PT790998E - Derivados azo do acido 5-aminosalicilico para o tratamento da doenca inflamatoria dos intestinos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS AZO DO ÁCIDO 5-AMIN0SALICÍLIC0 PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA INFLAMATÓRIA DOS INTESTINOS"

Campo da invenção. A presente invenção refere-se a derivados azo do ácido 5-aminosalicílico, a composições farmacêuticas contendo estes compostos, a um processo para a sua preparação e à sua utilização no tratamento ou prevenção de doença inflamatória dos intestinos.

Descrição da técnica anterior.

Doença inflamatória do intestino (IBD) é um termo geral para um grupo de desordens inflamatórias crónicas de etiologia desconhecida envolvendo o tracto gastro-intestinal. A IBD pode ser dividida em dois grupos principais, colite ulcerosa e doença de Crohn. Ambos são de natureza recorrente, caracterizada por eclosões periódicas e remissões. Ocorrem recaídas mesmo após cirurgia e deste modo, esta opção é reservada para complicações específicas ou impossibilidade de tratamento da doença.

Sulfassalazina, embora originalmente desenvolvida em 1940 para o tratamento de artrite reumatóide, é agora um dos fármacos mais vastamente prescritos para a doença inflamatória dos intestinos. A sulfassalazina consiste num salicilato (5- aminossalicilato) ligado a sulfapiridina por uma ligação azo.

Foi demonstrado que a sulfassalazina é clivada pelas bactérias do cólon, libertando ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), e sulfapiridina. A sulfapiridina é quase completamente absorvida a partir do cólon, metabolizada e secretada na urina, enquanto 5- ASA é fracamente absorvida a partir do cólon. A maioria dos efeitos colaterais da sulfassalazina foram atribuídos à parte sulfapiridina (Das et al., New Engl. J. Med. 1973; 289:491-495).

Em 1977 Azad Khan et al. demonstraram que na colite ulcerosa a parte activa é 5-ASA (Azad Khan, A.K. et al., Lancet 1977; 2: 892-5) e que a sulfapiridina actua apenas como um veículo e 1

favorecendo a libertação de 5-ASA no cólon. Depois desta descoberta, foram desenvolvidos vários novos fármacos baseados em 5-ASA, tais como formulações de libertação lenta ou retardada de 5-ASA simples ou outros compostos azo (por ex. Olsalazine, Balsalazine, Ipsalazide) . No entanto, não existe presentemente um fármaco que seja capaz de produzir uma remissão completa dos sintomas e prevenir recaídas subsequentes.

Recentemente, foi sugerido que PAF podia desempenhar um papel chave na patogénese de colite ulcerosa, uma vez que foram detectados níveis elevados desta substância em amostras de tecido do cólon de doentes com esta desordem (Wengrower et al., Gastroenterology, 1987, 92) e foi demonstrado que a administração intravenosa de PAF induz colite (Gonzalez-Crusi et al., Am. J. Pathol. 1983, 112: 127-35 e Hseuh et al., Am. J. Pathol. 1986; 122:231-9) e gastrite (Rosam et al., Nature 1986; 319:54-6 e Wallace et al., Prostaglandins 1986; 31: 989-98). Adicionalmente, WO 92/03423 revela derivados de benzimidazole e imidazopiridina possuindo actividade antagonista de PAF. WO 96/14317 revela imidazopiridinas com actividade antagonista de PAF. US 4 312 806 revela sais de ácido 5,5' -azobis-salicílico para o tratamento de doença inflamatória dos intestinos. A presente invenção revela uma série de compostos contendo a parte 4-hidroxi-3-carboxifenilazo que pode ser metabolizada no cólon de uma forma semelhante a sulfassalazina, distribuindo 5-ASA e uma amina aromática possuindo actividade antagonista de PAF.. Com os compostos da presente invenção, não só é possível evitar os efeitos colaterais de sulfapiridina, mas também, utilizando um antagonista de PAF como o veículo de 5-ASA, estes podem ser mais eficazes na terapia de doença inflamatória dos intestinos do que os tratamentos correntes. Tal abordagem é totalmente nova, uma vez que nunca antes tinham sido descritos na literatura compostos combinando na mesma molécula um antagonista de PAF e ácido 5-aminosalicílico.

Descrição da invenção 2

'V \ A presente invenção refere-se a derivados azo de ácido 5-aminosalicílico de fórmula geral I:

HOOC

em que: a parte 4-hidroxi-3-carboxifenilazo pode estar na posição 3- ou 4- do anel benzeno; m representa 1 ou 2; R1 representa um alquilo Ci_4 ou cicloalquilo C3-7; a, b e c representam CR2, em que cada R2 representa independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-4; X representa um grupo de fórmula (i) ou (ii) :

em que estes grupos estão ligados ao anel fenilo na Fórmula I através de B e Z, respectivamente; A representa -C0-, -SO2-, -NHCO- ou -0C0-; B representa um grupo de fórmula (iii) e quando A representa -C0- ou -SO2-, B pode também representar um grupo de fórmula (iv), (v), (vi) ou (vii); 3

(vi) (vii) n representa 0, 1, 2 ou 3; p representa 0 ou 1; R3 representa hidrogénio, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, cicloalquilo C3-7, alcoxilo Ci-4-alquilo Ci-4 ou arilo; R4 representa hidrogénio, alquilo .Ci_4, -COOR5 ou -CONR5R6, e quando A representa -CO- ou -S02-, então R4 pode também representar -NR5R6, -NR7C(=0)0R5, -NR7C(=0)R5, -NR7C (=0)NR5R6 ou -NR7S02R5; ou R3 e R4 formam juntos uma cadeia de polimetileno C2-C6; R5 representa alquilo Ci_4, arilo ou aril-alquilo Ci-4; R6 e R7 representam independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-4; W representa -OC(=0)-, -C(=0)-, -NReC(=0)- ou -S02-; R8 representa arilo; R9 representa alquilo Ci_4, cicloalquilo C3-7, -C(=0)0R5, -C(=0)R5, -C(=0)NR5R6, ou -S02R5; R10 representa alquilo Ci_4/ cicloalquilo Cj-η, arilo ou aril-alquilo Ci-4; Z representa -{CH2)qC0- ou -(CH2)r.; q representa 0, 1 ou 2; r representa 1 ou 2; R11 representa hidrogénio ou halogénio; R12 e R13 representam independentemente hidrogénio, alquilo Ci_e, cicloalquilo C3-7 ou cicloalquilo C3_7-alquilo Ci_6; ou R12 e R13 formam juntos uma cadeia polimetileno C2-e; R14 representa -COR15, -C00H, -C00R15, -CONR16R17, -alquilo C1-6- OR15, -alquilo C!-6-0C(=0)R15 ou -alquilo Ci-6-0C (=0) NR16R17; alquinilo C2-o, R15 representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7 ou haloalquilo C1-6;

R16 e R17 representam independentemente hidrogénio, ou qualquer dos significados revelados para R15; arilo, sempre que apareça nas definições acima , representa fenilo ou fenilo substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos independentemente seleccionados de halogénio, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquilcarboniloxilo C1-4, alcóxicarbonilo Cj.-4, alquilsulf onilo C1-4, alquilsulf inilo C1-4, alquiltio C1-4 ou alquilcarbonilamino C1-4; e os sais ou solvatos destes. A invenção proporciona também uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um sal ou solvato deste farmaceuticamente aceitável, em mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamenmte aceitáveis. A invenção proporciona ainda a utilização de um composto de fórmula I ou um sal ou solvato deste farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença inflamatória dos intestinos em animais, incluindo seres humanos. A invenção proporciona também um processo para preparar um composto de fórmula I, que compreende :

(a) converter uma amina de fórmula IX

em que o grupo amina pode estar na posição 3- ou 4- do anel benzeno e a, b, c, m, R1 e X são como definido acima, no sal diazónio correspondente, e permitindo assim que este reaja com ácido salicílico; ou 5

I

(b) fazer reagir uma amina de fórmula II com ácido 5-nitrosalicílico; ou (c) fazer reagir um derivado nitroso de fórmula

em que o grupo NO pode estar na posição 3- ou 4- do anel benzeno e a, b, c, m, R1 e X são como definido acima, com ácido 5-aminosalicílico; e (d) se desejado, após os passos (a), (b) ou (c) , fazendo reagir um composto de fórmula I com um ácido ou uma base para dar o sal correspondente.

Os compostos de fórmula I podem ter um ou mais centros assimétricos, que podem dar origem a estereoisómeros. A presente invenção refere-se a cada um dos estereoisómeros individuais assim como a misturas destes. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem apresentar isomerismo cis/trans. A presente invenção cobre cada um dos isómeros geométricos e as misturas destes.

Nas definições acima, o termo alquilo Ci_n, como um grupo ou parte de um grupo, significa um grupo alquilo linear ou ramificado que contém de um a n átomos de carbono. Assim, quando n é 4 inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, e terc-butilo. Quando n é 6 inclui, entre outros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo e hexilo.

Um grupo alquenilo C2-6 significa um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo de 2 a 6 átomos de carbono e possuindo adicionalmente uma ou mais ligações duplas. Exemplos incluem vinilo, 1- e 2-propenilo, 1-, 2- e 3-butenilo, , 2-metil-2-propenilo, 1-, 2-, 3- e 4-pentenilo, 1-, 2-, 3-, 4- e 5-hexenilo. 6

\ι

Um qrupo alquinilo C2-6 significa um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo de 2 a 6 átomos de carbono e possuindo adicionalmente uma ou mais ligações triplas. Exemplos incluem entre outros, etinilo, 1- e 2-propinilo, 1-, 2- e 3-butinilo, 1- , 2-, 3- e 4-pentinilo, 1-, 2-, 3-, 4- e 5-hexinilo. 0 termo halogénio ou a sua abreviatura halo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.

Um grupo cicloalquilo C3_7, como um grupo ou parte de um grupo, representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo.

Uma cadeia de polimetileno C2-6 representa etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno. 0 termo alcoxilo C1-4, como um grupo ou parte de um grupo, significa um grupo derivado da união de um grupo alquilo C1-4 como o acima mencionado para um átomo de oxigénio de um grupo funcional éter. Exemplos incluem, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo e terc-butoxilo. 0 termo haloalquilo Ci_n significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogénio de um grupo alquilo Ci-n por um ou mais átomos halogénios (isto é, flúor, cloro, bromo ou iodo), que podem ser o mesmo ou diferente. Quando n é 4, exemplos incluem trifluorometilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, iodometilo, 1- e 2-cloroetilo, 1- e 2-fluoroetilo, 1- e 2-iodoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, 1-, 2- e 3-fluoropropilo, 1-, 2- e 3-cloropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3- pentaf luoropropilo, heptafluoropropilo, 1-, 2-, 3- e 4- fluorobutilo, 1-, 2-, 3- e 4-clorobutilo, e nonafluorobutilo.

Quando n é 6, exemplos incluem trif luormetilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, iodometilo, 1- e 2-cloroetilo, 1- e 2- fluoroetilo, 1- e 2-iodoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2- tricloroetilo, pentafluoroetilo, 1-, 2-, e 3-fluoropropilo, 1-, 2- e 3-cloropropilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3- pentaf luoropropilo, heptafluoropropilo, 1-, 2-, 3-, e 4- 7

f1uorobutilo, 1-, 2-, 3- e 4-clorobutilo, nonafluorobutilo, 1-, 2-, 3-, 4- e 5-fluoropentilo, 1-, 2-, 3-, 4- e 5-cloropentilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- e 6-fluorohexilo e 1-, 2-, 3-, 4-, 5- e 6-clorohexilo.

Um grupo haloalcoxilo C1-4 significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogénio de um grupo alcoxilo C1-4 por um ou mais átomos de halogénio, que podem ser o mesmo ou diferente. Exemplos incluem trifluorometoxilo, fluorometoxilo, cloroetoxilo, fluoroetoxilo, iodoetoxilo, 2,2,2-trif luoroetoxilo, pentaf luoroetoxilo, fluoropropoxilo, cloro-propoxilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxilo, heptafluoropropoxilo, fluorobutoxilo, e nonafluorobutoxilo.

Um grupo de alquilcarbonilo C1-4 representa um grupo resultante da união de um grupo alquilo C1-4 a um grupo carbonilo. Exemplos incluem acetilo, propionilo, isopropionilo, e butanoilo.

Um grupo alquilcarboniloxilo C1-4 representa um grupo resultante da união de um grupo alquilcarbonilo C1-4 a um átomo de oxigénio de um grupo funcional éter. Exemplos incluem acetiloxilo, propioniloxilo, isopropioniloxilo, e butanoiloxilo.

Um grupo alcóxicarbonilo C1-4 representa um grupo resultante da união de um grupo alcoxilo C1-4 a um grupo carbonilo. Exemplos incluem metóxicarbonilo, etóxicarbonilo, propóxicarbonilo, isopropóxicarbonilo, butóxicarbonilo, isobutóxicarbonilo, sec-butóxicarbonilo e terc-butóxicarbonilo.

Um grupo alquilsulfonilo C1-4 representa um grupo resultante da união de um grupo alquilo a um grupo sulfonilo. Exemplos incluem metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo e terc-butilsulfonilo.

Sfin-

Um grupo alquilsulfinilo C1-4 representa um grupo resultante da união de um grupo alquilo Ci_4 a um grupo sulfinilo. Exemplos incluem metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, IsopropllsullTinilo, butilsulfinilo, isobutilsulf inilo, butilsulfinilo e terc-butilsulfinilo. 8

Um grupo tioalquilo C1-4 representa um grupo resultante da união de um grupo alquilo C1-4 a um átomo de enxofre de um grupo tioéter funcional. Exemplos incluem tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tioisopropilo, tiobutilo, tioisobutilo, tio-sec-butilo e tio-terc-butilo.

Um grupo alquilcarbonilamino C1-4 representa um grupo resultante da substituição de um átomo de hidrogénio de um grupo amina por um grupo alquilcarbonilo C1-4. Exemplos incluem acetamido, propanamido e isopropanamido.

Um grupo alcóxiCi-4alquiloCi-4 representa um grupo resultante da substituição de um átomo de hidrogénio de um grupo alquilo C1-4 por um grupo alcoxilo C1-4. Exemplos incluem entre outros, metóximetilo, etóximetilo, propóximetilo, isopropóximetilo, butóximetilo, isobutóximetilo, sec-butóximetilo, terc-butóximetilo, 2-metóxietilo, 2-etóxietilo, 2-propóxietilo, 2-isopropóxietilo, 2-butoxietilo, 2-isobutóxietilo, 2-sec-butóxietilo, 2-terc-butóxietilo, 1-metóxietilo, 1-etóxietilo, 1-propóxietilo, 1-isopropóxietilo, 1-butóxietilo,, 1-isobutóxietilo, 1-sec-butóxietilo, e 1-terc-butóxietilo.

Um grupo arilalquilo C1-4 representa um grupo resultante da substituição de um átomo de hidrogénio de um grupo alquilo ^.4 por um grupo arilo como acima definido. Exemplos incluem, entre outros, benzilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 1-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 2-fenilbutilo e 1-fenilbutilo, em que os grupos fenilo podem ser substituídos como acima descrito na definição de grupo arilo.

Numa realização preferida da presente invenção, X representa um grupo de fórmula (i) , dando assim origem a compostos representados pela fórmula Ia:

tf HO

Ν Ia

HOOC em que a, b, c, A, B, m e Rx são definidos como na fórmula geral I.

Nos compostos de fórmula Ia, são preferidos aqueles em que A representa -C0-. Mais preferencialmente, A representa -C0- e b representa um grupo de fórmula (iii) , (v) ou (vii) . Ainda mais preferidos são os seguintes grupos de compostos de fórmula Ia: 1) Aqueles em que A representa -C0-; B representa um grupo de fórmula (iii) ; e p representa 0; 2) Aqueles em que A representa -CO-; B representa um grupo de fórmula (v) ; e R3 representa alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_4, cicloalquilo C3-7, alcóxi Ci-4-alquilo C1-4 ou arilo; e 3) Aqueles em que A representa -CO-; e B representa um grupo de fórmula (vii).

Noutra realização preferida da presente invenção, X representa um grupo de fórmula (ii), dando assim origem a compostos representados pela fórmula Ib:

HOOC

HO

Ib em que a, b, c, m, R1, R11, R12, R13, R14 e Z são definidos na fórmula geral 1. 10

Nestes compostos de fórmula Ib, são preferidos aqueles em que m representa 1. Estes compostos de fórmula Ib em que m representa 1; R12 representa alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-7 ou cicloalquilo C3-7-alquilo Cis; e R13 representa hidrogénio são mais preferidos. Ainda mais preferidos são os compostos de fórmula Ib em que m representa 1, R12 representa alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7 ou cicloalquilo C3-7-alquilo Cj-β; R13 representa hidrogénio/ e R14 representa -COR15, -COOR15 ou -alquilo C1-6-OR15. Compostos de fórmula Ib particularmente preferidos são os compostos em que m representa 1, R12 representa alquilo Cj-6, cicloalquilo C3-7 ou cicloalquilo C3-7-alquilo Ci-e/ R13 representa hidrogénio; R14 representa -COR15, -COOR15 ou -alquilo Ci-e-OR15/ e R15 representa alquilo Ci-6.

Os compostos de fórmula I contêm átomos de azoto básicos e, consequentemente, podem formar sais com ácidos, que também estão incluídos na presente invenção. Não existe limitação na natureza destes sais, desde que, quando utilizado para fins terapêuticos, sejam farmaceuticamente aceitáveis, que, como é bem conhecido na técnica, significa que não possuem actividade reduzida ou toxicidade aumentada com os compostos livres. Exemplos destes sais incluem: sais com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; e sais com um ácido orgânico, tal como ácido metanossulfúrico, ácido trifluorometanossulfúrico, ácido etanossulfúrico, ácido benzenossulfúrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico; e outros ácidos minerais e carboxílicos bem conhecidos para os especialistas da técnica.

Os compostos da presente invenção contêm também um grupo carboxílico, e consequentemente, podem formar sais, preferencialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos destes sais incluem sais com catiões inorgânicos tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, lítio, alumínio, zinco, etc., 11

Vis. /— e sais formados com aminas farmaceuticamente aceitáveis tal como amónia, alquilaminas, hidroxialquilaminas, lisina, arginina, N-metilglucamina, procaina e afins.

Os sais são preparados por reacção do composto livre de fórmula I com uma quantidade suficiente do ácido ou base desejados para produzir um sal da forma convencional. Compostos livres e seus sais diferem em certas propriedades físico-químicas, tais como a solubilidade em solventes polares, mas estas são equivalentes para os objectivos da presente invenção.

Os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas assim como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e afins, são equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos da invenção.

Alguns compostos da presente invenção podem existir como diferentes diastereoisómeros e/ou isómeros ópticos. Os diastereoisómeros podem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatograf ia ou cristalização fraccionada. Os isómeros ópticos podem ser resolvidas utilizando qualquer das técnicas convencionais de resolução óptica para produzir isómeros opticamente puros. Tal resolução pode ser efectuado em qualquer intermediário sintético quiral assim como nos produtos de fórmula geral I. Técnicas de resolução óptica incluem separação por cromatografia numa fase quiral ou formação de um par diastereoisómero, resolução e subsequente recuperação dos dois enatiómeros. Os isómeros opticamente puros podem também ser obtidos individualmente utilizando síntese enantioespecífica. A presente invenção cobre ambos os isómeros individuais e suas misturas (por exemplo, misturas racémicas), assim como as obtidas por síntese ou pela sua mistura física.

Além disso, alguns dos compostos da presente invenção exibem isomeria cis/trans. Os isómeros geométricos podem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografia ou 12

V recristalização. Tal separação pode ser efectuada ou sobre os produtos de fórmula I ou sobre qualquer intermediário sintético destes. Os isómeros individuais podem também ser obtidos utilizando síntese estereoespecífica. A presente invenção cobre cada um dos isómeros geométricos e misturas destes. A presente invenção proporciona também processos para preparar os compostos de fórmula I. Em geral, estes podem ser obtidos utilizando o processo apresentado no esquema seguinte:

em que: a parte 4-hidróxi-3-carboxifenilazo pode estar na posição 3- ou 4- do anel benzeno; o grupo amina pode estar na posição 3- ou 4- do anel benzeno; e a, b, c, m, R1 e X são definidos como acima.

Compostos de fórmula I podem ser preparados de compostos de fórmula II por uma sequência que envolve, como primeiro passo, a conversão de II no sal diazónio correspondente por tratamento, por exemplo, com ácido nítrico ou nitrito de sódio na presença 13 i

K I * de ácido clorídrico num solvente adequado tal como áqua ou misturas água/ácido acético, a uma temperatura preferencialmente compreendida entre -15°C e +5°C, e durante um tempo de reacção preferencialmente entre 30 min. e 2 h. Finalmente, o sal diazónio é tratado com ácido salicílico nas condições usuais empregues em síntese orgânica para a preparação de ligações azo, para produzir um composto de fórmula I. Em geral, a reacção é realizada em condições levemente alcalinas, a uma temperatura preferencialmente entre 0°C e temperatura ambiente e durante um tempo de reacção preferencialmente compreendido entre 30 min. e 12 h.

Alternativamente, compostos de fórmula I podem ser preparados utilizando outros métodos descritos na literatura para preparar ligações azo, por exemplo, por acoplamento de uma amina com um composto nitroso nas condições relatadas, que em geral envolvem aquecimento dos reagentes num solvente adequado tal como ácido acético. Tal condensação pode ser efectuada fazendo reagir ácido 5-nitrosalicílico com um composto de fórmula II, ou fazendo reagir ácido 5-aminosalicílico com um derivado nitroso de um composto de fórmula II (ou seja, um composto análogo a II mas possuindo um grupo NO na posição do grupo NH2) . Os derivados nitroso de II podem ser preparados utilizando procedimentos convencionais, por exemplo, por oxidação parcial do grupo amina de II ou por redução parcial do derivado nitroso correspondente (ou seja, um composto de fórmula III) , que é precisamente o percursor dos compostos de fórmula II, como explicado abaixo.

Aminas de fórmula II podem ser preparadas utilizando os procedimentos descritos abaixo. Como deve ser óbvio para os técnicos da especialidade, o método exacto utilizado para preparar um dado composto de fórmula II pode variar dependendo da sua estrutura química. 14 \ — ν' ^

Em geral, compostos de fórmula II podem ser preparados por redução do grupo nitro presente num composto de fórmula III, como apresentado no esquema seguinte:

em que: os grupos nitro e amino podem estar na posição 3- ou 4- do anel benzeno; e a, b, c, m, R1 e X são como definido acima.

Esta redução pode ser efectuada utilizando qualquer agente redutor conhecido para grupos nitro aromáticos que seja compatível com os outros grupos funcionais presentes na molécula. Exemplos de agentes redutores adequados incluem: Zn numa vasta gama de condições de pH num solvente adequado tais como misturas etanol-água a uma temperatura preferencialmente entre a temperatura ambiente e a do ponto de ebulição do solvente, mais preferencialmente entre 50 e 60°C; Na2S04 num solvente adequado tais como misturas de água e um solvente orgânico, por exemplo, tetrahidrofurano, etanol ou piridina; SnCl2 numa vasta gama de condições de pH num solvente orgânico adequado tais como as misturas de água e um álcool, por exemplo, etanol; Sn ou Fe numa vasta gama de condições de pH; NaBH4 na presença de um catalisador adequado tal como um sal de Sn, Co ou Pd num solvente orgânico adequado tal como etanol; e ácido fórmico ou formato de amónio na presença de Pd/C. Alternativamente, a redução pode ser efectuada por hidrogenação na presença de um catalisador tal como paládio ou carbono num solvente adequado tal como um álcool a uma temperatura preferencialmente entre a temperatura ambiente e a do ponto de ebulição do solvente, a unia pressão preferencialmentc entre a 15

pressão atmosférica e 10 atmosferas e durante um tempo de reacção preferencialmente entre 1 e 48 h.

Compostos nitro de fórmula III podem ser preparados por alguns dos processos explicados abaixo e sumarizados nos esquemas 1, 2 e 3:

QBCOOH (V) QBCOC1 (VI) QBSOzCl (VII)

Esquema 1

ΠΥ 10 ou em que Y = C02H (XIX) S02C1 (XX)

IV

desprotecção

10

I H

QCOOH (XIII) QS02C1 (XIV) QC0C1 (XV) QOC(=0)G (XVI) QNR6C(=0)G (XVII) QN=C=0 (XVIII) III [X=(i), B=(iv)]

Esquema 2

III [X=(i), B=(vii)]

III [X=(ii)

Esquema 3 em que: 17

o grupo nitro pode estar na posição 3 ou 4 do anel benzeno; Q representa ura grupo 3- ou 4-nitrofenilo; G representa um bom grupo de saida tal como Cl ou -OPh; P representa um grupo de protecção amina, tal como o grupo terc-butóxicarbonilo; Y representa um grupo CO2H (dando assim origem a ácidos de fórmula XIX) ou um grupo SO2CI (dando assim origem a cloretos de sulfonilo de fórmula XX); e a, b, c, m, n, R1, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R14, W e Z são como definido acima.

Compostos nitro de fórmula III em que X representa um grupo de fórmula (i) podem ser preparados em geral a partir de compostos de fórmula IV por reacção com um ácido clórico de fórmula QBC0C1 (VI), um cloreto de sulfonilo de fórmula QBSO2CI (VII), um composto de fórmula QB0C(=0)G (VIII), um composto de fórmula QBNHC(=0)G (IX) ou um composto de fórmula QBN=C=0 (X), como apresentado no Esquema 1. Esta reacção é efectuada na presença de uma amina assimiladora de protões tal como trietilamina ou piridina num solvente adequado, ou, alternativamente, a base por si pode também ser utilizada como solvente. Exemplos de solventes adequados incluem hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano e clorofórmio; éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano e dioxano; e hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno e tolueno. A reacção é realizada a uma temperatura preferencialmente entre 0°C e a do ponto de ebulição do solvente. Como uma alternativa ao cloreto ácido, pode ser empregue o anidrido correspondente. Derivados de isocianato de fórmula X podem ser previamente preparados ou podem ser gerados in situ a partir do ácido derivado correspondente de fórmula QBCO2H (V) por procedimentos conhecidos tais como, por exemplo, por tratamento com difenilfosforilazida na presença de trietilamina. 18 1

Alternativamente, compostos de fórmula III em que X representa um grupo de fórmula (i) e A representa -C0-, podem ser preparados por um procedimento de desidratação entre uma amina de fórmula IV e um ácido carboxilico de fórmula QBCOOH (V) . Este processo pode ser efectuado utilizando qualquer reacção convencional de formação de ligação amida, tal como por exemplo, por reacção de uma amina com um ácido na presença de um agente de condensação apropriado tal como uma diimida, por exemplo, diciclohexilcarbidiimida, isolada ou em combinação com 1-hidroxibenzotriazole. Esta reacção é efectuada num solvente inerte tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio; um éter, por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano; acetonitrilo ou uma amida substituída, por exemplo, dimetilformamida. A reacção é efectuada a uma temperatura preferencialmente compreendida entre 0 e 60°C durante um tempo de reacção variando preferencialmente desde 6 a 24h.

Alternativamente, compostos de fórmula III, em que X representa um grupo de fórmula (i) e B representa um grupo de fórmula (iv) ou (vii), podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XI ou XII, por tratamento com um composto de fórmula XIII-XVIII, como apresentado no Esquema 2. Esta reacção é realizada nas mesmas condições experimentais mencionadas acima em relação à conversão de IV em III.

Os compostos de fórmula XI e XII podem ser preparados utilizando o procedimento geral descrito no Esquema 1 para a síntese de III, mas partindo de um ácido de fórmula XIX (ou a partir do seu correspondente cloreto ou anidrido de ácido) ou a partir de um cloreto de sulfonilo de fórmula XX, em que a função amino é bloqueada com um grupo de protecção amino (P), como apresentado no Esquema 2. Como grupos de protecção amino é possível utilizar qualquer grupo de protecção amino conhecido na técnica, tais como os descritos em Greene T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nova Iorque, 19 1

i κ .-¾ \ 19R1, por exemplo um grupo terc-butoxicarbonilo. Neste caso, será necessário um passo subsequente para remover o grupo de protecção, de modo a obter os compostos de fórmula XI e XII. A desprotecção é realizada utilizando procedimentos conhecidos, por exemplo os descritos na referência geral acima.

Os derivados nitro de fórmula III, em que X representa um grupo de fórmula (ii), podem ser preparados a partir de um composto de fórmula XXI, através da reacção com um cloreto ácido de fórmula Q(CH2)qCOCl (XXII) ou um composto de fórmula Q(CH2)tL (XXIII), em que q e r são como definido acima, Q representa um grupo 4- ou 3-nitrofenilo e L representa um bom grupo de partida tal como cloro, bromo, iodo, metanossulf oniloxilo, p-toluenossulfoniloxilo ou trifluorometanossulfoniloxilo, como apresentado no Esquema 3. Esta reacção é realizada por tratamento com uma base tal como hidreto de sódio, num solvente aprótico adequado, tal como tetrahidrofurano, seguido de tratamento com um composto de fórmula XXII ou XXIII, a uma temperatura preferencialmente entre 0°C e a do ponto de ebulição do solvente.

Alternativamente, podem também ser obtidos compostos amino de fórmula II directamente, utilizando sequências análogas às descritas nos Esquemas 1, 2 e 3, para a preparação de compostos nitro de fórmula III, como sumarizado no seguinte esquema:

IV V-X'

XI ou XII xnr-xvnr

Desprotecção Π’-► Π

XXI ΧΧΙΓ-ΧΧΠΓ

Assim, podem ser preparados compostos de fórmula II, através de tratamento de uma amina IV com um composto de fórmula V' -X' análogo a um composto V-X, mas possuindo um substituinte amino em vez de um grupo nitro, nas mesmas condições experimentais. Além disso, também podem ser obtidos compostos de 20 fórmula II reagindo XI ou XII com um composto XIII' -XVIII' , isto é, um composto análogo a XIII-XVIII, mas possuindo um substituinte amino em vez de um grupo nitro, nas mesmas condições experimentais. De igual modo, também pode ser preparado o composto II através de tratamento de um composto XXI com um composto XXII' ou XXIII', análogos a XXII e XXIII, mas com um grupo amino em substituição de um grupo nitro.

Embora em alguma situações seja possível realizar as reacções acima directamente utilizando o grupo amino numa forma desprotegida, em geral será necessário ou conveniente proteger este grupo amino, de modo a evitar polimerização dos compostos V'-X', XIII'-XVIII' e XXII'-XXIII'. Qualquer grupo de protecção amino disponível na técnica pode ser aqui empregue, tais como os descritos em T.W. Greene (ver acima). Neste caso, são então obtidas aminas de fórmula II através de desprotecção da amina II' protegida, nas condições reportadas.

Podem ser preparados compostos de fórmula IV seguindo o procedimento revelado no Esquema 4, que é apresentado abaixo: 21

I

Esquema 4 em que a, b, c, m e R1 são como definido acima; P representa um grupo de protecção amino, tal como, por exemplo, um grupo terc-butiloxicarbonilo e J representa halogénio ou alcoxilo Ci_6.

Num primeiro passo (Passo A) , um composto de fórmula XXIV é deixado reagir com um composto de fórmula XXV, na presença de uma amina captadora de protões, tal como trietilamina, num solvente adequado, tal como um carboidrato halogenado, por exemplo clorofórmio, a uma temperatura adequada, preferencialmente entre a temperatura ambiente e a do ponto de ebulição do solvente, para produzir o composto de fórmula XXVI. A redução de um composto de fórmula XXVI (passo B) leva a um composto de fórmula XXVII. Esta redução pode ser realizada 22

através de hidrogenação na presença de um catalisador, tal como paládio, em carbono, num solvente adequado, tal como um álcool, a uma temperatura preferencialmente entre a temperatura ambiente e a do ponto de ebulição do solvente, a uma pressão preferencialmente entre a pressão atmosférica e 10 atmosferas, e durante um tempo de reacção preferencialmente entre 1 e 48 h. Alternativamente, esta redução pode ser realizada utilizando um agente de redução adequado, tal como Na2S204, num solvente adequado, tais como misturas de água ou um solvente orgânico, por exemplo tetrahidrofurano, etanol ou piridina.

No passo C, um composto de fórmula XXVII é deixado reagir com um sal de iminoéter de fórmula RXC(=NH)OR18.HT (XXIX, em que R1 tem o significado descrito anteriormente, R18 representa alquilo Ci-6 e T representa halogénio) num solvente adequado, tal como um álcool, por exemplo etanol, para produzir um composto de fórmula XXVIII. Esta reacção é realizada a uma temperatura preferencialmente entre a temperatura ambiente e a do ponto de ebulição do solvente, durante um tempo de reacção preferencialmente entre 6 e 48 h. Alternativamente, em vez de um iminoéter, é possível utilizar um ácido carboxílico de fórmula R1C00H (XXX) , um haleto ácido de fórmula RxC0T (XXXI), um anidrido de fórmula (R1CO)20 (XXXII) ou um trialquilortoéster de fórmula R1C(OR18)3 (XXXIII), em que R1, T e R18 têm o significado descrito anteriormente.

Finalmente, a desprotecção do átomo de azoto piperidínico de um composto de fórmula XXVIII (passo D) leva a um composto de fórmula IV. O agente utilizado para esta desprotecção e as condições de reacção empregues dependerão da natureza do grupo de protecção presente. Assim, se o grupo de protecção for um grupo terc-butoxicarbonilo, a desprotecção pode ser realizada através de tratamento com um ácido (por exemplo um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico ou afins, ou um ácido orgânico tal como ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ou 23

ácido trifluoroacético) num solvente adequado tal como água, um álcool (p. ex. metanol), um éter (p. ex. tetrahidrofurano ou dioxano) ou um hidrocarboneto hidrogenado (p. ex. diclorometano), a uma temperatura preferencialmente entre 0°C e a temperatura ambiente.

Podem ser preparados compostos de fórmula XXI, seguindo os procedimentos revelados nos pedidos de patente WO 92/03422 e WO 92/03423.

Os ácidos de fórmula V, V' , XIII, XIII' e XIX e cloretos de sulfonilo de fórmula VII, VII', XIV, XIV' e XX estão disponíveis comercialmente, largamente descritos na literatura, ou podem ser preparados através de procedimentos largamente utilizados, que são bem conhecidos dos especialistas na técnica, partindo de produtos disponíveis comercialmente, ou produtos que já foram relatados na literatura. Exemplos destes procedimentos incluem alquilações, acilações, nitração de anéis aromáticos, adições conjugadas a ligações duplas, reacção de Wittig para a preparação de ligações duplas, preparação de sulfonamidas, aminações redutoras, e afins. Todas estas reacções são conhecidas per se e são realizadas de acordo com as condições relatadas.

Compostos de fórmulas VIII, IX, XVI e XVII podem ser prontamente preparados a partir dos álcoois e aminas correspondentes, utilizando procedimentos convencionais, por exemplo através de tratamento com cloroformato de fenilo.

Podem ser preparados isocianatos de fórmulas X e XVTII a partir dos ácidos correspondentes de fórmula V e XIII, respectivamente, utilizando uma sequência que compreende os seguintes passos: conversão do ácido numa acilazida, por tratamento, por exemplo com difenilfosforilazida; e subsequente rearranjo de Curtius da referida acilazida para produzir um isocianato. Esta sequência para preparar isocianatos a partir de ácidos carboxilicos está amplamente descrita na literatura e pode ser realizada de acordo com as condições relatadas. 24 i

Os compostos de fórmulas XXII, XXIII, XXIV, XXV, e XXIX- XXXIII estão comercialmente disponíveis, vastamente descritos na literatura, ou podem ser preparados por métodos análogos aos revelados na técnica, partindo de produtos comercialmente disponíveis.

Como acima mencionado, certos compostos da presente invenção podem exibir isomerismo cis/trans, nomeadamente aqueles compostos de fórmula I, em que X representa um grupo de fórmula (i) e B representa um grupo de fórmula (v) . Frequentemente, estes compostos são obtidos como misturas de dois isómeros, que necessitam então de ser separados para originar os compostos individuais na forma pura. Embora tal preparação possa ser realizada nos produtos finais de fórmula I, é preferível realizá-la num estádio anterior da síntese, por exemplo, nos compostos correspondentes de fórmula II ou V. Contudo, embora possa ser possível obter os isómeros individuais por separação de uma mistura, seria altamente desejável possuir métodos estereosselectivos disponíveis para a preparação destes precursores.

Um intermediário chave na preparação de um dos compostos preferidos desta invenção é o ácido cis 3-(4-nitrofenil)-3-fenilpropenóico. Este tipo de compostos são preparados, de um modo geral, utilizando a reacção de Wittig-Hõrner, nas condições convencionais reportadas na literatura, que envolve o tratamento de um derivado de benzofenona, neste caso 4-nitrobenzofenona, com trietilf osfonoacetato, na presença de uma base tal como hidreto de sódio, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a do ponto de ebulição do solvente. Contudo, o produto resultante desta reacção é sempre uma mistura dos isómeros cis e trans do ácido 3-(4-nitrofenil)-3- fenilpropenóico, que devem então ser separados para obter o isómero cis puro. Recentemente, descobrimos surpreendentemente que modificando as condições experimentais desta reacção é 25 y t possível obter o isómero cis deste ácido com estereosselectividade muito mais elevada.

Por isso, o novo processo estereosselectivo para preparar ácido cis-3-(4-nitrofenil)-3-fenilpropenóico compreende fazer reagir 4-nitrobenzofenona com o anião de um trimetilsililacetato de alquilo Ci-6, preparado por tratamento do trimetilsililacetato de alquilo Ci-6 com uma amidura grosseira, tal como a gerada pelo tratamento de di-isopropilamina, diciclohexilamina, ou tetrametilpiperidina com butilítio, a uma temperatura entre -78°C e -10°C, num solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, éter dietílico ou dimetoxietano, seguido por hidrólise do éster resultante.

Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento ou prevenção de doença inflamatória dos intestinos. Como acima mencionado, estes compostos sofrem clivagem bacteriana no cólon, libertando ácido 5-aminosalicílico e um antagonista de PAF de fórmula II. A actividade dos compostos de fórmula II como antagonistas de PAF podem ser testados utilizando os testes 1 e 2. A eficiência dos compostos de fórmula I no tratamento de doença inflamatória dos intestinos pode ser determinada utilizando o teste 3.

Teste 1 - Inibição da agregação de plaquetas induzida por PAF.

Os estudos da agregação de plaquetas foram realizados pelo método de Born (J. Physiol., 1962, 162, 67). 0 sangue foi recolhido em citrato de sódio a 3,16% (1 volume por 9 volumes de sangue), por punção cardíaca em coelhos machos New Zealand (2-2,5 kg de peso corporal). 0 plasma rico em plaquetas (PRP) foi preparado por centrifugação do sangue a 250 x g durante 10 min. a 4°C. 0 PRP foi diluído com plasma pobre em plaquetas (PPP) obtido por mais uma centrifugação a 3000 x g durante 10 min. A contagem de plaquetas foi ajustada para 3 x 105 células/mm3. A agregação de plaquetas foi induzida por Ci8-PAF (15 nM) e foi medida utilizando um agregómetro Chronolog 560. A actividade foi 26

expressa como o valor de IC50, o que significa a concentração de fármaco requerida para inibir a resposta de agregação de plaquetas em 50%. Os resultados estão apresentados na tabela I abaixo, em que os compostos testados são como se segue: - composto A é o composto descrito no exemplo de referência 8 - composto B é o composto descrito no exemplo de referência 11a; - composto C é o composto descrito no exemplo de referência 11b; - composto D é o composto descrito no exemplo de referência 14; - composto E é o composto descrito no exemplo de referência 16; - composto F é o composto descrito no exemplo de referência 18; - composto G é o composto descrito no exemplo de referência 20.

TABELA I COMPOSTO N° IC50 (μΜ) A 0,019 B 0,018 C 0,005 D 0,075 E 0,030 F 0,012 G 0,016

Teste 2 - Inibição de hipotensão induzida por PAF em ratos normotensivos.

Ratos Sprague-Dawley machos, pesando 180-220 g, foram anestesiados com pentobarbital de sódio (50 mg/kg i.p.). A pressão sanguínea foi registada a partir da artéria carótida esquerda, utilizando um transdutor de pressão Stathem, acoplado a um registador Beckman R611. As veias femurais esquerda e 27

I

direita foram ceteterizadas para injectar os compostos teste e PAF (0,5 pg/kg). Os compostos de teste foram administrados por injecção intravenosa (1 mL/kg, dissolvido em salino) 3 min antes de PAF. A pressão sanguínea foi monitorizada e a percentagem de inibição de hipotensão induzida por PAF, em relação aos controlos, foi calculada. Os resultados foram expressos como valores de ID.,o, o que significa a dose de composto teste requerida para inibir a hipotensão em 50%. Os resultados são apresentados na Tabela II, em que os compostos teste são idênticos aos descritos para o teste 1.

TABELA. II ID50 (mg/kg) 0,099 0,029 0,01-0,025 0,088 0,15 0,033 0,14 tUMt-USTQ N ° Ã

B

C

D

E

F

G

Teste 3 - doença inflamatória dos intestinos, em ratos, induzida por ácido 3-trinitrobenzenossulfónico

Foram utilizados ratos Sprague-Dawley pesando 220-240 g. Os animais foram alimentados com comida durante 36 horas antes da experimentação; durante este tempo foi-lhes permitido beber água contendo por litro; 200 g de glucose; 0,30 g de NaCl; 74,6 mg de KC1 e 15 mL de uma preparação contendo 2 mg/mL de senósidos A e B. Foi então induzida colite através de uma instilação intracolónica única de ácido trinitrobenzenossulfónico (TNBS, 60 mg em 1 mL de etanol a 20%) . 0 tratamento com compostos teste foi iniciado dois dias antes da administração de TNBS (dia 0) e foi continuado ao longo da experiência, até ao dia 6. Os compostos teste foram administrados diariamente através de alimentação forçada através de um tubo dirigido ao estômago a 28

I

I

j 'j lama dose dc 100 mg/kg. No dia 7 os ratos foram sujeitos a uma diálise intracolónica, de modo a medir a libertação intraluminal de prostaglandina E2 (PGE2), tromboxano B2 (TBX2) e leucotrieno B4 (LTB4), que foram utilizados como marcadores de inflamação. A concentração de eicossanóide nos dialisados foi determinada por ensaio radioimune especifico. Os animais foram então mortos e o dano colónico foi avaliado tanto macroscopicamente como histologicamente, de acordo com critérios pré-estabelecidos (Videla et al., Gut, 1994, 35: 1090-1097). Os resultados obtidos com o composto do exemplo 3 estão sumarizados nas Figuras 1-4. A Figura 1 apresenta os resultados do efeito do dano total (avaliação macroscópica e histológica) das lesões colónicas no dia 7.

As Figuras 2, 3 e 4 apresentam a libertação intracolónica de eicosanóides (PGE2, TXB2 e LTB4) ao dia 7.

Os resultados destas figuras demonstram que a administração de um composto de fórmula I reduz significativamente a lesão colónica induzida por TNBS, em comparação com o grupo controlo (p < 0,05). Além disso, o tratamento com um composto de fórmula I também apresenta um efeito na libertação dos marcadores de inflamação estudados (PGE2, TXB2 e LTB4) uma vez que reduz significativamente a libertação intercolónica de todos eles (p < 0,05, nos três casos). Demonstrámos assim a eficiência dos compostos da presente invenção na remissão de lesões causadas por indução experimental da doença inflamatória dos intestinos em ratos.

De acordo com a actividade dos compostos aqui revelados, a presente invenção proporciona também composições que compreendem um composto da invenção, juntamente com um excipiente e opcionalmente outros agentes, se necessário.

Os produtos da presente invenção geralmente serão administrados por via oral em mamíferos, incluindo o homem. Contudo, eles podem ser adaptados para outros modos de administração, por exemplo administração parentérica ou rectal, 29 i ' i '

1; y \ sendo a última a via de escolha para doentes com doença inflamatória do intestino localizada no recto.

Composições sólidas de acordo com a presente invenção, para administração oral, incluem comprimidos, pós dispersáveis, grânulos e cápsulas. Nos comprimidos, o componente activo é misturado com pelo menos um diluente inerte tal como lactose, amido, manitol, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio; agentes de granulação e de desintegração, por exemplo amido de milho, gelatina, celulose microcristalina ou polivinil- pirrolidona; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser revestidos através de técnicas bem conhecidas, para retardar a desintegração e absorção no tracto gastrointestinal e, assim, proporcionar uma acção local no cólon. Comprimidos revestidos com filme gástrico ou comprimidos revestidos com filme entérico podem ser produzidos com açúcar, gelatina, hidroxipropilcelulose, ou resinas acrílicas. Os comprimidos com uma acção sustentada também podem ser obtidos utilizando um excipiente que proporciona osmose regressiva, tal como os polímeros de ácido galacturónico. As formulações para utilização oral também podem ser apresentadas como cápsulas rígidas de material absorvível, tal como gelatina, em que o ingrediente activo é misturado com um diluente de sólido inerte e agentes lubrificantes, ou materiais pastosos, tais como glicéridos etoxilados saturados. Também são possíveis cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente activo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de coco, parafina líquida ou azeite. Pós dispersáveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão através da adição de água proporcionam o ingrediente activo em mistura com agentes de dispersão ou de humidif icação, agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato dc sódio, polipirrolidona de vinilo, tragacanto de goma, goma de xantamo, goma acácia, e 30

um ou mais conservantes, tais como metil ou propil p-hidroxibenzoato. Também podem estar presentes excipientes adicionais, por exemplo agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes.

Composições líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes de utilização comum, tais como água destilada, etanol, sorbitol, glicerol, ou propilenoglicol. Tais composições podem também compreender adjuvantes, tais como agentes humidificantes, agentes de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes, conservantes e tampões.

Preparações para injecção, de acordo com a presente invenção, para administração parentérica incluem soluções estéreis aquosas e não aquosas, suspensões ou emulsões, num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável. Exemplos de solventes ou meios de suspensão aquosos são água destilada para injecção, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Exemplos de solventes ou meios de suspensão não aquosos são propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais tais como azeite, ou álcoois tais como etanol. Estas composições também podem incluir adjuvantes tais como agentes de humidificação, conservação, emulsificação e dispersão. Eles podem ser sintetizados por qualquer método conhecido ou fabricados sob a forma de composições sólidas estéreis, que possam ser dissolvidos em água estéril ou um outro meio injectável estéril, imediatamente antes da utilização. Quando todos os componentes estão estéreis, os injectáveis manterão a esterilidade se forem fabricados num ambiente estéril.

Os produtos da presente invenção também podem ser administrados por via rectal, sob a forma de supositórios ou enemas, que incluem soluções aquosas ou oleosas, bem como suspensões e emulsões. Tais composições são preparadas seguindo procedimentos convencionais, bem conhecidos dos especialistas na técnica. Por exemplo, us supositórios podem ser preparados 31

\ . ' i / \ misturando ο ingrediente activo com uma base de supositório convencional tal como manteiga de cacau ou outros glicéridos. A dosagem e frequência da dose pode variar dependendo dos sintomas, idade e peso corporal do doente, bem como da via de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou por via rectal a doentes humanos numa dosagem diária de desde cerca de 10 até cerca de 10000 mg para um adulto, preferencialmente uma dosagem de 100-5000 mg, que pode ser administrada quer como uma dosagem única ou como dosagens repartidas. Contudo, em casos especiais e à discrição do médico assistente, podem ser necessárias doses fora das margens raais largas.

Seguidamente são citados alguns exemplos de formulações representativas para comprimidos, cápsulas, xaropes, enemas e injectáveis. Eles podem ser preparados seguindo procedimentos convencionais e são úteis no tratamento de doença inflamatória intestinal.

Comprima dos

Composto de fórmula I 500 mg

Fosfato de cálcio dibásico 125 mg

Glicolato de amido sódico 10 mg

Talco 12,5 mg

Estearato de magnésio 2,5 mg 650,0 mg Cápsulas de gelatina rígida 500 mg 197 mg 3 mg

Composto de fórmula I Lactose

Estearato de magnésio 700 mg 32

Xarope Composto de fórmula I 4 g Sacarose 45 g Agente aromatizante 0,2 g Agente adoçante 0,1 g Água para 100 mL Enema Composto de fórmula I 2 g Fosfato monossódico 18 g Fosfato dissódico 8 g Ácido sórbico 0,1 g Agente conservante 0,1 g Água para 100 mL In^ectável Composto de fórmula I 200 mg Álcool benzilico 0,05 mL Propilenoglicol 1 mL Água para 5 mL

Os exemplos seguintes ilustram o âmbito da presente invenção. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 l-terc-Butoxicarbonil-4- (aminometil) pi.perldi.na A uma solução arrefecida (0°C) de 4-(aminometil) piperidina (40 g, 0,35 mol) em CHC13 (300 mL) foi adicionada uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (39,2 g, 0,17 mol) em CHCI3 (300 mL) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. A solução resultante foi lavada com H2O e a fase aquosa foi re-extraída com CHC13. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido 33 f Γ II (** * para produzir 54,1 de um produto bruto, que foi directamente utilizado no passo seguinte, como obtido. RMN (80 MHz, CDC13) 6 (TMS) : 4,11 (d largo, J=13,4 Hz, 2H), 2,69 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H) , 1,8-0,8 (sinal complexo, 7H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2 4- [ [1- (terc-Butoxicarbonil) -4-piperidil]metilamino] -3- nitropiridina A uma solução arrefecida (0°C) do produto obtido no exemplo de referência 1 (34,66 g, 0,16 mol) e trietilamina (24,75 mL) em CHCI3 (300 mL) , foi adicionado 4-cloro-3-nitropiridina (30,7 g, 0,19 mol) em CHC13 (250 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. A solução resultante foi lavada com NaOH a 0,5 N e a fase aquosa foi re-extraída com CHCI3. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados para produzir 63 g de produto bruto. Este foi purificado por cromatografia em gel de silica (EtOAc), para produzir 26,3 g (48%) de um sólido amarelo. XH RMN (80 MHz, CDC13) δ (TMS) :9,20 (s, 1H), 8,30 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,19 (m, 1H) , 6,72 (d, J=5,5Hz, 1H), 4,18 (d largo, J=13,4Hz, 2H) , 3,26 (t, J=5,9Hz, 2H) , 2,72 (t largo, J=12,7Hz, 2H), 1,46(s, 9H) , 1,8-0,8 (sinal complexo, 5H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3 3-Amino-4- [ [1- (terc-butoxicarbonil) -4-poperidil] me ti lamino] piridina

Uma solução do produto obtido no exemplo de referência 2 (26,2 g, 0,077 mol) em MeOH (500 mL) foi hidrogenado à pressão atmosférica na presença de Pd/C a 10% (3,83 g) durante 18 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado concentrado num produto bruto (22,9 g, 96%), que foi utilizado directamente no passo seguinte, como obtido. XH RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS) :7,65 (d, J=5,5Hz, 1H) , 7,64 (s, 1H), 6,59 (d, J=5,5Hz, 1H) , 4,10 (d largo, J=13,4Hz, 2H), 3,9(s, 34 3Η) , 3,25 (ri, J=6,5Hz, 2H) , 2,74 (t largo, J=12,0Hz, 2H) , l,4 6(s, 9H), 1,8-0,8 (sinal complexo, 5H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4 1- [ [1- (terc-Butoxicarbonil) -4-piperidil]metil] -ΙΗ-2-metilimidazo [4,5-c]piridina A uma solução do produto obtido no exemplo de referência 3 (22,9 g, 0,07 mol) em EtOH (350 mL) foi adicionado cloridrato de etilacetimidato (9,2 g, 0,074 mol) e a mistura foi sujeita a refluxo durante 4 h. Foi adicionado um segundo equivalente de cloridrato de etilacetimidato (9,2 g, 0,074 mol) e a mistura foi posteriormente sujeita a refluxo durante 18 h. Finalmente, foi adicionado um terceiro equivalente de cloridrato de etilacetimidato (9,2 g, 0,074 mol) e a mistura foi aquecida durante mais 4 h. A solução resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi particionado entre CHC13 e NaOH a 0,5 N. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada num resíduo (30 g), que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CHCl3:MeOH, 10%) para produzir o composto do título como um sólido amarelo (23,4 g, 95%). XH RMN (80 MHz, CDC13) δ (TMS) :8,98 (s, 1H) , 8,38 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,22 (d, J=5,5Hz, 1H), 4,10 (d largo, J=13,4Hz, 2H), 3,96 (d, J=7,3Hz, 2H), 2,64 (t largo, J=12,7Hz, 2H) , 2,63 (s, 3H) , l,46(s, 9H), 2,2-1,0 (sinal complexo, 5H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5 1- [ (4-Piperidil) me til] -ΙΗ-2-metilimidazo [4,5-c]piridina A uma solução arrefecida (0°C) do produto obtido no exemplo de referência 4 (23,1 g, 0,07 mol) em MeOH (200 mL) foi adicionado gota a gota solução de HCl(g)/dioxano a 6,5 N (44 mL) . Após a adição ter sido finalizada, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e evaporada até à secura. O resíduo foi arrefecido num banho de gelo, foi adicionado NaOH a 1 N e a solução resultante foi extraída com CHCI3 (3x) . os 35

V extracto3 orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados num sólido amarelo (15,8 g, 98%). XH RMN (80 MHz, CDC13) δ (TMS) :8,96 (s, 1H) , 8,35 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,20 (d, J=5,5Hz, 1H), 3,95 (d, J=7,3Hz, 2H), 3,06 (d largo, J=12,0Hz, 2H) , 2,61 (s, 3H) , 2,51 (t largo, J=12,7Hz, 2H), 2,2-1,0 (sinal complexo, 6H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6 Ácido 3-metil-3- (4-nitrofenil)butanóico a) 3-Mètil-3-£enilbutironitrilo

Uma mistura de l-cloro-2-metil-2-fenilpropano (150 g, 0,889 mol) e NaCN (54,46 g) em DMSO (250 mL) foi aquecida a 100°C durante 3 semanas. A solução resultante foi concentrada para metade do volume inicial, foi adicionada H2O (400 mL) e foi extraída com Et20 (3x) . Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados para um produto bruto (115,1 g), que foi utilizado directamente no passo seguinte como obtido. b) Ácido 3-metil-3-fenilbutanóico

Ao produto obtido em a) acima foram adicionados lentamente H2O (375 mL) e H2S04 (300 mL) e a mistura foi sujeita a refluxo durante 48 h. Seguidamente, foi adicionada H20 e a solução resultante foi extraída com CHC13. A fase orgânica foi lavada com NaOH a 2 N (3x) , e a fase aquosa foi acidificada com HC1 a 5 N e extraída com CHC13. Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados para produzir o composto do título. *H RMN (80 MHz, CDC13) δ (TMS): 10,8 (m, 1H) , 7,29 (s, 5H) , 2,61 (s, 2H) , 1,43 (s, 6H) . c) Composto do título A H2SO4 (18,5 mL) concentrado, arrefecido (0°C) , foi adicionado ácido 3-metil-3-fenilbutanóico (10 g, 56 mmol) . Em seguida, foi adicionada gota a gota uma solução arrefecida de HNO3 (3 mL) em H2S04 (6,2 mL) e a mistura de reacção foi agitada 36 ί

I

* V a 0°c durante 30 min e depois à temperatura ambiente durante mais 30 min. A mistura foi vertida em gelo e a solução resultante foi deixada em repouso no frigorifico durante a noite. 0 precipitado foi filtrado, lavado com H20 e seco, para produzir um produto bruto (14,5 g) . Este foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CHCl3:MeOH, 3%), para produzir o composto do título (5,9 g, 47%). XH RMN (80 MHz, CDC13) δ (TMS) :8,16 (d, J=6,5 Hz, 2H) , 7,55 (d, J=6, 5Hz, 2H), 3,5(m, 1H), 2,70(s, 2H), 1,50 (s, 6H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7 1- [ [1- [3-Metil-3- (4-nitrofenil)butanoil] -4-piperidil]metil] -1H- 2-metilimidazo[4,5-c]piridina A uma mistura do produto obtido no exemplo de referência 5 (6 g, 26 mmol), ácido 3-metil-3-(4-nitrofenil) butanóico (5,8 g, 2 6 mmol, obtido no exemplo de referência 6) e 1- hidroxibenzotriazole (3,64 g) em DMF (180 mL), foi adicionado a 0°C e sob uma atmosfera de azoto, diciclohexilcarbodiimida (5,28 g) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. O material branco insolúvel foi removido por filtração e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi recuperado · em clorofórmio e lavado com solução de NaHC03 saturada, água e solução salina, seca e concentrada. O resíduo (8,3 g) foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CHC13:MeOH, 10%), para produzir 3,21 g do composto do título como um óleo (28%) . XH RMN (80 MHz, CDC13) δ (TMS) : 8,96 (s, 1H) , 8,37 (d, J=5,5Hz, 1H) , 8,11 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,51 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,18 (d, J=5,5Hz, 1H), 4,55 (m, 1H) , 3,95(d, J=7,lHz, 2H), 3,83 (m, 1H) , 2,59 (s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 9H), 1,50 (s, 6H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8 1— [ [ 1— [3- (4-Aminofenil) -3-metilbutanoil] -4-piperidil]metil] -1H- 2-metilimidazo[4,5-c]piridina 37

Ί

Uma solução do produto obtido no exemplo de referência 7 (2,27 g, 5,2 mmol) em MeOH (100 mL) foi hidrogenada à pressão atmosférica na presença de Pd/C a 10% (0,25 g) durante 18 h. O catalisador foi removido por filtração e o solvente foi removido para produzir 1,26 g de um produto bruto. Este foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CHCl3:MeOH, 10%) para produzir 1,1 g do composto do título como um sólido branco (52%) . pf: 172-173°C (C24H31N5O. 0, 75H20) ; *H RMN (80 MHz, CDC13) δ (TMS) : 8,96 (s, 1H) , 8,38 (d, J=5,5Hz, 1H) , 7,18 (m, 3H), 6,62 (d, J=5,5Hz, 2H), 4,65(m, 1H), 3,86 (d, J=7,1Hz, 2H), 3,63 (m, 2H) , 3,50(m, 1H), 2,59(s, 3H) , 3-0,5 (sinal complexo, 9H), 1,25 (s, 6H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9 Ácido cis e trans 3- (4-nitrofenxl) -3-fenilpropenóico A uma suspensão arrefecida (0°C) de NaH a 50% (24,66 g, 0,51 mol) em THF (375 mL) foi adicionado gota a gota trietilfosfonoacetato (88,2 mL, 44 mmol). A mistura foi agitada durante 45 minutos e foi adicionada 4-nitrobenzofenona (102 g, 0,45 mmol) em THF (525 mL) . A mistura resultante foi sujeita a refluxo durante 18 h sob uma atmosfera de árgon e depois deixada arrefecer e particionada entre H20 e EtOAc. A fase orgânica foi seca e concentrada para um resíduo (115 g) . Este material bruto foi dissolvido em MeOH (600 mL) , foi adicionada uma solução de K2C03 (87,2 g) em H20 (288 mL) e a mistura resultante foi sujeita a refluxo durante 4 h. Foi removido o MeOH, foi adicionada água e a solução foi extraída com hexano. A solução aquosa foi então acertada para pH ácido com HC1 a 5 N e extraída com CHCI3. A evaporação do solvente produziu um sólido castanho como uma mistura de isómeros cis e trans numa proporção de 6:4. XH RMN (80 MHz, CDC13) δ (TMS) :8,20 (m, 2H) , 7,33 (m, 7H) , 6,70 (m), 6,44 (s, 0,6H), 6,38(s, 0,4H). 38

0 isómero cis puro pode ser obtido por recristalização a partir de EtOAc (34 g, 30%). *11 RMN (00 MHz, CDCI3) δ (TMS):8,23(d, J=8,0HZ, 2ti) , 7,33 (m, 7H) , 6,70 (m), 6,44(s, 1H) .

Alternativamente, o isómero cis puro pode ser preparado estereosselectivamente como se segue: A uma solução arrefecida (-78°C) de BuLi em hexano a 1,6 M (60 mL, 0,096 mol) em 200 mL de THF seco, foi adicionada gota a gota diciclohexilamina (19,2 mL) e a solução resultante foi agitada a -78°C durante 30 min. Seguidamente, foi adicionado gota a gota trimetilsililacetato de etilo (17,46 mL, 0, 095 mol) e após 30 min de agitação foi adicionada 4-nitrobenzofenona (20,7 g, 0,091 mol) em THF (250 mL) . A mistura resultante foi agitada durante 30 min a -78 °C e então deixada a aquecer até à temperatura ambiente, O solvente foi removido e o resíduo foi particionada entre HC1 a 0,5 N e EtOAc. O material insolúvel foi removido por filtração e eliminado e a fase orgânica foi separada, seca e evaporada para produzir 35 g de um produto bruto. A análise por HPLC (coluna Licrospher 100CN, eluente: tampão MeOH-fosfato pH=6,8, 40:60, detecção UV a λ = 220, fluxo de 1 mL/min) demonstrou uma razão de isómeros cis/trans de 8/1, juntamente com cetona de partida a 10%. Este produto bruto foi dissolvido em 153 mL de MeOH, foi adicionada uma solução de K2CO3 (26,5 g) em água (74 mL) e a mistura resultante foi sujeita a refluxo durante 18 h. O MeOH foi removido e o resíduo foi acidificado com HC1 a 5 N e extraído com CHCI3. A solução orgânica foi seca e concentrada para produzir 30 g de um produto bruto. Isto foi recristalizada a partir de EtOH (100 mL), para produzir 16 g (66% para os dois passos) do isómero cis (contendo apenas 1% de isómero trans, como apresentado por análise de HPLC, utilizando uma coluna Licrospher RP-18, tampão MeOH-fosfato pH=3 60:40, detecção por UV a λ = 22U, fluxo 1 mL/min) .

Pode ser obtido isómero trans puro, como se segue: Uma mistura de trans-cinamato de etilo (4,4 g, 27 mmol), 4- 39 bromonitrobenzeno (6 g, 29,7 mol) , trifenilfosfina (0,26 g) , tributilamina (8 mL) e acetato de paládio (57 mg) em acetonitrilo (20 mL), foi aquecida sob árgon em refluxo durante dois dias. A mistura arrefecida foi particionada entre NaOH a 0,5 N e CHCI3, a fase orgânica separada, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Hexano: EtOAc, 20%) para produzir um sólido branco (2,4 g, 31%). XH RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS) : 8,18 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,33 (m, 8H), 6,39 (s, 1H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10 cis e trans l-[[l-[3-(4-Nitrofeail)-3-fenilpropenoil]-4-piperidil]metil] -ΙΗ-2-metilimidazo [4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 7, mas utilizando uma mistura cis/trans de ácido 3— (4 — nitrofenil)-3-fenilpropenóico (obtido no exemplo de referência 9), o composto do título foi obtido como um sólido branco (85%). pf: 106-112°C (C28H27N503.0, 5H20) ; RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 8,95(s, 1H) , 8,37 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,18 (dd, J=8,6Hz, J=3,2Hz, 2H) , 7,37(m, 8H) , 6,49 (s, 0,5H), 6,40 (s, 0, 5H), 4,66 (m, 1H) , 3,84(m, 3H) , 2,57 (s, 3H) , 2,8-0,5 (sinal complexo, 7H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11a e 11b a) cis-1- [ [1- [3- (4-Aminofenil) -3-fenilpropenoil] -4-piperidil] me til] -ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridina b) trans-1- [ [1- [3- (4-Aminofenil) -3-fenilpropenoil] -4-piperidil] metil] -lH-2-metilimidazo [4,5-c]piridina Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 8, mas partindo do composto obtido no exemplo de referência 10, o composto do título foi obtido como uma mistura de isómeros cis/trans, que foi separada por cromatografia em gel de sílica (CHCl3:MeOH, 10%), para produzir:

Um isómero de eluição mais lenta, isómero cis (exemplo de referência 11a) (54%): 40 ! !

pf: 121-135°C (C28H29N50.3/2HzO) ; XH RNN (80 MHz, CDC13) δ (TMS) : 8,95(s, 1H), 8,36 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,29 (s, 5H) , 7,07(m,3H), 6,65 (d, J=6,5Hz, 2H), 6,07(s, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,82(m, 3H), 2,57 (s, 3H) , 2,8-0,5 (sinal complexo, 9H) .

Um isómero de eluição mais rápido, isómero trans (exemplo de referência 11b) (22%) : pf: 223-224 °C (C28H29N50.1/2H20) ; XH RMN (80 MHz, CDC13) δ (TMS): 8,96(s, 1H), 8,38 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,30 (s, 5H) , 7,05 (m, 3H), 6,60(d, J=6,5Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,81(m, 3H) , 2,55(s, 3H), 2,8-0,5 (sinal complexo, 9H) .

Seguindo o mesmo procedimento descrito no exemplo de referência 10, mas utilizando ácido cis ou trans-3-(4- nitrofenil)-3-fenilpropenóico (descrito no exemplo de referência 9) , em vez de uma mistura cis/trans e depois reduzindo os compostos resultantes como descrito acima, o composto do titulo foi obtido na forma cis ou trans pura. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12 1- [ [1- (N-Fenilamino) acetil-4-piperidil] -ΙΗ-2-metilimidazo [4,5-c]piridina

Uma solução de 1-[[1-[N-terc-butoxicarbonil)-N- fenilamino] acetil-4-piperidil] metil] -ΙΗ-2-metilimidazo [ 4,5-c] pi-ridina (3,9 g, 8,4 mmol) (obtido a partir do produto do exemplo de referência 5 e ácido [N-(terc-butoxicarbonil)-N-fenilamino] acético seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 7) em MeOH (60 mL) foi tratada com solução de HCl(g)/dioxano a 6,2 N (7,5 mL) durante 2,5 h temperatura ambiente. O solvente foi removido, o resíduo foi tornado básico com NaOH a 1 N e extraído com clorofórmio. A solução orgânica foi seca e concentrada para produzir 2,5 g (86%) do produto do título, que foi directamente utilizada no passo seguinte como obtido. 41

I ΧΗ RMN (80 MHz, CDC13 + CDaOD) δ (TMS) : 8,88 (s, 1H) , 8,33 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,35 (m, 4H) , 6,70(m, 2H) , 4,64(m, 1H) , 3, 98 (m, 5H), 2,63 (s, 3H), 3,1-1,0 (sinal complexo, 8H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 13 1” I [1- [ [N- (4-Nitrofenilsulfonil) -N-fenilamino] acetil-4-piperidil]metil] -ΙΗ-2-metilimã riazo[4,5-c] piridina A uma solução do produto obtido no exemplo de referência 12 (2,5 g, 6,9 mmol) em piridina (40 mL) foi adicionado cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo (1,54 g) e a mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 18 h. Os solventes foram removidos e o resíduo resultante foi particionado entre NaOH a 0,5 N e clorofórmio. A fase orgânica foi separada, seca e concentrada num produto bruto. Este foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CHCl3:MeOH 10%) para produzir 2,93 g de um sólido amarelo (78%) . pf: 110-115°C (C27H28N6OS5.1/2H20) XH RMN (80 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (TMS) :8,99 (s, 1H) , 8,39 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,25 (d, J=8,8Hz, 2H) , 7,82(d, J=8,8Hz, 2H) , 7,25 (m, 6H), 4,54 (m, 1H), 4,52(s, 2H) , 3,98 (d, J=7,2Hz, 2H) , 3, 90(m, 1H), 2,62(s, 3H) , 3,3-1,0(sinal complexo, 7H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 14 1-1 [1“ [ [N- (4-Aminofenilsulfonil) -N-fenilamino] acetil-4-piperidil]metil] -ΙΗ-2-metilimidazo [4,5-c]piridina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 8, mas partindo do composto obtido no exemplo de referência 13, o composto do título foi obtido como um sólido branco (78%) . pf: 147-157°C (C^oNeOsS. H20) ΧΗ RMN (80 MHz, CDC]3) δ (TMS): 8,79(s, 1H) , 8,38(d, J=5,5Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,26 (m, 6H) , 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 4,36(m, 1H), 4,35(s, 2H) , 4,00 (d, J=7,2 Hz, 2H) , 3,98(m, 1H), 2,63(s, 3H), 3,3-1,0 (sinal complexo, 9H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 15 42

i V i ΐ Éster etilico de N-(4-nitrobenzoíl)-N-[4-(lH-2-inetilimidazo[4,5-c] piridilmetil) -fenilsulfonil] -L-leucina A uma solução de éster etílico de N-[4-(lH-2-metilimidazo [4,5-c] piridilmetil) fenilsulfonil] -L-leucina (2,4 g, 5,4 mmol, obtido como descrito em WO 92/03423) em THF seco (80 mL), foi adicionàdo NaH a 50% (0,23 g) e a mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 1,5 h. Depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de 4-nitrobenzoílo (1,2 g, 6,4 mmol) em THF (20 mL) e a mistura foi agitada durante 52 h. O solvente foi removido e o resíduo foi particionado entre NaOH a 0,5 N e clorofórmio. A fase orgânica foi separada, seca e concentrada para produzir 2,8 g de um produto bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna (CHCl3:MeOH, 10%), para produzir 1,9 g do composto do título (65%). pf: 68-71°C (C29H3xN507S) ; RMN (80 MHz, CDC13) δ (TMS) : 9,02(s, 1H) , 8,40 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,8Hz, 2H) , 7,87(d, J=8,8Hz, 2H) , 7,53(d, J=8,8

Hz, 2H) , 7,11(d, J=8,8Hz, 2H) , 7,10(d, J=5,5Hz, 1H) , 5,38(s, 2H), 4,85(t, J=6,7Hz, 1H) , 4,28(q, J=7,l Hz, 2H) , 2,58 (s, 3H), 2,11 (t, J=6,7 Hz, 2H) , 1,78 (quint, J=6,7 Hz, 1H) , 1,30 (t, J=7,l Hz, 3H) , 0,94 (d, J=7,3 Hz, 3H), 0,86(d, J=7,3 Hz, 3H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 16 Éster etílico de N- (4-aminobenzoil) -N- [4- (ΙΗ-2-metilimidazo [4,5-c]piridilmetil) -fenilsulfonil] -L-leucina

Uma solução do produto obtido no exemplo de referência 15 (1,91 g, 0,0032 mol) em MeOH (100 mL) foi hidrogenada à pressão atmosférica na presença de Pd/C a 10% (0,3 g) durante 18 h. O catalisador foi removido por filtração e o solvente foi removido, para produzir 1,62 g de um produto bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna (CHCl3:MeOH:NH3, 60:4:0,2) para produzir 0,6 g (33%) de um sólido branco, pf: 91-94°C (C29H33N5O5S) ; 43

*H RMN (80 ΜΗζ, CDC13) δ (TMS) :9,00 (s, 1H) , 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,32(d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,10(m, 3H) , 6,40 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 5,33 (s, 2H) , 4,95 (dd, J=8,0 Hz, J=4,5 Hz, 1H), 4,20 (q, J=7,l Hz, 2H) , 2,54 (s, 3H), 2,0 (m, 5H) , 1,32 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,86 (d, J=7,3 Hz, 3H) , 0,74 (d, 3=1.3 Hz, 3H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 17 Éster etílico de N- (4-nitrobenzil) -N-[4- (lH-2-metilimidazo[4,5-c] piridilmetil) -fenilsulfonil] -L-leucina A uma solução de éster etílico de N-[4-(lH-2- metilimidazo [4,5~c]piridilmetil)-fenilsulfonil] -L-leucina (3 g, 6,7 mmol), obtido como descrito em WO 92/03423 em THF seco (30 mL) , arrefecida num banho de gelo, foi adicionado NaH a 50% (0,28 g) e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 0,5 h. Seguidamente, foi adicionada uma solução de 4-nitrobenzilmesilato (2,3 g, 9,9 mmol) ©m THF (20 mL) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. O solvente foi removido e o resíduo foi particionado entre NaOH a 0,5 N e clorofórmio. A fase orgânica foi separada, seca e concentrada para produzir 6 g de um produto bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna (CHCl3:MeOHNH3, 60:2:0,2) para produzir 2,12 g (55%) de um sólido amarelo, pf : 60-65°C (C29H33N5O6S.0,5h20) ; JH RMN (80 MHz, CDC13) δ (TMS) :9,03 (s, 1H) , 8,48 (d, J=5,5 Hz, 1H) , 8,15 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,57 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,17(m, 3H), 5,40 (s, 2H) , 4,65 (sistema AB, J=17 Hz, J=25 Hz, 2H), 4,50 (m, 1H) , 3,79 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H), 1,43 (m, 3H), 1,00 (t, J=7,l Hz, 3H), 0,87 (d, J=5,6 Hz, 3H), 0,58 (d, J=5,6 Hz, 3H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 18 Éster etílico de N- (4-aminòbenzil) -N- [4- (lH-2-metilimidazo [ 4,5-c]piridilmetil) -fenilsulfonil] -L-leucina 44

I

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 16, mas partindo do composto obtido no exemplo de referência 17, o composto do título foi obtido como um sólido branco (43%) pf: 69-73°C (C29H35N5O4S) ; XH RMN (80 MH: z, CDCI3) δ (TMS) :9, ,01 (s, 1H), 8,36 (d, J=5, 5 Hz, 1H) , 7, 69 (d, J=8, 7 Hz, 2H) , 7, 12 (m, 5H), 6,49 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 5, 36 (s, 2H) , 4,58 (m, 1H) / 4,35 (sistema AB, J=15,7 Hz, 00 CM II *3 Hz , 2H), 3, 80 (m, 2H), 3, 60 (m , 2H) , 2,58 (s, 3H) , 1,47 (m, 3H) , 1, 00 ( t, J=7,1 Hz, 3H) , 0,81 (d, J=5,6 Hz, 3H) , 0, 60 (d, J=5,6 Hz, 3H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 19 N- (4-Nitrobenzil) -N- [ (S) -l-isobutil-2-etoxietil] -4- (1H-2-metilimidazo [4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonamida

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 17, mas utilizando N-[(S)-l-isobutil-2-etoxietil]-4-(1H-2-metilimidazo [4,5-c] piridilmetil)-fenilsulfonamida (obtido como descrito em WO 92/03422) , o composto do titulo foi obtido como um óleo amarelo (48%). *H RMN (80 MHz, CDC13) δ (TMS) :9,03 (s, 1H) , 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,75(d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,52 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,10 (m, 3H) , 5,38 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,07 (quint, J=6,2 Hz, 1H) , 3,29 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,05 (m, 2H), 0,78 (m, 9H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 20 N- (4-Aminobenzil) -N- [ (S) -l-isobutil-2-etoxietil] -4- (1H-2-metilimidazo [4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonamida

Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 16, mas utilizando o composto obtido no exemplo de referência 19, o composto do titulo foi obtido como um sólido branco (46%) . pf: 67-72 °C (Cz^NsOsS. 0,5H20) ; *H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS) :9,04 (s, 1H) , 8,37 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7, ,75 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,10 (m, 5H), 6,47 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5, 35 (s, 2H), 4,22 (dd, J=16,19 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,16 45 }

J \

(m, 6H) , 2,59 (s, 3H) , 1,45 (τη, 1H) , l,10(m, 2H) , 0,90 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,77 (d, J=6,l Hz, 3H), 0,69 d, J=6,l Hz, 3H) . EXEMPLO 1 1- [ [1_ [3- [4- (4-Hidroxi-3-carboxifenilazo) fenil] -3-meilbutanoil] -4-piperid±l]metil] -lH-2-metilimidazo [4,5-c) piridina

COOH

Num frasco de 25 mL foram colocados 0,92 g (2,2 mmol) do produto obtido no exemplo de referência 8. O frasco foi então arrefecido com um banho de gelo e foi adicionada uma solução de HC1 fumegante (0,9 mL) em água (11 mL) . Mantendo o frasco no banho de gelo, foi adicionada gota a gota uma solução de NaNC>2 (0,21 g, 3 mmol) em água (1,6 mL) e a mistura foi agitada durante 30 min. Numa proveta foram colocados 0,33 g (2,3 mmol) de ácido salicilico e foi adicionada uma solução consistindo em 6 mL de NaOH a 2 N e 1,5 mL de água. A esta solução, arrefecida para 18°C, foi adicionado gota a gota o sal de diazónio, enquanto esta era mantida fria. A cor da solução alterou-se gradualmente para vermelho alaranjado escuro e perto do fim da reacção precipitou um sólido laranja amarelado abundante. Próximo do fim da adição da solução de sal de diazónio, o pH foi controlado de modo a permanecer básico até ao final da adição e finalmente foi ajustado para pH = 3. A extracção com CHCI3 e a remoção do solvente produziram um produto bruto que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CHClaiMeOH 20%) para produzir 0,6 g de um sólido laranja (55%). pf: 185-190°C (Ca^NeC^.HzO) ; 46 RMN (80 ΜΗζ, CDCl3+CD3OD) δ (TMS) :8,88 (s, 1Η) , 8,48 (m, 2Η) , 7,95(m, 3Η), 7,48(m, 4Η) , 7,00(d, J=8,9Hz, 1H) , 4,59(m, 1H) , 4,08 (m, 1H), 3,82 (d, J=7,lHz, 2H) , 3,55(m, 1H) , 2,57(s, 3H) , 3-0,5(sinal complexo, 9H) , l,61(s, J=3H), l,56(s, 3H) . EXEMPLO 2 trans-1- [ [1- [3- [4- (4-Hidroxi-3-carboxifenilazo)fenil] -3-f enilpropenoil] -4-piperidil]metil] -ΙΗ-2-metilimidazo [4,5-c]piridina

COOH

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas partindo do composto obtido no exemplo de referência 11b, o composto do titulo foi obtido como um sólido cor de laranja (44%) . pf: 228-232°C (C35H32N6O4.4H20) ; ΧΗ RMN (80 MHz, CDCI3+CD3OD) δ (TMS) :8,93 (s, 1H), 8,45(m, 2H), 7,92 (m, 3H), 7,40(m, 9H) , 7,30 (d, J=8,9Hz, 1H), 6,39 (s, 1H) , 4,65 (m, 1H), 4,28 (m, 1H) , 3,94(m, 3H), 2,61(s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 7H) . EXEMPLO 3 cis-1- [ [1- [3- [4- (4-H±cLxoxi-3-carboxi£enilazo) fenil] -3· fenilpropenoil] -4-piperidil]metil] -ΙΗ-2-metilimi riazo [4,5-c]piridina 47

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas partindo do composto obtido no exemplo de referência 11a, o composto do titulo foi obtido com um sólido cor de laranja (61%). pf: 278-287°C (C35H32N6O4.H20) ; XH RMN (80 MHz, CDCI3+CD3OD) 5 (TMS) : 8,86(s, 1H), 8,47(m, 2H) , 8,01 (m, 3H) , 7,37(m, 9H) , 7,00(d, J=8,9Hz, 1H) , 6,33(s, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,39 (m, 1H) , 3,95(m, 1H) , 3,74 (d, J=7,lHz, 2H) , 2,54(s, 3H), 3-0,5 (sinal complexo, 7H). EXEMPLO 4 1- [ [1- [ [N- [ [4- (4-Hidroxi-3-carboxifenilazo) fenil] sulfonil] -N- fenilamino] acetil] -4-piperidil]metil] -ΙΗ-2-metilimidazo [4,5-c]piridina

HOOC

HO 48

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas partindo do composto obtido no exemplo de referência 14, o composto do titulo foi obtido com um sólido cor de laranja (25%) . pf: 195-200°C (C34H33N7O6S . 2H2O. 0,5DMF) *Η RMN (80 MHz, DMS0-d6) 5 (TMS) : 9,06(s, 1H), 8,33(m, 2H) , 7,82 (m, 7H) , 7,26(m, 5H) , 6,80(d, J=8,9Hz, 1H) , 4,14(m, 5H) , 2,88(5, 3H), 3-1(sinal complexo, 9H). EXEMPLO 5 Éster de etilo de N- [4- (4-Hidroxi-3-carboxifenilazo)benzoil] -N-[4- (lH-2-metiliroidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil] -L- leucina

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas partindo do composto obtido no exemplo de referência 16, o composto do titulo foi obtido com um sólido laranja (30%). pf: 173-180°C (CaeHseNeOeS. 1, 5H20) ; XH RMN (80 MHz, DMSO-de) δ (TMS): 9,10(s, 1H), 8,34(m, 2H) 7, 74 (m, 5H), 7,35(m, 4H) , 6,91(d, J=8,7Hz, 2H), 5,73(s, 2H) 5, bU (m, 2H) , 5, 02 (m, 1H) , 4,19 (q, J—7,08 Hz, 2H) , 2,59<s, 3H) 49 :! ' \ 1, 91 (τη, 3Η), 1,21 (t, J=7,0 Hz, 3H) , 0,89(t, J=6,l Hz, 3H) , 0,82(d, J=6,1 Hz, 3H) . EXEMPLO 6 Éster de etilo de N- [4- (4-Hidroxi-3-carboxifenilazo)benzil] -N-[4- (ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil] -L- leucina

COOH

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas partindo do composto obtido no exemplo de referência 18, o composto do titulo foi obtido com um sólido cor de laranja (18%) . pf: 177-176°C (C36H38N6O7S.2H20) ; 1H RMN (80 MHz, r CDCI3+CD3OD) δ (TMS): 8,97(s, 1H) , 8, 53(s, 1H) 8,37 (m, 1H) , 8, ,00 (d, J=9, 0 Hz , 1H), 7,75(m, 4H) , 7, 18 (m, 6H) 5,43(s, 2H) , 4 ,58(dd, J=10, 7, 13Hz, 2H), 4, 52 (m, 1H), 4, 06 (m 2H), 3, 89(q, J= =7,08 Hz , 2H) , 2 , 60(s, 3H), 1, 57 (m, 3H) , 1,08 (t J=7,0 Hz, 3H) / 0, 95(t. J=5,1 Hz, 3H) , 0,64(d, J=5,1 Hz, , 3H) . EXEMPLO 7 N- [4- (4-Hidroxi-3-carboxifenilazo)benzil] -N- [ (S) -l-isobutil-2 etoxietil]-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c] piridilmetll) fenllsulfonamida 50

COOH

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, mas partindo do composto obtido no exemplo de referência 20, o composto do titulo foi obtido com um sólido cor de laranja (35%) . pf: 170-173°C (CaeHíoNeOeS.H20) ; XH RMN (80 MHz , CDCI3+CD3OD) δ (TMS): 8,95(s, 1H) , 8,51(s, 1H) , 8, 37 (m, 1H), 8 ,00 (d, J=9,0 Hz , 1H), 7,66(m, . 4H) , 7,33(m, 3H) , 7, 00 (d, II 00 crt a: z, 3H), 5,35 ( s, 2H) , 4,42(s, 2H) , 4,22 (m, 1H), 3, 33 (m, 5H) , 2,57(s, 3H) , 1, 55 (m, 1H), 1, 28 (m, 3H), 0, 95 (t, J= :7,1 H z, 3H), 0,85(t, J=6,0 Hz, 3H) , 0,77(d, J=6, 0 Hz, 3H) .

Lisboa, 16 de Abril de 2001 O AGENTE oficial da propriedade industriai 51

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES Composto de fórmula I: HOOC HO

   i N I em que: a parte 4-hidroxi-3-carboxifenilazo pode estar na posição 3- ou 4- do anel benzeno; m representa 1 ou 2; R1 representa um alquilo Cx_4 ou cicloalquilo C3_7; a, b e c representam CR2, em que cada R2 representa independentemente hidrogénio ou alquilo Cx-4; X representa um grupo de fórmula (i) ou (ii) : 11

   (i) (ii) em que estes grupos estão ligados ao anel fenilo na Fórmula I através de B e Z, respectivamente; A representa -C0-, -S02-, -NHCO- ou -0C0-; B representa um grupo de fórmula (iii) e quando A representa -C0- ou -S02-, B pode também representar um grupo de fórmula (iv), (v) , (vi) ou (vii) ; 1 V

   n representa Ο, 1, 2 ou 3; ρ representa 0 ou 1; R3 representa hidrogénio, alquilo Ci_4, haloalquilo Ci-4, cicloalquilo C3-7, alcoxilo Ci-4-alquilo Ci-4 ou arilo; R4 representa hidrogénio, alquilo Ci-4, -COOR5 ou -CONR5R6, e quando A representa -C0- ou -SO2-, então R4 pode também representar -NR5R6, -NR7C (=0) OR5, -NR7C(=0)R5, -NR7C (=0)NR5R6 ou -NR7S02R5; ou R3 e R4 formam juntos uma cadeia de polimetileno C2-C6; R5 representa alquilo C!_4, arilo ou aril-alquiloCi_4; R6 e R7 representam independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-4 ; W representa -0C(=0)-; -C(=0)-, -NR6C(=0)- ou -S02-; R8 representa arilo; R9 representa alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-7, -C(=0)0R5, -C (=0) R5, -C(=0)NR5R6, ou -S02R5; R10 representa alquilo Ci-4, cicloalquilo 03-7, arilo ou aril-alquilo Ci-4; Z representa -(CH2)qC0- ou -(CH2)r-; q representa 0, 1 ou 2; r representa 1 ou 2; R11 representa hidrogénio ou halogénio; R12 e R13 representam independentemente hidrogénio, alquilo C1-6, cicloalquilo C3.7 ou cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6; ou R12 e R13 formam juntos uma cadeia polimetileno C2-6; 2 ii " R14 representa -COR15, -COOH, -COOR15, -CONR16R17, -alquilo Ci-6-OR15, -alquilo Ci-6-OC (=0) R15 ou -alquilo Ci-6~ OC (=0) NR16R17; R15 representa alquilo Ci-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7 ou haloalquilo Ci-6; R16 e R17 representam independentemente hidrogénio, ou qualquer dos significados revelados para R15; arilo, sempre que apareça nas definições acima, representa fenilo ou fenilo substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos independentemente seleccionados de halogénio, alquilo Ci-4, alcoxilo C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxilo Ci-4, alquilcarbonilo C1-4, alquilcarbonilóxilo C1-4, alcóxicarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquiltio C1-4 ou alquilcarbonilamino Ci_4; e os sais ou solvatos destes.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X representa um grupo de fórmula (i) .
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que A representa -CO-.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que B representa um grupo de fórmula (iii) , (v) ou (vii).
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que B representa um grupo de fórmula (iii) e p representa 0.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que B representa um grupo de fórmula (v) c R3 representa alquilo Ci_4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, alcóxi Ci-4-alquilo C1-4 ou arilo.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que B representa um grupo de fórmula (vii) . 3 1 8. i I Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X representa um grupo de fórmula (ii). Composto de acordo com a reivindicação 8, em que m representa 1. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R12 representa alquilo Ci- -6, cicloalquilo C3-7 ou cicloalquilo C3- 7-alquilo ( 3i-6 ; e R13 representa hidrogénio. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R14 representa -COR15, -COOR15 ou alquilo -Ci-6-OR: 15 Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R15 representa alquilo Ci_6.
8. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado de: (a) 1- [ [1- [3- [4- (4-hidroxi-3-carboxifenilazo) fenil] -3 metil-butanoil] -4-piperidil]metil] -ΙΗ-2-metilimidazo [4,5-c] piridina; (b) trans-1 [ [1- [3- [4- (4-hidroxi-3-carboxifenilazo) fenil]-3-fenil-propenoil] -4-piperidil]metil] -1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; (c) cis-1- [ [1- [3- [4- (4-hidroxi-3-carboxifenilazo) fenil]-3-fenil-propenoil]-4-piperidil]metil]-1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; (d) 1- [ [1- [ [N- [ [4- (4-hidroxi-3-carboxifenilazo) fenil] sulfonil] -N-fenilamino]acetil] -4-piperidil]metil] -1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; (e) éster etilico de N- [4-(4-hidroxi-3-carboxifenilazo)benzoil]-N-[4-(ΙΗ-2-metil-imidazo [4,5-c] piridilmetil) fenilsulfonil] -T.-l eucina; 4 c

   (f) éster etílico de N-[4-(4-hidroxi-3- carboxifenilazo) benzil] -N- [4- (ΙΗ-2-metil-imidazo [4,5-c] piridilmetil) fenilsulfonil] -L-leucina; (g) N- [4- (4-hidroxi-3-carboxifenilazo)benzil] -N- [ (S) -l-isobutil-2-etoxietil] -4- (ΙΗ-2-metilimidazo [4,5-c] piridilmetil)lenilsulfonamida; ou um sal ou solvato destes.
9. 14. Processo para preparar um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, que compreende: (a) converter uma amina de fórmula II

   em que o grupo amino pode estar na posição 3- ou 4- do anel de benzeno e a, b, c, m, R1 e X são como definidos na reivindicação 1, no sal de diazónio correspondente, e depois permitir que este reaja com ácido salicílico; ou (b) fazer reagir uma amina de fórmula II com ácido 5-nitrosalicílico; ou (c) fazer reagir um derivado nitroso de fórmula

   em que o grupo NO pode estar na posição 3- ou 4- do anel de benzeno e a, b, c, m, R1 e X são como definido na reivindicação 1, com ácido 5-aminosalicílico; e 5 (d) se desejado, após os passos (a), (b), ou (c), fazer reagir um composto de fórmula I com um ácido ou uma base, para produzir o sal correspondente. Composição farmacêutica, que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato deste farmaceuticamente aceitável, em mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato deste farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença inflamatória dos intestinos em animais, incluindo seres humanos. Lisboa, 16 de Abril de 2001 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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