JPH0637452B2 - 新規なベンゾニトリル誘導体 - Google Patents
新規なベンゾニトリル誘導体Info
- Publication number
- JPH0637452B2 JPH0637452B2 JP13059489A JP13059489A JPH0637452B2 JP H0637452 B2 JPH0637452 B2 JP H0637452B2 JP 13059489 A JP13059489 A JP 13059489A JP 13059489 A JP13059489 A JP 13059489A JP H0637452 B2 JPH0637452 B2 JP H0637452B2
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- JP
- Japan
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- group
- compound
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- carbon atoms
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れた抗アレルギー作用を有し、抗アレルギー
剤として有用な新規なベンゾニトリル誘導体に関する。
剤として有用な新規なベンゾニトリル誘導体に関する。
（従来の技術） 従来より各種アレルギー症状の予防、治療剤の研究や開
発が行われており、多くの化合物が報告されている。抗
アレルギー作用を有するアミド化合物としては、例えば
ザ・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカ
ル・イムノロジー(The Journal of Allergy and Clinic
al Immunology)57巻（No.５），396頁（1976年）にトラ
ニラスト［Ｎ−（3,4−ジメトキシシンナモイル）アン
トラニル酸］が、またエージェンツ・アンド・アクショ
ンズ（Agents and Actions）、１巻，235頁（1975年）
にロドキサマイドエチル［N,N′−（２−クロロ−５−
シアノ−ｍ−フェニレン）ジオキサミン酸ジエチルエス
テル］が記載されている。
発が行われており、多くの化合物が報告されている。抗
アレルギー作用を有するアミド化合物としては、例えば
ザ・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカ
ル・イムノロジー(The Journal of Allergy and Clinic
al Immunology)57巻（No.５），396頁（1976年）にトラ
ニラスト［Ｎ−（3,4−ジメトキシシンナモイル）アン
トラニル酸］が、またエージェンツ・アンド・アクショ
ンズ（Agents and Actions）、１巻，235頁（1975年）
にロドキサマイドエチル［N,N′−（２−クロロ−５−
シアノ−ｍ−フェニレン）ジオキサミン酸ジエチルエス
テル］が記載されている。
（発明が解決しようとする問題点） 従来の抗アレルギー剤は各種アレルギー症状、特に気管
支喘息の治療に十分な効果を示しているとは言い難い。
支喘息の治療に十分な効果を示しているとは言い難い。
（問題を解決するための手段） 本発明者らはアレルギー症状に対して優れた抗アレルギ
ー作用を示す薬物を得るべく種々の化合物を合成し、こ
の薬理作用を検討した結果、特定のアミド化合物が抗ア
レルギー活性に優れていることを知り、本発明を完成す
るに至った。
ー作用を示す薬物を得るべく種々の化合物を合成し、こ
の薬理作用を検討した結果、特定のアミド化合物が抗ア
レルギー活性に優れていることを知り、本発明を完成す
るに至った。
すなわち、本発明の化合物は式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１は水素原子，炭素数１−６個の低級アルキ
ル基，炭素数２−10個のアシル基；Ｒ２は水素原子また
はハロゲン原子］で示される新規なベンゾニトリル誘導
体およびその薬学的に許容される酸付加塩である。
ル基，炭素数２−10個のアシル基；Ｒ２は水素原子また
はハロゲン原子］で示される新規なベンゾニトリル誘導
体およびその薬学的に許容される酸付加塩である。
本発明の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１における炭素
数１−６個の低級アルキル基としてはメチル基，エチル
基，ｎ−プロピル基，ｎ−ブチル基，ｎ−ペンチル基，
ｎ−ヘキシル基およびそれらの異性体があり、好ましく
はメチル基およびエチル基が挙げられる。
数１−６個の低級アルキル基としてはメチル基，エチル
基，ｎ−プロピル基，ｎ−ブチル基，ｎ−ペンチル基，
ｎ−ヘキシル基およびそれらの異性体があり、好ましく
はメチル基およびエチル基が挙げられる。
本発明の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１における炭素
数２−10個のアシル基としてはアセチル基，プロピオニ
ル基，ブチリル基，イソブチリル基，バレリル基，イソ
バレリル基，ピバロイル基，ヘキサノイル基，ヘプタノ
イル基，オクタノイル基，ノナノイル基，デカノイル
基，シクロペンチルカルボニル基，シクロヘキシルカル
ボニル基，オキサロイル基，マロニル基，スクシニル
基，ベンゾイル基および置換ベンゾイル基などがあり、
好ましくはアセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，
イソブチリル基およびベンゾイル基などが挙げられる。
数２−10個のアシル基としてはアセチル基，プロピオニ
ル基，ブチリル基，イソブチリル基，バレリル基，イソ
バレリル基，ピバロイル基，ヘキサノイル基，ヘプタノ
イル基，オクタノイル基，ノナノイル基，デカノイル
基，シクロペンチルカルボニル基，シクロヘキシルカル
ボニル基，オキサロイル基，マロニル基，スクシニル
基，ベンゾイル基および置換ベンゾイル基などがあり、
好ましくはアセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，
イソブチリル基およびベンゾイル基などが挙げられる。
本発明の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２におけるハロ
ゲン原子としてはフッ素原子，塩素原子，臭素原子およ
びヨウ素原子があり、好ましくは塩素原子が挙げられ
る。
ゲン原子としてはフッ素原子，塩素原子，臭素原子およ
びヨウ素原子があり、好ましくは塩素原子が挙げられ
る。
本発明の式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容される酸と塩
とを形成することもあり、本発明はそれらの塩も含有す
る。
とを形成することもあり、本発明はそれらの塩も含有す
る。
酸付加塩としては、塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素
酸塩，硫酸塩，リン酸塩，硝酸塩，その他の無機イオン
酸塩および酢酸塩，乳酸塩，クエン酸塩，メタンスルホ
ン酸塩，エタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，
トルエンスルホン酸塩，イセチオン酸塩およびその他の
有機イオン酸塩などが挙げられる。
酸塩，硫酸塩，リン酸塩，硝酸塩，その他の無機イオン
酸塩および酢酸塩，乳酸塩，クエン酸塩，メタンスルホ
ン酸塩，エタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，
トルエンスルホン酸塩，イセチオン酸塩およびその他の
有機イオン酸塩などが挙げられる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は式（II）： ［式中、Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子］ で示されるジアミノ化合物１モルに対して、式（II
I）： ［式中、Ｒ１′は炭素数１−６個の低級アルキル基，炭
素数２−10個のアシル基］で示される酸塩化物１モルを
反応させることにより製造される。
I）： ［式中、Ｒ１′は炭素数１−６個の低級アルキル基，炭
素数２−10個のアシル基］で示される酸塩化物１モルを
反応させることにより製造される。
反応はピリジン，クロロホルム，ジクロロメタン，ジエ
チルエーテル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶
媒中、ピリジン，トリエチルアミンなどの塩基の存在下
で実施される。反応は−30℃からその反応の溶媒の還流
温度において行われる。
チルエーテル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶
媒中、ピリジン，トリエチルアミンなどの塩基の存在下
で実施される。反応は−30℃からその反応の溶媒の還流
温度において行われる。
反応はSchotten Baumann法の様にアルカリ水溶液存在下
でも実施される。
でも実施される。
本発明の式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１が水素原子である化
合物はＲ１が炭素数２−10個のアシル基である本発明の
式（Ｉ）の化合物を加水分解することにより得られる。
合物はＲ１が炭素数２−10個のアシル基である本発明の
式（Ｉ）の化合物を加水分解することにより得られる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は標準的方法により、酸付加
塩へと変換できる。
塩へと変換できる。
化合物例： ３−（アセトキシアセチルアミノ）−５−アミノ−４−
クロロベンゾニトリル ３−アミノ−４−クロロ−５−（メトキシアセチルアミ
ノ）ベンゾニトリル ３−アミノ−４−クロロ−５−（ヒドロキシアセチルア
ミノ）ベンゾニトリル （発明の効果） 本発明の化合物は即時型アレルギー反応を強力に抑制す
る作用を有するので、即時型アレルギーに分類される気
管支喘息、じん麻疹、アレルギー性鼻炎などの予防およ
び治療に対して有用である。
クロロベンゾニトリル ３−アミノ−４−クロロ−５−（メトキシアセチルアミ
ノ）ベンゾニトリル ３−アミノ−４−クロロ−５−（ヒドロキシアセチルア
ミノ）ベンゾニトリル （発明の効果） 本発明の化合物は即時型アレルギー反応を強力に抑制す
る作用を有するので、即時型アレルギーに分類される気
管支喘息、じん麻疹、アレルギー性鼻炎などの予防およ
び治療に対して有用である。
本発明化合物の抗アレルギー作用は以下に述べる試験例
により確認された。
により確認された。
試験例 抗卵白アルブミンラット血清をWistar系ラット（雄、体
重約200g）の背部正中線の両側に各々0.1ml宛、２点ず
つ計４点に皮内注射して受動的に感作した。48時間後、
卵白アルブミンおよびエバンスブルー混液１mlを尾静脈
より投与してPCA（受動皮膚アナフィラキシー）反応を
惹起した。30分後、青染部を切取り、漏出色素量をKata
yamaらの方法［Microbiol.Immunol.,22巻，89頁(197
8)］に従い測定した。PCA反応惹起30分前に被検化合物
を３匹のラットに30mg／kgずつ経口投与した。第１表に
本発明のPCA反応抑制率を示す。
重約200g）の背部正中線の両側に各々0.1ml宛、２点ず
つ計４点に皮内注射して受動的に感作した。48時間後、
卵白アルブミンおよびエバンスブルー混液１mlを尾静脈
より投与してPCA（受動皮膚アナフィラキシー）反応を
惹起した。30分後、青染部を切取り、漏出色素量をKata
yamaらの方法［Microbiol.Immunol.,22巻，89頁(197
8)］に従い測定した。PCA反応惹起30分前に被検化合物
を３匹のラットに30mg／kgずつ経口投与した。第１表に
本発明のPCA反応抑制率を示す。
本発明の化合物は、経口、非経口または吸引により投与
されるが、経口投与が好ましい。また、使用に際しては
通常の医薬担体を用いて、常法により各種製剤形に調製
される。例えば、経口投与用には錠剤，カプセル剤，顆
粒剤，シロップ剤，粉剤などが挙げられる。非経口投与
用には静脈内注射のための水溶液，筋肉内注射のための
油状懸濁液などが挙げられる。
されるが、経口投与が好ましい。また、使用に際しては
通常の医薬担体を用いて、常法により各種製剤形に調製
される。例えば、経口投与用には錠剤，カプセル剤，顆
粒剤，シロップ剤，粉剤などが挙げられる。非経口投与
用には静脈内注射のための水溶液，筋肉内注射のための
油状懸濁液などが挙げられる。
また、エアゾルスプレー，あるいは乾燥粉末の形で本発
明の化合物と肺および気管支などが直接接触できるよう
にする吸引器によって投与することもできる。
明の化合物と肺および気管支などが直接接触できるよう
にする吸引器によって投与することもできる。
本発明の化合物の１日あたりの全投与量は２−2000mgで
ある。
ある。
（実施例） 次の実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものでない。
本発明はこれらに限定されるものでない。
実施例１ ３−（アセトキシアセチルアミノ）−５−アミノ−４−
クロロベンゾニトリルの製造： ４−クロロ−３，５−ジアミノベンゾニトリル16.7ｇを
ジエチルエーテル400mlに懸濁し、1N水酸化ナトリウム
水溶液150mlを加え、０−５℃に冷却した。この反応液
に０−５℃で塩化アセトキシアセチル 10.8mlをゆっく
りと滴下した。滴下後、15分間激しく撹拌し、析出した
固体を濾別した。固体は水、次いでジエチルエーテルで
洗浄した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒は酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１の
混合溶媒）で精製した。溶媒を留去し、得られれた固体
をエタノールで再結晶して、次の物理性質を有する表記
化合物12.1ｇを得た。
クロロベンゾニトリルの製造： ４−クロロ−３，５−ジアミノベンゾニトリル16.7ｇを
ジエチルエーテル400mlに懸濁し、1N水酸化ナトリウム
水溶液150mlを加え、０−５℃に冷却した。この反応液
に０−５℃で塩化アセトキシアセチル 10.8mlをゆっく
りと滴下した。滴下後、15分間激しく撹拌し、析出した
固体を濾別した。固体は水、次いでジエチルエーテルで
洗浄した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒は酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１の
混合溶媒）で精製した。溶媒を留去し、得られれた固体
をエタノールで再結晶して、次の物理性質を有する表記
化合物12.1ｇを得た。
融点：185-188℃ IR(KBr):ν＝3500,3405,3380,2245,1750,1700,1640,160
0,1580,1560,1450,1385,1250,1060,920,850cm-1 NMR(DMSO-d6):δ＝9.10(1H,br.s),7.27(1H,d),6.92(1H,
d),5.80(2H,br.s),4.18(2H,s),2.08(3H,s) 元素分析値 計算値：C,49.36;H,3.77;N,15.70;C1,13.24（％） 実測値：C,49.20;H,3.78;N,15.52;C1,13.23（％） 実施例２ ３−アミノ−４−クロロ−５−（メトキシアセチルアミ
ノ）ベンゾニトリルの製造： ４−クロロ−３，５−ジアミノベンゾニトリル5.5ｇを
ジエチルエーテル200mlに懸濁し、1N水酸化ナトリウム
水溶液50mlを加えた。溶液を氷浴で０℃に冷却し、塩化
メトキシアセチル3.0mlをゆっくりと滴下した。その
後、氷浴を除き、15分間激しく撹拌した。析出した固体
を濾別し、有機層を水で洗浄し、溶媒を留去した。得ら
れた固体と先に濾別した固体をともに水、次いで少量の
酢酸エチルで洗浄した。乾燥の後、エタノール／酢酸エ
チルの混合溶媒で再結晶して、次の物理的性質を有する
表記化合物3.8ｇを得た。
0,1580,1560,1450,1385,1250,1060,920,850cm-1 NMR(DMSO-d6):δ＝9.10(1H,br.s),7.27(1H,d),6.92(1H,
d),5.80(2H,br.s),4.18(2H,s),2.08(3H,s) 元素分析値 計算値：C,49.36;H,3.77;N,15.70;C1,13.24（％） 実測値：C,49.20;H,3.78;N,15.52;C1,13.23（％） 実施例２ ３−アミノ−４−クロロ−５−（メトキシアセチルアミ
ノ）ベンゾニトリルの製造： ４−クロロ−３，５−ジアミノベンゾニトリル5.5ｇを
ジエチルエーテル200mlに懸濁し、1N水酸化ナトリウム
水溶液50mlを加えた。溶液を氷浴で０℃に冷却し、塩化
メトキシアセチル3.0mlをゆっくりと滴下した。その
後、氷浴を除き、15分間激しく撹拌した。析出した固体
を濾別し、有機層を水で洗浄し、溶媒を留去した。得ら
れた固体と先に濾別した固体をともに水、次いで少量の
酢酸エチルで洗浄した。乾燥の後、エタノール／酢酸エ
チルの混合溶媒で再結晶して、次の物理的性質を有する
表記化合物3.8ｇを得た。
融点：163-165℃ IR(KBr):ν＝3480,3390,2250,1710,1640,1600,1580,155
5,1450,1435,1320,1265,1210,1120,1045,1000,985,855c
m-1 NMR(DMSO-d6):δ＝9.18(1H,br.s),7.54(1H,d),6.93(1H,
d),5.95(2H,br.s),4.05(2H,s),3.44(3H,s) 元素分析値 計算値：C,50.12;H,4.21;N,17.53;C1,14.79（％） 実測値：C,50.12;H,4.31;N,17.47;C1,14.82（％） 実用例３ ３−アミノ−４−クロロ−５−（ヒドロキシアセチルア
ミノ）ベンゾニトリルの製造： 実施例１．で製造した３−（アセトキシアセチルアミ
ノ）−５−アミノ−４−クロロベンゾニトリル2.7ｇを
メタノール100mlに溶かし、28％アンモニア水100mlを加
え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた固
体を水で洗浄し、乾燥の後、エタノールで再結晶して、
次の物理的性質を有する表記化合物1.9ｇを得た。
5,1450,1435,1320,1265,1210,1120,1045,1000,985,855c
m-1 NMR(DMSO-d6):δ＝9.18(1H,br.s),7.54(1H,d),6.93(1H,
d),5.95(2H,br.s),4.05(2H,s),3.44(3H,s) 元素分析値 計算値：C,50.12;H,4.21;N,17.53;C1,14.79（％） 実測値：C,50.12;H,4.31;N,17.47;C1,14.82（％） 実用例３ ３−アミノ−４−クロロ−５−（ヒドロキシアセチルア
ミノ）ベンゾニトリルの製造： 実施例１．で製造した３−（アセトキシアセチルアミ
ノ）−５−アミノ−４−クロロベンゾニトリル2.7ｇを
メタノール100mlに溶かし、28％アンモニア水100mlを加
え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた固
体を水で洗浄し、乾燥の後、エタノールで再結晶して、
次の物理的性質を有する表記化合物1.9ｇを得た。
融点：203-205℃ IR(KBr):ν＝3520,3420,3370,2245,1665,1620,1580,155
5,1450,1345,1320,1260,1090,1080,855cm-1 NMR(DMSO-d6):δ＝9.30(1H,br.s),7.72(1H,d),6.89(1H,
d),6.23(1H,br.s),5.93(2H,br.s),4.02(2H,s) 元素分析値 計算値：C,47.91;H,3.57;N,18.62;C1,15.71（％） 実測値：C,47.67;H,3.68;N,18.57;C1,15.78（％）
5,1450,1345,1320,1260,1090,1080,855cm-1 NMR(DMSO-d6):δ＝9.30(1H,br.s),7.72(1H,d),6.89(1H,
d),6.23(1H,br.s),5.93(2H,br.s),4.02(2H,s) 元素分析値 計算値：C,47.91;H,3.57;N,18.62;C1,15.71（％） 実測値：C,47.67;H,3.68;N,18.57;C1,15.78（％）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 篠田 清孝 滋賀県大津市堅田２丁目１番１号 東洋紡 績株式会社医薬研究所内 (72)発明者 渡辺 昭彦 滋賀県大津市堅田２丁目１番１号 東洋紡 績株式会社医薬研究所内 審査官 関 政立
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１−６個の低級アルキ
ル基、炭素数２−１０個のアシル基；Ｒ２は水素原子ま
たはハロゲン原子〕で示される新規なベンゾニトリル誘
導体およびその薬学的に許容される酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13059489A JPH0637452B2 (ja) | 1989-05-23 | 1989-05-23 | 新規なベンゾニトリル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13059489A JPH0637452B2 (ja) | 1989-05-23 | 1989-05-23 | 新規なベンゾニトリル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02311450A JPH02311450A (ja) | 1990-12-27 |
| JPH0637452B2 true JPH0637452B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=15037943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13059489A Expired - Lifetime JPH0637452B2 (ja) | 1989-05-23 | 1989-05-23 | 新規なベンゾニトリル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0637452B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH083036A (ja) | 1994-06-16 | 1996-01-09 | Toyobo Co Ltd | 好酸球浸潤抑制・抗炎症剤 |
-
1989
- 1989-05-23 JP JP13059489A patent/JPH0637452B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02311450A (ja) | 1990-12-27 |
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