JP4167302B2 - 新規ｎ―置換ピロリジン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、心臓ムスカリンレセプターよりも平滑筋ムスカリンレセプターに対して高選択的で強力な拮抗作用を有し、過敏性腸症候群、憩室病、尿失禁、食道弛緩不能症及び慢性閉塞性気道病など、変化した平滑筋の自動運動性及び／または緊張を伴う疾患の治療薬として有用な新規Ｎ−置換ピロリジン誘導体及びそれらの製造法に関する。
背景技術
過敏性腸症候群治療薬の一つとして抗コリン薬が用いられているが、臓器選択性の不足もあり充分な治療効果をあげていない。また平滑筋ムスカリンレセプターに対し、選択的な拮抗作用を有するとされる化合物が開示されている（特開平２−２８２３６０号公報及び特開平７−１４９６４０号公報）が、これらの化合物も散瞳等の副作用を充分に解決していない。またこれらの化合物は、ジフェニルアルキル部位がピロリジンの炭素部位で結合しており、窒素部位で結合している本発明化合物とは構造を異にするものである。
本発明は、平滑筋ムスカリンレセプターに高選択的で強力な拮抗作用を有し、過敏性腸症候群等の治療に有効な新規Ｎ−置換ピロリジン誘導体を提供することにある。
本発明者等は、平滑筋ムスカリンレセプターに高選択的で強力な拮抗作用を有し、かつ散瞳の副作用の少ない薬物に関して鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表される新規Ｎ−置換ピロリジン誘導体が安全性も高く、過敏性腸症候群等の治療に有効であることを見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、一般式（１）

［式中Ｒは、水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示す］で表されるＮ−置換ピロリジン誘導体及び薬学的に許容される塩、並びに少なくともそれら一種類以上を有効成分とする過敏性腸症候群等の治療薬である。
本発明における一般式（１）で表される化合物の薬学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、こはく酸塩及び酒石酸塩のような酸付加塩があげられる。
本発明において、「低級アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ターシャリーブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ターシャリーペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、セカンダリーヘキソキシ、ターシャリーヘキソキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数１−６のものがあげられる。
［ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子があげられる。
本発明によれば一般式（１）で表される化合物は、以下の方法により製造することができる。

［式中Ｒは、前述の通りを示す］
一般式（１）である化合物は、一般式（４）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる。

［式中Ｒは、前述の通りを示す］
加水分解は、酸触媒の場合、例えば濃硫酸等の無機酸を用いて加熱下、好ましくは70−110℃で行うことが好ましい。一方アルカリ触媒の場合、例えばアルコール中水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を用いて行うことができ、ターシャリーブタノール中水酸化カリウムを用い加熱還流下行うことが好ましい。
一般式（４）である化合物も新規化合物であり、一般式（２）で表される化合物に一般式（３）で表される化合物を反応させるか、もしくは一般式（３−ａ）で表される化合物を脱保護した後に、反応させることにより製造することができる。

［式中Ｘは、ハロゲン原子を示す］

［式中Ｒは、前述の通りを、Ｂｏｃはターシャリーブトキシカルボニル基を示す］
反応は、常法に従い無機塩基もしくは有機塩基の存在下、一般式（２）で表される化合物に一般式（３）で表される化合物を反応させるか、もしくは一般式（３−ａ）で表される化合物の保護基をトリフルオロ酢酸等で処理することにより脱保護し、一般式（２）で表される化合物と反応させることにより行うことができる。
一般式（３−ａ）で表される化合物を脱保護して得られた一般式（３）で表される化合物は、脱保護反応後、単離することなく次の反応に用いることができる。この際塩基としては、トリエチルアミン等の有機塩基が好ましい。また反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチル−２−ピロリドン等の不活性溶媒が使用できるがそのなかでもＮ−メチル−２−ピロリドンが好ましく、反応温度は室温から200℃、好ましくは100℃から150℃で加熱撹拌することが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。また本発明化合物は、ピロリジンの３位不斉炭素に基づく光学異性体が存在するがこれらも総て包含するものである。さらに本発明化合物は水和物についても同様にこれらも総て本発明の範囲に包含する。
なお、本発明で使用する略号は、以下の意味を表す。
ＭＳ 質量スペクトル
¹Ｈ−ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＦＡＢ ＭＳ 高速原子衝撃質量スペクトル
実施例１
４−［３−（３−クロロベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルブチロニトリルの製造
４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル 2.54ｇ、３−（３−クロロベンジルオキシ）ピロリジン 1.79ｇ、及びトリエチルアミン 1.29ｇをＮＭＰ20mlに加え、140℃にて20時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を芒硝乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製、褐色油状物として目的物1.81ｇを得た。
ＦＡＢ ＭＳ：431［Ｍ＋Ｈ］⁺
実施例２−４
実施例１と同様にして下記化合物を得た。

実施例５
４−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルブチロニトリルの製造
１−ターシャリーブトキシカルボニル−３−（３−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン2.0ｇに氷冷撹拌下トリフルオロ酢酸10mlを加え、０℃にて30分間撹拌後、過剰のトリフルオロ酢酸を減圧留去した。残渣に４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル2.0ｇ、トリエチルアミン2.0ｇ及びＮＭＰ20mlを加え、140℃にて16時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンを加え、水で洗浄した。有機層を芒硝乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製、褐色油状物として目的物0.53ｇを得た。
ＦＡＢ ＭＳ：415［Ｍ＋Ｈ］⁺
実施例６−８
実施例５と同様にして下記化合物を得た。

実施例９
４−［３−（３−クロロベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造
実施例１で得た４−［３−（３−クロロベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルブチロニトリル1.80ｇに水酸化カリウム1.41ｇ及びターシャリーブタノール15mlを加え、48時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレン抽出、芒硝乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝10：１）にて精製し、黄色油状物として目的物1.57ｇを得た。
ＭＳ：448（Ｍ⁺）
元素分析値（％） Ｃ₂₇Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏ₂・1/5Ｈ₂Ｏ として

実施例10−14
実施例９と同様にして下記化合物を得た。

実施例15
（Ｒ）−４−［３−（３−クロロベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造
実施例３で得た４−［３（Ｒ）−（３−クロロベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルブチロニトリル8.93ｇを用いて、実施例９と同様に操作し、油状物として目的物7.88ｇを得た。
この油状物は放置後結晶化したため、ジイソプロピルエーテルより再結晶し、白色粉末晶として目的物を得た。
融 点 91.0〜93.0℃
旋光度 ［α］_D：-5.1（Ｃ＝1.3，MeOH）
元素分析値（％） Ｃ₂₇Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏ₂・2/5Ｈ₂Ｏ として

実施例16
（Ｓ）−４−［３−（３−クロロベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造
実施例４で得た４−［３（Ｓ）−（３−クロロベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルブチロニトリル460mgを用いて、実施例９と同様に操作し、油状物として目的物413mgを得た。
旋光度 ［α］_D：5.1（Ｃ＝1.1，MeOH）
元素分析値（％） Ｃ₂₇Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏ₂・2/5Ｈ₂Ｏ として

実験例
１．回腸のアセチルコリン収縮に対する拮抗作用（インビトロ試験）
ハートレイ系雄性モルモットを屠殺した後、回腸を摘出し、1.5〜２cmの標本を作成した。標本は95％Ｏ₂，５％ＣＯ₂を通気した28℃のタイロード液で満たした10mlのマグヌス管中に懸垂した。初期張力を１ｇとし、張力を等尺性に記録した。
被験薬の作用はアセチルコリン10^-9Ｍ〜３×10^-6Ｍの濃度反応曲線の右方移動の程度からシルドプロットにより求めたｐＡ₂で示した。
２．瞳孔のアセチルコリン収縮に対する拮抗作用（インビトロ試験）
日本白色種雄性ウサギを屠殺した後、眼球を摘出し、瞳孔括約筋標本を作成した。標本は95％Ｏ₂，５％ＣＯ₂を通気した30℃のクレブス液で満たした10mlのマグヌス管中に懸垂した。初期張力を0.2ｇとし、張力を等尺性に記録した。
被験薬の作用はアセチルコリン10^-6Ｍ〜10^-2Ｍの濃度反応曲線の右方移動の程度からシルドプロットにより求めたｐＡ₂で示した。
３．心房のアセチルコリン収縮に対する拮抗作用（インビトロ試験）
ハートレイ系雄性モルモットを屠殺した後、心臓を摘出し、心房標本を作成した。標本は95％Ｏ₂，５％ＣＯ₂を通気した32℃のクレブス−ヘンセライト液で満たした10mlのマグヌス管中に懸垂した。初期張力を0.5ｇとし、張力を等尺性に記録した。
被験薬の作用はアセチルコリン10^-9Ｍ〜３×10^-6Ｍの濃度反応曲線の右方移動の程度からシルドプロットにより求めたｐＡ₂で示した。
４．拘束ストレス排便モデルにおける抑制効果（インビボ試験）
ウィスター系雄性ラットを使用した。被験薬物を10mg/kgにて経口投与し、30分後にエーテル麻酔下でラットの前肢を背側にて固定し、拘束ストレスを与えた。また、同時に瞳孔径（mm）も測定した。
個別ケージにて１時間放置後、排便量および瞳孔径を測定した。
排便量の抑制率は下記の式より求めた。

以上の結果を下表に示した。

以上の結果から本発明化合物は、優れた抗コリン活性を示し、その作用に基づき、排便量を抑制する効果を示した。さらに本発明化合物は、心臓のムスカリン受容体よりも、回腸のムスカリン受容体に対し、より高い選択性を示した。
特に回腸に対して、心房の10倍以上の選択性を示した。また瞳孔に対しては、特に影響を与えないことが、インビボ試験より示唆された。
産業上の利用可能性
以上のことから、本発明化合物は、過敏性腸症候群の治療等に有効で、しかも臓器選択性が高く、心臓や瞳孔への副作用が少ない医薬として有用である。

Claims (4)

1. 一般式（１）
   

   

   ［式中Ｒは、水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示す］で表されるＮ−置換ピロリジン誘導体及び薬学的に許容される塩。
2. 一般式（１）
   

   

   ［式中Ｒは、水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示す］で表されるＮ−置換ピロリジン誘導体及び薬学的に許容される塩の少なくとも一種類以上を有効成分とする過敏性腸症候群の治療薬。
3. 一般式（２）
   

   

   ［式中Ｘは、ハロゲン原子を示す］で表される化合物に一般式（３）
   

   

   ［式中Ｒは、水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示す］で表される化合物を反応させることを特徴とする一般式（４）
   

   

   ［式中Ｒは、前述の通りを示す］で表される化合物の製造方法。
4. 一般式（４）
   

   

   ［式中Ｒは、水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示す］で表される化合物を加水分解することを特徴とする一般式（１）
   

   

   ［式中Ｒは、前述の通りを示す］で表されるＮ−置換ピロリジン誘導体の製造方法。