JP4115522B2 - 新規な５−アミノサリチル酸のアゾ誘導体 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、新規な５−アミノサリチル酸のアゾ誘導体、これらの化合物を含む薬剤組成物、これらの製造方法、および炎症性腸疾患の治療または予防へのこれらの使用に関する。
従来技術の説明
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、胃腸管に関する未知の病因の慢性炎症疾患の群に対する一般名である。ＩＢＤは、主要な２グループ、潰瘍性大腸炎およびクローン病に分けられる。これらのどちらも再発性であり、周期的な発生と終息が特徴である。再発は外科手術の後でも起こり、そのためこの選択肢は、この疾患の特定の合併症または難治の場合のために保留されている。
スルファサラジンは、最初は１９４０年代にリウマチ様関節炎の治療のために開発されたが、現在では炎症性腸疾患のために最も広く処方される薬剤である。スルファサラジンは、アゾ結合によりスルファピリジンに結合したサリチラート（５−アミノサリチラート）から成る。スルファサラジンは、結腸細菌により分割され、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）とスルファピリジンを生成することが証明されている。スルファピリジンは、結腸でほとんど完全に吸収、代謝され、尿中に排出されるが、５−ＡＳＡは結腸ではほとんど吸収されない。スルファサラジンの副作用の大部分は、スルファピリジン部分に帰せられる（Das et al.,New Engl.J.Med.1973;289:491-495）。１９７７年に、アザド・カーンらは、潰瘍性大腸炎において、活性部分は５−ＡＳＡであり（Azad Khan,A.K.et al.,Lancet 1977;2:892-5）、スルファピリジンはキャリヤーとして働くだけであり、結腸内で５−ＡＳＡの遊離を助けることをことを実証した。この発見の後、数種の新しい５−ＡＳＡベースの薬剤、例えば５−ＡＳＡ単体またはその他のアゾ化合物（例えばオルサラジン（Olsalzine）、バルサラジン（Balsalazine）、イプサラジド（Ipsalazide））の徐放または緩効性配合が開発されている。しかし、症状の完全な終息をもたらし、引き続き再発を防止できるいかなる薬剤も現在存在しない。
最近、高レベルのＰＡＦが潰瘍性大腸炎の患者からの結腸組織の試料中に検出され（Wengrower et al.,Gastroenterology,1987;92））、ＰＡＦがこの疾患に鍵となる役割をはたし得るとの示唆があり、またＰＡＦの静脈内投与が大腸炎（Genzalez-Crusi et al.,Am.J.Pathol.1983;112:127-35及びHseuh et al.,Am.J.Pathol.1986;122:231-9）及び胃炎（Rosam et al.,Nature 1986;319:54-6及びWallace et al.,Prostaglandins 1986;31:989-98）を誘発することが認められている。
本発明は、スルファサラジンと同様に結腸内で代謝され、ＰＡＦ拮抗体活性を有する５−ＡＳＡおよび芳香族アミンを放出できる４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ部分を含む一連の化合物を開示する。本発明の化合物を用いることによって、スルファピリジンの副作用が避けられるだけでなく、５−ＡＳＡのキャリヤーとしてＰＡＦ拮抗体を用ることにより、本発明の化合物は現在の治療よりもさらに炎症性腸疾患の治療に有効である。これまでＰＡＦ拮抗体と５−アミノサリチル酸を同じ分子中に結合した化合物は文献に記載されていないので、このような方法は、完全に新規である。
発明の詳細な説明
本発明は、一般式Ｉで表される、５−アミノサリチル酸の新規なアゾ誘導体、並びにこれらの塩および溶媒和物に関する。
式中、
４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェノルアゾ部分は、ベンゼン環の３位または４位にあってもよく、
ｍは１又は２を表し、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルを表し、
ａ、ｂ及びｃは、ＣＲ2（式中、それぞれのＲ2は独立して水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表す）を表し、
Ｘは、式（ｉ）又は（ii）の基
（式中、これらの基は、それぞれＢ及びＺを介して式Ｉのフェニル環に結合して、おり、
Ａは、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨＣＯ−又は−ＯＣＯ−を表し、
Ｂは、式（iii）の基を表し、またＡが−ＣＯ−又は−ＳＯ2−を表す場合には、Ｂは式（iv）、（ｖ）、（vi）たは（vii）の基も表すことができ、
ｎは０、１、２又は３を表し、
ｐは０又は１を表し、
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はアリールを表し、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＯＯＲ5又は−ＣＯＮＲ5Ｒ6を表し、
またＡが−ＣＯ−又は−ＳＯ2−を表す場合には、Ｒ4は−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6又は−ＮＲ7ＳＯ2Ｒ5も表すことができ、
又はＲ3及びＲ4は、一緒になってＣ2〜Ｃ6−ポリメチレン鎖を形成し、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｗは、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＳＯ2−を表し、
Ｒ8はアリールを表し、
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6又は−ＳＯ2Ｒ5を表し、
Ｒ10は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、アリール又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｚは、−（ＣＨ2）qＣＯ−又は−（ＣＨ2）r−を表し、
ｑは、０、１又は２を表し、
ｒは、１または２を表し、
Ｒ11は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、
又はＲ12及びＲ13は一緒になってＣ2〜Ｃ6−ポリメチレン鎖を表し、
Ｒ14は、−ＣＯＲ15、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ15、−ＣＯＮＲ16Ｒ17、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＲ15、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17を表し、
Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ6−ハロアルキルを表し、
Ｒ16及びＲ17は、独立して、水素、またはＲ15のために開示されたいずれかのものを表す）を表わし、
上記の定義中のアリールは、すべて、フェニル、又はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ若しくはＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノから独立して選定した１個、２個、３個もしくは４個の基で置換されたフェニルを表す。
また、本発明は、式Ｉの化合物または薬剤的に受容できるこれらの塩もしくは溶媒和物の有効量を、一種またはこれ以上の薬剤的に受容できる賦形剤と混合して成る薬剤組成物を提供する。
さらに、本発明は、ヒトを含む動物中の炎症性腸疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物または薬剤的に受容できるこれらの塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、さらに、ヒトを含む動物中の炎症性腸疾患の治療または予防のための、式Ｉの化合物または薬剤的に受容できるこれらの塩または溶媒和物の使用も提供する。
本発明は、式Ｉの化合物または薬剤的に受容できるこれらの塩もしくは溶媒和物の有効量のこれらを必要とする患者への投与を含んで成る、ヒトを含む動物中の炎症性腸疾患の治療または予防のための方法も提供する。
また、本発明は、
（ａ）式IIのアミン
〔式中、アミノ基はベンゼン環の３位または４位にあってもよく、またａ、ｂ、ｃ、ｍ、Ｒ1及びＸは上記に定義されている〕を相当するジアゾニウム塩に変換し、次いでこれをサリチル酸と反応させるか、又は
（ｂ）式IIのアミンを５−ニトロソサリチル酸と反応させるか、又は
（ｃ）次式のニトロソ誘導体
〔式中、ＮＯ基はベンゼン環の３位または４位にあってもよく、またａ、ｂ、ｃ、ｍ、Ｒ1及びＸは上記に定義されている〕を、５−アミノサリチル酸を反応させ、また
（ｄ）希望する場合には、ステップ（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の後に、式Ｉの化合物を酸または塩基と反応させて相当する塩を得ることから成る、
式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
式Ｉの化合物は、１個またはこれ以上の非対称中心を有することができ、これは立体異性体を生成することができる。本発明は、それぞれの立体異性体ならびにこれらの混合物にも関する。さらに、本発明の一部の化合物は、シス／トランス異性を示す場合もある。本発明は、それぞれの幾何異性体およびこれらの混合物も含む。
上記の定義において、基または基の一部としての用語Ｃ1〜Ｃn−アルキルは、１個からｎ個の炭素原子を含む直線または分枝状のアルキル基を意味する。従って、ｎが４の場合には、これは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。ｎが６の場合には、これは、なかでもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルを含む。
Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基は、２個から６個の炭素原子を有し、さらに１個またはそれ以上の二重結合を有する直線または分枝状のアルキル基を意味する。その例には、ビニル、１−及び２−プロペニル、１−、２−及び３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−、２−、３−及び４−ペンテニル、並びに１−、２−、３−、４−及び５−ヘキセニルが含まれる。
Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル基は、２個から６個の炭素原子を含み、さらに１個またはそれ以上の三重結合を有する直線または分枝状のアルキル基を意味する。その例には、なかでもエチニル、１−及び２−プロピニル、１−、２−及び３−ブチニル、１−、２−、３−及び４−ペンチニル、並びに１−、２−、３−、４−及び５−ヘキシニルが含まれる。
用語のハロゲン又はその略語のハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
基または基の一部としてのＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
Ｃ2〜Ｃ6−ポリメチレン鎖は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンを表す。
基または基の一部としての用語Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、エーテル官能基の酸素原子への上記のようなＣ1〜Ｃ4−アルキル基の結合から誘導された基を意味する。その例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシが含まれる。
用語Ｃ1〜Ｃn−ハロアルキルは、同一または異なっていてもよい１個またはそれ以上のハロゲン原子（すなわち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）によるＣ1〜Ｃn−アルキル基の１個またはそれ以上の水素原子の置換により生成する基を表す。ｎが４の場合には、その例には、トリフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、１−及び２−クロロエチル、１−及び２−フルオロエチル、１−及び２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、１−、２−及び３−フルオロプロピル、１−、２−及び３−クロロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−、２−、３−及び４−フルオロブチル、１−、２−、３−及び４−クロロブチル、並びにノナフルオロブチルが含まれる。ｎが６の場合には、その例には、トリフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、１−及び２−クロロエチル、１−及び２−フルオロエチル、１−及び２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、１−、２−及び３−フルオロプロピル、１−、２−及び３−クロロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−、２−、３−及び４−フルオロブチル、１−、２−、３−及び４−クロロブチル、ノナフルオロブチル、１−、２−、３−、４−及び５−フルオロペンチル、１−、２−、３−、４−及び５−クロロペンチル、１−、２−、３−、４−、５−及び６−フルオロヘキシル、並びに１−、２−、３−、４−、５−及び６−クロロヘキシルが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−ハロオキシ基は、同一または異なっていてもよい１個またはこれ以上のハロゲン原子によるＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１個またはそれ以上の水素原子の置換により生成する基を表す。その例には、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、クロロエトキシ、フルオロエトキシ、ヨードエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、フルオロブトキシ、及びノナフルオロブトキシが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基は、カルボニル基へのＣ1〜Ｃ4−アルキル基の結合から生成する基を表す。その例には、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、及びブタノイルが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ基は、エーテル官能基の酸素原子へのＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基の結合から生成する基を表す。その例には、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、及びブタノイルオキシが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基は、カルボニル基へのＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の結合から生成する基を表す。その例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル基は、スルホニル基へのＣ1〜Ｃ4−アルキル基の結合から生成する基を表す。その例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、及びｔ−ブチルスルホニルが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルフィニル基は、スルフィニル基へのＣ1〜Ｃ4−アルキル基の結合から生成する基を表す。その例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、及びｔ−ブチルスルフィニルが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ基は、チオエーテル官能基の硫黄原子へのＣ1〜Ｃ4−アルキル基の結合から生成する基を表す。その例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、及びｔ−ブチルチオが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ基は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基によるアミノ基の水素原子の置換から生成する基を表す。その例には、アセトアミド、プロパンアミド及びイソプロパンアミドが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基によるＣ1〜Ｃ4−アルキル基の水素原子の置換から生成する基を表す。その例には、なかでもメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−プロポキシエチル、２−イソプロポキシエチル、２−ブトキシエチル、２−イソブトキシエチル、２−ｓ−ブトキシエチル、２−ｔ−ブトキシエチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、１−プロポキシエチル、１−イソプロポキシエチル、１−ブトキシエチル、１−イソブトキシエチル、１−ｓ−ブトキシエチル、及び１−ｔ−ブトキシエチルが含まれる。
アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基は、上記に定義したアリール基によるＣ1〜Ｃ4−アルキル基の水素原子１個の置換から生成する基を表す。その例には、なかでも、ベンジル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、２−フェニルブチル及び１−フェニルブチルであり、ここで、フェニル基はアリール基の定義に記載したように置換されていてもよい。
本発明の好ましい実施例において、Ｘは式（ｉ）の基を表し、従って式Ｉａ
（式中、ａ、ｂ、ｃ、Ａ、Ｂ、ｍ及びＲ1は一般式Ｉに定義してある。）により表される化合物が生じる。
式Ｉａの化合物の範囲内で、Ａが−ＣＯ−を表すものが好ましい。さらに好ましくは、Ａが−ＣＯ−を表し、かつＢが式（iii）、（ｖ）又は（vii）の基を表す。さらに好ましくは、下記の式Ｉａの化合物のグループである。
１）Ａが−ＣＯ−を表し、Ｂが式（iii）の基を表し、かつｐが０を表すもの、
２）Ａが−ＣＯ−を表し、Ｂが式（ｖ）の基を表し、かつＲ3がＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はアリールを表すもの、及び
３）Ａが−ＣＯ−を表し、Ｂが式（vii）の基を表すもの。
本発明の別の好ましい実施例では、Ｘは式（ii）の基を表し、これにより式Ｉｂ
〔式中、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、Ｒ1、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＺは、一般式Ｉに定義してある。〕で表される化合物が生じる。
式Ｉｂの化合物の範囲内で、ｍが１を表すものが好ましい。ｍが１を表し、Ｒ12がＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、かつＲ13が水素を表す式Ｉｂのこれらの化合物がより好ましい。さらに好ましくは、ｍが１を表し、Ｒ12がＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、Ｒ13が水素を表わし、かつＲ14が−ＣＯＲ15、−ＣＯＯＲ15又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＲ15を表す式Ｉｂのこれらの化合物である。特に好ましい式Ｉｂの化合物は、ｍが１を表し、Ｒ12がＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、Ｒ13が水素を表わし、Ｒ14が−ＣＯＲ15、−ＣＯＯＲ15又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＲ15を表わし、かつＲ15がＣ1〜Ｃ6−アルキルを表すこれらの化合物である。
式Ｉの化合物は、塩基性の窒素原子を含み、従ってその結果、これらは酸と塩を形成できるが、これも本発明の範囲内に入る。これらの塩の性質に関して制限はないが、ただし、治療の用途に使用される場合には、これらは、この分野で広く公知のように、薬剤として受容できること、すなわち、これらは遊離の化合物と比較して活性の低下または毒性の増加がない薬剤であることが条件である。これらの塩の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸または燐酸との塩、および有機酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸との塩、ならびにその他のこの分野の専門家に広く公知の鉱酸および有機酸との塩が含まれる。
本発明の化合物は、またカルボキシル基を含み、その結果、これらは、塩、好ましくは薬剤として受容できる塩を形成することができる。これらの塩の例には、無機陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛などとの塩、および薬剤的に受容できるアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン等で形成される塩が含まれる。
塩は、通常の方法により、遊離の式Ｉの化合物を十分の量の希望する酸または塩基と反応させて生成させて調製される。遊離化合物およびこれらの塩は、一部の物理化学的性質、例えば極性溶剤中への溶解度が異なるが、これらは、本発明の目的に対しては等価である。
本発明の化合物は、非溶媒和でも、溶媒和の形、例えば水和の形でも存在できる。一般に、薬剤として受容できる溶媒、例えば水、エタノール及び類似物質との溶媒和した形は、本発明の目的に対しては非溶媒和の形と等価である。
本発明の一部の化合物は、異なるジアステレオ異性体および／または光学異性体として存在できる。ジアステレオ異性体は、通例の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離できる。光学異性体は、光学分割のいずれの通例の方法を用いて分割しても、光学的に純粋の中間体を得ることができる。このような分割は、一般式Ｉの生成物ではもちろん、いかなるキラル合成中間体でも実施できる。光学分割法は、キラル相におけるクロマトグラフィーによる分離またはジアステレオ異性体対の形成、二種の鏡像異性体の分割および引き続く回収を含む。光学的に純粋な異性体は、鏡像特異性合成を用いてそれぞれ個別に得ることもできる。本発明は、個別の異性体、および合成によるか又は物理的な混合物により得られたかを問わずこれらの混合物（すなわちラセミ混合物）も含む。
さらに、本発明の一部の化合物は、シス／トランス異性も示すことがある。幾何異性体は、通常の方法、例えばクロマトグラフィー又は再結晶により分離できる。このような分離は、式Ｉの製品についても、あるいはこれらの合成の中間体についても実施できる。個別の異性体は、立体特異性合成によっても得ることができる。本発明は、それぞれの幾何異性体およびこれらの混合物も含む。
本発明は、また式Ｉの化合物の製造のための方法も提供する。一般に、これらは下記のスキームに記載の方法を用いて得ることができる。
式中、
４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ部分は、ベンゼン環の３位または４位にあってもよい。
アミノ基は、ベンゼン環の３位または４位にあってもよい。また、
ａ、ｂ、ｃ、ｍ、Ｒ1及びＸは上記に定義したものである。
式Ｉの化合物は、式IIの化合物から製造でき、その第１ステップとして、例えば亜硝酸または亜硝酸ナトリウムと、塩酸の存在下で好適な溶剤、例えば水または水／酢酸混合物中、好ましくは−１５℃と＋５℃の間の温度、反応時間は３０分から２時間の間で処理して、IIを相当するジアゾニウム塩へ変換することを含む経路によって製造できる。最後に、アゾ結合の生成のために有機合成で通常用いられる条件下で、ジアゾニウム塩をサリチル酸を用いて処理して式Ｉの化合物が得られる。一般に、この反応はわずかにアルカリ性の状態で、０℃から室温の間の温度において、好ましくは３０分から１２時間の反応時間で実施される。
あるいは、式Ｉの化合物は、アゾ結合生成のための文献に記載されているその他の方法、例えば報告された条件下でアミンをニトロソ化合物とカプリングさせることにより製造することができ、一般に反応物質を好適な溶剤、例えば酢酸中で加熱して製造できる。このような縮合は、５−ニトロソサリチル酸を式IIの化合物と反応させるか、又は５−アミノサリチル酸を式IIの化合物のニトロソ誘導体（すなわち、ＮＨ2基の代わりにＮＯ基を有する他はIIと類似した化合物）と反応させるかのいずれかにより実施できる。IIのニトロソ誘導体は、標準の方法、例えばIIのアミノ基の部分酸化によるか、又は以下に説明するように、正確には式IIの化合物の前駆体である相当するニトロ誘導体（すなわち式IIIの化合物）の部分還元により製造できる。
式IIのアミンは、下記の手順を用いて製造できる。この分野の専門家には明白なように、所定の式IIの化合物を製造するために用いる正確な方法は、その化学構造により異なるであろう。
一般に、式IIの化合物は、下記のスキームに示すように、式IIIの化合物中に存在するニトロ基の還元により製造できる。
式中、
ニトロ基およびアミノ基は、ベンゼン環の３位または４位にあってもよく、また、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、Ｒ1及びＸは上記に定義したものである。
この還元は、分子中に存在するその他の官能基に適合した、芳香族ニトロ基のためのいかなる公知の還元剤を用いても実行できる。好適な還元剤の例には下記のものがある。好ましくは室温と溶剤の沸点温度との間の温度、さらに好ましくは５０〜６０℃の間の温度において、好適な溶剤、例えばエタノール−水混合物中、広範囲のｐＨ条件におけるＺｎ。好適な溶剤、例えば水と有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、エタノール又はピリジンとの混合物中のＮａ2Ｓ2Ｏ4。好適な有機溶剤、例えば水とアルコール、例えばエタノールとの混合物中で広範囲のｐＨ条件におけるＳｎＣｌ2。広範囲のｐＨ条件におけるＳｎ又はＦｅ。好適な有機溶剤、例えばエタノール中の好適な触媒、例えばＳｎ、Ｃｏ又はＰｄ塩の存在下のＮａＢＨ4。Ｐｄ／Ｃの存在下でのギ酸またはギ酸アンモニウム。
あるいは、還元は、好ましくは室温と溶剤の沸点温度との間の温度、好ましくは大気圧と１０気圧との間の圧力において、好ましくは１〜４８時間の間の反応時間で、好適な溶剤、例えばアルコール中で触媒、例えば活性炭担持パラジウムの存在下で水素化して実行できる。
式IIIのニトロ化合物は、スキーム１、２及び３に要約した以下に説明する方法のいくつかにより製造できる。
式中、
ニトロ基は、ベンゼン環の３位または４位にあってもよい。
Ｑは、３−又は４−ニトロフェニル基を表す。
Ｇは、好適な脱離基、例えばクロロ又は−ＯＰｈを表す。
Ｐは、アミノ保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
Ｙは、基ＣＯ2Ｈ（式XIXの酸を生じる）又は基ＳＯ2Ｃｌ（式XXのスルホニルクロリドを生じる）を表し、また
ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｗ及びＺは上記に定義したものである。
Ｘが式（ｉ）の基を表す式IIIのニトロ化合物は、スキーム１に示すように、一般に式IVの化合物から、式ＱＢＣＯＣｌ（VI）の酸塩化物、式ＱＢＳＯ2Ｃｌ（VII）のスルホニルクロリド、式ＱＢＯＣ（＝Ｏ）Ｇ（VIII）の化合物、式ＱＢＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ（IX）の化合物または式ＱＢＮ＝Ｃ＝Ｏ（Ｘ）の化合物との反応により製造できる。この反応は、プロトン捕捉性アミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で、好適な溶剤中で実行されるが、あるいは塩基自身を溶剤として使用する方法もある。好適な溶剤の例には、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びクロロホルム、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン、並びに芳香族炭化水素、例えばベンゼン及びトルエンが含まれる。反応は、好ましくは０℃と溶剤の沸点との間の温度で行う。酸塩化物の代わりに、相当する無水物も使用できる。式Ｘのイソシアナート誘導体は、あらかじめ調製しておくか、または公知の方法、例えばトリエチルアミンの存在下でのジフェニルホスホリルアジドとの反応により式ＱＢＣＯ2Ｈ（Ｖ）の相当する酸誘導体からその場で生成させてもよい。
あるいは、Ｘが式（ｉ）の基、かつＡが−ＣＯ−を表す式IIIの化合物は、式IVのアミンと式ＱＢＣＯＯＨ（Ｖ）のカルボン酸との脱水法によっても製造できる。この方法は、便利なアミド結合形成の反応、例えば適当な縮合剤、例えばジイミド、すなわちジシクロヘキシルカルボジイミドの単独または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの組み合わせの存在下でアミンを酸と反応させて実行できる。この反応は、不活性溶剤、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン若しくはクロロホルム、エーテル、例えばテトラヒドロフラン若しくはジオキサン、アセトニトリル、又は置換アミド、例えばジメチルホルムアミド中で行う。この反応は、好ましくは０〜６０℃の間の温度で好ましくは６〜２４時間の反応時間で行う。
あるいは、Ｘが式（ｉ）の基、かつＢが式（iv）または（vii）の基を表す式IIIの化合物は、スキーム２に示すように、式XIII〜XVIIIの化合物を用いて処理して式XI又はXIIの化合物から製造できる。この反応は、IVをIIIに変換する場合に上記と同じ実験条件で行う。
式XI及びXIIの化合物は、IIIの合成の場合にスキーム１で記載した一般的方法を用いて製造できるが、ただし、スキーム２に記載するように、式XIXの酸（またはその相当する酸塩化物または無水物）からか、またはアミノ官能がアミノ保護基（Ｐ）を用いてブロックされている式XXのスルホニルクロリドから出発した点が異なる。アミノ保護基としては、この分野で公知のいかなるアミノ保護基、例えばグリーン（Greene T.W.,”Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley & Sons,New York,1981）に記載されているもの、例えばｔ−ブトキシカルボニル基が使用できる。この場合、式XI及びXIIの化合物を得るためには、保護基を除くための引き続くステップが必要となるであろう。脱プロトンは、公知の方法、例えば上記の一般引用文献に記載されている方法を用いて行う。
Ｘが式（ii）の基を表す式IIIのニトロ誘導体は、スキーム３に示すように、式Ｑ（ＣＨ2）qＣＯＣ1（XXII）の酸塩化物または式Ｑ（ＣＨ2）rＬ（XXIII）（式中、ｑ及びｒは上記に定義されており、Ｑは４−又は３−ニトロフェニル基、かつＬは良い脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスロニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す）との反応により、式XXIの化合物から製造できる。この反応は、好適な非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で塩基、例えば水素化ナトリウムを用いて処理し、引き続き好ましくは０℃と溶剤の沸点との間の温度において式XXII又はXXIIIの化合物を用いて処理して実行できる。
あるいは、式IIのアミノ化合物は、式IIIのニトロ化合物の製造のためのスキーム１、２及び３に記載の手順と同様の手順を用いて直接得ることができ、これを下記のスキームに要約する。
このように、式IIの化合物は、アミンIVを、化合物Ｖ−Ｘに類似しているがニトロ基のかわりにアミノ置換基を有する式Ｖ’−Ｘ’の化合物を用いて、同じ実験条件下で処理して製造できる。さらに、式IIの化合物は、XI又はXIIを、XIII−XVIIIと類似しているがニトロ基のかわりにアミノ置換基を有する化合物XIII’−XVIII’と同じ実験条件下で反応させて得ることもできる。同様に、化合物IIは、化合物XXIを、XXII及びXXIIIと類似しているがニトロ基の代わりにアミノ基を有する化合物XXII’又はXXIII’を用いて処理して製造できる。
ある場合には、非保護の形のアミノ基を直接用いて上記の反応を実行できるが、一般には、化合物Ｖ’−Ｘ’、XIII’−XVIII’及びXXII’−XXIII’の重合を防ぐために、このアミノ基を保護する必要があり、その方が便利である。この分野で利用できるいかなるアミノ保護基、例えばＴ．Ｗ．グリーン（上記文献）に記載されているものがこの場合に使用できる。この場合、式IIのアミンは、報告された条件下、保護されたアミンII’の脱保護により得られる。
式IVの化合物は、下記のスキーム４に記載の方法で製造できる。
式中、ａ、ｂ、ｃ、ｍ及びＲ1は上記に定義してある。Ｐはアミノ保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｊはハロゲン又はＣ1〜Ｃ6−アルコキシを表す。
第１ステップ（ステップＡ）では、式XXIVの化合物は、プロトン捕捉剤であるアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、例えばハロゲン化炭化水素のような好適な溶剤、例えばクロロホルム中で、好適な温度、好ましくは室温から溶剤の沸点の間の温度において、化合物XXVと反応させて式XXVIの化合物とする。
式XXVIの化合物を還元（ステップＢ）すると、式XXVIIの化合物となる。この還元は、触媒、例えば活性炭担持パラジウムの存在下で、好適な溶剤、例えばアルコール中、好ましくは室温から溶剤の沸点の間の温度、常圧から１０気圧までの圧力において、好ましくは反応時間１〜４８時間で水素化して行うことができる。あるいは、この還元は、好適な還元剤、例えばＮａ2Ｓ2Ｏ4を用いて好適な溶剤、例えば水と有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、エタノール又はピリジンとの中で行うこともできる。
ステップＣにおいて、式XXVIIの化合物は、式Ｒ1Ｃ（＝ＮＨ）ＯＲ18・ＨＴのイミノエーテル塩（XXIX、式中、Ｒ1は上記のものを表し、Ｒ18はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｔはハロゲンを表す）と一緒に、例えばアルコールのような好適な溶剤、例えばエタノール中で反応させて式XXVIIIの化合物とする。この反応は、好ましくは室温と溶剤の沸点の間の温度、好ましくは反応時間６〜４８時間で行う。あるいは、イミノエーテルの代わりに、式Ｒ1ＣＯＯＨ（XXX）のカルボン酸、式Ｒ1ＣＯＴ（XXXI）の酸ハロゲン化物、式（Ｒ1ＣＯ）2Ｏ（XXXII）の酸無水物または式Ｒ1Ｃ（ＯＲ18）3（XXXIII）のトリアルキルオルトエステル（式中、Ｒ1、Ｔ及びＲ18は上記のものを表す）を用いることもできる。
最後に、式XXVIIIの化合物のピペリジン窒素原子を脱保護すると（ステップＤ）、式IVの化合物となる。この脱保護に使用する試薬および用いる反応条件は、存在する保護基の性質により左右される。すなわち、保護基がｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、脱保護は、酸（例えば、無機酸、例えば塩酸、リン酸、硫酸または類似のもの、あるいは有機酸、例えばトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸）を用いて、好適な溶剤、例えば水、アルコール（例えばメタノール）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）又はハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）中、好ましくは０℃から室温の間の温度において処置して行うことができる。
式XXIの化合物は、特許出願ＷＯ９２／０３４２２及びＷＯ９２／０３４２３中に開示された方法に従って製造できる。
式Ｖ、Ｖ’、XIII、XIII’及びXIXの酸ならびに式VII、VII’、XIV、XIV’及びXXのスルホニルクロリドは、市場で入手可能であるか、文献中に広く記載されているか、又は、この分野の専門家に広く公知であり市場で入手できる製品や文献中にすでに報告されている製品から出発する広く利用されている方法により製造できる。これらの方法の例には、アルキル化、アシル化、芳香族環のニトロ化、二重結合への共役付加、二重結合生成のためのウイッティッヒ反応、スルホンアミドの製造、還元アミノ化、および類似の方法が含まれる。これらの反応は、すべてそれ自身が公知であり、かつ報告された条件に従って実行できる。
式VIII、IX、XVI及びXVIIの化合物は、通常の方法、例えばクロロギ酸フェノールを用いる処理を用いて、相当するアルコールとアミンから容易に製造できる。
式Ｘ及びXVIIIのイソシアナートは、それぞれ式Ｖ及びXIIIの相当する酸から、下記のステップから成る連続反応により製造できる。例えば、ジフェニルホスホリルアジドを用いる処置によるアシルアジドへの酸の変換、および引き続くイソシアナートへの上記のアシルアジドのクルチウス転位がある。カルボン酸からイソシアナートを製造するためのこの連続反応は、文献に広く記載されており、報告された条件に従って実行できる。
式XXII、XXIII、XXIV、XXV及びXXIX〜XXXIIIの化合物は、市場で入手可能であるか、文献に広く記載されているか、または市場で入手できる製品から出発してこの分野で公開されている方法と類似した方法により製造できる。
上記のように、本発明の一部の化合物は、シス／トランス異性化を示すことがあり、すなわち、Ｘが式（ｉ）の基を表しＢが式（ｖ）の基を表すこれらの式Ｉの化合物である。多くの場合、これらの化合物は、２種の異性体の混合物として得られ、これらは純粋の形の個別の化合物を得るために分離する必要がある。このような分離は、式Ｉの最終製品で行うことができるけれども、合成のこれ以前の段階、例えば式II又は式Ｖの相当する化合物について行う方が好ましい。それにもかかわらず、混合物からの分離により個別の異性体を得ることが可能であっても、これらのプリカーサーを製造するために有用な立体選択的方法があることが大いに望ましいであろう。
本発明の好ましい化合物の一種の製造において鍵となる中間体は、シス３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸である。この形式の化合物は、一般に、ウイッティッヒ−ヘルナー反応を用いて、文献に報告されている標準条件下で製造され、これには、ベンゾフェノン誘導体、この場合には４−ニトロベンゾフェノンのトリエチルホスホノアセタートを用い、塩基たとえば水素化ナトリウムの存在下、室温から溶剤の沸点の間の温度における処理が含まれる。しかし、この反応から得られる生成物は、常に３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸のシスとトランス異性体の混合物であり、純粋のシス異性体を得るためにこれを分離しなければならない。最近、この反応の実験条件を変更することにより、この酸のシス異性体をはるかに高い立体選択率で得ることができることを意外にも発見した。この反応は、電子吸引性基、例えばハロゲン、トリフルオロメチル、エステル又はシアノ基を２個の芳香族環の一方の４位に有するその他のシス−ジフェニルプロペン酸を得るためにも利用できる。我々の最善の知識から見て、これはベンゾフェノン誘導体のための立体特異性ウイッティッヒ反応の最初の報告である。
従って、シス３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸を製造するための新規な立体選択的な方法を提供することも本発明の別の目的である。この方法は、４−ニトロベンゾフェノンを、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルトリメチルシリルアセタートとバルキーなアミデュア（amidure）、例えばジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン又はテトラメチルピペリジンをブチルリチウムと一緒に処理して生成するものとを処理して製造されるＣ1〜Ｃ6−アルキルトリメチルシリルアセタートの陰イオンと、温度−７８℃〜−１０℃において、好適な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジメトキシエタン中で反応させ、引き続き得られたエステルを加水分解することを含む。
本発明の化合物は、炎症性腸疾患の治療または予防に有用である。上記のように、これらの化合物は、結腸内で細菌分解を受け、５−アミノサリチル酸および式IIのＰＡＦ拮抗体を遊離する。ＰＡＦ拮抗体としての式IIの化合物の活性は、試験１及び２を用いて試験できる。炎症性腸疾患の治療における式Ｉの化合物の効果は、試験３を用いて測定できる。
試験１−ＰＡＦにより誘発される血小板凝集の抑制
血小板凝集試験は、ボーン（Born,J.Physiol.,1962,162,67）の方法により行った。ニュージーランド種雄ラビット（体重２〜２．５ｋｇ）から心臓穿刺により、３．１６％クエン酸ナトリウム中（血液９容に対して１容）に血液を採取した。血液を３００Ｇで１０分間、４℃で遠心分離して血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を得た。さらに３０００Ｇで１０分間遠心分離して得た血小板の少ない血漿（ＰＰＰ）を用いてＰＲＰを希釈した。血小板数を３×１０5細胞／ｍｍ3に調整した。Ｃ18−ＰＡＦ（１５ｎＭ）により血小板凝集を誘発し、凝集計クロノログ（Chronolog）５６０を用いてこれを測定した。活性はＩＣ50値、すなわち血小板凝集反応を５０％抑制するために必要な薬剤の濃度として表した。その結果を下記の表Ｉに記載し、その中で、試験した化合物は下記のものである。
試験２−正常血圧ラットにおけるＰＡＦ誘発高血圧の抑制
体重１８０〜２２０ｇの雄スプラーグ−ドーリーラットをペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔した（５０ｍｇ／Ｋｇ，腹腔内）。ベックマン（Beckman）Ｒ611記録計器に接続したスタタン（Stathan）圧力トランスデューサーを用いて、左頸動脈からの血圧を記録した。右および左の大腿静脈にカテーテルを挿入して、供試化合物およびＰＡＦ（０．５μｇ／Ｋｇ）を注入した。供試化合物は、ＰＡＦの３分前に、静脈内注射（１ｍＬ／Ｋｇ、生理食塩水中に溶解）した。血圧を監視し、対照群に対するＰＡＦ誘発高血圧の抑制割合を算出した。結果はＩＤ50値、すなわち高血圧を５０％抑制するために必要とした供試化合物の投与量で表した。結果は表IIに記載したが、ここで供試化合物は試験１と同一のものである。
試験３−トリニトロベンゼンスルホン酸が誘発したラットにおける炎症性腸疾患
体重２２０〜２４０ｇの雄スプラーグ−ドーリーラットを用いた。試験の前３６時間、動物に試料を摂取させなかった。この期間に、リットルあたりにグルコース２００ｇ、ＮａＣｌ０．３０ｇ、ＫＣｌ７４．６ｍｇ並びにセンノシドＡ及びＢ２ｍｇ／ｍＬを含む調剤１５ｍＬを含む水を飲ませた。次いで、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ、２０％エタノール１ｍＬ中に６０ｍｇ）の単回結腸内点滴により結腸炎を誘発させた。供試化合物を用いる処置は、ＴＮＢＳ投与（０日日）の２日前から開始し、６日目までの試験期間中継続した。供試化合物は、１００ｍｇ／Ｋｇの投与量で強制経口投与した。７日目に、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）、トロンボキサンＢ2（ＴＢＸ2）及びロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）の管腔内放出を測定するために、ラットを結腸内透析し、これを炎症マーカーとして使用した。透析液中のエイコサノイド濃度を比放射性免疫試験法により測定した。次いで、動物を屠殺し、すでに定まっている基準（Videla et al.,Gut,1994,35:1090-1097）に従って、結腸の損傷を巨視的および組織学的に検査した。実施例３の供試化合物を用いて得た結果を図１〜４に要約する。
図１は、７日目における結腸損傷の総損傷得点（巨視的および組織学的評価）の結果を示す。
図２、３及び４は、７日目におけるエイコサノイド（ＰＥＧ2、ＴＸＢ2、及びＬＴＢ4）の結腸内放出を示す。
これらの図の結果は、式Ｉの化合物の投与が、対照群と比較すると、ＴＮＢＳ結腸損傷を著しく低下させることを示している（ｐ＜０．０５）。その上、式Ｉの化合物を用いる処理は、試験した炎症マーカー（ＰＧＥ2、ＴＸＢ2及びＬＴＢ4）のすべての結腸内での放出を著しく低下させるので、これらマーカーの放出に影響を及ぼすことも示している（３ケースともｐ＜０．０５）。従って、我々は、ラットにおける炎症性腸疾患の実験的な誘発により起きる損傷の軽減において本発明の化合物の有効性を証明した。
本明細書で開示した化合物の活性により、本発明は、さらに、本発明の化合物と賦形剤および場合によればその他の助剤を必要ならば含む組成物も提供する。
本発明の製品は、通常、ヒトを含む哺乳動物に経口により投与される。しかし、これらには他の投与方法、例えば、非経口または直腸投与も適用でき、後者は、直腸に極限した炎症性腸疾患を有する患者のために選択される経路である。
経口投与のための本発明による固体組成物には、圧縮錠剤、分散性粉剤、顆粒剤およびカプセル剤が含まれる。錠剤の場合に、活性成分は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばラクトース、デンプン、マンニトール、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム；顆粒化および崩壊剤、例えばコーンスターチ、ゼラチン、微結晶性セルロース又はポリビニルピロリドン；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクと混合させる。錠剤は、消化管中における崩壊および吸収を遅らせ、結腸における局所作用をさせるための公知の技術により被覆してもよい。胃溶剤皮および腸溶剤皮の被覆錠剤は、砂糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はアクリル樹脂を用いて製造できる。持続作用性錠剤は、退行性浸透（retrogressive osmosis）を与える賦形剤、例えばガラクツロン酸ポリマーを用いて得ることができる。経口使用のための調剤は、吸収性の材料、例えばゼラチンの硬質カプセル剤としても調製でき、その際、活性成分は不活性固体希釈剤および潤滑剤、またはのり状材料、例えばエトキシル化飽和グリセリドと混合させる。軟質カプセル剤も可能であり、その際、活性成分は水または油状媒体、例えばやし油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合させる。
水を加えることによる懸濁液の製造に好適な分散性粉剤および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム、キサンタンゴム、アラビアゴム、及び一種以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルと混合させて製造する。その他の賦形剤、例えば甘味剤、矯正剤および着色剤も存在してもよい。
経口投与のための液状組成物には、通常使用される不活性希釈剤、例えば蒸留水、エタノール、ソルビット、グリセリン、又はプロピレングリコールを含む乳化液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を含む。このような組成物は、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、矯正剤、保存剤および緩衝剤などのアジュバントを含んでいてもよい。
本発明による非経口投与のための注射のための調剤には、無毒性で非経口に受容性の希釈剤または溶剤中の滅菌した水性または非水性液剤、懸濁剤または乳剤が含まれる。水溶液または懸濁媒体の例は、注射用蒸留水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。非水性溶剤または懸濁剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性油、例えばオリーブ油、またはアルコール、例えばエタノールである。これらの組成物は、湿潤剤、保存剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含んでいてもよい。これらは、あらゆる公知の方法により滅菌しても、または使用の直前に滅菌水またはその他の滅菌した注射用媒体に溶解できる滅菌固体組成物の形に製造しもよい。すべての成分が滅菌されている場合には、これらが滅菌環境内で製造された場合には、注射剤は滅菌に保たれる。
本発明の製品は、また、懸濁液や乳化液はもちろん水性や油性の溶液を含む座薬または浣腸薬の形で直腸に投与してもよい。このような組成物は、この分野の専門家には広く公知の標準手順に従って調製される。例えば、座薬は、活性成分を通常の座薬ベース、例えばココアバター又はその他のグリセリドと混合して製造できる。
投与の量および頻度は、患者の症状、年齢および体重、ならびに投与経路に従って変化する。例えば、本発明の化合物は、ヒトの患者に経口または直腸経由で、大人に対して日量約１０〜約１００００ｍｇ、好ましくは１００〜５０００ｍｇを投与し、これは、単回投与でも分割投与でもよい。しかし、特殊な場合で、かつ治療する医師の判断により、さらに広範囲での投与も必要となるかもしれない。
以下に、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、浣腸剤および注射用薬剤の代表的な配合の例を記載する。これらは、標準的な手順で製造でき、炎症性腸疾患の治療に有用である。
下記の実施例は、本発明の範囲を限定することなく説明するものである。
参考例１
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（アミノメチル）ピペリジン
ＣＨＣｌ3（３００ｍｌ）中の４−（アミノメチル）ピペリジン（４０ｇ、０．３５モル）の冷（０℃）溶液に、ＣＨＣｌ3（３００ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカルボナート（３９．２ｇ、０．１７モル）の溶液を加え、反応混合物を低温で４８時間攪拌した。得られた溶液をＨ2Ｏを用いて洗浄し、水相をＣＨＣｌ3用いて２回抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去すると、粗生成物５４．１ｇが得られ、これは次のステップにそのままで直接使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：４．１１（ブロードｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．８−０．８（複合シグナル、７Ｈ）。
参考例２
４−〔〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル〕メチルアミノ〕−３−ニトロピリジン
ＣＨＣｌ3（３００ｍｌ）中の参考例１で得られた生成物（３４．６６ｇ、０．１６モル）及びトリエチルアミン（２４．７５ｍｌ）の冷（０℃）溶液に、ＣＨＣｌ3（２５０ｍｌ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（３０．７ｇ、０．１９モル）を加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。得られた溶液を０．５Ｎ ＮａＯＨを用いて洗浄し、水相をＣＨＣｌ3用いて２回抽出した。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、粗生成物６３ｇが得られた。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製すると、黄色の固体２６．３ｇ（４８％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ブロードｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ブロードｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．８−０．８（複合シグナル、５Ｈ）。
参考例３
３−アミノ−４−〔〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル〕メチルアミノ〕ピリジン
ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の参考例２で得られた生成物（２６．２ｇ、０．０７７モル）の溶液を大気圧、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．８３ｇ）の存在下で１８時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮すると粗生成物（２２．９ｇ、９６％）が得られ、これをそのままで次のステップに使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：７．６５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ブロードｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ブロードｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．８−０．８（複合シグナル、５Ｈ）。
参考例４
１−〔〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
ＥｔＯＨ（３５０ｍｌ）中の参考例３で得られた生成物（２２．９ｇ、０．０７モル）の溶液に、エチルアセトイミダート・ヒドロクロリド（９．２ｇ、０．０７４モル）を加え、混合物を４時間加熱、還流した。第二の等量のエチルアセトイミダート・ヒドロクロリド（９．２ｇ、０．０７４モル）を加え、混合物をさらに１８時間加熱、還流した。最後に、第三の等量のエチルアセトイミダート・ヒドロクロリド（９．２ｇ、０．０７４モル）を加え、混合物を４時間以上加熱した。得られた溶液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨＣｌ3と０．５Ｎ ＮａＯＨの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、残留物となるまで濃縮し（３０ｇ）、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ、１０％）により精製すると、標記の化合物が黄色の固体として得られた（２３．４ｇ、９５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ブロードｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ブロードｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．２−１．０（複合シグナル、５Ｈ）。
参考例５
１−〔（４−ピペリジル）メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の参考例４で得られた生成物（２３．１ｇ、０．０７モル）の冷（０℃）溶液に、６．５Ｎ ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン溶液（４４ｍｌ）を滴下して加えた。添加が終了した後に、混合物を室温で２時間攪拌し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を氷浴中で冷却し、１Ｎ ＮａＯＨを加え、得られた溶液をＣＨＣｌ3を用いて抽出した（３回）。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると黄色の固体（１５．８ｇ、９８％）となった。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ブロードｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ブロードｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２−１．０（複合シグナル、６Ｈ）。
参考例６
３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）酪酸
ａ）３−メチル−３−フェニルブチロニトリル
ＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）中の１−クロロ−２−メチル−２−フェニルプロパン（１５０ｇ、０．８８９モル）及びＮａＣＮ（５４．４６ｇ）の混合物を１００℃で３週間加熱した。得られた溶液を最初の体積の半分まで濃縮し、Ｈ2Ｏ（４００ｍｌ）を加え、Ｅｔ2Ｏを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機抽出液を乾燥および濃縮すると、粗生成物（１１５．１ｇ）が得られ、これをそのままで次のステップに使用した。
ｂ）３−メチル−３−フェニル酪酸
上記のａ）で得られた生成物に、ゆっくりとＨ2Ｏ（３７５ｍｌ）及びＨ2ＳＯ4（３００ｍｌ）を加え、混合物を４８時間加熱、還流した。次いで、Ｈ2Ｏを加え、得られた溶液をＣＨＣｌ3を用いて抽出した。有機相を２Ｎ ＮａＯＨを用いて洗浄し（３回）、水相を５Ｎ ＮＣｌを用いて酸性化し、ＣＨＣｌ3を用いて抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥し、、濃縮すると、標記の生成物が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：１０．８（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、５Ｈ）、２．６１（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）。
ｃ）標記の化合物
冷却（０℃）した濃Ｈ2ＳＯ4（１８．５ｍｌ）に、３−メチル−３−フェニル酪酸（１０ｇ、５６ミリモル）を加えた。次いで、Ｈ2ＳＯ4（６．２ｍｌ）中のＨＮＯ3（３ｍｌ）の冷溶液を滴下して加え、次いで反応混合物を０℃で３０分間、さらに室温で３０分間攪拌した。混合物を氷中に注ぎ、得られた溶液を冷蔵庫内で一晩放置した。沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏを用いて洗浄し、乾燥すると、粗生成物（１４．５ｇ）が得られた。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ，３％）により精製すると、標記の化合物（５．９ｇ、４７％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．１６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）。
参考例７
１−〔〔１−〔３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ブタノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−Ｃ〕ピリジン
ＤＭＦ（１８０ｍｌ）中の参考例５から得られた生成物（６ｇ、２６ミリモル）、３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）酪酸（５．８ｇ、２６ミリモル、参考例６で入手）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．４６ｇ）の混合物に、０℃、窒素雰囲気中でジシクロヘキシルカルボジイミド（５．２８ｇ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この白色の不溶性物質を濾別し、溶媒を真空中で除去した。残留物をクロロホルム中に取込み、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水および塩水を用いて洗浄し、乾燥、濃縮した。残留物（８．３ｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ，１０％）により精製すると、標記の化合物３．２１ｇが油状で得られた（２８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、３−０．５（複合シグナル、９Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）。
参考例８
１−〔〔１−〔３−（４−アミノフェニル）−３−メチルブタノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−Ｃ〕ピリジン
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の参考例７で得られた生成物（２．２７ｇ、５．２ミリモル）の溶液を、大気圧において１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）の存在下で１８時間水素化した。触媒を濾別し、溶剤を除去すると、粗生成物１．２６ｇが得られた。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ，１０％）により精製すると、標記の化合物１．１ｇが白色の固体として得られた（５２％）。
融点１７２−１７３℃（Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ・０．７５Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、３−０．５（複合シグナル、９Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）。
参考例９
シス及びトランス３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸
ＴＨＦ（３７５ｍｌ）中の５０％ＮａＨ（２４．６６ｇ、０．５１モル）の冷（０℃）懸濁液に、トリエチルホスホンアセタート（８８．２ｍｌ、４４ミリモル）を滴下して加えた。この混合物を４５分間攪拌し、ＴＨＦ（５２５ｍｌ）中の４−ニトロベンゾフェノン（１０２ｇ、０．４５ミリモル）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気中で１８時間加熱、還流し、次いで冷却し、Ｈ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を乾燥し濃縮すると、残留物（１１５ｇ）が得られた。この粗物質をＭｅＯＨ（６００ｍｌ）中に溶かし、Ｈ2Ｏ（２８８ｍｌ）中のＫ2ＣＯ3（８７．２ｇ）の溶液を加え、得られた混合物を４時間加熱、還流した。ＭｅＯＨを除去し、水を加え、溶液をヘキサンを用いて抽出した。次いで、５Ｎ ＨＣｌを用いて水溶液を酸性ｐＨとし、ＣＨＣｌ3を用いて抽出した。溶媒を蒸発させると、シス及びトランス異性体の６：４の混合物として褐色の固体が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、７Ｈ）、６．７０（ｍ）、６．４４（ｓ、０．６Ｈ）、６．３８（ｓ、０．４Ｈ）。
ＥｔＯＡｃ（３４ｇ、３０％）から再結晶して純粋のシス異性体が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、７Ｈ）、６．７０（ｍ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）。
あるいは、純粋のシス異性体は立体選択的に次のようにして製造できる。乾燥ＴＨＦ２００ｍｌ中のヘキサン（６０ｍｌ、０．０９６モル）中のＢｕＬｉ １．６Ｍの冷却（−７８℃）溶液に、ジシクロヘキシルアミン（１９．２ｍｌ）を滴下して加え、得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、エチルトリメエチルシリルアセタート（１７．４６ｍｌ、０．０９５モル）を滴下して加え、次いで３０分間攪拌した後に、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の４−ニトロベンゾフェノン（２０．７ｇ、０．０９１モル）を加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで温めた。溶媒を除去し、残留物を０．５Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。不溶性の物質を濾別して廃棄し、有機相を分離し、乾燥および蒸発すると、粗生成物３５ｇが得られた。ＨＰＬＣ分析（リクロスファー（Licrospher）１００ＣＮカラム、溶離液：ＭｅＯＨ−リン酸緩衝液ｐＨ＝６．８、４０：６０、λ＝２２０で紫外線検出、１ｍｌ／分のフラックス）により、シス／トランス比８：１及び原料のケトン１０％が認められた。この粗生成物をＭｅＯＨ１５３ｍｌ中に溶かし、水（７４ｍｌ）中のＫ2ＣＯ3（２６．５ｇ）の溶液を加え、得られた混合物を１８時間加熱、還流した。ＭｅＯＨを除去し、残留物を５Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、ＣＨＣｌ3を用いて抽出した。有機相を乾燥し、濃縮すると、粗生成物３０ｇが得られた。これをＥｔＯＨ（１００ｍｌ）から再結晶すると、シス異性体１６ｇ（２ステップで６６％）が得られた（リクロスファーＲＰ−１８カラム、ＭｅＯＨ−リン酸緩衝液６０：４０、λ＝２２０で紫外線検出、１ｍｌ／分のフラックス、を用いるＨＰＬＣ分析によると、トランス異性体は僅か１％しか含まれていなかった）。
純粋のトランス異性体は次のようにして得られる。アセトニトリル（２０ｍｌ）中のトランス−ケイ皮酸エチル（４．４ｇ、２７ミリモル）、４−ブロモニトロベンゼン（６ｇ、２９．７モル）、トリフェニルホスフィン（０．２６ｇ）、トリブチルアミン（８ｍｌ）及び酢酸パラジウム（５７ｍｇ）の混合物をアルゴン下で還流しながら２日間加熱した。冷却した混合物を０．５Ｎ ＮａＯＨとＣＨＣｌ3との間で分配し、有機相を分離し、乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，２０％）により精製すると、白色固体（２．４ｇ、３１％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、８Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）。
参考例１０
シス及びトランス１−〔〔１−〔３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸のシス／トランス混合物（参考例９で得られたもの）を用いたことを除いて、参考例７に記載した手順に従って、標記の化合物が白色の固体として得られた（８５％）。
融点１０６−１１２℃（Ｃ28Ｈ27Ｎ5Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、８Ｈ）、６．４９（ｓ、０．５Ｈ）、６．４０（ｓ、０．５Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８−０．５（複合シグナル、７Ｈ）。
参考例１１ａ及び１１ｂ
ａ）シス−１−〔〔１−〔３−（４−アミノフェニル）−３−フェニルプロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
ｂ）トランス−１−〔〔ｌ−〔３−（４−アミノフェニル）−３−フェニルプロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
参考例１０で得られた化合物から出発したことを除いて、参考例８に記載した手順に従って、標記の化合物を異性体のシス／トランスの混合物として得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ，１０％）により分離すると、下記が得られた。
遅く溶離する異性体、シス異性体（参考例１１ａ）（５４％）：
融点１２１−１３５℃（Ｃ28Ｈ29Ｎ5Ｏ・３／２Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、５Ｈ）、７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８−０．５（複合シグナル、９Ｈ）。
早く溶離する異性体、トランス異性体（参考例１１ｂ）（２２％）：
融点２２３−２２４℃（Ｃ28Ｈ29Ｎ5Ｏ・１／２Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、５Ｈ）、７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．８−０．５（複合シグナル、９Ｈ）。
シス／トランス混合物の代わりに純粋のシス又はトランス３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸（参考例９に記載）を用いたことを除いて参考例１０に記載の手順に従い、次いで上記のようにして得られた化合物を還元して、標記の化合物が純粋のシス又はトランスの形で得られた。
参考例１２
１−〔〔１−（Ｎ−フェニルアミノ）アセチル−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４．５−ｃ〕ピリジン
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の１−〔〔１−〔（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ）アセチル−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン（３．９ｇ、８．４ミリモル）（参考例５の生成物と〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ〕酢酸から、参考例７に記載の手順に従って得られる）の溶液を６．２Ｎ ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン溶液（７．５ｍｌ）を用いて２．５時間室温で処理した。溶媒を除去し、１Ｎ ＮａＯＨを用いて残留物を塩基性とし、クロロホルムを用いて抽出した。有機相を乾燥し、濃縮すると、標記の化合物２．５ｇ（８６％）が得られ、これはそのままで次のステップに使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、５Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．１−１．０（複合シグナル、８Ｈ）。
参考例１３
１−〔〔１−〔〔Ｎ−（４−ニトロフェニルスルホニル）−Ｎ−フェニルアミノ〕アセチル−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
ピリジン（４０ｍｌ）中の参考例１２で得られた生成物（２．５ｇ、６．９ミリモル）の溶液に、４−ニトロソベンゼンスルホニルクロリド（１．５４ｇ）を加え、得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し、得られた残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨとクロロホルムの間で分配した。有機相を分離、乾燥および濃縮すると、粗生成物が得られた。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ，１０％）により精製すると、黄色の固体２．９３ｇが得られた（７８％）。
融点１１０−１１５℃（Ｃ27Ｈ28Ｎ6Ｏ5Ｓ・１／２Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、６Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３−１．０（複合シグナル、７Ｈ）。
参考例１４
１−〔〔１−〔〔Ｎ−（４−アミノフェニルスルホニル）−Ｎ−フェニルアミノ〕アセチル−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
参考例１３で得られた生成物から出発したことを除いて、参考例８に記載された手順に従って、標記化合物を白色の固体として得た（７８％）。
融点１４７−１５７℃（Ｃ27Ｈ30Ｎ6Ｏ3Ｓ・Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、６Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．３−１．０（複合シグナル、９Ｈ）。
参考例１５
Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）−フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル
乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のＮ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル（２．４ｇ、５．４ミリモル、ＷＯ９２／０３４２３の記載から得られる）の溶液に、５０％ＮａＨ（０．２３ｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で１．５時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−ニトロベンゾイルクロリド（１．２ｇ、６．４ミリモル）を加え、混合物を５２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨとクロロホルムの間に分配した。有機相を分離、乾燥、濃縮すると、粗生成物２．８ｇが得られた。これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ，１０％）により精製すると、標記の化合物１．９ｇが得られた（６５％）。
融点６８−７１℃（Ｃ29Ｈ31Ｎ5Ｏ7Ｓ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
参考例１６
Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）−フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の参考例１５で得られた生成物（１．９１ｇ、０．００３２モル）の溶液を、常圧、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の存在下で１８時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を除去すると、粗生成物１．６２ｇが得られた。これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ3、６０：４：０．２）により精製すると、白色の固体０．６ｇ（３３％）が得られた。
融点９１−９４℃（Ｃ29Ｈ33Ｎ5Ｏ5Ｓ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：９．００（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｍ、５Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
参考例１７
Ｎ−（４−ニトロベンジル）−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）−フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＮ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル（３ｇ、６．７ミリモル、ＷＯ９２／０３４２３の記載から得られる）の氷浴中で冷却した溶液に５０％ＮａＨ（０．２８ｇ）を加え、得られた混合物を０℃で０．５時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−ニトロベンジルメシラート（２．３ｇ、９．９ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨとクロロホルムの間に分配した。有機相を分離、乾燥、濃縮すると、粗生成物６ｇが得られた。これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ3，６０：２：０．２）により精製すると、黄色の固体２．１２ｇ（５５％）が得られた。
融点６０−６５℃（Ｃ29Ｈ33Ｎ5Ｏ6Ｓ・０．５Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、３Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ＡＢシステム、Ｊ＝１７Ｈｚ、Ｊ＝２５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．５８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。
参考例１８
Ｎ−（４−アミノベンジル）−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）−フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル
参考例１７で得られた化合物から出発したことを除いて、参考例１６の記載の手順に従って、標記の化合物を白色の固体（４３％）として得た。
融点６９−７３℃（Ｃ29Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、５Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ＡＢシステム、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、Ｊ＝２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．６０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。
参考例１９
Ｎ−（４−ニトロベンジル）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−イソブチル−２−エトキシエチル〕−４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド
Ｎ−〔（Ｓ）−１−イソブチル−２−エトキシエチル〕−４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド（ＷＯ９２／０３４２２の記載から得られる）を用いたことを除き、参考例１７に記載の方法に従って、標記の化合物を黄色の油状物として得た（４８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｍ、９Ｈ）。
参考例２０
Ｎ−（４−アミノベンジル）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−イソブチル−２−エトキシエチル〕−４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド
参考例１９で得られた化合物を用いたことを除き、参考例１６に記載した手順に従って、標記の化合物を白色の固体として得た（４６％）。
融点６７−７２℃（Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ3Ｓ・０．５Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、５Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１６、１９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、６Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１
１−〔〔１−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）フェニル〕−３−メチルブタノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４．５−ｃ〕ピリジン
２５ｍｌフラスコ中に参考例８で得られた生成物０．９２ｇ（２．２ミリモル）を装入した。次いで、このフラスコを氷浴を用いて冷却し、水（１１ｍｌ）中の発煙ＨＣｌ（０．９ｍｌ）の溶液を加えた。フラスコを氷浴中に保持し、水（１．６ｍｌ）中のＮａＮＯ2（０．２１ｇ、３ミリモル）の溶液を滴下して加え、混合物を３０分間攪拌した。ビーカー中にサリチル酸０．３３ｇ（２．３ミリモル）を装入し、２Ｎ ＮａＯＨ６ｍｌ及び水１．５ｍｌから成る溶液を加えた。１８℃に冷却したこの溶液に、これを低温に保ちながらジアゾニウム塩を滴下して加えた。溶液の色はだんだんと深赤橙色に変化し、反応の終結に近づくと大量の橙色−黄色の固体が沈殿した。ジアゾニウム塩溶液の添加の終わり近くでは、添加の終了までｐＨが塩基性のままであるようにｐＨを調節し、かつ最終的には、ｐＨ＝３とした。ＣＨＣｌ3を用いて抽出し、溶媒を除去すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ２０％）により精製すると、橙色の固体０．６ｇが得られた（５５％）。
融点１８５−１９０℃（Ｃ31Ｈ34Ｎ6Ｏ4・Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、３−０．５（複合シグナル、９Ｈ）、１．６１（Ｓ、Ｊ＝３Ｈ）、１．５６（Ｓ、３Ｈ）。
実施例２
トランス−１−〔〔１−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）フェニル〕−３−フェニルプロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
参考例１１ｂで得られた化合物から出発したことを除いて、実施例１に記載の方法に従って、標記の化合物を橙色の固体として得た（４４％）。
融点２２８−２３２℃（Ｃ35Ｈ32Ｎ6Ｏ4・４Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、９Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（Ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、３−０．５（複合シグナル、７Ｈ）。
実施例３
シス−１−〔〔１−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）フェニル〕−３−フェニルプロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
参考例１１ａで得られた化合物から出発したことを除いて、実施例１に記載の方法に従って、標記の化合物を橙色の固体として得た（６１％）。
融点２７８−２８７℃（Ｃ35Ｈ32Ｎ6Ｏ4・Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、９Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（Ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、３−０．５（複合シグナル、７Ｈ）。
実施例４
１−〔〔１−〔〔Ｎ−〔〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）フェニル〕スルホニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕アセチル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
参考例１４で得られた化合物から出発したことを除いて、実施例１に記載の方法に従って、標記の化合物を橙色の固体として得た（２５％）。
融点１９５−２００℃（Ｃ34Ｈ33Ｎ7Ｏ6Ｓ・２Ｈ2Ｏ・０．５ＤＭＦ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ＴＭＳ）：９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｍ、７Ｈ）、７．８２（ｍ、７Ｈ）、７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、５Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、３−１（複合シグナル、９Ｈ）。
実施例５
Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）ベンゾイル〕−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル
参考例１６で得られた化合物から出発したことを除いて、実施例１に記載の方法に従って、標記の化合物を橙色の固体として得た（３０％）。
融点１７３−１８０℃（Ｃ36Ｈ36Ｎ6Ｏ8Ｓ・１．５Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ＴＭＳ）：９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、５．６０（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例６
Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）ベンジル〕−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル
参考例１８で得られた化合物を用いたことを除いて、実施例１に記載の方法に従って、標記の化合物を橙色の固体として得た（１８％）。
融点１７７−１７６℃（Ｃ36Ｈ38Ｎ6Ｏ7Ｓ・２Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、６Ｈ）、５．４３（Ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．６４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例７
Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）ベンジル〕−Ｎ−〔（Ｓ）−１−イソブチル−２−エトキエチル〕−４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド
参考例２０で得られた化合物を用いたことを除いて、実施例１に記載の方法に従って、標記の化合物を橙色の固体として得た（３５％）。
融点１７０−１７３℃（Ｃ36Ｈ40Ｎ6Ｏ6Ｓ・Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、５．３５（Ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、５Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
本発明は、新規な５−アミノサリチル酸のアゾ誘導体、これらの化合物を含む薬剤組成物、これらの製造方法、および炎症性腸疾患の治療または予防へのこれらの使用に関する。
従来技術の説明
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、胃腸管に関する未知の病因の慢性炎症疾患の群に対する一般名である。ＩＢＤは、主要な２グループ、潰瘍性大腸炎およびクローン病に分けられる。これらのどちらも再発性であり、周期的な発生と終息が特徴である。再発は外科手術の後でも起こり、そのためこの選択肢は、この疾患の特定の合併症または難治の場合のために保留されている。
スルファサラジンは、最初は１９４０年代にリウマチ様関節炎の治療のために開発されたが、現在では炎症性腸疾患のために最も広く処方される薬剤である。スルファサラジンは、アゾ結合によりスルファピリジンに結合したサリチラート（５−アミノサリチラート）から成る。スルファサラジンは、結腸細菌により分割され、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）とスルファピリジンを生成することが証明されている。スルファピリジンは、結腸でほとんど完全に吸収、代謝され、尿中に排出されるが、５−ＡＳＡは結腸ではほとんど吸収されない。スルファサラジンの副作用の大部分は、スルファピリジン部分に帰せられる（Das et al.,New Engl.J.Med.1973;289:491-495）。１９７７年に、アザド・カーンらは、潰瘍性大腸炎において、活性部分は５−ＡＳＡであり（Azad Khan,A.K.et al.,Lancet 1977;2:892-5）、スルファピリジンはキャリヤーとして働くだけであり、結腸内で５−ＡＳＡの遊離を助けることをことを実証した。この発見の後、数種の新しい５−ＡＳＡベースの薬剤、例えば５−ＡＳＡ単体またはその他のアゾ化合物（例えばオルサラジン（Olsalzine）、バルサラジン（Balsalazine）、イプサラジド（Ipsalazide））の徐放または緩効性配合が開発されている。しかし、症状の完全な終息をもたらし、引き続き再発を防止できるいかなる薬剤も現在存在しない。
最近、高レベルのＰＡＦが潰瘍性大腸炎の患者からの結腸組織の試料中に検出され（Wengrower et al.,Gastroenterology,1987;92））、ＰＡＦがこの疾患に鍵となる役割をはたし得るとの示唆があり、またＰＡＦの静脈内投与が大腸炎（Genzalez-Crusi et al.,Am.J.Pathol.1983;112:127-35及びHseuh et al.,Am.J.Pathol.1986;122:231-9）及び胃炎（Rosam et al.,Nature 1986;319:54-6及びWallace et al.,Prostaglandins 1986;31:989-98）を誘発することが認められている。
本発明は、スルファサラジンと同様に結腸内で代謝され、ＰＡＦ拮抗体活性を有する５−ＡＳＡおよび芳香族アミンを放出できる４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ部分を含む一連の化合物を開示する。本発明の化合物を用いることによって、スルファピリジンの副作用が避けられるだけでなく、５−ＡＳＡのキャリヤーとしてＰＡＦ拮抗体を用ることにより、本発明の化合物は現在の治療よりもさらに炎症性腸疾患の治療に有効である。これまでＰＡＦ拮抗体と５−アミノサリチル酸を同じ分子中に結合した化合物は文献に記載されていないので、このような方法は、完全に新規である。
発明の詳細な説明
本発明は、一般式Ｉで表される、５−アミノサリチル酸の新規なアゾ誘導体、並びにこれらの塩および溶媒和物に関する。
４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェノルアゾ部分は、ベンゼン環の３位または４位にあってもよく、
ｍは１又は２を表し、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルを表し、
ａ、ｂ及びｃは、ＣＲ2（式中、それぞれのＲ2は独立して水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表す）を表し、
Ｘは、式（ｉ）又は（ii）の基
Ａは、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨＣＯ−又は−ＯＣＯ−を表し、
Ｂは、式（iii）の基を表し、またＡが−ＣＯ−又は−ＳＯ2−を表す場合には、Ｂは式（iv）、（ｖ）、（vi）たは（vii）の基も表すことができ、
ｐは０又は１を表し、
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はアリールを表し、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＯＯＲ5又は−ＣＯＮＲ5Ｒ6を表し、
またＡが−ＣＯ−又は−ＳＯ2−を表す場合には、Ｒ4は−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6又は−ＮＲ7ＳＯ2Ｒ5も表すことができ、
又はＲ3及びＲ4は、一緒になってＣ2〜Ｃ6−ポリメチレン鎖を形成し、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｗは、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＳＯ2−を表し、
Ｒ8はアリールを表し、
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6又は−ＳＯ2Ｒ5を表し、
Ｒ10は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、アリール又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｚは、−（ＣＨ2）qＣＯ−又は−（ＣＨ2）r−を表し、
ｑは、０、１又は２を表し、
ｒは、１または２を表し、
Ｒ11は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、
又はＲ12及びＲ13は一緒になってＣ2〜Ｃ6−ポリメチレン鎖を表し、
Ｒ14は、−ＣＯＲ15、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ15、−ＣＯＮＲ16Ｒ17、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＲ15、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17を表し、
Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ6−ハロアルキルを表し、
Ｒ16及びＲ17は、独立して、水素、またはＲ15のために開示されたいずれかのものを表す）を表わし、
上記の定義中のアリールは、すべて、フェニル、又はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ若しくはＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノから独立して選定した１個、２個、３個もしくは４個の基で置換されたフェニルを表す。
また、本発明は、式Ｉの化合物または薬剤的に受容できるこれらの塩もしくは溶媒和物の有効量を、一種またはこれ以上の薬剤的に受容できる賦形剤と混合して成る薬剤組成物を提供する。
さらに、本発明は、ヒトを含む動物中の炎症性腸疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物または薬剤的に受容できるこれらの塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、さらに、ヒトを含む動物中の炎症性腸疾患の治療または予防のための、式Ｉの化合物または薬剤的に受容できるこれらの塩または溶媒和物の使用も提供する。
本発明は、式Ｉの化合物または薬剤的に受容できるこれらの塩もしくは溶媒和物の有効量のこれらを必要とする患者への投与を含んで成る、ヒトを含む動物中の炎症性腸疾患の治療または予防のための方法も提供する。
また、本発明は、
（ａ）式IIのアミン
（ｂ）式IIのアミンを５−ニトロソサリチル酸と反応させるか、又は
（ｃ）次式のニトロソ誘導体
（ｄ）希望する場合には、ステップ（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の後に、式Ｉの化合物を酸または塩基と反応させて相当する塩を得ることから成る、
式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
式Ｉの化合物は、１個またはこれ以上の非対称中心を有することができ、これは立体異性体を生成することができる。本発明は、それぞれの立体異性体ならびにこれらの混合物にも関する。さらに、本発明の一部の化合物は、シス／トランス異性を示す場合もある。本発明は、それぞれの幾何異性体およびこれらの混合物も含む。
上記の定義において、基または基の一部としての用語Ｃ1〜Ｃn−アルキルは、１個からｎ個の炭素原子を含む直線または分枝状のアルキル基を意味する。従って、ｎが４の場合には、これは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。ｎが６の場合には、これは、なかでもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルを含む。
Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基は、２個から６個の炭素原子を有し、さらに１個またはそれ以上の二重結合を有する直線または分枝状のアルキル基を意味する。その例には、ビニル、１−及び２−プロペニル、１−、２−及び３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−、２−、３−及び４−ペンテニル、並びに１−、２−、３−、４−及び５−ヘキセニルが含まれる。
Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル基は、２個から６個の炭素原子を含み、さらに１個またはそれ以上の三重結合を有する直線または分枝状のアルキル基を意味する。その例には、なかでもエチニル、１−及び２−プロピニル、１−、２−及び３−ブチニル、１−、２−、３−及び４−ペンチニル、並びに１−、２−、３−、４−及び５−ヘキシニルが含まれる。
用語のハロゲン又はその略語のハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
基または基の一部としてのＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
Ｃ2〜Ｃ6−ポリメチレン鎖は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンを表す。
基または基の一部としての用語Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、エーテル官能基の酸素原子への上記のようなＣ1〜Ｃ4−アルキル基の結合から誘導された基を意味する。その例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシが含まれる。
用語Ｃ1〜Ｃn−ハロアルキルは、同一または異なっていてもよい１個またはそれ以上のハロゲン原子（すなわち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）によるＣ1〜Ｃn−アルキル基の１個またはそれ以上の水素原子の置換により生成する基を表す。ｎが４の場合には、その例には、トリフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、１−及び２−クロロエチル、１−及び２−フルオロエチル、１−及び２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、１−、２−及び３−フルオロプロピル、１−、２−及び３−クロロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−、２−、３−及び４−フルオロブチル、１−、２−、３−及び４−クロロブチル、並びにノナフルオロブチルが含まれる。ｎが６の場合には、その例には、トリフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、１−及び２−クロロエチル、１−及び２−フルオロエチル、１−及び２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、１−、２−及び３−フルオロプロピル、１−、２−及び３−クロロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−、２−、３−及び４−フルオロブチル、１−、２−、３−及び４−クロロブチル、ノナフルオロブチル、１−、２−、３−、４−及び５−フルオロペンチル、１−、２−、３−、４−及び５−クロロペンチル、１−、２−、３−、４−、５−及び６−フルオロヘキシル、並びに１−、２−、３−、４−、５−及び６−クロロヘキシルが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−ハロオキシ基は、同一または異なっていてもよい１個またはこれ以上のハロゲン原子によるＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１個またはそれ以上の水素原子の置換により生成する基を表す。その例には、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、クロロエトキシ、フルオロエトキシ、ヨードエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、フルオロブトキシ、及びノナフルオロブトキシが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基は、カルボニル基へのＣ1〜Ｃ4−アルキル基の結合から生成する基を表す。その例には、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、及びブタノイルが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ基は、エーテル官能基の酸素原子へのＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基の結合から生成する基を表す。その例には、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、及びブタノイルオキシが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基は、カルボニル基へのＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の結合から生成する基を表す。その例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル基は、スルホニル基へのＣ1〜Ｃ4−アルキル基の結合から生成する基を表す。その例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、及びｔ−ブチルスルホニルが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルフィニル基は、スルフィニル基へのＣ1〜Ｃ4−アルキル基の結合から生成する基を表す。その例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、及びｔ−ブチルスルフィニルが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ基は、チオエーテル官能基の硫黄原子へのＣ1〜Ｃ4−アルキル基の結合から生成する基を表す。その例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、及びｔ−ブチルチオが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ基は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基によるアミノ基の水素原子の置換から生成する基を表す。その例には、アセトアミド、プロパンアミド及びイソプロパンアミドが含まれる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基によるＣ1〜Ｃ4−アルキル基の水素原子の置換から生成する基を表す。その例には、なかでもメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−プロポキシエチル、２−イソプロポキシエチル、２−ブトキシエチル、２−イソブトキシエチル、２−ｓ−ブトキシエチル、２−ｔ−ブトキシエチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、１−プロポキシエチル、１−イソプロポキシエチル、１−ブトキシエチル、１−イソブトキシエチル、１−ｓ−ブトキシエチル、及び１−ｔ−ブトキシエチルが含まれる。
アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基は、上記に定義したアリール基によるＣ1〜Ｃ4−アルキル基の水素原子１個の置換から生成する基を表す。その例には、なかでも、ベンジル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、２−フェニルブチル及び１−フェニルブチルであり、ここで、フェニル基はアリール基の定義に記載したように置換されていてもよい。
本発明の好ましい実施例において、Ｘは式（ｉ）の基を表し、従って式Ｉａ
式Ｉａの化合物の範囲内で、Ａが−ＣＯ−を表すものが好ましい。さらに好ましくは、Ａが−ＣＯ−を表し、かつＢが式（iii）、（ｖ）又は（vii）の基を表す。さらに好ましくは、下記の式Ｉａの化合物のグループである。
１）Ａが−ＣＯ−を表し、Ｂが式（iii）の基を表し、かつｐが０を表すもの、
２）Ａが−ＣＯ−を表し、Ｂが式（ｖ）の基を表し、かつＲ3がＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はアリールを表すもの、及び
３）Ａが−ＣＯ−を表し、Ｂが式（vii）の基を表すもの。
本発明の別の好ましい実施例では、Ｘは式（ii）の基を表し、これにより式Ｉｂ
式Ｉｂの化合物の範囲内で、ｍが１を表すものが好ましい。ｍが１を表し、Ｒ12がＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、かつＲ13が水素を表す式Ｉｂのこれらの化合物がより好ましい。さらに好ましくは、ｍが１を表し、Ｒ12がＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、Ｒ13が水素を表わし、かつＲ14が−ＣＯＲ15、−ＣＯＯＲ15又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＲ15を表す式Ｉｂのこれらの化合物である。特に好ましい式Ｉｂの化合物は、ｍが１を表し、Ｒ12がＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、Ｒ13が水素を表わし、Ｒ14が−ＣＯＲ15、−ＣＯＯＲ15又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＲ15を表わし、かつＲ15がＣ1〜Ｃ6−アルキルを表すこれらの化合物である。
式Ｉの化合物は、塩基性の窒素原子を含み、従ってその結果、これらは酸と塩を形成できるが、これも本発明の範囲内に入る。これらの塩の性質に関して制限はないが、ただし、治療の用途に使用される場合には、これらは、この分野で広く公知のように、薬剤として受容できること、すなわち、これらは遊離の化合物と比較して活性の低下または毒性の増加がない薬剤であることが条件である。これらの塩の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸または燐酸との塩、および有機酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸との塩、ならびにその他のこの分野の専門家に広く公知の鉱酸および有機酸との塩が含まれる。
本発明の化合物は、またカルボキシル基を含み、その結果、これらは、塩、好ましくは薬剤として受容できる塩を形成することができる。これらの塩の例には、無機陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛などとの塩、および薬剤的に受容できるアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン等で形成される塩が含まれる。
塩は、通常の方法により、遊離の式Ｉの化合物を十分の量の希望する酸または塩基と反応させて生成させて調製される。遊離化合物およびこれらの塩は、一部の物理化学的性質、例えば極性溶剤中への溶解度が異なるが、これらは、本発明の目的に対しては等価である。
本発明の化合物は、非溶媒和でも、溶媒和の形、例えば水和の形でも存在できる。一般に、薬剤として受容できる溶媒、例えば水、エタノール及び類似物質との溶媒和した形は、本発明の目的に対しては非溶媒和の形と等価である。
本発明の一部の化合物は、異なるジアステレオ異性体および／または光学異性体として存在できる。ジアステレオ異性体は、通例の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離できる。光学異性体は、光学分割のいずれの通例の方法を用いて分割しても、光学的に純粋の中間体を得ることができる。このような分割は、一般式Ｉの生成物ではもちろん、いかなるキラル合成中間体でも実施できる。光学分割法は、キラル相におけるクロマトグラフィーによる分離またはジアステレオ異性体対の形成、二種の鏡像異性体の分割および引き続く回収を含む。光学的に純粋な異性体は、鏡像特異性合成を用いてそれぞれ個別に得ることもできる。本発明は、個別の異性体、および合成によるか又は物理的な混合物により得られたかを問わずこれらの混合物（すなわちラセミ混合物）も含む。
さらに、本発明の一部の化合物は、シス／トランス異性も示すことがある。幾何異性体は、通常の方法、例えばクロマトグラフィー又は再結晶により分離できる。このような分離は、式Ｉの製品についても、あるいはこれらの合成の中間体についても実施できる。個別の異性体は、立体特異性合成によっても得ることができる。本発明は、それぞれの幾何異性体およびこれらの混合物も含む。
本発明は、また式Ｉの化合物の製造のための方法も提供する。一般に、これらは下記のスキームに記載の方法を用いて得ることができる。
４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ部分は、ベンゼン環の３位または４位にあってもよい。
アミノ基は、ベンゼン環の３位または４位にあってもよい。また、
ａ、ｂ、ｃ、ｍ、Ｒ1及びＸは上記に定義したものである。
式Ｉの化合物は、式IIの化合物から製造でき、その第１ステップとして、例えば亜硝酸または亜硝酸ナトリウムと、塩酸の存在下で好適な溶剤、例えば水または水／酢酸混合物中、好ましくは−１５℃と＋５℃の間の温度、反応時間は３０分から２時間の間で処理して、IIを相当するジアゾニウム塩へ変換することを含む経路によって製造できる。最後に、アゾ結合の生成のために有機合成で通常用いられる条件下で、ジアゾニウム塩をサリチル酸を用いて処理して式Ｉの化合物が得られる。一般に、この反応はわずかにアルカリ性の状態で、０℃から室温の間の温度において、好ましくは３０分から１２時間の反応時間で実施される。
あるいは、式Ｉの化合物は、アゾ結合生成のための文献に記載されているその他の方法、例えば報告された条件下でアミンをニトロソ化合物とカプリングさせることにより製造することができ、一般に反応物質を好適な溶剤、例えば酢酸中で加熱して製造できる。このような縮合は、５−ニトロソサリチル酸を式IIの化合物と反応させるか、又は５−アミノサリチル酸を式IIの化合物のニトロソ誘導体（すなわち、ＮＨ2基の代わりにＮＯ基を有する他はIIと類似した化合物）と反応させるかのいずれかにより実施できる。IIのニトロソ誘導体は、標準の方法、例えばIIのアミノ基の部分酸化によるか、又は以下に説明するように、正確には式IIの化合物の前駆体である相当するニトロ誘導体（すなわち式IIIの化合物）の部分還元により製造できる。
式IIのアミンは、下記の手順を用いて製造できる。この分野の専門家には明白なように、所定の式IIの化合物を製造するために用いる正確な方法は、その化学構造により異なるであろう。
一般に、式IIの化合物は、下記のスキームに示すように、式IIIの化合物中に存在するニトロ基の還元により製造できる。
ニトロ基およびアミノ基は、ベンゼン環の３位または４位にあってもよく、また、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、Ｒ1及びＸは上記に定義したものである。
この還元は、分子中に存在するその他の官能基に適合した、芳香族ニトロ基のためのいかなる公知の還元剤を用いても実行できる。好適な還元剤の例には下記のものがある。好ましくは室温と溶剤の沸点温度との間の温度、さらに好ましくは５０〜６０℃の間の温度において、好適な溶剤、例えばエタノール−水混合物中、広範囲のｐＨ条件におけるＺｎ。好適な溶剤、例えば水と有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、エタノール又はピリジンとの混合物中のＮａ2Ｓ2Ｏ4。好適な有機溶剤、例えば水とアルコール、例えばエタノールとの混合物中で広範囲のｐＨ条件におけるＳｎＣｌ2。広範囲のｐＨ条件におけるＳｎ又はＦｅ。好適な有機溶剤、例えばエタノール中の好適な触媒、例えばＳｎ、Ｃｏ又はＰｄ塩の存在下のＮａＢＨ4。Ｐｄ／Ｃの存在下でのギ酸またはギ酸アンモニウム。
あるいは、還元は、好ましくは室温と溶剤の沸点温度との間の温度、好ましくは大気圧と１０気圧との間の圧力において、好ましくは１〜４８時間の間の反応時間で、好適な溶剤、例えばアルコール中で触媒、例えば活性炭担持パラジウムの存在下で水素化して実行できる。
式IIIのニトロ化合物は、スキーム１、２及び３に要約した以下に説明する方法のいくつかにより製造できる。
ニトロ基は、ベンゼン環の３位または４位にあってもよい。
Ｑは、３−又は４−ニトロフェニル基を表す。
Ｇは、好適な脱離基、例えばクロロ又は−ＯＰｈを表す。
Ｐは、アミノ保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
Ｙは、基ＣＯ2Ｈ（式XIXの酸を生じる）又は基ＳＯ2Ｃｌ（式XXのスルホニルクロリドを生じる）を表し、また
ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｗ及びＺは上記に定義したものである。
Ｘが式（ｉ）の基を表す式IIIのニトロ化合物は、スキーム１に示すように、一般に式IVの化合物から、式ＱＢＣＯＣｌ（VI）の酸塩化物、式ＱＢＳＯ2Ｃｌ（VII）のスルホニルクロリド、式ＱＢＯＣ（＝Ｏ）Ｇ（VIII）の化合物、式ＱＢＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ（IX）の化合物または式ＱＢＮ＝Ｃ＝Ｏ（Ｘ）の化合物との反応により製造できる。この反応は、プロトン捕捉性アミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で、好適な溶剤中で実行されるが、あるいは塩基自身を溶剤として使用する方法もある。好適な溶剤の例には、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びクロロホルム、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン、並びに芳香族炭化水素、例えばベンゼン及びトルエンが含まれる。反応は、好ましくは０℃と溶剤の沸点との間の温度で行う。酸塩化物の代わりに、相当する無水物も使用できる。式Ｘのイソシアナート誘導体は、あらかじめ調製しておくか、または公知の方法、例えばトリエチルアミンの存在下でのジフェニルホスホリルアジドとの反応により式ＱＢＣＯ2Ｈ（Ｖ）の相当する酸誘導体からその場で生成させてもよい。
あるいは、Ｘが式（ｉ）の基、かつＡが−ＣＯ−を表す式IIIの化合物は、式IVのアミンと式ＱＢＣＯＯＨ（Ｖ）のカルボン酸との脱水法によっても製造できる。この方法は、便利なアミド結合形成の反応、例えば適当な縮合剤、例えばジイミド、すなわちジシクロヘキシルカルボジイミドの単独または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの組み合わせの存在下でアミンを酸と反応させて実行できる。この反応は、不活性溶剤、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン若しくはクロロホルム、エーテル、例えばテトラヒドロフラン若しくはジオキサン、アセトニトリル、又は置換アミド、例えばジメチルホルムアミド中で行う。この反応は、好ましくは０〜６０℃の間の温度で好ましくは６〜２４時間の反応時間で行う。
あるいは、Ｘが式（ｉ）の基、かつＢが式（iv）または（vii）の基を表す式IIIの化合物は、スキーム２に示すように、式XIII〜XVIIIの化合物を用いて処理して式XI又はXIIの化合物から製造できる。この反応は、IVをIIIに変換する場合に上記と同じ実験条件で行う。
式XI及びXIIの化合物は、IIIの合成の場合にスキーム１で記載した一般的方法を用いて製造できるが、ただし、スキーム２に記載するように、式XIXの酸（またはその相当する酸塩化物または無水物）からか、またはアミノ官能がアミノ保護基（Ｐ）を用いてブロックされている式XXのスルホニルクロリドから出発した点が異なる。アミノ保護基としては、この分野で公知のいかなるアミノ保護基、例えばグリーン（Greene T.W.,”Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley & Sons,New York,1981）に記載されているもの、例えばｔ−ブトキシカルボニル基が使用できる。この場合、式XI及びXIIの化合物を得るためには、保護基を除くための引き続くステップが必要となるであろう。脱プロトンは、公知の方法、例えば上記の一般引用文献に記載されている方法を用いて行う。
Ｘが式（ii）の基を表す式IIIのニトロ誘導体は、スキーム３に示すように、式Ｑ（ＣＨ2）qＣＯＣ1（XXII）の酸塩化物または式Ｑ（ＣＨ2）rＬ（XXIII）（式中、ｑ及びｒは上記に定義されており、Ｑは４−又は３−ニトロフェニル基、かつＬは良い脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスロニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す）との反応により、式XXIの化合物から製造できる。この反応は、好適な非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で塩基、例えば水素化ナトリウムを用いて処理し、引き続き好ましくは０℃と溶剤の沸点との間の温度において式XXII又はXXIIIの化合物を用いて処理して実行できる。
あるいは、式IIのアミノ化合物は、式IIIのニトロ化合物の製造のためのスキーム１、２及び３に記載の手順と同様の手順を用いて直接得ることができ、これを下記のスキームに要約する。
ある場合には、非保護の形のアミノ基を直接用いて上記の反応を実行できるが、一般には、化合物Ｖ’−Ｘ’、XIII’−XVIII’及びXXII’−XXIII’の重合を防ぐために、このアミノ基を保護する必要があり、その方が便利である。この分野で利用できるいかなるアミノ保護基、例えばＴ．Ｗ．グリーン（上記文献）に記載されているものがこの場合に使用できる。この場合、式IIのアミンは、報告された条件下、保護されたアミンII’の脱保護により得られる。
式IVの化合物は、下記のスキーム４に記載の方法で製造できる。
第１ステップ（ステップＡ）では、式XXIVの化合物は、プロトン捕捉剤であるアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、例えばハロゲン化炭化水素のような好適な溶剤、例えばクロロホルム中で、好適な温度、好ましくは室温から溶剤の沸点の間の温度において、化合物XXVと反応させて式XXVIの化合物とする。
式XXVIの化合物を還元（ステップＢ）すると、式XXVIIの化合物となる。この還元は、触媒、例えば活性炭担持パラジウムの存在下で、好適な溶剤、例えばアルコール中、好ましくは室温から溶剤の沸点の間の温度、常圧から１０気圧までの圧力において、好ましくは反応時間１〜４８時間で水素化して行うことができる。あるいは、この還元は、好適な還元剤、例えばＮａ2Ｓ2Ｏ4を用いて好適な溶剤、例えば水と有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、エタノール又はピリジンとの中で行うこともできる。
ステップＣにおいて、式XXVIIの化合物は、式Ｒ1Ｃ（＝ＮＨ）ＯＲ18・ＨＴのイミノエーテル塩（XXIX、式中、Ｒ1は上記のものを表し、Ｒ18はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｔはハロゲンを表す）と一緒に、例えばアルコールのような好適な溶剤、例えばエタノール中で反応させて式XXVIIIの化合物とする。この反応は、好ましくは室温と溶剤の沸点の間の温度、好ましくは反応時間６〜４８時間で行う。あるいは、イミノエーテルの代わりに、式Ｒ1ＣＯＯＨ（XXX）のカルボン酸、式Ｒ1ＣＯＴ（XXXI）の酸ハロゲン化物、式（Ｒ1ＣＯ）2Ｏ（XXXII）の酸無水物または式Ｒ1Ｃ（ＯＲ18）3（XXXIII）のトリアルキルオルトエステル（式中、Ｒ1、Ｔ及びＲ18は上記のものを表す）を用いることもできる。
最後に、式XXVIIIの化合物のピペリジン窒素原子を脱保護すると（ステップＤ）、式IVの化合物となる。この脱保護に使用する試薬および用いる反応条件は、存在する保護基の性質により左右される。すなわち、保護基がｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、脱保護は、酸（例えば、無機酸、例えば塩酸、リン酸、硫酸または類似のもの、あるいは有機酸、例えばトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸）を用いて、好適な溶剤、例えば水、アルコール（例えばメタノール）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）又はハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）中、好ましくは０℃から室温の間の温度において処置して行うことができる。
式XXIの化合物は、特許出願ＷＯ９２／０３４２２及びＷＯ９２／０３４２３中に開示された方法に従って製造できる。
式Ｖ、Ｖ’、XIII、XIII’及びXIXの酸ならびに式VII、VII’、XIV、XIV’及びXXのスルホニルクロリドは、市場で入手可能であるか、文献中に広く記載されているか、又は、この分野の専門家に広く公知であり市場で入手できる製品や文献中にすでに報告されている製品から出発する広く利用されている方法により製造できる。これらの方法の例には、アルキル化、アシル化、芳香族環のニトロ化、二重結合への共役付加、二重結合生成のためのウイッティッヒ反応、スルホンアミドの製造、還元アミノ化、および類似の方法が含まれる。これらの反応は、すべてそれ自身が公知であり、かつ報告された条件に従って実行できる。
式VIII、IX、XVI及びXVIIの化合物は、通常の方法、例えばクロロギ酸フェノールを用いる処理を用いて、相当するアルコールとアミンから容易に製造できる。
式Ｘ及びXVIIIのイソシアナートは、それぞれ式Ｖ及びXIIIの相当する酸から、下記のステップから成る連続反応により製造できる。例えば、ジフェニルホスホリルアジドを用いる処置によるアシルアジドへの酸の変換、および引き続くイソシアナートへの上記のアシルアジドのクルチウス転位がある。カルボン酸からイソシアナートを製造するためのこの連続反応は、文献に広く記載されており、報告された条件に従って実行できる。
式XXII、XXIII、XXIV、XXV及びXXIX〜XXXIIIの化合物は、市場で入手可能であるか、文献に広く記載されているか、または市場で入手できる製品から出発してこの分野で公開されている方法と類似した方法により製造できる。
上記のように、本発明の一部の化合物は、シス／トランス異性化を示すことがあり、すなわち、Ｘが式（ｉ）の基を表しＢが式（ｖ）の基を表すこれらの式Ｉの化合物である。多くの場合、これらの化合物は、２種の異性体の混合物として得られ、これらは純粋の形の個別の化合物を得るために分離する必要がある。このような分離は、式Ｉの最終製品で行うことができるけれども、合成のこれ以前の段階、例えば式II又は式Ｖの相当する化合物について行う方が好ましい。それにもかかわらず、混合物からの分離により個別の異性体を得ることが可能であっても、これらのプリカーサーを製造するために有用な立体選択的方法があることが大いに望ましいであろう。
本発明の好ましい化合物の一種の製造において鍵となる中間体は、シス３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸である。この形式の化合物は、一般に、ウイッティッヒ−ヘルナー反応を用いて、文献に報告されている標準条件下で製造され、これには、ベンゾフェノン誘導体、この場合には４−ニトロベンゾフェノンのトリエチルホスホノアセタートを用い、塩基たとえば水素化ナトリウムの存在下、室温から溶剤の沸点の間の温度における処理が含まれる。しかし、この反応から得られる生成物は、常に３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸のシスとトランス異性体の混合物であり、純粋のシス異性体を得るためにこれを分離しなければならない。最近、この反応の実験条件を変更することにより、この酸のシス異性体をはるかに高い立体選択率で得ることができることを意外にも発見した。この反応は、電子吸引性基、例えばハロゲン、トリフルオロメチル、エステル又はシアノ基を２個の芳香族環の一方の４位に有するその他のシス−ジフェニルプロペン酸を得るためにも利用できる。我々の最善の知識から見て、これはベンゾフェノン誘導体のための立体特異性ウイッティッヒ反応の最初の報告である。
従って、シス３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸を製造するための新規な立体選択的な方法を提供することも本発明の別の目的である。この方法は、４−ニトロベンゾフェノンを、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルトリメチルシリルアセタートとバルキーなアミデュア（amidure）、例えばジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン又はテトラメチルピペリジンをブチルリチウムと一緒に処理して生成するものとを処理して製造されるＣ1〜Ｃ6−アルキルトリメチルシリルアセタートの陰イオンと、温度−７８℃〜−１０℃において、好適な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジメトキシエタン中で反応させ、引き続き得られたエステルを加水分解することを含む。
本発明の化合物は、炎症性腸疾患の治療または予防に有用である。上記のように、これらの化合物は、結腸内で細菌分解を受け、５−アミノサリチル酸および式IIのＰＡＦ拮抗体を遊離する。ＰＡＦ拮抗体としての式IIの化合物の活性は、試験１及び２を用いて試験できる。炎症性腸疾患の治療における式Ｉの化合物の効果は、試験３を用いて測定できる。
試験１−ＰＡＦにより誘発される血小板凝集の抑制
血小板凝集試験は、ボーン（Born,J.Physiol.,1962,162,67）の方法により行った。ニュージーランド種雄ラビット（体重２〜２．５ｋｇ）から心臓穿刺により、３．１６％クエン酸ナトリウム中（血液９容に対して１容）に血液を採取した。血液を３００Ｇで１０分間、４℃で遠心分離して血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を得た。さらに３０００Ｇで１０分間遠心分離して得た血小板の少ない血漿（ＰＰＰ）を用いてＰＲＰを希釈した。血小板数を３×１０5細胞／ｍｍ3に調整した。Ｃ18−ＰＡＦ（１５ｎＭ）により血小板凝集を誘発し、凝集計クロノログ（Chronolog）５６０を用いてこれを測定した。活性はＩＣ50値、すなわち血小板凝集反応を５０％抑制するために必要な薬剤の濃度として表した。その結果を下記の表Ｉに記載し、その中で、試験した化合物は下記のものである。
体重１８０〜２２０ｇの雄スプラーグ−ドーリーラットをペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔した（５０ｍｇ／Ｋｇ，腹腔内）。ベックマン（Beckman）Ｒ611記録計器に接続したスタタン（Stathan）圧力トランスデューサーを用いて、左頸動脈からの血圧を記録した。右および左の大腿静脈にカテーテルを挿入して、供試化合物およびＰＡＦ（０．５μｇ／Ｋｇ）を注入した。供試化合物は、ＰＡＦの３分前に、静脈内注射（１ｍＬ／Ｋｇ、生理食塩水中に溶解）した。血圧を監視し、対照群に対するＰＡＦ誘発高血圧の抑制割合を算出した。結果はＩＤ50値、すなわち高血圧を５０％抑制するために必要とした供試化合物の投与量で表した。結果は表IIに記載したが、ここで供試化合物は試験１と同一のものである。
体重２２０〜２４０ｇの雄スプラーグ−ドーリーラットを用いた。試験の前３６時間、動物に試料を摂取させなかった。この期間に、リットルあたりにグルコース２００ｇ、ＮａＣｌ０．３０ｇ、ＫＣｌ７４．６ｍｇ並びにセンノシドＡ及びＢ２ｍｇ／ｍＬを含む調剤１５ｍＬを含む水を飲ませた。次いで、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ、２０％エタノール１ｍＬ中に６０ｍｇ）の単回結腸内点滴により結腸炎を誘発させた。供試化合物を用いる処置は、ＴＮＢＳ投与（０日日）の２日前から開始し、６日目までの試験期間中継続した。供試化合物は、１００ｍｇ／Ｋｇの投与量で強制経口投与した。７日目に、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）、トロンボキサンＢ2（ＴＢＸ2）及びロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）の管腔内放出を測定するために、ラットを結腸内透析し、これを炎症マーカーとして使用した。透析液中のエイコサノイド濃度を比放射性免疫試験法により測定した。次いで、動物を屠殺し、すでに定まっている基準（Videla et al.,Gut,1994,35:1090-1097）に従って、結腸の損傷を巨視的および組織学的に検査した。実施例３の供試化合物を用いて得た結果を図１〜４に要約する。
図１は、７日目における結腸損傷の総損傷得点（巨視的および組織学的評価）の結果を示す。
図２、３及び４は、７日目におけるエイコサノイド（ＰＥＧ2、ＴＸＢ2、及びＬＴＢ4）の結腸内放出を示す。
これらの図の結果は、式Ｉの化合物の投与が、対照群と比較すると、ＴＮＢＳ結腸損傷を著しく低下させることを示している（ｐ＜０．０５）。その上、式Ｉの化合物を用いる処理は、試験した炎症マーカー（ＰＧＥ2、ＴＸＢ2及びＬＴＢ4）のすべての結腸内での放出を著しく低下させるので、これらマーカーの放出に影響を及ぼすことも示している（３ケースともｐ＜０．０５）。従って、我々は、ラットにおける炎症性腸疾患の実験的な誘発により起きる損傷の軽減において本発明の化合物の有効性を証明した。
本明細書で開示した化合物の活性により、本発明は、さらに、本発明の化合物と賦形剤および場合によればその他の助剤を必要ならば含む組成物も提供する。
本発明の製品は、通常、ヒトを含む哺乳動物に経口により投与される。しかし、これらには他の投与方法、例えば、非経口または直腸投与も適用でき、後者は、直腸に極限した炎症性腸疾患を有する患者のために選択される経路である。
経口投与のための本発明による固体組成物には、圧縮錠剤、分散性粉剤、顆粒剤およびカプセル剤が含まれる。錠剤の場合に、活性成分は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばラクトース、デンプン、マンニトール、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム；顆粒化および崩壊剤、例えばコーンスターチ、ゼラチン、微結晶性セルロース又はポリビニルピロリドン；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクと混合させる。錠剤は、消化管中における崩壊および吸収を遅らせ、結腸における局所作用をさせるための公知の技術により被覆してもよい。胃溶剤皮および腸溶剤皮の被覆錠剤は、砂糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はアクリル樹脂を用いて製造できる。持続作用性錠剤は、退行性浸透（retrogressive osmosis）を与える賦形剤、例えばガラクツロン酸ポリマーを用いて得ることができる。経口使用のための調剤は、吸収性の材料、例えばゼラチンの硬質カプセル剤としても調製でき、その際、活性成分は不活性固体希釈剤および潤滑剤、またはのり状材料、例えばエトキシル化飽和グリセリドと混合させる。軟質カプセル剤も可能であり、その際、活性成分は水または油状媒体、例えばやし油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合させる。
水を加えることによる懸濁液の製造に好適な分散性粉剤および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム、キサンタンゴム、アラビアゴム、及び一種以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルと混合させて製造する。その他の賦形剤、例えば甘味剤、矯正剤および着色剤も存在してもよい。
経口投与のための液状組成物には、通常使用される不活性希釈剤、例えば蒸留水、エタノール、ソルビット、グリセリン、又はプロピレングリコールを含む乳化液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を含む。このような組成物は、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、矯正剤、保存剤および緩衝剤などのアジュバントを含んでいてもよい。
本発明による非経口投与のための注射のための調剤には、無毒性で非経口に受容性の希釈剤または溶剤中の滅菌した水性または非水性液剤、懸濁剤または乳剤が含まれる。水溶液または懸濁媒体の例は、注射用蒸留水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。非水性溶剤または懸濁剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性油、例えばオリーブ油、またはアルコール、例えばエタノールである。これらの組成物は、湿潤剤、保存剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含んでいてもよい。これらは、あらゆる公知の方法により滅菌しても、または使用の直前に滅菌水またはその他の滅菌した注射用媒体に溶解できる滅菌固体組成物の形に製造しもよい。すべての成分が滅菌されている場合には、これらが滅菌環境内で製造された場合には、注射剤は滅菌に保たれる。
本発明の製品は、また、懸濁液や乳化液はもちろん水性や油性の溶液を含む座薬または浣腸薬の形で直腸に投与してもよい。このような組成物は、この分野の専門家には広く公知の標準手順に従って調製される。例えば、座薬は、活性成分を通常の座薬ベース、例えばココアバター又はその他のグリセリドと混合して製造できる。
投与の量および頻度は、患者の症状、年齢および体重、ならびに投与経路に従って変化する。例えば、本発明の化合物は、ヒトの患者に経口または直腸経由で、大人に対して日量約１０〜約１００００ｍｇ、好ましくは１００〜５０００ｍｇを投与し、これは、単回投与でも分割投与でもよい。しかし、特殊な場合で、かつ治療する医師の判断により、さらに広範囲での投与も必要となるかもしれない。
以下に、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、浣腸剤および注射用薬剤の代表的な配合の例を記載する。これらは、標準的な手順で製造でき、炎症性腸疾患の治療に有用である。
参考例１
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（アミノメチル）ピペリジン
ＣＨＣｌ3（３００ｍｌ）中の４−（アミノメチル）ピペリジン（４０ｇ、０．３５モル）の冷（０℃）溶液に、ＣＨＣｌ3（３００ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカルボナート（３９．２ｇ、０．１７モル）の溶液を加え、反応混合物を低温で４８時間攪拌した。得られた溶液をＨ2Ｏを用いて洗浄し、水相をＣＨＣｌ3用いて２回抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去すると、粗生成物５４．１ｇが得られ、これは次のステップにそのままで直接使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：４．１１（ブロードｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．８−０．８（複合シグナル、７Ｈ）。
参考例２
４−〔〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル〕メチルアミノ〕−３−ニトロピリジン
ＣＨＣｌ3（３００ｍｌ）中の参考例１で得られた生成物（３４．６６ｇ、０．１６モル）及びトリエチルアミン（２４．７５ｍｌ）の冷（０℃）溶液に、ＣＨＣｌ3（２５０ｍｌ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（３０．７ｇ、０．１９モル）を加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。得られた溶液を０．５Ｎ ＮａＯＨを用いて洗浄し、水相をＣＨＣｌ3用いて２回抽出した。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、粗生成物６３ｇが得られた。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製すると、黄色の固体２６．３ｇ（４８％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ブロードｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ブロードｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．８−０．８（複合シグナル、５Ｈ）。
参考例３
３−アミノ−４−〔〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル〕メチルアミノ〕ピリジン
ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の参考例２で得られた生成物（２６．２ｇ、０．０７７モル）の溶液を大気圧、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．８３ｇ）の存在下で１８時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮すると粗生成物（２２．９ｇ、９６％）が得られ、これをそのままで次のステップに使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：７．６５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ブロードｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ブロードｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．８−０．８（複合シグナル、５Ｈ）。
参考例４
１−〔〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
ＥｔＯＨ（３５０ｍｌ）中の参考例３で得られた生成物（２２．９ｇ、０．０７モル）の溶液に、エチルアセトイミダート・ヒドロクロリド（９．２ｇ、０．０７４モル）を加え、混合物を４時間加熱、還流した。第二の等量のエチルアセトイミダート・ヒドロクロリド（９．２ｇ、０．０７４モル）を加え、混合物をさらに１８時間加熱、還流した。最後に、第三の等量のエチルアセトイミダート・ヒドロクロリド（９．２ｇ、０．０７４モル）を加え、混合物を４時間以上加熱した。得られた溶液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨＣｌ3と０．５Ｎ ＮａＯＨの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、残留物となるまで濃縮し（３０ｇ）、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ、１０％）により精製すると、標記の化合物が黄色の固体として得られた（２３．４ｇ、９５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ブロードｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ブロードｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．２−１．０（複合シグナル、５Ｈ）。
参考例５
１−〔（４−ピペリジル）メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の参考例４で得られた生成物（２３．１ｇ、０．０７モル）の冷（０℃）溶液に、６．５Ｎ ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン溶液（４４ｍｌ）を滴下して加えた。添加が終了した後に、混合物を室温で２時間攪拌し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を氷浴中で冷却し、１Ｎ ＮａＯＨを加え、得られた溶液をＣＨＣｌ3を用いて抽出した（３回）。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると黄色の固体（１５．８ｇ、９８％）となった。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ブロードｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ブロードｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２−１．０（複合シグナル、６Ｈ）。
参考例６
３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）酪酸
ａ）３−メチル−３−フェニルブチロニトリル
ＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）中の１−クロロ−２−メチル−２−フェニルプロパン（１５０ｇ、０．８８９モル）及びＮａＣＮ（５４．４６ｇ）の混合物を１００℃で３週間加熱した。得られた溶液を最初の体積の半分まで濃縮し、Ｈ2Ｏ（４００ｍｌ）を加え、Ｅｔ2Ｏを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機抽出液を乾燥および濃縮すると、粗生成物（１１５．１ｇ）が得られ、これをそのままで次のステップに使用した。
ｂ）３−メチル−３−フェニル酪酸
上記のａ）で得られた生成物に、ゆっくりとＨ2Ｏ（３７５ｍｌ）及びＨ2ＳＯ4（３００ｍｌ）を加え、混合物を４８時間加熱、還流した。次いで、Ｈ2Ｏを加え、得られた溶液をＣＨＣｌ3を用いて抽出した。有機相を２Ｎ ＮａＯＨを用いて洗浄し（３回）、水相を５Ｎ ＮＣｌを用いて酸性化し、ＣＨＣｌ3を用いて抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥し、、濃縮すると、標記の生成物が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：１０．８（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、５Ｈ）、２．６１（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）。
ｃ）標記の化合物
冷却（０℃）した濃Ｈ2ＳＯ4（１８．５ｍｌ）に、３−メチル−３−フェニル酪酸（１０ｇ、５６ミリモル）を加えた。次いで、Ｈ2ＳＯ4（６．２ｍｌ）中のＨＮＯ3（３ｍｌ）の冷溶液を滴下して加え、次いで反応混合物を０℃で３０分間、さらに室温で３０分間攪拌した。混合物を氷中に注ぎ、得られた溶液を冷蔵庫内で一晩放置した。沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏを用いて洗浄し、乾燥すると、粗生成物（１４．５ｇ）が得られた。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ，３％）により精製すると、標記の化合物（５．９ｇ、４７％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．１６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）。
参考例７
１−〔〔１−〔３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ブタノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−Ｃ〕ピリジン
ＤＭＦ（１８０ｍｌ）中の参考例５から得られた生成物（６ｇ、２６ミリモル）、３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）酪酸（５．８ｇ、２６ミリモル、参考例６で入手）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．４６ｇ）の混合物に、０℃、窒素雰囲気中でジシクロヘキシルカルボジイミド（５．２８ｇ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この白色の不溶性物質を濾別し、溶媒を真空中で除去した。残留物をクロロホルム中に取込み、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水および塩水を用いて洗浄し、乾燥、濃縮した。残留物（８．３ｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ，１０％）により精製すると、標記の化合物３．２１ｇが油状で得られた（２８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、３−０．５（複合シグナル、９Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）。
参考例８
１−〔〔１−〔３−（４−アミノフェニル）−３−メチルブタノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−Ｃ〕ピリジン
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の参考例７で得られた生成物（２．２７ｇ、５．２ミリモル）の溶液を、大気圧において１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）の存在下で１８時間水素化した。触媒を濾別し、溶剤を除去すると、粗生成物１．２６ｇが得られた。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ，１０％）により精製すると、標記の化合物１．１ｇが白色の固体として得られた（５２％）。
融点１７２−１７３℃（Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ・０．７５Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、３−０．５（複合シグナル、９Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）。
参考例９
シス及びトランス３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸
ＴＨＦ（３７５ｍｌ）中の５０％ＮａＨ（２４．６６ｇ、０．５１モル）の冷（０℃）懸濁液に、トリエチルホスホンアセタート（８８．２ｍｌ、４４ミリモル）を滴下して加えた。この混合物を４５分間攪拌し、ＴＨＦ（５２５ｍｌ）中の４−ニトロベンゾフェノン（１０２ｇ、０．４５ミリモル）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気中で１８時間加熱、還流し、次いで冷却し、Ｈ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を乾燥し濃縮すると、残留物（１１５ｇ）が得られた。この粗物質をＭｅＯＨ（６００ｍｌ）中に溶かし、Ｈ2Ｏ（２８８ｍｌ）中のＫ2ＣＯ3（８７．２ｇ）の溶液を加え、得られた混合物を４時間加熱、還流した。ＭｅＯＨを除去し、水を加え、溶液をヘキサンを用いて抽出した。次いで、５Ｎ ＨＣｌを用いて水溶液を酸性ｐＨとし、ＣＨＣｌ3を用いて抽出した。溶媒を蒸発させると、シス及びトランス異性体の６：４の混合物として褐色の固体が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、７Ｈ）、６．７０（ｍ）、６．４４（ｓ、０．６Ｈ）、６．３８（ｓ、０．４Ｈ）。
ＥｔＯＡｃ（３４ｇ、３０％）から再結晶して純粋のシス異性体が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、７Ｈ）、６．７０（ｍ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）。
あるいは、純粋のシス異性体は立体選択的に次のようにして製造できる。乾燥ＴＨＦ２００ｍｌ中のヘキサン（６０ｍｌ、０．０９６モル）中のＢｕＬｉ １．６Ｍの冷却（−７８℃）溶液に、ジシクロヘキシルアミン（１９．２ｍｌ）を滴下して加え、得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、エチルトリメエチルシリルアセタート（１７．４６ｍｌ、０．０９５モル）を滴下して加え、次いで３０分間攪拌した後に、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の４−ニトロベンゾフェノン（２０．７ｇ、０．０９１モル）を加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで温めた。溶媒を除去し、残留物を０．５Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。不溶性の物質を濾別して廃棄し、有機相を分離し、乾燥および蒸発すると、粗生成物３５ｇが得られた。ＨＰＬＣ分析（リクロスファー（Licrospher）１００ＣＮカラム、溶離液：ＭｅＯＨ−リン酸緩衝液ｐＨ＝６．８、４０：６０、λ＝２２０で紫外線検出、１ｍｌ／分のフラックス）により、シス／トランス比８：１及び原料のケトン１０％が認められた。この粗生成物をＭｅＯＨ１５３ｍｌ中に溶かし、水（７４ｍｌ）中のＫ2ＣＯ3（２６．５ｇ）の溶液を加え、得られた混合物を１８時間加熱、還流した。ＭｅＯＨを除去し、残留物を５Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、ＣＨＣｌ3を用いて抽出した。有機相を乾燥し、濃縮すると、粗生成物３０ｇが得られた。これをＥｔＯＨ（１００ｍｌ）から再結晶すると、シス異性体１６ｇ（２ステップで６６％）が得られた（リクロスファーＲＰ−１８カラム、ＭｅＯＨ−リン酸緩衝液６０：４０、λ＝２２０で紫外線検出、１ｍｌ／分のフラックス、を用いるＨＰＬＣ分析によると、トランス異性体は僅か１％しか含まれていなかった）。
純粋のトランス異性体は次のようにして得られる。アセトニトリル（２０ｍｌ）中のトランス−ケイ皮酸エチル（４．４ｇ、２７ミリモル）、４−ブロモニトロベンゼン（６ｇ、２９．７モル）、トリフェニルホスフィン（０．２６ｇ）、トリブチルアミン（８ｍｌ）及び酢酸パラジウム（５７ｍｇ）の混合物をアルゴン下で還流しながら２日間加熱した。冷却した混合物を０．５Ｎ ＮａＯＨとＣＨＣｌ3との間で分配し、有機相を分離し、乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，２０％）により精製すると、白色固体（２．４ｇ、３１％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、８Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）。
参考例１０
シス及びトランス１−〔〔１−〔３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸のシス／トランス混合物（参考例９で得られたもの）を用いたことを除いて、参考例７に記載した手順に従って、標記の化合物が白色の固体として得られた（８５％）。
融点１０６−１１２℃（Ｃ28Ｈ27Ｎ5Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、８Ｈ）、６．４９（ｓ、０．５Ｈ）、６．４０（ｓ、０．５Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８−０．５（複合シグナル、７Ｈ）。
参考例１１ａ及び１１ｂ
ａ）シス−１−〔〔１−〔３−（４−アミノフェニル）−３−フェニルプロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
ｂ）トランス−１−〔〔ｌ−〔３−（４−アミノフェニル）−３−フェニルプロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
参考例１０で得られた化合物から出発したことを除いて、参考例８に記載した手順に従って、標記の化合物を異性体のシス／トランスの混合物として得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ，１０％）により分離すると、下記が得られた。
遅く溶離する異性体、シス異性体（参考例１１ａ）（５４％）：
融点１２１−１３５℃（Ｃ28Ｈ29Ｎ5Ｏ・３／２Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、５Ｈ）、７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８−０．５（複合シグナル、９Ｈ）。
早く溶離する異性体、トランス異性体（参考例１１ｂ）（２２％）：
融点２２３−２２４℃（Ｃ28Ｈ29Ｎ5Ｏ・１／２Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、５Ｈ）、７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．８−０．５（複合シグナル、９Ｈ）。
シス／トランス混合物の代わりに純粋のシス又はトランス３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸（参考例９に記載）を用いたことを除いて参考例１０に記載の手順に従い、次いで上記のようにして得られた化合物を還元して、標記の化合物が純粋のシス又はトランスの形で得られた。
参考例１２
１−〔〔１−（Ｎ−フェニルアミノ）アセチル−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４．５−ｃ〕ピリジン
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の１−〔〔１−〔（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ）アセチル−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン（３．９ｇ、８．４ミリモル）（参考例５の生成物と〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ〕酢酸から、参考例７に記載の手順に従って得られる）の溶液を６．２Ｎ ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン溶液（７．５ｍｌ）を用いて２．５時間室温で処理した。溶媒を除去し、１Ｎ ＮａＯＨを用いて残留物を塩基性とし、クロロホルムを用いて抽出した。有機相を乾燥し、濃縮すると、標記の化合物２．５ｇ（８６％）が得られ、これはそのままで次のステップに使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、５Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．１−１．０（複合シグナル、８Ｈ）。
参考例１３
１−〔〔１−〔〔Ｎ−（４−ニトロフェニルスルホニル）−Ｎ−フェニルアミノ〕アセチル−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
ピリジン（４０ｍｌ）中の参考例１２で得られた生成物（２．５ｇ、６．９ミリモル）の溶液に、４−ニトロソベンゼンスルホニルクロリド（１．５４ｇ）を加え、得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し、得られた残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨとクロロホルムの間で分配した。有機相を分離、乾燥および濃縮すると、粗生成物が得られた。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ，１０％）により精製すると、黄色の固体２．９３ｇが得られた（７８％）。
融点１１０−１１５℃（Ｃ27Ｈ28Ｎ6Ｏ5Ｓ・１／２Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、６Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３−１．０（複合シグナル、７Ｈ）。
参考例１４
１−〔〔１−〔〔Ｎ−（４−アミノフェニルスルホニル）−Ｎ−フェニルアミノ〕アセチル−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
参考例１３で得られた生成物から出発したことを除いて、参考例８に記載された手順に従って、標記化合物を白色の固体として得た（７８％）。
融点１４７−１５７℃（Ｃ27Ｈ30Ｎ6Ｏ3Ｓ・Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、６Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．３−１．０（複合シグナル、９Ｈ）。
参考例１５
Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）−フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル
乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のＮ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル（２．４ｇ、５．４ミリモル、ＷＯ９２／０３４２３の記載から得られる）の溶液に、５０％ＮａＨ（０．２３ｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で１．５時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−ニトロベンゾイルクロリド（１．２ｇ、６．４ミリモル）を加え、混合物を５２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨとクロロホルムの間に分配した。有機相を分離、乾燥、濃縮すると、粗生成物２．８ｇが得られた。これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ，１０％）により精製すると、標記の化合物１．９ｇが得られた（６５％）。
融点６８−７１℃（Ｃ29Ｈ31Ｎ5Ｏ7Ｓ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
参考例１６
Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）−フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の参考例１５で得られた生成物（１．９１ｇ、０．００３２モル）の溶液を、常圧、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の存在下で１８時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を除去すると、粗生成物１．６２ｇが得られた。これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ3、６０：４：０．２）により精製すると、白色の固体０．６ｇ（３３％）が得られた。
融点９１−９４℃（Ｃ29Ｈ33Ｎ5Ｏ5Ｓ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：９．００（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｍ、５Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
参考例１７
Ｎ−（４−ニトロベンジル）−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）−フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＮ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル（３ｇ、６．７ミリモル、ＷＯ９２／０３４２３の記載から得られる）の氷浴中で冷却した溶液に５０％ＮａＨ（０．２８ｇ）を加え、得られた混合物を０℃で０．５時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−ニトロベンジルメシラート（２．３ｇ、９．９ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨとクロロホルムの間に分配した。有機相を分離、乾燥、濃縮すると、粗生成物６ｇが得られた。これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ3，６０：２：０．２）により精製すると、黄色の固体２．１２ｇ（５５％）が得られた。
融点６０−６５℃（Ｃ29Ｈ33Ｎ5Ｏ6Ｓ・０．５Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、３Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ＡＢシステム、Ｊ＝１７Ｈｚ、Ｊ＝２５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．５８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。
参考例１８
Ｎ−（４−アミノベンジル）−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）−フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル
参考例１７で得られた化合物から出発したことを除いて、参考例１６の記載の手順に従って、標記の化合物を白色の固体（４３％）として得た。
融点６９−７３℃（Ｃ29Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、５Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ＡＢシステム、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、Ｊ＝２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．６０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。
参考例１９
Ｎ−（４−ニトロベンジル）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−イソブチル−２−エトキシエチル〕−４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド
Ｎ−〔（Ｓ）−１−イソブチル−２−エトキシエチル〕−４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド（ＷＯ９２／０３４２２の記載から得られる）を用いたことを除き、参考例１７に記載の方法に従って、標記の化合物を黄色の油状物として得た（４８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｍ、９Ｈ）。
参考例２０
Ｎ−（４−アミノベンジル）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−イソブチル−２−エトキシエチル〕−４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド
参考例１９で得られた化合物を用いたことを除き、参考例１６に記載した手順に従って、標記の化合物を白色の固体として得た（４６％）。
融点６７−７２℃（Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ3Ｓ・０．５Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ＴＭＳ）：９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、５Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１６、１９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、６Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１
１−〔〔１−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）フェニル〕−３−メチルブタノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４．５−ｃ〕ピリジン
融点１８５−１９０℃（Ｃ31Ｈ34Ｎ6Ｏ4・Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、３−０．５（複合シグナル、９Ｈ）、１．６１（Ｓ、Ｊ＝３Ｈ）、１．５６（Ｓ、３Ｈ）。
実施例２
トランス−１−〔〔１−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）フェニル〕−３−フェニルプロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
融点２２８−２３２℃（Ｃ35Ｈ32Ｎ6Ｏ4・４Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、９Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（Ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、３−０．５（複合シグナル、７Ｈ）。
実施例３
シス−１−〔〔１−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）フェニル〕−３−フェニルプロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
融点２７８−２８７℃（Ｃ35Ｈ32Ｎ6Ｏ4・Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、９Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（Ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、３−０．５（複合シグナル、７Ｈ）。
実施例４
１−〔〔１−〔〔Ｎ−〔〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）フェニル〕スルホニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕アセチル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
融点１９５−２００℃（Ｃ34Ｈ33Ｎ7Ｏ6Ｓ・２Ｈ2Ｏ・０．５ＤＭＦ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ＴＭＳ）：９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｍ、７Ｈ）、７．８２（ｍ、７Ｈ）、７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、５Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、３−１（複合シグナル、９Ｈ）。
実施例５
Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）ベンゾイル〕−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル
融点１７３−１８０℃（Ｃ36Ｈ36Ｎ6Ｏ8Ｓ・１．５Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ＴＭＳ）：９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、５．６０（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例６
Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）ベンジル〕−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル
融点１７７−１７６℃（Ｃ36Ｈ38Ｎ6Ｏ7Ｓ・２Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、６Ｈ）、５．４３（Ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．６４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例７
Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）ベンジル〕−Ｎ−〔（Ｓ）−１−イソブチル−２−エトキエチル〕−４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド
融点１７０−１７３℃（Ｃ36Ｈ40Ｎ6Ｏ6Ｓ・Ｈ2Ｏ）；
1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、５．３５（Ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、５Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
Claims (16)
- 式Ｉ
〔式中、
４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェノルアゾ部分は、ベンゼン環の３位または４位にあってもよく、
ｍは１又は２を表し、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルを表し、
ａ、ｂ及びｃは、ＣＲ2（式中、それぞれのＲ2は独立して水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表す）を表し、
Ｘは、式（ｉ）又は（ｉｉ）の基
（式中、これらの基は、それぞれＢ及びＺを介して式Ｉのフェニル環に結合しており、
Ａは、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨＣＯ−又は−ＯＣＯ−を表し、
Ｂは、式（ｉｉｉ）の基を表し、またＡが−ＣＯ−又は−ＳＯ2−を表す場合には、Ｂは式（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）又は（ｖｉｉ）の基も表すことができ、
ｎは０、１、２又は３を表し、
ｐは０又は１を表し、
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はアリールを表し、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＯＯＲ5又は−ＣＯＮＲ5Ｒ6を表し、またＡが−ＣＯ−又は−ＳＯ2−を表す場合には、Ｒ4は−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6又は−ＮＲ7ＳＯ2Ｒ5も表すことができ、
又はＲ3及びＲ4は、一緒になってＣ2〜Ｃ6−ポリメチレン鎖を形成し、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｗは、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＳＯ2−を表し、
Ｒ8はアリールを表し、
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6又は−ＳＯ2Ｒ5を表し、
Ｒ10は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、アリール又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｚは−（ＣＨ2）qＣＯ−又は−（ＣＨ2）r−を表し、
ｑは０、１又は２を表し、
ｒは１又は２を表し、
Ｒ11は水素またはハロゲンを表し、
Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、
又はＲ12及びＲ13は一緒になってＣ2〜Ｃ6−ポリメチレン鎖を表し、
Ｒ14は、−ＣＯＲ15、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ15、−ＣＯＮＲ16Ｒ17、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＲ15、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17を表し、
Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ6−ハロアルキルを表し、
Ｒ16及びＲ17は、独立して、水素、またはＲ15のために開示されたいずれかのものを表す）を表し、
上記の定義中のアリールは、すべて、フェニル、又はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ若しくはＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノから独立して選定した１個、２個、３個もしくは４個の基で置換されたフェニルを表す〕
で示される化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物。 - Ｘが式（ｉ）の基を表す請求項１記載の化合物。
- Ａが−ＣＯ−を表す請求項２記載の化合物。
- Ｂが式（ｉｉｉ）、（ｖ）又は（ｖｉｉ）の基を表す請求項３記載の化合物。
- Ｂが式（ｉｉｉ）の基を表し、かつｐが０を表す請求項４記載の化合物。
- Ｂが式（ｖ）の基を表し、かつＲ3がＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はアリールを表す請求項４記載の化合物。
- Ｂが式（ｖｉｉ）の基を表す請求項４記載の化合物。
- Ｘが式（ｉｉ）の基を表す請求項１記載の化合物。
- ｍが１を表す請求項８記載の化合物。
- Ｒ12が、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、かつＲ13が水素を表す請求項９記載の化合物。
- Ｒ14が、−ＣＯＲ15、−ＣＯＯＲ15又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＲ15を表す請求項１０記載の化合物。
- Ｒ15がＣ1〜Ｃ6−アルキルを表す請求項１１記載の化合物。
- （ａ）１−〔〔１−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）フェニル〕−３−メチルブタノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、
（ｂ）トランス−１−〔〔１−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）フェニル〕−３−フェニルプロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、
（ｃ）シス−１−〔〔１−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）フェニル〕−３−フェニルプロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、
（ｄ）１−〔（１−〔〔Ｎ−〔〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）フェニル〕スルホニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕アセチル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、
（ｅ）Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）ベンゾイル〕−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシン エチルエステル、
（ｆ）Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）ベンジル〕−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシン エチルエステル、
（ｇ）Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）ベンジル〕−Ｎ−〔（Ｓ）−１−イソブチル−２−エトキエチル〕−４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド、
又はこれらの塩もしくは溶媒和物、
から選択される請求項１記載の化合物。 - 式IIのアミン
式中、アミノ基はベンゼン環の３位または４位にあってもよく、またａ、ｂ、ｃ、ｍ、Ｒ 1 及びＸは請求項１に定義されている〕を、亜硝酸または亜硝酸ナトリウムと、塩酸の存在下で相当するジアゾニウム塩に変換し、次いでこれをサリチル酸と反応させる請求項１で定義した式Ｉの化合物の製造方法。 - 請求項１に記載した式Ｉの化合物または薬剤的に受容できるこれらの塩もしくは溶媒和物の有効量を、一種またはこれ以上の薬剤的に受容できる賦形剤と混合して成る薬剤組成物。
- ヒトを含む動物の炎症性腸疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための請求項１に記載した式Ｉの化合物または薬剤的に受容できるこれらの塩もしくは溶媒和物の使用。
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