DE69827419T2 - Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 2,3-Diaryl-Pyrazolo[1,5-b]Pyridazin Derivate - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-Derivate in Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen umfassen.
  • Es wurde kürzlich entdeckt, daß das Enzym Cyclooxygenase (COX) in zwei Isoformen existiert, COX-1 und COX-2. COX-1 entspricht dem ursprünglich identifizierten konstitutiven Enzym, während COX-2 schnell und leicht durch eine Anzahl von Mitteln induzierbar ist, die Mitgene, Endotoxin, Hormone, Cytokine und Wachstumsfaktoren einschließen. Prostaglandine, die durch die Wirkung von COX erzeugt werden, besitzen sowohl physiologische als auch pathologische Rollen. Es wird allgemein angenommen, daß COX-1 für die wichtigen physiologischen Funktionen, wie Aufrechterhaltung der gastrointestinalen Integrität und Nierenblutfluß, verantwortlich ist. Im Gegensatz wird angenommen, daß die induzierbare Form, COX-2, verantwortlich für die pathologischen Wirkungen von Prostaglandinen ist, wenn eine schnelle Induktion des Enzyms als Reaktion auf solche Mittel wie inflammatorische Mittel, Hormone, Wachstumsfaktoren und Cytokine erfolgt. Ein selektiver Inhibitor von COX-2 würde deshalb antiinflammatorische (entzündungshemmende), antipyretische (fieberbekämpfende) und analgetische Eigenschaften ohne die potentiellen Nebenwirkungen haben, die mit der Inhibierung mit COX-1 verbunden sind. Wir haben jetzt eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die sowohl wirksame als auch selektive Inhibitoren von COX-2 sind.
  • Die Erfindung stellt somit Zusammensetzungen bereit, die die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00020001
    und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon, worin:
    R0 Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder O(CH2)nNR4R5 ist;
    R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, C1-6-Alkoxy, C1-6-Hydroxyalkyl, SC1-6-Alkyl, C(O)H, C(O)C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, O(CH2)nCO2C1-6-Alkyl, O(CH2)nSC1-6-Alkyl, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-6-Alkyl oder C(O)NR4R5; mit der Massgabe, dass dann, wenn R0 in der 4-Position ist und Halogen ist, wenigstens eines aus R1 und R2 C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, O(CH2)nCO2C1-6-Alkyl, O(CH2)nSC1-6-Alkyl, (CH2)nNR4R5 oder (CH2)nSC1-6-Alkyl, C(O)NR4R5 ist;
    R3 C1-6-Alkyl oder NH2 ist;
    R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus H oder C1-6-Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden; und n 1 bis 4 ist,
    in Kombination mit einem Stickoxidsynthaseinhibitor oder einem Natriumkanalinhibitor, im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Exzipienten umfassen.
  • Mit einem pharmazeutisch akzeptablen Derivat ist jedes (jeder) pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat oder Ester oder Salz oder Solvat eines solchen Esters der Verbindungen der Formel (I) oder jede andere Verbindung gemeint, die Verabreichung an den Empfänger eine Verbindung der Formel (I) oder einen aktiven Metaboliten oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann.
  • Man wird einsehen, daß die oben bezeichneten Salze zur pharmazeutischen Verwendung die physiologisch akzeptablen Salze sein werden, aber andere Salze können z.B. in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und der physiologisch akzeptablen Salze davon Verwendung finden.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Säureadditionssalze ein, die mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden, bevorzugt mit anorganischen Säuren, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate.
  • Der Begriff Halogen wird zur Bezeichnung von Fluor, Chlor, Brom oder Iod verwendet.
  • Der Begriff "Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet eine lineare oder verzweigtkettige Alkyl-Gruppe, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butyl-Gruppe.
  • Bevorzugt ist R0 in der 3- oder 4-Position des Phenyl-Rings wie in Formel (I) definiert.
  • Bevorzugt ist R1 in der 6-Position des Pyridazin-Rings wie in Formel (I) definiert.
  • Bevorzugt ist R0 F, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder O(CH2)1-3NR4R5. Besonders bevorzugt ist R0 F, C1-3-Alkoxy oder C1-3-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist.
  • Bevorzugt ist R1 C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, O(CH2)1-3CO2C1-4-Alkyl, O(CH2)1-3SC1-4-Alkyl, (CH2)1-3NR4R5, (CH2)1-3SC1-4-Alkyl oder C(O)NR4R5 oder kann, wenn R0 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder O(CH2)nNR4R5 ist, auch H sein. Besonders bevorzugt ist R1 C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder kann, wenn R0 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder O(CH2)nNR4R5 ist, auch H sein.
  • Bevorzugt ist R2 H.
  • Bevorzugt ist R3 Methyl oder NH2.
  • Bevorzugt sind R4 und R5 unabhängig C1-3-Alkyl oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring.
  • Bevorzugt ist n 1-3, besonders bevorzugt 1 oder 2.
  • Innerhalb der Erfindung wird eine Gruppe von Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt (Gruppe A), worin: R0 F, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder O(CH2)nNR4R5 ist; R1 C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, O(CH2)nCO2C1-4-Alkyl, O(CH2)nSC1-4- Alkyl, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-4-Alkyl oder C(O)NR4R5 ist oder, wenn R0 C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder O(CH2)-nNR4R5 ist, auch H sein kann; R2 H ist; R3 Methyl oder NH2 ist; R4 und R5 unabhängig C1-3-Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden; und n 1-3 ist.
  • Innerhalb der Gruppe A wird eine andere Gruppe von Verbindungen bereitgestellt (Gruppe A1), worin R0 F, Methyl, C1-2-Alkoxy, OCHF2 oder O(CH2)nNR4R5 ist, R1 Methylsulfonyl, OCHF2, O(CH2)nCO2C1-4-Alkyl, O(CH2)nSCH3, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSCH3 oder C(O)NR4R5 ist oder, wenn R0 Methyl, C1-2-Alkoxy, OCHF2 oder O(CH2)nN(CH3)2 ist, auch H sein kann; R2 H ist; R3 Methyl oder NH2 ist; R4 und R5 beide Methyl sind oder zusammen mit Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden; und n 1-2 ist.
  • Innerhalb der Gruppe A wird eine weitere Gruppe von Verbindungen bereitgestellt (Gruppe A2), worin R0 F, C1-3-Alkoxy oder C1-3-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, ist; R1 C1-4-Alkylsulfonyl oder C1-4-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder, wenn R0 C1-3-Alkoxy oder C1-3-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, auch H sein kann; R2 H ist; und R3 Methyl oder NH2 ist.
  • Innerhalb der Gruppen A, A1 und A2 ist R0 bevorzugt in der 3- oder 4-Position des Phenyl-Rings und R2 ist bevorzugt in der 6-Position des Pyridazin-Rings.
  • Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle Isomere der Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Derivate umfaßt, einschließlich aller geometrischen, tautomeren und optischen Formen und Mischungen daraus (z.B. racemische Mischungen).
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindungen sind:
    3-(4-Methansulfonyl-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin;
    6-Difluormethoxy-2-(4-fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin;
    2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin;
    2-(4-Fluor-phenyl)-6-methansulfonyl-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin;
    2-(4-Difluormethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin;
    4-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-benzolsulfonamid;
    6-Difluormethoxy-3-(3-fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin;
    und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
  • Verbindungen der Erfindung sind wirksame und selektive Inhibitoren von COX-2. Diese Aktivität wird durch ihre Fähigkeit zur selektiven Inhibierung von COX-2 gegenüber COX-1 veranschaulicht.
  • Hinsichtlich ihrer selektiven COX-2-inhibitorischen Aktivität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen von Interesse zu Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere in der Behandlung von Schmerz (sowohl chronisch als auch akut), Fieber und Entzündung einer Vielzahl von Zuständen und Krankheiten. Solche Zustände und Krankheiten sind allgemein fachbekannt und schließen ein: rheumatisches Fieber; Symptome, die mit Grippe oder anderen Virusinfektionen, wie gewöhnliche Erkältung, verbunden sind; Rücken- und Nackenschmerz; Kopfschmerz; Zahnschmerz; Verstauchungen und Verspannungen; Myositis; Neuralgie; Synovitis; Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis; degenerative Gelenkskrankheiten, einschließlich Osteoarthritis; Gicht und Spondylitis ankylosans; Tendinitis; Bursitis; hautbezogene Zustände, wie Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen und Dermatitis; Verletzungen, wie Sportverletzungen und diejenigen, die aus chirurgischen und dentalen Verfahren herrühren.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls nützlich zur Behandlung von anderen Zuständen sein, die durch selektive Inhibierung von COX-2 vermittelt werden.
  • Zum Beispiel können die Verbindungen der Formel (I) die zelluläre und neoplastische Umwandlung und das metastatische Tumorwachstum inhibieren und können deshalb nützlich in der Behandlung bestimmter kanzeröser Krankheiten, wie Kolonkrebs, sein.
  • Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls eine neuronale Verletzung verhindern, indem die Erzeugung neuronaler freier Radikale (und damit oxidativer Streß) inhibiert wird, und können deshalb von Nutzen in der Behandlung von Schlaganfall; Epilepsie; und epileptischen Anfällen (einschließlich Grand mal, Petit mal, myoklonischer Epilepsie und partiellen Anfällen) sein.
  • Verbindungen der Formel (I) inhibieren ebenfalls die Prostanoid-induzierte Kontraktion der glatten Muskulatur und können daher von Nutzen in der Behandlung von Dysmenorrhoe und vorzeitigen Wehen sein.
  • Verbindungen der Formel (I) inhibieren inflammatorische Prozesse und können daher von Nutzen in der Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis und Respiratory Distress-Syndrom; gastrointestinalen Zuständen, wie entzündliche Darmkrankheit, Morbus Cron, Gastritis, Reizdarmsyndrom und ulzeröser Kolitis; und von Entzündung in solchen Krankheiten sein wie Gefäßkrankheit, Migräne, Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastische Anämie, Hodgkin-Krankheit, Sklerödem, Typ I Diabetes, Myasthenia gravis, multiple Sklerose, Sorkoidose, nephrotisches Syndrom, Bechet-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Konjunktivitis und Myokard-Ischämie.
  • Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls nützlich in der Behandlung von Augenkrankheiten sein, wie Retinitis, Retinopathien und Uveitis, und von akuter Verletzung des Augengewebes.
  • Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls nützlich sein zur Behandlung von kognitiven Störungen, wie Demenz, insbesondere degenerative Demenz (einschließlich seniler Demenz, Alzheimer-Krankheit, Pick-Krankheit, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit), und vaskuläre Demenz (einschließlich Multiinfarktdemenz), sowie Demenz, die mit den Intrakranialraum besetzenden Läsionen, Trauma, Infektionen und verwandten Zuständen (einschließlich HIV-Infektion), Stoffwechsel, Toxinen, Anoxie und Vitaminmangel verbunden ist; und von milder kognitiver Beeinträchtigung, die mit Altern verbunden ist, insbesondere "Age Associated Memory Impairment".
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel (I) in Verbindung mit einem Natriumkanalinhibitor (z.B. Lamotrigin), einem Stickoxidsynthase-(NOS)-Inhibitor (z.B. einem iNOS- oder einem nNOS-Inhibitor).
  • Die oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder aufeinanderfolgend oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum verwendet wird, das gegen den gleichen Krankheitszustand aktiv ist, kann sich die Dosis jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Angemessene Dosen werden für die Fachleute leicht ersichtlich sein.
  • Eine vorgeschlagene tägliche Dosierung einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung des Menschen ist 0,01 bis 500 mg/kg, wie 0,05 bis 100 mg/kg, z.B. 0,1 bis 50 mg/kg, die zweckmäßig in 1 bis 4 Dosen verabreicht werden kann. Die genaue eingesetzte Dosis wird vom Alter und Zustand des Patienten und vom Verabreichungsweg abhängen. So kann z.B. eine tägliche Dosis von 0,25 bis 10 mg/kg für die systemische Verabreichung geeignet sein.
  • Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon können durch jedes fachbekannte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen analoger Struktur hergestellt werden.
  • Geeignete Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und von pharmazeutisch akzeptablen Derivaten davon werden nachfolgend beschrieben. In den nachfolgenden Formeln sind R0 bis R5 und n wie in Formel (I) definiert, wenn nichts anderes angegeben ist; Hal ist ein Halogen, wie Br oder I; X– ist ein Gegenion wie I–; und Alkyl ist wie zuvor definiert.
  • Somit können gemäß einem ersten Verfahren (A) Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00070001
    oder eines geschützten Derivats davon mit einer Boronsäure der Formel (III):
    Figure 00070002
    oder einem geeigneten Derivat davon in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators. Geeignete Derivate der Formel (III) schließen Boronsäureester ein, wie diejenigen, die beschrieben werden in R. Miyaura et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510. Zweckmäßig wird die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (z.B. 1,2-Dimethoxyethan); in Gegenwart einer Base, wie einer anorganischen Base (z.B. Natriumcarbonat); und unter Einsatz eines Palladiumkatalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), durchgeführt.
  • Gemäß einem anderen Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I), worin R3 C1-6-Alkyl ist, durch Oxidieren einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00080001
    oder eines geschützten Derivats davon unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Oxidation unter Verwendung einer Monopersulfat-Verbindung, wie Kaliumperoxymonosulfat (bekannt als OxoneTM), durchgeführt, und die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (z.B. wäßrigem Methanol), und zwischen –78°C und Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • Gemäß einem anderen Verfahren (C) können Verbindungen der Formel (I), worin R1 C1-6-Alkylsulfonyl ist, durch Oxidieren einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00080002
    oder eines geschützten Derivats davon unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Oxidation in der gerade oben für Verfahren (B) beschriebenen Weise bewirkt.
  • Gemäß einem anderen Verfahren (D) können Verbindungen der Formel (I), worin R1 C1-6-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, durch Umsetzen eines Alkohols der Formel (VI):
    Figure 00090001
    oder eines geschützten Derivats davon mit einem Halogenfluoralkan unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie einem polaren Lösungsmittel (z.B. N,N-Dimethylformamid), in Gegenwart einer starken Base, wie einem anorganischen Hydrid (z.B. Natriumhydrid), bei etwa Umgebungstemperatur und unter Verwendung des entsprechenden Bromfluoralkans zum Erhalt der gewünschten Verbindung der Formel (I) bewirkt.
  • Gemäß einem anderen Verfahren (E) können Verbindungen der Formel (I) durch gegenseitige Umwandlung unter Verwendung anderer Verbindungen der Formel (I) als Vorstufen hergestellt werden. Die folgenden Verfahren sind erläuternd für geeignete gegenseitige Umwandlungen.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R1 oder R2 C1-6-Alkyl darstellen, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, können aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R1 oder R2 C1-6-Hydroxyalkyl, C(O)H oder C(O)C1-6-Alkyl ist, durch Behandlung mit einer geeigneten Fluorquelle hergestellt werden. Geeignete Fluorquellen schließen z.B. Diethylaminoschwefeltrifluorid ein. Zweckmäßig wird die Reaktion in Gegenwart eine Lösung, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs (z.B. Dichlormethan), und bei reduzierter Temperatur, wie –78°C, bewirkt.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R1 oder R2 C(O)H darstellt, können aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R1 oder R2 CH2OH darstellt, durch Oxidation hergestellt werden. Geeignete Oxidationsmittel schließen z.B. Mangan(IV)-oxid ein. Zweckmäßig wird die Oxidation in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs (z.B. Chloroform), und bei erhöhter Temperatur (z.B. Rückfluß) bewirkt.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R1 oder R2 C1-6-Hydroxyalkyl darstellt und worin die Hydroxy-Gruppe an den Kohlenstoff gebunden ist, der an den Pyridazin-Ring gebunden ist, können durch Reduktion der Verbindung der Formel (I), worin R1 oder R2 den entsprechenden Aldehyd oder das Keton darstellt, hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel schließen Hydrid-Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid, ein. Zweckmäßig wird die Reduktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs (z.B. Dichlormethan), und bei reduzierter Temperatur wie –78°C bewirkt.
  • Wie die Fachleute einsehen werden, kann es notwendig oder wünschenswert in jeder Stufe in der Synthese von Verbindungen der Formel (I) sein, eine oder mehrere empfindliche Gruppen im Molekül zu schützen, um ungewünschte Nebenreaktionen zu verhindern.
  • Ein anderes Verfahren (F) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) umfaßt somit das Entschützen geschützter Derivate von Verbindungen der Formel (I).
  • Die in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendeten Schutzgruppen können in herkömmlicher Weise verwendet werden. Siehe z.B. diejenigen, die beschrieben werden in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, zweite Auflage (John Wiley and Sons, 1991), das ebenfalls Verfahren zur Entfernung solcher Gruppen beschreibt.
  • Verbindungen der Formel (II) können durch Halogenieren von Verbindungen der Formel (VII):
    Figure 00100001
    durch herkömmliche Mittel hergestellt werden.
  • So werden Ester der Formel (VI) zuerst zu ihren entsprechenden Säuren hydrolysiert, z.B. durch Behandlung mit einer starken Base (z.B. Natriumhydroxid) in Gegenwart eines Lösungsmittels (z.B. Ethanol) und bei erhöhter Temperatur. Die entsprechende Säure wird dann mit einem Halogenierungsmittel behandelt, zweckmäßig bei Umgebungstemperatur und in einem Lösungsmittel (z.B. chlorierter Kohlenwasserstoff), wobei unter diesen Bedingungen die Säure sowohl eine Halogenierung als auch eine Decarboxylierung erfährt. Zweckmäßig ist das Halogenierungsmittel ein Bromierungsmittel wie Brom in Gegenwart einer starken Säure (z.B. Bromwasserstoffsäure in Essigsäure) oder N-Bromsuccinimid, um die entsprechende Verbindung der Formel (II) zu liefern, worin Hal Brom ist.
  • Ester der Formel (VII) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00110001
    mit einem Aminopyridazinium-Komplex der Formel (IX):
    Figure 00110002
    unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, eines Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, und bei Umgebungstemperatur bewirkt.
  • Boronsäuren der Formel (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Literaturverfahren hergestellt werden, wie diejenigen, die z.B. in EP-A-533268 beschrieben werden.
  • Verbindungen der Formeln (IV), (V) und (VI) können durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu denjenigen sind, die für die Herstellung der Verbindung der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (II) beschrieben sind.
  • Verbindungen der Formel (VIII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Literaturverfahren hergestellt werden, wie durch diejenigen, die z.B. beschrieben werden in D.H. Wadsworth et al., J. Org. Chem. (1987), 52(16), 3662-8 und J. Morris und D.G. Wishka, Synthesis (1994), (1), 43-6.
  • Verbindungen der Formel (IX) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Literaturverfahren hergestellt werden, wie durch diejenigen, die z.B. beschrieben werden in Y. Kobayashi et al., Chem. Pharm. Bull. (1971), 19(10), 2106-15( T. Tsuchiya, J. Kurita und K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. 28(9), 2676-2681 (1980) und K. Novitskii et al., Khim Geterotskil Soedin, 1970, 2, 57-62.
  • Bestimmte oben beschriebene Zwischenstufen sind neue Verbindungen und es ist ersichtlich, daß alle neuen Zwischenstufen hier weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung bilden. Verbindungen der Formel (II) sind Schlüsselzwischenstufen und stellen einen besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
  • Zweckmäßig werden Verbindungen der Erfindung im Anschluß an die Aufarbeitung in Form der freien Base isoliert. Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung können unter Verwendung herkömmlicher Mittel hergestellt werden.
  • Solvate (z.B. Hydrate) einer Verbindung der Erfindung können während des Aufarbeitungsverfahrens aus einem der vorhergehenden Verfahrensschritte gebildet werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Alle Temperaturen sind in °C. Flash-Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von Merck 9385-Kieselerde durchgeführt.
  • Dünnschichtchromatographie (DC) wurde an Kieselerdeplatten durchgeführt. NMR wurde an einem Brucker 250 MHz-Spektrometer durchgeführt. Chemische Verschiebungen sind in bezug auf Tetramethylsilan als interne chemische Verschiebungsreferenz in δ ppm angegeben. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: Me = Methyl, s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett und m = Multiplett.
  • Beispiel 1
  • 6-Difluormethoxy-2-(4-fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • (i) 6-Methoxy-2-(4-fluor-phenyl-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-carbonsäuremethylester
  • 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (3,39 ml) wurde zu einer Mischung aus 3-(4-Fluorphenyl)-prop-2-insäuremethylester (3,36 g) und 1-Amino-3-methoxypyridazin-1-iummesitylensulfonat (6,1419 g) in Acetonitril (125 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 48 Stunden gerührt. Während der ersten zwei Stunden wurde ein Luftstrom durch die Reaktion geleitet. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, in Ethylacetat (150 ml) gelöst, mit Wasser (3 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben (4,77 g).
    1H-NMR(CDCl3): 8,4 (d, 1H, J=10Hz), 7,85 – 7,90 (m, 2H), 7,1 – 7,2 (m, 2H), 6,9 – 7,0 (d, 1H, J=10Hz), 4,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H).
    MH+ 302.
  • (ii) 6-Methoxy-2-(4-fluor-phenyl-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-carbonsäure
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-2-(4-fluor-phenyl-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-carbonsäuremethylester (4,469 g), 2N Natriumhydroxid (50 ml) und Methanol (90 ml) wurde für 2 Stunden refluxiert. Die abgekühlte Lösung wurde zu 2N Salzsäure (200 ml) gegeben, und die Titelverbindung wurde durch Filtration als beigefarbener Feststoff isoliert (3,639 g).
    1H-NMR (DMSO-d6): 12,8 (br s, 1H), 8,4 (d, 1H, J=10Hz), 7,8 – 7,9 (m, 2H), 7,21 – 7,32 (m, 2H), 7,15 – 7,2 (d, 1H, J=10Hz), 4,0 (s, 3H).
    MH+ 288.
  • (iii) 2-(4-Fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-6-methoxy-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-2-(4-fluor-phenyl-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-carbonsäure (869 mg) und Natriumbicarbonat (756 mg) in Dimethylformamid (10 ml) wurde mit N-Bromsuccinimid (587 mg) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt, dann zu Wasser (50 ml) gegeben und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der resultierende braune Feststoff (1,612 g) wurde in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) gelöst. 2N wäßrige Natriumcarbonat-Lösung (10 ml) wurde zusammen mit 4-(Methansulfonyl)phenylboronsäure (660 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (100 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 20 Stunden refluxiert. Die Reaktion wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, um einen braunen Feststoff zu ergeben (1,116 g), der durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselerde unter Elution mit Cyclohexan/Ethylacetat (4:1, dann 2:1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (390 mg).
    DC, SiO2, Rf 0,3 (1:1 Cyclohexan/Ethylacetat), Detektion UV.
    MH+ 398.
  • (iv) 2-(4-Fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ol
  • Eine Mischung aus 2-(4-Fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-6-methoxy-pyrazolo[1,5-b]pyridazin (321 mg) und Pyridinhydrochlorid (1,4 g) wurde für 3 Stunden in einem versiegelten Gefäß (ReactivialTM) auf 200°C erwärmt. Die abgekühlte Reaktion wurde in Wasser (20 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der mit Diethylether verrieben wurde, um die Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff zu ergeben (119 mg).
    DC, SiO2, Rf 0,07 (1:2 Cyclohexan/Ethylacetat), Detektion UV.
    MH+ 384.
  • (v) 6-Difluormethoxy-2-(4-fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • Eine Lösung aus 2-(4-Fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ol (0,2 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,046 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt, nach Versiegen des Schäumens wurde ein Strom vom Bromdifluormethangas durch die Mischung bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten geleitet. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, der organische Extrakt wurde mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,17 g).
    MH+ = 434.
    1H-NMR(CDCl3): δ 8,05 – 8,0 (d, J=10Hz, 2H), 8,0 – 7,95 (d, j=10Hz, 1H), 7,6 – 7,5 (m, 4H), 7,8 – 7,2 (t, J=70Hz, 1H), 7,1 – 7,05 (t, J=11Hz, 2H), 6,9 – 6,85 (d, J=10Hz, 1H), 3,15 (s, 3H).
    DC, SiO2, Rf 0,35 (Ethylacetat/Cyclohexan (1/1)).
  • Beispiel 2
  • 3-(4-Methansulfonyl-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • (i) 2-(4-Methoxy-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-carbonsäuremethylester
  • Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (22,76 ml, 2 Äq.) wurde zu einer Lösung aus Methyl-3-(4-methoxy-phenyl)-prop-2-insäure (14,46 g, 76 mM) und 1-Aminopyridaziniumiodid (2 Äq.) in Acetonitril unter Stickstoff getropft und für 6 h gerührt. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Toluol und anschließend Toluol:Ethylacetat (9:1), ergab die Titelverbindung (2,76 g) als braunen Feststoff.
    MH+ 284.
    1H-NMR(CDCl3): δ 3,87 (3H, s), 3,9 (3H, s), 7,0 (2H, d, J=9Hz), 7,25 (1H, dd, J=9 & 4Hz), 7,90 (2H, d, J=9Hz), 8,45 (1H, dd, J=4 & 2Hz), 8,55 (1H, dd, J=9 & 2Hz).
  • (ii) 3-(4-Methansulfonyl-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • Eine Mischung aus 2-(4-Methoxy-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-carbonsäuremethylester (2,76 g) und wäßrigem Natriumhydroxid (2N, 30 ml) in Ethanol (30 ml) wurde für 2 h unter Stickstoff refluxiert. Die abgekühlte Mischung wurde mit Salzsäure 2N angesäuert und der resultierende weiße Feststoff (2,53 g) durch Filtration isoliert. Dieser Feststoff wurde in DMF gelöst und mit Natriumbicarbonat (2,67 g, 3,3 Äq.) versetzt, portionsweise gefolgt von N-Bromsuccinimid (1,88 g, 1,1 Äq.). Nach Rühren für 1 h unter Stickstoff wurde Wasser hinzugegeben und in Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die getrocknete organische Phase wurde auf konzentriert und der Rückstand in DME (60 ml) aufgenommen. Wäßriges Natriumcarbonat (2N, 15 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von 4-Methansulfonyl-phenylboronsäure (3,12 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (250 mg). Die Mischung wurde für 18 h unter Stickstoff refluxiert, abgekühlt, in Wasser gegossen und in Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und auf Kieselgel aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Toluol:Ethylacetat (8:1) ergab beim Aufkonzentrieren die Titelverbindung (3,58 g) als cremefarbenen Feststoff.
    MH+ 380.
    1H-NMR (DMSO): δ 3,25 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,95 (2H, d, J=8,5Hz), 7,25 (1H, dd, J=9 & 5Hz), 7,45 (2H, d, J=8,5Hz), 7,60 (2H, d, J=8Hz), 7,9 (2H, d, J=8,5Hz), 8,15 (1H, dd, J=9 & 2Hz), 8,49 (1H, dd, J=5 & 2Hz).
  • Beispiel 3
  • 2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • (i) 4-[3-(4-Methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]-phenol
  • Bortribromid (1M Lösung in CH2Cl2, 2,1 Äq.) wurde zu 3-(4-Methansulfonyl-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin (3,58 g) in CH2Cl2 bei –70° gegeben. Die Mischung wurde für 10 min gerührt, dann auf 0° erwärmt und über Nacht bei 0° gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, dann mit Salzsäure (2M) angesäuert, in Wasser gegossen und in CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um die Titelverbindung (1,87 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
    MH+ 366.
    1H-NMR (DMSO): δ 3,30 (3H, s), 6,80 (2H, d, J=8,5Hz), 7,30 (1H, dd, J=9 & 5Hz), 7,35 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J=8Hz), 8,0 (2H, d, J=8,5Hz), 8,20 (1H, dd, J=9 & 2Hz), 8,55 (1H, dd, J = 5 & 2 Hz), 9,75 (1H, s).
  • (ii) 2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • 4-[3-(4-Methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]-phenol (663 mg, 1,82), Iodethan (1 Äq.) und Kaliumcarbonat (2 Äq.) in Acetonitril (30 ml) wurden für 18 h unter Stickstoff refluxiert. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser (30 ml) und Ethylacetat (30 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde aufgefangen, getrocknet und durch Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (547 g) als cremefarbenen Schaum zu ergeben.
    MH+ 394.
    1H-NMR (DMSO): δ 1,45 (3H, t, J=7Hz), 3,10 (3H, s), 4,1 (2H, q, J=7Hz), 6,87 (2H, d, J=9Hz), 7,08 (1H, dd, J=9 & 5Hz), 7,55 (4H, t, J=9Hz), 7,92 (1H, dd, J=9 & 2Hz), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 8,20 (1H, dd, J=9 & 2Hz), 8,32 (1H, dd, J=5 & 2Hz).
  • Beispiel 4
  • 2-(4-Fluor-phenyl)-6-methansulfonyl-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • (i) 2-(4-Fluor-phenyl)-6-methylsulfanyl-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-carbonsäuremethylester
  • Festes t-Butoxycarbonyl-O-mesitylensulfonylhydroxylamin (7,8 g) wurde portionsweise unter Rühren zu TFA (25 ml) über 10 min gegeben und dann für weitere 20 Minuten gerührt. Die Lösung wurde auf Eis (∼200 ml) gegossen und stehengelassen, bis das Eis schmolz. Der resultierende weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in DME (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde über 4A Molekularsieben für 1,5 Stunden getrocknet, filtriert und dann zu einer Lösung aus 3-Methylthio-pyridazin (2,6 g) in Dichlormethan (35 ml) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Das intermediäre Salz wurde durch Filtration als hellbraune Kristalle (3,87 g) isoliert, in Acetonitril (100 ml) suspendiert und mit Methyl-3-(4-fluor-phenyl)-prop-2-insäure (2,02 g) versetzt. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (2,1 ml) wurde hinzugetropft, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Der resultierende kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet (770 mg). Aufkonzentrieren des Filtrats ergab eine zweite Ausbeute (430 mg). Die Rückstände wurde zwischen Wasser und Ethylacetat (jeweils 100 ml) aufgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab ein braunes Öl, das durch Flash-Chromatographie an Kieselerde (300 g) unter Elution mit Cyclohexan/Ethylacetat (3:1) gereinigt wurde, um eine weitere Menge von Produkt (247 mg) zu ergeben. Die drei Ausbeuten wurden vereinigt, um die Titelverbindung (1,45 g) als hellbraunen Feststoff zu ergeben.
    MH+ 318.
    1H-NMR(CDCl3): δ 2,70 (3H, s), 3,88 (3H, s), 7,08 – 7,18 (3H, m), 7,84 (2H, m), 8,31 (1H, d, J=10Hz).
  • (ii) 2-(4-Fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-6-methylsulfanyl-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • Eine Mischung aus 2-(4-Fluor-phenyl)-6-(methylthio)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-carbonsäuremethylester (1,45 g), Kaliumcarbonat (690 mg) in Methanol (40 ml) und Wasser (14 ml) wurde gerührt und für 20 Stunden unter Stickstoff refluxiert. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der resultierende Feststoff zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (250 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde auf pH 1 angesäuert (2M HCl), und ein Feststoff wurde abfiltriert (1,0 g, MH+ 304). Eine Mischung aus dem Feststoff (1,0 g), Natriumbicarbonat (557 mg) und NBS (594 mg) wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde in Wasser (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Feststoff (1,015 g, MH+ 338, 340), 4-(Methansulfonyl)phenylboronsäure (902 mg), Natriumcarbonat (740 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (175 mg) wurden gerührt und unter Stickstoff in DME (30 ml) und Wasser (15 ml) für 48 Stunden refluxiert. Die Reaktion wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde an Kieselerde (300 g) unter Elution mit Cyclohexan, Ethylacetat (1:1) gereinigt, um die Titelverbindung (0,713 g) als gelben Feststoff zu ergeben.
    MH+ 414.
    1H-NMR (DMSO): δ 2,65 (3H, s), 3,28 (3H, s), 7,20 – 7,30 (3H, m), 7,55 (2H, m), 7,62 (4H, d, J=8,5Hz), 7,95 – 8,05 (3H, m).
  • (iii) 2-(4-Fluor-phenyl)-6-methansulfonyl-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • Eine Suspension aus 2-(4-Fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-6-(methylthio)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin (60 mg, 0,145) in MeOH (5 ml) und Wasser (2 ml) wurde für 20 Stunden mit Oxone (196 mg, 0,32) gerührt. Die resultierende Lösung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Chloroform (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Kristallisation des Rückstands aus Methanol ergab die Titelverbindung (60 mg) als weißen Feststoff.
    MH+ 446.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,34 (3H, s), 3,53 (3H, s), 7,33 (2H, t, J=9Hz), 7,62 (2H, m), 7,68 (1H, d, J=8,5Hz), 8,04 (1H, d, J=10Hz), 8,52 (1H, d, J=9Hz).
    DC, SiO2, Hexan:Ethylacetat (1:1), Rf 0,24 UV.
  • Beispiel 5
  • 2-(4-Difluormethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • Natriumhydrid (48 mg, 60%ige Dispersion in Öl, 1,2 mmol) wurde zu einer Lösung aus 4-[3-(4-Methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]-phenol (200 mg, 0,55 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) gegeben. Bromdifluormethangas wurde vorsichtig durch die Lösung für 20 min geblasen, dann wurde mit CH2Cl2 (30 ml) verdünnt. Wäßrige Aufarbeitung, gefolgt von Chromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2:Ethylacetat (3:1) als Elutionsmittel und anschließende Chromatographie mit CH2Cl2:Ethylacetat (10:1) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (63 mg, 28 %) als weißen Feststoff.
    MH+ 416.
    NMR (CDCl3): δ 8,38 (1H, dd, J=4Hz), 8,01 (2H, d, J=8,5Hz), 7,94 (1H, dd, J=9 & 2Hz), 7,65 (2H, d, J 8,5Hz), 7,57 (2H, d, J=8Hz), 7,10 (3H, m), 6,87 – 6,27 (1H, t, J=7,4Hz), 3,15 (3H, s).
  • Beispiel 6
  • 4-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-benzolsulfonamid
  • (i) 2-(4-Ethoxy-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-carbonsäuremethylester
  • Diazabicyclo(5.4.0]undec-7-en (1,47 ml, 2 Äq.) wurde zu einer Lösung aus Methyl-3-(4-ethoxy-phenyl)-prop-2-insäure (1,0 g) und 1-Aminopyridaziniumiodid2 (2,19 g) in Acetonitril (10 ml) unter Stickstoff getropft und für 5 h gerührt. Aufkonzentrieren und wäßrige Aufarbeitung ergab die Titelverbindung (1,2 g) als klebrigen braunen Feststoff.
    MH+ 298.
  • (ii) 2-(4-Ethoxy-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-carbonsäure
  • Eine Mischung aus 2-(4-Ethoxy-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-carbonsäuremethylester (1,2 g), Ethanol (10 ml) und 2N Natriumhydroxid (10 ml) wurde für 1,5 h auf 80° erwärmt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mit 2N Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die Titelverbindung wurde durch Filtration als brauner Feststoff (716 mg, 63 %) isoliert.
    MH+ 284
  • (iii) 2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-iod-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • Eine Mischung aus 2-(4-Ethoxy-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-carbonsäure (710 mg), N-Iodsuccinimid (678 mg) und Natriumbicarbonat (717 mg) in DMF (8 ml) wurde für 4 h gerührt. Eine weitere Menge N-Iodsuccinimid (100 mg) wurde hinzugegeben und das Rühren für 2 h fortgesetzt. Wäßrige Aufarbeitung ergab einen dunkelbraunen Feststoff, der durch SPE mit Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde. Dies ergab die Titelverbindung als orangebraunen Feststoff (429 mg, 47 %).
    MH+ 366.
  • (iv) 4-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]benzolsulfonamid
  • Eine Mischung aus 4-Iodbenzolsulfonamid (0,311 g), Dipinacoldiboran (0,279 g), Kaliumacetat (486 mg) und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-chlorid-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (0,45 g) in Dimethylformamid (8 ml) wurde für 2 h unter Stickstoff auf 80° erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand in 1,2-Dimethoxyethan (10 ml) suspendiert, 2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-iod-pyrazolo[1,5-b]pyridazin (0,4 g) wurde zusammen mit 2N Natriumcarbonat (4 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (20 mg) hinzugegeben und die Mischung für 18 Stunden unter Stickstoff refluxiert. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in Wasser (60 ml) gegossen und die Suspension mit Ethylacetat (3 × 60 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Ethylacetat (3:1) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,116 g, 27 %) zu ergeben.
    MH+ 395.
    NMR (CDCl3): δ 8,32 (1H, dd, J=4 & 2Hz), 7,97 (2H, d, J=8Hz), 7,89 (1H, dd, J=9 & 2Hz), 7,54 (4H, m), 7,04 (1H, dd, J=9 & 4Hz), 6,88 (2H, d, J=9Hz), 1,43 (3H, t, J=7Hz).
  • Beispiel 7
  • 6-Difluormethoxy-2-(3-fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • (i) 1-(2,2-Dibrom-vinyl)-3-fluor-benzol
  • Zu einer gerührten gekühlten (Eis/Salz, 0°) Lösung aus Kohlenstofftetrabromid (48,82 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (200 ml) wurde portionsweise über 3 Minuten Triphenylphosphin (77,1 g) gegeben, wobei die Temperatur auf unter 10° gehalten wurde. Die resultierende orangefarbene Suspension wurde für 1 Stunde bei 0°C gerührt, bevor 3-Fluorbenzaldehyd (7,8 ml) hinzugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Suspension bei 0° für 1 Stunde gerührt und dann durch Zugabe von Wasser (75 ml) abgeschreckt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockene eingedampft. Das resultierende Gummi wurde in Cyclohexan (1 l) gegossen und für 30 min gerührt. Die organische Phase wurde abdekantiert und der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen und in Cyclohexan (1 l) gegossen. Dieses Verfahren wurde zwei mal mehr wiederholt und die vereinigten organischen Phasen auf ca. 100 ml auf konzentriert und durch Kieselgel geleitet. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, um die Titelverbindung als bewegliches gelbes Öl (24 g, 100 %) zu ergeben.
    MH+ 280, MH– 279.
    1H-NMR(CDCl3): δ 7,05 (1H, tm, J=9Hz), 7,3 (3H, m), 7,45 (1H, s).
  • (ii) (3-Fluor-phenyl)-propinsäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-(2,2-Dibromvinyl)-3-fluorbenzol (23,8 g) in wasserfreiem THF (350 ml), abgekühlt auf –78°C, wurde über 30 Minuten n-Butyllithium (2,2 Äq., 1,6M in Hexan) getropft. Die Mischung wurde für weitere 30 Minuten bei –78°C gerührt, bevor Methylchlorformiat (11,6 g, 9,5 ml) hinzugegeben und die resultierende Mischung auf 0° für 1 Stunde erwärmen gelassen wurde, bevor sie mit 1:1 gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat:Ammoniumchlorid (100 ml) verdünnt und in Ether (2 × 100 ml) extrahiert wurde. Der vereinigte organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als braunes Öl (16,7 g, 100 %) zu ergeben.
    MH– 173.
    NMR (CDCl3): δ 7,4 – 7,1 (4H, m), 3,85 (3H, s, CO2Me).
  • (iii) 2-(3-Fluor-phenyl)-6-methoxy-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-carbonsäuremethylester
  • 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (5 ml) wurde zu einer gerührten, gekühlten Mischung aus (3-Fluor-phenyl)-propinsäuremethylester (2,67 g) und 1-Amino-3-methoxypyridazin-1-ium-mesitylensulfonat (4,89 g) in Acetonitril (80 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 0° für 1 Stunde und dann bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und zwischen Ethylacetat (150 ml) und Wasser (150 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und weiter mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der mit wasserfreiem Ether:Petrolether (1:0,5) verrieben wurde, um die Titelverbindung als braunen Feststoff (2,4 g, 53 %) zu ergeben.
    MH+ 302.
    1H-NMR(CDCl3): δ 12,8 (1H, br s), 8,4 (1H, d, J 10Hz), 7,7 – 7,6 (2H, m), 7,42 (1H, q, J 8Hz), 7,15 (1H, td, J 8 & 3Hz), 6,95 (1H, d, J 10Hz), 4,1 (3H, s), 3,88 (3H, s).
  • (iv) 2-(3-Fluor-phenyl)-6-methoxy-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-carbonsäure
  • 2N Natriumhydroxid (50 ml) wurde zu einer Lösung aus 2-(3-Fluor-phenyl)-6-methoxy-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-carbonsäuremethylester (2,3 g) in absolutem Ethanol (50 ml) gegeben und die resultierende Mischung für 3 Stunden refluxiert. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde langsam in eine gerührte Lösung aus 2N Salzsäure (300 ml) gegossen. Die resultierende Suspension wurde bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt, dann filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60° getrocknet, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu ergeben (2,0 g, 91 %).
    MH+ 288.
    1H-NMR (DMSO): δ 8,45 (1H, d, J 10Hz), 7,67 (2H, m), 7,5 (1H, q, J 7Hz), 7,3 (1H, td, J 7 & 2Hz), 7,21 (1H, d, J 10Hz), 4,0 (3H, s).
  • (v) 3-Brom-2-(3-fluor-phenyl)-6-methoxy-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-(3-Fluor-phenyl)-6-methoxy-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-carbonsäure (2,0 g) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurde N-Bromsuccinimid (1,78 g) gegeben und die resultierende Lösung bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (800 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser (10 × 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und auf konzentriert, um die Titelverbindung als lederfarbenen Feststoff zu ergeben (2,1 g, 93 %).
    MH+ 323, MH– 321.
    1H-NMR(CDCl3): 7,9 (2H, m), 7,8 (1H, d, J 10Hz), 7,45 (1H, m), 7,1 (1H, td, J 8 & 2H), 6,78 (1H, d, J 10Hz), 4,1 (3H, s).
  • (vi) 6-Difluormethoxy-2-(3-fluor-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • Portionen von 3-Brom-2-(3-fluor-phenyl)-6-methoxy-pyrazolo[1,5-b]pyridazin (4000 mg, 2,1 g gesamt) wurden in individuelle Reactivials gegeben, die mit einem Magnetrührer ausgerüstet waren. Pyridinhydrochlorid (10 Äq.) wurde zu jeder Flasche gegeben, die Flaschen wurden versiegelt und für 3 Stunden auf 200° erwärmt. Die Flaschen wurden auf ca. 140° abkühlen gelassen, bevor sie geöffnet und der Inhalt in Eis/Wasser gegossen wurde. Die resultierende Mischung wurde in Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser (7 × 75 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, um das Desbromphenol als braunen Feststoff (1,0 g, MH+ 230) zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in wasserfreiem DMF (10 ml) gelöst und portionsweise mit Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Mineralöl, 200 mg) versetzt. Nach Rühren für 20 Minuten bei Umgebungstemperatur wurde die Lösung in einen kleinen gekühlten Autoklaven überführt und mit Bromdifluormethan (5 ml, xs, kondensiert bei –30°) versetzt. Der Autoklav wurde dann versiegelt, auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und für 36 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit Wasser (10 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), auf konzentriert und das verbleibende Gummi durch Flash-Säulenchromatographie mit Cyclohexan:Ethylacetat (4:1) als Elutionsmittel gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung als Feststoff (652 mg, 60 %).
    MH+ 280 MH– 278.
    NMR (DMSO): δ 8,42 (1H, d, J=10Hz), 7,85 (1H, d, J 8Hz), 7,78 (1H, t, J 70Hz), 7,55 (1H, q, J 8Hz), 7,38 (1H, s), 7,25 (1H, m), 7,17 (1H, d, J 10Hz).
  • (vii) 3-Brom-6-difluormethoxy-2-(3-fluor-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • N-Bromsuccinimid (195 mg) wurde zu einer Lösung aus 6-Difluormethoxy-2-(3-fluor-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin (251 mg) und Natriumbicarbonat (185 mg) in wasserfreiem DMF (10 ml) gegeben und für 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit Wasser (10 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben (293 mg, 91 %).
    MH+ 359, MH– 356/357.
    NMR (DMSO): δ 8,36 (1H, d, J 10Hz), 7,88 (1H, d, J 8Hz), 7,78 (1H, t, J 70Hz, OCHF2), 7,77 (1H, dm, J 10Hz), 7,62 (1H, dt, J 8 & 6Hz), 7,38 (1H, dt, J 9 & 2Hz), 7,3 (1H, d, J 10Hz).
  • (viii) 6-Difluormethoxy-2-(3-fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3-Brom-6-difluormethoxy-2-(3-fluor-phenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin (286 mg) in DMF (20 ml) wurde 2N wäßriges Natriumcarbonat (10 ml) gegeben. Zu dieser Mischung wurden 4-Methansulfonylphenylboronsäure (180 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (34 mg) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 18 Stunden gerührt und refluxiert. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und die organische Lösung mit Wasser (10 × 30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, um ein Gummi zu ergeben, das durch Flash-Säulenchromatographie mit Chloroform:Ethylacetat (50:1 bis 5:1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die Vereinigung der entsprechenden Fraktionen und Aufkonzentrieren ergab die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (132 mg, 37 %).
    MH+ 434.
    1H-NMR(CDCl3): δ 8,02 (1H, d, J 9Hz), 7,95 (2H, d, J 10Hz), 7,58 (1H, d, 9Hz), 7,52 (1H, t, J 70Hz), 7,32 (3H, m), 7,08 (1H, m), 6,9 (1H, d, J 9Hz), 3,15 (3H, s).
  • Biologische Daten
  • Inhibitorische Aktivität gegen humanes COX-1 und COX-2 wurde in COS-Zellen bewertet, die stabil mit cDNA für humanes COX-1 und humanes COX-2 transfiziert worden waren. 24 Stunden vor dem Experiment wurden die COS-Zellen aus den 175 cm2-Kolben, in denen sie gezüchtet worden waren, auf Zellkulturplatten mit 24 Vertiefungen unter Verwendung des folgenden Verfahrens übertragen. Das Inkubationsmedium (Dulbeccos modifiziertes Eagle-Medium (DMEM), ergänzt mit hitzeinaktiviertem fötalem Kälberserum (10 % V/V), Penicillin (100 IE/ml), Streptomycin (100 μg/ml) und Geneticin (600 μg/ml)) wurde aus einem Kolben konfluenter Zellen entfernt (1 Kolben in der Konfluenz enthält ca. 1 × 107 Zellen). 10 ml phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) wurden zum Kolben hinzugegeben, um die Zellen zu spülen. Nach Verwerfen des PBS wurden die Zellen dann in 10 ml Trypsin für 20 Sekunden gespült, worauf das Trypsin entfernt und der Kolben in einen Inkubator (37°) für 1-2 Minuten gegeben wurde, bis sich die Zellen vom Kolben lösten. Der Kolben wurde dann aus dem Inkubator entfernt und die Zellen in 10 ml frischem Inkubationsmedium resuspendiert. Der Inhalt des Kolbens wurde in einen sterilen 250 ml-Behälter übertragen und das Volumen an Inkubationsmedium anschließend auf 100 ml aufgefüllt. 1 ml Zellsuspension wurde in jede Vertiefung von Zellkulturplatten mit 4 × 24 Vertiefungen pipettiert. Die Platten wurden dann in einen Inkubator (37°C, 95 % Luft/5 % CO2) über Nacht gestellt. Falls mehr als ein Kolben mit Zellen erforderlich war, wurden die Zellen aus den individuellen Kolben vereinigt, bevor sie in die Platten in 24 Vertiefungen abgegeben wurden.
  • Im Anschluß an die Inkubation über Nacht wurde das Inkubationsmedium vollständig aus den Zellkulturplatten mit 24 Vertiefungen entfernt und gegen 250 μl frisches DMEM (37°C) ausgetauscht. Die Testverbindungen wurden auf das 250-fache der erforderlichen Testkonzentration in DMSO angesetzt und wurden zu den Vertiefungen in einem Volumen von 1 μl gegeben. Die Platten wurden dann vorsichtig durch Schwenken vermischt und dann in einen Inkubator für 1 Stunde gestellt (37°C, 95 % Luft/5 % CO2). Im Anschluß an den Inkubationszeitraum wurden 10 μl Arachidonsäure (750 μM) zu jeder Vertiefung hinzugegeben, um eine Arachidonsäure-Endkonzentration von 30 μM zu ergeben. Die Platten wurden dann für weitere 15 Minuten inkubiert, worauf das Inkubationsmedium aus jeder Vertiefung der Platten entfernt und bei –20°C vor der Bestimmung von Prostaglandin E2-(PGE2)-Spiegeln unter Verwendung eines Enzym-Immunoassays gelagert wurde. Die inhibitorische Wirksamkeit der Testverbindung wurde als IC50-Wert ausgedrückt, der als die Konzentration der Verbindung definiert ist, die zur Inhibierung der PGE2-Freisetzung aus den Zellen um 50 % erforderlich ist. Das Selektivitätsverhältnis der Inhibierung von COX-1 gegenüber COX-2 wurde durch Vergleich entsprechender IC50-Werte berechnet.
  • Die folgenden IC50-Werte zur Inhibierung von COX-2 und COX-1 wurden für Verbindungen der Erfindung erhalten:
    Figure 00250001

Claims (7)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00260001
    und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon umfasst, worin: R0 Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder O(CH2)nNR4R5 ist; R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, C1-6-Alkoxy, C1-6-Hydroxyalkyl, SC1-6-Alkyl, C(O)H, C(O)C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, O(CH2)nCO2C1-6-Alkyl, O(CH2)nSC1-6-Alkyl, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-6-Alkyl oder C(O)NR4R5; mit der Massgabe, dass dann, wenn R0 in der 4-Position ist und Halogen ist, wenigstens eines aus R1 und R2 C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, O(CH2)nCO2C1-6-Alkyl, O(CH2)nSC1-6-Alkyl, (CH2)nNR4R5 oder (CH2)nSC1-6-Alkyl, C(O)NR4R5 ist; R3 C1-6-Alkyl oder NH2 ist; R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus H oder C1-6-Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden; und n 1 bis 4 ist, in Kombination mit einem Stickoxidsynthaseinhibitor oder einem Natriumkanalinhibitor, im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Exzipienten.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin der Stickoxidsynthaseinhibitor ein iNOS-Inhibitor ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin der Stickoxidsynthaseinhibitor ein nNOS-Inhibitor ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin der Natriumkanalinhibitor Lamotrigin ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Verbindung der Formel (I) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: 3-(4-Methansulfonyl-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-pyrazol[1,5-b]pyridazin; 6-Difluormethoxy-2-(4-fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin; 2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin; 2-(4-Fluor-phenyl)-6-methansulfonyl-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin; 2-(4-Difluormethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin; 4-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-benzolsulfonamid; 6-Difluormethoxy-2-(3-fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin; und pharmazeutisch akzeptablen Derivaten davon besteht.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Verbindung der Formel (I) 2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin ist.
  7. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronischem und akutem Schmerz, Fieber, Entzündung, zellulärer und neoplastischer Transformation, metastatischem Tumorwachstum, neuronaler Verletzung, Prostanoid-induzierter Kontraktion der glatten Muskulatur, Augenkrankheiten und kognitiven Störungen.
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