℃ (C22H28N6O. 3/2H2O) ,
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s,1H), 8.36 (d, J = 5.5Hz, 1H, 7.18 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.3Hz, 2H), 490 (quint, J = 6.7Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.4Hz, 1H), 3.96 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.10 ([m, 1H), 1.43 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.26 (m, 6H).
실시예 65
트랜스 - 1 - [[1 - [3 - (4 - 아미노페닐) 프로페노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3,3 - 디페닐프로피온산 대신에 트랜스 - 4 - 아미노시남산 염화수소물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (71 %).
융점 115 - 120 ℃ (C22H25N5O. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8,99 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.62 (d, J = 15.3Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.20 (d, J = 5.5Hz, 1H), 6.64 (d, J = 15.3Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.3Hz, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.00 (d, J = 7.3Hz, 2H), 3.94 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.4 - 1.2 (m, 7H).
실시예 66
1 - [[1 - [[N - (2 - 메톡시페닐) - N - 메틸아미노] 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 [N - (2 -메톡시페닐) - N - 메틸아미노] 아세트산 (참조예 26 에서 수득) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (71 %).
융점 59 - 64 ℃ (C23H29N5O2. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.06 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.63 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.4 - 1.2 (m, 5H).
실시예 67
1 - [[1 - [[4 - (t - 부톡시카르보닐아미노) 페닐메틸아미노] - 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
1 - 페닐 - 1 - 시클로프로판카르복실산 대신에 4 - (N - t - 부톡시카르보닐아미노) 페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 59 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (94 %).
융점 125 - 130 ℃ (C26H34N6O3. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.28 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.2Hz, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.96 (d, J = 7.1Hz, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.1 - 1.2 (m, 5H), 1.50 (s, 9H).
실시예 68
1 - [[1 - [(4 - 아미노페닐메틸아미노) 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
실시예 67 에서 수득한 화합물로부터 출발한 것을 제외하고는 참조예 5 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (70 %).
융점 104 - 109 ℃ (C21H26N6O. H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.92 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8,2Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.2Hz, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.2Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.96 (d, J = 7.1Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.1 - 1.2 (m, 5H).
실시예 69
1 - [[1 - [3 - (2 - 메톡시페닐) 프로피오닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 3 - (2 - 메톡시페닐) 프로피오산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (20 %).
융점 54 - 56 ℃ (C23H28N4O2. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.97 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 4.71 (broad d, J = 13.6Hz, 1H), 3.94 (d, J = 7.21Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.61 (m, 4H), 2.3 - 0.8 (m, 5H).
실시예 70
1 - [[1 - [[(1 - 페닐 - 1 - 시클로프로필) 메톡시] 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
N - 페녹시카르보닐 - L - 루이신 에틸 에스테르 대신에 페닐 (1 - 페닐 - 1 - 시클로프로필) 메틸 카르보네이트 (1 - 페닐 - 1 - 시클로프로판메탄올 및 페닐 클로로포르메이트로 부터 제조) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 36 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수록한다 (23 %).
융점 138 - 140 ℃ (C24H28N4O2. 1/2H2O) :
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.97 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.27 (s, 5H), 7.19 (d, J = 5.5Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.15 (broad d, J = 13.6Hz, 2H), 3.94 (d, J = 7.21Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.3 - 0.8 (m, 5H), 0.92 (s, 4H).
실시예 71
트랜스 - 1 - [[1 - [3 - (메톡시메틸) - 3 - 페닐프로페노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 트랜스 - 3 - (메톡시메틸) - 3 - 페닐프로페노산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다.
융점 63 - 67 ℃ (C24H28N4O2. H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.98 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.27 (m, 5H), 7.18 (d, J = 5.5Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.96 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (d, J = 7.2Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.1 - 1.3 (m, 7H).
실시예 72
1 - [[1 - [[N - (4 - 니트로페닐술포닐) - N - 페닐아미노] 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
피리딘중의 실시예 49 에서 수득한 화합물 (2.5 g, 6.9 mmol) 의 용액에 4 - 니트로벤젠술포닐 클로라이드 (1.54 g) 을 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 60 ℃ 로 18 시간 동안 가열한다. 그 용매를 제거하고, 그 잔류물을 0.5 N NaOH 내지 CHCl3 사이에서 분배한다. 그 유기상을 건조하고, 농축하고, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH, 10 %) 로 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물을 생성한다 (2.93 g, 78 %).
융점 110 - 115 ℃ (C27H28N6O5S. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) . 9.00 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.5Hz, 1H, 8.26 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.27 (m, 5H), 7.18 (d, J = 5.5Hz,1H), 4.70 (m, 1H), 4.52(s, 2H), 4.00 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.1 - 1.3 (m, 7H).
실시예 73
1 - [[1 - [[N - (4 - 아미노페닐술포닐) - N - 페닐아미노] 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
실시예 72 에서 수득한 화합물로 부터 출발하는 것을 제외하고는 참조예 3 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (78 %).
융점 147 - 157 ℃ (C27H30N6O3S. H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.79 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.26 (m, 6H), 6.94 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4,36 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.00 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.3 - 1.0 (m, 9H).
실시예 74
1 - [[1 - [(2 - 메틸 - 2 - 페닐프로필아미노) 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조[4, 5 - c] 피리딘
1 - 페닐 - 1 - 시클로프로판카르복식산 대신에 3 - 메틸 - 3 - 페닐 부타노산 (참조예 19 에서 제조) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 59 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (36 %). 융점 66 - 69 ℃ (C24H31N5O. 1/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.98 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.18 (d, J = 5.5Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.94 (d, J = 7.3Hz, 2H), 3.78 (broad d, J = 16.0Hz, 2H), 3.43 (d, J = 5.7Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.1 - 0.8 (m, 5H), 1.33 (s, 6H).
실시예 75
1 - [[1 - [[N - 이소부틸 - N - (4 - 니트로페닐술포닐) 아미노] 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
3, 3 - 디페닐프로피온산 대신에 N - 이소부틸 - N - (4 - 니트로페닐술포닐) 아미노아세트산 (참조예 28 에서 수득) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 절차에 따라, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (71 %).
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.98 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.21 (d, J = 5.5Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.01 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.08 (d, J = 7.4Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.1 - 1.2 (m, 8H), 0,87 (d, J = 6.5Hz, 1H).
실시예 76
1 - [[1 - [[N - (4 - 아미노페닐술포닐) - N - 이소부틸아미노] 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘
실시예 75 에서 수득한 화합물로 부터 출발하는 것을 제외하고는 참조예 3 에 기재된 절차에 따라 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다 (67 %).
융점 112 - 116 ℃ (C25H34N6O3.S. 3/2H2O) ;
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8Hz,2H), 7.20 (d, J = 5.5Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.50 (m, 3H), 3.89 (m, 5H), 3.00 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.1 - 1.2 (m, 8H), 0.84 (d, J = 6.5Hz, 6H).

Claims (16)

  1. 하기 식 Ⅰ 의 화합물, 그의 염 및 그의 수화물 또는 에탄올화물들:
    [상기 식중,
    m 은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    a, b 및 c 는 CR (식중, 각각의 R 은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬을 나타낸다.) 을 나타내며;
    R1 은 C1-4 알킬 또는 C3-7 시클로알킬을 나타내고;
    A 는 -CO-, -SO2-, -NHCO- 또는 -OCO- 를 나타내며;
    B 는 하기 식 (i) 의 기를 나타내며, A 가 -CO- 또는 -SO2- 를 나타낼 때에는, B 는 하기 식 (ii) 또는 하기 식 (iii) 의 기를 나타낼 수 있으며,
    (여기서, n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
    R2 또는 R3 중 하나는 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타내고, 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시 - C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴 - C1-4 알킬을 나타내며;
    Z 은 수소, C1-4 알킬, -CH2-OR4, -COOR4 또는 -CONR4R5 를 나타내고, A 가 -CO- 또는 -SO2- 를 나타낼 때에는 Z 는 또한 히드록시, -NR4R5, -NR6C(=O)OR4, -NR6C(=O)R4, -NR6C(=O)NR4R5, -N(OH)C(=O)NR4R5 또는 -NR6SO2R4 를 나타내고; 또는
    Z 및 R3 은 함께 C2-5 폴리메틸렌 사슬 (이경우, R2 는 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타낸다.) 을 형성하며;
    R4 는 수소, C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴 C1-4 알킬을 나타내고;
    R5 및 R6 은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내며:
    R7 은 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬 또는 비스아릴-C1-4 알킬을 나타내고;
    Y 는 수소, C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, -C(=O)OR4, -C(=O)R4, -C(=O)NR4R5, 또는 -SO2R4 를 나타낸다.)
    상기 정의에서 나타나는 아릴은 페닐, 또는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬카르보닐옥시, C1-4 알콕 시카르보닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬카르보닐아미노 또는 C1-4 알콕시카르보닐아미노로 부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 기로 치환된 페닐기이다.]
  2. 제 1 항에 있어서, m 이 1 또는 2 를 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, A 가 -CO- 또는 -SO2- 를 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, B 가 식 (i) 의 기를 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, n 이 0, 1 또는 2 를 나타내는 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, B 가 식 (ii) 의 기를 나타내는 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Z 가 수소, C1-4 알킬, -CH2-OR4, -COOR4, 또는 -CONR4R5 를 나타내고, A 가 -CO- 또는 -SO2- 를 나타낼 때에는 Z 는 또한 히드록시, -NR6C(=O)OR4, -NR6C(=O)R4 또는 -NR6SO2R4 를 나타낼 수 있거나; 또는 Z 및 R3 이 함께 C2-5 폴리메틸렌 사슬을 형성하는 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A 는 -CO- 또는 -SO2- 를 나타내며;
    B 는 식 (i), (ii) 또는 식 (iii) 의 기를 나타내며,
    n 은 1 또는 2 를 나타내고;
    R2 또는 R3 중 하나는 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타내고, 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시 - C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴 - C1-4 알킬을 나타내며;
    Z 은 수소, C1-4 알킬, -CH2-OR4, -COOR4, -CONR4R5, 히드록시, -NR6C(=O)OR4, -NR6C(=O)R4 또는 -NR6SO2R4 를 나타내고; 또는 Z 및 R3 은 함께 C2-5 폴리메틸렌 사슬 (이경우, R2 는 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타낸다.) 을 형성하며;
    R7 은 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타내고, 및 상기 정의에서 나타나는 아릴은 페닐, 또는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시 또는 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 기로 치환된 페닐기인 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, B 는 식 (i) 또는 식 (iii) 의 기를 나타내며;
    R2 또는 R3 중 하나는 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타내고, 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시 - C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴 - C1-4 알킬을 나타내며;
    Z 은 수소, C1-4 알킬, -CH2-OR4, -COOR4 또는 히드록시를 나타내고, 또는
    Z 및 R3 은 함께 C2-5 폴리메틸렌 사슬 (이경우, R2 는 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타낸다.) 을 형성하며;
    R4 는 수소, C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴 C1-4 알킬을 나타내고:
    R7 은 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 및
    Y 는 C1-4 알킬, 아릴 또는 -SO2R4 를 나타내는 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서, B 는 식 (ii) 의 기를 나타내고, R2 또는 R3 중 하나는 C1-4 알킬 또는 아릴을 나타내고, 다른 하나는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 - C1-4 알킬, 아릴 또는 아릴 - C1-4 알킬을 나타내는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 부터 선택되는 화합물, 그의 염 또는 그의 수화물 또는 에탄올화물 :
    1 - [[1 - (3, 3 - 디페닐프로피오닐) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    1 - [[1 - [3 - [N - (4 - 아미노벤조일) 아미노] - 3 - 페닐프로피오닐]
    - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    시스 - 1 - [[1 - [3 - (4 - 아미노페닐) - 3 - 페닐프로페노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    트랜스 - 1 - [[1 - [3 - (4 - 아미노페닐) - 3 - 페닐프로페노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    1 - [[1 - (3 - 히드록시 - 3 - 페닐부타노일) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    1 - [[1 - [2 - (4 - 아미노페닐) 프로피오닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    1 - [[1 - (3 - 페닐헥사노일) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    (S) - 1 - [[1 - [[N - (1 - 에톡시카르보닐 - 1 - 페닐메틸) 아미노] 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    1 - [[1 - (3 - 페닐부타노일) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    1 - [[1 - (3 - 메틸 - 3 - 페닐부타노일) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    1 - [[1 - [3 - (4 - 아미노페닐) - 3 - 메틸부타노일] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    1 - [[1 - (3 - 히드록시 - 3 - 페닐 - 3 - 트리플루오로메틸프로피오닐) - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    (R) - 1 - [[1 - [(1 - 페닐에틸아미노) 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    1 - [[1 - [(1 - 페닐 - 1 - 시클로프로필아미노) 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    (S) - 1 - [[1 - [(2 - 에톡시 - 1 - 페닐에틸아미노) 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    1 - [[1 - [[N - (2 - 메톡시페닐) - N - 메틸아미노] 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    1 - [[1 - [[(1 - 페닐 - 1 - 시클로프로필) 메톡시] 카르보닐] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘;
    1 - [[1 - [[N - (4 - 아미노페닐술포닐) - N - 페닐아미노] 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘; 및
    1 - [[1 - [[N - (4 - 아미노페닐술포닐) - N - 이소부틸아미노] 아세틸] - 4 - 피페리딜] 메틸] - 1H - 2 - 메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘.
  12. 혈전증, 뇌졸중, 협심증, 혈전성 정맥증, 혈소판 감소증 자반병, 신염, 당뇨성 신염, 췌장염, 허혈 및 쇼크 상태, 위궤양, 염증성 장질환, 알레르기 및 염증에 관련된 질환, 페렴, 및 수술후 기관 기능부전으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈소판 활성 인자 (PAF) 에 의하여 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 있어서, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 식 Ⅰ 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 수화물 또는 에탄올화물의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 혈전증, 뇌졸중, 협심증, 혈전성 정맥증, 혈소판 감소증 자반병, 신염, 당뇨성 신염, 췌장염, 허혈 및 쇼크 상태, 위궤양, 염증성 장질환, 알레르기 및 염증에 관련된 질환, 페렴, 및 수술후 기관 기능부전으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PAF 에 의하여 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조용으로 사용되는식 Ⅰ 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 수화물 또는 에탄올화물.
  14. 하기 단계를 포함하는 제 1 항에서 정의된 식 Ⅰ 의 화합물의 제조 방법:
    (A) 하기 식 Ⅱ 의 화합물을, 식 BCOOH (Ⅲ) 의 산, 또는 산 염화물 또는 무수물과 같은 그의 적당한 유도체, 식 BSO2Cl (Ⅳ) 의 염화술포닐, 식 BOC(=O)G (V) 의 화합물, 식 BNHC(=O)G (Ⅵ) 의 화합물 또는 식 BN=C=O (Ⅶ) 의 화합물 (B 는 제 1 항에서 정의된 의미와 동일하며, G 는 클로로 또는 -OPh 와 같은 우수한 이탈기를 나타낸다.) 와 반응시키거나; 또는
    [식중, a, b, c, m 및 Rl 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.]
    (B) 하나 또는 복수의 단계로, 식 Ⅰ의 화합물을 식 (Ⅰ) 의 또다른 화합물로 전환시키고; 및
    (C) 단계 A 또는 B 이후에, 식 (Ⅰ) 의 화합물은 산과 반응시켜 해당 산 부가 염을 생성시킬 수 있다.
  15. 하기 식 Ⅱ 의 화합물:
    [식중, a, b, c, m 및 R1 은 제 1 항에서의 정의이다.]
  16. 제 15 항에 있어서, 1 - [(4 -피페리딜) 메틸] - 1H - 2 -메틸이미다조 [4, 5 - c] 피리딘인 화합물.
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