SU1436871A3 - Способ получени пиридиловых или фениловых соединений,или их гидрохлоридов,или сложных эфиров - Google Patents

Способ получени пиридиловых или фениловых соединений,или их гидрохлоридов,или сложных эфиров Download PDF

Info

Publication number
SU1436871A3
SU1436871A3 SU833555527A SU3555527A SU1436871A3 SU 1436871 A3 SU1436871 A3 SU 1436871A3 SU 833555527 A SU833555527 A SU 833555527A SU 3555527 A SU3555527 A SU 3555527A SU 1436871 A3 SU1436871 A3 SU 1436871A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mixture
acid
solution
prop
compound
Prior art date
Application number
SU833555527A
Other languages
English (en)
Inventor
Джордж Кокер Джиоффри
Вилльям Аддисон Файндли Джон
Original Assignee
Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед (Фирма) filed Critical Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1436871A3 publication Critical patent/SU1436871A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к способу получени  пиридиповых или фениловых соединений общей формулы

Description

ы
Изобретение относитс  к области получени  новых пиридиловьк или фе- ниловых соединений общей формулы
RiCOOH
-f н .
CHjNRjRa
/
R - проста  св зь или двухвалентна  алифатическа  углеводородна  группа Cf-C, необ зательно содержаща 
двойную св зь}.
Кз
одинаковые или различные и означают С,-С -алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены , образуют гшрролидино- 25 вое или пиперидиновое кольцо j
водород, галоген, кокси, С -Сф-алкил или трифторметил § N или - СН , или их гидрохлоридов, или сложных эфиров, про вл ющих анти- гистаминную активность
20
30
Цель изобретени  - разработка на основе известных методов способа получени  новых соединенийS обладакщих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.
Пример 1, (Е)-3- 6-0-Пирро- лидино-1-(4-тапил)проп-1Е-енил 2- пиридил|| акрилова  кислота (соединение А) с
Бутиллитий (50 мл, 1j,65 М в гек- сане) добавл ли в атмосфере азота к перемешиваемой суспензии2,6-дибромпи ридина (19,5 г) в безводном эфире (200 мп) при -50°С. Посл.е 0,75 ч доба.вили раствор 4-толунитрила (10 г в эфире) (50 мл); перемепшвадае продолжали при -50 в течение 3ч, Смеси дали нагретьс  до -30° и обработали ее сол ной кислотой (200 мл, 2М)о Осажденное твердое вещество собрали,; промыли водой и перекристаллизоваг; и из водного этанола г 2-Бромо 6-(4-то- луоил) пиридин образовал бесцветтю иглы (12,2 г), ТоШ1о97-98°С.
Смесь 2-бромо-6-(4-толуоил) пиридина (200 г), этнленгликол  (85 мп), пара-толуолсульфокислоты (32 г) и бензола (11 мл) кип тили с ловушкой Дин-Старка до тех пор, пока выделение воды не стало очень медленным (примерно 20 W1 воды за 16 ч),
Озслажденный раствор выпили при леремешивании в смесь льда/воды, содержащую карбонат натри  (100 г). зольный слой отделили, промьти водой, высушили сульфатом натри  и выпарили примерно до 500 мл. Охлаждение дало первый выход 2-(6-бромо-2- пириднл)-2-(4-толил) 1,3-диоксолана соединение (I), ТоПЛ„ 113-114 С (170 г). Разбавлением петролейным эфиром получили второй выходг точка
плавлени  109-112°С (34 г)„ Остаток после выпаривани  (31 г) рециркули- ровали.
Раствор соединени  (I) (70 г) в безводном толуоле (800 мл) добавл ли по капл м в течение 5 ч к перемешиваемому раствору бутиллити  (1,6 М в гексане, 200 мл) и толуола (200 мл) при температуре от -65 до -72 С в атмосфере азота. Через еще 30 мин при- температуре -70 С добавили в течение 35 мин безводный диметилформамид (40 мл). Перемешивание продолжали в течение ночи при температуре от -70 до -60°С.
Добавили соЛ ную кислоту (2н, 400 мл)5 позволив температуре повыситьс  примерно до . Через 30 мин добавили двухнормальный агчми- ак (примерно 90 мл), чтобы довести
значение рН до 7-8„ Талуолъный слой отделили и в одную фазу экстрагировали эфиром. Смешанные органические жидкости промыли смесью зоды и льда, высушили (MgSO) и вьшарили под вакуумом ниже -50 Со При выдерживании прц 3°С кристаллизовалс  альдегид 2-(б-формшт-2-пирид1-1л)-2-(4-толил)-1,3 диоксолан (63,9 г), т„ш1 52-63°С„
Альдегид, ползгченный выше (2,5 г), .растворили в 152-даметоксиэтане
(10 мл) и добавили к раствору фосфатного карбанйона, полученному из три- этилфосфонацетата (2 г) и гидрида натри  (0,22 г) в том же самом раст- ворителе Смесь пермешивали в течение 2ч, разбавили эфиром (25 мп) и обработали сол ной кислотой (5 МП, 2 М) . Органическую фазу отделили, промыли
водой, высушили и выпарили. Полученно масло растворили в этаноле (20 мл), содержащем концентрированную сол ную кислоту (3 мл) и воду (3 мл). После нагревани  на паровой бане в течение 10 мин раствор разбавили лед ной водой , подщелочили раствором бикарбоната натри  и экстрагировали эфиром. Выпариванием получили (Е)(А- толуоил)-2-пиридил акрилат соедине- ние (II), который кристаллизовалс  из циклогексана в виде бесцветных дисков (1 г) т.пл 108-111°С,
Бутиллитий (10 мл, 1,64 MB гекса- не) добавл ли в атмосфере азота к перемешиваемой суспензии бромистого трифенил-2-пирролидино-этилфосфони  (7,2 г) в безводном толуоле (75 мл) Через 0,5 ч добавили соединение (II) (4,8 г) в толуоле (50 мп)о Суспензи , котора  бьиа первоначально оранжевой, стала темно-багровой, а затем медленно выцвела до желтого цвета при нагревании в течение 2 ч при ,, Охлаж- денный раствор разСавили эфиром (15б мл) и обработали сол ной кислотой (50 мл, 2м). Водную фазу отделили , промыли эфиром и подщелочили карбонатом кали  (лед) и экстрагировали эфиром Смесь изомерных сложных эфи ров, полученных вьтариванием, растворили в этаноле (100 мл), содержащем ра створ гидрата окиси натри  (20 мп, 1М) и частично выпаривали на паровой бане при пониженном давлении в тече- ние 5 миНо Остаточный водный раствор нейтрализовали серной кислотой (20 мп 0,5 М) и выпарили досуха. Твердьм остаток экстрагировали гор чим изо- пропанолом (3x50 мл) и экстракты сконцентрировали до тех пор, пока не произошла кристаллизаци  Полученное соединение (Е) 3- б- 3-пиррали- дино-1-(4-толш1) проп-1Е-енил -2-пи- ридил акрилова  кислота (соединение А) после перекристаллизации из- изо- пропанола плавилось при 222°С (с разложением ) о
Пример 2. 3- 6- 3-Пирр ОЛИ- дино-1-(4-толил) проп-1Е-енил -2-пи- ридил пропионова  кислота (соединение Б) .
Раствор соединени  (II) (3 г) в спирте (100 MJi) J содержащий никель Рене  (1 г), перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и давлении до тех пор, пока не поглотилось рассчитанное количество
0
5
0
5 0
Q
0
водорода (примерно 45 мин), Восстановленный сложный эфир выделили фильтрованием и выпариванием и очищали хроматографией на колонке силикаге- л , использу  петролейный эфир в качестве элгоента. Обработка этого сложного эфира реагентом Виттига по примеру 1 с последующим омылением дала смесь двух изомерных кислот, которые раздел ли фракционной кристаллизацией из смесей этилацетата (петролейного эфира Менее раствориългй Е-изомер 3- б- 3-пирролидино-1-(4-толил) проп- 1 -енил -2-пиридил}пр опионова  кислота (соединение Б) плавилс  при 156-157°С о
Пример 3. (Е)-3- 6-диметил- амино-1-(4-толил) проп-1Е-енил-2-пи- рид1ш акрилова  кислота (соединение В) „
Посредством обработки соединени  (II) реактивом Виттига, полученным из бромистого трифешшдиметиламиноэтил- фосфони  по примеру 1, получили смесь изомерных кислот, которые разделили фракционной кристаллизацией из этилацетата. Менее растворимый Е-изомер (Е)-3-{б- З-диметиламино- 1-(4-толил) проп-1 Е-енш1 -2-пиридил5 . акриловую кислоту (соединение В) очищали кристаллизацией из изопро- панола, ТоПл. 222-225°С (разложение).
Пример 4 о (Е)-3- 6- Пирро- лидино-1-(4-тапил) проп-1 Е-енш1 -2- пиридил акрилова  кислотаъ
Смесь 2-бромо-6-(4-толуоил) пиридина (56 г),этилакрилата (25 мп), триэтиламина (30 мл), ацетата паллади  (II) (Oj4 г), трифенилфосфина (0,9 г) и ацетонитрипа (50 мл), поместили в автоклав и нагревали при перемешивании при 150°С в течение 6 4j После охлаждени  твердый продукт раздробили, промьти водой и спиртом и перекристаллизовали из спирта, получив соединензге (II) (51 г) в виде
бесцветных призм. ТоПЛ, 110-112 С, I
Бромистый трифенил-2-пирролидино- этилфосфоний (72 г) суспендировали в безводном толуоле (750 мп) в атмосфере азота, охладили льдом и обрабатывали в течение 15 мин бутиллитием (too мл, 1,6 М в гексане). Баню удалили и псремош вание продолжали в течение 6 ч. Снова при лед ном охлаждении в течение 30 мин добавили соединение (II) (48 г), растворенное в толуоле (500 мп)о Затем смесь нагревали в бане при УЗ С в течение 2 ч. На следующий день при лед ном охлаждении добавили сол ной кислоты (500 мл, 2 М)о Водньй слой отделили промыли Эфиром, подщелочили гидратом окиси аммони  (на льду) и экстрагировали эфиром. Сушка и выпаривание дали смесь основных эфиров (46 г). Добавили концентрированной серной кислоты (75 мл) и смесь поместили в масл ную баню при 150°С, где ее перемешивание в течение 5 мин После быстрого охлаждени , смесь осторожно добавили к метанолу (500 мл). После кип чени  с обратным холодильником в течение 1 ч раствор выпарили до 200 мл под
рое закристаллизовали из воды в бесцветные иглы, т.пл. 151-153°С (обработкой твердого вещества (III) сол ной кислотой получили еще 0,9 г такого же материала), Посредством этерифи- кации этой кислоты смесью этанола/серной кислоты после обычной обработки получили этиловый эфир 6-(4-толил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,,8 г) в виде бесцветного масла, которое медленно кристаллизовалось.
Обработка реактивов Виттига5 полученных из бромистого трифенил-2-пирролидиноэтилфосфони  по примеру t,
дает после омылени  смесь двух геометрических изомеров, которые раздел ют
вакуумом, вылили в избьггочное количест-экстракцией гор чим этилацетатом
во льда и подщелочили гидратом окисиНерастворимый Е-изомер (названное соаммони о Экстракци  простым эфиром, 20единение) после перекристаллизации
высушивание промытых экстрактов и вы-из изопропанола плавитс  при 200паривание дали темное масло (39 г).202°С, Охлаждение этилацетатного раст-.
Добавили этанол (750 ми) и растворвора по примеру .3 приводит к кристалгидрата окиси натри  (150 мл, 1 М) лизации более стабильного Z-изомера,
и смесь нагревали на паровой бане при 25т.пл. 187-189 С. пониженном давлении, чтобы как можно быстрее удалить спирты. К оставшемус  водному раствору добавили серную кис лоту (150 мл, 0,5 М) и нейтральный
раствор выпарили досуха под вакуумом, ЗОил) пиридин, ТоПЛ. 66-68 С, получен- Оставшеес  твердое-вещество экстраги-ный из 2,6-дибромопиридина и 4-три- ровали гор чим изопропанолом (4x200 мл) офторметилбензонитрила по примеру 1, Частичное выпаривание и охлаждениепревратили по примеру 4 в (Е) этил- дали 19 г (Е-)-З-|б- 3-пирролидино-1-3- б-(4-трифторометш1бензош1)-2-пи- (4-толил) проп--1 -енш1 j-2-пиридил 1, ggpидшI -aкpилaтj т.плс 129 132°С„ ПоПример 6. (Е)-3- б-Пирроли- дино-1(4-трифторметилфенил)-пpoп- 1E-eнил°2-пиридил акрилова  кислота.
2-Бромо-6-(4 Трифторометилбензо-.
акриловую кислоту, ТоПЛо 220-22 С (разложение)о
Пример 5о 6- 3™Пирролидино- 1-(4-толил) проп-1Е-енил -пиридин- 2-карбонова  кислотао
Раствор соединени  (I) (7 г) в безводном, толуоле (80 мл) добавл ли по капл м в атмосфере азота к перемешиваемому раствору бутиллити  (1 б М
следующа  обработка реактивом Витти- га по примеру 1 дала после омылени  и кристаллизации из изопропанола (Е)-3-6- 3-пирралидино-4-(4-трифто- 40 рометилфешш) проп-1 Е-енил -2-пири- дил акриловую кислоту, ТоПЛо 223- 225 С (разложение).
Пример 7о (Е)-3- б- 3-Пир- ролидино-1(A мeтoкcифeнил)-пpoп-1Eв гексане, 20 мл), охлалщенного ниже 45 енип -2-пиридш1 акрилова  кислота Через 3 ч при этой температуреМетоксибензонитрил превратили в
добавили твердзпо углекислоту (25 г)о2-бромо-6-(4 метоксибензоил) пириСмеси дали нагретьс  до 10°С, обрабо- дин, т.пл о 116-118 С5 а затем в (Е)- тали сол ной кислотой (2 М, 20 мл)этил-3-Сб--(4-метоксибензоил)-2-пири .и отфильтровьшали от небольшого коли- QQ дал акрилат, т.пл 99-100°С и после нества твердого вещества (III), Толу- этого в (Е)-3- 6- 3-пирролидино-1- ольный слой отделили и сконцентрир О- вали, оставив масло (7 г) е Его наг ре- вали на паровой бане в течение 10 мин с 6 М сол ной кислотой (10 мл), содержащей достаточное количество спир (4-метоксифенил) проп-1Е-енил 2-пи- ридкл акриловую кислоту, котора  образует бесцветные кристаллы из изо- gg пропанола, ТоПЛо 231-232°С (разложение ) о
Пример Во .(Е)(1 Фе1Шл- 3 ПИрролидинопроп-1Е енил)-2-пиридш1 - акрилова  кислота
та чтобы получить прозрачный раствор . Охлаждение и разбавление водой дало клейкое твердое вещество, котот .пл. 187-189 С.
Пример 6. (Е)-3- б-Пирроли- дино-1(4-трифторметилфенил)-пpoп- 1E-eнил°2-пиридил акрилова  кислота.
2-Бромо-6-(4 Трифторометилбензо-.
ил) пиридин, ТоПЛ. 66-68 С, получен- ный из 2,6-дибромопиридина и 4-три- фторметилбензонитрила по примеру 1, превратили по примеру 4 в (Е) этил- (4-трифторометш1бензош1)-2-пи- pидшI -aкpилaтj т.плс 129 132°С„ Последующа  обработка реактивом Витти- га по примеру 1 дала после омылени  и кристаллизации из изопропанола (Е)-3-6- 3-пирралидино-4-(4-трифто- рометилфешш) проп-1 Е-енил -2-пири- дил акриловую кислоту, ТоПЛо 223- 225 С (разложение).
Пример 7о (Е)-3- б- 3-Пир- ролидино-1(A мeтoкcифeнил)-пpoп-1Eдал акрилат , т.пл 99-100°С и после этого в (Е)-3- 6- 3-пирролидино-1-
(4-метоксифенил) проп-1Е-енил 2-пи- ридкл акриловую кислоту, котора  образует бесцветные кристаллы из изо- пропанола, ТоПЛо 231-232°С (разложение ) о
Пример Во .(Е)(1 Фе1Шл- 3 ПИрролидинопроп-1Е енил)-2-пиридш1 - акрилова  кислота
По примеру 7 бензонитрил контактировали с 2,6-дибромопиридином, чтобы получить 2-бромо-6-бензоилпиридин,
в виде бесцветных игл, точка плавл ни  238-240 С (разложение) (улоргид рат, точка пл влени  205-207 С) , Эт
Топл, 56-62 С, из которого после даль-g мольный экстракт выпарили досуха и
10
нейшей обработки получают (Е)-этиловый эфир 3-(6-бензоил-2-пиридил) акриловой кислоты, точка плавлени  34- 36°С. Обработка реагентом Виттига дает (Е)(1-фенил-3-пирролиди- нопр оп- 1JI-фенил)-2-пиридил -акр ил овую кислоту, котора  образует белые призмы из этилацетата, ТоПЛ, 180-182 С (разложение)„
Пример 9 о (Е)-3- 3-Пиррапи- 15 дино-1(4-толил)-проп-1-енил бензойна  кислота.
остаток перекристаллизовьгаали из ме нола „ получив бесцветные призмы (285 мг), точка плавлени  210-215° (разложение), (Е)-3- 3-пирролидино (4-толил)11роп-1-енил бензойной кис лоты (хлоргидрат, ТоПЛ, 180-182 С)„ Дополнительные количества отдельных изомеров получюти соответствующей перекристаллизащ1ей остатка из филь рата .
Пример 10, 4-13-Пирролидин 1-(4-талил)-проп-1-енил корична  кислота о
К перемешиваемой и охлаждаемой суспензии бромистого трифенил-2-пир- ролидиноэтилфосфони  (17,6 г) в тет- рагидрофуране (96 мл) добавили порционно раствор бутиллити  в гексане (28 МП, 1,6 М), причем температуру поддерживали при 0°С. После дальнейшего перемешивани  в течение 30 мин при 0°С добавили по капл м раствор З-метоксикарбонил-4 -метилбензофено- на (10, 16 г) в тетрагидрофуранё (50 мп) и смеси дали нагретьс  до комнатной температуры, а затем смесь нагревали при 55°С в течение 18 ч о Большую часть тетрагидрофурана выпарили под вакуумом, добавили воду и разбавленную сол ную кислоту и смесь промыли эфиромо Прозрачный водный раствор подщелочили 2н„ раствором карбоната натри  и осажденное масло экстрагироПосредством реаки и указанного ке- тона (5,9 г) с фосфораном, пдлученным
вали эфиром Посредством хроматогра- фической очистки на колонке силикаге- 40 броьшстого трифенил-2-пирролидино- л , использу  в качестве злюата смесь этилфосфони  (8,8 г) в услови х, опи- хлороформа-метанола (50:1), получили смесь (к)-и (г)-форм метилового эфира 3- 3-пирролидино-1-(4-толил) проп- 1-енил бензойной кислоты в виде твердого вещества кремового цвета (9,8 г). Раствор указанного сложного эфира (1,34 г) в этаноле (8 ми) и 2н. раствор гидрата окиси натри  (3 мп)
санных .в примере 14, получили неочищенную смесь (Е)- и (2)-форм этилового эфира 4- 3-пирролидина-1-(4-толил) jg проп-1-енил коричной кис.поты (4,3 г).
Раствор указанного неочищенного сложного эфира в этаноле (43 мл) и 2н, раствор rj-щрата окиси натри 
переме1швали при комнатной температу- 50 перемешивали при комнатной
тe mepaтype в течение 4 ч После ней- трализ&ции 2Но сол ной кислотой (20 мл) раствор выпарили досуха, а остаток кип тили с этанолом. После gg удалени  нерастворимого хлористого натри  фильтрат охладили и осадили кристаллы ( г) (Е)-4-(Е)-3-пирро- лидино-1-(4-толил)пр оп-1-енил, коричной кислоты, , которую закристаллизоре в течение 3 ч о После добавлени  2н, сол ной : кислоты (3 мл) раствор выпарили досуха о Остаток экстрагировали кип щим этанолом (2x20 мл), оставив нерастворимый остаток, который промыли водой, чт.обы получить (Z)-3- 3-пирролидино-1-(4-толил)-проп-1- енил 1 бензойную кислоту (300 мг), которую закристаллизовали из метанола
в виде бесцветных игл, точка плавлени  238-240 С (разложение) (улоргид- рат, точка пл влени  205-207 С) , Эта-
мольный экстракт выпарили досуха и
остаток перекристаллизовьгаали из метанола „ получив бесцветные призмы (285 мг), точка плавлени  210-215° (разложение), (Е)-3- 3-пирролидино1- (4-толил)11роп-1-енил бензойной кислоты (хлоргидрат, ТоПЛ, 180-182 С)„ Дополнительные количества отдельных изомеров получюти соответствующей перекристаллизащ1ей остатка из фильтрата .
Пример 10, 4-13-Пирролидино- 1-(4-талил)-проп-1-енил корична  кислота о
Смесь 4-бромо-4 -метилбензофенона (6,9 г), этилакрилата (2,65 г), ацетата паллади  (II) (100 мг), трифе- нилфосфина (225 мг) и триэтиламина (2,65 г) в ацетонитриле (20 мп) нагревали в автоклаве из нержавеющей стали в атмосфере азота при 155°С в течение 5 ч. После охлаждени  добавили воду и осажденное твердое вещество перекристаллизовали из метанола , пол.учив бесцветные пластинки (2,5 г), ТоПЛ. 105,5-106,5°С, этило- вого эфира 4-талуолкоричной кислоты Дополнительное количество этого материала выделили выпариванием маточного раствора с последующей хроматографи- ческон очисткой остатка, растворенного в ди- лорметане, на колонке двуокиси кремни .
Посредством реаки и указанного ке- тона (5,9 г) с фосфораном, пдлученным
броьшстого трифенил-2-пирролидино- этилфосфони  (8,8 г) в услови х, опи-
броьшстого трифенил-2-пирролидино- этилфосфони  (8,8 г) в услови х, опи-
санных .в примере 14, получили неочищенную смесь (Е)- и (2)-форм этилового эфира 4- 3-пирролидина-1-(4-толил) проп-1-енил коричной кис.поты (4,3 г).
Раствор указанного неочищенного сложного эфира в этаноле (43 мл) и 2н, раствор rj-щрата окиси натри 
50 перемешивали при комнатной
тe mepaтype в течение 4 ч После ней- трализ&ции 2Но сол ной кислотой (20 мл) раствор выпарили досуха, а остаток кип тили с этанолом. После gg удалени  нерастворимого хлористого натри  фильтрат охладили и осадили кристаллы ( г) (Е)-4-(Е)-3-пирро- лидино-1-(4-толил)пр оп-1-енил, коричной кислоты, , которую закристаллизо9 1436871 .10
вали из метанола в виде маленькихобработали фосфораном, пштученным из бесцветных призм, ТоПЛ, 225-230°Сбромистого трифенил-2-пирролидиноэтип- (разложение) (хлоргидрат, т,пл. при-фосфони  (2,9 г) по примеру 14, полумерно (разложение) „ Этанольныйчин смесь (Е)--и (г)-формэтилового эфи- маточньй раствор выпарили, а остатокра 3-f3-пирролидино-1-(4-хлорофенил)- хроматографировали на колонке силика- проп-1-енил1коричной кислоты (1,6 г) гел  в растворе хлороформаметанолаЭфирную смесь гидролизовали, ис- (1:1), получив чистую (Е)-4-C(Z)-3-пользу  водный этанольный раствор гид- пирролидино-1-(4-толил) npon-l-eHHoiJ-JQ рата окиси натри  по примеру 14, Полукоричную кислоту (1,1 г) 5 которуюченную смесь карбоновых кислот (1,5 г) закристаллизовали из метанола в видераздел ли на колонке силикагел  в бесцветных призматических игл, То1гпосмеси хлороформа и метанола (1;1), 210-220°С (разложение) (хлоргидрат,получив (Е)3-(Z)-3-пиppoлидинo-1- ToПЛ„ 230-235°С (разложение) с,15 ( хлорофенил)проп-1-е тл коричную
Пример 11. 3- 3--Пирролиди--кислоту, т,пл„ 178-181°С и (Е)3-(Е)
но-1-(4-метоксифенш1)-проп-1-енил 3-пирролидино-1-(4-хлорфенил) проп-1корична  кислота енил коричную кислоту, ТоПЛо 193Посредством реакции З-бромо-4 -195°С.
метоксибензофенона с этилакрилатом20 Пример 13,, 3-ГЗ-Диметилами (5,3 г) ПОЛУ11ИЛИ этиловый эфир 3-(4-но-1(4-толил)проп-1 енил корична 
метоксибензЪил) коричной ютслоты,кислота,
Тапл, 71-71,5°С (5,6 г),3 БромЬ-4 -метилбензофенон превра
Указанньй кетон (3,1 г) контакти-тили в этиловый эфир 3-(4 толуош1) ровали с фосфораном, полученным из25 коричной кислоты, т„пло 86-87°С, а бромистого трифенил-2-пиррапидино-затем в смесь (Е)- и (Z)-H30MepoB этилфосфони  (4,4 г) в услови х, опи-этилового эфира 3- З-диметиламино- санных в примере 14, чтобы получить1(4-толил)-проп-1 енил коричной неочищенную смесь (Е)- и (г)-формкислоты Посредством гидролиза этой этилового эфира 3-ГЗ-пирролидино 1 -ЗО эфирной смеси и разделени  смеси кар- (4-метоксифенил)прст-1-енш1 коричнойбоновых кислот кристаллизацией полукислоты (4,3 г),чили (Е)--3 C(E)-3-димeтилaминo-1-(4- Этy неочищенную эфирную смесь гид-толш1)проп-1-енил коричную кислоту, ролизовали водным этанольным раство-ТоПл 200-205°Сз и (Е)-3 Г(2) ром гидрата окиси натри  по примеру 5 метипамино-1-(4-толш1) проп-1-енш1 14, чтобы па 1учить смешанные карбоно- коричную кислоту, ТоПл 200-205°С вые кислотыо Смесь разделили с по-Пример 14, (3-Пирроли- мощью повторных кристаллизации издино-1-(4-талш1)проп-1-енил)фекил этанола или из смеси метанола и эфира, пропионова  кислота.
получив (E)-3-(Z)-3-пиppoлидинo-1-40 Этиловый эфир 3-(4-тапуоил) корич™ (4-метоксифенил) проп-1- енил корич-ной кислоты (3,0 г) в этилацетатном ную кислоту в виде маленьких бесцвет-растворе (90 мл) встр хивали с водо ных призм, ТрПл о, 215-г220°С-(разложе- родом в присутствии Рэней ш-1келевого ние) и (Е) -3-(Е)-3-пирролидино-1- ,катализатора до тех пор, пока не по- (4-метоксифенил)проп-1-е.нил коричную 45 глотилось немного больше чем 1 моль- кислоту в виде бесцветных игл, .эквивалент водорода. После удалени  220-225 С (разложение) „ катализатора фильтрованием остаток Пример 12о 3- 3-Пирролидино-растворили в дихпорметане (200 мп), 1-(4-хлорфенил)проп-1-е1-шл корична добавили манганат бари  (14 г), и кислота„50 перемешивали при 50°С в тече3-Бромо-4 хлоробензофенон (т„плвние 2 ч Отфильтрованный раствор
118 119°С)5 полученный из хлористоговыпарили, получив чистый этиловьй 3-бромобензоила и избытка хлорбензола эфир (4-толуоил) фенил пропи
в присутствии хлористого алюмини оновой кислоты в виде желтого масла о
(5,9 г) J и этипакрилат (2,1 г), кон-gg Порци ,, гидролизованна  разбавленным
тактировали в услови х по призеру 17;,водным спиртовым раствором гидрата.
получив этиловый эфир 3-(4--хлорбек:,зо-окиси натри , дает соответствующую
ил) коричной кислоты (4з,1 г), ТоПЛокарбоновую кислоту точка плаапени 
98-99,5°Со Указанный кетон (2,1 г),5°С„
11
10
15
20
Указанные кетоэфиры превратили с помощью смеси изомеров этилового .эфира 3- 3-3-пирролидино-1-(4-тапил)- проп-1-енил пропионовой кислоты в (Е)-3- 3-3-пирролидино-1-(4-талил)- проп-1 енш1 пропионовую кислоту, ТоПЛо 138-140°С, и в (г)-З-ГЗ-З-пир- ролидино-1-(4-тапил)проп-1-енил фе- нил-пропионовую кислоту, которую не вьщел ли в чистом виде.
Пример 15, Изомеризаци  этилового эфира (Е)-6- 3-пирролиди- но-1-(4-топил)проп-1-ен11П-2-пиридил - акриловой кислоты.
Указанный сложный эфир (13,9 г) смешали с 90%-ной (вес/вес) серной кислото (28 мл) и смесь нагревали при перемешивании при в течение 3 Чо После охлаткдени  смесь постепенно вылипи в этанол (300 мл) при охлаждении. Затем раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и сконцентрировали примерно до 1/3 его первоначального объема под 25 вакуумом, а затем вылили в избыток толченого льда. Затем добавили водный аммиак, чтобы высвободить свободное основание, которое экстрагировали эфиром (500 мп), экстракт промыли водой зО (2x250 мп), рассолом (100 мп) и высушили После фильтровани  и концентрировани  под вакуумом получили красный твердый продукт (11,9 г, 85%), растворили его в ацетонитриле (50 мп) и охладили в холодильнике, получив почти белое твердое вещество, которое отфильтровали и сполоснули небольшим количеством холодного ацетонитрила. Этот материал представл л собой существенно чистый Е,Е-иэомер (7,5 г)о
Пример 16. 6-{б- 3-пиррсли- дино-1-(4-ТОЛШ1)проп-1Z-енил 2-пири- дил -гекс-5Е-енова  кислота.
Бромистый 4-карбоксибутилфенилфос- 5 фоний (12,8 г) добавл ли в атмосфере азота к перемепгаваемому раствору дим- сила натри , полученного из диметил- сульфоксида (30 мл) и гидрида натри  (2,8 г, 50%-ной масл ной суспензии). Через 5 мин добавили раствор 2-(6- формил-2 пиридкл)-2-(4-толил)-1,3- диоксолана (9,9 г) в тетрагидрофура- не (20 мл), и смесь перемешивали при 45 С в течение 2,5 ч Охлажденную смесь разбавили водой (100 мп), про- эфиром, подкислили сол ной кислотой (лед) и экстрагировали хлоро- формоМо Экстракты тщательно промыгш
35
40
50
55
10
15
20
25 зО
687112
водой, высушили и выпарили . Остаточное масло (20 г) нагревали в этаноле (100 мл), содержащем сол ную кислоту (50 мл, 2м) в течение 40 мин, Неочищенную кислоту, выделенную путем выпаривани , этерифипировали смесью метанола и серной кислоты, и сложный эфир очищали перегонкой, т,кип о 200-210 0, После обработки этого сложного эфира реактивом Витти- га по примеру 1 получили смесь кислот , из которой названное соединение вьщелили кристаллизацией из этилаце- тата в виде беловатых призм, т.пл 118-Г21°Со
Пример 17, (4-Хлорфе- нил)-3-диметиламинопропил -2-пиридин- карбонова  кислота,
К перемешиваемому раствору 2,6- дибромопиридина (100 г) в безводном эфире (1 л) в атмосфере азота при
-70°С добавили по капл м в течение 2 ч раствор н-бутиллити  (270 мл, 1,7 М в гексане),
Спуст  еще 0,5 ч в течение 1 ч добавили раствор пара-хлоробензаль- дегида (65 г) в безводном эфире (500 мп)о Реакционной смеси дали нагретьс  примерно до 0°, а затем вы- лили в водную сол ную кислоту.(1 л, 4н), Эфирный слой отделили, а водный слой экстрагировали двум  дополнительными порци ми (300 мл) эфира, Смешанные эфирные слои промыли водой (500 мп) , высушили () и сконцентрировали, получив сироп„ Неочищенньй продукт подвергали хроматографии на силикаге- ле с хлористым метиленом, получив
0 -(6-бромо-2-пиридил-)4-хлорбензило- вый спирт (93,8 г), точка плавлени  64,5-65 С; тонкослойна  хроматографи  Кг (силикагель:1:1 гексан-этилацетат) 0,56,
ЯМР (80 МГц, CDCl.,); S 4,39 (d,1H); 5,71 (d, 1Н)} 7,04-7,51 (m, 7Н),
5
50
55
C gH BrClNO
Рассчитано,%: С 48,27; Н 3,04; N 4,69.
Найдено, %: С 48,32; Н 3,05; N 4,67о
Бенэгидрол (88 г) растворили в хлористом метилене (400 мл) и добавит ли к перемешиваемой суспензии хлоро- формата шфидини  (120 г) в хлористом метилене (500 мл). Через 22 ч растворитель декантировали и остаточ131А
ньй ил промыли четырьм  порци ми (250 мл) эфира. Смешанные органические Слои отфильтровали через фло- ризил (500 г) и выпарили. Пушистьй твердый остаток (78,6 г) перекристал- лизовывали из смеси гексана-хлористо- го метилена, получив 2-бромо-6-(4- хлоробензоил)пиридина (71,8 г), т„лл. 83,5-84°С. Тонкослойна  хроматографи  Rr (силикагель. А: 1/гексан:этил- ацетат) 0,48.
ЯМР (80 МГц, СПС1з 7,26| 8,16 (га, 7Н) ,
Рассчитано, %; С 48,60; Н 4,72,1 N 2,38; С1 11,96; Вг 26,95
C H-jBrClNO
К раствору (7)-алкена (1,1 г) в безводном тетрагидрофуране (7 мл), который перемешивали в атмосфере азота при -70°С, добавили по капл м
ре азота о Спуст  еще 1 ч при комнатной температуре добавили по капл м раствор 2-бромо-6-(4-хлорбензоил) пиридина (27,3 г) в безводном тетраНайдено , %t С 48,70; Н 4,68; N 2,44; С1 11,92; Вг 26,87
Раствор н-бутиллити  (60 мл, 1,55М2ов течение 15 мин раствор н-бутиллив гексане) добавл ли по капл м в те-,pj ( мл, 1,5 М в гексане) , Спусчение 45 мин к перемешиваемой суспен-. 15 мин при -70°С раствор обзии бромистого (2-диметиламиноэтил)работали газообразным углекислым гатрифенилфосфони  (38,1 г) в безводномзом, затем раствору дали нагретьс 
тетрагидрофуране (500 мл) в атмосфе- 25до комнатной температуры и растворитель удалили под вакуумом. Остаток растворили в воде (10 мл) и после добавлени  газообразного хлористого водорода (3,1 мл, 1 Но) растворитель
гидрофуране (200 мл) Смесь переме- зоудалили под пониженным давлениемо
шали при комнатной .температуре в те-g результате хроматографировани  осчение 20 мин, затем нагрели с обрат-татка (силикагель, 3;1/хлористый меным холодильником в течение 80 мин,тилен/метанол) получили (Z)(4охладили до комнатной температуры ихлорофенил)-3-диметиламиноаллшт пири ,выпили в воду (500 мл)о Эфирньй слойдин-2-карбоновую кислоту; тонкослойJ «J
отделили и водную фазу экстрагировалина  хроматографи  R 0,26 (силикагель,
трем  дополнительными порци ми эфира 3:1/хлористый метилен:метанол)„ Эфирные слои смешали, промыли водой, МР (60 МГц, CDCl), 2,38 (S, 6Н);
высушили (MgSO) и выпарили, получив3,64 (d, 2Н); 6,08 (t, 1Н) | 7.,0-8,3
масло, которое растерли с гексаном 40(т, 7Н); 8,9 (широкий, обменный) (500 мл), Гексановый слой декантировали и сконцентрировали, получив неочищенную смесь изомерных Z- и Е-алке- нов, которые раздел ли хроматографи- чески на силикагеле с использованием 45 смеси 95;5/хлористого метилена:метанола (Е, 7,53 г; Z 15,19т). Затем отдельные изомеры повторно хроматогра- фировали на; силикагеле с использованием этилацетата. (Z)2-BpoMo-6- 50
1-(4-хлорфенил)-3-диметилами-ноаллил -получено R
пиридин с ТоПЛо 56-62 С имел R|. 0,41метаноле), и продукт затем очищали
на силикагеле (метанол)ообращенно-фазовой хроматографией
ЯМР (80 МГц, CDCl) S 2,25 (S, . 55:45/ метанол: вода) « В резуль6Н ); 3,11 (d, 2Н); 6,26 (t, 1Н); 7,04-55 этого получили .(4-хлорфе7 64 (т 7Н)о нил)3-диметиламинопропилj-2-пиридинРассчитано , %: С 54,64; Н 7,97;карбоновую кислоту (0,14 г) в виде
N 4,69; С1 10,08; Вг 22,73 дигидрата (С, с использованием
C,iH f BrClN -255:45/метанол:вода) ,
Это соединение ( г) подвергали восстановлению в этаноле (150 мл) над 10%-ным палладированным углем (1,9 г) в течение 72 ч. Катализатор удалили фильтрованием через слой Цалита, а фильтрат выпарили досуха под пониженным давлением Остаток подвергали хро- ма тографированию на силикагеле в метаноле (в тонкослойной хроматографии 0,32 на силикагеле и
U
Найдено, %: С 54,71; Н 7,99; N 4,56; С1 10,07 Вг, 22,69.
(Е)-2-Бромо-6-Г1-1(4 хлорфенил)- J- 3-диметиламиноаллил пиридин с т.пл 69-70°С имел Rг 0,52 на силикагеле (метанол) ,
ЯМР (80 МГц, CDClj); S 2,22 (5,6Н); 2,94 (d, 2Н); 6,76 (dd, 1Н); 7,02- 7,45 (т 7Н)„
Рассчитано, %: С 54,64, Н 7,96; N 4,59; С1 10,08; Вг 22,73
C H BrClN,
0
Найдено, %: С 54,55; Н 7,99; 5 N 4,56; С1 10,10; Вг 22,78,
К раствору (7)-алкена (1,1 г) в безводном тетрагидрофуране (7 мл), который перемешивали в атмосфере азота при -70°С, добавили по капл м
ов течение 15 мин раствор н-бутилли (т, 7Н); 8,9 (широкий, обменный)
получено R
Это соединение ( г) подвергали восстановлению в этаноле (150 мл) над 10%-ным палладированным углем (1,9 г) в течение 72 ч. Катализатор удалили фильтрованием через слой Цалита, а фильтрат выпарили досуха под пониженным давлением Остаток подвергали хро- ма тографированию на силикагеле в метаноле (в тонкослойной хроматографии 0,32 на силикагеле и
ЯМР (80 МГц, CnCl,); S 2,30-2,70 (m, 2H); 2,85 (S, 6H) накладываетс  -на 2,70-3,15 (m 2H); 3,83 (широкий, обменный); (широкий триплет, 1Н); 6,90-7,45 (тп, 5Н); 7,68 (dd, 1Н 8,13 (d, 1Н).
Рассчитано, %: С 57,54; Н 6,53; N 7,89; С1 9,99
С,Н, C1N,,0,.2H,0
Найдено , %: С 57,68; Н 6,52; N 7,86; С1 10,10.
Пример 18о Этил-3- 6-(4-то- луош1)-2-пиридил(пропаноат)
Смесь, состо щую из этил 3-t6-(4- талуош1)-2-пиридил(акрилата)(1,50 г три-н-бути амина (60 мл) и 10%-ного палладиевого катализатора на угле (2 г) перемешивали при комнатной температуре , постепенно добавл   98%- ную муравьиную кислоту (8 мл). После добавлени  смесь при перемешивании нагревали до 100°С и вьщерто вали при такой температуре в течение 3 ч или до завершени  восстановлени , которо определ ли методом ГЖХ,
Затем охлажденную смесь разбавл ли эфиром (500 мл) и катализатор от- .фильтровьшалио Затем фильтрат промывали 2N водным раствором НС1, затем водой (2x50 мл) и наконец насьщенным водным рассолом (150 мл) и сушили на В результате фильтрации и концентрировани  в вакуууме получали оранжевое масло (41,1 г), котороеочищали дистилл цией в пленочном выпарном аппарате с образованием соединени  в виде желтовато окрашенного масла (32,0 г, 63%)..
Пример 19. 3-Сб-(4-Толуошт) 2-пиридил пропаНова  кислота (3).
Смесь, состо щую из полученного зфира (17,6 г), 2Но водного раствора гидроокиси натри  (50 мл) и этиловог спирта, денатурированного кгетанолом (50 мл), нагревали с обратным холо-  ильником при перемешивании в тече- :ние 1 ч о Полученный в результате раствор частично концентрировали в вакууме и оставшийс  раствор экстра- гировали эфиром (100 мл). Затем водный раствор охлаждали льдом и подкисл ли путем постепенного добавлени  концентрированной НС1 Полученное в результате бежевое твердое вещест- во отфильтровывали и сушили в вакууме над CaClg. Выход целевого соединени  составил 15,27 г (96%), т.пл. 114-115°Со
Затем полученное вещество превращали в натриевую соль согласно следующей методике. Кислоту (13,45 г; 0,05 М) при нагревании раствор ли в водном IN растворе NaOH (50 мл). Полученный раствор фильтровали и затем концентрировали досуха в вакууме . К полученному С1фопообразному остатку добавл ли некоторое количество этанола и смесь концентрировали досуха в вакууме и такую операцию повтор ли с образованием бежевого твердого вещества. Полученное твердо вещество обрабатьпзали ацетоном, фильровали и затем сушили в вакуумной печи при Полученное в результате кремовое твердое вещество весило 11,94 г (82%).
Пример 20„ 3-{б-СЗ-Пирроли- дино-1-(4-толил)проп-1Е-енил -2-пи- ридил пропанова  кислота,
Суспензию 2-пирролидиноэтил-три- фенилфосфоний бромида (11,0 г, 0,25 М) в сухом тетрагидрофуране (60 мл), в атмосфере азота охлаждали до и обрабатывали н-бутил литием (1,60 М раствор в гексане, 16 мл; 0,025 М) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч Натриевую соль (7,28 г; 0,025 М) затем добавл ли в виде твердого вещества одной партией и систему промьшали ТГФ (15 мл)о Затем смесь перемешивал и давали нагреватьс  до комнатной температуры в течение 1 г; при этом желтый цвет смеси обесцвечивалс  до бежевогоS Затем смесь нагревали до 65°С при перемешиваш1И в течение 1 ч После охлаждени  добавл ли воду (100 мл) и полученный в результате раствор экстрагировали эфиром (2x100 мл), затем водную фазу нейтрализовали путем добавлени  1N водного раствора НС1 (25 мл) и полученный в результате раствор экстрагировали хлороформом (3x80 мл) о. Объединенные экстракты сушили над MgSO и затем фильтровали и концентрировали в вакууме с образованием бледно-оранжевой смолы Полученный материал обрабатьг- вали эфиром с образованием м гкого твердого вещества, которое отфильтровывали и промывали эфиром с образованием 7,0 г (80%) продукта о
Согласно анализу, выполненному методом тонкослойной хромаграфии (сили- кагель/метанол), показано, что продук состоит из пары изомеров и этот результат подтвержден ЯМР-методом. Далнейша  обработка смеси изомеров ацетном давала белое кристаллическое вещество , которое отфильтровывали и промывали ацетоном. Вес белого твердого вещества составил 3,54 г в анализе этого вещества, проведенный тех- и ЯМР-методами, показал, что он представл ет собой основной изомер, Перекристаллизацией из ацетона получали белые иглы (2,73 г), т.пло 155- 156 С.
Элементный анализ после сущки в вакуумной печи при 60°С дал следующи результаты
Вычислено, %: С 74,44| Н 7,53; N 7,89
Cj.,
Найдено, %: С 74,46; Н 7,57| 7,81о
N
Пример 21, Этиловый эфир (Е)-3- 6-Сз-ацетокси-1-(4-топил)проп 1Е-енил -2-пиридил 1акриловой кислотЫс
Смесь 1,0 г этилового эфира (Е)- 3- б- 1 -ацетокси-1- (4-Tanim) -проп-2- енил -2-пиридил акриловой кислоты и 50 мг бис(бензонитрил) палладий (II) хлорида раствор ют в 25 мл аце- тонитрила и в атмосфере азота кип - т т 24 ч с обратным холодильником„ При концентрировании в вакууме получают темно-красное масло, содержащее смесь стереоизомерньк ацетатов, Хро- матографирование этой смеси на сухой колонке с 50 г силикагел  с элюиро- ванием смесью гексаиа и эфира (1:1) и отбором фракций дает частичное раз деление изомеров. Из одной фракции вьщел ют светло-желтые иглы Е, .Е-изо- мера (0,16 г) с ТоПЛ, 86-97 С. Из других фрлкций посредством концентрировани  и растирани  с гексаном полу чают дополнительное количество (0,14 г) t)6a образца идентифидаруют методами тонкослойной хроматографии5 ИК- и 5ШР-спектроскопии как Е, Е-изомер указанного соединени  ,
Пример 22, Этиловый эфир (Е)-3- 6- З-пирролидин™1-(4-толил)- проп-1Е-енил -2-пиридил акриловой
кислотыс
Смесь 182 г Е,Е-ацетата5 6 мг тет- ракистрифенилфосфинпаллади  (0), 2,5 мг трифенилфосфина и 0,05 мл пир- ролидина раствор ют в 2,5 мл Ацето- нитрипа и нагревают при 75°С в атмосфере азота в течение 6 ч, noai::e охлаждени  смесь вьшивают в 25 мл
воды и подкисл ют, сол ной кислоты.
добавл   5 мл 2н„
15 ровании
5
0
Нерастворимый материал, содержащий непрореагировавший ацетат, экстрагируют 15 мл эфира - этот экстракт после высушивани  и концентрировани  в вакууме дает 100 мг ньщеленного ацетата.
Затем водный слой нейтрализуют, добавл   водный аммиак, затем экстрагируют 20 ьш серного эфира, экстракт промывают 10 мл воды, 5 мл солевого раствора и высушивают, При концентри- в вакууме получают 50 мг Е,
20
25 30 g 40 45
50
gg
Е-изомера указанного соединени  в виде медленно кристаллизующегос  масла, которое после растирани  с петролей- ным эфиром (40-60 С) дает 26 мг белого твердого вещества Это вещество идентифицируют методами тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроско- пии как Е, Е-изомер указанного соединени  ,
Антигистаминна  активность.
А. Антигистаминна  активность in vitro.
Продольную мьшцу вьщелили из неповрежденного илеума морской свинки (самец 250-400 г) и поместили в баню дл  органов при нат жении 300 мг После установлени  равновеси  в течение 1 ч получали зависимости ку1 1ул - тивной концентрации - реакции к гис- TaNBiHy, После промывани  ткани инкубировали в течение 1 ч-с исследуемым соединением, а затем проводили опыт с второй зависимостью концентрации гистамина - реакции.
Сдвигание вправо зависимости концентрации реакции, ползгченное при действии антагонистов, использовали дл  построени  графиков Мильда
Регресси 
Log(dr-1) от
где dr - равноактивна  реакци  в присутствии и в отсутствии антагониста J
fВ - мол рна  концентраци  антагониста э
позвол ет оценить pAj, Тсв, отрицательный логарифм концентрации антагониста , из-за которого контрольна  зависимость реакции от концентра1у и гистамина сдвигаетс  на 2-х вправо«
В табл, 1 приведены результаты исследовани  антигистаминной активности In vitro.; в табЛо 2 - результаты ан- тигистаминньк испытаний.
Б, Антигистаминна  активность in vivo.
Морских свинок (Hortleg, самцы, 300-350 г) не кормили в течение 20 ч а затем им вводили через рот или внутрибрюшинно дозу исследуемого соединени  Через 1 ч после введени  дозы морских свинок помещали в чистую пластиковую камеру, которую насыщали и непрерывно загазовьшали 0,25% гис- тамином из аэрозольного распылител . Определ ли признак гистаминной анафи- лакции у морских свинок (например, кашель, чихание, сильные движени 
животом, цианозы или потери ориентации ) . В исследуемых услови х контроль ные животные коллапсировали в среднем в течение 33с. Эффективную дозу защиты от гистамина рассчиED . дл 
тьюали на основании анализа. В этом
опыте ED,y показывает, что при конкретной дозе 50% животных полностью защищено от воздействи  гистамина во врем  проведени  испытани  (через 1 ч после введени  дозы)„ Полную защиту определ ют как отсутствие гистаминных симптомов в течение 6 мин в аэрозольной камере (гфимерно 10Х врем  коллапса контрольных живот ных) о

Claims (1)

  1. Кроме того, найдено, что соединение А может обеспечить очень длительную продолжительность антигистамин- ной активности (например, 11 мг/кг перорально представл ет собой эффективную дозу защиты в течение 24 ч). Формула изобретени 
    Способ получени  пиридиловых или фениловых соединений общей формулы
    RlCOOli
    /
    ,х
    и
    CH2NR.,R
    Ol)
    5
    где R
    0
    - проста  св зь или двухвалентна  алифатическа  углеводородна  группа , необ зательно содержаща  двойную св зь; RJ одинаковые или различные и означают С -С -апкил ипи вместе с атомом азота , к которому они присоединены , образуют пир- ролидиновое или пипериди- новое кольцо; R - водород, галоген, алкокси, трифторметил, X-. -N или -СН, или их
    сложных эфиров,
    отличающийс  тем, что сложный эфир или соль карбоновой кислоты общей формулы
    - с,-с,С -С талкил или
    RiCOOH
    (II)
    где
    X, R
    и R. имеют указанные ни , подвергают взаимодействию активом Виттига общей формулы
    (КЕ)зР
    CHCHjNRjRj
    (III)
    где Rg - означает С,-С -алкил или
    фенил
    . и RJ имеют указанные значени , ..
    с последующим удалением сложноэфир- ной защитной группы гидролизом и выделением целового продукта или в случае необходимости соединени  (1),, где R - двухвалентна  алифатическа 
    21
    Соединение
    Эффективна  доза ED мг/кг перорально
    Трипролидин
    А Б В
    Г
    1436871
    22 Продолжение табл. 1
    Таблица 2
    5в
    5,77 0,44 0,17 1.7
    aj,64
SU833555527A 1982-02-04 1983-02-03 Способ получени пиридиловых или фениловых соединений,или их гидрохлоридов,или сложных эфиров SU1436871A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8203261 1982-02-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1436871A3 true SU1436871A3 (ru) 1988-11-07

Family

ID=10528118

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833555527A SU1436871A3 (ru) 1982-02-04 1983-02-03 Способ получени пиридиловых или фениловых соединений,или их гидрохлоридов,или сложных эфиров
SU833654489A SU1516009A3 (ru) 1982-02-04 1983-10-17 Способ получени пиридиловых соединений или их солей, или сложных эфиров, или амидов
SU833652703A SU1416057A3 (ru) 1982-02-04 1983-10-17 Способ получени пиридиловых соединений или их кислотно-аддитивных солей,или сложных эфиров,или амидов

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833654489A SU1516009A3 (ru) 1982-02-04 1983-10-17 Способ получени пиридиловых соединений или их солей, или сложных эфиров, или амидов
SU833652703A SU1416057A3 (ru) 1982-02-04 1983-10-17 Способ получени пиридиловых соединений или их кислотно-аддитивных солей,или сложных эфиров,или амидов

Country Status (4)

Country Link
US (4) US4562258A (ru)
JP (2) JPS58164557A (ru)
SU (3) SU1436871A3 (ru)
ZA (1) ZA83737B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4562258A (en) * 1982-02-04 1985-12-31 Findlay John W A 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity
US4584382A (en) * 1983-02-01 1986-04-22 Findlay John W A Pyridyl acrylate compound
US4639459A (en) * 1983-02-01 1987-01-27 Burroughs Wellcome Co. Use of trifluoromethyl compounds
US4564685A (en) * 1983-03-10 1986-01-14 Findlay John W A Diphenylmethane compounds
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4690933A (en) * 1984-07-27 1987-09-01 Burroughs Wellcome Co. Pyridylvinyl-1H tetrazole having antihistamine activity
US4610995A (en) * 1984-07-27 1986-09-09 Coker Geoffrey G Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties
GB8505285D0 (en) * 1985-03-01 1985-04-03 Beecham Group Plc Compounds
GB8707416D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
GB8914040D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
GB8914061D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
GB8914060D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
AU2002220248A1 (en) * 2000-11-06 2002-05-15 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once a day antihistamine and decongestant formulation
US8092831B2 (en) * 2002-11-08 2012-01-10 Andrx Pharmaceuticals, Llc Antihistamine and decongestant system
US20050232986A1 (en) * 2003-12-17 2005-10-20 David Brown Dosage form containing promethazine and another drug
US20050232987A1 (en) * 2004-03-12 2005-10-20 Viswanathan Srinivasan Dosage form containing a morphine derivative and another drug
US9492541B2 (en) * 2004-09-14 2016-11-15 Sovereign Pharmaceuticals, Llc Phenylepherine containing dosage form
US20050266032A1 (en) * 2003-12-17 2005-12-01 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Dosage form containing multiple drugs
US20050281875A1 (en) * 2003-12-17 2005-12-22 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Promethazine containing dosage form
RU2006132043A (ru) * 2004-02-06 2008-03-20 МЕДА Фарма ГмбХ унд Ко.КГ (DE) Комбинация и фармацевтический препарат для лечения ринита
KR20070104884A (ko) 2004-11-24 2007-10-29 메드포인트 헬쓰케어 인크. 아젤라스틴을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법
US8758816B2 (en) * 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
CN101838234B (zh) * 2009-06-17 2012-02-08 重庆华邦制药股份有限公司 阿法乙酯衍生物的合成方法
CN102311381A (zh) * 2010-07-06 2012-01-11 重庆华邦胜凯制药有限公司 阿伐乙酯衍生物的合成方法
CN106543076A (zh) * 2015-09-18 2017-03-29 重庆华邦胜凯制药有限公司 制备阿伐斯汀的方法
CN110045038B (zh) * 2019-05-13 2021-12-14 重庆华邦制药有限公司 一种hplc法分离测定阿伐斯汀及相关杂质的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2567245A (en) * 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
DE1227464B (de) * 1951-09-10 1966-10-27 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung der trans-Form des neuen 1-(4'-Methylphenyl)-1-(2''-pyridyl)-3-pyrrolidinopropens-(1)
FR1228801A (fr) * 1954-05-03 1960-09-02 Farbwerke Hoechst Ag Vomals Me Procédé de préparation de composés tertio-amino carboxyliques et des composés tertio-amino cétoniques correspondants
US3370058A (en) * 1964-11-27 1968-02-20 Colgate Palmolive Co 5-acyl morphanthridine derivatives
US4028352A (en) * 1970-09-03 1977-06-07 John Wyeth & Brother Limited Benzamidopiperidine derivatives
US3766174A (en) * 1971-01-07 1973-10-16 Yoshitomi Pharmaceutical N-substituted piperidine compounds
BE794598A (fr) * 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
US3819641A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 Robins Co Inc A H 2-(2-pyridyl)-omega-phenylalkylamines
US3965181A (en) * 1973-07-06 1976-06-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic pharmacological agents, intermediates and methods of making
US4307245A (en) * 1978-12-29 1981-12-22 Syva Company Amitriptyline conjugates to antigenic proteins and enzymes
US4355036A (en) * 1980-06-19 1982-10-19 Schering Corporation Tricyclic-substituted piperidine antihistamines
US4562258A (en) * 1982-02-04 1985-12-31 Findlay John W A 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity
SI8310221A8 (en) * 1982-02-04 1995-10-31 Wellcome Found Process for obtaining new pyridil compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент CfflA S- 2712023, кл.260-296, 1935. *

Also Published As

Publication number Publication date
SU1416057A3 (ru) 1988-08-07
ZA83737B (en) 1984-09-26
US4562258A (en) 1985-12-31
JPH0153671B2 (ru) 1989-11-15
JPS6333343A (ja) 1988-02-13
US4650807A (en) 1987-03-17
JPH0348181B2 (ru) 1991-07-23
JPS58164557A (ja) 1983-09-29
SU1516009A3 (ru) 1989-10-15
US4657918A (en) 1987-04-14
US4501893A (en) 1985-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1436871A3 (ru) Способ получени пиридиловых или фениловых соединений,или их гидрохлоридов,или сложных эфиров
US5470867A (en) Imidazoles and their salts having antagonistic activity to angiotesin II recetors
US4665181A (en) Anti-inflammatory phthalazinones
WO1992001675A2 (en) Substituted bicyclic bis-aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity, their preparation and use in pharmaceutical compositions
JPS6157587A (ja) 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
EP0011142B1 (de) Pyrido (2,1-b) chinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2011806A1 (de) Neue trieyclisehe Verbindungen
EP0085959B1 (en) Aromatic compounds
CA2210571A1 (en) Bicyclic benzazepine derivatives as vasopressin antagonists
WO1996020936A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
DE69011547T2 (de) 1,2-Ethandiolderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende gehirnfunktionsverbessernde Mittel.
DD253823A5 (de) Verfahren zur herstellung neuartiger thienopyridone
CH646972A5 (en) Process for the preparation of new 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids
SU1440349A3 (ru) Способ получени ортоконденсированных производных пиррола
US3472848A (en) 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation
EP0039519A1 (de) Substituierte Thienotricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US4837238A (en) Pharmacologically useful pyrazolopyridines
JPH10512579A (ja) 新規の９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘導体
CH653036A5 (de) Substituierte thiazolo-(3,2-a)-pyrimidine.
DE60103752T2 (de) Verfahren zur herstellung von pyrazolopyridinderivaten
DE2530289A1 (de) Neue benzopyranderivate verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2804777A1 (de) Verfahren zur herstellung von benzoheterocyclylglyoxylsaeurederivaten
US3441565A (en) Pyridazone derivatives
US3772305A (en) 3-amino-3-carbalkoxy-4-hydroxy-2-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
SU1376941A3 (ru) Способ получени производных пирролинона или их кислотно-аддитивных солей