JPH10512579A - 新規の９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式： ［式中Ｕ、Ｖ及びＷは炭素−炭素結合又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキレン基を表し、Ｒ₁は水素原子、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を表し、かつＲ₂は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ基又はＣ₁〜Ｃ₄−ω−カルボキシルアルコキシ基を表し、あるいはＲ₁及びＲ₂は一緒にオキシカルボニル基であり、Ｘは炭素−炭素結合又は酸素を表し、Ｙは炭素−炭素結合、水素原子又は場合によりカルボキシル基で置換されたＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基を表すＲ′を有する基−ＣＯＮＲ′−、又は合わせて３，４又は５の数字を表すｍ及びｎ及びメチリジン基又はアザ基を表すＺを有する基（ａ）： を表し、Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ、望ましくはハロゲン原子、トリフルオルメチル基、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、カルボキシル基によって置換されたナフチル基を表す］で示される、ロイコトリエンＢ₄拮抗作用を有する新規の９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘導体、ならびに一般式Ｉのカルボン酸の場合には該誘導体と生理学的に危険のないアルコールから得られるエステル、該誘導体と生理学的に許容されるアミンとから得られるアミド及び該誘導体と生理学的認容性塩基とから得られる塩を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規の９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘導体 本発明は、一般式Ｉ： ［式中、 Ｕ、Ｖ及びＷは炭素−炭素結合又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキレン基を表し、 Ｒ₁は水素原子、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を表し、 Ｒ₂は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノ イルオキシ基又はＣ₁〜Ｃ₄−ω−カルボキシルアルコキシ基を表し、あるいは Ｒ₁及びＲ₂は一緒にオキシカルボニル基であり、かつ Ｘは炭素−炭素結合又は酸素を表し、 Ｙは炭素−炭素結合、水素原子又は場合によりカルボ キシル基で置換されたＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基を表すＲ′を有する基−ＣＯＮＲ′ −、又は合わせて３，４又は５の数字を表すｍ及びｎ及びメチリジン基又はアザ 基を表すＺを有する基： を表し、 Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ、望ましくはハロゲン原子、トリフルオルメチル基、シア ニド基、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、カルボキシル基及び ／又はニトロ基によって置換されたフェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキレンフェニル 基又はナフチル基を表す］ で示される新規の９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘導体ならびに一般 式Ｉのカルボン酸の場合にはまた該誘導体と生理学的に危険のないアルコールと から得られるエステル、該誘導体と生理学的に許容されるアミンとから得られる アミド及び該誘導体と生理学的認容性塩基とから得られる塩に関する。 一般式Ｉで示される本発明の９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘導体 は、一般式ＩＩ： ［式中Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記のものを表す］で示される、公知の 、またβ−カルボリン（Carboline）とも称される９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ インドール−誘導体の誘導体である。一般式ＩＩの化合物は、中枢神経系に影響 を及ぼしかつ向精神薬中の作用物質として使用されうる（ヨーロッパ特許出願公 開第００５４５０７号及び同第０２３９６６９号明細書）。 ところで、一般式Ｉの本発明の９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘導 体は意外にも顕著なロイコトリエン−Ｂ₄拮抗作用を有しており、従って一般式 ＩＩで示される公知物質とは全く異なる作用スペクトルを示すことが見出された 。 公知の全く異なる物質に似た化学構造を有する本発明の化合物は、その薬理効 果及び治療的応用性に関して比較可能である。前記の公知物質はＷＯ９２／１６ ５０４、ＷＯ９３／１１１０５、ドイツ国特許出願公開第４２２７７９０号又は 同第４２４２３９０号明細書から公知のシクロアルカン誘導体、ＷＯ９４／０４ ５２２から公知のフェニル誘導体、ＷＯ９２／０５１ ４５から公知のナフチル誘導体、ＷＯ９１／１４６７０及びＷＯ９４／０２４６ ４から公知のピリジン誘導体及びＷＯ９２／０４３２１から公知のインドール誘 導体である。 一般式Ｉの本発明の９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘導体は、例え ば置換基Ｒ₂としてはメトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、アセトキ シ基又はベンゾイルオキシ基及び／又は置換基Ｒ₃及び／又はＲ₄としては、場合 によりｏ−、ｍ−又はｐ位でＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基（例えばメチル基）、Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルコキシ基（例えばメトキシ基）、塩素原子、弗素原子、トリフルオロ メチル基、カルボキシル基又はニトロ基によって置換されたフェニル基、ベンジ ル基又はフェネチル基を有することができる。 従来行われた実験では、一般式Ｉで示される本発明の９Ｈ−ピリド［３，４− ｂ］インドール−誘導体の中から特に次の物質群が試験された： ａ）Ｕが炭素−炭素結合を表す一般式Ｉの化合物及びこれらの化合物の中で好ま しくは、置換基Ｒ₁がカルボキシル基であるようなもの、そのエステル、アミド 又は塩。 ｂ）Ｖがメチレン基を表す一般式Ｉの化合物及びこれらの化合物の中で好ましく は、Ｒ₂が水素原子、アルコキシ基例えばメトキシ基又はアルカノキシ基例えば アセトキシ基を表すような化合物。 ｃ）Ｘが酸素原子を表しかつＲ₃が場合により置換されたフェニル基又はベンジ ル基を表す、一般式Ｉの化合物。 ｄ）ＷがＣ₁〜Ｃ₆−アルキレン基を表し、ＹがＮ−アルキルカルバノイル基を表 しかつＲ₄が場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンフェニル基を表す、一 般式Ｉの化合物。 ｅ）ＷがＣ₁〜Ｃ₆−アルキレン基を表し、ＹがＮ−カルボキシメチル−カルバノ イル基を表しかつＲ₄が場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンフェニル基 を表す、一般式Ｉの物質。 ｆ）ＷがＮ−カルボニルピペラジノ基を表しかつＲ₄が場合により置換されたＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキレンフェニル基を表す、一般式Ｉの物質。 ｇ）Ｒ₃及び／又はＲ₄がフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ベンジル基又はフ ェネチル基を表す、一般式Ｉの化合物。 従来行われた試験の範囲では、特に、ｄ、ｅ又はｆの特徴の他にａ〜ｃ群のす べての特徴も有する化合物が注目された。 一般式Ｉのカルボン酸は、本発明によれば生理学的に危険のないアルコールで エステル化されていてもよい。このようなアルコールは、例えば炭素原子１〜６ 個を有するアルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソ プロパノール、ブタノール 、ｓ−ブタノール又はｔ−ブタノール又は７個までの炭素原子を有するシクロア ルカノール、例えばシクロペンタノール又はシクロヘキサノールである。また該 カルボン酸は本発明によればアミンでアミド化されていてもよい。適当なアミン はアンモニア自体の他にＣ₁〜Ｃ₆−アルキルアミン、例えばメチルアミン、エチ ルアミン又はイソプロピルアミン、Ｃ₁〜Ｃ₆−ジアルキルアミン、例えばジメチ ルアミン、ジエチルアミン又はジイソプロピルアミン又は飽和Ｎ−複素環状化合 物、例えばピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ピペラジン又はモ ルホリンである。一般式Ｉの本発明のカルボン酸の塩化のためには、通常薬理効 果のあるカルボン酸塩の製造のために使用される、すべての生理学的認容性の無 機又は有機塩基が適当である。このような塩基は例えばアルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、例 えば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム 、炭酸カリウム、水酸化カルシウム又は炭酸カルシウムである。他方適当な塩基 はアンモニア又はアミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、シクロヘキシ ルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ −メチルグルカミン、モルホリン又はトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルア ミンである。 一般式Ｉの本発明の９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘導体は、例え ば自体公知の方法で公知の一般式ＩＩの９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール −誘導体から次にようにして製造することができる： 一般式ＩＩの化合物を一般式III： Ｑ−Ｗ−Ｙ−Ｒ₄ (III) ［式中Ｗ、Ｙ及びＲ₄は前記のものを表し、Ｑは核結合基（Nucleofuger Rest） を表す］で示される反応性化合物でアルキル化し、得られた化合物を場合により それらのエステル、アミド又は塩に変える。 適当な核結合基Ｑは、例えばトリフルオロ酢酸のような強カルボン酸のアシル 基、スルホン酸基、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、 ベンゾールスルホン酸又はｐ−トルオールスルホン酸のスルホン酸基、及び特に ハロゲン原子の塩素、臭素及び沃素である。 一般式ＩＩの９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘導体のアルキル化を その下で行う条件は、通常アミンのアルキル化のためにも使用される条件と同じ であり、詳述を要しない。場合により引き続き行われる遊離カルボン酸又はアル コールのエステル化及び遊離カルボン酸からの場合によって起こり得るアミド形 性も、当業者に周知の条件下で行われる。 アルキル化された新規の９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘導体が顕 著なロイコトリエン−Ｂ₄ 拮抗作用を有していることは既に述べた。従って該誘導体は抗炎症作用、抗アレ ルギー作用及び抗増殖作用を有している。 ロイコトリエンＢ₄の生理学的、特に病態生理学的重要性は、最近の若干の論 文で総括されている：ａ）The Leukotriens，Chemistry and Biology,編者L.W.C hakrin，D.M.Bailey，Academic Press １９８４。ｂ）J.W．Gillard et al.，Dr ugs of the Future １２，４５３（１９８７）。ｃ）B．Samuelson，Sciences ２３７ ，１１７１（１９８７）。ｄ）C.W．Parker，Drug Development Research １０，２７７（１９８７）。これらから、ＬＴＢ₄は、白血球が病的組織に入 diator）であることがわかる。 ＬＴＢ₄の効果は、細胞面で特殊なレセプターにＬＴＢ₄が結合することによっ て惹起される。 ＬＴＢ₄については、このものが血管壁への白血球の付着を起こすということ が知られている。ＬＴＢ₄は化学走性作用を有する、つまりＬＴＢ₄は増大する濃 度の勾配に向かう白血球の方向付けられた移動を惹起する。またＬＴＢ₄はその 化学走性作用のために血管透過性を間接的に変え、この際プロスタグランジンＥ₂ との相乗作用が観察される。ＬＴＢ₄は炎症、アレルギー及び免疫学的機転の際 に明らかに決定な役割を演じる。 ロイコトリエン、特にＬＴＢ₄は、炎症機転（血管透過性及び浮腫形成の増大 、細胞浸潤）、皮膚細胞の増殖の増大及び例えば湿疹、紅疹、乾癬、かゆみ及び にきびの場合のかゆみ刺戟を伴う皮膚疾患に関係している。病理的に増大したロ イコトリエン濃度は多数の皮膚炎の発生に原因的に関係しているか又は皮膚炎の 持続とロイコトリエンとの間にはある関係がある。明らかに増大したロイコトリ エン濃度が、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、水泡性 類天疱瘡、遅延圧迫じんましん（Druckurtikaria）及びアレルギー性脈管炎を有 する患者の皮膚で測定された。 ロイコトリエン及び特にＬＴＢ₄は、急性又は慢性炎症性要素がそれらに関し て記載された内部器官の疾患にも関係している：例えば、関節症（リューマチ性 関節炎）；呼吸道の疾患（喘息及び慢性的閉塞肺疾患（ＯＰＤ））；炎症性腸疾 患（潰瘍性結腸炎及び回腸炎）；及び血管の一時的病的閉塞によって生じる（心 臓−、腸−又は腎臓組織における）再潅流障害（Repe 胃疾患、多発性硬化症、鼻炎及び炎症性眼病が挙げられる。 またロイコトリエン及び特にＬＴＢ₄は、多発性硬化症の罹患、（感染、火傷 によって惹起される）ショックの臨床的現象型又は腎臓透析又は他の特記される 潅流技術における合併症の場合にも関係している。 またロイコトリエン及び特にＬＴＢ₄は、骨髄における白血球の形成及び平滑 筋細胞、ケラチン生成細胞及びＢ−リンパ球の成長にも影響を及ぼす。従ってＬ ＴＢ₄は、炎症性機転を伴う疾患及び病理的に増大された細胞の形成及び成長を 伴う疾患の場合にも関係している。 このような現象型を有する疾患は、例えば白血病又は動脈硬化症である。 本発明の作用物質及びその投与形は、特にＬＴＢ₄の作用に拮抗することによ って、特にロイコトリエンが病理的役割を演じる、ヒト及び動物の疾患の場合の 特殊な治療手段である。 本発明の作用物質は、ガーレン式調剤法で常用の助剤及びキャリヤーと組み合 わせて、ロイコトリエンが重要な役割を演じる皮膚の疾患の局所的治療のために 適している。このような疾患は、例えば接触皮膚炎、多種類の湿疹、神経皮膚病 、紅皮症、外陰及び肛門掻痒症（Pruritisvulvae et ani）、酒さ、皮膚紅斑症 （Erythematodes cutaneus）、乾癬、赤色扁平及びいぼ状苔鮮（Lichen ruber p lanus et verrucosus）及び類似の皮膚疾患である。 また新規化合物は多発性硬化症及びショックの症候を治療するためにも適して いる。 薬剤スペシアリティーの製造は、常法で行われる。 すなわち作用物質を適当な添加物と一緒に所望の適用形、例えば溶液、軟膏、ク リーム又は硬膏に変える。 このように製造した薬剤中では作用物質濃度は適用形に依存している。ローシ ョン及び軟膏の場合には好ましくは０．０００１％〜３％の作用物質濃度が使用 される。 また新規化合物は、場合により常用のキャリヤー及び助剤との組合せにおいて 、呼吸道のアレルギー性疾患、例えば気管支喘息又は鼻炎の治療のために使用さ れうる吸入剤の製造にも好適である。 また新規物質は、好ましくは０．１〜１００ｍｇの作用物質を含有していて、 経口投与されるカプセル、錠剤又は糖衣丸の形で又は用量単位当たり好ましくは １〜２００ｍｇの作用物質を含有していて、直腸投与される懸濁液の形で、ロイ コトリエンがそこで重要な役割を演じる内部器官の疾患、例えば腸管の疾患、例 えば潰瘍性大腸炎（Colitis ulcerosa）及び肉芽腫性大腸炎（Colitis granulom atosa）の治療のためにも適している。 新規化合物は、これらの新しい適用形において、炎症性機転を伴う内部器官の 疾患の治療の他に、細胞の成長の増大及び細胞の新生がロイコトリエンに依存し て起こっている疾患の治療のためにも適している。このような疾患の例は、白血 病（白血球の成長増大）又は動脈硬化症（血管の平滑筋細胞の成長増大）である 。 また新規の９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘導体は、例えばリポキ シゲナーゼ抑制剤、シクロオキシゲナーゼ抑制剤、グルココルチコイド、プロス タサイクリンアゴニスト、トロンボキサナンアゴニスト、ロイコトリエンＣ₄− アンタゴニスト、ロイコトリエンＤ₄−アンタゴニスト、ロイコトリエンＥ₄−ア ンタゴニスト、ロイコトリエンＦ₄−アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ抑 制剤、カルシウムアンタゴニスト、ＰＡＦ−アンタゴニスト又はそれぞれの疾患 の他の公知治療形態と組み合わせて使用することもできる。 次の実施例は本発明のさらなる説明のために役立つ。 例１ ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン ドール−３−カルボン酸−１−メチルエチル−エステル９９８ｍｇ（２．４ｍモ ル）を、乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌ中に予め入れ、０℃で水素化ナトリウ ム（油中の８０％懸濁液）７２ｍｇ（２．４ｍモル）で脱プロトン化する。次に 室温で２０分間撹拌し、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミ ノ］−２−ブロムアセトアミド６３０ｍｇ（２．４ｍモル）−テトラヒドロフラ ン１０ｍｌ中に溶かす−を加え、室温でさらに５時間 撹拌し、珪藻土により濾過し、次に溶剤を真空蒸留する。得られた粗生成物をジ クロルメタン／ジエチルエーテルから再結晶させると、６−ベンジルオキシ−４ −メトキシメチル−９−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−ア ミノ］−２−オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カ ルボン酸−（１−メチル−エチル）−エステル１．２２ｇが得られる。 赤外スペクトル（ＩＲ）＝２９８０、２９４０、１７１０、１６５０、１４８０ 、１４５０、１３００、１１９０、１１００ｃｍ^-1。 例２ ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−１２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ ２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド［３，４ −ｂ］インドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル２１１ｍ ｇに、メタノール１ｍｌ中で、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え 、完全に反応するまで４０℃で保つ。次に反応混合物を希塩酸で酸性化し、沈澱 した黄色反応生成物を吸引濾過し、これを水及びジエチルエーテルで洗浄し、真 空で乾燥する。これによって６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−｛ ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソエチル ｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カ ルボン酸１５０ｍｇが得られる。 ＩＲ＝３４００、２９４０、１６５０、１６１０、１５７０、１４８０、１３８ ０、１３６０、１２００ｃｍ^-1。 例３ ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン ドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル２．６３ｇ（６．５ ｍモル）を、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に取り、かつ脱プロトン化のた めに油中の８０％水素化ナトリウム懸濁液２３５ｍｇ（７．１ｍモル）を加える 。次に室温で２０分撹拌し、次いで６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチ ル）−アミノ］−２−オキソヘキシルブロミド２．２２ｇ（７．１ｍモル）−テ トラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶かしてある−を加える。室温でさらに１２時間 撹拌し、２Ｎ水性塩酸５ｍｌを加え、水で希釈する。次にジクロルメタンで抽出 を施し、溶剤を真空蒸留し、得られた粗生成物を珪酸ゲルによりヘキサン−酢酸 エチルエステルを用いてクロマトグラフィーにかける。これによって６−ベンジ ルオキシ−４−メトキシメチル−９−｛６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル エチル）−アミノ］−２−オキソヘキシル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン ドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル４．１ｇが帯褐色油 状物として得られる。 ＩＲ＝３３４０、２９８０、２９３０、１７１０、１６４０、１５８０、１４８ ０、１４５０、１３７０、１３１０ｃｍ^-1。 例４ ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−｛６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ ２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソヘキシル｝−９Ｈ−ピリド［３， ４−ｂ］インドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル３５０ ｍｇ（０．５５ｍモル）に、メタノール１０ｍｌ中で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶 液１ｍｌを加え、完全に反応するまで４０℃で保つ。次に反応混合物を希塩酸で 酸性にし、沈澱した生成物を吸引濾過する。同生成物を水で、次にジエチルエー テルで洗浄し、真空で乾燥し、６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９− ｛６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソヘキ シル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸２１２ｍｇを 黄色非晶質粉末として得る。 ＩＲ＝３４８０、３０６０、３０２０、２９３０、１７４０、１６５０、１６１ ０、１５８０、１４８０、１４５０、１３７０、１３３０ｃｍ^-1。 例５ ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン ドール−３−カルボン酸− （１−メチルエチル）−エステル１０００ｍｇ（２．５ｍモル）を乾燥テトラヒ ドロフラン１０ｍｌ中に予め入れ、０℃で水素化ナトリウム（油中の８０％懸濁 液）７２ｍｇ（２．４ｍモル）で脱プロトン化する。次に室温で２０分間撹拌し 、テトラヒドロフラン３ｍｌ中に溶かした２−［Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル］− ２−ブロムアセトアミド６１７ｍｇ（２．５ｍモル）を加え、室温でさらに１２ 時間撹拌し、珪藻土により濾過し、次に溶剤を真空蒸留する。得られた粗生成物 にヘキサン−酢酸エチルエステルによりクロマトグラフィーを施す。５−ベンジ ルオキシ−４−メトキシメチル−９−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ ］−２−オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボ ン酸−（１−メチルエチル）−エステル８９０ｍｇが、融点１５５〜１５７℃の 非晶質粉末として得られる。 ＩＲ＝２９７８、１７３４、１６５３、１５０３、１４６７、１２６８、１１０ ４ｃｍ^-1。 例６ ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−ベ ンジル−アミノ］−２−オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドー ル−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル４６０ｍｇに、メタノー ル３ｍｌ中で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、完全に反応するまで４ ０℃で保つ。次に反応混合物を希塩酸で酸性にし、沈澱した反応生成物を吸引濾 過し同生成物を水及びジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥する。こうして、 ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−ベン ジル−アミノ］−２−オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール −３−カルボン酸−（２３９℃より分解）３７０ｍｇが得られる。 ＩＲ＝３４００、８０６０、２９５０、１６４５、１６１０、１４８０、１３６ ５、１２９０、１１０５ｃｍ^-1。 例７ ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン ドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル７８６ｍｇ（１．９ ５ｍモル）を、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に取り、脱プロトン化のため に油中の８０％水素化ナトリウム懸濁液４８２ｍｇ（２０ｍモル）を加える。次 いで室温で２０分撹拌し、次にテトラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶かした２−［ Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジル］−２−ブロムアセトアミド５００ｍｇ（１．９５ｍ モル）を加える。室温でさらに４８時間撹拌し、２Ｎ水性塩酸５ｍｌを加え、水 で希釈する。次にジクロルメタンで抽出を施し、溶剤を真空で蒸留し、得られた 粗生成物を酢酸エチルエステルにより再結晶化する。 融点１４２〜１４４℃の５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−｛２− ［Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジル−アミノ］−２−オキソ−エチル｝−９Ｈ−ピリド ［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル ５４０ｍｇが得られる。 ＩＲ＝２９７８、１７３５、１６５４、１５０３、１４７１、１２９９、１２６ ８、１１６８、１１０５ｃｍ^-1。 例８ メタノール２ｍｌ中の５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−｛２− ［Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジル−アミノ］−２−オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド［ ３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル３ ００ｍｇ（０．５ｍモル）に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、完全 に反応するまで４０℃で保つ。次に反応混合物を希塩酸で酸性にし、沈澱した生 成物を吸引濾過する。同生成物を水で、次にジエチルエーテルで洗浄し、真空で 乾燥して５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−｛２−［Ｎ−エチル− Ｎ−ベンジル−アミノ］−２−オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イ ンドール−３−カルボン酸（２４２℃から分解）２１０ｍｇを得る。 ＩＲ＝３４００、２９３０、１７５１、１６５４、１４７２、１３６５、１２６ ９、１１３８ｃｍ^-1。 例９ ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン ドール−３−カルボン酸−１−メチルエチル−エステル１０００ｍｇを、乾燥テ トラヒドロフラン１０ｍｌ中に予め入れ、０℃で水素化ナトリウム（油中の８０ ％懸濁液）７８ｍｇ（２．６ｍモル）で脱プロトン化する。次に室温で２０分間 撹拌し、テトラヒドロフラン３ｍｌ中に溶かしたＮ−フェニル−ピペラジノ−ブ ロムアセトアミド６９７ｍｇ（２．４ｍモル）を加え、室温でさらに５時間撹拌 し、珪藻土により濾過し、次に溶剤を真空で蒸留する。得られた粗生成物に珪藻 土によりジクロルメタン／ジエチルエーテルを用いてクロマトグラフィーを施す 。融点２５６．２℃の５−［（Ｎ−フェニル−ピペラジノ）−２−オキソエチル ］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸−（１−メチル− エチル）−エステル７８９ｍｇが得られる。 ＩＲ＝２９７７、１７０２、１５５９、１５００、１３００、１２６８、１２３ ５、１１０７ｃｍ^-1。 例１０ メタノール１ｍｌ中の５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−［（Ｎ −フェニル−ピペラジノ）−２−オキソエチル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ インドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル７００ｍｇに、 ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶 液１ｍｌを加え、完全に反応するまで４０℃で保つ。次に反応混合物を希塩酸で 酸性にし、沈澱した黄色反応生成物を吸引濾過し、水及びジエチルエーテルで洗 浄し、真空で乾燥する。これによって５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル −９−［（Ｎ−フェニルピペラジノ）−２−オキソエチル］−９Ｈ−ピリド［３ ，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（２１９℃より分解）５３０ｍｇが得ら れる。 ＩＲ＝３４００、１６８０、１５３０、１４６８、１３８０、１３４５、１２９ ０、１２３５、１１０５ｃｍ^-1。 例１１ ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン ドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル６０５ｍｇ（１．５ ｍモル）を、乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌ中に取り、脱プロトン化のために 油中の８０％水素化ナトリウム懸濁液４８ｍｇ（１．６ｍモル）を加える。次い で室温で２０分撹拌し、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶かした２−［Ｎ−（ ２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−Ｎ−（ベンジル）−］−２−ブロムアセ トアミド５００ｍｇ（１．５ｍモル）を加える。室温でさらに５時間撹拌し、２ Ｎ水性塩酸５ｍｌを加え、水で希釈する。次にジクロルメタンで抽出を施し、溶 剤を真空蒸留し、得られた粗生成物を珪酸ゲルにより ジクロルメタン／ジエチルエーテルを用いてクロマトグラフィーにかける。これ によって融点１２２．４℃の５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−｛ ２−［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−Ｎ−（ベンジル）−アミノ ］−２−オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボ ン酸−（１−メチルエチル）−エステル３７８ｍｇが得られる。 ＩＲ＝２９７９、１７４５、１６５４、１４６９、１２９９、１１０５ｃｍ^-1。 例１２ メタノール２ｍｌ中の５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−｛２− ［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−Ｎ−（ベンジル）−アミノ］− ２−オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸 −（１−メチルエチル）−エステル２００ｍｇ（０．３ｍモル）に、２Ｎ水酸化 ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、完全に反応するまで４０℃で保つ。次いで反応 混合物を希塩酸で酸性にし、沈澱した生成物を吸引濾過する。水で、次にジエチ ルエーテルで同生成物を洗浄し、真空で乾燥し、６−ベンジルオキシ−４−メト キシメチル−９−｛６−［Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（ベンジル）−アミノ］ −２−オキソヘキシル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボ ン酸１２０ｍｇを黄色非晶 質粉末（２４５℃より分解）として得る。 ＩＲ＝３４００、２９９２、１６６４、１５７７、１４９７、１４５３、１３６ ４、１１３８ｃｍ^-1。 例１３ ジクロルメタン３０ｍｌ中の５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９− ｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソエチ ル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸６００ｍｇに、 ０℃で塩化チオニル０．０８７ｍｌを加え、次にジメチルホルムアミド０．０９ ｍｌを加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に溶剤を真空蒸留し、も う一度ジクロルメタン３０ｍｌを加え、この溶剤をもう一度真空蒸留する。この ようにして得られた酸塩化物をジクロルメタン中にとり、０℃に冷却し、トリエ チルアミン１ｍｌ及びジメチルアミン溶液（無水エタノール中３３％）２ｍｌを 加える。反応混合物を室温で５時間放置し、これを水中に注入し、飽和塩化ナト リウム溶液を加え、各３０ｍｌのジクロルメタンで３回抽出を施す。有機相を硫 酸マグネシウムにより脱水し、真空で濃縮する。得られた粗生成物を珪酸ゲルカ ラムによりジクロルメタン／エタノールを用いてクロマトグラフィーにかける。 このようにして極性画分としては６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシメチル− ９−｛２-（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソエチル ｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸ジメチルアミド２ １０ｍｇを無色固体（２３５℃より分解）として得られる。 ＩＲ＝３４４０、３３４０、２９３０、１６７０、１６５０、１６３０、１４８ ０、１２９０、１２３０、１１９０ｃｍ^-1。 非極性画分としては、６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシメチル−９−｛２ −［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソエチル｝ −９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸−ラクトン２１０ｍ ｇが無色油状物として得られる。 ＩＲ＝１７６０、１６６０、１４８０、１３５０、１３１０、１２００ｃｍ^-1。 例１４ 乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌ中の６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシメチ ル−９−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オ キソエチル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸−ジメ チルアミド５４ｍｇに、０℃で油中８０％の水素化ナトリウム懸濁液６ｍｇを加 え、１５分間撹拌し、ブロム酢酸−ｔ−ブチルエステル１９ｍｇを加える。室温 でさらに３時間撹拌し、濾過し、得られた粗生成物を珪酸ゲル板による分取薄層 omatographie）によりヘキサン−酢酸エチルエステル１＋１を用いて精製する。 得られた生成物をメタノール３ｍｌ中に取り、１０％水酸化ナトリウム溶液１ｍ ｌを加え、室温で１２時間放置する。次に反応混合物を水で希釈し、希塩酸で中 和し、酢酸エチルエステルを用いて抽出を施す。得られた生成物を分取珪酸ゲル −酢酸エチルエステルで精製し、６−ベンジルオキシ−４−（カルボキシメトキ シメチル）−９−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ］ −２−オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−カルボン酸１ ３ｍｇを得る。 ＩＲ＝３４００、２９４０、１７３０、１６６０、１６４０、１４８０、１４０ ０、１２９０、１２３０、１１９０ｃｍ^-1。 例１５ ａ）ジクロルメタン３．７ｍｌ中のブロムアセチルクロリド１ｇの溶液に、−２ ５℃で１時間以内にジクロルメタン１８ｍｌ中のＮ−メチル−Ｎ−フェニルエチ ルアミン１．７２ｇの溶液を滴加する。−２５℃でさらに１５分間撹拌し、反応 混合物をジクロルメタン１００ｍｌと水１０ｍｌとから成る混合物中に注入する 。有機相を希塩酸で、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、真空で蒸 発濃縮する。粗生成物としてＮ−メチル−Ｎ−２−フェニルエ チル−２−ブロムアセトアミド１．９ｇが得られる。 ｂ）テトラヒドロフラン２５ｍｌ中の水素化ナトリウム１６８ｍｇの懸濁液（鉱 油中８０％）に、０℃で５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９Ｈ−ピリ ド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステ ル２．１ｇを加え、０℃で１０分撹拌し、次にＮ−メチル−Ｎ−２−フェニルエ チル−２−ブロムアセトアミド１．６ｇの溶液を加え、２４℃で１８時間撹拌す る。次にセライト（Celite）により吸引濾過し、真空で蒸発濃縮し、残留物を珪 酸ゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。酢酸エチルエステルによっ て、融点１４６〜１４７℃の５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−｛ ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソエチル ｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸−（１−メチルエ チル）−エステル２．８ｇが弱帯黄色結晶として得られる。 ＩＲ＝２９８０、２９３０、１７２０、１６６０、１６５０、１５１２、１５ ８０、１１００ｃｍ^-1。 例１６ メタノール１２０ｍｌ及びテトラヒドロフラン１２０ｍｌ中の、例１により製 造されたイソプロピルエステル７ｇの溶液に、０．５規定の水酸化リチウム水溶 液１２０ｍｌを加え、６０℃でアルゴン下に６時間撹拌する。次に２０℃に冷却 し、１０％硫酸溶液で酸性化してｐＨ３にする。酢酸エステルで希釈し、塩水（ Sole）と一緒に振盪し、Ｎａ₂Ｓｏ₄で脱水し、真空で蒸発濃縮する。固体残留物 をエタノール／ジエチルエーテル混合物から再結晶化する。これによって５−ベ ンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェ ネチル）アミノ］−２−オキシエチル｝−β−カルボリン−３−カルボン酸５ｇ が融点１６７〜１７５℃の淡黄色結晶として得られる。 ＩＲ（ＫＢｒ）＝３４３０、２９３０、１７５０、１６６０、１６１５、１１０ ３ｃｍ^-1。 例１７ アセトニトリル１１ｍｌ中の５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９− ｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソエチ ル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸１００ｍｇの溶 液に、８０℃で水１．５ｍｌ中のトリスヒドロキシメチル−アミノメタン８２２ ．５ｍｇの水溶液０．０３５ｍｌを加え、８０℃で１時間、５５℃で１時間、４ ５℃で３時間及び２４℃で４８時間撹拌する。析出した結晶を吸引濾過し、この ものを少量のアセトニトリルで洗浄し、真空で乾燥し、５−ベンジルオキシ−４ −メトキシメチル−９−｛ ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソエチル ｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸のトリスヒドロキ シメチル−アミノメタン塩１３０ｍｇを、融点１７１〜１７９℃の無色結晶とし て得る。 例１８ アセトニトリル２ｍｌ及びテトラヒドロフラン０．５ｍｌ中の５−ベンジルオ キシ−４−メトキシメチル−９−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチ ル）−アミノ］−２−オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール −３−カルボン酸５４ｍｇの溶液に、８０℃でシクロヘキシルアミン９．９ｍｇ を加え、８０℃で１時間、５５℃で１時間、４５℃で３時間及び２２℃で４８時 間撹拌する。析出した結晶を吸引濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、真空 で乾燥し、５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−｛２−［Ｎ−メチル −Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド ［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸のシクロヘキシル塩５５ｍｇを融点 １６４〜１７９℃の無色結晶として得る。 例１９ テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の水素化ナトリウム３１５ｍｇの懸濁液（鉱油 中の８０％懸濁液）に、０℃で４−メトキシメチル−５−（４−ニトロフェノキ シ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸−（１−メチルエ チル）−エステル４．４ｇを加え、０℃で１５分間撹拌し、次いでテトラヒドロ フラン１０ｍｌ中のＮ−メチル−Ｎ−２−フェニルエチル−２−ブロムアセトア ミド３．１ｇの溶液を加え、２４℃で２０時間撹拌する。 次にセライトにより濾過し、濾液を真空で蒸発濃縮し、得られた粗生成物を珪 酸ゲルカラムにより酢酸エチルエステルを用いてクロマトグラフィーを施すこと によって精製する。これによって４−メトキシメチル−５−（４−ニトロフェノ キシ−９−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ］−２− オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸−（ １−メチルエチル）−エステル２．９ｇが得られる。このものはエタノール／テ トラヒドロフィランからの再結晶後には１８７〜１８８℃の融点を有する。 ＩＲ＝２９８０、２９３０、１７２０、１７００、１６６３、１６３０、１３４ ０、１１１０ｃｍ^-1。 例２０ メタノール１０ｍｌ及びテトラヒドロフラン１０ｍｌ中の４−メトキシメチル −５−（４−ニトロフェノキシ−９−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル エチル）−アミノ］−２−オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インド ール−３−カルボン酸−（ １−メチルエチル）−エステル６１０ｍｇの溶液に、０．５Ｎ水酸化リチウム水 溶液１０ｍｌを加え、５０℃で２４時間撹拌する。次に２０℃に冷却し、１０％ 水性硫酸で酸性にしかつ酢酸エチルエステルで希釈する。得られた溶液を飽和塩 化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水しかつ真空で蒸発乾 固する。得られた粗生成物をエタノール／テトラヒドロフランから再結晶化し、 ４−メトキシメチル−５−（４−ニトロフェノキシ）−９−｛２−［Ｎ−メチル −Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド ［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸３６０ｍｇを融点２３１〜２３２℃ の淡黄色結晶として得る。 ＩＲ＝３４２０、２９３０、１７４８、１６５０、１６２０、１６１０、１３４ ０、１２５０^-1。 例２１ ａ）５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ− （２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド［３， ４−ｂ］インドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル２００ ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶かす。次いでこの溶液中に０℃でトルエン 中のジイソブチルアルミニウム水素化物の１．２モル溶液０．２９ｍｌを滴加し 、０℃で３０分間撹拌する。次にこの反応混合物にイソプロパ ノール０．１ｍｌを加え、次いで水０．１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌し、濾 過し、濾液を真空で蒸発濃縮する。残留物を酢酸エチルエステルから再結晶化し て、５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ− （２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド［３， ４−ｂ］インドール−３−カルバルデヒド４３ｍｇを、融点１９２〜１９７℃の 無色結晶として得る。 ＩＲ＝２９３５、２７２０、１６９５、１６５５、１６１５、１５７０、１１ ０３ｃｍ^-1。 ｂ）テトラヒドロフラン１ｍｌ中の５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル− ９−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソ エチル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルバルデヒド３５ｍ ｇの溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム２５ｍｇを加え、次に０℃で３時間 撹拌する。次にこの反応混合物を氷水中に注入し、酢酸エチルエステルで３回抽 出を行う。有機相を硫酸マグネシウムにより脱水し、濾過し、真空で蒸発濃縮す る。これによって５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシメ チル−９−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ］−２− オキソエチル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール３４ｍｇが得られる 。 ＩＲ＝３３６０、２９３９、１６６５、１５８０、１４６６、１２６、１１０ １ｃｍ^-1。 例２２ ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン ドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル４０４．５ｍｇ（１ ｍモル）を、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶かし、３−フェニルプロピル ブロミド５９７ｍｇ及び水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液）４０ｍｇを加え 、室温で１時間撹拌する。この反応混合物にメチル−ｔ−ブチルエーテル３００ ｍｌを加え、有機相を２０％クエン酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。 有機相を硫酸ナトリウムにより脱水し、真空で蒸発乾固する。得られた粗生成物 を珪酸ゲルカラムにより酢酸エチルエステル−ヘキサンで精製する。５−ベンジ ルオキシ−４−メトキシメチル−９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−ピリド ［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル ３３８ｍｇが得られる。 ＩＲ＝２９８０、２９４０、１７３０、１６１５、１５８０、１５００、１４６ ０、１３００、１２６５、１１６０、１１００ｃｍ^-1。 例２３ 例２の条件下で５−ベンジルオキシ−４−メトキシ メチル−９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドー ル−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル３１４ｍｇをケン化し、 調製する。エタノールからの再結晶により５−ベンジルオキシ−４−メトキシメ チル−９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール −３−カルボン酸（融点１３２℃）２６２ｍｇが得られる。 ＩＲ＝３６００、３１００、２９３０、１７４５、１６５５、１６２５、１６１ ０、１５７５、１４９５、１４５０、１２７０ｃｍ^-1。 例２４ 油中の水素化ナトリウムの８０％懸濁液１０ｍｇにテトラヒドロフラン１０ｍ ｌを加え、０℃にする。次にこの懸濁液に５−ベンジルオキシ−４−メトキシメ チル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸−（１−メチル エチル）−エステル４０４．５ｍｇを加え、０℃で１０分間撹拌し、６−（４− メトキシフェニル）−ヘキシルブロミド４０６ｍｇを加え、この反応混合物を室 温で１６時間撹拌する。反応混合物を前記のように後処理した後、５−ベンジル オキシ−４−メトキシメチル−９−［６−（４−メトキシフェニル）−ヘキシル ］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸−（１−メチルエ チル）−エステル３３０ｍｇが得られる。 例２５ 水素化ナトリウム９２．２ｍｇ（３．０３ｍモル；鉱油中８０％）の懸濁液に 、０℃で窒素下にテトラヒドロフラン２．９ｍｌ中の５−ベンジルオキシ−４− メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸−（１−メチ ルエチル）−エステル１．０９６ｇ（２．９３ｍモル）の溶液を加え、０℃で１ ０分間撹拌する。次いでＮ−メチル−Ｎ−フェニルエチル−２−ブロムアセトア ミド７５０ｍｇ（２．９３ｍモル）を加え、次に２４℃で１８時間撹拌する。セ ライトにより濾過し、濾液を真空で蒸発濃縮し、このようにして得られた粗生成 物を珪酸ゲルカラムによりヘキサン／０〜１００％酢酸エステルで精製した。こ のようにして５−ベンジルオキシ−４−メチル−９−（２−［Ｎ−メチル−Ｎ− （２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソエチル）−９Ｈ−ピリド［３， ４−ｂ］インドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル１．２ ４ｇが融点６９〜７４℃の帯黄色非晶質固体として得られる。 ＩＲ＝２９８０、２９３５、１７１８、１６６５、１６３０、１５８０、１４６ ８、１３０３、１２６８、９９５ｃｍ^-1。 例２６ 例２５により製造したエステル３００ｍｇ（０．５４６ｍモル）を、メタノー ルとテトラヒドロフランと から成る１：１の混合物１１ｍｌ中に溶かした溶液に、０．５Ｎ水酸化リチウム 溶液５．５ｍｌを加える。２４℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ塩酸 溶液で酸性にしてｐＨ＝４となし、塩化ナトリウムで飽和し、各１００ｍｌのテ トラヒドロフランで３回抽出を行う。一緒に集めた有機相を硫酸ナトリウムによ り脱水し、真空で濾過した後濃縮する。こうして得られた粗生成物をテトラヒド ロフランから再結晶化する。このようにして５−ベンジルオキシ−４−メチル− ９−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ］−２−オキソ エチル｝−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸１５５．２ ｍｇが、融点１３６℃の帯黄色結晶として得られる。 ＩＲ＝３４３０、２９３８、１７４３、１６６０、１６２８、１６０５、１４９ ３、１３７０、１２７５、９９０ｃｍ^-1。 例２７ ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン ドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル４０４．５ｍｇ（１ ｍモル）を、ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に溶解し、臭化シナミル２１７ｍ ｇ（１．１ｍモル）及び炭酸セシウム３５８ｍｇ（１．１ｍモル）を加える。室 温で４８時間撹拌し、反応混合物を例２６で記載したように後処理して、クロマ トグラフィー後に５−ベン ジルオキシ−４−メトキシメチル−９−シナモイル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ ］インドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル２１０ｍｇが 得られる。 ＩＲ（フィルム）＝２９７９、２９３２、１７３２、１６１３、１５７８、１４ ９９、１４６３、１３７１、１２９８、１２６７、１２４２、１１６２、１１０ ８、１０４９、９６６、７８５、７３０、６９７ｃｍ^-1。 例２８ 例２７により製造した化合物２００ｍｇ（０．３８４ｍモル）をメタノール１ ０ｍｌ中に入れ、ＫＯＨ、ＭｅＯＨ及びＨ₂Ｏから成る混合物１０ｍｌを加える 。５０℃で一晩中撹拌した後でも出発物質はまだ存在している。さらに同混合物 ５ｍｌを加え、反応混合物を５０℃で週末の間中撹拌する。反応混合物を水３０ ｍｌで希釈し、メタノールを蒸発させる。水相を１０％Ｈ₂ＳＯ₄で酸性にしてｐ Ｈ４とする。１０分の撹拌後に沈澱した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥 室で５０℃で真空乾燥する。黄色結晶１４７ｍｇ（８０％）が得られる。融点１ １０〜１１２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）＝３７００〜３１２０、３１２０〜２２００、３０３０、２９３ ０、１７４７、１６２９、１６１０、１５７８、１４９７、１４６５、１４５５ 、１３６５、１３４５、１２７０、１１６０、１１０ ８、９６８、７８７、７５０、６９７ｃｍ^-1。 例２９ ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン ドール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル４０４．５ｍｇ（１ ｍモル）をジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に溶かし、臭化ベンジル１８８ｍｇ （１．１ｍモル）及び炭酸セシウム３５８ｍｇを加える。室温で４８時間撹拌し 、例２６で記載したように後処理する。クロマトグラフィー後に５−ベンジルオ キシ−４−メトキシメチル−９−ベンジル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インド ール−３−カルボン酸−（１−メチルエチル）−エステル１９４ｍｇが得られる 。 ＩＲ（ＫＢｒ）＝２９７３、２９３０、１７１０、１６１５、１５７８、１５０ ０、１４９８、１４６３、１４５０、１３６１、１２７０、１２１０、１１９５ 、１１００、１０５７、１０００、７５０ｃｍ^-1。 例３０ 例２９により製造した化合物１７４ｍｇ（０．３５２ｍモル）を、例２７で記 載したように反応させ、後処理する。黄色結晶１３７ｍｇ（８６％）。融点１７ ０〜１７２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）＝３７００〜３１００、３１００〜２３００、３０３０、２９３ ０、１７４５、１６２５、１６１０、１５７５、１４９５、１４５０、１３６５ 、１３４５、１２７０、１１６０、１１００、１０００、７８５、７３０、６９ ７ｃｍ^-1。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハルトムート レーヴィンケル ドイツ連邦共和国 Ｄ−12051 ベルリン グラゾーヴェルシュトラーセ 41 (72)発明者 フランク シュナイダー ドイツ連邦共和国 Ｄ−13357 ベルリン オイラーシュトラーセ 18 (72)発明者 ヴォルフガング フレーリッヒ ドイツ連邦共和国 Ｄ−10709 ベルリン ヴェストフェーリッシェ シュトラーセ 62 (72)発明者 クラウディア ギーゼン ドイツ連邦共和国 Ｄ−13587 ベルリン ハーケンフェルダー シュトラーセ ８ ツェー (72)発明者 ハルトヴィッヒ ヘンネケス ドイツ連邦共和国 Ｄ−13507 ベルリン シュロスシュトラーセ 24 【要約の続き】 容性塩基とから得られる塩を記載する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： ［式中、 Ｕ、Ｖ及びＷは炭素−炭素結合又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキレン基を表し、 Ｒ₁は水素原子、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を表し、 Ｒ₂は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノ イルオキシ基又はＣ₁〜Ｃ₄−ω−カルボキシルアルコキシ基を表し、あるいは Ｒ₁及びＲ₂は一緒にオキシカルボニル基であり、 Ｘは炭素−炭素結合又は酸素を表し、 Ｙは炭素−炭素結合、水素原子又は場合によりカルボキシル基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₇−アルキル基を表すＲ′を有する基−ＣＯＮＲ′−、又は合わせて３，４ 又は５の数字を表すｍ及びｎ及びメチリジン基又 はアザ基を表すＺを有する基： を表し、 Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ、望ましくはハロゲン原子、トリフルオルメチル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₇−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、カルボキシル基及び／又はニト ロ基によって置換されたフェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキレンフェニル基又はナフ チル基を表す］ で示される９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘導体ならびに一般式Ｉの カルボン酸の場合には該誘導体と生理学的に危険のないアルコールとから得られ るエステル、該誘導体と生理学的に許容されるアミンとから得られるアミド及び 該誘導体と生理学的認容性塩基とから得られる塩。 ２．請求項１記載の一般式Ｉで示される９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドー ル−誘導体を含有することを特徴とする、薬剤学的製剤。 ３．請求項１記載の一般式Ｉで示される９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドー ル−誘導体を製造するに当たり、一般式ＩＩ： ［式中Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は請求項１で記載したものを表す］で示さ れる９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘導体を、一般式III： Ｑ−Ｗ−Ｙ−Ｒ₄ (III) ［式中Ｗ、Ｙ及びＲ₄は前記のものを表し、Ｑは核結合基を表す］で示される反 応性化合物でアルキル化し、得られた化合物を場合によりそのエステル、アミド 又は塩に変えることを特徴とする、９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘 導体の製造方法。