JPH06271543A - 新規ピリジニウム誘導体 - Google Patents

新規ピリジニウム誘導体

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JPH06271543A
JPH06271543A JP6039180A JP3918094A JPH06271543A JP H06271543 A JPH06271543 A JP H06271543A JP 6039180 A JP6039180 A JP 6039180A JP 3918094 A JP3918094 A JP 3918094A JP H06271543 A JPH06271543 A JP H06271543A
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alkyl
compound
phenyl
pyr
aryl
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JP6039180A
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Javier Bartroli
ハビエル、バルトロリ
Enric Turmo
エンリク、トゥルモ
Manuel Anguita
マヌエル、アングイタ
Elena Carceller
エレナ、カルセレル
Carmen Almansa
カルメン、アルマンサ
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Noucor Health SA
Original Assignee
J Uriach y Cia SA
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 血小板活性化因子（ＰＡＦ）の強力な拮抗薬
作用を有する新規化合物を提供する。 【構成】 式Ｉで示される新規ピリジニウム誘導体、そ
の製造方法及び当該化合物を含有してなる医薬組成物。 （式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルまたはアリール−Ｃ
１〜６アルキルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｚは−
Ｏ−または−ＮＲ３−であり、Ｔは−Ｏ−、−ＮＲ４−
または単結合であり、ＲはＣ１〜18（ハロ）アルキル、
アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜６アルキ
ルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ
３およびＲ４は独立に水素、Ｃ１〜４アルキル、アリー
ルまたはＣ１〜４アルキルカルボニルであり、更にＺ＝
ＮＲ３およびＴ＝ＮＲ４であるときには、Ｒ３およびＲ
４は共同で環を形成することができ、またはＺ＝ＮＲ３
であるときには、Ｒ３はＲに結合して環を形成すること
ができ、およびＷ−は、対アニオンである）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血小板活性化因子（Ｐ
ＡＦ）の強力な拮抗薬作用を有する新規なピリジニウム
誘導体に関する。本発明は、それらの製造法、それらを
含む医薬組成物、およびＰＡＦが関与する疾患、例えば
気管支およびアレルギー性喘息、血小板凝集障害、敗血
症性ショック等の治療、特に炎症の治療におけるそれら
の使用にも関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】血小
板活性化因子（ＰＡＦ）または（１−Ｏ−アルキル−２
−アセチル−ｓｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリ
ン）は、アセチルグリセリルエーテルホスホリルコリン
（ＡＧＥＰＣ）またはＰＡＦ−アセーテル（acether ）
とも呼ばれ、生物体の様々な細胞（好塩基性球、マクロ
ファージ、好中球、血小板）および組織（心臓、肺およ
び腎臓）によって合成される天然リン脂質である。ＰＡ
Ｆは、当初強力な血小板凝集剤として説明された。後に
なって、この物質は、例えば末梢血管の拡張、血管透過
性の増加、気管支収縮および呼吸器管反応能亢進の誘発
などイン・ビボでの他の生物活性を有することが証明さ
れた。また、ＰＡＦは、ラット、モルモット、ウサギお
よびイヌにおける肺および腎性高血圧に伴う即時型低血
圧症を引き起こし、これまでに報告されたものの中で最
も強力な潰瘍発生性物質と評価されている。
【０００３】更に、ＰＡＦは炎症過程に関与しているこ
とが報告されており、ＰＡＦ拮抗薬はいくつかの炎症性
疾患の治療に有用であることが示唆されている(Merlos
et.al., Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 990; Kemery
et al., Arch. Dermatol. Res., 1989, 281, 362)。従
って、ＰＡＦは、喘息、敗血症性ショック、移植拒絶、
血栓症、潰瘍形成、炎症および腎疾患のような一連の病
理学的過程に結び付いている媒介物質である。その作用
機構は精確には知られていないが、ＰＡＦの生物活性が
特異的レセプターの存在に関係することが幾つかの研究
で示されている。最近、これらのレセプターの１つをヒ
トの血小板から単離することに成功し、これが分子量が
160,000 ダルトンのタンパク質であることが同定され
た。一方、３Ｈ−ＰＡＦのそのレセプターへの結合阻害
能は、イン・ビトロおよびイン・ビボで観察される効果
を誘発するのに必要なＰＡＦの量と良好な相関を有す
る。これらの事実は、ＰＡＦの特異的拮抗薬として作用
する化合物が、ＰＡＦに直接または間接的に関与するあ
らゆる病理学的過程の治療を行う上で興味深い結果が得
られることを示唆している。今日までに、強力なＰＡＦ
拮抗薬作用を有するいくつかの種類のＰＡＦ類似体が開
示されている。構造上の見地から見た最も近い先行技術
は欧州特許第３０１７５１号に開示されている化合物と
思われるが、この明細書には本発明の化合物にも見られ
る次式に示される置換基を有するＰＡＦ拮抗薬が記載さ
れている。
【化４】
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、前記の化合物
と構造的に関連のある新規化合物であって、前記の置換
基に結合した脂肪親和性の鎖の性質が実質的に簡素化お
よび／または変更されているものを記載している。それ
らの強力なＰＡＦ拮抗薬作用に加え、本発明に開示され
る新規化合物は抗炎症作用も示すため、種々の病因によ
る炎症性疾患、例えば乾癬、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹など
の治療に特に有用である。
【０００５】発明の具体的な説明 本発明は、次の一般式Ｉで示される新規ピリジニウム誘
導体およびその溶媒和物に関する。
【化５】 （式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルまたはアリール−Ｃ
１〜６アルキル基であり、Ｒ２はアリールであり、Ｚは
−Ｏ−または−ＮＲ３−であり、Ｔは−Ｏ−、−ＮＲ４
−または単結合であり、ＲはＣ１〜18アルキル、Ｃ
１〜18ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ
ール−Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ
１〜６アルキルであり、更にＴが単結合であるときに
は、Ｒはパラまたはメタ位が２−キノリルメトキシ基に
よって置換されたフェニルまたはフェニルメチル基を表
わすこともでき、Ｒ３およびＲ４は独立に水素、Ｃ
１〜４アルキル、アリールまたはＣ１〜４アルキルカル
ボニルであり、更にＺ＝ＮＲ３およびＴ＝ＮＲ４のとき
には、Ｒ３およびＲ４は一緒になって環を形成すること
ができ、またはＺ＝ＮＲ３のときには、Ｒ３はＲに結合
して環を形成することができ、アリールは、ハロゲン、
トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アル
コキシまたはヒドロキシから選択される１または２個以
上の基によって場合により置換することのできるフェニ
ル基であり、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジ
ン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、
トリアゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキ
サゾールおよびイソオキサゾールから選択される芳香族
複素環からの任意の基であって、これは場合によっては
ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまた
はヒドロキシから選択される基によって置換することが
でき、Ｗ−は対アニオンである）。
【０００６】本発明は、式Ｉを有する少なくとも１種類
の化合物の有効量を１または２種類以上の薬学上許容可
能な賦形剤と混合してなる医薬組成物も提供する。更に
本発明は、式Ｉを有する少なくとも１種類の化合物の有
効量を１または２種類以上の薬学上許容可能な賦形剤と
混合してなる医薬組成物を、ＰＡＦが関与する疾患の治
療および防止、特に炎症の治療のために提供する。
【０００７】また本発明は、次の一般式IIの化合物
【化６】 （式中、Ｒ、Ｒ２、ＺおよびＴは、前記で定義した意味
を有する）を、一般式Ｒ１−Ｙの化合物（III 、式中Ｒ
１は、前記で定義した意味を有し、Ｙは、良好な脱離
基、例えばハロゲン原子、メチルスルホネート、ｐ−ト
ルエンスルホネートである）と、溶媒の非存在下でまた
はアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキ
シドなどの極性の高い溶媒中で、室温から120 ℃の間の
温度で１から72時間反応させ、場合によってはイオン交
換クロマトグラフィーまたは選択的塩沈澱によって対ア
ニオンの性質を変化させることを特徴とする、式Ｉの化
合物の調製法も提供する。
【０００８】また本発明には、次式IIの新規な化合物
【化７】 （式中、Ｒ、Ｔ、ＺおよびＲ２は、前記の式Ｉで定義し
た通りである）も含まれる。式IIの化合物は、式Ｉの化
合物を製造するための合成中間体として有用である。
【０００９】前記の定義において、Ｃ１〜ｎアルキルと
いう用語は、特に断らない限り１〜ｎ個の炭素原子を含
む直鎖状のまたは分岐したアルキル基を意味する。それ
故、ｎが３の場合には、この用語は、メチル、エチル、
プロピルおよびイソプロピルを包含する。ｎが４のとき
には、これはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブ
チルを包含する。ｎが６のときには、それは特にメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、１−
メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペン
チルを包含する。ｎが18のときには、それは特にメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ト
リデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシ
ル、ヘプタデシル、オクタデシルを包含する。Ｃ１〜４
アルコキシ基は、前記Ｃ１〜４アルキル基がエーテル官
能基の酸素原子へ結合することにより誘導される基を意
味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。Ｃ１〜４
アルキルカルボニル基は、前記Ｃ１〜４アルキル基がカ
ルボニル基へ結合することにより誘導される基を意味す
る。例としては、アセチル、プロパノイル（またはプロ
ピオニル）、ブタノイル（またはブチリル）、２−メチ
ルプロパノイル（またはイソブチリル）、ペンタノイル
（またはバレリル）、３−メチルブタノイル（またはイ
ソバレリル）、２，２−ジメチルプロパノイル（または
ピバロイル）が挙げられる。
【００１０】ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭
素またはヨウ素を意味する。Ｃ１〜18ハロアルキル基
は、前記のようなＣ１〜18ハロアルキル基の１または２
個以上の水素原子を１または２個以上の同一でもまたは
異なっていてもよいハロゲン原子で置換することにより
得られる基を意味する。例としては、トリフルオロメチ
ル、フルオロメチル、クロロエチル、フルオロエチル、
ヨードエチル、ペンタフルオロエチル、フルオロプロピ
ル、クロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフル
オロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピ
ル、ヘプタフルオロプロピル等が挙げられる。アリール
という用語は、フェニル基であるか、またはハロゲン、
トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アル
コキシまたはヒドロキシから選択される１または２個以
上の基によって置換したフェニル基を表わす。例として
は、フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メ
トキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−トリフル
オロメチルフェニルが挙げられる。
【００１１】アリール−Ｃ１〜６−アルキルという用語
は、前記のようなＣ１〜６アルキル基の１個の水素原子
を前記のようなアリール基で置換することにより得られ
る基である。例としては、特にベンジル、（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）メチル、（４−フルオロフェニ
ル）メチル、２−フェニルエチル、２−（４−トリフル
オロメチルフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、
４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェ
ニルヘキシル等が挙げられる。用語ヘテロアリールは、
ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロー
ル、イミダゾール、トリアゾール、フラン、チオフェ
ン、チアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール
からなる群から選択される芳香族複素環からの任意の基
である。前記の複素環は、場合によってはハロゲン、Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはヒドロキシ
から選択される基によって置換されていてもよい。
【００１２】ヘテロアリール−Ｃ１〜６−アルキルとい
う用語は、前記のようなＣ１〜６アルキル基の１個の水
素原子を前記のようなヘテロアリール基で置換すること
により得られる基である。例としては、特に２−ピリジ
ルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、
２−ピラジニルメチル、２−フリルメチル、３−フリル
メチル、２−ピリミジニルメチル、４−ピリミジニルメ
チル、３−ピリダジニルメチル、４−ピリダジニルメチ
ル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、１−
（３−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチ
ル、３−（３−ピリジル）プロピルが挙げられる。対ア
ニオンＷ−の例としては、薬学上許容可能なアニオンが
あり、例えば無機酸のアニオン、例えば塩化物、臭化
物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、燐酸塩等、有機酸のア
ニオン、例えばメタンスルホネート、トリフルオロメタ
ンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホ
ネート、ｐ−トルエンスルホネート、酢酸塩、フマレー
ト、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレエート、および当業
者に周知の他の無機物およびカルボン酸のアニオンが挙
げられる。
【００１３】Ｒ１で表わすことができる前記の基の中で
は、Ｃ１〜６アルキルが好ましく、Ｃ１〜３アルキルが
一層好ましい。置換基Ｒの好ましい意味は、Ｃ１〜18ア
ルキル、Ｃ１〜18ハロアルキル、アリールおよびアリー
ル−Ｃ１〜６アルキルである。更に、Ｔが単結合である
とき、Ｒの他の好ましい意味は、パラまたはメタ位が２
−キノリルメトキシ基によって置換されたフェニルまた
はフェニルメチルである。
【００１４】本発明の好ましい態様は、式Ｉの化合物で
あり、但しＲ１はＣ１〜３アルキルであり、Ｒ２、Ｒ、
Ｔ、ＺおよびＷ−は、前記に定義した意味を有する。本
発明のより好ましい態様は、式Ｉの化合物であリ、但し
Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり、Ｒ２はＰｈであり、
Ｒ、Ｔ、ＺおよびＷ−は前記に定義した意味を有する。
【００１５】本発明の最も好ましい態様は、下記の化合
物の群である。 Ｉ） 式Ｉの化合物、但しＲ１はＣ１〜３アルキルであ
り、Ｒ２はＰｈであり、ＲはＣ１〜18アルキル、Ｃ
１〜18ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ
ール−Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ
１〜６アルキルであり、Ｚは−ＮＲ３−であり、Ｔは−
Ｏ−または単結合であり、或いはＺは−Ｏ−であり、Ｔ
は−ＮＲ４−であり、Ｗ−、Ｒ３およびＲ４は前記に定
義した意味を有する。 II） 式Ｉの化合物、但しＲ１はＣ１〜３アルキルであ
り、Ｒ２はＰｈであり、Ｒはパラまたはメタ位が２−キ
ノリルメトキシ基によって置換されたフェニルまたはフ
ェニルメチル基であり、Ｔは単結合であり、Ｚは−ＮＲ
３−であり、Ｗ−およびＲ３は前記に定義した意味を有
する。
【００１６】いくつかの具体的な化合物の式を、その調
製について記載のある例に対応する番号と共に下記に示
す。
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【００１７】本発明の化合物は、溶媒和しない形態で
も、水和形態のような溶媒和した形態でも存在すること
ができる。通常、薬学上許容可能な溶媒、例えば水、エ
タノール等のような溶媒を有する溶媒和した形態は、本
発明の目的にとっては溶媒和しない形態と同等である。
本発明の幾つかの化合物は、分子中のキラルセンターの
存在によって様々なジアステレオ異性体（混合物）およ
び／または光学異性体（混合物）として存在することが
できる。ジアステレオ異性体（混合物）は、クロマトグ
ラフィーまたは分別結晶のような通常の技術によって分
離することができる。光学異性体は、通常の光学的分割
技術のいずれかを用いて分割して、光学的に純粋な異性
体を得ることができる。このような分割は、任意のキラ
ル合成品中間体でも、一般式Ｉの生成物の場合と同様に
行うことができる。またこの光学的に純粋な異性体は、
鏡像異性特異的合成を用いて、個々に得ることもでき
る。本発明は、個々の異性体も、合成によりまたはそれ
らの物理的混合により得られるそれらの混合物（例えば
ラセミ混合物）も包含する。
【００１８】本発明は、式Ｉの化合物の製造法も提供す
る。本発明の所定の化合物の製造に用いられる精確な方
法は、その化学的構造に応じて変えることができる。経
路１にそれらの製造の一般的な方法を例示する。
【化１２】 式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、ＴおよびＺは、前記に定義した
通りであり、Ｙは、ハロゲン原子、メチルスルホネー
ト、ｐ−トルエンスルホネートのような良好な脱離基で
あり、Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアミン保
護基を意味する。
【００１９】段階Ａでは、窒素の脱保護によって式IVの
化合物から式Ｖの化合物を調製し、遊離アミンを得る。
必要な試薬および反応条件は、使用する保護基の性質に
よって変化する。従って、保護基がｔ−ブトキシカルボ
ニルであるならば、脱保護は酸（例えば、塩酸、リン
酸、硫酸等のような無機酸、またはトルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、酢酸等のような有機酸）によ
り、水、アルコール、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンなどの好適な溶媒中で０〜150 ℃の間の温度で30分
〜３時間処理することによって行うことができる。
【００２０】ピリジンまたはトリエチルアミンのような
プロトンスカベンジャーアミンの存在下にて式Ｖの化合
物を塩化ブロモニコチノイル（VI）とジクロロメタンま
たはクロロホルムのような好適な溶媒中で、（または同
じプロトンスカベンジャーアミンを溶媒として用いるこ
とができる）、反応させることにより（段階Ｂ）、一般
式IIの化合物を生じる。反応は、０℃から溶媒の沸点温
度で30分〜24時間行う。このようにして得られる化合物
を、フラッシュクロマトグラフィまたは再結晶のような
通常の方法によって精製する。酸塩化物VIの代替物とし
ては、無水物を用いることができる。或いは、式IIの化
合物は、アミンＶと５−ブロモニコチン酸の間の脱水処
理によって調製することができる。この工程は、任意の
アミド結合形成の従来の反応、例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルムまたは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中
で、ジシクロヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールの存在下で、０〜60℃の間の温度で
アミンを酸と反応させることによって行うことができ
る。最後に、式IIの化合物と式Ｒ１−Ｙ (III)の化合物
との反応（段階Ｃ）により、一般式Ｉの化合物を生じ
る。この反応は、III が液体で不揮発性であるときには
溶媒なしで、またはIII が固体であるかまたは揮発性が
高いときには、溶媒の存在下で行うことができるが、い
ずれにせよ、常に過剰量の試薬を使用する。好適な溶媒
は好ましくは極性の高いもの、例えばアセトニトリル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドまたはジメチルスルホキシドである。反応は
室温と120 ℃の間の温度で行い、反応時間は主として試
薬Ｒ１−Ｙの性質および使用する温度によって変化する
が、通常１時間から72時間で十分である。所望の化合物
は、反応残渣の濃縮または極性の低い溶媒による沈澱に
よって単離することができる。この方法で得られる化合
物は、通常は純度が十分に高いものである。しかしそう
でない場合には、フラッシュクロマトグラフィーまたは
再結晶のような通常の技術によって精製することができ
る。こうして得られる式Ｉの化合物は、塩であってアニ
オンが試薬Ｒ１−Ｙに由来するものである。所望なら
ば、このようなアニオンは、イオン交換樹脂を使用する
ことによって、または選択的な塩沈澱によって変えるこ
とができる。
【００２２】式IVの化合物の調製は、その化学的構造に
応じて変えることができ、経路２にそれらの調製の一般
的方法を例示する。
【化１３】 式中、Ｒ、Ｒ２、Ｚ、ＴおよびＰは、前記に定義した通
りであり、Ｇは、ハロゲン原子、例えば塩素、または−
ＯＰｈを意味し、ＸＣ（＝Ｏ）Ｘ′は、いわゆるホスゲ
ン同等物の試薬であり、すなわち二重に活性化したカル
ボニル基、例えばフェニルクロロホルメート（Ｘ＝Ｃ
１、Ｘ′＝ＯＰｈ）である。
【００２３】式IVの化合物は、式VII の化合物であって
既知化合物（例えば、欧州特許第３０１７５１号を参照
されたい）であるものから調製され、またはそれらが報
告されていないときには、文献に記載の方法と類似の方
法に従って調製することができる。従って、式VII の化
合物を、式ＲＴＣ（＝Ｏ）Ｇの化合物（VIII、式中、
Ｒ、ＴおよびＧは前記に定義した通りである）または式
Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物（IX、式中、Ｒは前記に定義し
た通りである）と、好適な溶媒中で反応させる（段階
Ａ）。好適な溶媒の例としては、ジクロロメタンおよび
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンのような
エーテル、およびベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化
水素が挙げられる。反応は、溶媒としても使用できる塩
基の存在下で行う。好適な塩基の例には、トリエチルア
ミンおよびピリジンが挙げられる。反応は、０〜100 ℃
の温度で行い、反応に必要な時間は、温度および用いる
試薬および塩基の性質に応じて変えることができるが、
通常は概して30分〜24時間の時間で十分である。
【００２４】或いは、ＴがＯまたはＮＲ４であるとき、
式IVの化合物は、式VII の化合物をいわゆるホスゲン同
等物の試薬（Ｘ）すなわち二重に活性化したカルボニル
基であって、ＸおよびＸ′が同一でもまたは異なってい
てもよい脱離基であるものと反応させることによって
（段階Ｂ）調製することもできる。原則としては、文献
に記載の任意のホスゲン同等物を用いることができた
が、本発明者らはフェニルクロロホルメート（Ｘ＝Ｃ
１、Ｘ′＝ＯＰｈ）が好都合に作用することを見出し
た。この反応は、プロトンスカベンジャー塩基の存在下
で溶媒中で行われる。これらの例は、経路２の段階Ａに
ついて前記したものと同じである。実験条件（温度およ
び反応時間）は、段階Ａで説明したものと同様である。
最後に、こうして得た中間体XIを、式Ｒ−ＴＨ (XII)の
化合物と反応させる（段階Ｃ）。この反応は、段階Ｂで
説明したものと同様の条件下で行われる。式IVの化合物
であって、Ｔが結合を表わすものは、式VII の化合物と
式ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒは前記に定義した通りである）
のカルボン酸との間の脱水処理によって得ることもでき
る。この脱水工程は、任意のエステルまたはアミド結合
形成の通常の反応を用いて行うことができる。これらの
反応は総てそれ自体が既知のものであり、既知の条件に
従って行うことができる。式ＶVIII、IX、XII およびＲ
ＣＯＯＨの化合物は市販されているかまたは文献に広汎
に記載されているか、あるいは既に報告されたものと同
様の方法によって市販の生成物から出発して調製するこ
とができる。
【００２５】強力なＰＡＦ拮抗薬である一般式Ｉの化合
物は、ＰＡＦによって引き起こされる循環器系疾患、例
えば血栓症、脳卒中（例えば脳出血、脳血栓）、心筋梗
塞、狭心症、血栓性静脈炎、血漿板減少性紫班病、腎炎
（例えば糸球体腎炎）、糖尿病性ネフローゼ、膵炎、シ
ョック状態（例えば重度の感染症または手術後の後に見
られる敗血症性ショック、エンドトキシン、アナフィラ
キシーショック、出血性ショック、心筋梗塞に起因する
血管内膠着症候群）、ＰＡＦが関与している胃腸管疾患
（例えば胃潰瘍、炎症性腸疾患）、アレルギーに関連し
た喘息および他の疾患、肺炎、臓器移植後のＰＡＦ生産
の増加による拒絶、および手術後の臓器機能障害（例え
ば心臓、肝臓および腎臓における）、中枢神経系関連障
害（例えば多発性硬化症）の治療のための、特に炎症性
障害（例えば乾癬、皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒症
および日焼け）の治療のための予防および治療薬として
有用である。これらは、子宮内膜症の治療、およびエン
ドセリンの過剰分泌によって引き起こされる高エンドセ
リン血症(hyperendothelinemia) の予防または治療にお
いて、子宮上の細胞分裂および／または着床を抑制する
ことによって雌哺乳類の避妊に使用することもできる。
【００２６】記載の化合物の活性によって、本発明は、
更に本発明の１または２種類以上の化合物を賦形剤およ
び場合によっては必要ならば他の助剤と一緒に含む組成
物を提供する。本発明の化合物は様々な製剤に投与する
ことができるが、その精確な性質は、周知の通り、選択
される投与経路および治療する病理の性質によって変化
する。このように、経口投与用の本発明による固形組成
物としては、圧縮錠剤、分散性粉末、顆粒およびカプセ
ルが挙げられる。錠剤では、（複数の）活性成分の中の
１または２種類以上を、少なくとも１種類の不活性な希
釈剤、たとえば乳糖、澱粉、マンニトール、微結晶セル
ロースまたはリン酸カルシウム、粒化剤および崩壊剤、
例えばトウモロコシ澱粉、ゼラチン、微結晶セルロース
またはポリビニルピロリドン、および潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクと
混合する。この錠剤は、既知の技術によってコーティン
グして胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それによ
って更に長時間にわたる持続作用を提供することができ
る。胃用の皮膜コーティングまたは腸用の皮膜コーティ
ングは、ショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ
ースまたはアクリル樹脂から作ることができる。また持
続作用を有する錠剤は、ガラクツロン酸ポリマーのよう
な退行性浸透(regressive osmosis)を生じる賦形剤を使
用して得ることもできる。経口使用の処方物は、ゼラチ
ンのような吸収性材料の硬質カプセルであって、その活
性成分を、不活性な固形希釈剤および潤滑剤、またはペ
ースト状材料、例えばエトキシル化した飽和グリセリド
と混合したものとして提供することもできる。活性成分
を水または油性媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフ
ィンまたはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセル
が可能である。
【００２７】水の付加による懸濁液の調製に好適な分散
性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、沈澱防止
剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカ
ントガム、キサンタンガム、アラビアガム、および１ま
たは２種類以上の保存剤、例えばメチルまたはｎ−プロ
ピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートとの混合物としての
活性成分を提供する。追加の賦形剤、例えば甘味料、フ
レーバ剤および着色料を加えることもできる。経口投与
用の液体組成物としては、通常使用する不活性な希釈
剤、例えば蒸留水、エタノール、ソルビトール、グリセ
ロールまたはプロピレングリコールを含むエマルジョ
ン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げら
れる。このような組成物は、補助剤、例えば湿潤剤、沈
澱防止剤、甘味料、フレーバ剤、香料、保存剤および緩
衝剤を含むこともできる。経口投与の他の組成物として
は、スプレー組成物が挙げられ、これは既知の方法によ
って調製することができ、１または２種類以上の活性化
合物を含んでいる。このスプレー組成物は、好適な噴射
剤を含む。
【００２８】非経口投与用の本発明による注射用製剤と
しては、毒性がなく非経口的に許容可能な希釈剤または
溶媒中に、無菌の水性または非水性溶液、懸濁液または
エマルジョンが挙げられる。水性溶媒または懸濁媒質の
例は、注射用蒸留水、リンゲル溶液および等張の塩化ナ
トリウム溶液である。非水性溶媒の例または懸濁媒質の
例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、植物油、例えばオリーブ油、またはアルコール、例
えばエタノールなどである。またこれらの組成物は、補
助剤、例えば湿潤剤、保存料、乳化剤および分散剤を含
むこともできる。これらは、既知の方法の中の１つによ
って滅菌するか、または使用直前に、無菌水または何ら
かの他の無菌の注射可能な媒質に溶解することのできる
無菌の固形組成物の形態で製造することができる。全成
分が無菌であるとき、この注射可能な液体は無菌環境で
製造するならば無菌状態を保つ。
【００２９】本化合物を静脈注射によって投与すると
き、例えばショックの予防および治療を行う目的で、こ
の化合物を注射または注入により投与することができ
る。本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための座薬形
態で、または局所使用のクリーム、軟膏、パスタ、ロー
ション、ゲル、スプレー、泡、エアゾール、溶液、懸濁
液または粉末の形態で、および腟投与のペッサリーの形
態で投与することもできる。これらの組成物は、当業者
に周知の通常の方法に従って調製される。投与量および
投与頻度は、患者の症状、年齢体重ならびに治療する病
気の性質および投与経路によって変化することができ
る。一般的には、本発明の化合物は、成人に対しては１
〜1000mgの１日投与量、好ましくは５〜250 mgの投与量
で経口または静脈内に投与することができ、これは単回
投与でも分割投与でも投与することができる。ヒト患者
の好ましい投与量は、0.005 〜５mg/kg 体重、さらに好
ましくは、0.05〜１mg/kg 体重である。局所投与に用い
る組成物は、式Ｉの化合物を0.5 〜10重量％を含む。
【００３０】下記は、錠剤、カプセル、シロップ、エア
ゾールである、注射液およびクリームのいくつかの代表
的な製法である。これらは、標準的な過程に従って調製
することができ、ＰＡＦが関与する疾患の治療に有用で
ある。錠剤 式Ｉの化合物、 １００ｍｇ 二塩基性リン酸カルシウム １２５ｍｇ 澱粉グリコール酸ナトリウム １０ｍｇ タルク １２．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．５ｍｇ ２５０．０ｍｇ
【００３１】シロップ 式Ｉの化合物 ０．４ｇ スクロース ４５ｇ フレーバ剤 ０．２ｇ 甘味料 ０．１ｇ 水を加えて １００ｍｌとするエアゾール 式Ｉの化合物 ４ｇ フレーバー剤 ０．２ｇ プロピレングリコールを加えて １００ｍｌとする 好適な噴射剤を加えて １単位とする
【００３２】注射液用の調製 式Ｉの化合物 １００ｍｇ ベンジル型アルコール ０．０５ｍｌ プロピレングリコール １ｍｌ 水を加えて ５ｍｌとするクリーム 式Ｉの化合物 ２ｇ ジメチルアセトアミド ２ｇ 白色パラフィン ２５ｇ ステアリン酸アルコール ２２ｇ プロピレングリコール １２ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １．５ｇ メチルパラベン ０．３ｇ 精製水 ３１．６ｇ
【００３３】下記の薬理試験により、本発明の化合物の
活性を更に詳細に説明する。 薬理試験１ＰＡＦが誘発した血小板凝集に対する阻害作用 雄性ニュージーランドウサギ（体重２〜２．５ｋｇ）の
心臓を穿刺して血液を得て、９容の血液中に１容の３．
１６％クエン酸ナトリウム二水和物を加えて凝固を防い
だ。血液を４℃で１０分間、２５０×ｇで遠心分離して
血小板濃度の高い血漿（ＰＲＰ）を調製し、次にこれ
を、更に１０分間３０００×ｇで遠心分離して得た血小
板濃度の低い血漿（ＰＰＰ）で希釈した。血小板数は３
×ｌ０５／ｍｍ３に調整した。ＰＡＦ（Ｃ18、本発明者
の実験室で調製）（１５ｎＭ）が誘発した血小板凝集
を、Ｂｏｒｎの比濁法（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９６２
年、１６２、６７０）に従って血漿板凝集計Ｃｈｒｏｎ
ｏ−ｌｏｇ５００を用いて測定した。阻害剤の活性はＩ
Ｃ50値、すなわち血小板の凝集を５０％阻害するのに要
する薬剤濃度として示した。この結果を下記の表Ｉに示
す。 表Ｉ 化合物番号 ＩＣ50（μＭ） １ ０．０１８ ２ ０．００４２ ３ ０．０１０ ４ ０．０１６ ５ ０．０３６ ７ ０．００２１ ８ ０．００４２ ９ ０．００３８ １０ ０．００４５ １１ ０．０２３ １３ ０．０５２
【００３４】薬理試験２正常血圧ラットにおけるＰＡＦによって誘発される降圧
作用に対する阻害作用 ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔
内１ｍｌ／１００ｇ）で麻酔した雄性Sprague Dawleyラ
ット（体重１８０〜２２０ｇ）を使用した。動脈圧を測
定するため、ポリエチレンカテーテルを頸動脈に導入し
た。動脈圧は、Ｒ６１１ Beckman ポリグラフと連結し
た変換器を利用して記録した。ＰＡＦの注入（０．５ｍ
ｃｇ／ｋｇ、静脈内）の３分前に、本試験化合物を大腿
静脈中に投与した。対照動物には賦形剤のみを投与し
た。表IIに、ＰＡＦが誘発した低血圧症に対する種々の
化合物の阻害作用を、ＩＤ50値、すなわちＰＡＦによっ
て誘発される低血圧症を５０％阻害するのに必要な動物
の重量に対する化合物の量（投与量）として示す。 表II 化合物番号 ＩＣ50（ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．） １ ０．０４６ ２ ０．０３９ ５ ０．１６ ７ ＜０．０２５ ９ ０．０７９ １１ ０．０２２ １３ ０．００６５
【００３５】薬理試験 ３いくつかの種類の刺激薬剤投与によって引き起こされる
齧歯類の耳の浮腫 この試験は、Young らが報告した方法に従って行った(P
harmacological Methods in the Control of Inflammat
ion、 ed. Chang，J.Y. & Lewis, A.J. pp. 215-231. Ne
w York: Alan R. Liss 1989）。実験では、６〜８週齢
の雄性スイスマウス８〜１０匹から成る群を使用した。
動物は自由に食物および飲料水を摂取できた。マウスの
左耳の両面に炎症性薬剤２０μｌ（両面に各１０μｌ）
を塗布したところ刺激性皮膚炎が発現した。刺激原の濃
度（重量／容量）は、次の通りであった：１０％アラキ
ドン酸および０．０１％ＴＰＡ（１２−Ｏ−テトラデカ
ノイルホルボール１３−アセテート）、いずれもアセト
ン中に溶解。総塗布量はそれぞれ、２および０．００２
ｍｇ／耳であった。刺激薬剤の塗布の３０分前に、アセ
トンに溶解した合計２０μｌの試験化合物をマウスの左
耳の両面に塗布して処置を行った。対照動物には賦形剤
のみを投与した。刺激原の投与から１時間後（アラキド
ン酸）および６時間後（ＴＰＡ）に、動物を頚椎脱臼に
より屠殺した。各耳で直径８ｍｍのパンチバイオプシー
を行い、各動物において右（未処置）耳をコントロール
とした。刺激原が誘発した腫張は、右耳のものと比較し
た左耳のバイオプシー重量の増加率として定量した。浮
腫に対する阻害作用の割合は下記の式を用いて計算し
た： 抑制％＝（１−（炎症を起し処置した耳の重量−対照耳
の重量）／（炎症を起した耳の重量−対照耳の重量））
×１００ 対照動物については、阻害剤の活性をＩＤ50値、すなわ
ち重量の増加を５０％阻害するのに要する動物の重量に
対する化合物の量（投与量）で示した。結果を下記の表
に示す：
【表１】
【００３６】
【実施例】下記の例により本発明の範囲を説明するが、
これを制限するものではない。参考例１ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−Ｎ′−
（エトキシカルボニル）エチレンジアミン ＣＨＣｌ３（１５ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−フェニルエチレンジアミン（１ｇ、４．２３ミ
リモル）（欧州特許第３０１７５１号に従って得た）の
溶液に、トリエチルアミン（１．１７ｍｌ、８．４６ミ
リモル）を加え、得られた混合物を０℃まで冷却した。
エチルクロロホルメート（０．４４ｍｌ、４．６５ミリ
モル）を加えて、その反応混合物を０℃で１時間撹拌し
た。更にＣＨＣｌ３を加え、混合物を１０％ＮａＨＣＯ
３溶液、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて
溶媒を除去したところ油状物が得られ、これをシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーによって精製した（ヘキサン
−酢酸エチル、１：１）。所望の生成物０．７７ｇを得
た（収率：５９％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３９, ２９７２，２９２７，１
６９２，１５２２，１４９１，１３８８，１３６４，１
２５０，１１４９，１０３９，７６５，６９７ｃ
ｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．２４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），５．０１（ｂｒｏ
ａｄ ｓ．，１Ｈ，ＮＨ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．７７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，
２Ｈ，ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ），３．３４（ｂｒｏａｄ
ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ），１．４２
（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ ＣＨ３ ）。
【００３７】参考例２ Ｎ−フェニル−Ｎ’−エトキシカルボニルエチレンジア
ミン ＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（５ｍｌ）中の参
考例１で得られる生成物（０．７６ｇ、２．４５ミリモ
ル）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ飽和溶液１０ｍｌを
加え、その反応混合物を５０℃で２時間加熱した。得ら
れた溶液を濃縮し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し
た。有機相を乾燥させて溶媒を除去したところ、無色の
油状物０．５ｇを得た（収率：９７％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３７６，２９７４，２９３０，１
６９３，１５９９，１５０４，１２５４，１０３５，７
５０，６９３ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．１８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．６６（ｍ，３
Ｈ，Ａｒ），４．９２（ｂｒｏａｄ ｓ．，１Ｈ，ＮＨ
ＣＯ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣ
Ｈ２），３．３３（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２＋ＮＨＡ
ｒ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ ＣＨ
３）。
【００３８】参考例３ ５−ブロモ−３−［Ｎ−（２−エトキシカルボニルアミ
ノ）エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリジン ＣＨＣｌ３（１５ｍｌ）中の参考例２で得られる生成物
（０．４７ｇ、２．４４ミリモル）の溶液に、トリエチ
ルアミン（１．０２ｍｌ、７．３３ミリモル）を加え、
得られた混合物を０℃まで冷却した。その後、５−ブロ
モニコチン酸塩化物（６９１ｍｇ、２．６８ミリモル）
を加え、この反応混合物を０℃で１５分間、次いで２５
℃で３０分間撹拌した。クロロホルムを加え、次に１０
％ＮａＨＣＯ３溶液を加えた後、この溶液を塩水で洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
して濃縮したところ、油状物が得られ、これをシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーによって精製した（酢酸エチ
ル−ヘキサン、３：１）。所望の生成物９１０ｍｇを得
た（収率：９５％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３７００〜３２００，３０５２，２
９７４，２９３０，１７０２，１６４１，１５８９，１
５２２，１４８８，１３８５，１２５１，８９１，７４
７，７００ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．５２（ｂｒｏａｄｓ．，１Ｈ，ｐｙｒ），
８．３２（ｂｒｏａｄ ｓ．，１Ｈ，ｐｙｒ），７．８
１（ｍ，１Ｈ，ｐｙｒ）７．４〜７．０（ｍ，５Ｈ，Ａ
ｒ），５．１７（ｂｒｏａｄ ｓ．，１Ｈ，ＮＨ），
４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），
４．０８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ ＣＨ２Ｎ
Ｈ），３．４７（ｂｒｏａｄ ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，
ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【００３９】参考例４Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−Ｎ′−
（２−クロロエトキシカルボニル）エチレンジアミン エチルクロロホルメートの代わりに２−クロロエチルク
ロロホルメートを用いて、参考例１に記載の手順を行っ
たところ、本例の標題化合物を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３４，２９７０，１６９１，１
５１８，１４９１，１３８９，１３６３，１２４６，１
１４９，７６５，６９８ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．２８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），５．２２（ｂｒｏ
ａｄ ｓ．，１Ｈ，ＮＨ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９〜３．６（ｍ，４Ｈ），
３．３９（ｂｒｏａｄｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ
２ ＣＨ２ ＮＨ），１．４５（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）．
【００４０】参考例５ Ｎ−フェニル−Ｎ′−（２−クロロエトキシカルボニ
ル）エチレンジアミン 参考例４で得られる化合物から出発し、それ以外は参考
例２に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物を
得た。 融点：２９〜３２℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４４，３０４９，２９４２，１
６９８，１５９９，１５０３，１２４８，１１３２，７
５０，６９２ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．１８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．６６（ｍ，３
Ｈ，Ａｒ），５．０７（ｂｒｏａｄ ｓ．，１Ｈ，ＮＨ
ＣＯ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２），３．６〜３．２（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２＋Ｎ
ＨＡｒ）。
【００４１】参考例６ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−（２−クロロエトキシ）
カルボニルアミノ］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイ
ルピリジン 参考例５で得られる化合物から出発し、それ以外は参考
例３に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物を
得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２５，３０５３，２９３８，１
７１５，１６３８，１４８８，１３８８，１２９６，１
２４６，１０１９，８９２，７４７，７００ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ｐｙ
ｒ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，ｐｙ
ｒ），７．８２（ｍ，１Ｈ，ｐｙｒ），７．４−７．０
（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），５．３６（ｂｒｏａｄ ｓ．，１
Ｈ，ＮＨ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２），３．４９（ｂｒｏａｄ ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，
２Ｈ，ＣＨ２ ＮＨ）。
【００４２】参考例７ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−（２−オキソ−１，３−
オキサゾリジン−３−イル）］エチル−Ｎ−フェニル］
カルバモイルピリジン メチルエチルケトン１００ｍｌ中の参考例６で得られる
化合物（０．７５ｇ、１．７５ミリモル）の溶液に、炭
酸カリウム（４８６ｍｇ、３．５ミリモル）およびヨウ
化カリウム（２．９２ｇ、１７．５ミリモル）を加え、
その反応混合物を３日間還流で加熱した。溶媒を除去
し、その残渣を水とクロロホルムとに分配した。有機層
を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去したと
ころ残渣１．１０ｇが得られ、これをシリカゲル上でク
ロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し
たところ、本例の標題化合物０．５５ｇを得た（収率：
８０％）。 融点：９５〜９６℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６００〜３２００（Ｈ２Ｏ），３
０２７，２９８５，２９４３，１７２３，１６５２，１
４８８，１３８４，１２９５，１２６８，１１１０，１
０５５，７４０，６９４ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．４７（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），８．
２６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），７．７７
（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ｐｙｒ），７．２６
（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），４．４〜４．０（ｍ，４Ｈ），
３．８〜３．５（ｍ，４Ｈ）。
【００４３】参考例８ フェニル２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル
カーボネート ＣＨＣｌ３（２５０ｍｌ）中の２，２，３，３，３−ペ
ンタフルオロプロパノール（１０ｇ、０．０６６モル）
の溶液に、ピリジン（１０．５ｍｌ、０．１３３モル）
を加え、得られた混合物を０℃まで冷却した。フェニル
クロロホルメート（１２．５ｇ、０．０８モル）を加
え、その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ピリジン
を蒸留して除き、更にＣＨＣｌ３を加え、得られた溶液
をＮａＨＣＯ３で数回洗浄した。有機層を乾燥させて、
溶媒を除去したところ、油状の所望の生成物１９．４７
ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３０６２，２９６９，１７７３，１
５８７，１４９０，１２６３，１２０２，１１５６，１
０８５ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．２７（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），４．６６（ｔ，Ｊ
ＨＦ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【００４４】参考例９ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−Ｎ′−
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシカル
ボニル）−エチレンジアミン １，１，１−トリクロロエタン（６０ｍｌ）中のＮ−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｎ−フェニルエチレンジアミン
（２ｇ、８．５ミリモル）（ＥＰ ３０１７５１に基づ
いて得たもの）の溶液に、参考例８で得られる化合物
２．８ｇ（２．８ｇ、１０．２ミリモル）を加え、得ら
れた混合物を３時間還流で加熱した。溶媒を除去し、そ
の残渣をＣＨＣｌ３で希釈して、まずＮａＨＣＯ３溶液
で、次いで塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて、溶媒
を除去したところ、油状の本例の標題化合物３．９２ｇ
を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３７，２９７２，１７７４，１
７３８，１６８４，１４９０，１３９１，１２５７，１
２０１，１１５１ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．２５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），５．５（ｂｒｏａ
ｄ ｓ．，１Ｈ，ＮＨ），４．６（ｑ，２Ｈ，ＯＣ
Ｈ２），３．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４０
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４１（ｓ，９Ｈ，Ｃ
Ｈ３）。
【００４５】参考例１０ Ｎ−フェニル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフ
ルオロプロポキシカルボニル）エチレンジアミン 参考例９で得られる化合物から出発し、それ以外は参考
例２に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物を
油状物として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３８６，３０４８，２９５８，１
７１３，１５９９，１５０３，１２５６，１２０２，１
１４９，７５１ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．１９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．６７（ｍ，３
Ｈ，Ａｒ），５．１９（ｂｒｏａｄ ｓ．，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），４．５４（ｄｏｕｂｌｅ ｔ，ＪＨＦ＝１２．８
Ｈｚ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．７６
（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．３５（ｍ，４
Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）。
【００４６】参考例１１ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−（２，２，３，３，３−
ペンタフルオロプロポキシ）カルボニルアミノ］エチル
−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリジン 参考例１０で得られる化合物から出発し、それ以外は参
考例３に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物
を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２６，３０５３，２９５４，１
７３１，１６４１，１５９０，１４８９，１３８６，１
２９５，１２７７，１２５４，１２０３，１１４７，１
１０２，１０１９，６９９ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ｐｙ
ｒ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ｐｙ
ｒ），７．８０（ｍ，１Ｈ，ｐｙｒ）７．４〜７．０
（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），５．６２（ｂｒｏａｄ ｓ．，１
Ｈ，ＮＨ），４．５２（ｄｏｕｂｌｅ ｔ，ＪＨＦ＝ｌ
２．８Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），４．
１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５０（ｂｒｏａｄ
ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【００４７】参考例１２ フェニル４−フルオロベンジルカーボネート ２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノールの代
わりに１−フルオロ−４−ヒドロキシメチルベンゼンを
用いて、参考例８に記載の手順を行ったところ、本例の
標題化合物を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３０６６，２９５５，１７４２，１
５９６，１５０７，１４９０，１３８４，１２８０，１
２２２，１２１０，１１８０，１１５７，８４７，７５
６，７０６ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．５〜６．９（ｍ，９Ｈ，Ａｒ），５．２２
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【００４８】参考例１３ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ′
−（４−フルオロベンジルオキシカルボニル）エチレン
ジアミン 参考例８で得られる化合物の代わりに参考例１２で得ら
れる化合物を用いて、参考例９に記載の手順を行ったと
ころ、本例の標題化合物を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３９，３０５７，２９７０，１
７５４，１６９１，１５０４，１４９０，１３８８，１
３６４，１２２３，１１５５，８２４，７５９，６９８
ｃｍ−１．１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．５〜６．９（ｍ，９Ｈ，Ａｒ），５．０３
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，
２Ｈ，ＣＨ２），３．３８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２），１．３９（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）。
【００４９】参考例１４ Ｎ−フェニル−Ｎ′−（４−フルオロベンジルオキシカ
ルボニル）エチレンジアミン 参考例１３で得られる化合物から出発し、それ以外は参
考例２に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物
を油状物として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３８２，３０４８，２９３０，１
６８０，１５９８，１５２８，１５０６，１２５４，１
２２３，８１９，７４９，６９４ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．５〜６．５（ｍ，９Ｈ，Ａｒ），５．０８
（ｂｒｏａｄ ｓ．，３Ｈ，ＣＨ２Ｏ＋ＮＨ），３．３
４（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２＋ＮＨ）。
【００５０】参考例１５ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−（４−フルオロベンジル
オキシ）カルボニルアミノ］エチル−Ｎ−フェニル］カ
ルバモイルピリジン 参考例１４で得られる化合物から出発し、それ以外は参
考例３に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物
を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２６，３０５３，２９３４，１
７１１，１６４１，１５８９，１５０４，１４８７，１
３８５，１２９４，１２５０，１２２１，１０１９，７
５６，６９９ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．５０（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），８．
２９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），７．７８
（ｍ，１Ｈ，ｐｙｒ）７．４〜６．９（ｍ，９Ｈ，Ａ
ｒ），５．２９（ｂｒｏａｄ ｓ．，１Ｈ，ＮＨ），
５．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．０９（ｔ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４８（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２）。
【００５１】参考例１６ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ′
−［４−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル］
−エチレンジアミン 無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ−フェニルエチレンジアミン（１
ｇ、４．２ミリモル）（欧州特許第３０１７５１号に従
って得た）の溶液に、トリエチルアミン（０．７０８ｍ
ｌ、５．１ミリモル）を加え、その混合物を０℃まで冷
却した。ｐ−トリフルオロメチル安息香酸塩化物（０．
９７１ｇ、４．７ミリモル）を加えて、その反応混合物
を２時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、まず
ＮａＨＣＯ３で、次いで塩水で洗浄した。有機相を乾燥
させて、溶媒を除去したところ、黄色味を帯びた油状物
１．６４ｇを得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），
７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），７．２
６（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），４．３〜３．５（複合シグナ
ル，５Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２＋ＮＨ），１．３６（ｓ，９
Ｈ，ＣＨ３）。
【００５２】参考例１７ Ｎ−フェニル−Ｎ′−［４−（トリフルオロメチル）フ
ェニルカルボニル］エチレンジアミン 参考例１６で得られる化合物から出発し、それ以外は参
考例２に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物
を固体として得た。 融点：１２７〜１３３℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３５８，３２５６，３０２２，２
９２７，１６３１，１６００，１５２９，１３２９，１
１６２，１１２４，１０６８，８５６，７５０，６９４
ｃｍ−１．１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），
７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），７．１
９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．６６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），
３．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４６（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ２）。
【００５３】参考例１８ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（４−トリフルオロメ
チル）フェニル］カルボニルアミノ］エチル−Ｎ−フェ
ニル］カルバモイルピリジン 参考例１７で得られる化合物から出発し、それ以外は参
考例３に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物
を白色の固体として得た。 融点：１５２〜１５３℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３７５，３３３０，３０５１，２
９４６，１６５８，１６２１，１５３８，１３２８，１
２９２，１１５３，１１２４，１０６５，８５８，６９
８ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ｐｙ
ｒ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ｐｙ
ｒ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），
７．７２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．４−７．０（ｍ，５
Ｈ，Ａｒ），４．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７８
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【００５４】参考例１９ メチルｐ−（２−キノリルメトキシ）フェニルアセテー
ト 無水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２−（クロ
ロメチル）キノリン塩酸塩（１ｇ、４．６ミリモル）お
よびメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテート（０．８
３ｇ、５ミリモル）の混合物に、炭酸カリウム（２．３
３ｇ）を加え、その反応混合物を６０℃で８時間加熱し
た。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、その残渣を水お
よびクロロホルムとに分配した。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、溶媒を除去したところ、残渣１．６８
ｇを得て、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーに
よって精製した（酢酸エチル−ヘキサン１：１）。所望
の生成物１．２ｇを得た（収率：８４％）。 ＩＲ（フィルム）ν：３０２４，２９４５，１７３０，
１５９５，１５０３，１４２３，１２４２，１２１７，
１１５８，１０５０，８２６ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．１８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），８．０４（ｓ，１
Ｈ，Ａｒ），７．８〜７．４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．
２−６．９（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），５．３４（ｓ，２Ｈ，
ＣＨ２Ｏ），３．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．５３
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）。
【００５５】参考例２０ ｐ−（２−キノリルメトキシ）フェニル酢酸 メタノール（２５ｍｌ）中の参考例１９で得られる生成
物（１．２ｇ、３．９ミリモル）の溶液に、水（１２．
５ｍｌ）に溶解した炭酸カリウム（１．２３ｇ）を加
え、その反応混合物を１時間還流で加熱した。メタノー
ルを蒸発させ、更に水を加え、混合物をジエチルエーテ
ルで抽出した。水性相を氷浴中で冷却し、その後５Ｎ
ＨＣｌによって酸性化した。生成した固体を濾過し、乾
燥させたところ、本例の標題化合物０．７ｇを得た（収
率：６１％）。 ＩＲ（フィルム）ν：３２００〜２４００，１６９９，
１５９４，１４９９，１２８６，１２４３，１２２３，
１１３９，１０７１，８２７，８０２ｃｍ−１； １ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）
δ（ＴＭＳ）：８．３〜６．９（複合シグナル，１０
Ｈ，Ａｒ），５．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．５
４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）。
【００５６】参考例２１ メチルｐ−（２−キノリルメトキシ）ベンゾエート メチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートの代わりにメ
チルｐ−ヒドロキシベンゾエートを用いて、参考例１９
に記載の手順を行ったところ、粗生成物が得られ、これ
をそのまま精製せずに次の段階で直接使用した。１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．３〜６．９（複合シグナル，１０Ｈ，Ａ
ｒ），５．４３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．８７
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【００５７】参考例２２ ｐ−（２−キノリルメトキシ）安息香酸 参考例２１で得られる化合物から出発し、それ以外は参
考例２０に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合
物を得た（収率：４７％）。 融点：＞３００℃； ＩＲ（フィルム）ν：３４３９，３０５８，１７０５，
１５９９，１５０２，１３７７，１２４９，１１７１，
１１０６，１０３７，７７５ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），
８．１〜７．６（ｍ，７Ｈ，Ａｒ），７．０５（ｍ，２
Ｈ，Ａｒ），５．４３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）。
【００５８】参考例２３ メチル３−ヒドロキシベンゾエート メタノール（４５ｍｌ）中の３−ヒドロキシ安息香酸
（１．８ｇ、１３．２ミリモル）の溶液に、濃縮Ｈ２Ｓ
Ｏ４（０．８２ｍｌ）を加え、その混合物を１８時間還
流で加熱した。溶媒を除去して水を加え、この混合物を
酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥させて、溶媒を除去したところ、所望の化合物１．９
８ｇを得た（定量的収率）。 ＩＲ（フィルム）ν：３６００〜３２００，２９４７，
１６９４，１５８５，１４４７，１４３３，１２９６，
１２３０，１１０３，９９７，７５５ｃｍ−１； １ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：７．７〜７．０（ｍ，７Ｈ，Ａｒ），７．０５
（複合シグナル，４Ｈ，Ａｒ），６．１４（ｂｒｏａｄ
ｓ．，ＯＨ），３．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【００５９】参考例２４ メチル３−（２−キノリルメトキシ）ベンゾエート メチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートの代わりに参
考例２３で得られる化合物を用いて、参考例１９に記載
の手順を行ったところ、本例の標題化合物を得た。 ＩＲ（フィルム）ν：３０５４，２９４４，１７１３，
１６６９，１５９３，１５８０，１４４０，１２８７，
１２１６，１０８９ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．３〜７．２（複合シグナル，１０Ｈ，Ａ
ｒ），５．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．８９
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【００６０】参考例２５ ３−（２−キノリルメトキシ）安息香酸 参考例２４で得られる化合物から出発すること以外は参
考例２０に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合
物を得た（収率：４９％）。 融点：１７８〜１８２℃； ＩＲ（フィルム）ν：３２００〜２３００，１６９９，
１５９１，１４８５，１３２０，１２８５，１２６８，
１２３４，１２１８，１２０２，１０７３，８３１，７
７０，７５２ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）
δ（ＴＭＳ）：８．４〜７．２（複合シグナル，１０
Ｈ，Ａｒ），５．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）。
【００６１】参考例２６ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ′
−［ｐ−（２−キノリルメトキシ）フェニルアセチル］
エチレンジアミン ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の参考例２０で得
られる化合物（１．６ｇ、５．５ミリモル）の溶液に、
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニルエチレ
ンジアミン（１．３ｇ、５．５ミリモル）（欧州特許第
３０１７５１号に従って得た）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１．２ｇ、５．５ミリモル）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０．７５ｇ、５．５ミリ
モル）を加え、得られた溶液を室温下で一晩撹拌した。
ジメチルホルムアミドを蒸留して除去し、その残渣をク
ロロホルムで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶
液で洗浄し、次いで塩水で洗浄した。溶媒を除去し、得
られた残渣を酢酸エチルと共に撹拌した後、その白色の
固形物を濾過した。次に、有機溶液を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を除去したところ、残渣４ｇが得られ、
これをシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製
した（ヘキサン−酢酸エチル混合物、極性増大）。本例
の標題化合物１．６０ｇを得た（収率：５７％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１５，３０３１，２９２１，２
８４４，１６９０，１６１９，１５６５，１５２７，１
３０７，１２４０，１０８６，８９１ｃｍ−１。 １ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．３〜８．０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．９−
７．４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．３−６．９（ｍ，９
Ｈ，Ａｒ），５．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．８
−３．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６〜３．２（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ２），３．４２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），
１．３６（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）。
【００６２】参考例２７ Ｎ−フェニル−Ｎ′−［ｐ−（２−キノリルメトキシ）
フェニルアセチル］エチレンジアミン 参考例２６で得られる化合物から出発すること以外は参
考例２に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物
を黄色味を帯びた固体として得た。 融点：１１４〜１１５℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３８５，３２８６，３０４３，２
９２５，２８４４，１６３６，１５９８，１５２８，１
５０３，１４２１，１２３８，１１７５，１０５９，８
２２，７４３ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．３〜８．０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．９〜
７．５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．２〜６．９（ｍ，６
Ｈ，Ａｒ），６．８〜６．４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），５．
３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．４９（ｓ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２ＣＯ），３．６〜３．１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｃ
Ｈ２）。
【００６３】参考例２８ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［ｐ−（２−キノリルメ
トキシ）フェニル］アセチルアミノ］エチル−Ｎ−フェ
ニル］カルバモイルピリジン 参考例２７で得られる化合物から出発すること以外は参
考例３に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物
を得た（収率：９２％）。 融点：４５〜４９℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３７００〜３２００，３０５２，２
９２５，１６４０，１５８９，１５０２，１４８６，１
２９４，１２３９，８２５，７４６ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ｐｙ
ｒ），８．３〜８．０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．９〜
７．５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，２Ｈ，Ａｒ），７．３〜７．０（ｍ，２Ｈ，Ａ
ｒ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），７．
０〜６．８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），５．３９（ｓ，２Ｈ，
ＣＨ２Ｏ），４．２〜３．９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），
３．６〜３．３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４６（ｓ，
２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）。
【００６４】参考例２９ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ′
−［３−（２−キノリルメトキシ）フェニルカルボニ
ル］エチレンジアミン 参考例２０で得られる化合物の代りに参考例２５で得ら
れる化合物を用いて、参考例２６に記載の手順を行った
ところ、本例の標題化合物を得た（収率：７９％）。１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．３〜８．０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．９〜
７．０（複合シグナル，１３Ｈ，Ａｒ），５．４１
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．０〜３．８（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ２），３．７〜３．４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．
３６（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）。
【００６５】参考例３０ Ｎ−フェニル−Ｎ′−［３−（２−キノリルメトキシ）
フェニルカルボニル］エチレンジアミン 参考例２９で得られる化合物から出発すること以外は参
考例２に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物
を黄色がかった固体として得た（定量的収率）。 融点：１４２〜１４５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３７０，３０１２，２９２９，１
６２５，１５９１，１５８１，１５１７，１３１８，１
２４３，１１４１，１０５０，８１８，７５５，７４
０，６８６ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．３〜８．０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．９〜
７．５（ｍ，Ａｒ），７．４〜７．０（ｍ，Ａｒ），
６．９〜６．４（ｍ，Ａｒ），５．３９（ｓ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２Ｏ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ
２），３．５〜３．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０５
（ｂｒｏａｄ ｓ，ＮＨ）。
【００６５】参考例３１ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［３−（２−キノリルメ
トキシ）フェニル］カルボニルアミノ］エチル−Ｎ−フ
ェニル］カルバモイルピリジン 参考例３０で得られる化合物から出発すること以外は参
考例３に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物
を白色の固体として得た（収率：５７％）。 融点：５１〜５６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３７００〜３１００，３０５３，２
９３１，１６３１，１５７４，１５２８，１４８６，１
２９２，７４６，６９８ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ｐｙｒ），
８．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，ｐｙｒ），８．
３〜８．０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．９〜７．５（ｍ，
Ａｒ），７．５〜７．０（ｍ，６Ｈ，Ａｒ），５．４５
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．４〜４．１（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ２），３．９〜３．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【００６６】参考例３２ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ′
−［ｐ−（２−キノリルメトキシ）フェニルカルボニ
ル］エチレンジアミン 参考例２０で得られる化合物の代りに参考例２２で得ら
れる化合物を用いて、参考例２６に記載の手順を行った
ところ、本例の標題化合物を得た（収率：６２％）。１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．３〜８．０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．９〜
７．５（ｍ，Ａｒ），７．４〜６．９（ｍ，Ａｒ），
５．４２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．０〜３．８
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７〜３．４（ｍ，４Ｈ，Ｃ
Ｈ２ＣＨ２），１．３９（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）。
【００６７】参考例３３ Ｎ−フェニル−Ｎ′−［ｐ−（２−キノリルメトキシ）
フェニルカルボニル］エチレンジアミン 参考例３２で得られる化合物から出発すること以外は参
考例２に記載の手順に従ったところ、本例の標題化合物
を白色の固体として得た（定量的収率）。 融点：１８９〜１９０℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２６，３０３５，２９２７，１
６２２，１５９９，１５２９，１４９６，１４１９，１
２５８，１１８０，１０５８，８４３，８１９，７４
６，６９３ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．３〜８．０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．９〜
７．５（ｍ，Ａｒ），７．４〜７．０（ｍ，Ａｒ），
６．９〜６．５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），５．４１（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ２），３．５〜３．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【００６８】参考例３４ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［ｐ−（２−キノリルメ
トキシ）フェニル］カルボニルアミノ］エチル−Ｎ−フ
ェニル］カルバモイルピリジン 参考例３３で得られる化合物から出発すること以外は参
考例３に記載の手順に従ったところ、本例の標題化合物
を白色の固体として得た（収率：８２％）。 融点：１６０〜１６１℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３６５，２９３７，１６３６，１
６００，１５９１，１４９５，１２９０，１２８０，１
２４５，１１７９，１０５６，７４５，６９８ｃ
ｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：８．４７（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），８．
３〜８．０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．９〜７．５（ｍ，
Ａｒ），７．４〜６．９（ｍ，Ａｒ），５．４４（ｓ，
２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．４〜４．１（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２），３．８〜３．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【００６９】例１ ５−ブロモ−３−［Ｎ−（２−エトキシカルボニルアミ
ノ）エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピ
ルピリジニウムヨウ化物 アセトニトリル（５ｍｌ）中の参考例３で得られる化合
物（０．８４ｇ、２．１４ミリモル）の溶液に、ヨウ化
プロピル（１６ｍｌ）を加え、この混合物を４８時間還
流で加熱した。得られた溶液を真空で濃縮し、その残渣
をジクロロメタンに溶解し、エーテルおよびアセトンに
よって沈澱させた。この固体を濾過し、乾燥したところ
本例の標題化合物１．０９ｇを得た（収率：９３％）。 融点：８６〜９３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６００〜３２００，２９６９，１
６９８，１６４８，１５１２，１４８７，１３９７，１
２８０，１２４８，１０３４，７０２，６７３ｃ
ｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：９．４２（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），９．３６（ｓ，
１Ｈ，ｐｙｒ），８．４１（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），７．
３６（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），５．９９（ｂｒｏａｄ ｓ，
１Ｈ，ＮＨ），４．７８（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝７．ｌ
Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ｐｙｒ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７
Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），４．０２（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２），３．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８４
（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒ−ＣＨ２ ＣＨ２ ），１．２０（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ ＣＨ３ ），０．７６（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ｐｙｒ−（ＣＨ２）２ Ｃ
Ｈ３ ）。
【００７０】例２ ５−ブロモ−３−［Ｎ−（２−エトキシカルボニルアミ
ノ）エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピ
ルピリジニウム塩化物 ７０％水性メタノール中の例１で得られる化合物（５５
０ｍｇ、ミリモル）の溶液を、イオン交換カラムＩＲＡ
−４１０によって溶出した（塩化物形）。濾液を濃縮し
て乾燥させ、エーテル−アセトンから再結晶化したとこ
ろ、本例の標題化合物を得た（３９５ｍｇ、収率：８３
％）。 融点：７２〜８０℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３７００〜３１００，２９６６，１
６９４，１６４８，１５２０，１４８７，１３９５，１
２８０，１２５１，１０３７，７４４，７０２，６７５
ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：９．７７（ｂｒｏａｄｓ，２Ｈ，ｐｙｒ），８．
４２（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），７．２７（ｍ，５Ｈ，Ａ
ｒ），４．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−
ｐｙｒ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣ
Ｈ２），４．０１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５５（ｂ
ｒｏａｄ ｓ．，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒ
−ＣＨ２ ＣＨ２ ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ，ＯＣＨ２ ＣＨ３ ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，３Ｈ，ｐｙｒ−（ＣＨ２）２ ＣＨ３ ）。
【００７１】例３ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−（２−ヨードエトキシ）
カルボニルアミノ］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイ
ル−１−プロピルピリジニウムヨウ化物 参考例６で得られる化合物から出発すること以外は例１
に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物を得
た。 融点：６２〜７６℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６００〜３１００，２９５９，１
７０２，１６４６，１５１１，１４８７，１３９６，１
２８０，１２４４，１１３９，７４１，７０１，６７３
ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：９．４０（ｓ，２Ｈ，ｐｙｒ），８．４３（ｓ，
１Ｈ，ｐｙｒ），７．３８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），６．２
９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．７８（ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ｐｙｒ），４．４−４．
０（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．
２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８０
（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒ−ＣＨ２ ＣＨ２ ），０．７６（ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ｐｙｒ−（ＣＨ２）２ Ｃ
Ｈ３ ）。
【００７２】例４ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−（２−ヨードエトキシ）
カルボニルアミノ］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイ
ル−１−プロピルピリジニウム塩化物 例３で得られる化合物から出発すること以外は例２に記
載の手順を行ったところ、本例の標題化合物を得た。 融点：７３〜８２℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６００〜３１００，２９５８，１
７０２，１６４８，１５１８，１４８７，１３９８，１
２８０，１２４８，７４５，７０２，６７５ｃｍ −１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：９．８６（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），９．４９（ｓ，
１Ｈ，ｐｙｒ），８．４３（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），７．
３４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），４．８０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ｐｙｒ），４．２７（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２），４．０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６０
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．２５（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２），１．７５（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒ−ＣＨ２ Ｃ
Ｈ２ ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ｐｙｒ−
（ＣＨ２）２ ＣＨ３ ）。
【００７３】例５ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−（２−オキソ−１，３−
オキサゾリジン−３−イル）エチル−Ｎ−フェニル］カ
ルバモイル］−１−プロピルピリジニウムヨウ化物 参考例７で得られる化合物から出発すること以外は例１
に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物を得
た。 融点：６２〜７３℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６００〜３２００（Ｈ２Ｏ），２
９６３，２９２３，１７２８，１６４８，１４８７，１
４２６，１３９５，１２６６，１１７８，１１０７，７
５６，７０１，６７４ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：９．６０（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），９．１７（ｓ，
１Ｈ，ｐｙｒ），８．４１（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），７．
６−７．２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），４．８３（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ｐｙｒ），４．４〜４．０
（ｍ，４Ｈ），３．９〜３．５（ｍ，４Ｈ），１．７８
（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒ−ＣＨ２ ＣＨ２ ），０．７７（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ｐｙｒ−（ＣＨ２）２ Ｃ
Ｈ３ ）。
【００７４】例６ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−（２−オキソ−１，３−
オキサゾリジン−３−イル）エチル−Ｎ−フェニル］カ
ルバモイル］−１−プロピルピリジニウム塩化物 例５で
得られる化合物から出発すること以外は例２に記載の手
順を行ったところ、本例の標題化合物を得た。 融点：３３〜４０℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３７００〜３２００（Ｈ２Ｏ），２
９５９，１７２８，１６４８，１４８７，１４２７，１
３９９，１２６８，１１７９，１１０８，１０５１，７
６０，７０３，６７５ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：９．９４（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），９．３７（ｓ，
１Ｈ，ｐｙｒ），８．３５（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），７．
７〜７．２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），４．９５（ｔ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ｐｙｒ），４．５〜４．０
（ｍ，４Ｈ），３．９〜３．５（ｍ，４Ｈ），１．８４
（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒ−ＣＨ２ ＣＨ２ ），０．７７（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ｐｙｒ−（ＣＨ２）２ Ｃ
Ｈ３ ）．
【００７５】例７ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−（２−ヨードエチル）ア
ミノカルボニルオキシ］エチル−Ｎ−フェニル］カルバ
モイル−１−プロピルピリジニウムヨウ化物 前記と同様の手順であって下記の段階からなるものに従
って、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−フェニルエタ
ノールアミン（欧州特許第３０１７５１号に従って得
た）から本例の標題化合物を得た：フェニルクロロホル
メートと反応させる；カーボネートの反応によって２−
ヨードエチルアミンを得る；ｔ−ブトキシカルボニル基
の脱保護を行い、遊離アミンを得る；生成したアミンを
５−ブロモニコチン酸塩化物と反応させる；そして最後
にピリジンのＮをプロピルヨウ化物でアルキル化する。
総ての反応は前記と同様の実験条件下で行った。 融点：７１〜８２℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６００〜３１００，２９５９，１
７０４，１６４８，１５１３，１４８６，１３９５，１
２４３，１１７１，７０２，６７５ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：９．４７（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），９．
２０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），８．２９
（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），７．４０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），
６．５６（ｂｒｏａｄｓ．，１Ｈ，ＮＨ），４．９０
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ｐｙｒ），４．
２２（ｍ，４Ｈ），３．６〜３．２（ｍ，４Ｈ），１．
８５（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒ−ＣＨ２ ＣＨ２ ），０．８４
（ｔ，Ｊ＝７．ｌＨｚ，３Ｈ，ｐｙｒ−（ＣＨ２）２ Ｃ
Ｈ３ ）。
【００７６】例８ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−（２，２，３，３，３−
ペンタフルオロプロポキシ）カルボニルアミノ］エチル
−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピルピリジニ
ウムヨウ化物 参考例１１で得られる化合物から出発したこと以外は例
１に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物を得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６００〜３１００，２９５８，１
７０２，１６４８，１５０４，１４８７，１３９４，１
２４５，１２１９，７５５ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：９．４１（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），９．３２（ｓ，
１Ｈ，ｐｙｒ），８．４０（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），７．
３１（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），６．５６（ｂｒｏａｄ ｔ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．７５（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ｐｙｒ），４．２５（ｔ，
ＪＨＦ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），４．０４
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５９（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２），１．７８（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒ−ＣＨ２ Ｃ
Ｈ ２），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ｐｙｒ
−（ＣＨ２）２ ＣＨ３ ）。
【００７７】例９ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−（４−フルオロベンジル
オキシ）カルボニルアミノ］エチル−Ｎ−フェニル］カ
ルバモイル−１−プロピルピリジニウムヨウ化物 参考例１５で得られる化合物から出発したこと以外は例
１に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物を得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６００〜３２００，２９６２，１
７２７，１６４８，１４８７，１３９７，１２８０，１
２５２，１１９９，１１４４，１１０３，１０５３ｃｍ
−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：９．３９（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），９．２４（ｓ，
１Ｈ，ｐｙｒ），８．３３（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），７．
５−６．９（ｍ，９Ｈ，Ａｒ），６．２５（ｂｒｏａｄ
ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．０３（ｓ，
２Ｈ，ＯＣＨ２），４．７２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，
ＣＨ２−ｐｙｒ），４．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），
３．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７５（ｍ，２Ｈ，
ｐｙｒ−ＣＨ２ ＣＨ２ ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，３Ｈ，ｐｙｒ−（ＣＨ２）２ ＣＨ３ ）。
【００７８】例１０ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（４−トリフルオロメ
チル）フェニル］カルボニルアミノ］エチル−Ｎ−フェ
ニル］カルバモイル−１−プロピルピリジニウムヨウ化
物 参考例１８で得られる化合物から出発したこと以外は例
１に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物を得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６００〜３１００，２９６２，１
６４８，１５２９，１４８７，１３９８，１３２４，１
１６４，１１２３，１０６６，８５８，７５１ｃ
ｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：９．６８（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），８．９３（ｓ，
１Ｈ，ｐｙｒ），８．３７（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），８．
１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），７．６６
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），７．５１（ｍ，
２Ｈ，Ａｒ），７．２６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），４．６８
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ｐｙｒ），４．
１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
２），１．８０（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒ−ＣＨ２ ＣＨ２ ），
０．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ｐｙｒ−（ＣＨ
２）２ ＣＨ ３）。
【００７９】例１１ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（４−トリフルオロメ
チル）フェニル］カルボニルアミノ］エチル−Ｎ−フェ
ニル］カルバモイル−１−プロピルピリジニウム塩化物 例１０で得られる化合物から出発したこと以外は例２に
記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物を得た。 融点：１１２〜１１９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６００〜３１００，３０３４，２
９６２，１６４８，１５３８，１４８７，１４０１，１
３２４，１１６４，１１２３，１０６７ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：１０．３５（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），９．５９（ｂ
ｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），８．８１（ｓ，１Ｈ，
ｐｙｒ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ａ
ｒ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），
７．５１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．２２（ｍ，３Ｈ，Ａ
ｒ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−
Ｐｙｒ），４．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９０
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８０（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒ−
ＣＨ２ ＣＨ２ ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３
Ｈ，ｐｙｒ−（ＣＨ２）２ ＣＨ３ ）。
【００８０】例１２ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［ｐ−（２−キノリルメ
トキシ）フェニル］アセチルアミノ］エチル−Ｎ−フェ
ニル］カルバモイルピリジニウムヨウ化物 参考例２８で得られる化合物から出発し、黄色の残渣を
得て、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーによっ
て精製して（クロロホルム−メタノール、５：１、次に
３：１）、それ以外は例１に記載の手順を行ったとこ
ろ、本例の標題化合物を得た。 融点：８９〜９３℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６００〜３１００，３０３４，２
９２３，１６４８，１５０２，１４８７，１４２３，１
３９２，１２９５，１２３８，１２２２，８２６，７４
５，７０１ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：９．４９（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），９．１１（ｓ，
１Ｈ，ｐｙｒ），８．３１（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），８．
３−８．０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．９−７．５（ｍ，
Ａｒ），７．５−７．１（ｍ，Ａｒ），７．０−６．８
（ｍ，Ａｒ），５．３３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．
７０（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ，ＣＨ２−ｐｙｒ），４．
００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５９（ｂｒｏａｄ
ｓ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＯ＋ＣＨ２），１．７４（ｍ，２
Ｈ，ｐｙｒ−ＣＨ２ ＣＨ２ ），０．７１（ｔ，Ｊ＝７．
ｌＨｚ，３Ｈ，ｐｙｒ−（ＣＨ２）２ ＣＨ３ ）。
【００８１】例１３ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［ｐ−（２−キノリルメ
トキシ）フェニル］アセチルアミノ］エチル−Ｎ−フェ
ニル］カルバモイルピリジニウム塩化物 例１２で得られる化合物から出発したこと以外は例２に
記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物を得た。 融点：１２４〜１２７℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６００〜３１００，３０４３，３
０１３，２９６１，１６５７，１５０２，１４８６，１
４２３，１３９２，１３４３，１３０３，１２３９，１
２２２，８２０，７４４，６９７ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：１０．１８（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），９．１３
（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），８．３４（ｓ，１Ｈ，ｐｙ
ｒ），８．３〜８．１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），８．０〜
７．５（ｍ，Ａｒ），７．５〜７．１（ｍ，Ａｒ），
７．０〜６．７（ｍ，Ａｒ），５．３５（ｓ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２Ｏ），４．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ｐｙｒ），
３．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６７（ｂｒｏａｄ
ｓ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＯ＋ＣＨ２），２．０〜１．５
（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒ−ＣＨ２ ＣＨ２ ），０．６９（ｔ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ｐｙｒ−（ＣＨ２）２ Ｃ
Ｈ３ ）。
【００８２】例１４ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［３−（２−キノリルメ
トキシ）フェニル］カルボニルアミノ］エチル−Ｎ−フ
ェニル］カルバモイルピリジニウムヨウ化物 参考例３１で得られる化合物から出発し、得られた残渣
をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して
（クロロホルム−メタノール、５：１、次に３：１）、
それ以外は例１に記載の手順を行ったところ、本例の標
題化合物を黄色の固体として得た（収率：９４％）。 融点：１０３〜１１２℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６００〜３１００，２９５７，１
６４８，１５７４，１５２０，１４７７，１４２１，１
３９１，１２９４，１２１９，７５０ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：９．４７（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），９．０６（ｂｒ
ｏａｄ ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），８．３５（ｓ，１Ｈ，ｐ
ｙｒ），８．３〜７．９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．９〜
７．０（複合シグナル，１３Ｈ，Ａｒ），５．４２
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．６６（ｂｒｏａｄｔ，Ｊ
＝７．ｌＨｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｙｒ），４．１３
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８３（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２），１．９〜１．６（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒ−ＣＨ２ Ｃ
Ｈ２ ），０．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ｐｙｒ
−（ＣＨ２）２ ＣＨ３ ）。
【００８３】例１５ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［３−（２−キノリルメ
トキシ）フェニル］カルボニルアミノ］エチル−Ｎ−フ
ェニル］カルバモイルピリジニウム塩化物 参考例１４で得られる化合物から出発したこと以外は例
２に記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物を得
た（収率：９４％）。 融点：１００〜１０８℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６００〜３１００，２９６０，１
６４８，１５８０，１５２９，１４８６，１４２１，１
３９５，１２９８，１２２０，７５０ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：１０．０４（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），９．１３
（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），８．３９（ｓ，１Ｈ，ｐｙ
ｒ），８．３〜７．９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．９〜
７．７（ｍ，Ａｒ），７．７〜７．３（ｍ，Ａｒ），
７．３〜７．０（ｍ，Ａｒ），５．４３（ｓ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２Ｏ），４．６９（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ｐｙｒ），４．０８（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２），３．８６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．０〜１．
６（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒ−ＣＨ２ ＣＨ２ ），０．６５
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ｐｙｒ−（ＣＨ２）２ Ｃ
Ｈ３ ）。
【００８４】例１６ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［ｐ−（２−キノリルメ
トキシ）フェニル］カルボニルアミノ］エチル−Ｎ−フ
ェニル］カルバモイルピリジニウムヨウ化物 参考例３４で得られる化合物から出発し、次に、得られ
た残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精
製して（クロロホルム−メタノール、５：１、次に３：
１）、それ以外は例１に記載の手順を行ったところ、本
例の標題化合物を黄色の固体として得た（収率：９２
％）。 融点：１１０〜１１５℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３７００〜３１００，２９５９，１
６４１，１５９８，１４９１，１３９３，１２９２，１
２４４，１１７５，７５１ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：９．４７（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），９．０７（ｓ，
１Ｈ，ｐｙｒ），８．３５（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），８．
３−６．９（複合シグナル，１５Ｈ，Ａｒ），５．３８
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．６７（ｂｒｏａｄ ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ｐｙｒ），４．１１
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８２（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２），２．０−１．５（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒ−ＣＨ２ Ｃ
Ｈ２ ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ｐｙｒ−
（ＣＨ２）２ ＣＨ３ ）。
【００８５】例１７ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［ｐ−（２−キノリルメ
トキシ）フェニル］カルボニルアミノ］エチル−Ｎ−フ
ェニル］カルバモイルピリジニウム塩化物 例１６で得られる化合物から出発したこと以外は例２に
記載の手順を行ったところ、本例の標題化合物を得た
（収率：６９％）。 融点：１１６〜１２２℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６００〜３１００，２９５９，１
６４８，１５９８，１４９３，１３９５，１２９３，１
２４４，１１７６，７５１ｃｍ−１；１ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ）：９．９１（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），９．３０（ｓ，
１Ｈ，ｐｙｒ），８．４０（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒ），８．
３〜７．９（ｍ，Ａｒ），７．９〜７．３（ｍ，Ａ
ｒ），７．３〜６．９（ｍ，Ａｒ），５．３７（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．７０（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２−ｐｙｒ），４．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．
８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．９〜１．５（ｍ，２
Ｈ，ｐｙｒ−ＣＨ２ ＣＨ２ ），０．６５（ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，３Ｈ，ｐｙｒ−（ＣＨ２）２ ＣＨ３ ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＢ 7431−4Ｃ ＡＣＤ ＡＣＦ ＡＣＪ ＡＤＺ 31/47 ＡＣＶ 7431−4Ｃ ＡＤＤ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１３ 7602−4Ｃ 413/12 ２１３ 7602−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:00 8217−4Ｃ 215:00） 7019−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 413/12 213:00 8217−4Ｃ 263:00） 9283−4Ｃ (72)発明者 エンリク、トゥルモ スペイン国バルセロナ、ロスピタレト、ド クトル、マルティ、イ、ユリア、112 (72)発明者 マヌエル、アングイタ スペイン国バルセロナ、ランブラ、ボラル ト、85 (72)発明者 エレナ、カルセレル スペイン国バルセロナ、アラゴン、117 (72)発明者 カルメン、アルマンサ スペイン国バルセロナ、インデペンデンシ ア、333

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式Ｉで示されるピリジニウム誘導体およ
    びその溶媒和物。 【化１】 （式中、 Ｒ１はＣ１〜６アルキルまたはアリールＣ１〜６アルキ
    ル基であり、 Ｒ２はアリールであり、 Ｚは−Ｏ−または−ＮＲ３−であり、 Ｔは−Ｏ−、−ＮＲ４−または単結合であり、 ＲはＣ１〜18アルキル、Ｃ１〜18ハロアルキル、アリー
    ル、ヘテロアリール、アリールＣ１〜６アルキルまたは
    ヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、更にまたＴが
    単結合であるときには、Ｒはパラまたはメタ位が２−キ
    ノリルメトキシ基によって置換されたフェニルまたはフ
    ェニルメチル基でもあり、 Ｒ３およびＲ４は独立に水素、Ｃ１〜４アルキル、アリ
    ールまたはＣ１〜４アルキルカルボニルであり、更にＺ
    ＝ＮＲ３およびＴ＝ＮＲ４であるときには、Ｒ３および
    Ｒ４は両者で環を形成することができ、またはＺ＝ＮＲ
    ３であるときにはＲ３はＲに結合して環を形成すること
    ができ、 アリールは所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、
    Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはヒドロキ
    シから選択される１または２個以上の基によって置換す
    ることができるフェニル基であり、 ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、
    ピリダジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、
    フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾールおよび
    イソオキサゾールから選択される芳香族複素環からの任
    意の基であって、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキ
    ル、Ｃ１〜４アルコキシまたはヒドロキシから選択され
    る基で置換することができるものであり、 Ｗ−は対アニオンである）
  2. 【請求項２】Ｗ−が薬学上許容可能なアニオンである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、 Ｒ２、Ｒ、Ｔ、ＺおよびＷ−が前記定義の意味を有す
    る、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、 Ｒ２がＰｈであり、 Ｒ、Ｔ、ＺおよびＷ−が前記定義の意味を有する、請求
    項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、 Ｒ２がＰｈであり、 ＲがＣ１〜18アルキル、Ｃ１〜18ハロアルキル、アリー
    ル、ヘテロアリール、アリールＣ１〜６アルキルまたは
    ヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、 Ｚが−ＮＲ３−であり、かつＴが−Ｏ−または単結合で
    あるか、または Ｚが−Ｏ−であり、Ｔが−ＮＲ４−であり、 Ｗ−、Ｒ３およびＲ４が前記定義の意味を有する、請求
    項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、 Ｒ２がＰｈであり、 Ｒがパラまたはメタ位が２−キノリルメトキシ基によっ
    て置換されたフェニルまたはフェニルメチル基であり、 Ｔが単結合であり、 Ｚが−ＮＲ３−であり、 Ｗ−およびＲ３が前記定義の意味を有する、請求項１〜
    ４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】５−ブロモ−３−［Ｎ−（２−エトキシカ
    ルボニルアミノ）エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル
    −１−プロピルピリジニウムヨーダイドまたは任意の他
    の薬学上許容可能なその塩若しくは溶媒和物。
  8. 【請求項８】５−ブロモ−３−［Ｎ−（２−（２−ヨー
    ドエチル）アミノカルボニルオキシ］エチル−Ｎ−フェ
    ニル］カルバモイル−１−プロピルピリジニウムヨーダ
    イドまたは任意の他の薬学上許容可能なその塩若しくは
    溶媒和物。
  9. 【請求項９】５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（４−ト
    リフルオロメチル）フェニル］カルボニルアミノ］エチ
    ル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピルピリジ
    ニウムクロライドまたは任意の他の薬学上許容可能なそ
    の塩若しくは溶媒和物。
  10. 【請求項１０】５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［ｐ−
    （２−キノリルメトキシ）フェニル］アセチルアミノ］
    エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリジニウムクロ
    ライドまたは任意の他の薬学上許容可能なその塩若しく
    は溶媒和物。
  11. 【請求項１１】次の一般式IIの化合物 【化２】 （式中Ｒ、Ｒ２、ＺおよびＴは、請求項１で定義した意
    味を有する）を、一般式Ｒ１−Ｙの化合物（III 、式中
    Ｒ１は前記に定義した意味を有し、Ｙは良好な脱離基、
    例えばハロゲン原子、メチルスルホネート、ｐ−トルエ
    ンスルホネートを表わす）と、溶媒の非存在下にて、ま
    たは極性の高い溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒ
    ドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
    ドまたはジメチルスルホオキシド中で、室温から120 ℃
    の間の温度で、１〜72時間反応させ、場合によってはイ
    オン交換クロマトグラフィーまたは選択的な塩沈澱によ
    って対アニオンの性質を変えることを特徴とする、請求
    項１に記載の式Ｉの化合物の製造法。
  12. 【請求項１２】請求項１に記載の少なくとも１種類の式
    Ｉの化合物の有効量を、１または２上の薬学上許容可能
    な賦形剤と混合させたものを含んで成る医薬組成物。
  13. 【請求項１３】血小板活性化因子（ＰＡＦ）が関与する
    疾患の治療または予防のための、請求項１２に記載の医
    薬組成物。
  14. 【請求項１４】炎症の治療のための、請求項１３に記載
    の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】次式IIで示される化合物。 【化３】 （式中Ｒ、Ｒ２、ＺおよびＴは請求項１で定義した通り
    である）
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