DE60103752T2

DE60103752T2 - Verfahren zur herstellung von pyrazolopyridinderivaten

Info

Publication number: DE60103752T2
Application number: DE60103752T
Authority: DE
Inventors: Russ N. Fitzgerald; David Kendall Jung; John F. Eaddy
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-04-28
Filing date: 2001-04-27
Publication date: 2005-07-14
Anticipated expiration: 2021-04-28
Also published as: EP1276742B1; ATE268771T1; WO2001083479A2; WO2001083479A3; JP2003531906A; EP1276742A2; ES2222372T3; AU2001259242A1; DE60103752D1

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolopyridinderivaten.
Pyrazolopyridinderivate der Formel (Ia)
und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon, worin:
R^0a und R^1a unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist;
R^2a H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Hydroxyalkyl, SC_1-6-Alkyl, C(O)H, C(O)C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylsulfonyl oder C_1-6-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; und
R^3a C_1-6-Alkyl oder NH₂ ist;
werden in WO 00/26216 (Glaxo Group Limited), unveröffentlicht zum Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung, offenbart.
Pyrazolopyridinderivate der Formel (Ib)
und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon, worin:
R^0b und R^1b unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist;
R^2b Halogen, CN, CONR^4bR^5b, CO₂H, CO₂C_1-6-Alkyl oder NHSO₂R^4b ist;
R^3b C_1-6-Alkyl oder NH₂ ist; und
R^4b und R^5b unabhängig ausgewählt sind aus H, C_1-6-Alkyl, Phenyl und Phenyl, das mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen substituiert ist (ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist) oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, 4- bis 8-gliedrigen Ring bilden;
werden in WO 00/52008 (Glaxo Group Limited), ebenfalls unveröffentlicht zum Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung, offenbart.
Wie in WO 00/26216 und WO 00/52008 beschrieben, sind die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) hochwirksame und selektive Inhibitoren von COX-2 und sind als solche von Nutzen in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere in der Behandlung des Schmerzes (sowohl chronisch als auch akut), des Fiebers und der Entzündung einer Vielzahl von Zuständen und Krankheiten. Solche Zustände und Krankheiten sind alllgemein fachbekannt und schließen Arthritis, wie rheumatoide Arthritis; und gegenerative Gelenkskrankheiten, wie Osteoarthritis, ein.
Verschiedene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) werden in WO 00/26216 bzw. WO 00/52008 offenbart, unter anderem die thermische Umlagerung eines Azirens in 1,2,4-Trichlorbenzol im Rückfluss.
In J. Med. Chem, 1999, 42(5), 779–783 wird die Entdeckung von 6-Oxo-3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-1(6H)-pyridazinbutansäure (FK838) beschrieben, eines neuen Nicht-Xanthin-Adenosin-A₁-Rezeptorantagonisten mit hochwirksamer diuretischer Aktivität.
In J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 1739–1745 wird offenbart, dass die Behandlung von 3-(Hydroxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridinen mit Trifluoressigsäure in refluxierendem Dichlormethan zur Bildung von Bis(pyrazolo-[1,5-a]pyrid-3-yl)-methanen oder Bis[(pyrazolo[1,5-a]pyrid-3-yl)]-methylethern führte, abhängig von der Konzentration der Trifluoressigsäure. Im Gegensatz ergab eine ähnliche Behandlung von 3-(1-Hydroxyethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridinen eine Mischung aus 3-Vinylpyrazolo[1,5-a]pyridinen und 1,3-Bis(pyrazolo-[1,5-a]pyrid-3-yl)-1-butenen.
In Helv. Chim. Acta, 1985, 68, 56–63 wird die Synthese einer Reihe substituierter Chromeno[4,3-b]indolizine und ihrer entsprechenden Aza-Analoga beschrieben. Daraus erzeugte Farbstoffe enthalten die elektronenspendende 2-(2-Hydroxy-5-methylphenyl)indolizin-3-yl-Einheit.
In JP 60,248,689 [85,248,689] und in der Zusammenfassung in englischer Sprache von Chemical Abstracts Service, 104: 207259c, werden 3-(3'-Pyrazolopyridyl)acroleinderivate beschrieben.
In JP 82,53,486 und in der Zusammenfassung in englischer Sprache von Chemical Abstracts Service, 97: 109998 k, werden 3-Formylpyrazolo[1,5-a]pyridinderivate beschrieben.
In JP 57,126,489 [82,126,489] und in der Zusammenfassung in englischer Sprache von Chemical Abstracts Service, 98: 16677k, werden Pyrazolo[1,5-a]pyridine beschrieben.
Die vorliegende Erfindung stellt ein besonders vorteilhaftes, bislang nicht offenbartes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) und insbesondere von Zwischenstufen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen bereit, welches die katalytische Umlagerung eines Azirins unter Erhalt des entsprechenden Pyrazolopyridins umfasst.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt ein Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolopyridinderivats der Formel (I)
und pharmazeutisch akzeptabler Salze, Solvate oder Ester davon oder Salze oder Solvate solcher Ester bereit, worin:
R⁰ und R¹ unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist;
R² H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Hydroxyalkyl, SC_1-6-Alkyl, C(O)H, C(O)C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, Halogen, CN, CONR⁴R⁵, CO₂H, CO₂C_1-6-Alkyl oder NHSO₂R⁴ ist;
R³ ist H oder Phenyl ist, das mit SO₂C_1-6-Alkyl oder SO₂NH₂ substituiert ist;
R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt sind aus H, C_1-6-Alkyl, Phenyl oder Phenyl, das mit einem/einer oder mehreren Atomen oder Gruppen R⁶ substitu iert ist, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring bilden;
R⁶ Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist;
welches die Umlagerung eines Azirins der Formel (II):
worin R⁰ bis R³ wie für Formel (I) definiert sind, oder eines geschützten Derivats davon in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators und eines Lösungsmittels umfasst.
In einem weiteren Aspekt wird der Übergangsmetallkatalysator aus einem Kupfer(II)-, Eisen(II)-, Eisen(III)- oder Molybdän-Katalysator ausgewählt; bevorzugt aus Kupfer(II)-sulfat, Molybdänhexacarbonyl, Eisen(II)-chlorid oder Eisen(III)-chlorid; besonders bevorzugt aus Eisen(II)-chlorid oder Eisen(III)-chlorid.
In einem weiteren Aspekt ist das Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von 40°C oder mehr. Zweckmäßig ist das Lösungsmittel ein Ether, wie Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bevorzugt Dimethoxyethan, ein Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, ein protisches Lösungsmittel, wie Methanol, ein dipolares aprotisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Acetonitril, ein Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Hexan oder Toluol, bevorzugt Toluol, oder ein chloriertes Lösungsmittel, wie Dichlormethan.
In einem weiteren Aspekt wird die Umlagerung zwischen Umgebungstemperatur und Rückfluss bewirkt. Zweckmäßig beträgt die Temperatur 40°C bis ca. 120°C, wie z. B. 50 bis ca. 100°C, bevorzugt 60–90°C.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolopyridinderivats der Formel (I) bereit, worin: R⁰ und R¹ unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; R² H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substi tuiert ist, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Hydroxyalkyl, SC_1-6-Alkyl, C(O)H, C(O)C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylsulfonyl oder C_1-6-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; und R³ H oder Phenyl ist, das mit SO₂C_1-6-Alkyl oder SO₂NH₂ substituiert ist.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolopyridinderivats der Formel (I) bereit, worin: R⁰ und R¹ unabhängig H, Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkoxy sind; R² C_1-3-Alkyl ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; und R³ H oder Phenyl ist, das mit SO₂C_1-3-Alkyl oder SO₂NH₂ substituiert ist.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolopyridinderivats der Formel (I) bereits, worin: R⁰ und R¹ unabhängig H, F, Cl, C_1-3Alkyl (z. B. Methyl) oder C_1-3-Alkoxy (z. B. Ethoxy) sind; R² C_1-3-Alkyl ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist (z. B. Trifluormethyl); und R³ H oder Phenyl ist, das mit SO₂CH₃ oder SO₂NH₂ substituiert ist.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolopyridinderivats der Formel (I) bereit, worin: R⁰ F, Cl oder C_1-3-Alkyl (z. B. Methyl) oder C_1-3-Alkoxy (z. B. Ethoxy) ist; R¹ H ist; R² C_1-3-Alkyl ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist (z. B. Trifluormethyl); und R³ H oder Phenyl ist, das mit SO₂CH₃ oder SO₂NH₂ substituiert ist.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolopyridinderivats der Formel (I) bereit, worin: R⁰ in der 3- oder 4-Position des Phenylrings ist und R² in der 6-Position des Pyrazolopyridinrings ist, wie in Formel (I) definiert.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolopyridinderivats der Formel (I) bereit, worin: R⁰ F ist, R¹ H ist, R² CF₃ ist und R³ Phenyl ist, das mit SO₂NH₂ substituiert ist.
In einem bevorzugten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolopyridinderivats der Formel (I) bereit, worin R³ H ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist überraschend vorteilhaft, indem es leicht durchzuführen ist und effizient und mit guter Ausbeute fortschreitet.
Mit einem pharmazeutisch akzeptablen Derivat ist jedes (jeder) pharmazeutisch akzeptable s) Salz, Solvat oder Ester oder Salz oder Solvat eines solchen Esters der Verbindungen der Formel (I) oder jede andere Verbin dung gemeint, die bei Verabreichung an den Empfänger eine Verbindung der Formel (I) oder einen aktiven Metaboliten oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann.
Die Fachleute werden einsehen, dass die Verbindungen der Formel (I) an jeder der funktionellen Gruppen in den Verbindungen modifiziert werden können, um pharmazeutisch akzeptable Derivate davon bereitzustellen. von besonderem Interesse als solche Derivate sind Verbindungen, die an der Benzolsulfonamidfunktion modifiziert sind, um metabolisch labile Benzolsulfonamide bereitzustellen.
Man wird anerkennen, dass die oben bezeichneten Salze zur pharmazeutischen Verwendung die physiologisch akzeptablen Salze sein werden, aber andere Salze können Verwendung finden, z. B. in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und der physiologisch akzeptablen Salze davon.
Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Säureadditionssalze ein, die mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden, bevorzugt mit anorganischen Säuren, z. B. Hydrochloride, Hydrobrome und Sulfate.
Der Begriff "Halogen" wird verwendet, um Fluor, Chlor, Brom oder Iod zu bezeichnen.
Der Begriff "Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bezeichnet eine lineare oder verzweigtkettige Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butyl-Gruppe.
Der Begriff "ein oder mehrere Fluoratome" bezeichnet bis zu und einschließlich fünf Fluoratome; bevorzugt bis zu und einschließlich drei Fluoratome, z. B. Trifluormethyl.
Wie von den Fachleuten eingesehen wird, kann die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R³ Phenyl ist, das mit SO₂C_1-6-Alkyl oder SO₂NH₂ substituiert ist, aus Verbindungen der Formel (I), worin R³ H ist, über eine Halogenierung gefolgt von Kupplung mit einer geeigneten Boronsäure erreicht werden, wie in WO 00/26216 und WO 00/52008 offenbart.
Wie von den Fachleuten eingesehen wird, kann die Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Derivate der Formel (I) zweckmäßig durch ein Verfahren bewirkt werden, das die Umlagerung eines entsprechenden Derivats der Formel (II) gemäß den oben beschriebenen Bedingungen umfasst.
Verbindungen der Formel (II), einschließlich Derivate, die pharmazeutisch akzeptablen Derivaten der Formel (I) entsprechen, können durch jedes für die Herstellung von Verbindungen analoger Struktur fachbekannte Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II) können aus einem Oxim der Formel (III)
durch herkömmliche Mittel hergestellt werden. Zweckmäßig wird das Oxim in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem Ether (z. B. Dimethoxyethan), gelöst, auf ca. 0°C abgekühlt und dann mit entweder einem Anhydrid (z. B. Trifluoressigsäureanhydrid) oder Methansulfonylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird dann mit einer Base behandelt, wie mit einem Amin (z. B. Triethylamin), und die Mischung dann auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen.
Verbindungen der Formel (III) können aus einem Keton der Formel (IV)
durch herkömmliche Mittel hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Reaktion mit Hydroxylamin oder einem Salz davon (z. B. Hydroxylaminhydrochlorid) in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol), bei erhöhter Temperatur bewirkt.
Verbindungen der Formel (IV) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)
mit einer Verbindung der Formel (VI)
unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig ist die Verbindung der Formel (VI) ein Chlorderivat, und die Reaktion wird in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. ein anorganisches Hydrid (z. B. Natriumhydrid), und bei ca. 40 bis 50°C bewirkt.
Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind bekannte Verbindungen oder können in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Wie die Fachleute einsehen werden, kann es in jeder Stufe in der Synthese von Verbindungen der Formel (I) notwendig oder wünschenswert sein, eine oder mehrere empfindliche Gruppen im Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern.
Die in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendeten Schutzgruppen können in herkömmlicher Weise verwendet werden. Siehe z. B. diejenigen, die beschrieben werden in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, 2. Auflage, (John Wiley and Sons, 1991), hier durch Verweis eingeführt, das ebenfalls Verfahren zur Entfernung solcher Gruppen beschreibt.
Zweckmäßig werden Verbindungen der Formel (I) im Anschluss an die Aufarbeitung in Form der freien Base isoliert. Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung herkömmlicher Mittel hergestellt werden.
Solvate (z. B. Hydrate) einer Verbindung der Formel (I) können während des Aufarbeitungsverfahrens eines der zuvor genannten Verfahrensschritte gebildet werden.
Wenn eine besondere isomere Form einer Verbindung gewünscht wird, kann das erforderliche Isomer zweckmäßig unter Verwendung von präparativer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) abgetrennt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, aber beschränken sie keineswegs. Alle Temperaturen sind in °C. Flash-Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von entweder Malinckrodt Silica Gel 60, 23–400 mesh oder Merck Silica Gel 60 (230–400 mesh) durchgeführt. Dünnschichtchromatographie (DC) wurde an Kieselerdeplatten durchgeführt. NMR wurde entweder an einem Spektrometer Varian INOVA 300 MHz oder 400 MHz oder an einem Spektrometer Bruker 400 MHz durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist. Chemische Verschiebungen werden in Bezug auf Tetramethylsilan als interne chemische Verschiebungsreferenz in δ ppm angegeben. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: Me, Methyl; Et, Ethyl; Ph, Phenyl; Ac, Acetyl; DME, 1,2-Dimethoxyethan; TFAA, Trifluoressigsäureanhydrid; MsCl, Methansulfonylchlorid; IPA, 2-Propanol; TFA, Trifluoressigsäure; s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett, und m Multiplett. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurde eine Gradienten-HPLC-Analyse unter Verwendung einer 50 mm × 2 mm Luna C-18(2) 3 μm Umkehrphasensäule, Fließgeschwindigkeit = 1 ml/min, UV-Detektion bei 220 nm, durchgeführt. Mobile Phase A = 0,05% TFA in Wasser, mobile Phase B = 0,05% TFA in Acetonitril. Gradient: 0–95% B über 8 min. Retentionszeiten (RT) sind in Minuten angegeben. AUC wird als die Fläche unter der Kurve definiert. Biotage-Chromatographie wurde an einer Kieselgel-Kartusche (180 mm × 450 mm) mit 60 psi durchgeführt. Die LC/MS-Analyse wurde unter Verwendung eines HP1050 LC/Autoinjektors und einer 3,3 cm × 4,6 mm ID, 3 μm ABZ + PLUS-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 3 ml/min durchgeführt, außer wenn anderes angegeben ist. Die mobile Phase wurde zeitlich gemäß der folgenden Tabelle variiert, worin Lösungsmittel A 0,1%ige wässrige Ameisensäure + 10 mM Ammoniumacetat ist und Lösungsmittel B 95% Acetonitril + 0,05%ige wässrige Ameisensäure ist.
Massenspektren wurden unter Verwendung eines Massenspektrometers Micromass Series II aufgezeichnet.
Beispiel 1
2-(3-Fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
i) 1-(3-Fluorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanon
Ein Reaktionsgefäß wurde mit 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin (8 g, 44 mmol), 3-Fluoracetophenon (6,9 g, 46 mmol) und DME (56 ml) gefüllt. Natriumhydrid (als 60%ige Dispersion in Öl, 5,8 g, 145 mmol) wurde in Portionen zur Mischung unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde bei 40–45°C über Nacht gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde wässrige NH₄Cl-Lösung (240 ml) zur Reaktionsmischung bei Raumtemperatur ge geben. Die Mischung wurde für 0,5 h gerührt und filtriert. Der Kuchen wurde mit Wasser gewaschen, in Hexan (32 ml) aufgeschlämmt und in einem Vakuumofen getrocknet, um 10,44 g (84%) der Titelverbindung (eine Mischung aus Keton- und Enol-Isomeren) als Feststoff mit einer Reinheit von 99% AUC gemäß HPLC zu ergeben (Phenomenex Luna 3 μm Cyano, 100 mm × 4,6 mm. Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min. UV-Detektion: 220 nm. Elutionsmittel: 75% A, 25% B. A: 80/20/0,05 Wasser/Acetonitril/TFA. B: 20/80/0,05 Wasser/Acetonitril/TFA).
¹H-NMR (DMSO-d₆) (Enolform): δ 6,60 (1H, s), 7,28 (1H, t, J = 8,4), 7,42 (1H, d, J = 8,4), 7,5 (1H, q, J = 7, J = 7,6), 7,62 (1H, d, J = 10,0), 7,70 (1H, d, J = 7,6), 8,10 (1H, d, J = 8,2), 8,78 (1H, s). ¹H-NMR (CDCl₃) (eine Mischung aus Keton- und Enol-Isomeren): δ 4,59 (s), 6,17 (s), 7,12–7,96 (m), 8,65 (s), 8,87 (s).
ii) 1-(3-Fluorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim
Ein Reaktionsgefäß wurde mit 1-(3-Fluorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanon (2 g, 7 mmol), Hydroxylamin (2,2 g, 32 mmol), 10%iger wässriger NaOH-Lösung (11 ml, 27 mmol) und Methanol (24 ml) gefüllt. Die Reaktionsmischung wurde auf 70°C erwärmt und für 3 h bei 70°C gerührt. Sie wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (12 ml) versetzt. Die Mischung wurde bei 0°C für 1 h gerührt. Die Feststoffe wurden an einem Filter aufgefangen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50°C über Nacht getrocknet, um 1,9 g (91%) der Titelverbindung als Feststoff mit einer Reinheit von 99% AUC gemäß HPLC zu liefern (Phenomenex Luna 3 μm Cyano, 100 mm × 4,6 mm. Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min. UV-Detektion: 220 nm. Elutionsmittel: 75% A, 25% B. A: 80/20/0,05 Wasser/Acetonitril/TFA. B: 20/80/0,05 Wasser/Acetonitril/TFA).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 4,38 (2H, s), 7,18 (1H, t, J = 8,7), 7,41 (1H, q, J = 8,1, J = 7,2), 7,53 (2H, t, J = 9,3), 8,11 (1H, d, J = 8,1), 8,83 (1H, s).
iii) 2-[3-(3-Fluorphenyl)-2H-azirin-2-yl]-5-trifluormethylpyridin
Zu einer Lösung aus 1-(3-Fluorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim (3,3 g, 11,06 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) wurde Et₃N (6,2 ml, 44,24 mmol) gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und TFAA (1,9 ml, 13,27 mmol) wurde über 30 min hinzugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung für weitere 5–10 min bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Rühren für 1 h bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktion gemäß HPLC als vollständig bewertet und auf 0°C abgekühlt. Wasser (50 ml) wurde hinzugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 5 ml) extrahiert, und die vereinig ten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet. Nach Filtration und Auf konzentrieren unter reduziertem Druck wurde der Rückstand unter Verwendung von Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit 5–10 EtOAc in Hexan), um 2,5 g (81%) der Titelverbindung als gelben wachsartigen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8,75 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,2), 7,69 (1H, d, J = 7,7), 7,59 (1H, d, J = 8,4), 7,54 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,2), 3,54 (1H, s). HPLC; RT = 5,4 min. AUC = 97%.
iv) 2-(3-Fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Lösung aus 2-[3-(3-Fluorphenyl)-2H-azirin-2-yl]-5-trifluormethylpyridin (2,2 g, 7,85 mmol) in DME (10 ml) wurde FeCl₂ (10 mg, 0,079 mmol) gegeben. Die Lösung wurde auf 75°C erwärmt und für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in H₂O (180 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde auf 0°C abgekühlt und für 30 min gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und teilweise durch einen Luftstrom getrocknet. Umkristallisation des Rohprodukts in IPA lieferte 1,34 g (60%) der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8,79 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6), 7,66 (1H, d, J = 8), 7,61 (1H, d, J = 9,3), 7,42 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8), 7,09 (1H, m), 6,87 (1H, s). HPLC; RT = 6,3 min, AUC = 99%.
Beispiel 2
2-(3-Fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Suspension aus 1-(3-Fluorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim (10,0 g, 33,53 mmol) in DME (38 ml) wurde MsCl (2,6 ml, 33,53 mmol) bei 0°C gegeben. Die Suspension wurde für 15–20 min gerührt, und dann wurde in DME (4 ml) gelöstes Et₃N (9,3 ml, 67,1 mmol) mit einer Geschwindigkeit hinzugetropft, um die Temperatur auf < 5°C zu halten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Suspension auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 h gerührt. Zusätzliches Et₃N (0,47 ml, 3,35 mmol) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde für 15 min bei 30–35°C gerührt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung der Salze filtriert. Der Kuchen wurde zweimal mit DME (10 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde in einen sauberen Reaktionskolben überführt. Zum Filtrat wurde FeCl₂ (42 mg, 0,34 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde auf 70°C erwärmt und für 30 min gerührt. Nach Abkühlen der Lösung auf 40°C wurde H₂O (80 ml) hinzugegeben. Die resultierende Suspension wurde auf 0–5°C abgekühlt und für 30 min gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und teilweise durch einen Luftstrom getrocknet. Der Feststoff wurde weiter unter reduziertem Druck (20 inHg Vakuum) bei 50°C getrocknet, um 7,91 g (84%) der Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) 8,79 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6), 7,66 (1H, d, J = 8), 7,61 (1H, d, J = 9,3), 7,42 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8), 7,09 (1H, m), 6,87 (1H, s); HPLC; RT = 6,3 min, AUC = 99%.
Beispiel 3
2-(3-Fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Suspension aus 1-(3-Fluorphenyl)-2-[5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]ethanonoxim (5,0 g, 16,77 mmol) in DME (20 ml) bei –5°C wurde MsCl (1,3 ml, 16,77 mmol) gegeben. Die Suspension wurde bei –5°C für 10–15 min gerührt, und dann wurde Et₃N (4,8 ml, 34,37 mmol) mit einer Geschwindigkeit hinzugegeben, um die Temperatur auf 0°C oder darunter zu halten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Suspension auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1 h wurden weitere 0,5 Äq. Et₃N hinzugegeben, um die Reaktion zur Vollständigkeit zu führen. Nach weiteren 0,5 h Rühren wurde die Suspension in einen sauberen Kolben filtriert. DME (10 ml) wurde verwendet, um den Salzkuchen zu waschen. Zur Lösung wurde FeCl₃ (27 mg, 0,167 mmol) in einer Portion gegeben. Die resultierende dunkle Lösung wurde auf 70°C erwärmt und für 1,5 h gerührt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, bevor H₂O (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) hinzugegeben wurden. Die Schichten wurden getrennt, und die Ethylacetatschicht wurde mit 1 M HCl (50 ml) gefolgt von Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde durch einen kurzen Stopfen aus Kieselerde filtriert, um etwaige verbleibende Eisensalze zu entfernen. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um 4,32 g (92%) der Titelverbindung als braunen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) 8,79 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6), 7,66 (1H, d, J = 8), 7,61 (1H, d, J = 9,3), 7,42 (1H, m); 7,23 (1H, d, J = 8), 7,09 (1H, m), 6,87 (1H, s); HPLC; RT = 6,3 min, AUC = 98,3%.
Beispiel 4
2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
i) 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim
Ein Reaktionsgefäß wurde mit Natriumhydrid (als 60%ige Dispersion in Öl, 7,2 g, 180 mmol), DME (60 ml) und 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin (10 g, 55,1 mmol) gefüllt. 3-Chlor-4-fluoracetophenon (9,8 g, 56,9 mmol) in DME (20 ml) wurde in Portionen zur Mischung unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 1 h und dann bei 40–45°C über Nacht gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf 5°C abgekühlt, und 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (30 ml) wurde langsam zur Reaktionsmischung hinzugegeben, gefolgt von Methanol (60 ml) und dann Hydroxylaminhydrochlorid (19,1 g, 357 mmol). Die Mischung wurde für 4 h auf 72°C erwärmt, dann abgekühlt und mit Wasser (1500 ml) unter Rühren verdünnt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration entfernt und unter Vakuum getrocknet. Er wurde dann in Cyclohexan (100 ml) aufgeschlämmt, dann filtriert und mit weiterem Cyclohexan gewaschen. Der rohe Feststoff wurde durch Auflösung in Diethylether (50 ml) und Leiten durch Kieselgel unter Waschen mit weiterem Diethylether gereinigt. Aufkonzentrieren des Filtrats lieferte 15,56 g (85%) der Titelverbindung.
Massenspektrum: gefunden: (M-H)^– 331
HPLC (λ = 220–230 nm) RT 3,7 min
ii) 2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Suspension aus 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim (15,56 g, 46,8 mmol) in DME (64 ml) bei 5°C wurde TFAA (6,6 ml, 46,8 mmol) gegeben und die Mischung für 10 min gerührt. Triethylamin (19,6 ml, 140,4 mmol) wurde dann über 15 min hinzugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Rühren für 1 h wurde Eisen(II)-chlorid (60 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde dann für 1 h auf 75°C erwärmt und dann abkühlen gelassen. Die Mischung wurde in Wasser (500 ml) gegossen und mit Dichlormethan (300 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck auf ca. 50 ml auf konzentriert. Dieser Rückstand wurde durch Filtration durch eine Schicht aus Kieselgel unter Waschen mit weiterem Dichlormethan gereinigt. Das Filtrat wurde zur Trockene auf konzentriert, um 12 g (82%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 7,32 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 10), 7,55 (1H, t, J = 9), 7,90 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 7), 9,31 (1H, s).
Beispiel 5
2-(4-Fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
i) 1-(4-Fluorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim
Dies wurde in einer identischen Weise zu Beispiel 4i hergestellt, außer dass 4-Fluoracetophenon (122,9 g, 890 mmol) verwendet wurde, um 190,5 g (77%) der Titelverbindung zu liefern.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 299
HPLC (λ = 220–230 nm) RT 5,1 min (Säule: Luna 3 μm C18 50 × 2 mm ID; mobile Phase A = Wasser + 0,05% Trifluoressigsäure, B = Acetonitril + 0,05% Trifluoressigsäure; Gradient: 100% A bei t = 0 min, 95% B bei t = 8 min, 100% A bei t = 8,01 min, 100% A bei t = 10 min; Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min; Temperatur: 40°C).
ii) 2-(4-Fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Suspension aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim (189 g, 630 mmol) in DME (700 ml) bei –3°C wurde Methansulfonylchlorid (50,5 ml, 650 mmol) gegeben und die Mischung für 15 min gerührt. Triethylamin (182 ml, 1,31 mmol) in DME (74 ml) wurde dann über 15 min hinzugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion dann für 45 min auf 35°C erwärmt. Sie wurde dann abgekühlt und unter Waschen mit DME (180 ml) filtriert. Zum Filtrat wurde Eisen(II)-chlorid (0,87 g) gegeben, und die Mischung wurde dann auf 75°C für 2,5 h erwärmt und dann abkühlen gelassen. Wasser (700 ml) wurde hinzugegeben, der resultierende Feststoff durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieser Feststoff wurde in Dichlormethan (1,5 l) gelöst und in zwei Portionen durch Biotage-Chromatographie unter Elution mit Hexan-Ethylacetat (3 : 1) gereinigt. Kombination und Auf konzentrieren der geeigneten Fraktionen ergab 148,3 g (84%) der Titelverbindung.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 281
HPLC (λ = 220–230 nm) RT 6,5 min (Säule: Luna 3 μm C18 50 × 2 mm ID; mobile Phase A = Wasser + 0,05% Trifluoressigsäure, B = Acetonitril + 0,05% Trifluoressigsäure; Gradient: 100% A bei t = 0 min, 95% B bei t = 8 min, 100% A bei t = 8,01 min, 100% A bei t = 10 min; Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min; Temperatur: 40°C).
Beispiel 6
2-(4-Fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Lösung aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim (2,0 g, 6,7 mmol) in Ethylacetat (8 ml) bei 7°C wurde Methansulfonylchlorid (0,52 ml, 6,7 mmol) über 3 min gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 5 min gerührt, bevor Triethylamin (1,92 ml, 13,8 mmol) während 5 min hinzugetropft wurde. Die Reaktionstemperatur wurde auf 30°C ansteigen gelassen und die resultierende Suspension bei dieser Temperatur für 2 h gerührt. Eisen(II)-chlorid (8 mg) wurde hinzugegeben und die Mischung für 40 min im Rückfluss erwärmt, bevor weiteres Eisen(II)-chlorid (5 mg) hinzugegeben und für 6 h im Rückfluss erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser (5 ml) wurde hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat zurückextrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (5 ml) gewaschen und im Vakuum eingedampft, um einen orange braunen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Isohexan (25 ml) verrieben, die Mischung filtriert, der Filterkuchen mit Isohexan (2 × 10 ml) gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als trüb-orangefarbenen Feststoff zu ergeben (1,06 g, 56%).
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 281
HPLC (λ = 220–230 nm) RT 6,5 min (Säule: Luna 3 μm C18 50 × 2 mm ID; mobile Phase A = Wasser + 0,05% Trifluoressigsäure, B = Acetonitril + 0,05% Trifluoressigsäure; Gradient: 100% A bei t = 0 min, 95% B bei t = 8 min, 100% A bei t = 8,01 min, 100% A bei t = 10 min; Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min; Temperatur: 40°C).
Beispiel 7
2-(2-Chlorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
i) 1-(2-Chlorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim
Dies wurde in einer identischen Weise zu Beispiel 4i hergestellt, ausser dass 2-Chloracetophenon (23,7 g, 153 mmol) verwendet wurde, was 19,7 g (45%) der Titelverbindung lieferte.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺-H₂O 297, 299
HPLC (λ = 220–230 nm) RT 5,3 min (Säule: Luna 3 μm C18 50 × 2 mm ID; mobile Phase A = Wasser + 0,05% Trifluoressigsäure, B = Acetonitril + 0,05% Trifluoressigsäure; Gradient: 100% A bei t = 0 min, 95% B bei t = 8 min, 100% A bei t = 8,01 min, 100% A bei t = 10 min; Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min; Temperatur: 40°C).
ii) 2-(2-Chlorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Dies wurde in einer identischen Weise zu Beispiel 5ii hergestellt, außer dass 1-(2-Chlorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim (29,1 g, 92,5 mmol) verwendet wurde, um 21,2 g (77%) der Titelverbindung zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): 7,14 (1H, s), 7,26 (1H, dd, J = 9, J = 1), 7,37 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J = 7, J = 2), 7,67 (1H, d, J = 9), 7,90 (1H, dd, J = 2, J = 1), 8,84 (1H, s).
Beispiel 8
2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
i) 1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanon
Ein Reaktionsgefäß wurde mit Natriumhydrid (als 60%ige Dispersion in Öl, 5,0 g, 125 mmol), DME (40 ml) und 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin (6,93 g, 38,2 mmol) gefüllt. 2-Chlor-4-fluoracetophenon (6,8 g, 39,4 mmol) in DME (10 ml) wurde in Portionen zur Mischung unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 1 h und dann bei 40–45°C über Nacht gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf 5°C abgekühlt, und 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (20 ml) wurde langsam zur Reaktionsmischung gegeben. Die Mischung wurde zwischen Diethylether (300 ml) und Wasser (300 ml) aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt, die organischen Anteile über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Elution mit Diethylether-Cyclohexan (1 : 3) gereinigt. Auf konzentrieren der geeigneten Fraktionen lieferte 8,10 g (67%) der Titelverbindung.
Massenspektrum: gefunden: (M-H)^– 316, 318
HPLC (λ = 220–230 nm) RT 3,9 min
ii)1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim
Ein Reaktionsgefäß wurde 1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanon (6 g, 18,9 mmol), Hydroxylamin (2,63 g, 37,8 mmol), Triethylamin (5,3 ml, 37,8 mmol) und Ethanol (60 ml) gefüllt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren für 24 h zum Rückfluss erwärmt. Sie wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, Kieselgel (ca. 25 g) wurde hinzugegeben und die Mischung zur Trockene auf konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselerde unter Elution mit Diethylether-Cyclohexan (3 : 7) und Auf konzentrieren der geeigneten Konzentration lieferte ein Öl, das sich beim Stehen verfestigte. Verreiben mit Cyclohexan, das etwas Diethylether enthielt, lieferte einen Feststoff, der durch Filtration entfernt und mit Cyclohexan gewaschen wurde, um 2,27 g (28%) der Titelverbindung zu liefern.
Massenspektrum gefunden: MH⁺-H₂O 315, 317
HPLC (λ = 220–230 nm) RT 3,5 min
iii) 2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Suspension aus 1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim (2,65 g, 7,95 mmol) in DME (11 ml) bei 5°C wurde TFAA (1,13 ml, 7,95 mmol) gegeben und die Mischung für 10 min gerührt. Triethylamin (3,3 ml, 23,85 mmol) wurde dann über 15 min hinzugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Rühren für 1 h wurde Eisen(II)-chlorid (10 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde dann für 16 h auf 75°C erwärmt und dann abkühlen gelassen. Die Mischung wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und zur Trockne auf konzentriert. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Diethylether- Cyclohexan (1 : 4) gereinigt. Auf konzentrieren der entsprechenden Fraktionen ergab 0,3 g (12%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): 7,07–7,14 (2H, m), 7,27 (2H, dd, J = 9, J = 2), 7,67 (1H, d, J = 10), 7,90 (1H, dd, J = 9, J = 6), 8,82 (1H, s).
Beispiel 9
2-Phenyl-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
i) 1-Phenyl-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim
Ein Reaktionsgefäß wurde mit Natriumhydrid (als 60%ige Dispersion in Öl, 7,2 g, 180 mmol), DME (60 ml) und 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin (10 g, 55,1 mmol) gefüllt. Acetophenon (6,83 g, 56,9 mmol) in DME (20 ml) wurde in Portionen zur Mischung unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 1 h und dann bei 40–45°C über Nacht gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf 5°C abgekühlt, und 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (30 ml) wurde langsam zur Reaktionsmischung gegeben, gefolgt von Methanol (60 ml) und dann Hydroxylaminhydrochlorid (19,1 g, 357 mmol). Die Mischung wurde für 3 h auf 72°C erwärmt und dann abgekühlt und unter Rühren mit Wasser (1500 ml) verdünnt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration entfernt und unter Vakuum getrocknet. Der rohe Feststoff wurde durch Chromatographie an 10 g Kieselerde Bond-Elut unter Elution mit einem Ethylacetat/Cyclohexan-Gradienten (0 zu 20% Ethylacetat) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter Vakuum auf konzentriert und mit Ethylacetat/Cyclohexan verrieben, um 7,4 g (48%) der Titelverbindung zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 4,37 (2H, s), 7,32–7,38 (3H, m), 7,49 (1H, d), 7,71 (2H, d), 8,10 (1H, dd), 8,82 (1H, s), 11,56 (1H, s).
ii) 2-Phenyl-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Dies wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 4ii unter Verwendung von 1-Phenyl-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim (7,4 g, 26,9 mmol) hergestellt, um 3,7 g (53%) der Titelverbindung zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 7,26 (1H, s), 7,41–7,53 (4H, m), 7,88 (1H, d), 8,02 (2H, d), 9,34 (1H, s).
Beispiel 10
2-(3-Methoxyphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
i) 1-(3-Methoxyphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim
Ein Reaktionsgefäß wurde mit Natriumhydrid (als 60%ige Dispersion in Öl, 7,2 g, 180 mmol), DME (60 ml) und 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin (10 g, 55,1 mmol) gefüllt. 3-Methoxyacetophenon (8,55 g, 56,9 mmol) in DME (20 ml) wurde in Portionen zur Mischung unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 1 h und dann bei 40–45°C über Nacht gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf 5°C abgekühlt, und 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (30 ml) wurde langsam zur Reaktionsmischung hinzugegeben, gefolgt von Methanol (60 ml) und dann Hydroxylaminhydrochlorid (19,1 g, 357 mmol). Die Mischung wurde für 4 h auf 72°C erwärmt, dann abgekühlt und mit Wasser (2000 ml) unter Rühren verdünnt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration entfernt und unter Vakuum getrocknet. Der rohe Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, um 7,6 g (44,4%) der Titelverbindung zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 3,73 (3H, s), 4,36 (2H, s), 6,90 (1H, m), 7,26 (2H, d), 7,48 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 8,83 (1H, s), 11,59 (1H, s).
ii) 2-(3-Methoxyphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Dies wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 4ii unter Verwendung von 1-(3-Methoxyphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim (7,5 g, 24,17 mmol) hergestellt, um 2,4 g (34%) der Titelverbindung zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 3,83 (3H, s), 7,00 (1H, dd), 7,28 (1H, s), 7,41 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,57 (1H, d), 7,88 (1H, d), 9,35 (1H, s).
Beispiel 11
2-(3-Chlorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
i) 1-(3-Chlorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim
Ein Reaktionsgefäß wurde mit Natriumhydrid (als 60%ige Dispersion in Öl, 14,4 g, 360 mmol), DME (120 ml) und 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin (20 g, 110 mmol) unter Stickstoff gefüllt. 3-Chloracetophenon (15,5 ml, 200 mmol) wurde in Portionen zur Mischung gegeben, die bei –10°C gerührt wurde. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und dann für 5 h auf 40–45°C erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf 5°C abgekühlt, und 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (60 ml) wurde langsam zur Reaktionsmischung gegeben, gefolgt von Methanol (120 ml) und dann Hydroxylaminhydrochlorid (38,2 g, 550 mmol). Die Mischung wurde für 4 h auf 72°C erwärmt, dann abgekühlt und zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde mit Cyclohexan (60 ml) und Dichlormethan (10 ml) aufgeschlämmt und dann filtriert und mit weiterem Cyclohexan gewaschen. 17,5 g (53%) der Titelverbindung wurden aufgefangen.
¹H-NMR (CDCl₃): 4,45 (2H, s), 7,3 (2H, m), 7,43 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,84 (1H, dd), 8,72 (1H, s), 8,81 (1H, s).
ii) 2-(3-Chlorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Suspension aus 1-(3-Chlorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim (17, g, 54 mmol) in DME (170 ml) bei –5°C wurde Methansulfonylchlorid (4,5 ml, 6,0 mmol) zugetropft und die Mischung für 15 min gerührt. Triethylamin (16,5 ml, 120 mmol) in DME (7 ml) wurde dann über 15 min hinzugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung für 45 min auf 35°C erwärmt. Diese wurde dann abgekühlt und unter Waschen mit DME (20 ml) filtriert. Zum Filtrat wurde Eisen(II)-chlorid (75 mg) gegeben und die Mischung für 1 h auf 70°C erwärmt und dann abkühlen gelassen. Die Reaktion wurde zur Hälfte des ursprünglichen Volumens auf konzentriert, und Wasser (100 ml) wurde hinzugegeben. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtrieren und Eindampfen zur Trockene unter Vakuum lieferte 14,6 g (91%) der Titelverbindung.
Massenspektrum: gefunden: MH⁺ 297/299 (Verhältnis 3 : 1)
HPLC (λ = 220–230 nm) RT 3,98 min
Beispiel 12
2-(3-Benzonitril)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
i) 1-(3-Benzonitril)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanon
Ein Reaktionsgefäß wurde mit Natriumhydrid (als 60%ige Dispersion in Öl, 5,46 g, 136 mmol), DME (20 ml) und 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin (7,9 g, 43,5 mmol) gefüllt. 3-Acetylbenzonitril (6 g, 41 mmol) in DME (60 ml) wurde in Portionen zur Mischung unter Stickstoff bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und dann über Nacht auf 40–45°C erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf 5°C abgekühlt, und Wasser wurde langsam und vorsichtig zur Reaktionsmischung gegeben. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene auf konzentriert. Verreiben mit Cyclohexan und Filtration lieferten 9,8 g (82%) der Titelverbindung.
Massenspektrum: gefunden: (M-H)^– 289
HPLC (λ = 220–230 nm) RT 3,9 min
ii) 1-(3-Benzonitril)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim
Ein Reaktionsgefäß wurde mit 1-(3-Benzonitril)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanon (9,8 g, 33,8 mmol) und Dimethylformamid (100 ml) gefüllt. Feingemahlenes Hydroxylaminhydrochlorid (7,05 g, 101 mmol) wurde hinzugege ben und die Reaktion für 3,5 h auf 65°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zu 1 Liter Wasser gegeben und ein beigefarbener Feststoff abfiltriert. Verreiben mit Cyclohexan, Filtration und Trocknen ergab 9,6 g (93%) der Titelverbindung.
Massenspektrum: gefunden: (M-H)^– 304
HPLC (λ = 220–230 nm) RT 2,98 min
iii) 2-(3-Benzonitril)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
1-(3-Benzonitril)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim (9,55 g, 31 mmol) wurde in DME (40 ml) gelöst und auf 5°C abgekühlt. TFAA (4,5 ml, 31,7 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung für 10 min gerührt. Triethylamin (13,4 ml, 96,8 mmol) wurde dann über 15 min hinzugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Rühren für 1 h wurde Eisen(II)-chlorid (40 mg) hinzugegeben und die Mischung für 3 h auf 75°C erwärmt und dann abkühlen gelassen. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft, in Ethylacetat gelöst und auf einem Kissen aus Kieselerde vorabsorbiert. Dies wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan (1 : 20) gereinigt. Aufkonzentrieren der entsprechenden Fraktionen ergab 6,25 g (70%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): 6,93 (1H, s), 7,28 (1H, dd), 7,6 (1H, t), 7,68 (2H, m), 8,20 (1H, dt), 8,26 (1H, t), 8,82 (1H, s).
Beispiel 13
2-(3,5-Dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
i) 1-(3,5-Dichlorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim
Ein Reaktionsgefäß wurde mit Natriumhydrid (als 60%ige Dispersion in Öl, 5,52 g, 138 mmol), DME (23 ml) und 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin (7,06 g, 42 mmol) gefüllt. 3,5-Dichloracetophenon (8,3 g, 44 mmol) in DME (23 ml) wurde in Portionen zur Mischung unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 1 h und dann über Nacht bei 40–45°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf 5°C abgekühlt, und 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (23 ml) wurde langsam zur Reaktionsmischung hinzugegeben, gefolgt von Methanol (46 ml) und dann Hydroxylaminhydrochlorid (14,5 g, 210 mmol). Die Mischung wurde für 4 h auf 72°C erwärmt, dann abgekühlt und mit Wasser (1500 ml) unter Rühren verdünnt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration entfernt und unter Vakuum getrocknet. Er wurde dann in Cyclohexan (100 ml) aufgeschlämmt und dann unter Waschen mit weiterem Cyclohexan filtriert. Der rohe Feststoff, 13,30 g (86%), wurde in anschließenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet.
Massenspektrum: gefunden: (M-H)^– 348
HPLC (λ = 220–230 nm) RT 3,83 min
ii) 2-(3,5-Dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Suspension aus 1-(3,5-Dichlorphenyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridinyl)ethanonoxim (13,30 g, 38 mmol) in DME (52 ml) bei 5°C wurde TFAA (6,25 ml, 49 mmol) gegeben und die Mischung für 10 min gerührt. Triethylamin (18,6 ml, 134 mmol) wurde dann über 15 min hinzugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Rühren für 1 h wurde Eisen(II)-chlorid (56 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 h auf 75°C erwärmt und dann abkühlen gelassen. Die Mischung wurde in Wasser (500 ml) gegossen und mit Dichlormethan (300 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck auf ca. 50 ml auf konzentriert. Dieser Rest wurde durch Filtration durch eine Schicht aus Kieselgel unter Waschen mit weiterem Dichlormethan gereinigt. Das Filtrat wurde zur Trockene auf konzentriert, um 3,2 g (25%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 7,55 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 09, J = 2), 7,75 (1H, scheinbar t, J = 8), 8,00 (1H, d, J = 10), 8,14 (2H, d, J = 8), 9,38 (1H, s).

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
und pharmazeutisch akzeptabler Salze, Solvate oder Ester davon oder von Salzen oder Solvaten solcher Ester davon, worin: R⁰ und R¹ unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; R² H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Hydroxyalkyl, SC_1-6-Alkyl, C(O)H, C(O)C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, Halogen, CN, CONR⁴R⁵, CO₂H, CO₂C_1-6-Alkyl oder NHSO₂R⁴ ist; R³ ist H oder Phenyl ist, das mit SO₂C_1-6-Alkyl oder SO₂NH₂ substituiert ist; R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt sind aus H, C_1-6-Alkyl, Phenyl oder Phenyl, das mit einem/einer oder mehreren Atomen oder Gruppen R⁶ substituiert ist, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring bilden; R⁶ Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; welches die Umlagerung eines Azirins der Formel (II):
worin R⁰ bis R³ wie für Formel (I) definiert sind, oder eines geschützten Derivats davon in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators und eines Lösungsmittels umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin der Übergangsmetallkatalysator ein Kupfer(II)-, Eisen(II)-, Eisen(III)- oder Molybdänkatalysator ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin der Übergangsmetallkatalysator Eisen(II)-chlorid oder Eisen(III)-chlorid ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von 40°C oder mehr ist.
Verfahren gemäß Anspruch 4, worin das organische Lösungsmittel Dimethoxyethan, Ethylacetat, Butylacetat, Dimethylformamid, Acetonitril oder Toluol ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Reaktion zwischen Umgebungstemperatur und Rückfluß durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R⁰ und R¹ unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; R² H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Hydroxyalkyl, SC_1-6-Alkyl, C(O)H, C(O)C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylsulfonyl oder C_1-6-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; und R³ H oder Phenyl ist, das mit SO₂C_1-6-Alkyl oder SO₂NH₂ substituiert ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R⁰ und R¹ unabhängig H, Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkoxy sind; R² C_1-3-Alkyl ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; R³ H oder Phenyl ist, das mit SO₂C_1-3-Alkyl oder SO₂NH₂ substituiert ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R³ H ist.
Verfahren gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von: 2-(3-Fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin; 2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin; 2-(4-Fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin; 2-(2-Chlorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin; 2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin; 2-Phenyl-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin; 2-(3-Methoxyphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin; 2-(3-Chlorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin; 2-(3-Benzonitril)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin; 2-(3,5-Dichlorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin.
Verfahren gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von 2-(3-Fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von 4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid.