KR100481300B1

KR100481300B1 - 염증성장질환치료용의5-아미노살리실산의아조유도체

Info

Publication number: KR100481300B1
Application number: KR1019970703002A
Authority: KR
Inventors: 엘레나 카르셀러; 페레 제이 지메네즈; 요르디 살라스; 카르멘 알만사; 야비에르 바르트롤리; 마넬 머로스; 마르타 지랄; 돌로르스 발사; 로사 페란도; 줄리안 가르시아-라파넬; 야비에르 포른
Original assignee: 제이. 유라이어크 이 콤파니아 소시에떼아노님
Priority date: 1995-09-08
Filing date: 1996-09-06
Publication date: 2005-07-29
Also published as: EP0790998A1; NO972113D0; DK0790998T3; ES2155621T3; JPH11501939A; CA2204747A1; AR004198A1; MX9702919A; BR9606628A; NO972113L; DE69611598T2; WO1997009329A1; US5747477A; NO308850B1; DE69611598D1; KR970707125A; JP4115522B2; CA2204747C; EP0790998B1; ATE198751T1

Abstract

본 발명은 염증성 장 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한, 하기 화학식 I 의 화합물 및 이것의 염과 수화물 및 에탄올화물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이것의 제조 방법에 관한 것이다:

[화학식 I]

Description

염증성 장 질환 치료용의 5-아미노살리실산의 아조 유도체

본 발명은 5-아미노살리실산의 신규 아조 유도체, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 이것의 제조 방법, 및 이것의 염증성 장 질환의 치료 또는 예방 용도에 관한 것이다.

염증성 장 질환 (IBD) 은 위장 계통을 포함하는 기관의 원인 미상의 일단의 만성 염증성 질병에 통상적으로 사용되는 용어이다. IBD 는 크게 궤양성 대장염과 크론 질병으로 나뉜다. 이들은 모두 주기적으로 발발 및 진정되는 것을 특징으로 하는 희귀성을 가진다. 이들은 수술후에도 재발이 일어남으로써, 상기 질환의 특이한 합병증을 유발하거나 또는 치료하기가 어렵다.

류머티스성 관절염의 치료를 위해 1940 년대에 최초로 개발된 술파살라진은 현재 염증성 장 질환에 가장 널리 사용되고 있는 약제중 하나이다. 술파살라진은 아조 결합에 의해 술파피리딘에 결합된 살리실레이트 (5-아미노살리실레이트)로 이루어져 있다. 술파살라진은 결장 세균에 의해 분해되어, 5-아미노살리실산(5-ASA) 과 술파피리딘을 방출하는 것으로 알려져 있다. 술파피리딘은 결장으로부터 거의 완전히 흡수되어, 소변중에서 변형 및 배설되는 반면, 5-ASA 는 결장으로부터 잘 흡수되지 않는다. 술파살라진의 대부분의 부작용은 술파피리딘 부분에 기인한다 (문헌 [New Engl, J. Med. 1973 ; 289 : 491-495] (Das 등)). 1977년에, 아자드 크한 (Azad Khan) 등은 궤양성 대장염에 있어서, 활성 부분은 5-ASA 이고 (문헌 [Lancet, 1977 ; 2 : 892-5] (Azad Khan, A.K.등)), 술파피리딘은 단지 담체로서 작용하여 결장내에서 5-ASA 의 방출을 촉진한다고 주장하였다. 상기 발견후, 서서히 또는 지연되어 방출되는 5-ASA 제제 또는 기타 아조 화합물 (예 : 올살라진, 발살라진, 입살라진) 제제와 같은 여러가지 신규의 5-ASA-계 약제가 개발되었다. 그러나, 상기 증상들을 완전히 제거하며, 차후의 재발을 방지할 수 있는 약제는 현재 전혀 존재하지 않는다.

최근에, PAF 가 궤양성 대장염의 질병 발생론에서 중요한 역할을 할수 있다는 것이 제안되었는데, 이러한 제안은 상기 질병을 앓고 있는 환자로부터의 결장조직 샘플에서 상기 PAF 다량이 검출되었다는데 근거를 두고 있다 (문헌 [Gastroenterology, 1987 ; 92] (Wengrower 등)). PAF 의 정맥내 투여는 대장염을 유발하며 (문헌 [Am. J. Pathol., 1983 ; 112 : 127-35] (Gonzalez-Crusi 등) 및 [Am. J. Pathol., 1986 ; 122 : 231-9] (Hseuh 등)), 또한 위염을 유발한다 (문헌 Nature, 1986 ; 319 : 54-6] (Rosam 등) 및 [Prostaglandins, 1986 ; 31 : 989-98] (Wallace 등)).

본 발명은 결장내에서 상기와 유사한 방식으로 술파살라진으로 변형되어, PAF 길항제 활성을 갖는 방향족 아민과 5-ASA 를 방출할 수 있는 4-히드록시-3-카르복시페닐아조 부분을 함유하는 일련의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 화합물은 술파피리딘의 부작용들을 억제할 수 있으며, 또한 5-ASA 의 담체로서 PAF 길항제를 사용함으로써, 염증성 장 질환을 치료하는데 있어 현행의 치료에 비해 보다 효과적일 수 있다. 이러한 제안은 PAF 길항제와 5-아미노살리실산을 동일 분자내에서 결합시킨 화합물은 결코 이전의 문헌에는 개시되어 있지 않기 때문에, 완전히 신규한 것이다.

본 발명은 하기 화학식 I 의 신규의 5-아미노살리실산의 아조 유도체, 이것의 염과 수화물 및 에탄올화물에 관한 것이다 :

[화학식 I]

상기 식중에서, 상기 4-히드록시-3-카르복시페닐아조 부분은 벤젠 고리의 3- 또는 4-위치에 존재할 수 있고, m 은 1 또는 2 이며, R¹ 은 C_1-4 알킬 또는 C_3-7 시클로알킬이고, a, b 및 c 는 CR² (식중, R² 는 각각 수소 또는 C_1-4 알킬임) 이며,

X 는 화학시 (ⅰ)

또는 화학식 (ⅱ)

의 기 (식중, 이들 기는 각각 B 및 Z 를 통해 상기 화학식 I 중의 페닐 고리에 결합되고, A 는 -CO-, SO₂-, -NHCO- 또는 -OCO-이며, B 는 화학식(ⅲ)

의 기이고, A가 -CO- 또는 -SO₂- 인 경우 B 는 또한 화학식 (ⅳ)

, 화학식 (ⅴ),

화학식 (ⅵ)

또는 화학식 (ⅶ)

의 기 (식중, n 은 0, 1, 2 또는 3 이며, p 는 0 또는 1 이고, R³ 은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-4 알콕시-C_1-4 알킬 또는 아릴이며, R⁴ 는 수소, C_1-4 알킬, -COOR⁵ 또는 -CONR⁵R⁶ 이고, A 가 -CO- 또는 -SO₂- 인 경우 R⁴ 는 또한 -NR⁵R⁶, -NR⁷C(=O)OR⁵, -NR⁷C(=O)R⁵, -NR⁷C(=O)NR⁵R⁶ 또는 -NR⁷SO₂R⁵ 이며, 또는 R³과 R⁴는 함께 C_2-6 폴리메틸렌 쇄를 형성하고, R⁵ 는 C_1-4 알킬, 아릴 또는 아릴-C_1-4 알킬이며, R⁶ 및 R⁷ 은 각각 수소 또는 C_1-4 알킬이고, W 는 -OC(=O)-, -C(=O)-, -NR⁶C(=O)- 또는 -SO₂- 이며, R⁸ 은 아릴이고, R⁹ 는 C_1-4 알킬, C_3-7 시클로알킬, -C(=O)OR⁵, -C(=O)R⁵, -C(=O)NR⁵R⁶ 또는 -SO₂R⁵ 이며, R¹⁰은 C_1-4 알킬, C_3-7 시클로알킬, 아릴 또는 아릴-C_1-4 알킬임) 이고, Z 는 -(CH₂)_qCO- 또는 -(CH₂)_r,- 이며, q 는 0, 1 또는 2 이고, r 은 1 또는 2 이며, R¹¹ 은 수소 또는 할로겐이고, R¹² 및 R¹³ 은 각각 수소, C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬 또는 C_3-7 시클로알킬-C_1-6 알킬이며, 또는 R¹² 와 R¹³ 은 함께 C_2-6 폴리메틸렌 쇄를 형성하고, R¹⁴ 는 -COR¹⁵, -COOH, -COOR¹⁵, -CONR¹⁶R¹⁷ , -C_1-6 알킬-OR¹⁵, -C_1-6 알킬-OC(=O)R¹⁵ 또는 -C_1-6 알킬-OC(=O)NR¹⁶R¹⁷ 이며, R¹⁵ 는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고, R¹⁶ 및 R¹⁷ 은 각각 수소 또는 상기 R¹⁵ 에 대해 언급한 기들중 임의의 기이며, 아릴은 상기 정의에서 나타날 때마다. 페닐, 또는 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 히드록시, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 알킬카르보닐, C_1-4 알킬카르보닐옥시, C_1-4 알콕시카르보닐, C_1-4 알킬술포닐, C_1-4 알킬술피닐, C_1-4 알킬티오 또는 C_1-4 알킬카르보닐아미노에서 각각 선택되는 1,2,3 또는 4 개의 기로 치환된 페닐을 의미함) 이다.

본 발명은 또한 상기 화학식 I 의 화합물 또는 이것의 약학적 허용염이나 수화물 및 에탄올화물 유효량과 하나 이상의 약학적 허용 부형제와의 혼합물로서 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 사람을 비롯한, 동물의 염증성 장 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 상기 화학식 I 의 화합물 또는 이것의 약학적 허용염이나 수화물 및 에탄올화물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 사람을 비롯한, 동물의 염증성 장 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 상기 화학식 I 의 화합물 또는 이것의 약학적 허용염이나 수화물 및 에탄올화물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 상기 화학식 I 의 화합물 유효량 또는 이것의 약학적 허용염이나 수화물 및 에탄올화물을, 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 사람을 비롯한, 동물의 염증성 장 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 (a) 하기 화학식 II 의 아민을 상응하는 디아조늄염으로 전환시킨 후, 이것을 살리실산과 반응시키거나 ; 또는 (b) 하기 화학식 II 의 아민을 5-니트로소살리실산과 반응시키거나 ; 또는 (c) 화학식

(식중, NO 기는 벤젠 고리의 3- 또는 4-위치에 존재할 수 있고, a, b, c, m, R¹ 및 X 는 상기에서 정의한 바와 같음) 의 니트로소 유도체를 5-아미노살리실산과 반응시키고 ; 및 (d) 필요한 경우, 상기 (a), (b) 또는 (c) 단계 후에, 상기 화학식 I 의 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 상응하는 염을 산출하는 것을 포함하는, 상기 화학식 I 의 화합물의 제조 방법을 제공한다 :

[화학식 II]

(상기 식 중, 아미노기는 벤젠 고리의 3- 또는 4- 위치에 존재할 수 있고, a, b, c, m, R¹ 및 X 는 상기에서 정의한 바와 같다.)

화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가짐으로써, 입체 이성질체를 형성할 수 있다. 본 발명은 이들 각각의 입체 이성질체 및 이들의 혼합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물중 일부는 시스/트랜스 이성질성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 각각의 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

상기 정의에 있어서, 기 또는 기의 일부인 C_1-n 알킬이란 1 내지 n 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알키기를 의미한다. 그러므로, n 이 4 인 경우, 이것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. n 이 6 인 경우, 이것은 그중에서도 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함한다.

C_2-6 알케닐기는 2 내지 6 개의 탄소 원자와 하나 이상의 2 중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 이것은 예로는 비닐, 1- 및 2-프로페닐, 1-, 2- 및 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-, 2-, 3- 및 4-펜테닐, 및 1-, 2-, 3-, 4- 및 5-헥세닐이 있다.

C_2-6 알키닐기는 2 내지 6 개의 탄소 원자와 하나 이상의 3중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 이것의 예로는 그중에서도 특히 에티닐, 1- 및 2-프로피닐, 1-, 2- 및 3-부티닐, 1-, 2-, 3- 및 4-펜티닐, 및 1-, 2-, 3-, 4- 및 5-헥시닐이 있다.

할로겐 또는 이것의 약어인 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다.

기 또는 기의 일부인 C_3-7 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 의미한다.

C_2-6 폴리메틸렌 쇄는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌을 의미한다.

기 또는 기의 일부인 C_1-4 알콕시는 상기에서 언급한 바와 같은 C_1-4 알킬기를 에테르 작용기중의 산소 원자에 결합시킴으로써 유도되는 기를 의미한다. 이것의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 있다.

C_1-n 할로알킬은 C_1-n 알킬기중 하나 이상의 수소 원자를 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자 (즉, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 로 치환시킴으로써 산출되는 기를 의미한다. n 이 4 인 경우, 이것의 예로는 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오드메틸, 1- 및 2-클로로에틸, 1- 및 2-플루오로에틸, 1- 및 2-요오드에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1-, 2- 및 3-플루오로프로필, 1-, 2- 및 3-클로로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 1-, 2-, 3- 및 4-플루오로부틸, 1-, 2-, 3- 및 4-클로로부틸 및 노난플루오로부틸을 들수 있다. n 이 6 인 경우, 이것의 예로는 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오드메틸, 1- 및 2-클로로에틸, 1- 및 2-플루오로에틸, 1- 및 2-요오도에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1-, 2- 및 3-플루오로프로필, 1-, 2- 및 3-클로로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 1-, 2-, 3- 및 4-플루오로부틸 1-, 2-, 3- 및 4-클로로부틸, 노난플루오로부틸, 1-, 2-, 3-, 4- 및 5-플루오로펜틸, 1-, 2-, 3-, 4- 및 5-클로로펜틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 및 6-플루오로헥실, 및 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 및 6-클로로헥실을 들 수 있다.

C_1-4 할로알콕시기는 C_1-4 알콕시기중의 하나 이상의 수소 원자를 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환시킴으로써 산출되는 기를 의미한다. 이것의 예로는 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 클로로에톡시, 플루오로에톡시, 요오도에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 플루오로프로폭시, 클로로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 플루오로부톡시 및 노난플루오로부톡시가 있다.

C_1-4 알킬카르보닐기는 C_1-4 알킬기를 카르보닐기에 결합시킴으로써 산출되는 기를 의미한다. 이것의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐 및 부타노일이 있다.

C_1-4 알킬카르보닐옥시기는 C_1-4 알킬카르보닐기를 에테르 작용기중의 산소 원자에 결합시킴으로써 산출되는 기를 의미한다. 이것의 예로는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 이소프로피오닐옥시 및 부타노일옥시가 있다.

C_1-4 알콕시카르보닐기는 C_1-4 알콕시기를 카르보닐기에 결합시킴으로써 산출되는 기를 의미한다. 이것의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐이 있다.

C_1-4 알킬술포닐기는 C_1-4 알킬기를 술포닐기에 결합시킴으로써 산출되는 기를 의미한다. 이것의 예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이 있다.

C_1-4 알킬술피닐기는 C_1-4 알킬기를 술피닐기에 결합시킴으로써 산출되는 기를 의미한다. 이것의 예로는 메틸술포닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, sec-부틸술피닐 및 tert-부틸술피닐이 있다.

C_1-4 알킬티오기는 C_1-4 알킬기를 티오에테르 작용기중의 황 원자에 결합시킴으로써 산출되는 기를 의미한다. 이것의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오 및 tert-부틸티오가 있다.

C_1-4 알킬카르보닐아미노기는 아미노기중의 수소 원자들 C_1-4 알킬카르보닐기로 치환시킴으로써 산출되는 기를 의미한다. 이것의 예로는 아세트아미도, 프로판아미도 및 이소프로판아미도가 있다.

C_1-4 알콕시-C_1-4 알킬기는 C_1-4 알킬기중의 수소 원자를 C_1-4 알콕시기로 치환시킴으로써 산출되는 기를 의미한다. 이것의 예로는 그중에서도 특히 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, 이소부톡시메틸, sec-부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-프로폭시에틸, 2-이소프로폭시에틸, 2-부톡시에틸, 2-이소부톡시에틸, 2-sec-부톡시에틸, 2-tert-부톡시에틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-프로폭시에틸, 1-이소프로폭시에틸, 1-부톡시에틸, 1-이소부톡시에틸, 1-sec-부톡시에틸 및 1-tert-부톡시에틸이 있다.

아릴-C_1-4 알킬기는 C_1-4 알킬기중의 하나의 수소 원자를 상기에서 정의한 바와 같은 아릴기로 치환시킴으로써 산출되는 기를 의미한다. 이것의 예로는 그중에서도 특히 벤질, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 1-페닐프로필, 4-페닐부틸, 3-페닐부틸, 2-페닐부틸 및 1-페닐부틸이 있으며, 상기 페닐기는 아릴기에 대한 상기 정의에서와 같이 치환될 수 있다.

본 발명의 바람직한 양태에 있어서, X 는 화학식 (i) 을 의미하며, 따라서 하기 화학식 Ia 로 표시되는 화합물을 생성시킬 수 있다 :

[화학식 Ia]

상기 식중에서, a, b, c, A, B, m 및 R¹ 은 상기 화학식 I 에서 정의한 바와 같다.

상기 화학식 Ia 의 화합물들중, A 가 -CO- 인 화합물이 바람직하고, A 가 -CO- 이며 B 가 화학식 (iii), (v) 또는 (vii) 의 기인 화합물이 더욱 바람직하고, 하기 (1) 내지 (3) 의 일련의 상기 화학식 Ia 의 화합물들이 더욱 더 바람직하다 :

1) A가 -CO- 이고, B 가 화학식 (iii) 의 기이며, p 가 0 인 화합물 ;

2) A 가 -CO- 이고, B 가 화학식 (v) 의 기이며, R³ 이 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7시클로알킬, C_1-4 알콕시-C_1-4 알킬 또는 아릴인 화합물 ; 및

3) A 가 -CO- 이고, B가 화학식 (vii) 의 기인 화합물.

본 발명의 또다른 바람직한 양태에 있어서, X 는 화학식 (ii) 의 기를 의미하며, 따라서 하기 화학식 Ib 로 표시되는 화합물을 생성시킬 수 있다.

[화학식 Ib]

상기 식중에서, a, b, c, m, R¹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ 및 Z는 상기 화학식 I 에서 정의한 바와 같다.

상기 화학식 Ib 의 화합물들중, m 이 1 인 화합물이 바람직하고, m 이 1 이며 R¹² 가 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬 또는 C_3-7시클로알킬-C_1-6 알킬이고 R¹³ 이 수소인 화합물이 더욱 바람직하며, m 이 1 이고 R¹² 가 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬 또는 C_3-7 시클로알킬-C_1-6 알킬이며 R¹³ 이 수소이고 R¹⁴ 가 -COR¹⁵, -COOR¹⁵ 또는 -C_1-6 알킬-OR¹⁵ 인 화합물이 더욱 더 바람직하며, m 이 1 이고 R¹² 가 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬 또는 C_3-7 시클로알킬-C_1-6 알킬이며 R¹³ 이 수소이고 R¹⁴ 가 -COR¹⁵, -COOR¹⁵ 또는 -C_1-6 알킬-OR¹⁵ 이며 R¹⁵ 가 C_1-6 알킬인 화합물이 특히 바람직하다.

상기 화학식 I 의 화합물들은 염기성 질소 원자를 함유하며, 결과적으로 이들은 산과 반응하여, 또한 본 발명에 포함되는 염을 형성시킬 수 있다. 이들 염의 특성에 대하여는 어떠한 제한도 없으나, 치료 목적으로 사용하는 경우, 이들은 약학적으로 허용 가능해야 한다. 상기 "약학적을 허용 가능" 이란 당업계에 충분히 공지되어 있는 바와 같이, 유리 화합물과 비교하여 활성이 적지 않거나 독성이 크지 않다는 것을 의미한다. 이들 염의 예로는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과의 염 ; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 옥살산, 말레산, 시트르산, 숙신산 또는 타르타르산과 같은 유기산과의 염 ; 및 당업자들에게 충분히 공지된 기타 무기산 및 카르복실산과의 염이 있다.

본 발명의 화합물들은 또한 카르복시기를 함유하며, 결과적으로 이들은 염, 바람직하게는 약학적 허용염을 형성시킬 수 있다. 이들 염의 에로는 나트륨, 칼륨 칼슘, 마그네슘, 리튬, 알루미늄, 아연 등과 같은 무기 양이온과의 염 ; 및 암모니아, 알킬아민, 히드록시알킬아민, 라이신, 아르기닌, N-메틸글루카민, 프로카인등과 같은 약학적으로 허용가능한 아민과의 염이 있다.

상기 염들은 화학식 I 의 유리 화합물을 소망하는 산 또는 염기 충분량과 통상적인 방법으로 반응시켜, 염을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 유리 화합물 및 이들의 염은 극성 용매중의 용해도와 같은 특정한 물리 화학적 특성이 상이하나, 이들 모두는 본 발명의 목적에 동등하게 사용된다.

본 발명의 화합물은 수화물 형태를 비롯하여, 용매 화합물 형태, 또한 비용매 화합물 형태로 존재할 수 있다. 통상적으로 물, 에탄올 등과 같은 약학적 허용 용매에 의한 용매 화합물 형태는 본 발명의 목적에 있어서, 비용매 화합물 형태와 동일하다.

본 발명의 화합물들중 일부는 서로 다른 부분 입체 이성질체 및/또는 광학이성질체로서 존재할 수 있다. 부분 입체 이성질체는 크로마토그래피 또는 분별결정화와 같은 통상적인 기법으로 분리할 수 있다. 광학 이성질체는 광학적 분해의 임의의 통상적인 기법을 사용하여, 광학적으로 순수한 이성질체를 산출하도록 분해시킬 수 있다. 상기 분해는 화학식 I 의 생성물은 물론, 임의의 키랄 합성 중간체에서 수행될 수 있다. 광학적 분해 기법은 키랄상 중에서의 크로마토그래피에 의한 분해 또는 부분 입체 이성질체 쌍의 형성, 분해 및 이어서 2 개의 거울상 이성질체의 회수를 포함한다. 상기 광학적으로 순수한 이성질체는 또한 거울상 특이적 합성을 사용하여 개별적으로 수득할 수 있다. 본 발명은 이들 개개의 이성질체 및 이들의 혼합물 (예 : 라세믹 혼합물) 을 모두 포함하며, 이들은 합성에 의해 또는 물리적 혼합에 의해 수득될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물들중 일부는 시스/트랜스 이성질성을 나타낼 수 있다. 기하 이성질체들은 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 통상적인 기법을 사용하여 분리할 수 있다. 상기 분리는 화학식 I 의 생성물 또는 이것의 임의의 합성 중간체에서 수행될 수 있다. 또한, 입체 특이적 합성을 이용하여 개개의 이성질체들을 수득할 수도 있다. 본 발명은 각각의 기하 이성질체들 및 이들의 혼합물을 모두 포함한다.

본 발명은 또한 상기 화학식 I 의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 통상적으로, 이들은 하기의 반응 도식에 나타낸 방법을 사용하여 수득할 수 있다 :

상기에서, 4-히드록시-3-카르복시페닐아조 부분은 벤젠 고리의 3- 또는 4-위치에 존재할 수 있고, 아미노기는 벤젠 고리의 3- 또는 4-위치에 존재할 수 있으며, a, b, c, m, R¹ 및 X 는 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 화학식 I 의 화합물은 화학식 II 를 염화수소산 존재하에 물 또는 물/아세트산 혼합물과 같은 적합한 용매중에서, 바람직하게는 -15 내지 5℃ 의 온도에서, 예를 들면 아질산 또는 나트륨 아질산염으로, 바람직하게는 30분 내지 2 시간 동안 처리하여 상응하는 디아조늄염으로 전환시키는 것을 제 1 단계로서 포함하는 연쇄 반응에 의해서, 상기 화학식 II 의 화합물로부터 제조할 수 있다. 마지막으로, 아조 결합을 형성시키기 위한 유기 합성에 사용되는 통상의 조건하에서 상기 디아조늄염을 살리실산으로 처리함으로써, 화학식 I 의 화합물이 산출된다. 통상적으로, 상기 반응은 약알칼리성 조건하에서, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 온도에서, 바람직하게는 30분 내지 12 시간 동안 수행된다.

대안적으로, 상기 화학식 I 의 화합물은 문헌에 개시된 아조 결합의 기타 다른 형성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 방법의 예로는 통상적으로 아세트산과 같은 적합한 용매중에서 반응물을 가열하는 것을 포함하는 보고된 조건하에서 아민을 니트로소 화합물과 커플링시키는 것을 들수 있다. 이러한 축합은 5-니트로소살리실산을 화학식 II 의 화합물과 반응시키거나, 또는 5-아미노살리실산을 화학식 II 의 화합물의 니트로소 유도체 (즉, 화학식 II 와 유사하나, NH₂ 기 대신 NO 기를 갖는 화합물) 와 반응시킴으로써 수행된다. 상기 화학식 II 의 니트로소 유도체는 표준 과정으로, 예를 들면 화학식 II 중의 아미노기를 부분적으로 산화시키거나, 또는 후술하는 바와 같이 명확히 상기 화학식 II 의 화합물의 전구체인 상응하는 니트로소 유도체 (즉, 하기 화학식 III 의 화합물) 를 부분적으로 환원시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 화학식 II 중의 아민은 후술하는 방법으로 제조할 수 있다. 당업자들에게는 명확히 이해되는 바와 같이, 화학식 II 의 주어진 화합물을 제조하는데 사용되는 정확한 방법은 상기 화합물의 화학 구조에 따라 달라질 수 있다.

통상적으로, 상기 화학식 II 의 화합물은 하기의 반응 도식에서 볼수 있는 바와 같이, 하기 화학식 III 의 화합물중에 존재하는 니트로기를 환원시킴으로써 제조할 수 있다 :

상기에서, 니트로기와 아미노기는 벤젠 고리의 3- 또는 4-위치에 존재할 수 있으며, a, b, c, m, R¹ 및 X 는 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 환원은 상기 분자내에 존재하는 기타 다른 작용기와 상용성인 방향족 니트로기용의 임의의 공지된 환원제를 사용하여 수행할 수 있다. 적합한 환원제의 예로는 에탄올-물 혼합물과 같은 적합한 용매중의 광범위한 pH 조건하에, 바람직하게는 실온 내지 상기 용매의 비점, 더욱 바람직하게는 50 내지 60℃ 의 온도에서의 Zn ; 물과 유기 용매 (예 : 테트라히드로푸란, 에탄올 또는 피리딘) 의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서의 Na₂S₂O₄ ; 물과 알코올 (예 : 에탄올) 의 혼합물과 같은 적합한 유기 용매중의 광범위한 pH 조건하에서의 SnC1₂ ; 광범위한 pH 조건하에서의 Sn 또는 Fe ; 에탄올과 같은 적합한 유기 용매중의, 적합한 촉매 (예 : Sn, Co 또는 Pd) 존재하에서의 NaBH₄ ; 및 Pd/C 존재하에서의 포름산 또는 포름산 암모늄이 있다. 대안적으로, 상기 환원은 알코올과 같은 적합한 용매중에서, Pd/C 와 같은 촉매 존재하에, 바람직하게는 실온 내지 상기 용매의 비점 사이의 온도 및 바람직하게는 대기압 내지 10 atm 의 압력하에서, 바람직하게는 1 내지 48시간 동안 수소 첨가 반응시킴으로써 수행할 수 있다.

화학식 III 의 니트로 화합물은 하기에서 설명하는 몇가지 방법으로 제조할 수 있으며, 이것은 하기의 반응 도식 1,2 및 3으로 요약될 수 있다 :

상기 식중에서, 니트로기는 벤젠 고리의 3- 또는 4-위치에 존재할 수 있으며, Q 는 3- 또는 4-니트로페닐기이고, G 는 클로로 또는 -OPh 와 같은 양호한 이탈기이며, P는 tert-부톡시카르보닐기와 같은 아미노 보호기이고, Y 는 CO₂H 기 (따라서, 화학식 XIX 의 산을 형성시킴) 또는 SO₂Cl (따라서, 화학식 XX 의 술포닐클로라이드를 형성시킴) 이며, a, b, c, m, n, R¹, R⁷, R⁸, R¹⁰, R^1l, R¹², R¹³, R¹⁴, W 및 Z 는 상기에서 정의한 바와 같다.

X 가 화학식 (i) 의 기인 상기 화학식 III 의 니트로 화합물은 상기 도식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 IV 의 화합물을 화학식 QBCOCI (VI) 의 산 염화물, 화학식 QBSO₂Cl (VII) 의 술포닐 클로라이드, 화학식 QBOC(=O)G (VIII) 의 화합물, 화학식 QBNHC(=O)G (IX) 의 화합물 또는 화학식 QBN=C=O (X) 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매중에서, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 양성자 스캐빈저 아민 존재하에서 수행되거나, 또는 상기 염기 자체를 용매로서 사용할 수도 있다. 적합한 용매의 예로는 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 ; 및 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소가 있다. 상기 반응은 바람직하게는 0 ℃ 내지 상기 용매의 비점 사이의 온도에서 수행된다. 대안적으로, 산 염화물에 대해서는, 상응하는 무수물을 사용할 수도 있다. 화학식 X 의 이소시아네이트 유도체는 미리 제조되거나, 또는 예를 들면 트리에틸아민 존재하에서 디페닐포스포릴아지드로 처리하는 것과 같은 공지의 방법으로, 화학식 QBCO₂H (V)의 상응하는 산 유도체로부터 동일계상에서 생성될 수 있다.

대안적으로, X 가 화학식 (i) 의 기이고 A 가 -CO- 인 상기 화학식 III 의 화합물은 또한 화학식 IV 의 아민과 화학식 QBCOOH (V) 의 카르복실산 간의 탈수과정으로 제조할 수 있다. 상기 과정은 임의의 통상적인 아미드 결합 형성 반응을 이용하여, 예를 들면 디이미드 (예 : 디시클로헥실카르보디이미드) 단독 또는 이것과 1-히드록시벤조트리아졸의 조합체와 같은 적절한 축합제 존재하에서, 아민과 산을 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 상기 반응은 할로겐화 탄화수소 (예 : 디클로로메탄 또는 클로로포름), 에테르 (예 : 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 아세토니트릴, 또는 치환된 아미드 (예 : 디메틸포름아미드) 와 같은 불활성 용매중에서 수행된다. 상기 반응은 바람직하게는 0 내지 60 ℃ 의 온도에서, 바람직하게는 6 내지 24 시간 동안 수행된다.

대안적으로, X 가 화학식 (i) 의 기이고 B 가 화학식 (iv) 또는 (vii) 의 기인 상기 화학식 III 의 화합물은 상기 반응 도식 2 에 나타낸 바와 같이, 화학식 XI 또는 XII 의 화합물을 화학식 XIII 내지 XVIII 의 화합물로 처리함으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 화학식 IV 의 화학식 III 으로의 전환과 관련하여 상기에서 언급한 바와 동일한 실험 조건하에서 수행된다.

화학식 XI 및 XII 의 화합물은 상기 반응 도식 2 에 나타낸 바와 같이, 화학식 III 의 합성에 대하여 상기 반응 도식 1 에 기술한 통상적인 과정을 사용하되, 출발 물질은 화학식 XIX 의 산 (또는 이것의 상응하는 산 염화물 또는 무수물), 또는 아미노의 기능이 아미노 보호기 (P) 에 의해 차단되는 화학식 XX 의 술포닐 클로라이드로 함으로써 제조할 수 있다. 아미노 보호기로는, 문헌 [Greene T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981]에 개시된 바와 같은, 당업계에 공지된 임의의 아미노 보호기, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐기가 사용될 수 있다. 상기의 경우에 있어서, 화학식 XI 및 XII 의 화합물을 수득하기 위해서는, 보호기를 제거하기 위한 추가의 단계가 필요하다. 탈보호는 공지의 방법, 예를 들면 상기 언급한 참고 문헌에 개시된 방법을 사용하여 수행한다.

X 가 화학식 (ii) 의 기인 상기 화학식 III 의 니트로 유도체는 상기 반응 도식 3 에 나타낸 바와 같이, 화학식 XXI 의 화합물을 화학식 Q(CH₂)_qCOCl (XXII)의 산 염화물 또는 화학식 Q(CH₂)_rL(XXIII) 의 화합물 (상기 식중, q 및 r 은 상기에서 정의한 바와 같고, Q 는 4- 또는 3-니트로페닐기이며, L 은 클로로, 브로모, 요오드, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시와 같은 양호한 이탈기임) 과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 테트라히드로푸란과 같은 적합한 비양성자성 용매중에서, 바람직하게는 0 ℃ 내지 상기 용매의 비점 사이의 온도에서, 먼저 수소화나트륨과 같은 염기로 처리하고, 이어서 화학식 XXII 또는 XXIII 의 화합물로 처리함으로써 수행된다.

대안적으로, 화학식 II 의 아미노 화합물은 또한 하기의 반응 도식에 요약한 바와 같이, 상기 화학식 III 의 니트로 화합물을 제조하기 위한 반응 도식 1, 2 및 3 에 기술한 바와 유사한 연쇄 반응을 사용하여 직접 수득할 수 있다 :

따라서, 화학식 II 의 화합물은 아민 (화학식 IV) 을 상기와 동일한 실험 조건하에서, 상기 화학식 V 내지 X 의 화합물과 유사하되, 니트로기 대신 아미노 치환기를 갖는 화학식 V' 내지 X' 의 화합물로 처리함으로써 제조할 수 있다. 더욱이, 상기 화학식 II 의 화합물은 또한 상기와 동일한 실험 조건하에서, 화학식 XI 또는 XII 의 화합물을 화학식 XIII' 내지 XVIII' 의 화합물, 즉 상기 화학식 XIII 내지 XVIII 의 화합물과 유사하되, 니트로기 대신 아미노 치환기를 갖는 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 유사하게, 상기 화학식 II 의 화합물은 또한 화학식 XXI 의 화합물을 상기 화학식 XXII 및 XXIII 과 유사하되, 니트로기 대신 아미노기를 갖는 화학식 XXII' 또는 XXIII' 의 화합물로 처리함으로써 제조할 수도 있다.

몇가지 경우에 있어서는, 비보호 형태의 아미노기를 사용하여 직접 상기 반응을 수행할 수도 있으나, 통상적으로는 화학식 V' 내지 X', XIII' 내지 XVIII' 및 XXII' 내지 XXIII' 의 화합물의 중합을 방지하기 위하여, 상기 아미노기를 보호하는 것이 필수적이거나 또는 편리하다. 당업계에서 수득 가능한 모든 아미노 보호기, 예를 들면 상기 언급한 문헌 [T. W. Greene] 에 개시된 것들이 사용될 수 있다. 상기의 경우에 있어서, 화학식 II 의 아민은 보고된 조건하에서, 화학식 II' 의 보호된 아민을 탈보호시킴으로써 수득할 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 하기의 반응 도식 4 에 기술한 방법에 따라서 제조할 수 있다.

상기에서, a, b, c, m 및 R¹ 은 상기에서 정의한 바와 같고, P 는 예를 들면 tert-부톡시카르보닐기와 같은 아미노 보호기이며, J 는 할로겐 또는 C_1-6 알콕시이다.

제 1 단계 (단계 A) 에서, 화학식 XXIV의 화합물은 할로겐화 탄화수소 (예 : 클로로포름) 와 같은 적합한 용매중에서, 트리에틸아민과 같은 양성자 스캐빈저아민 존재하에, 적합한 온도, 바람직하게는 실온 내지 상기 용매의 비점 사이의 온도에서, 화학식 XXV 의 화합물과 반응하여 화학식 XXVI 의 화합물을 산출한다.

상기 화학식 XXVI 의 화합물의 환원 (단계 B) 은 화학식 XXVII 의 화합물을 산출한다. 상기 환원은 알코올과 같은 적합한 용매중에서, Pd/C 와 같은 촉매 존재하에, 바람직하게는 실온 내지 상기 용매의 비점 사이의 온도, 및 바람직하게는 대기압 내지 10 atm 의 압력하에서, 바람직하게는 1 내지 48 시간 동안 수행될 수 있다. 대안적으로, 상기 환원은 물과 유기 용매 (예 : 테트라히드로푸란, 에탄올 또는 피리딘) 의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서, Na₂S₂O₄ 와 같은 적합한 환원제를 사용하여 수행할 수 있다.

단계 C에서, 상기 화학식 XXVII 의 화합물은 알코올 (예 : 에탄올) 과 같은 적합한 용매중에서, 화학식 R¹C(=NH)OR¹⁸.HT (XXIX) (식중, R¹ 은 상기에서 정의한 바와 같고, R¹⁸ 은 C_1-6 알킬이며, T 는 할로겐임) 의 아미노 에테르염과 반응하여 화학식 XXVIII 의 화합물을 산출한다. 상기 반응은 바람직하게는 실온 내지 상기 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 6 내지 48 시간 동안 수행된다. 대안적으로는, 아미노 에테르 대신, 화학식 R¹COOH (XXX) 의 카르복실산, 화학식 R¹COT(XXXI) 의 화합물, 화학식 (R¹CO)₂O (XXXII) 의 무수물 또는 화학식 R¹C(OR¹⁸)₃ (XXXIII) 의 트리알킬오르토에스테르 (상기 식중, R¹, T 및 R¹⁸ 은 상기에서 정의한 바와 같음) 를 사용할 수도 있다.

마지막으로, 화학식 XXVIII 의 화합물에 있어서의 피페리딘중의 질소 원자의 탈보호 (단계 D) 는 화학식 IV 의 화합물을 산출한다. 상기 탈보호에 사용되는 시약 및 사용되는 반응 조건은 존재하는 보호기는 특성에 따라 달라진다. 따라서, 보호기가 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 탈보호는 물, 알코올 (예 : 메탄올, 에테르 (예 : 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 할로겐화 탄화수소 (예 : 디클로로메탄) 와 같은 적합한 용매중에서, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 산 (예 : 염화수소산, 인산, 황산 등과 같은 무기산, 또는 툴루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산) 으로 처리함으로써 수행할 수 있다.

화학식 XXI 의 화합물은 특허 명세서 WO 92/03422 호 및 WO 92/03423 호에 개시된 방법에 따라서 제조할 수 있다.

화학식 V, V', XIII, XIII' 및 XIX 의 산, 및 화학식 VII, VII', XIV, XIV' 및 XX 의 술포닐 클로라이드는 상업적으로 입수 가능하고, 문헌에 널리 개시되어 있으며, 또는 문헌에 이미 보고되어 있는 생성물이나 상업적으로 입수 가능한 생성물에서 출발하여, 당업자들에게 충분한 공지된, 널리 사용되는 방법으로 제조할 수 있다. 상기 방법의 예로는 알킬화, 아실화, 방향족 고리의 질소화, 2 중 결합에의 복합 첨가, 2 중 결합을 형성시키기 위한 위티그 (Wittig) 반응, 술폰아미드의 제조, 환원성 아민화 등이 있다. 이들 반응 모두는 공지되어 있으며, 상기 보고된 조건하에서 수행된다.

화학식 VIII, IX, XVI 및 XVII 의 화합물은 상응하는 알코올 및 아민을 통상적인 방법, 예를 들면 페닐 클로로포르메이트로 처리함으로써 즉시 제조할 수 있다.

화학식 X 및 XVIII 의 이소시아네이트는 각각 화학식 V 및 XIII 의 상응하는 산을, 예를 들면 디페닐포스포릴아지드로 처리하여 아실아지드로 전환시키는 단계, 및 이어서 상기 아실아지드를 커티어스 (Curtius) 재배열시켜 이소시아네이트를 산출하는 단계를 포함하는 연쇄 반응을 이용하여 제조할 수 있다. 카르복실산으로부터 이소시아네이트를 제조하기 위한 상기 연쇄 반응은 문헌에 널리 개시되어 있으며, 상기 보고된 조건에 따라서 수행될 수 있다.

화학식 XXII, XXIII, XXIV, XXV 및 XXIX 내지 XXXIII 의 화합물은 상업적으로 입수 가능하고, 문헌에 널리 개시되어 있으며, 또는 상업적으로 입수 가능한 생성물에서 출발하여, 당업계에 공지된 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 시스/트랜스 이성질체, 즉 X 가 화학식 (i) 의 기이고 B 가 화학식 (v) 의 기인 상기 화학식 I 의 화합물들을 나타낼수 있다. 결과적으로, 이들 화합물은 2 개의 이성질체의 혼합물로서 수득되며, 이들은 필요에 따라서 순수한 형태의 개개의 화합물로서 분리된다. 상기 분리는 화학식 I 의 최종 생성물에 대하여 수행하나, 합성 이전의 단계에서, 예를 들면 화학식 II 또는 V 의 상응하는 화합물에 대하여 수행하는 것이 바람직하다. 그러나, 혼합물로부터 분리에 의해 개개의 이성질체들을 수득할 수도 있으나, 이들 전구체를 제조하는데 유용한 입체 선택적 방법을 이용하는 것이 매우 바람직하다.

본 발명의 바람직한 화합물들중 하나의 화합물을 제조하는데 있어서의 주요 중간체는 시스 3-(4-니트로페닐)-3-페닐프로펜산이다. 상기 유형의 화합물은 통상적으로 문헌에 보고된 표준 조건하에서, 벤조페논 유도체, 상기의 경우 4-니트로벤조페논을 수소화나트륨과 같은 염기 존재하에, 실온 내지 상기 용매의 비점 사이의 온도에서 트리에틸포스포노아세테이트로 처리하는 것을 포함하는 위티그-회르너(Wittig-Horner) 반응을 이용하여 제조된다. 그러나, 상기 반응으로부터의 생성물은 항상 3-(4-니트로페닐)-3-페닐프로펜산의 시스와 트랜스 이성질체의 혼합물이며, 따라서 순수한 시스 이성질체를 수득하기 위해서는 상기 혼합물을 분리해야만 한다. 최근에 본 발명자들은 놀랍게도 상기 반응의 실험 조건들을 변화시킴으로써, 상기 산의 시스 이성질체를 매우 높은 선택성으로 수득할 수 있다는 것을 발견하였다. 상기 반응은 또한 2 개의 방향족 고리중 하나의 4-위치에 할로겐, 트리플루오로메틸, 에스테르 또는 시아노기와 같은 전자-제거기를 갖는 기타 다른 시스-디페닐프로펜산을 산출한다. 본 발명자들이 알고 있는 한, 이것은 벤조페논 유도체의 입체 특이적 위티그 반응에 대한 최초의 보고이다.

그러므로, 본 발명의 또 다른 목적은 디이소프로필아민, 디시클로헥실아민 또는 테트라메틸피페리딘을 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄과 같은 적합한 용매중에서, -78 내지 -10℃ 의 온도에서 부틸리튬으로 처리한 후, 생성된 에스테르를 가수분해시킴으로써 산출되는 것과 같이, C_1-6 알킬 트리메틸실릴아세테이트를 거대한 아미드로 처리함으로써 제조되는 C_1-6 알킬 트리메틸실릴아세테이트의 음이온과 4-니트로벤조페논을 반응시키는 것을 포함하는, 시스-3-(4-니트로페닐)-3-페닐프로펜산의 신규한 입체 선택적 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물은 염증성 장 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 전술한 바와 같이, 이들 화합물은 결장내에서 세균에 의해 분해되어, 5-아미노살리실산과 화학식 II 의 PAF 길항제를 방출한다. 상기 화학식 II 의 화합물은 PAF 길항제로서의 활성은 테스트 1 및 2 를 이용하여 테스트할 수 있다. 염증성 장 질환을 치료하는데 있어서의 화학식 I 의 화합물의 효능은 테스트 3 을 이용하여 테스트할 수 있다.

테스트 1 - PAF 에 의해 유도되는 혈소판의 집합의 억게

본 (Born) 의 방법 (문헌 [J. Physiol., 1962, 162, 67]) 에 의해 혈소판의 집합을 연구하였다. 뉴질랜드산 수컷 토끼 (체중 2 내지 2.5 kg) 의 심장에 구멍을 뚫어, 이것으로부터 3.16 % 시트르산 나트륨중에서 혈액을 수집하였다 (혈액 9 부피당 시트르산 나트륨 1 부피). 상기 혈액을 4 ℃ 에서 250 xg 으로 10 분간 원심분리하여, 혈소판이 풍부한 혈장 (PRP) 을 제조하였다. 3,000 xg 으로 10분간 추가로 원심분리하여 수득한, 혈소판이 부족한 혈장 (PPP) 으로 상기 PRP를 희석시켰다. 계수한 혈소판을 3× 10⁵ 세포/mm³ 로 조정하였다. C₁₈-PAF (15 nM) 로 혈소판의 집합을 유도한 후, 집합 측정기 Chronolog 560 을 사용하여 측정하였다. 활성은 IC₅₀ 값, 즉 혈소판의 집합 반응을 50 % 억제하는데 필요한 약제의 농도로 표시하였다. 그 결과를 하기 표 1 에 제시하였다. 하기 표 I 에서, 테스트한 화합물은 다음과 같다 :

화합물 A 는 참고예 8 에 기술한 화합물이다 ;

화합물 B 는 참고예 11a 에 기술한 화합물이다 ;

화합물 C 는 참고예 11b 에 기술한 화합물이다 ;

화합물 D 는 참고예 14 에 기술한 화합물이다 ;

화합물 E 는 참고예 16 에 기술한 화합물이다 ;

화합물 F 는 참고예 18 에 기술한 화합물이다 ;

화합물 G 는 참고예 20 에 기술한 화합물이다.

테스트 2 - 정상 혈압의 쥐에서 PAF-유도된 저혈압의 억제

체중이 180 내지 220 g 인 수컷의 스프라그-다우리 (Sprague-Dawley) 쥐를 나트륨 펜토바르비탈 (50 mg/kg i.p.) 로 마취시켰다. 베크만 (Beckman) R611 기록기와 결합된 스타탐 (Statham) 압력 변환기를 사용하여 좌측 경동맥으로부터 혈압을 기록하였다. 우측 및 좌측 대퇴부 정맥에 카테터를 꽂고, 테스트 화합물과 PAF (0.5 ㎕/kg) 를 주입하였다. PAF 보다 먼저 테스트 화합물을 3 분간 정맥 주사 (1 ㎖/kg, 염수에 용해시킴) 로 투여하였다. 혈압을 검사하고, 대조예에 대한 PAF-유도된 저혈압의 억제율을 계산하였다. 결과는 ID₅₀ 값, 즉 저혈압을 50% 억제하는데 필요한 테스트 화합물의 투여량으로 표시하였다. 그 결과를 하기 표 II 에 제시하였다. 하기 표 II 에서, 테스트 화합물은 테스트 I 의 화합물과 동일하였다.

테스트 3 - 쥐에서 트리니트로벤젠술포산-유도된 염증성 장 질환

체중이 220 내지 240 g 의 수컷의 스프라그-다우리 쥐를 사용하였다. 실험전에, 동물들을 36 시간 동안 금식시켰으되, 상기 기간 동안, 1 ℓ 당 글루코오스 200 g, NaCl 0.30 g, KCl 74.6 mg, 및 센노사이드 A 및 B 2 mg/㎖ 를 함유하는 제제 15 ㎖를 함유하는 물은 허용하였다. 트리니트로벤젠술폰산 (TNBS, 20 % 에탄올 1 ㎖ 중의 60 mg) 을 한번에 결장내에 주입하여 대장염을 유발하였다. 테스트 화합물로의 처리를 TNBS 투여 (0 일) 2 일전에 시작하여, 6 일 까지 실험 내내 계속하였다. 테스트 화합물을 매일 100 mg/kg 의 투여량으로 위관을 통하여 강제로 투여하였다. 7 일째에, 쥐에 대해 결장내 투석을 수행하여, 염증 표지로서 사용되는 프로스타그란딘 E₂ (PGE2), 트롬복산 B₂ (TBX₂) 및 류코트리엔 B₄(LTB₄) 의 관강내 방출을 측정하였다. 특정의 방사선 면역 측정법으로, 투석물중의 에이코사노이드의 농도를 측정하였다. 이어서, 동물들을 사망시키고, 미리 설정한 기준(문헌 Gut, 1994, 35 : 1090-1097] (Videla 등)) 에 따라서 거시적으로 그리고 조직학적으로 결장 손상을 분석하였다. 실시예 3 의 화합물로 수득한 결과를 도 1 내지 4 에 요약하였다.

도 1 은 7 일째의 결장 장애의 전체 손상 기록 (거시적 및 조직학적 평가)의 결과를 도시한 것이다.

도 2 내지 4 는 7일째의 에이코사노이드 (PGE₂, TXB₂ 및 LTB₄) 의 결장내 방출을 도시한 것이다.

이들 도면의 결과는 화학식 I 의 화합물을 투여하는 경우, 대조예 (p＜0.05)와 비교하여, TNBS-유도된 결장 손상을 상당히 감소시킨다는 것을 보여준다. 더욱이, 화학식 I 의 화합물로의 처리는 또한 연구되는 염증 표지 (PGE₂, TXB₂ 및 LTB₄) 의 방출에 영향을 미치는데, 그 이유는 상기 처리가 상기 표지 모두의 결장내 방출을 상당히 감소시키기 때문이다 (3 가지 경우에서 p＜0.05), 따라서 , 본 발명자들은 쥐에서의 염증성 장 질환의 실험적 유도에 의해 야기되는 장애를 경감시키는데, 본 발명의 화합물이 효과적이라는 것을 발견하였다.

본원에 기술한 화합물들의 활성에 의하면, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 부형제, 및 필요한 경우, 선택적으로 기타 다른 보조제를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 생성물은 통상적으로 사람을 비롯한 포유류에 구강을 통하여 투여된다. 그러나, 상기 생성물은 예를 들면 비경구 또는 직장 투여의 기타 다른 투여 방식으로 투여될 수 있다. 상기에서, 직장 투여는 직장에서의 염증성 장 질환을 앓고 있는 환자에 대하여 선택되는 투여 경로이다.

구강 투여용의 본 발명에 의한 고형 조성물로는 압축 정제, 분산성 분말, 과립 및 캡슐이 있다. 정제에 있어서, 활성 성분은 락토오스, 전분, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오즈 또는 인산 칼슘과 같은 불활성 희석제 ; 옥수수 전분, 젤라틴, 미세 결정성 셀룰로오즈 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 과립제 및 분해제 ; 및 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제 하나 이상과 혼합된다. 정제는 위장 계통 내에서의 분해와 흡수를 지연시킴으로써 결장에서 국부적 작용을 나타내도록 하기 위하여, 공지 기법으로 피복시킬 수 있다. 위막-피복 또는 장막 피복된 정제는 당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오즈 또는 아크릴 수지로 제조할 수 있다. 지속적인 활성을 갖는 정제는 또한 갈락투론산 중합체와 같은 휘귀성 삼투 현상을 제공하는 부형제를 사용하여 수득할 수 있다. 구강 용도용의 제제는 또한 활성성분이 불활성 고형 희석제 및 윤활제 및 윤활제, 또는 페이스트성 물질 (예:에톡시화)된 포화 글리세라이드)과 혼합되는, 젤라틴과 같은 흡수성 물질로 된 경질 캡슐로서 존재할 수 있다. 또한, 활성 성분이 물 또는 오일상 매질 (예 : 코코넛 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일) 과 혼합되는 연질의 젤라틴 캡슐도 가능하다.

물을 첨가함으로써 현탁애을 제조하는데 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 (예 : 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸드, 크산탄 검, 검 아카시아), 및 하나 이상의 방부제 (예 : 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트) 와 혼합되는 활성 성분을 제공한다. 또한, 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 부가의 부형제가 존재할 수도 있다.

구강 투여용의 액상 조성물로는 증류수, 에탄올, 소르비톨, 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜과 같은, 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 있다. 상기 조성물은 또한 습윤제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.

비경구 투여용의 본 발명에 의한 주사용 제제로는 비경구적으로 허용 가능한 비독성의 희석제 또는 용매중의 살균 수용액 또는 비-수용액, 현탁액 또는 에멀젼이 있다. 수성 용매 또는 현탁 매질의 예로는 주사용 증류수, 링거(Ringer) 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 비-수성 용매 또는 현탁 매질의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 유지 (예 : 올리브유) 또는 알코올 (예 : 에탄올) 이 있다. 상기 조성물은 또한 습윤제, 방부제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 임의의 공지 방법으로 살균시킬 수 있거나, 또는 사용 직전에 몇가지 기타 다른 주입성 멸균 매질이나 멸균수에 용해될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태로 제조할 수 있다. 상기 모든 성분들이 무균성인 경우, 이들이 멸균 환경하에서 제조하는 한, 그 주사 가능한 물질은 살균성을 유지할 것이다.

본 발명의 생성물은 또한 현탁액 및 에멀젼은 물론이거니와, 수성 용액이나 오일상 용액도 포함하는 좌약 또는 관장제 형태로 직장내에 투여될 수 있다. 상기 조성물은 당업자들에게 충분히 공지된, 하기의 표준 과정으로 제조된다. 예를 들면, 좌약은 활성 성분과 통상적인 좌약의 주약 (예 : 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드) 을 혼합함으로써 제조할 수 있다.

투여량 및 투여 빈도수는 투여 경로는 물론, 환자의 증상, 나이 및 체중에 따라 달라진다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 성인 환자의 경우, 일일 약 10 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 100 내지 5,000 mg 의 양으로 한번에 또는 수회로 나누어 구강 또는 직장내에 투여될 수 있다. 그러나, 특별한 경우와, 주치의의 판단에 따라서, 투여량은 보다 증가할 수 있다.

다음은 정제, 캡슐, 시럽, 관장제 및 주사 가능한 물질용의 대표적인 제제의 몇가지 예를 나열한 것이다. 이들은 하기의 표준 방법으로 제조할 수 있으며, 염증성 장 질환의 치료에 유용하다.

다음에, 하기의 실시예들을 기술하고자 한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

참고예

1-tert-부톡시카르보닐-4-(아미노메틸)피페리딘

CHCl₃ (300 ㎖) 중의 4-(아미노메틸)피페리딘 (40 g, 0.35 몰) 의 저온 (0 ℃) 용액에, CHCl₃ (300 ㎖) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (39.2 g, 0.17 몰) 용액을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 생성된 용액을 H₂O 로 세정한 후, 수성상을 CHCl₃로 재추출하였다. 합쳐진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하여 미정제 생성물 54.1 g 을 산출한 후, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 4.11 (br.d, J=13.4Hz, 2H), 2.69 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.8-0.8 (복합 신호, 7H).

참고예 2

4-[[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]메틸아미노]-3-니트로피리딘

CHCl₃ (300 ㎖) 중의 트리에틸아민 (24.75 ㎖) 과 상기 참고예 1 에서 수득한 생성물 (34.66 g, 0.16 몰) 의 저온 (0 ℃) 용액에, CHCl₃ (250 ㎖) 중의 4-클로로-3-니트로피리딘 (30.7 g, 0.19 몰) 을 첨가한 후, 그 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 생성된 용액을 0.5 N NaOH 로 세정하고, 수성상을 CHCl₃ 로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 미정제 생성물 63 g 을 산출하였다. 이어서 이것은 실리카 겔 (EtOAc) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 26.3 g (48 %) 을 수득하였다.

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 9.20 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 6.72 (d, J=5.5Hz, 1H), 4.18 (br.d, J=13.4Hz, 2H), 3.26 (t, J=5.9Hz, 2H), 2.72 (br.t, J=12.7Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8-0.8 (복합 신호, 5H).

참고예 3

3-아미노-4-[[1-[tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]메틸아미노]피리딘

MeOH (500 ㎖) 중의, 상기 참고예 2 에서 수득한 생성물 (26.2 g, 0.077 몰) 용액을 10 % Pd/C (3.83 g) 존재하에, 대기압하에서 18 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 그 여과액을 농축시켜 미정제 생성물 (22.9 g, 96 %) 을 수득한 후, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 7.65 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.59 (d, J=5.5Hz, 1H), 4.10 (br.d, J=13.4Hz, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.25 (d, J=6.5Hz, 2H), 2.74 (br.t, J=12.0Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8-0.8 (복합 신호, 5H).

참고예 4

1-[[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘

EtOH (350 ㎖) 중의, 상기 참고예 3 에서 수득한 생성물 (22.9 g, 0.07 몰) 용액에 에틸 아세트이미데이트 염산염 (9.2 g, 0.074 몰) 을 첨가하고, 그 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 에틸 아세트이미데이트 염산염을 동일한 양으로 한번 더 첨가하고, 그 혼합물을 추가로 18 시간 동안 환류시켰다. 마지막으로 상기 에틸 아세트이미데이트 염산염을 동일한 양으로 재차 첨가하고, 그 혼합물을 4 시간 동안 가열하였다. 상기 생성된 용액을 진공하에서 농축시킨 후, 그 잔류물을 CHCl₃ 와 0.5 N NaOH 사이에서 분할하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 잔류물 (30 g) 을 산출한 후, 이것을 실리카 겔상에서 크로마토그래피 (CHCl₃:MeOH, 10 %) 로 정제하여 표제 화합물 (23.4 g, 95 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 8.98 (s, 1H) , 8.38 (d, J=5.5Hz, 1H), 8. 22 (d, J=5.5Hz, 1H), 4.10 (br.d, J=13.4Hz, 2H), 3.96 (d, J=7.3Hz, 2H), 2.64 (br.t, J=12.7Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.2-1.0 (복합 신호, 5H).

참고예 5

1-[(4-피페리딜)메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘

MeOH (200 ㎖) 중의, 상기 참고예 4 에서 수득한 생성물 (23.1 g, 0.07 몰)의 저온 (0 ℃) 용액에 6.5 N HCl_(g)/디옥산 용액 (44 ㎖) 을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 증발시켜 건조시켰다. 상기 잔류물을 얼음 중탕기내에서 냉각시키고, 1 N NaOH 를 첨가한 후, 그 생성 용액을 CHCl₃ 로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켜 황색 고체 (15.8 g, 98 %) 를 수득하였다.

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H) , 8.35 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.5Hz, 1H), 3.95 (d, J=7.3Hz, 2H), 3.06 (br.d, J=12.0Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.51 (br.t, J=12.7Hz, 2H), 2.2-1.0 (복합 신호, 6H).

참고예 6

3-메틸-3-(4-니트로페닐)부탄산

a) 3-메틸-3-페닐부티로니트릴

DMSO (250 ㎖) 중의 NaCN (54.46 g) 과 1-클로로-2-메틸-4-페닐프로판 (150 g, 0.889 몰) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 3 주간 가열하였다. 상기 생성된 용액을 초기 부피의 1/2 로 농축시키고, H₂O (400 ㎖) 를 첨가한 후, Et₂O 로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물 (115.1 g) 을 산출한 후, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

b) 3-메틸-3-페닐부탄산

상기 단계 (a) 에서 수득한 생성물에 H₂O (375 ㎖) 와 H₂SO₄ (300 ㎖) 를 서서히 첨가하고, 그 혼합물을 48 시간 동안 환류시켰다. 이어서, H₂O 를 첨가하고, 그 생성 용액을 CHCl₃ 로 추출하였다. 유기상을 2 N NaOH 로 3 회 세정하고, 수성상을 5 N HCl 로 산성화시킨 후, CHCl₃ 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다.

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 10.8 (m,1H), 7.29 (s,5H), 2.61 (s,2H), 1.43 (s,6H).

c) 표제 화합물

저온 (0 ℃) 농축시킨 H₂SO₄ (18.5 ㎖) 에 3-메틸-3-페닐부탄산 (10 g, 56 m 몰) 을 첨가하였다. 이어서, H₂SO₄ (6.2 ㎖) 중의 HNO₃ (3 ㎖) 의 저온 용액을 적가하고, 그 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 실온에서 30 분간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 냉수에 부은 후, 그 생성 용액을 냉장고내에서 하룻밤 동안 방치시켰다. 침전물을 여과하여, H₂O 로 세정한 후, 건조시켜 미정제 생성물 (14.5 g) 을 산출하였다. 이어서, 이것을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(CHCl₃:MeOH, 3 %) 로 정제하여 표제 화합물 (5.9 g, 47 %) 을 수득하였다.

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 8.16 (d, J=6.5Hz, 2H), 7.55 (d, J=6.5Hz, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 1.50 (s, 6H).

참고예 7

1-[[1-[3-메틸-3-(4-니트로페닐)부타노일]-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘

질소 대기하에서, DMF (180 ㎖) 중의 1-히드록시벤조트리아졸 (3.64 g), 3-메틸-3-(4-니트로페닐)부탄산 (5.8 g, 26 m몰, 상기 참고예 6 에서 수득함) 및 상기 참고예 5 에서 수득한 생성물 (6 g, 26 m몰) 의 혼합물에 디시클로헥실카르보디이미드 (5.28 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 백색의 불용성 물질을 여과하고, 진공하에서 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 클로로포름에 용해시킨 후, NaHCO₃ 포화 수용액, 물 및 염수로 세정하고, 건조시킨 다음, 농축시켰다. 그 잔류물 (8.3 g) 을 실리카 겔상에서 크로마토그래피 (CHCl₃:MeOH, 10 %) 로 정제하여 표제 화합물 3.21 g (28 %) 을 오일로서 수득하였다.

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.18 (d, J=5.5Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.95 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3-0.5 (복합 신호, 9H), 1.50 (s, 6H).

참고예 8

1-[[1-[3-(4-아미노페닐)-3-메틸부타노일]-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘

MeOH (100 ㎖) 중의, 상기 참고예 7 에서 수득한 생성물 (2.27 g, 5.2 m몰) 용액을 10 % Pd/C (0.25 g) 존재하에, 대기압하에서 18 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 제거하여 미정제 생성물 1.26 g 을 산출하였다. 이어서 이것을 실리카 겔상에서 크로마토그래피 (CHCl₃ : MeOH, 10 %) 로 정제하여 표제 화합물 1.1 g (52 %) 백색 고체로서 수득하였다.

융점 : 172-173 ℃ (C₂₄H₃₁N₅O · 0.75H₂O)

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.62 (d, J=5.5Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.86 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3-0.5 (복합 신호, 9H), 1.25 (s, 6H).

참고예 9

시스 및 트랜스 3-(4-니트로페닐)-3-페닐프로펜산

THF (375 ㎖) 중의 50 % NaH (24.66 g, 0.51 몰) 의 저온 (0 ℃) 현탁액에 트리에틸 포스포노아세테이트 (88.2 ㎖, 44 m몰) 를 적가하였다. 상기 혼합물을 45 분간 교반한 후, THF (525 ㎖) 중의 4-니트로벤조페논 (102 g, 0.45 m몰) 을 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 아르곤 대기하에서 18 시간 동안 환류시킨 후, 냉각시켜, H₂O 와 EtOAc 사이에서 분할하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켜 잔류물 (115 g) 을 산출하였다. 상기 미정제 물질을 MeOH (600 ㎖) 에 용해시키고, H₂O (288 ㎖) 중의 K₂CO₃ (87.2 g) 용액을 첨가한 후, 그 생성 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. MeOH 를 제거하고, 물을 첨가한 다음, 그 용액을 핵산으로 추출하였다. 상기 수용액을 5 N HCl 로 산의 pH를 나타내도록 한 후, CHCl₃ 로 추출하였다. 이어서, 용매를 증발시킴으로써, 시스와 트랜스 이성질체의 6:4 혼합물을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 8.20 (m, 2H), 7.33 (m, 7H), 6.70 (m), 6.44 (s, 0.6H), 6.38 (s, 0.4H).

순수한 시스 이성질체는 EtOAc (34 g, 30 %) 를 재결정화시킴으로써 수득할 수 있다.

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 8.23 (d, J=8.0Hz 2H), 7.33 (m, 7H), 6.70 (m), 6.44 (s, 1H).

대안적으로, 상기 순수한 시스 이성질체는 하기와 같이 입체 선택적으로 제조할 수 있다 : 무수 THF 200 ㎖ 중의 핵산 (60 ㎖, 0.096 몰) 중의 BuLi 1.6 M 의 저온 (-78 ℃) 용액에 디시클로헥실아민 (19.2 ㎖) 을 적가하고, 그 생성 용액을 -78 ℃ 에서 30분간 교반하였다. 이어서, 에틸 트리메틸실릴아세테이트 (17.46 ㎖, 0.095 몰) 를 적가하고, 30 분간 교반한 후, THF (250 ㎖) 중의 4-니트로벤조페논 (20.7 g, 0.091 몰) 을 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 -78 ℃ 에서 30분간 교반한 후, 실온까지 가온시켰다. 용매를 제거하고, 그 잔류물을 0.5 N HCl 과 EtOAc 사이에서 분할하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 유기상을 분리하여 건조 및 증발시킴으로써, 미정제 생성물 35 g 을 산출하였다. 이것을 HPLC 로 분석 (Licrospher 100 CN 칼럼, 용출액 : MeOH-인산염 완충액 (pH=6.8, 40:60), λ =220 에서 UV 검출, 유속 1 ㎖/분) 한 결과, 출발 물질인 케톤 10 % 와 8:1 의 시스/트랜스 이성질체를 확인하였다. 상기 미정제 생성물을 MeOH 153 ㎖에 용해시키고, 물 (74 ㎖) 중의 K₂CO₃ (26.5 g) 용액을 첨가한 후, 그 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. MeOH 를 제거하고, 그 잔류물을 5 N HCl 로 산성화시킨 후, CHCl₃ 로 추출하였다. 상기 유기 용액을 건조시키고 농축시켜, 미정제 생성물 30 g 을 산출하였다. 이것을 EtOH (100 ㎖) 로부터 재결정화시킴으로써, 상기 시스 이성질체 (트랜스 이성질체는 단지 1 % 만 함유함, Licrospher RP-18 칼럼, MeOH-인산염 완충액 (pH=3, 60:40), λ =220 에서 UV 검출, 유속 1 ㎖/분을 이용한 HPLC 분석으로 확인함) 16 g (2 단계의 경우 66 %) 을 수득하였다.

순수한 트랜스 이성질체는 다음과 같이 제조할 수 있다 : 아세토니트릴 (20 ㎕) 중의 에틸 트랜스-신나메이트 (4.4 g, 27 m 몰), 4-브로모니트로벤젠 (6 g, 29.7 몰), 트리페닐포스핀 (0.26 g), 트리부틸아민 (8 ㎖) 및 팔라듐 아세테이트 (57 mg) 의 혼합물을 아르곤하에서 2 일간 가열환류시켰다. 상기 저온 혼합물을 0.5 N NaOH 와 CHCl₃ 사이에서 분할한 후, 유기상을 분리하여 건조 및 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 20 %) 로 정제하여 백색 고체 (2.4 g, 31 %) 를 수득하였다.

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 8.18 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.33 (m, 8H), 6.39 (s, 1H).

참고예 10

시스 및 트랜스 1-[[1-[3-(4-니트로페닐)-3-페닐프로페노일]-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘

3-(4-니트로페닐)-3-페닐프로펜산 (상기 참고예 9 에서 수득함) 의 시스/트랜스 혼합물을 사용한 것을 제외하고는, 상기 참고예 7 에 기술한 과정을 반복하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (85 %).

융점 : 106-112 ℃ (C₂₈H₂₇N₅O₃ · 0.5H₂O) ;

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 8.95 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.6Hz, J=3.2Hz, 2H), 7.37 (m, 8H), 6.49 (s, 0.5H), 6.40 (s, 0.5H), 4.66 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.8-0.5 (복합 신호, 7H).

참고예 11a 및 11b

a)시스-1-[[1-[3-(4-아미노페닐)-3-페닐프로페노일]-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘

b) 트랜스-1-[[1-[3-(4-아미노페닐)-3-페닐프로페노일]-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조 [4,5-c]피리딘

상기 참고예 10 에서 수득한 화합물에서 출발한 것을 제외하고는, 상기 참고예 8 에 기술한 과정을 반복하여, 표제 화합물을 시스/트랜스 이성질체 혼합물로서 수득하였으며, 이것을 실리카 겔상에서 크로마토그래피 (CHCl₃:MeOH, 10%) 로 분리하여 다음과 같은 이성질체를 산출하였다 :

저속 용출 이성질체, 시스 이성질체 (참고예 11a) (54 %) :

융점 : 121-135 ℃ (C₂₈H₂₉N₅O · 3/2H₂O)

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 8.95 (s, 1H), 8.36 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.29 (s, 5H), 7.07 (m, 3H), 6.65 (d, J=6.5Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.8-0.5 (복합 신호, 9H).

고속 용출 이성질체, 트랜스 이성질체 (참고예 11b) (22 %)

융점 : 223-224 ℃ (C₂₈H₂₉N₅O · 1/2H₂O) ;

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 8.96 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.05 (m, 3H), 6.60 (d, J=6.5Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.81 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.8-0.5 (복합 신호, 9H);

시스/트랜스 혼합물 대신, 순수한 시스 또는 트랜스-3-(4-니트로페닐)-3-페닐프로펜산 (상기 참고예 9 에 기술함) 을 사용하였으며, 그 결과 생성된 화합물을 상기 기술한 바와 같이 환원시킨 것을 제외하고는, 상기 참고예 10 에 기술한 과정을 반복하여, 표제 화합물을 순수한 시스 또는 트랜스 형태로 수득하였다.

참고예 12

1-[[1-(N-페닐아미노)아세틸-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘

MeOH (60 ㎖) 중의 1-[[1-(N-tert-부톡시카르보닐)-N-페닐아미노]아세틸-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘 (상기 참고예 5 의 생성물과 [N-(tert-부톡시카르보닐)-N-페닐아미노]아세트산으로부터, 상기 참고예 7 에 기술한 과정에 따라서 수득함) (3.9 g, 8.4 m몰) 용액을 실온에서 6.2 N HCl_(g)/디옥산 용액 (7.5 ㎖) 으로 2.5 시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 그 잔류물을 1 N NaOH 로 염기성이 되게 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 상기 유기 용액을 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물 2.5 g (86 %) 을 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ + CD ₃ OD) δ (TMS) : 8.88 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.35 (m, 4H), 6.70 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 3.98 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 3.1-1.0 (복합 신호, 8H).

참고예 13

1-[[1-[[N-(4-니트로페닐술포닐)-N-페닐아미노]아세틸-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘

피리딘 (40 ㎖) 중의, 상기 참고예 12 에서 수득한 생성물 (2.5 g, 6.9 m몰) 용액에 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (1.54 g) 를 첨가하고, 그 생성 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 그 잔류물을 0.5 N NaOH 와 클로로포름 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하여 건조 및 농축시켜 미정제 생성물을 산출하였다. 이것을 실리카 겔상에서 크로마토그래피 (CHCl₃:MeOH, 10 %) 로 정제하여 황색 고체 2.93 g (78 %) 을 수득하였다.

융점 : 110-115 ℃ (C₂₇H₂₈N₆O₅ · 1/2H₂O)

¹ H NMR(80 MHz, CDCl ₃ + CD ₃ OD) δ (TMS) : 8.99 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.25 (m, 6H), 4.54 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.98 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.90 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.3-1.0 (복합 신호, 7H).

참고예 14

1-[[1-[[N-(4-아미노페닐술포닐)-N-페닐아미노]아세틸-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘

상기 참고예 13 에서 수득한 화합물에서 출발한 것을 제외하고는, 상기 참고예 8 에 기술한 과정을 반복하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (78 %).

융점 : 147-157 ℃ (C₂₇H₃₀N₆O₃S · H₂O) ;

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 8.79 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.5Hz,1H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.26 (m, 6H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.00 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.3-1.0 (복합 신호, 9H).

참고예 15

N-(4-니트로벤조일)-N-[4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딜메틸)페닐술포닐]-L-류신 에틸 에스테르

무수 THF (80 ㎖) 중의 N-[4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딜메틸)페닐술포닐]-L-류신 에틸 에스테르 (2.4 g, 5.4 m몰, WO 92/03423 호에 개시된 바와 같이 수득함) 용액에 50 % NaH (0.23 g) 를 첨가하고, 그 생성 혼합물을 50 ℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF (20 ㎖) 중의 4-니트로벤조일 클로라이드 (1.2 g, 6.4 m몰)를 첨가한 후, 그 혼합물을 52 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 그 잔류물을 0.5 N NaOH 와 클로로포름 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하여 건조 및 농축시켜 미정제 생성물 2.8 g 을 산출하였다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (CDCl₃:MeOH, 10 %) 로 정제하여 표제화합물 1.9 g (65 %) 을 수득하였다.

융점 : 68-71℃ (C₂₉H₃₁N₅O₇S) ;

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 9.02 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.10 (d, J=5.5Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.85 (t, J=6.7Hz, 1H), 4.28 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.11 (t, J=6.7Hz, 2H), 1.78 (q, J=6.7Hz, 1H), 1.30 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.94 (d, J=7.3Hz, 3H), 0.86 (d, J=7.3Hz, 3H).

참고예 16

N-(4-아미노벤조일)-N-[4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딜메틸)페닐술포닐]-L-류신 에틸 에스테르

MeOH (100 ㎖) 중의, 상기 참고예 15 에서 수득한 생성물 (1.91 g, 0.0032 몰) 용액을 10 % Pd/C (0.3 g) 존재하에, 대기압하에서 18 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 제거하여, 미정제 생성물 1.62 g 을 산출하였다. 이어서, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (CHCl₃:MeOH:NH₃, 60:4:0.2) 로 정제하여 백색 고체 0.6 g (33 %) 을 수득하였다.

융점 : 91-94 ℃ (C₂₉H₃₃N₅O₅S) ;

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 9.00 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.40 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.95 (dd, J=8.0Hz, J=4.5Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 1.32 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.86 (d, J=7.3Hz, 3H), 0.74 (d, J=7.3Hz, 3H).

참고예 17

N-(4-니트로벤질)-N-[4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딜메틸)페닐술포닐]-L-류신 에틸 에스테르

얼음 중탕기내에서 냉각시킨, 무수 THF (30 ㎖) 중의 N-[4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딜메틸)페닐술포닐]-L-류신 에틸 에스테르 (3 g, 6.7 m몰, WO 92/03423 호에 개시된 바와 같이 수득함) 용액에 50 % NaH (0.28 g) 를 첨가하고, 그 생성 혼합물을 0 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (20 ㎖) 중의 4-니트로벤질 메실레이트 (2.3 g, 9.9 m몰) 용액을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 그 잔류물을 0.5 N NaOH와 클로로포름 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하여 건조 및 농축시켜 미정제 생성물 6 g 을 산출하였다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (CHCl₃:MeOH:NH₃, 60:2:0.2) 로 정제하여 황색 고체 2.12 g (55 %) 을 수득하였다.

융점 : 60-65 ℃ (C₂₉H₃₃N₅O₆S · 0.5H₂O) ;

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 9.03 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.17 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 4,65 (AB 시스템, J=17Hz, J=25Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (m, 3H), 1.00 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.87 (d, J=5.6Hz, 3H), 0.58 (d, J=5.6Hz, 3H).

참고예 18

N-(4-아미노벤질)-N-[4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딜메틸)페닐술포닐]-L-류신 에틸 에스테르

상기 참고예 17 에서 수득한 화합물에서 출발한 것을 제외하고는, 상기 참고예 16 에 기술한 과정을 반복하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (43 %)

융점 : 69-73 ℃ (C₂₉H₃₅N₅O₄S) ;

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 9.01 (s, 1H), 8.36 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.12 (m, 5H), 6.49 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.35 (AB 시스템, J=15.7Hz, J=28Hz, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.47 (m, 3H), 1.00 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.81 (d, J=5.6Hz, 3H), 0.60 (d, J=5.6Hz, 3H).

참고예 19

N-(4-니트로벤질)-N-[(S)-1-이소부틸-2-에톡시에틸]-4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딜메틸)페닐술폰아미드

N-[(S)-1-이소부틸-2-에톡시에틸]-4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딜메틸)페닐술폰아미드 (WO 92/03422 호에 개시된 바와 같이 수득함) 를 사용한 것을 제외하고는, 상기 참고예 17 에 기술한 과정을 반복하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (48 %).

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 9.03 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.10 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.07 (q, J=6.2Hz, 1H), 3.29 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.05 (m, 2H), 0.78 (m, 9H).

참고예 20

N-(4-아미노벤질)-N-[(S)-1-이소부틸-2-에톡시에틸]-4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딜메틸)페닐술폰아미드

상기 참고예 19 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 상기 참고예 16 에 기술한 과정을 반복하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (46 %).

융점 : 67-72 ℃ (C₂₉H₃₇N₅O₃S · 0.5H₂O) ;

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ ) δ (TMS) : 9.04 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.10 (m, 5H), 6.47 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.22 (dd, J=16, 19Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.16 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.10 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.77 (d, J=6.1Hz, 3H), 0.69 (d, J=6. 1Hz, 3H).

실시예 1

1-[[1-[3-[4-(4-히드록시-3-카르복시페닐아조)페닐]-3-메틸부타노일]-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘

상기 참고예 8 에서 수득한 생성물 0.92 g (2.2 m몰) 을 25 ㎖ 플라스크에 장입하였다. 상기 플라스크를 얼음 중탕기를 냉각시킨 후, 물 (11 ㎖) 중의 발연 HCl (0.9 ㎖) 용액을 첨가하였다. 상기 플라스크를 얼음 중탕기내에서 유지시키면서, 물 (1.6 ㎖) 중의 NaNO₂ (0.21 g, 3 m몰) 용액을 적가하고, 그 혼합물을 30분간 교반하였다. 살리실산 0.33 g (2.3 m몰) 을 비이커에 장입하고, 2 N NaOH 6 ㎖ 와 물 1.5 ㎖ 로 이루어진 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 18 ℃ 로 냉각시키고, 이 상태를 유지시키면서, 디아조늄염을 적가하였다. 이 용액의 색은 짙은 적색-오렌지색으로 점차적으로 변화하였으며, 반응 말기경에, 충분한 오렌지-황색 고체가 침전되었다. 상기 디아조늄염 용액의 첨가 말기경에, 첨가가 완료될 때까지 염기성을 유지하도록 pH 를 조절하였으며, 최종적으로 pH = 3 이 되게 하였다. 이것을 CHCl₃ 로 추출하고, 용매를 제거하여 미정제 생성물을 산출한 후, 실리카 겔상에서 크로마토그래피 (CHCl₃:MeOH, 20 %) 로 정제함으로써 오렌지색 고체 0.6 g (55 %) 을 수득하였다.

융점 : 185-190 ℃ (C₃₁H₃₄N₆O₄ ·H₂O) ;

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ + CD ₃ OD) δ (TMS) : 8.88 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 7.95 (m, 3H), 7.48 (m, 4H), 7.00 (d, J=8.9Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.82 (d,J=7.1Hz, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 3-0.5 (복잡한 기호, 9H), 1.61 (s, J=3H), 1.56 (s, 3H).

실시예 2

트랜스-1-[[1-[3-[4-(4-히드록시-3-카르복시페닐아조)페닐]-3-페닐프로페노일]-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘

상기 상고예 11b 에서 수득한 화합물에서 출발한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에 기술한 과정을 반복하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

융점 : 228-232 ℃ (C₃₅H₃₂N₆O₄ ·4H₂O) ;

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ + CD ₃ OD) δ (TMS) : 8.93 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.92 (m, 3H), 7,40 (m, 9H), 7.30 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 3-0.5 (복합 신호, 7H).

실시예 3

시스-1-[[1-[3-[4-(4-히드록시-3-카르복시페닐아조)페닐]-3-페닐프로페노일]-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘

상기 참고예 11a 에서 수득한 화합물에서 출발한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1 에 기술한 과정을 반복하여, 표제 화하물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

융점 : 278-287 ℃ (C₃₅H₃₂N₆O₄ ·H₂O) ;

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ + CD ₃ OD) δ (TMS) : 8.86 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.01 (m, 3H), 7.37 (m, 9H), 7.00 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.74 (d, J=7.1Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 3-0.5 (복합 신호, 7H).

실시예 4

1-[[1-[[N-[[4-(4-히드록시-3-카르복시페닐아조)페닐]술포닐]-N-페닐아미노]아세틸]-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘

상기 참고예 14 에서 수득한 화합물에서 출발한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1 에 기술한 과정을 반복하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다(25 %).

융점 : 195-200 ℃ (C₃₄H₃₃N₇O₆S · 2H₂O · 0.5DMF) ;

¹ H NMR (80 MHz, DMSO-d ₆ ) δ (TMS) : 9.06 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.82 (m, 7H), 7.26 (m, 5H), 6.80 (d, J=8.9Hz, 1H), 4.14 (m, 5H), 2.88 (s, 3H), 3-1 (복합 신호, 9H).

실시예 5

N-[4-(4-히드록시-3-카르복시페닐아조)벤조일]-N-[4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딜메틸)페닐술포닐]-L-류신 에틸 에스테르

상기 참고예 16 에서 수득한 화합물에서 출발한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1 에 기술한 과정을 반복하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다(30 %)

융점 : 173-180 ℃ (C₃₆H₃₆N₆O₈S · 1.5H₂O) ;

¹ H NMR (80 MHz, DMSO-d ₆ ) δ (TMS) : 9.10 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.74 (m, 5H), 7.35 (m, 4H), 6.91 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.60 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.19 (q, J=7.08Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.91 (m, 3H), 1.21 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.89 (t, J=6.1Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.1Hz, 3H).

실시예 6

N-[4-(4-히드록시-3-카르복시페닐아조)벤질]-N-[4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딜메틸)페닐술포닐]-L-류신 에틸 에스테르

상기 참고예 18 에서 수득한 화합물에서 출발한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1 에 기술한 과정을 반복하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다(18 %).

융점 : 177-176 ℃ (C₃₆H₃₈N₆O₇S · 2H₂O) ;

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ + CD ₃ OD) δ (TMS) : 8.97 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.00 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.18 (m, 6H), 5.43 (s, 2H), 4.58 (dd, J=10.7, 13Hz, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.89 (q, J=7.08Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.57 (m, 3H), 1.08 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.95 (t, J=5.1Hz, 3H), 0.64 (d, J=5.1Hz, 3H).

실시예 7

N-[4-(4-히드록시-3-카르복시페닐아조)벤질]-N-[(S)-1-이소부틸-2-에톡시에틸]-4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딜메틸)페닐술폰아미드

상기 참고예 20 에서 수득한 화합물에서 출발한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1 에 기술한 과정을 반복하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다(35 %).

융점 : 170-173 ℃ (C₃₆H₄₀N₆O₆S· H₂O) ;

¹ H NMR (80 MHz, CDCl ₃ + CD ₃ OD) δ (TMS) : 8.95 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.00 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.66 (m, 4H), 7.33 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.5Hz, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.33 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.28 (m, 3H), 0.95 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.85 (t, J=6.0Hz, 3H), 0.77 (d, J=6.0Hz, 3H).

Claims

하기 화학식 I 의 화합물, 및 이것의 염 및 수화물 및 에탄올화물 :

[화학식 I]

상기 식중에서, 상기 4-히드록시-3-카르복시페닐아조 부분은 벤젠 고리의 3- 또는 4-위치에 존재할 수 있고, m 은 1 또는 2 이며, R¹ 은 C_1-4 알킬 또는 C_3-7 시클로알킬이고, a,b 및 c 는 CR² (식중, R² 는 각각 수소 또는 C_1-4 알킬임) 이며, X는 화학식 (ⅰ)
또는 화학식 (ⅱ)
의 기 (식중, 이들 기는 각각 B 및 Z 를 통해 상기 화학식 I 중의 페닐 고리에 결합되고, A 는 -CO-, -SO₂-, -NHCO- 또는 -OCO- 이며, B 는 화학식 (ⅲ)
의 기이고, A 가 -CO- 또는 -SO₂- 인 경우 B 는 또한 화학식 (ⅳ)
, 화학식 (ⅴ)
, 화학식 (ⅵ)
또는 화학식 (ⅶ)
의 기 (식중, n은 0, 1, 2 또는 3 이며, p 는 0 또는 1 이고, R³은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-4 알콕시-C_1-4 알킬 또는 아릴이며, R⁴ 는 수소, C_1-4 알킬, -COOR⁵ 또는 -CONR⁵R⁶ 이고, A 가 -CO- 또는 -SO₂- 인 경우 R⁴ 는 또한 -NR⁵R⁶, -NR⁷C(=O)OR⁵, -NR⁷C(=O)R⁵, -NR⁷C(=O)NR⁵R⁶ 또는 -NR⁷SO₂R⁵ 이며, 또는 R³과 R⁴ 는 함께 C_2-6 폴리메틸렌 쇄를 형성하고, R⁵ 는 C_1-4 알킬, 아릴 또는 아릴-C_1-4 알킬이며, R⁶ 및 R⁷ 은 각각 수소 또는 C_1-4 알킬이고, W 는 -OC(=O)-, -C(=O)-, -NR⁶C(=O)- 또는 -SO₂- 이며, R⁸ 은 아릴이고, R⁹ 는 C_1-4 알킬, C_3-7 시클로알킬, -C(=O)OR⁵, -C(=O)R⁵, -C(=O)NR⁵R⁶ 또는 -SO₂R⁵ 이며, R¹⁰ 은 C_1-4 알킬, C_3-7 시클로알킬, 아릴 또는 아릴-C_1-4 알킬임) 이고, Z 는 -(CH₂)_qCO- 또는 -(CH₂)_r- 이며, q 는 0,1 또는 2 이고, r 은 1 또는 2 이며, R¹¹ 은 수소 또는 할로겐이고, R¹² 및 R¹³ 은 각각 수소, C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬 또는 C_3-7 시클로알킬-C_1-6 알킬이며, 또는 R¹² 와 R¹³ 은 함께 C_2-6 폴리메틸렌 쇄를 형성하고, R¹⁴ 는 -COR¹⁵, -COOH, -COOR¹⁵, -COHR¹⁶R¹⁷, -C_1-6 알킬-OR¹⁵, -C_1-6 알킬-OC(=O)R¹⁵ 또는 -C_1-6 알킬-OC(=O)NR¹⁶R¹⁷ 이며, R¹⁵ 는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고, R¹⁶ 및 R¹⁷ 은 각각 수소 또는 상기 R¹⁵ 에 대해 언급한 기들중 임의의 기이며, 아릴은 상기 정의에서 나타날 때마다, 페닐, 또는 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 히드록시, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 알킬카르보닐, C_1-4 알킬카르보닐옥시, C_1-4 알콕시카르보닐, C_1-4 알킬술포닐, C_1-4 알킬술피닐, C_1-4 알킬티오 또는 C_1-4 알킬카르보닐아미노에서 각각 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 기로 치환된 페닐을 의미함) 이다.
제 1 항에 있어서, X 가 화학식 (i) 의 기인 화합물
제 2 항에 있어서, A 가 -CO- 인 화합물
제 3 항에 있어서, B 가 화학식 (iii), (v) 또는 (vii)의 기인 화합물.
제 4 항에 있어서, B 가 화학식 (v) 의 기이고, R³ 이 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-4 알콕시-C_1-4 알킬 또는 제 1 항에서 정의한 바와 동일한 아릴인 화합물.
제 1 항에 있어서, (a) 1-[[1-[3-[4-(4-히드록시-3-카르복시페닐아조)페닐]-3-메틸-부타노일]-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘, (b)트랜스-1-[[1-[3-[4-(4-히드록시-3-카르복시페닐아조)페닐]-3-페닐-프로페노일]-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘, (c)시스-1-[[1-[3-[4-(4-히드록시-3-카르복시페닐아조)페닐]-3-페닐-프로페노일]-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘, (d) 1-[[1-[[N-[[4-(4-히드록시-3-카르복시페닐아조)페닐]술포닐]-N-페닐아미노]아세틸]-4-피페리딜]메틸]-1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘, (e) N-[4-(4-히드록시-3-카르복시페닐아조)벤조일]-N-[4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딜메틸)페닐술포닐]-L-류신 에틸 에스테르, (f) N-[4-(4-히드록시-3-카르복시페닐아조)벤질]-N-[4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딜메틸)페닐술포닐]-L-류신 에틸에스테르, (g) N-[4-(4-히드록시-3-카르복시페닐아조)벤질]-N-[(S)-1-이소부틸-2-에톡시에틸]-4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딜메틸)페닐술폰아미드에서 선택되는 화합물, 또는 이것의 염 또는 수화물 또는 에탄올화물.
(a) 하기 화학식 II 의 아민을 상응하는 디아조늄염으로 전환시킨 후, 이것을 살리실산과 반응시키거나 ; 또는 (b) 하기 화학식 II 의 아민을 5-니트로소살리실산과 반응시키거나 ; 또는 (c) 화학식
(식중, NO 기는 벤젠고리의 3- 또는 4-위치에 존재할 수 있고, a, b, c, m, R¹ 및 X 는 제 1 항에서 정의한 바와 같음) 의 니트로소 유도체를 5-아미노살리실산과 반응시키고 ; 및 (d) 필요한 경우, 상기 (a), (b) 또는 (c) 단계 후에, 상기 화학식 I 의 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 상응하는 염을 산출하는 것을 포함하는, 제 1 항에 의한 화학식 I 의 화합물의 제조 방법 :

[화학식 II]

(식중, 아미노기는 벤젠 고리의 3- 또는 4- 위치에 존재할 수 있고, a, b, c, m, R¹ 및 X 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.)
제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이것의 약학적 허용염이나 수화물 또는 에탄올화물을 하나 이상의 약학적 허용 부형제와의 혼합물로서 포함하는, 인간을 포함하는 동물의 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
인간을 포함하는 동물의 염증성 장 질환의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위하여 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이것의 약학적 허용염 또는 수화물 또는 에탄올화물을 사용하는 방법.