JPH05508153A - ５―リポキシゲナーゼ経路およびシクロオキシゲナーゼ経路で媒介される疾患の阻害 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−リポキシゲナーゼ経路およびシクロオキシゲナーゼ経路で媒介される疾患の 阻害 発明の分野 本発明は５−リポキシゲナーゼ経路およびシクロオキシゲナーゼ経路で媒介され る疾患を治療する方法に関する。

発明の背景 アラキドン酸の代謝は多くの経路によって起こる。ある代謝経路はＰＧＥ２を生 産するシクロオキシゲナーゼ（Ｃｏ）媒介経路による。ＰＧＨ！はプロスタノイ ド（ＰＧＥ２、ＴｘＡ２およびプロスタサイクリン）に代謝される。これらの産 物は、多形核球、マスト細胞および単球を含む様々な細胞によって生産される。

別の経路は、アラキドン酸を初めに５−ヒドロペルオキシ−エイコサテトラエノ ール酸（５−ＨＰＥＴＥ）に酸化するりポキシゲナーゼ媒介経路による。５−Ｈ ＰＥＴＥは、さらに、ＬＴＡ４、ペプチドロイコトリエンの前駆体（ＬＴＣ４、 ＬＴＤ４およびＬＴＥ、）ならびにＬＴＢ、に代謝される。さらに、５−ＨＰＥ ＴＥは５−ヒドロキシエイコサテトラエ、ノール酸（５−ＨＥＴＥ）に変換され る。

リポキシゲナーゼは酸化されるアラキドン酸の位！に従って分類される。血小板 はアラキドン酸を１２−ＨＥＴＨに代謝するのに対し、多形核球（ＰＭＮ）は５ および１５リポキシゲナーゼを含んでいる。１２−ＨＥＴＥおよび５．１２−ジ ＨＥＴＥがヒトの好中球および好酸球に対する走化性を有し、炎症過程を増加さ せうろことは公知である。５−ＨＥＴＥはペプチジルロイコトリエンの前駆体で あることは公知であり、形式的にはアナフィラキシ−の遅反応物質（ＳＲ３−Ａ ）およびＬＴＢ４とし７て知られている。ＳＲ３系列の分子、例えばロイコトリ エンＣ４およびＤ４は、効力のある気管支収縮剤であることが示されている。Ｌ 　Ｔ　Ｂ　４はＰＭＨに対して効力のある走化剤であることが示されている。５ −リポキシゲナーゼ経路の産物は、喘息、アレルギー、関節炎、乾癖、および炎 症性腸疾患の炎症応答を開始および維持するのに重要な役割を果たしていると考 えられる。この酵素を妨害すると、これら疾患状態に関与する様々な経路が遮断 されるので、このような阻害剤は上記の様々な炎症性疾患を治療するのに有用な はずであると考えられる。シクロオキシゲナーゼとは対照的に、インビボで活性 で選択的なりポキシゲナーゼ阻害剤が存在しないことから、炎症におけるロイコ トリエンの役割については、その適切な研究が妨げられてきた。

上記のようなアラキドン酸の酸化生成物は様々な炎症状態の媒介物質として同定 されている。これらの媒介物質によって引き起こされる様々な炎症疾患状態や、 ここで考察する多くの他の症状は、すべて、酸化された多不飽和脂肪酸代謝物阻 害剤、例えば５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤を必要とする症状である 。

上記のようなアラキドン酸の酸化生成物は、様々な炎症症状の媒介物質として同 定されている。このような炎症症状は、慢性関節リウマチ、気管支の炎症、炎症 性腸疾患、喘息、心臓血管障害、緑内障、気腫、急性呼吸困難症候群、狼癒、痛 風、悪癖、発熱、痛み、ならびに、アレルギー性鼻炎、食物アレルギーおよびじ んま疹などの他のアレルギー性疾患である。これらの疾患状態や、血小板凝集な どの付加的な症状、ならびに、全体的または部分的な血栓症を含む血栓症、冠状 動脈血栓症、静脈炎および静脈血栓症（やはり、炎症に関与する）から生じる症 状は、すべて、ＣＯおよび５−ＬＯの二重阻害剤を必要とする症状である。

この分野では、多不飽和脂肪酸、例えばアラキドン酸の酸化によって形成される 産物の効果的な阻害剤である化合物が治療に必要とされている。酸化された多不 飽和脂肪酸（以下、０ＰＵＦＡ）の阻害によって、例えば５−リポキシゲナーゼ （５−ＬＯ）酵素およびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）酵素を阻害することによ って、様々なロイコトリエンおよびプロスタグランジンの形成が予防される。

発明の概要 本発明は０ＰＵＦＡ媒介疾患の治療を必要とする被験体の該疾患を治療する方法 に関する。この方法は、このような被験体に、式。

［式中、Ｗは、−ＣＲ５＝ＣＲ，−１−Ｎ＝ＣＲ，−１−８−または−ｏ−：Ｒ ２、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７は、独ｆＬＴ、−ＨまたはＣｌ−ｆｆ１アルキル； Ｒ１およびＲｏの一方は４−ピリジルまたはｃｌ□アルキル−４−ピリジル（た だし、Ｒ１が０１−４アルキル−４−ピリジルの場合、アルキル置換基はピリジ ン環の２位に位置する）であり、Ｒ１およびＲｏの他方は、（ａ）フェニルまた は一置換フェニルにこで、該置換基は、ｃ、−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、 Ｃ３−４アルコキシ、Ｃ１−、アルキルチオ、ＣＩ−Ｓアルキルスルフィニル、 Ｃｚ−ｓｌ−アルケニル−１−チオ、Ｃｚ−ｓｌ−アルケニル−１−スルフィニ ル、ｃｌ−３アルキルスルホニル、Ｃｚ−ｓｌ−アルケニル−１−スルホニル、 Ｃ３−５２−アルケニル−１−スルホニル、Ｃｓ−５２−アルケニル−１−スル ホニル、ＣＩ−Ｉ＋アシルルアミノ、ｃＩ−３ジアルキルアミノ、ＣＦ　ｓ、Ｎ −ＣＣ＋−３７ｈｈン−７’、ド）、Ｎ−（ＣＩ−３アル＋ル）−Ｎ−（Ｃ，、 アルカンアミド）、Ｎ−ビロリジ／、Ｎ−ピペリジノ、プロパー２−エン−１− オキシ、２．２．２−トリハロエトキン、チオール、アシルチオ、ジチオアシル 、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カル ボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキシチオノチオ 、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキンアルキルチオ、アルコキン アルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、Ｚ、またはアシルオキシア ルキルチオ。

（ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基は独立して、Ｃｌ−３アルキルチオ、 ＣＩ　−３アルコキシ、ハロ、Ｃ１−イアルキル、ｃＩ−ｊアルキルアミ人Ｎ− （ＣＩ−ｘアルキル）−Ｎ−（ＣＩ−ｓアルカンアミド、Ｃ１−、ンアルキルア ミノ、アミン、Ｎ−ピロリツノまたはＮ−ピペリジノ： （Ｃ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃｒ　−ｓアルコキシ、ハ ロ、ＣＩ　−４アルキルまたはＣＦ、であり、他方の置換基は、チオール、アル キルスルフィニル、アシルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバ ミル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アル コキシカルボニルチオ、アルコキシチオノチオ、フェニルチオ、フェニルスルフ ィニル、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルキル チオアルキルチオ、Ｚ％またはアシルオキシアルキルチオ）；あるいは（ｄ）二 置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、アミノ、Ｃｌ−１１アルキルアミノ またはＣ１−３ジアルキルアミノであり、他方の置換基は、Ｃｌ　−３アルキル スルフイニル、Ｃｚ−ｓ−１−アルケニル−１−チオ、ＣＩ、１−アルケニル− １−スルフィニル、Ｃトラ２−アルケニル−１−チオ、Ｃｓ、ｓ２−アルケニル −１−スルフィニル、チオール、アシルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、 ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキ ルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキシチオノチオ、フェニルチオ、フ ェニルスルフィニル、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスルフィニ ル、アルキルチオアルキルチオ、Ｚｌまたはアシルオキシアルキルチオ）；ある いは（ｅ）二置換フェニル（ここで、該置換基は同一であり、ハロ、Ｃ１−３ア ルコキシ、Ｃｌ−３アルキルアミノ、Ｃ１−５ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジ ノ、Ｎ−ピペリジノ、２．２．２−トリハロエトキシ、プロパー２−エン−１− オキシ、ヒドロキシ、Ｃｌ−３アルキルチオ、Ｃ，−３アルキルスルフイニル、 Ｃｌ−３アルキル−スルホニル、Ｃｚ−ｓｌ−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５ −１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃｓ−５２−アルケニル−１−チオ、Ｃ ｓ−５２−アルケニル−１−スルフィニル、チオール、アシルチオ、ジチオアシ ル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カ ルボアルコキシ−アルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキシチオノ チオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアルキルチオ、アルコ キシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、Ｚｌまたはアシルオキ シアルキルチオから選択されるか、あるいは該置換基は共にメチレンジオキシ基 を形成している）。

（ｆ）以下の式・ ［式中、ｔｌ′！Ｏまたは１： Ｒ４およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、アリールまたはへテロ アリールから選択され。

Ｚは−３（ＣＲ＜Ｒａ）、−３−Ｚ＋　：ＺｌはＣ，−、アルキル、アリールま たはへテロアリールである〕の一方で示される部分である］で示される化合物ま たはその薬学的に許容される塩の有効な０ＰＵＦＡ阻害量を投与することからな る。

本発明の別の態様は、シクロオキシゲナーゼ経路媒介疾患の治療を必・要とする 被験体の該疾患を治療する方法に関する。この方法は、このような被験体に、式 （Ｉ）の化合物の非毒性で有効なシクロオキシゲナーゼ経路阻害量を投与するこ とからなる。

本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の新規化合物、ならびに、薬学的に許容される 担体または希釈剤と、式（ｎ）の化合物の有効量とを含有する薬剤組成物に関す る。

本発明の別の態様は、０ＰＵＦＡ媒介疾患の治療を必要とする被験体の該疾患を 治療する方法に関する。この方法は、このような被験体に、式（Ｕ）の化合物の 有効な０ＰｔＪＦＡ阻害量を投与することからなる。式（ＩＩ）の化合物は有効 なシクロオキ／ゲナーゼ阻害剤でもあり、それゆえ、ＣＯ媒介疾患状態の治療に も同様に有用である。

本発明の別の態様は、０ＰＵＦＡ媒介疾患の治療を必要とする被験体の該疾患を 治療する方法に関する。この方法は、このような被験体に、式（ｍ）の化合物の 有効な０ＰＵＦＡ阻害量を投与することからなる。式（■）の化合物は有効なシ クロオキシゲナーゼ阻害剤でもあり、それゆえ、ＣＯ媒介疾患状態の治療にも同 様に有用である。

発明の詳細な説明 本発明は上記のような式（Ｉ）の化合物を０ＰＵＦＡ媒介疾患に使用する方法に 関し、この方法は式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とするヒトを含む哺 乳類に投与することからなる。好ましくは、５−リポキシゲナーゼ酵素が阻害さ れる。さらに、本発明はシクロオキシゲナーゼ経路媒介疾患を治療する方法に関 し、この方法は式（１）の化合物の有効量を、それを必要とするヒトを含む哺乳 類に投与することからなる。

また、本発明は下記のような式（ＩＩ）の新規な化合物、ならびに、式（ＩＩ） の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含有する薬剤組成物にも 関する。

また、本発明は式（ｎ）の化合物を、好ましくは、それを必要とするヒトを含む 哺乳類における５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害することによって、０ＰＵＦＡ 媒介疾患の治療に使用する方法にも関する。また、本発明はシクロオキシゲナー ゼ経路媒介疾患を治療する方法にも関し、この方法は式（ＩＩ）の化合物の有効 なシクロオキシゲナーゼ経路阻害量を、このような阻害を必要とするヒトを含む 哺乳類に投与することからなる。

式（ＩＩ）の化合物は式（１）の化合物類に包含され、構造式。

［式中、ｗは、−ＣＲ５＝ＣＲＴ−１−Ｎ＝ＣＲ，−１−８−または−〇−：Ｒ ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、独立シテ、−ＨまたはＣ，−２７／Ｌ４ル。

ならびに、Ｔ、およびＴ、の一方は４−ピリジルまたはｃｌ−４アルキル−４− ピリジル（ただし、Ｔ、がＣ１−４アルキル−４−ピリジルの場合、アルキル置 換基はピリジン環の２位に位置する）であり、Ｔ１およびＴｏの他方は、（ａ） −置換フェニル（ここで、該置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルスルホニ ル、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スルホニル、Ｃｓ−５２−アルケニル−１− スルホニル、ＣＩ、２−アルケニル−１−スルホニル、Ｃ１３アルキルアミノ、 Ｃ１３ジアルキルアミ／、ＣＦ３、Ｎ−Ｃ，、−フルカン７ミド、Ｎ−（ＣＩ− ４フルキル）−Ｎ−（ＣＩ−３フルカンアミド）、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリ ジ六プロパー２−エンー１−オキシ、２．２゜２−トリハロエトキシ、チオール 、アシルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカ ルボニルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキンカルボニル チオ、アルコキシチオノチオ、フェニルチオ、アルコキンアルキルチオ、アルコ キシアルキルスフイニル、アルキルチオアルキルチオ、またはｚ）、あるいは （ｂ）二置換フェニル（ここで、該１換基の一方は、アミノ、ＮＪ：１−ｓ−ア ルカンアミド、Ｎ−（ＣＩ−、アルキル）−Ｎ−（ＣＩ−ｓアルカンアミド）、 ｃｌ−３アルキルアミ人Ｃ１−３ンアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、またはＮ −ピペリジノであり、他方の置換基は、Ｃ１−３アルキルスルフイニル、Ｃ２− ５−１−アルケニル−１−チオ、Ｃｚ−ｓｌ−アルケニル−１−スルフィニル、 Ｃ３，□ｓ２−アルケニルー１−チオ、Ｃ５−５２−アルケニル−］−スルフィ ニル、チオール、アシルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミ ル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カルボキンアルキルチオ、アルコキシカ ルボニルチオ、アルコキンチオノチオ、フェニルチオ、アルコキンアルキルチオ 、アルコキンアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、Ｚｌまたはア シルオキシアルキルチオ）、あるいは（Ｃ）二置換フェニル（ここで、該置換基 は同一であり、ハロ、ｃｌ−３アルコキン、Ｃ１−３アルキルアミノ、ＣＩ−Ｓ ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、２、２．２−１−リハロ エトキン、プロパー２−エン−１−オキシ、ヒドロキシ、チオール、アシルチオ 、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアル キルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコ キシチオノチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキル スルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、またはＺから選択される）：あるい は （ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基は独立して、Ｃｌ−３アルキルアミノ 、ＣＩ　−３ジアルキルアミノ、アミノ、Ｎ−（ＣＩ−ｓアルキル）−Ｎ−（Ｃ Ｉ−ｓアルカンアミド、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノ）：あるいは（ｅ ）以下の式。

［式中、ｔはＯまたは１： Ｒ４およびＲ６は、独立して、水素、Ｃｌ−９アルキル、アリールまたはへテロ アリールから選択され： Ｚは−３−（ＣＲ４Ｒａ　）　、−Ｓ　−Ｚ　ｌ：ＺＩは、ＣＩ−Ｓアルキル、 アリールまたはへテロアリールであるコの一方で示される部分であるコで示され る化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することからなる。

本発明のある態様は、式（ＤＩ）の化合物の医薬品への使用である。この化合物 は、また、式（Ｉ）の化合物類に包含される。式（ＩＩ［）の化合物は、０ＰＵ ＦＡ阻害剤として、およびｃｏ媒介疾患の治療に有用であるが、好ましくは、そ れぞれ３−ＬＯ酵素およびＣＯ酵素の阻害による。式（ＩＩＩ）の化合物は、構 造式：［式中、Ｗは、−ＣＲ，＝ＣＲＴ−１−Ｎ＝ＣＲ，−１−８−または−〇 −：Ｒ２、Ｒ８、Ｒ５、オヨびＲｔは、独立シテ、−Ｈ＊たはＣ，−、フルー１ −ル；ならびに、Ｓｌの一方は４−ピリジルまたはＣ１−４アルキル−４−ピリ ジル（ただし、ＳｌまたはＳｏがＣ８□アルキル−４−ピリジルの場合、アルキ ル置換基はピリジン環の２位に位！する）であり、ＳｌおよびＳ。の他方は、（ ａ）−置換フェニル（ここで、該置換基は、−Ｈ，Ｃ，、アルキル、ハロ、ＣＩ 　−２アルコキノ、Ｃｌ−３アルキルチオ、Ｃｌ−３アルキルスルフイニル、Ｃ ２−５１−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スルフィニル 、Ｃ３−ｓ２〜アルケニル−１−チオ、Ｃｓ−ｓ　２−アルケニル−１−スルフ ィニル、またはアシルオキシアルキルチオ）；あるいは （ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基は独立して、Ｃ１−３アルキルチす、 Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、またはＣ０−４アルキル）、あるいは（Ｃ）二置換 フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃ＋　−ｓアルコキシ、ハロ、Ｃ１−４ アルキルであり、他方は、Ｃｌ−５アルキルスルフイニル、Ｃ２−５−１−アル ケニル−１−チオ、ＣＦ５１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃｓ−５２−ア ルケニル−１−チオ、ＣＦ５２−アルケニル−１−スルフィニル、またはアシル オキシアルキルチオ）、あるいは （ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基は同一であり、Ｃ１−、アルキルスル フィニル、ＣＦ５１−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５−１−アルケニル−１− スルフィニル、ＣＩ、２−アルケニル−１−チオ、Ｃ３４２−アルケニル−１− スルフィニル、またはアシルオキシアルキルチオであるか、あるいは該置換基は 共にメチレンジオキシを形成しているコおよびその薬学的に許容される塩によっ て表される。

本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体または希釈剤と、式（ｍ）の化合 物とを含有する０ＰＵＦＡ経路またはＣＯ経路媒介疾患状態の治療に使用する薬 剤組成物である。

本発明の別の態様は、 ２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−７−オキソ−５，６− シヒドロー［７Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａ］−イミダゾール：５．６−シヒド ロー２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−［７Ｈコーピロロ −［１，２−ａ］−イミダゾール−７−オール；または５．６−シヒドロー７． ７−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−［７ Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａ］−イミダゾールから選択される化合物またはその 薬学的に許容される塩の有効量を投与することによって、○ＰＵＦＡ媒介疾患状 態の治療を必要とするヒトを含む哺乳類の該疾患状態を治療する方法である。

好ましくは、５−リポキシゲナーゼ酵素が阻害される。

本発明の別の態様は、ＣＯ経路媒介疾患状態の治療を必要とするヒトを含む哺乳 類の該疾患状態を治療する方法であり、この方法は、２−（４−メトキシフェニ ル）−３−（４−ピリジル）−７−オキソ−５，６−シヒドロー［７Ｈ］−ピロ ロ−［１，２−ａ］−イミダゾール：５．６−シヒドロー２−（４−メトキシフ ェニル）−３−（４−ピリジル）−［７Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａ］−イミダ ゾール−７−オール：または５．６−シヒドロー７．７−ジフルオロ−２−（４ −メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−［７Ｈ］−ピロロ−［１，２− ａ］−イミダゾールから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩の有 効量を投与することからなる。

本発明のさらに別の態様は、薬学的に許容される担体または希釈剤と、２（４− メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−７−オキソ−５，６−シヒドロー ［７Ｈ］〜ピロロ−［１，２−ａｌ−イミダゾール；５．６−シヒドロー２−（ ４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−［７Ｈ］−ビｏロー［１，２ −ａコーイミダゾールー７−オール；または５゜６−ジヒドロ〜７．７−ジフル オロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）＝［７Ｈ］−ピロ ロ−［１，２−ａｌ−イミダゾールから選択される化合物またはその薬学的に許 容される塩とを含有するＣｏ経路または０ＰＵＦＡ経路媒介疾患の治療に使用す る薬剤組成物である。

本発明の方法で阻害される好ましい○ＰＵＦＡ媒介疾患状態としては、関節炎、 慢性関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性鼻炎、乾癖、皮膚炎、虚血性の 誘発された心筋損傷、再潅流損傷、痛風、喘１１、成人の呼吸困難症候群、アテ ローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、卒中、を髄損傷および外傷性脳損傷が挙げ られるが、これらに限定されない。

本発明の方法で阻害される好ましいシクロオキシゲナーゼ媒介疾患状態としては 、発熱、痛み、変形性関節症、慢性関節リウマチ、血栓症、炎症、じんま疹また は浮腫が挙げられるが、これらには限定されない。

式（ｍ）の化合物は、ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）らの米国特許出願第０７／３６ ５．３４９号（１９８９年６月１３日付で出願）およびベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ ）らのＰＣＴ出願第ＵＳ９０１０３３６７号（本願と同時に出願）に記載されて いるが、これらの全開示内容はすべて、ここに参照して援用する。式（ＩＩＩ） の化合物が５−リポキンゲナーゼ酵素およびンクロオキシゲナーゼ酵素の両方を 阻害する能力を有することが見い出され、それにより、それらは、５−Ｃｏ経路 またはＣｏ経路のいずれかで媒介される疾患状態の治療を必要とする哺乳類の該 疾患状態を治療するのに有用となる。

式（１）の化合物に対する本発明のある好ましい実施態様において、Ｗは−ＣＲ ６＝ＣＲ，−または−Ｎ＝ＣＲ，である。

式（Ｉ）の好ましい化合物としては、 Ｗが、−ＣＲ５＝ＣＲ，−１−Ｎ＝ＣＲ，−１−８−または−〇−１Ｒ２および Ｒ３が水素、 Ｒ１およびＲｏの一方が４−ピリジルまたはＣｌ−２アルキル−４−ピリジル（ ただし、Ｒ１がｃ＋−ｉアルキル−４−ピリジルの場合、アルキル置換基はピリ ジン環の２位に位置する）であり、Ｒ１およびＲｏの他方が、（ａ）−置換フェ ニル（ここで、該置換基は、ハロ、Ｃｌ−３アルキルアミノ、Ｃｌ　−３ジアル キルアミノ、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−、アルキルチ オ、Ｃトコアルキルスルフィニル、アシルオキシアルキルチオ、またはアシルチ オ）； （ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基は独立して、Ｃト３アルキルチオ、Ｃ Ｉ　−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｎ −ピロリジノ、またはＮ−ピペリジノ）： （Ｃ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃ１−３アルキルスルホニ ル、アシルチオ、１−アシルオキシ−１−アルキルチオであり、他方はＣ１−、 アルコキシまたはハロ）；あるいは （ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃ１−３アルキルアミノ、 ＣＩ　−３ジアルキルアミノであり、他方は、アシルチオ、アルキルスルフィニ ル、フェニルスルフィニルまたはアシルオキシアルキルチオから選択される）： あるいは（ｅ）二置換フェニル（ここで、該置換基は同一であり、Ｃ８−３アル コキシ、ＣＩ　−２アルキルスルフイニル、Ｃ２−５ｌ−アルケニル−１−チオ 、２−プロペニル−１−チオまたは１−アンルオキシー１−アルキルチオである か、あるいは該置換基は共にメチレンジオキシ基を形成している）であるような ものが挙げられる。

より好ましいのは、式（Ｉ）［式中、Ｗが、−ＣＲ５＝ＣＲ，−１−Ｎ＝ＣＲ７ −１−Ｓ−または−０−１ Ｒ２およびＲ８が水素、 Ｒ１およびＲｏの一方が４−ピリジルまたはＣ１−２アルキル−４−ピリジル（ ただし、Ｒ，がＣ１−２アル干ルー４−ピリジルの場合、アルキル置換基はピリ ジン環の２位に位置する）であり、Ｒ１およびＲｏの他方は、（ａ）−置換フェ ニル（ここで、該置換基は、Ｃｌ−３アルキルチオ、Ｃｌ−３フルキルスルフイ ニル、アシルオキシアルキルチオ、またはアシルチオ）。

（ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基は独立して、Ｃ７−３アルキルチオ、 Ｃｌ−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、またはＣ１−３ジアルキルアミ ノ）、あるいは（Ｃ）二置換フェニル（ここで、該１換基の一方は、Ｃｌ−１１ アルキルスルフイニル、アシルチオ、１−アシルオキシ−１−アルキルチオであ り、他方はＣ１−３アルコキンまたはハロ）、あるいは （ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃ１−３アルキルアミノ、 ＣＩ　−３ジアルキルアミノであり、他方は、アンルチオ、アルキルスルフィニ ル、フェニルスルフィニルまたはアシルオキシアルキルチオから選択される）； あるいは（ｅ）二置換フェニル（ここで、該置換基は同一であり、０１−３アル コキシ、ＣＩ　−２フルキルスルフイニル、Ｃ２−３１−アルケニル−１−チオ 、２−プロペニル−１−千でまたは１−アシルオキソ−１−アルキルチオである か、あるいは該置換基は共にメチレンジオキシ基を形成している）である］で示 される化合物である。

式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、２−（４−メトキンフェニル）−３−（４− ピリジル）−イミダゾ［１，２−ａｌ−ピリジンである。

他の好ましい化合物は、 ２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（２−メチル）ピリジル）イミダゾ ［１，２−ａ］コピリジン ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ： ｌピリジン：２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ ［１，２−ａ］コピリジン２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４ −ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ）ピリジン： ２−（４−ジメチル−アルキルアミノフェニル）−３−（４−ピリジル）イミダ ゾ［１，２−ａ］コピリジン ２−（４−メチル−アミノフェニル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２ −ａ］コピリジン ２−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２ −ａ］コピリジン ２−（４−アセトキンメチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）イミダゾｌ ：１．２−ａｌピリジン； ２−（４−（２−アセチルチオ）フェニル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［ １，２−ａ］コピリジン ２−（４−（２−アセチルチオ）フェニル）−３−（４−（２−メチル）ピリジ ル）イミダゾ［１，２−ａコピリジン。

２−（４−ピリジル）−３−（４−メチルスルフィニル）フェニル）イミダゾ［ １，２−ａ］コピリジン ２−（４−ピリジル）−３−（４−メチルチオフェニル）イミダゾ［１，２−ａ ］コピリジン２−（４−ピリジル）−３（４−メチルスルフィニル）フェニル） イミダゾ［１，２−ａｌピリジン： ６−（４−メトキシチオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾ［２，１− ｂ］オキザゾール。

６−（４−アセチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾ［２，１− ｂ］オキサゾール。

６−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５〜（４−ピリジル）イミダゾ［２ ，１−ｂ］オキサゾール： ７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）イミダゾ［］、、２−ａ ］ピリミジン：７−（４−メチルチオフェニル）〜６−（４−ピリジル）イミダ ゾ［１，２−ａ］ピリミジン。

７−（４−メチルスルフィニルフェニル）−６−（４−ピリジル）イミダゾ［１ ，２−ａ］ピリミジン； ６−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾ１２．１− ｂ］チアゾール。

６−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５〜（４−［２−メチル］−ピリジ ル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール： ６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダゾ［２，１−ｂ コチアゾール： ６−（４−Ｎ−ピロリツノフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダゾ［２， １−ｂ］チアゾール： ６−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メチル）ピリジル）−イミダ ゾ［２，１−ｂ］チアゾール： ６−（４−アセチルチオフェニル）−５−（４−（２−メチル）ピリジル）−イ ミダゾ［２゜１−ｂコチアゾール。

５−（４−アセチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾ［２，１ −ｂ］チアゾール： ５−（４−メチルスルフィニルフェニル）−６−（４−（２−メチル）ピリジル ）−イミダゾ［２，１−ｂコチアゾール；または ６−（４−ジメチルアルキルアミノフェニル）−５−（４−（２−メチル）ピリ ジル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；または上記化合物のいずれか１つ の薬学的に許容される塩である。

式（ｎ）の化合物に対する本発明のある好ましい実施態様において、Ｗは−ＣＲ 。

＝ＣＲ，−または−Ｎ＝ＣＲ７である。

本発明のある好ましい実施態様は、式（ｎ）［式中、Ｗは、−ＣＲ５＝ＣＲＴ− １−Ｎ＝ＣＲ，−１−８−または−〇−１ Ｒ２およびＲ３は水素、 Ｒ１およびＲ８の一方は４−ピリジルまたはＣｌ−２アルキル−４−ピリジル（ ただし、Ｒ８がＣ１−２アルキル−４−ピリジルの場合、アルキル置換基はピリ シン環の２位に位置する）であり、Ｒ１およびＲＯの他方は、（ａ）−置換フェ ニル（ここで、該置換基は、Ｃｌ−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミ ノ、チオール、ヒドロキシ、またはアシルチオ）：（ｂ）二置換フェニル（ここ で、該置換基は独立して、ＣＩ　−３アルキルアミ八Ｃ１−３ジアルキルアミノ 、Ｎ−ピロリツノ、またはＮ−ピペリジノ）、あるいは（Ｃ）二置換フェニル（ ここで、該置換基の一方は０１−３アシルチオであり、他方はＣ１−３アルコキ シまたはハロ）、あるいは（ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、 Ｃ１−３アルキルアミノ、ＣＩ　−３ジアルキルアミノであり、他方は、アシル チオ、アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニルまたはアシルオキシアルキ ルチオから選択される）である］で示される化合物である。

式（Ｉ［）のより好ましい化合物は、 Ｗが、−ＣＲ５＝ＣＲＴ−１−Ｎ＝ＣＲ，−であり：Ｒ１およびＲ８の一方が、 （ａ）−置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ３−３ジアルキルアミノまたは アシルチオ）： （ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基は独立して、Ｃ１−３アルキルアミ八 またはＣ１−３ジアルキルアミ／、Ｎ−ピロリジノ、またはＮ−ピペリジノ）： あるいは（Ｃ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方はアシルチオであり、 他方はＣ１３アルコキシまたはハロ）、あるいは （ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃｌ−３アルキルアミノ、 Ｃｌ−３ンアルキルアミノであり、他方は、アシルチオ、アルキルスルフィニル 、フェニルスルフィニルまたはアシルオキシアルキルチオから選択される）であ るようなものである。

式（Ｉ）、（ＩＩ）または（■）［式中、Ｒ３またはＲ６は、Ｃ１−３アルキル スルフイニル、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ２−５−２−ア ルケニル−１−スルフィニル、アルコキシアルキルスルフィニル、およびフェニ ルスルフィニル部分でありうる］で示される化合物が、インビボで、対応するア ルキルチオ型またはアルケニルチオ型に還元的に変換されるプロドラッグである ことに留意すべきである。

ここで使用されている「ハロ」という用語が意味するのは、すべてのハロゲン、 すなわちクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードであり、好ましくはフッ素であ る。

ここで使用されている「アリール」という用語が意味するのは、フェニル、また はナフチルであり、両方とも所望により、／＼ロゲン、Ｃｌ−３アルコキン、Ｃ １−３アルキルチオまたはＣ２−４アルキルで置換されている。

ここで使用されている「ヘテロアリール」という用語が意味するのは、５〜１０ 員環の芳香環系であり、１またはそれ以上の環は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群か ら選択される１またはそれ以上のへテロ原子を含む：例えば、キノリン、イソキ ノリン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、 トリアゾール、イミダゾールであるが、これらに限定されない；これらはすべて 所望により、１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−、アルコキシ、Ｃｌ−３アル キルチオまたはＣ２−４アルキル部分によって置換されている。

ｒＯＰＵＦＡ媒介疾患または疾患状態」という用語が意味するのは、多不飽和脂 肪酸の酸化、特にアラキドン酸代謝経路によって媒介（または変調）される疾患 状態である。リポキンゲナーゼ酵素やシクロオキシゲナーゼ酵素のような酵素に よるアラキドン酸の酸化は、特に、本発明が標的とするものである。このような 酵素としては、５−ＬＯ１１２−Ｌｏ、１５−ＬＯおよびＣｏが挙げられるが、 これらに限定されない；これらは、ＰＧＥ２、ＬＴＢ、、ＬＴＣ，、Ｌ　Ｔ　Ｄ 　４、プロスタグラン・ジン、トロンボキサン、およびプロストサイクリンを含 む（しかし、これらに限定されない）以下の媒介物質を生産する。

ｒＯＰＵＦＡ阻害量」という用語が意味するのは、インビボレベルのアラキドン 酸の酸化代謝物を還元する式（Ｉ）の化合物の有効量である。

ここで使用されている「スルフィニル」が意味するのは、対応するスルフィドの 酸化物である。ここで使用さねている「チオ」が意味するのは、スルフィドであ る。更に分類するために、式（１）の化合物のＲ１およびＲ０置換基の原子の構 造的結合を以下の表にまとめて示す。

Ｒ１またはＲｏ　構造的結合 本発明の別の態様は、了り−ルスルフィド、特にアルキルチオアリール官能基、 例えばメチルチオツボニル基の対応するスルホキシドへの新規な酸化である。こ こで、アリールスルフィドは、ヘテロ芳香族窒素を含む環系、例えばイミダゾー ル、トリアゾール、ピリミジン、ピリジン、６．７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロ ロ［２゜１−ａ］イミダゾール、２．３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］−チ アゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］オキサ ゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５．６．７．８−テトラヒドロイミ ダゾ［１，２−ａ］ピリジンまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン理系の上 で置換されている。この方法は高収率で行われ、スルホン副生成物の形成は最小 限である。この方法によれば、上記のスルフィドはｍ−クロロ過安思香酸などの 代替法より高収率で酸化される。また、この方法は、安価で容易に入手可能な試 薬である過硫酸カリウムまたはナトリウムを利用する。また、この方法は、毒性 の金属を利用しないので、反応生成物の精製および廃棄物の処分において利点を 与える。

過硫酸ナトリウムおよびカリウムはペルオキシ硫酸の塩である。より通常に使用 される他の過酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸は、アミンやピリジンをＮ−オキ シドに酸化することがよく知られている。過硫酸またはその塩が類似の反応性を 示し、それゆえ、ここに開示したような化合物は幾つかの窒素原子を含有してい るので、それらはこのような化合物の酸化に有用ではないと考えられる。さらに 、過硫酸ナトリウムおよびカリウムは、しばしばアニリン誘導体をアニリン−〇 −ス（１９５３年）、およびベールマン（Ｂｅｒｈｍａｎ）ら、ジャーナル・オ ブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　）、４３巻、 ４５５１頁（１９７８年）に開示）、広範囲のアルキルアミンをアルデヒドまた はケトンに酸化する際の共酸化剤として作用する（ベーコン（Ｂａｃｏｎ）ら、 ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ−（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　 ）　（Ｃ）、１３８４頁（１９６６年）を参照）ことが知られている。スリニバ サン（Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ）らは、本発明の化合物のように、メトキン、ニト ロ、アセチルおよびクロロなどの他の官能基を有するが、アミン窒素を含有しな い数多くのスルフィド化合物の酸化に式（Ｉ）、（Ｉｌ）および（ｍ）の化合物 に作用するだけでなく、それらの中間体や、ヘテロ環窒素原子を含有する他の環 系、例えばピリジン、イミダゾール、あるいは他の第３アミン部分にも作用する ことが見い出された。

好ましいアリールスルフィドは、フェニルスルフィド誘導体である。さらに好ま しいのは、アルキル置換されたアルキルスルフィド誘導体、例えばメチルまたは エチルチオである。アリールスルフィド部分が見い出されるヘテロ芳香族および 非芳香族の含窒素理系としては、ビロール、ピラゾール、イミダゾール、イミダ ゾリジン、ピラゾリノン、ピラゾリン、モルホリン、ピリジン、ピリジン、イン ドリジン、インドリン、プリン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、トリ アゾール、ピリミジン、ピペリジン、イソインドール、３Ｈ−インドール、ジノ リン、カルバゾール、フエナントラジン、フェナジン、イソチアゾール、イミダ ゾ［１，２−ｂコ［１，２，４］　トリアジン、トリアジン、ピリダジン、６． ７−ジヒド０−［５Ｈ］−ピ００−［２，１−ミコイミダゾール、２，３−ジヒ ドロイミダゾ［２，１−ｂコーチアゾール−１−オキシドまたは１，１−ジオキ シド、イミダゾ−［２，１−ｂ］チアゾール；２．３．４．５テトラヒドロ−イ ミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール−１−オキシドまたは１，１−ジオキシド、イ ミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン５．６ ．７．８−テトラヒドロイミダゾ−［１，２−ａ］ピリダジンまたはイミダゾ［ １，２−ｂ］ピリミジン理系が挙げられるが、これらに限定されない。多環系の 場合のアリールスルフィド基は、飽和または不飽和のいずれの環に結合していて もよい。

好ましくは、窒素へテロ環系は、イミダゾール、ピロール、２．３−ジヒドロイ ミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−１− オキシドまたは１．１−ジオキシド、イミダゾ［１，２−ａ〕ピリダジン６．７ −シヒドロー［５Ｈ’ｌ−ピロロ［２，１−ミコイミダゾールまたはイミダゾー ルである。酸化の詳細は、さらに本明細書の合成化学の項で説明されている。

より好ましいのは、２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）− ６，７−ジヒドロ［５Ｈ］ピロロ［１，２−ミコイミダゾールの対応するメチル スルホニル誘導体への酸化である。最も好ましいのは、過硫酸ナトリウム酸化剤 の使用である。

２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリノル）−７−オキソ−５，６− シヒドロー［７Ｈ］−ピロロ［１，２−ミコイミダゾール、５．６−シヒドロー ２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−［７Ｈ］−ビＯ口［１ ，２−ａコイミダゾール−７−オール、および５．６−ジヒドロ−７，７−ンフ ルオロー２−（４−メトキンフェニル）−３−（４−ピリジル）−［７Ｈ］−ピ ロロ［１，２−ミコイミダゾールは、ギャラガー（Ｇａｌｌａｇｈｅｒ）ら、テ トラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３０巻 、４８号、６５９９−６６０２頁（１９８９年）に開示されている。その全開示 内容は、ここで参照して援用する。これら３つの化合物の薬学的に許容される塩 の調製は、ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）らの方法（米国特許第４．１７５．１２７ 号（１９７９年１１月２０日付で発行）、その開示内容は、ここで参照して援用 する）などの公知の技術によって行うことができる。

式（ｍ）のすべての化合物およびその薬学的に許容される塩は、ＷがＣＲ５＝Ｃ Ｒ７−１−Ｎ＝ＣＲ７−１−８−または−Ｏ：ならびに、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ３およ びＲ７が、独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルの場合、ここに記載の式（Ｉ） に白まれるが、その調製はベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）らの米国特許出願第０７／ ３６５．３４９号（１９８９年６月１３日付で出願）およびベンダー（Ｂｅｎｄ ｅｒ）らのＰＣＴ出願第ＬＩＳ／９０１０３３６７号（１９９０年６月１２日付 で出願）に記載のように行うことができる。これらの全開示内容は、ここで参照 して援用する。

式（ｎ）のすべての化合物およびその薬学的に許容される塩の調製は、ベンダー （Ｂｅｎｄｅｒ）らの米国特許出願第０７／３６５．３４９号（１９８９年６月 １３日付で出願）およびベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）らのＰＣＴ出願第ＰＣＴ　Ｌ ＩＳ／９０１０３３６７号（１９９０年６月１２日何で出願）に記載の容易に利 用できて理系に適用可能な類似の方法を用いて当業者が行いうる。

式（ＩＩ）の特定の置換基を合成する該類似の方法は、ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ ）らの米国特許第４．１７５．１２７号（１９７９年１１月２０日付で発行）、 ベンダー（Ｂｅ＋ｘｌｅｒ）らの米国特許出願第０７／１０６．１９９号（１９ ８７年７月１０日付で出願）またはベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）らの米国特許第４ ．８０３．２７９号（１９８９年２月９日付で発行）、およびアダムズ（Ａｄａ ｍｓ）らの米国特許第４．７１９．２１８号（１９８８年１２月１日付で発行） に開示されている。これらの全開示内容は、ここで参照して援用する。

式（ｎ）の残りすべての化合物の調製は、下記の実施例で概説した手順に従って 当業者が行うことができる。

式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ｇ）および式（Ｈ）のすべての 化合物は、式（ｎ）の化合物の調製における中間体として有用である。式（Ｃ） 、式（Ｄ）、式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ｇ）および式（Ｈ）のすべての化合物の 調製は、下記の実施例で概説した手順に従って当業者が行うことができる。

薬学的に許容される塩およびその調製は、製剤学分野の当業者によく知られてい る。式（Ｉ）または式（ｎ）の化合物の本発明に有用な薬学的に許容される塩と しては、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸 塩、エタン−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸 塩、臭化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩が挙げられるが、これらに限定されな い。

式（１）または式（ＩＩ）の化合物の好ましい薬学的に許でさイする塩としては 、塩酸塩および臭化水素塩が挙げられるが、このような塩はベンダー（Ｂｅｎｄ ｅｒ）らの米国特許第４．１７５．１２７号（１９７９年１１月２０日付で発行 ）の方法などの公知の技術によって調製することができる。

本発明の化名物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、ラセミ体および光 学活性体の形で存在しうる。これら化合物のすべては、本発明の範囲内に包含さ れる。

中間体の式（Ｃ）で示される化合物は、構造式：によって表されるか、あるいは その薬学的に許容される塩である。式中、Ｗは、−ＣＲ，＝ＣＲ，−１−Ｎ＝Ｃ Ｒ，−１−８−または−〇−１Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、独立して、−Ｈ またはＣｌ−２アルキル：Ｘは、ａ）４−ピリジルまたはモノーＣＩ−４アルキ ル置換ピリジル：あるいはｂ）−置換フェニル（ここで、該置換基は、ハロ、Ｃ ｌ−３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−、アルキルチオ、Ｃ１−４アルキル、ア ルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルキルチオアルキル チオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、アルキルカルボニルアルキルチオ、カルボアル コキシアルキルチオ、Ｃｌ−３ジアルキルアミノ、ＣＦ、、Ｎ−ＣＣｌ−５アル キル）−Ｎ−（ＣＩ−３アルカンアミド）、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、 プロパー２−エン−１−オキシまたは２．２．２−トリハロエトキシから選択さ れる）。

（Ｃ）二置換フェニル（ここで、該置換基は同一であり、ハロ、Ｃｌ−３アルコ キン、Ｃ１−３アルキルチオ、ＣＩ−３アルキルアミノ、Ｃ１３ジアルキルアミ ノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、２．２．２−トリハロニドキノ、プロパ ー２−エン−１−オキシ、またはヒドロキシから選択される）。

（ｄ）二置換フェニル（ここで、該買換基は同一ではなく、独立して、ハロ、Ｃ ｌ−３アルキルアミ六ニトロ、Ｎ（ＣＩ−ｓアルキル）−Ｎ−（Ｃ，−３アルカ ンアミド）、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、またはＮ−ピペリジ ノから選択される）、あるいは （ｅ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃｌ−３アルコキン、ヒド ロキシ、Ｃ１，３アルキルチオ、２．２．２−）リハロエトキンまたはプロパー ２−エン−１−オキシでなければならず、他方の置換基は独立して、ハロ、ｃ、 −３アルキルアミノ、二ｈｏ、Ｎ−（ＣＩ−３７／ｌ／キル）−Ｎ−ＣＣ＋−ｓ フルカンアミド）、ＣＩ−ｓシフルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、またはＮ−ピ ペリジノから選択される）。

式（Ｄ）の中間体化合物は、構造式 によって表されるか、あるいはその薬学的に許容される塩である。式中、Ｗは、 −ＣＲ５＝ＣＲ７−１−Ｎ＝ＣＲフー、−８−または−〇−１Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ およびＲ７は、独立して、−ＨまたはＣ１，アルキル。

Ｙｌは、Ｎ−（ＣＩ−ｓアルカノイル）、Ｎ−（Ｃ，−、アルコキノカルボニル ）、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−フェノキノカルボニル、Ｎ−フェニルアセチル、また はＮ−ベンゾイルオキ７カルボニルで置換された４−（１，４−ジヒドロ）ピリ ジル：Ｙ、は、（ａ）−置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１−３アルキル チオ、Ｃ３−３アルコキシ、ハロ、Ｃｌ−４アルキル、ヒドロキシ、アルケニル チオ、フェニルチオ、アルコキンアルキルチオ、アルキルチオアルキルチオ、ア ルキルカルボニルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、ｃｌ−３ジア ルキルアミ人ＣＦ３、Ｎ−（Ｃ，−３アルキル）−Ｎ−（ＣＩ−ｓアルカンアミ ド）、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、プロパー２−エン−１−オキ入または ２．２．２−トリハロエトキシ）：（ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基は 同一であり、ハロ、Ｃｌ−３アルコキシ、Ｃｌ−３アルキルチオ、アルケニルチ オ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルキルチオアルキルチオ、Ｃｌ −３ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジへＮ−ピペリジノ、２．２．２−トリハロ エトキシ、プロパー２−エン−１−オキシ、またはシトロキンから選択されるか 、あるいは該置換基は共にメチレンジオキシ基を形成している）：あるいは （Ｃ）二置換フェニル（ここで、該置換基は独立して、自−３アルキルチオ、ｃ ｌ−３アルコキシ、ハ咀Ｃ１−４アルキル、Ｎ　−（Ｃ１−３アルキル）−Ｎ− （ＣＩ−３アルカンアミド）、Ｃ３−、ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、ま たはＮ−ピペリジノ）、あるいは （ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、ＣＩ４アルコキン、ヒドロ キシ、Ｃｌ−３アルキルチオ、２．２．２−トリハロエトキシまたはプロパー２ −エン−１−オキシでなければならず、他方の置換基は独立して、ハロ、Ｎ（Ｃ Ｉ−ｓアルキル）−Ｎ−（ＣＩ−３アルカンアミド）、Ｃｌ−３ジアルキルアミ ノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノから選択される）、あるいは（ｅ）二 ｆｔｍフェニル（ここで、該置換基の一方は、ＣＩ　−３アルコキシ、ハロ、Ｃ Ｉ　−３ノアルキルアミノでなければならず、他方は、アルケニルチオ、フェニ ルチオ、アルコキシアルキルチオ、またはアルキルチオアルキルチオから選択さ れる）。

式（Ｅ）の中間体化合物は、構造式 ［式中、Ｗは、−ＣＲ５＝ＣＲ７−１−Ｎ＝　ＣＲ７−１−８−または−〇−９ Ｒ２、Ｒ８、Ｒ３およびＲ７は、独立して、−ＨまたはＣ３−２アルキル：Ｚｌ およびＺｏの一方は、Ｎ（ＣＩ−ｇアルカノイル）、Ｎ−（ＣＩ−ｓアルコキン カルボニル）、Ｎ−・ベンゾイル、Ｎ−フェノキシカルボニル、Ｎ−フェニルア セチル、またはＮ−ペンンルオキシカルボニルで置換された４−（１，２−ジヒ ドロ−２−アルキル）ピリジルてあり、ＺｌおよびＺｏの他方は、＜ａ）−置換 フェニル（ここで、該置換基は、Ｃｌ−３アルコキン、ハロ、Ｃｌ−４アルキル 、Ｃ１−３アルキルチオ、アルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキンアルキル チオ、アルキルチオアルキルチオ、Ｎ−（Ｃ，、アルキル）−Ｎ−（ＣＩ−３ア ルカン了ミド）、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、ＣＦ３、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピ ペリジノ、プロパー２−エン−１−オキシまたは２．２．２−トリハロエトキシ から選択される）。

（ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基は独立して、Ｃ１３アルキルチオ％Ｃ １−３アルコキ／、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｎ−（Ｃ，、アルキル）−Ｎ−（ ＣＩ−３アルカンアミド）、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、また はＮ−ピペリジノから選択される）。

（ｃ）、Ｔｌ１ｔ換フェニル（ここで、該置換基は同一であり、ハロ、Ｃ１−３ アルコキソ、Ｃ１−３ンアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオ２、　２．　２ −トリハロエトキノ、またはプロパー２−エン−１ーオキシ、アルケニルチオ、 フェニルチオ、アルコキンアルキルチオ、またはアルキルチオアルキルチオ選択 されるか、あるいは該置換基は共にメチレンジオキシ基を形成している）。

（ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃ，−、アルコキン、ＣＩ −３アルキルチす、２．　２．　２−トリハロエトキ／またはプロパー２−エン −１−オキシでなければならず、他方の置換基は独立して、ハロ、Ｎ（ＣＩ−ｓ アルキル）−Ｎ−（ＣＩ−ａアルカンアミド）、ＣＩ−３ジアルキルアミノ、Ｎ −ピロリジノ、またはＮ−ピペリジノから選択される）： （ｅ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、ｃｌ−３アルコキシ、ハロ 、またはＣＩ−３ジアルキルアミノでなければならず、他方の置換基は、アルケ ニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ、またはアルキルチオアルキ ルチオから選択される）］で表されるか、あるいはその薬学的に許容される塩で ある。

式（Ｆ）の中間体化合物は、構造式。

［式中、Ｗは、−ＣＲ５＝ＣＲ７−、＝Ｎ＝ＣＲフー、−Ｓ−または−〇−。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ，およびＲ７は、独立して、−ＨまたはＣ，−２アルキル。

Ｒ１。はＣ，−４アルキル、および Ｘ２は４−ピリジルまたはモノ−０１−４アルキル置換ピリジル，あるいは（ａ ）−置換フェニル（ここで、該置換基は、フルオロ、クロロ、ＣＩ−３アルコキ シ、ＣＩ−４アルキル、Ｃ１−３アルキルチオ、アルケニルチオ、フェニルチオ 、アルコキノアルキルチオ、アルキルチオアルキルチオ、Ｃ１−、ジアルキルア ミノ、ＣＦ３、ｃＩ−３アルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、プ ロパー２−エン−１−オキシまたは２．　２．　２−トリハロエトキシから選択 される）。

（ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基は同一であり、フルオロ、クロロ、Ｃ 　Ｉ　−　３アルコキノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピ ペリジノ、２．２。

２−トリハロエトキン、プロパー２−エン−１−オキシ、アルケニルチオ、フェ ニルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルキルチオアルキルチオから選択される ）：（Ｃ）二置換フェニル（ここで、該１換基は独立して、フルオロ、クロロ、 ｃＩ−４アルキルアミノ、Ｃｌ−３ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、または Ｎ−ピペリジノから選択される）：あるいは （ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃｌ−３アルコキシ、２． ２．２−トリハロエトキシまたはプロパー２−エン−１−オキシでなければなら ず、他方の置換基は独立して、フルオロ、クロロ、Ｃ１−、アルキルアミノ、Ｃ ｌ−３ンアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノから選択される ）：あるいは（ｅ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃｌ−３アル コキシ、フルオロ、クロロ、Ｃｌ−３アルキルアミノ、またはＣ１−３ジアルキ ルアミノでなければならず、他方は、アルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキ ノアルキルチオ、またはアルキルチオアルキルチオから選択される）］で表され る。

式（Ｇ）の中間体化合物は、構造式 によって表されるか、あるいはその薬学的に許容される塩である。式中、Ｗは、 −ＣＲ５＝ＣＲ，−１−Ｎ＝ＣＲＴ−１−８−または−〇−１Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ およびＲ７は、独立して、−ＨまたはＣ１−２アルキル、およびＶｌまたは■。

の一方は４−ピリジルまたはＣ１−４アルキル−４−ピリジル（ただし、〜ｒ１ が０１−４アルキル−４−ピリジルの場合、アルキル置換基はピリジン環の２位 に位置する）であり、■１および■。の他方は、（ａ）−置換フェニル（ここで 、該置換基はメルカプト）、あるいは（ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基 の一方はメルカプトでなければならず、他方は、メルカプト、Ｃｌ−３アルコキ ノ、ハロ、ニトロ、Ｃｌ−１アルキル、２，２゜２−トリハロエトキン、プロパ ー２−エン−１−オキシ、Ｃｌ−３アルカノアミド、Ｎ−０１−３アルキル−Ｃ １−３アルカンアミド、Ｃｌ−３ンアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ− ピペリジノから選択される）から選択される。

式（Ｈ）の中間体化合物は、構造式 ［式中、Ｗは、−ＣＲ５＝ＣＲ７−１−Ｎ＝ＣＲＴ−１−８−または−０−１Ｒ ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、独立して、−ＨまたはＣ１−２アルキル：および Ｘｌは、 （ａ）−置換フェニル（ここで、該置換基は、フルオロ、クロロ、Ｃｌ−３アル コキシ、Ｃ３−４アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、ＣＦ３、Ｃ１−３アル キルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、プロパー２−エン−１−オキシ 、２．２．２−トリフ１０エトキン、Ｃｌ−３アルキルチオ、アルケニルチオ、 フェニルチオ、アルコキンアルキルチオ、またはアルキルチオアルキルチオから 選択される）。

（ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基は同一であり、フルオロ、クロロ、Ｃ １３アルコキノ、Ｃｌ−３ジアルキルアミ人Ｎ−ビロリン／、Ｎ−ピペリジノ、 ２．２゜２−トリハロエトキノ、プロパー２−エン−１−オキ７、Ｃ１−３アル キルチオ、アルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキノアルキルチオ、またはア ルイルチオアルキルチオから選択される）。

（Ｃ）二置換フェニル（ここで、該置換基は独立して、フルオロ、クロロ、ＣＩ 　−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミバＣ３−３ジアルキルアミノ、Ｎ− ピロリン八またはＮ−ピペリジノから選択される）、あるいは（ｄ）二置換フェ ニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃｌ−３アルコキン、２．２．２−トリハロ エトキンまたはプロパー２−エン−１−オキシでなければならず、他方の置換基 は独立して、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１３ジアルキルア ミ／、Ｎ−ピロリン八またはＮ−ピペリツノから選択される）。

（ｅ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃｌ−３アルコキノ、フル オロ、クロロまたはＣｌ−３アルキルアミノでなければならず、他方の置換基は 独立して、アルケニルチオ、Ｃ１−３アルキルチオ、フェニルチオ、アルコキン アルキルチオ、またはアルキルチオアルキルチオから選択される）から選択され る］で表されるか、あるいはその塩である。

本発明の方法において、式（ＩＩ）の化合物を製造するのに有用な付加的な中間 体化合物は、下記の式（ｎａ）および（ＩＩ　ｂ）の化合物である。また、ここ でさらに詳細に説明するように、式（ｎ）の化合物のすべてが本発明の方法に有 用であるのに対し、式（１１）で示される化合物の幾つかは式（ＩＩ）で示され る他の化合物の調製における中間体としても有用である。

合成実施例て使用されているように、「式（Ａ）」という用語は、式［式中、Ｘ は、式（Ｃ）と同定義の一置換または二置換フェニル、４−ピリジルおよびモノ −０１−４アルキル置換−４−ピリジルからなる群から選択される。およびＸｌ はＣＩまたはＢｒなどのハロゲンであるコで示される化合物を意味する。

合成実施例で使用されているように、「式（Ｂ）」という用語は、式。

［式中、Ｗは、−ＣＲａ＝ＣＲ，−１−Ｎ＝ＣＲ７−１−８−または−〇−９お よびＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、独立して、−ＨまたはＣ１−、アルキルで あるコで示される化合物を意味する。

式（Ｉｌａ）の化合物は、構造式： ［式中、Ｗ３は、−ＣＲ５＝ＣＲ７−１−Ｎ　＝　ＣＲＴ−１−８−または−〇 −：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、独立して、−ＨまたはＣ１−２アルキル、 およびＲ１およびＲ６の一方は４−ピリジルまたはＣ１−４アルキル−４−ピリ ジルであり、Ｒ１およびＲ８の他方は、 （ａ）−ｆｉｆ換フェニル（ここで、該置換基はＣｉ３アルキルスルフィニル） 。

（ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方はＣ１−３アルキルスルフイニ ルであり、他方は、ＣＩ　−３アルキルスルフイニル、ＣＩ−、アルキル、ニト ロ、Ｎ−Ｃｌ−３−アルカンアミド、Ｎ−（Ｃ，−、アルキル）−Ｎ−（ＣＩ− ３アルカンアミド）、Ｃ１−３ンアルキルアミ八Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジ ノ、ハロ、Ｃｌ−３アルコキン、２，２゜２−トリハロエトキン、またはプロパ ー２−エン−１−オキシから選択される）であるコで表される。

合成実施例で使用されているように、［式（ｎｂ）Ｊという用語は、式・［式中 、Ｗ２は、−ＣＲｓ＝　ＣＲＴ−２−Ｎ＝ＣＲＴ−１−８−または−〇−：Ｒ３ 、Ｒ５、Ｒ７およびＲｏは、独立して、−ＨまたはＣ０−２アルキル。

Ｒ１またはＲｏの一方は４−ピリジルであり、他方は、（ａ）フェニルまたは一 置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃｒ−Ｓアルコキ シ、ハロ、ｃｌ−４アルキル、アルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアル キルチオ、アルキルアルキルチオ、Ｎ（Ｃｒ−ｓアルキル）−Ｎ−（Ｃｒ−ｓア ルカンアミド）、Ｃｒ−ｓジアルキルアミノ、ＣＦ３、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピ ペリジノ、プロパー２−エン−１−オキシ、２，２．２−トリハロエトキシ、ア ルキルカルボニルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、フェニルチオ 、アルコキシアルキルチオ、またはアルキルチオアルキルチオから選択される） ；あるいは（ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基は独立して、Ｎ（Ｃｒ−ｘ アルキル）−Ｎ−（Ｃｒ−３アルカンアミド）、Ｃ１３ジアルキルアミノ、Ｎ− ピロリジノ、またはＮ−ピペリジノから選択される）： （Ｃ）二置換フェニル（ここで、該置換基は同一であり、ハロ、Ｃ３−、アルコ キシ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ３−、アルキルチオ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ −ピペリジノ、２、２．２−トリハロエトキシ、プロパー２−ニレ−１−オキシ 、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチ オ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ、またはアルキルチオアルキルチオ から選択される）。

（ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃｌ−３アルキルチオ、Ｎ −（Ｃｒ−３アルキル）−Ｎ−（Ｃｒ−ｓアルカンアミド）、Ｃ１−３ジアルキ ルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、またはＮ−ピペリジノであり、他方の置換基は、Ｃ ２−５−１−アルケニル−１−チオ、Ｃ５−５〜２−アルケニル−１−チオ、フ ェニルチオ、アルキルカルボニルアルキルチオ、カルボアルコキンチオ、アルコ キンアルキルチオ、またはアルキルチオアルキルチオ）から選択される］で示さ れる化合物またはその塩を意味する。

式（汀）の化合物は以下のスキーム１に従って調製することができる：スキーム １ 式（Ｃ）　□　式（Ｈ）　□式（ＩＩ）すべての必要な〕−アリール−２−ハロ ーエタノン式（Ａ）化合物［式中、ＸｌはＣＩまたはＢｒなどのハロゲンであり 、Ｘは、−置換または二置換フェニル、４−ピリジル、およびアルキル置換４− ピリジルからなる群から選択されるコは、当該分野で公知であるか、あるいは対 応する置換１−フェニルエタノンまたは１−（４−ピリジル）エタノン（市販さ れているか、あるいは当該分野で公知）を、酢酸、４８％臭化水素酸、またはク ロロホルムなどのハロゲン化炭素溶媒中で、１当量のハロゲン、好ましくは臭素 で処理することによって調製される。例えば、ラングレイ（Ｌａｎｇｌｅｙ）、 オーガニック・シンセンス・カレンダ（Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、　Ｃａ１１．　）、 １巻、１２７（１９４４年）およびタウリンスら、ジャーナル・オブ・ヘテロサ イクリック・ケミストリー（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｗ、’） 、７巻、１１３７頁（１９７０年）を参照。あるいは、−置換および二置換］、 −フェニル−２−クロロ−エタノン式（Ａ）化合物は、対応する一置換または二 置換ベンゼンを、ヨシ（Ｊｏｓｈｉ）ら［ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリッ ク・ケミストリー（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、　）、１６巻 、１１４１頁（１９７９年）］の方法により、２−クロロアセチルクロリドおよ び塩化アルミニウムでフリーデル・クラフッ（Ｆｒｉｅｄｅｌ　Ｃｒａｆｔｓ） アンル化することによって調製することができる。これらの方法により、式（Ａ ）［式中、Ｘは４−ピリジル、モノ−０１−４アルキル置換ピリジル、−置換フ ェニル（式（Ｃ）と同定義）、または二１換フェニル（式（Ｃ）と同定義）コの 化合物が調製される。

上で定義した式（Ｃ）の化合物は、以下の部類の式（Ｂ）化合物［式中、Ｒ２、 Ｒｓ、Ｒ６、またはＲ１は水素であるか、あるいは１またはそれ以上の０１−２ アルキル基である］から調製される；すなわち、 １．２−アミノ−（１，３）−オキサゾール（Ｗ＝Ｏ）：２．２−アミノ−（１ ，３）−チアゾール（Ｗ＝Ｓ）；３．２−アミノピリジン（Ｗ＝−（Ｃ−Ｒｓ） ＝（Ｃ−Ｒ））−）：および４、２−アミノピリミジン（Ｗ＝−（Ｎ＝ＣＲｔ） −）必要な式（Ｂ）化合物は市販されているか、あるいは当該分野で公知であり 、当業者が容易に調製することができる。

式（Ｂ）化合物は、１−了り−ルー２−ハローニタ２ン式（Ａ）化合物と反応さ せると、アルキル化、次いで脱水環化によって式（Ｃ）化合物を与える。このよ うにして、以下の部類の式（Ｃ）化合物が調製される：１　イミダゾ［２，１− ｂコオキ＋ゾール（Ｗ＝Ｏ）；２　イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（Ｗ＝Ｓ ）。

３、　イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ：／（Ｗ＝−（Ｃ−Ｒ５）＝（Ｃ−Ｒ？） −）；４　イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（Ｗ＝−（Ｎ　＝　ＣＲＴ）−） 式（Ｃ）化合物を形成する反応は、クロロホルムやトルエンなどの非極性溶媒中 で、またはジメチルホルムアミドやアセトニトリルなどの極性の非プロトン溶媒 中で行う。アルキル化は、１〜４当量の塩基、例えば炭酸ナトリウム粉末または トリエチルアミンの存在によって容易になり、脱水環化は（室温から還流の間で ）加熱するか、あるいは溶媒を除去し、残渣を水または希酸水溶液中で還流する ことによって容易になる。

式（Ｃ）で示される化合物は、アルキルリチウム化合物で処理すると、金属化に よって対応するリチウム試薬になる。次いで、リチウム中間体は、過剰のハロゲ ン化マグネシウムまたはハロゲン化亜鉛エーテル溶媒和物で処理すると、金属交 換反応によって対応する有機金属試薬になる。この有機金属試薬に、４−ブロモ 、４−ヨードピリジン、または４−ヒドロキシピリジンのトリフレート（ｔｒｉ ｆｌａｔｅ）エステル（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシピリジン）を 、ヘキサメチル−ホスホロアミドと共に、パラジウム（０）触媒、例えばテトラ キス（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウムの存在下で、あるいは所望によ り、塩化リチウムおよび塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、パラジウム （ＩＩ）触媒、例えばＰｄＣｌ２（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブ タン）触媒を用いて、添加すると、対応する式（ＩＩ）化合物を与える。［クマ ダ（Ｋｕｍａｄａ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　 Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２２巻、５３１９頁（１９８１年）を参照］。

上で定義した式（Ｆ）の化合物は、対応する式（Ｉ［）化合物の中間体であり、 適当な式（Ｃ）化合物［式中、Ｘは４−ピリジルまたはモノアルキル置換４−ピ リジルである〕を、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、リチウ ム化試薬（例えば、Ｓ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウム）で金属化し 、次いでトリアルキルスズハライドで処理することによって調製される。これら の式ＣＦ）化合物は、式（ｎ）化合物［式中、Ｒ，は４−ピリジルまたはモノア ルキル置換４−ピリジルであるコを調製するために用いられる；すなわち、アダ ムズ（Ａｄａｍｓ）らの米国特許第４．７１９．２１８号（１９８８年１２月１ 日付で発行）およびアダムズ（Ａｄａｍｓ）らの米国特許出願第０７／２５５． ８１６号（１９８８年１０月１１日付で出願）：現在は米国特許第５．００２． ９４２号（１９９１年３月２６巳付で発行）に記載の方法によって、あるいは塩 化リチウムおよび添加されたトリエチルアミンなどの塩基の存在下でパラジウム （ＩＩ）触媒を用いることによって、１モル当量の式（Ｆ）化合物を、好ましく は１０％へキサメチル−ホスホロアミド（ＨＭＰＡ）および１〜１０モル％のパ ラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジ ウム）を含む不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、−置換または二置 換フェニルプロミド、トリフレート（ｔｉｆｌａｔｅ）、または好ましくはヨー シトの過剰溶液に添加する。トリフレート前駆体は、ピリノンまたはトリエチル アミンなどの塩基の存在下、無水トリフルオロスルホン酸で処理することによっ て、対応する置換フェノールから調製される。

式（■）［式中、ＲおよびＲ８のいずれかは４−アルキル置換ピリジルである］ の化合物もまた、この経路で調製される。あるいは、式（ｎ）の化合物は、アリ ールまたはへテロアリールトリアルキルスズ化合物を、同様の条件下で、式（Ｈ ）化合物およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムの混合物 と同様に反応させることによって調製してもよい。式（Ｆ）、および（Ｈ）化合 物に対する反応条件では、例えば、置換アミンおよび硫黄置換化合物が酸化され ずに保護されることが必要である。すなわち、Ｎ−（ＣＩ−３アルキル）−Ｎ− （ＣＩ−ａアルカンアミノ）など、それゆえ、これらの反応の最終生成物が、す べて所望により、付加的な酸化／アシル化などの操作に付される。ここで使用す る際、式（Ｃ）の化合物が（−置換または二置換）フェニルであるＸを有する場 合、このフェニルは、ヒドロキシ、臭素、またはヨウ素以外で置換され、式（Ｈ ）の化合物を与えなければならない。

また、式（Ｃ）の化合物は、過剰の臭素で処理すると、ブロモ誘導体（式（Ｈ） の化合物）を与え（ここで、式（Ｃ）化合物のフェニル上の置換基は、ヨウ素、 臭素、水素、ヒドロキシまたはニトロ置換基以外のもので置換されている）、約 ３当量の重炭酸ナトリウムの存在下にて、Ｐｄ（ＰｈｚＰ（ＣＨｚ）＊−ＰＰｈ ２）ＣＬまたはＰｄ（ＰＰｈｘ）ｎなどのパラジウム触媒を含むピリジンホウ酸 ＣＢ（○Ｈ）２−４−ピリジル］に、比率３：１のＤＭＥ（ジメチルエタン）／ Ｈ２と共に還流条件下で約１２時間にわたって添加する。ピリジン−４−ホウ酸 は、ホウ酸トリエチルでアニオンを捕捉しながら、ｎ−ブチルリチウムと反応さ せ、ホウ酸エステルを酸加水分解することによって、４−ブロモピリジンから調 製される。この方法は、フィッンヤ−（Ｆｉｓｃｈｅｒ）およびハビニガ（Ｈａ ｖｉｎｉｇａ）の方法［レフイニル・デ・トラバウクス・キミクＸスーデス・ベ イズ−バス（Ｒｅｃ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｍ、　ｐａｙｓ　Ｂａ５）、８４巻 、４３９頁（１９６５年）コに類似している。ブロモピリジンのホウ酸によるカ ップリングに関する付１１巻、４７５５頁（１９８５年）である。

また、ブロム化された式（Ｃ）化合物（式（Ｈ）化合物）は、ｎ−ＢｕＬｉを用 いたハロゲン−金属交換反応およびＭｇＢｒ２を用いた金属交換反応に続いて、 二配位パラジウム（Ｉ［）触媒またはＮ　ｉ　（ＩＩ）Ｃ］　ｚ（１，２−ビー ジフェニル−ホスフィノ）エタン）触媒の存在下にて、置換ハロベンゼン、好ま しくはヨウ化物にカップリングさせると、式（Ｉｔ）の化合物の所望の位置異性 体が得られる。［ブリッジエン（Ｐｒｉｄｇｅｎ）、ジャーナル・オブ・オーガ ニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、４７巻、４３１９頁 （１９８２年）を参照］。

しかし、Ｘが４−モノＣ１−４アルキルピリジルまたは４−ピリジル以外の場合 に誘導された式（Ｃ）化合物のマグネ／ラムまたは亜鉛誘導体は、上記のパラジ ウム（ＩＴ）またはＮ１（１１）触媒の存在下にて、置換４−ハロピリノンにカ ップリングさせて、式（ＩＩ）の最終的な所望の化合物を得てもよい。

Ｒがフェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ１が４−ピリジルである式（ｎ）の 化合物は、好ましくは、ラントス（Ｌａｎｔｏｓ）ら［欧州特許出願第２０３． ７８７号（１９８６年３月１２巳付で公開）：その開示内容は、ここで参照して 援用する］の方法の変法によって、２段階で調製される。

上で定義された式（Ｄ）の化合物はＮ−（置換カルボニル）−１，４−ジヒドロ ピリノンである。式（Ｄ）化合物は、ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）ら［米国特許第 ４．８０３．２７９号（１９８９年２月９日付で発行）コ　、アダムズ（Ａｄａ ｍｓ）ら［米国特許第４．７１９．２１８号（１９８８年１２月１日付で発行） コおよびアダムズ（Ａｄａｍｓ）ら［米国特許第５．００２．９４２号（１９９ １年３月２６巳付で発行）］の方法によって、上記の部類１．２．３、および４ の対応する式（Ｃ）化合物を置換カルボニルピリジニウム塩で処理することによ って調製される。

このピリジニウムは、置換カルボニルハライド（例えば、ア／ルハライド、アロ イルハライド、アリールアルキルハロホルメートエステル、または好ましくは、 アルキルハロホルメートエステル、例えばアセチルプロミド、ベンゾイルクロリ ド、ベンジルクロロホルメート、あるいは好ましくはエチルクロロホルメート） を、ピリジン中、またはピリジンを加えた塩化メチレンなどの不活性溶媒中にお ける式（Ｃ）化合物の溶液に添加することによって、予め形成するか、あるいは 好ましくは、その場で調製すればよい。

上で定義した式（Ｅ）の化合物は、生成物である式（ＩＩ）化合物におけるＲ８ またはＲ８の一方がモノ−アルキル置換ピリノルである式（ｎ）化合物の調製に おける中間体として役立つ。式（Ｅ）の化合物はＮ−（置換カルボニル）−４− （１，２−ジヒドロ−２−アルキル）ピリジンであり、コミンズ（（ａｍｉｎｓ ）ら［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ ｅｍ、　）、４７巻、４３１５頁（１９８２年）］の方法、すなわち、テトラヒ ドロフランなどの乾燥エタノール性溶媒中における適当な式（■ｂ）化合物を、 （０℃以下の）低温にて、置換カルボニルハライド（例えば、アノルハライド、 アロイルハライド、アリールアルキルハロホルメートエステル、または好ましく はアルキルハロホルメートエステル）で処理し、続いてアルキルグリニヤ試薬で 処理することによって調製される。

式（Ｄ）および式（Ｅ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の調製における中間体 として役立ち、ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）ら［米国特許第４．８０３．２７９号 ］：アダムズ（Ａｄａｍｓ）ら［米国特許第４．７１９．２１８号（１９８８年 １２月１日付で発行）］およびアダムズ（Ａｄａｍｓ）ら［米国特許第５．００ ２．９４２号（１９９１年３月２６巳付で発行）］に記載の方法によって、脱ア シル化および穏やかな酸化剤を用いた酸化により、式（Ｉ［）の化合物に変換さ れる。

典型的な酸化系は、還流する不活性溶媒または混合溶媒（例えば、デカリン、デ カリンおよびジグリム、ｐ−クメン、キシレン、メシチレン）中の硫黄であり、 あるいは好ましくは、ｏ２ガスを供給した還流状態の第３ブタノール中における カリウム第３ブトキシドを１５分間用いると、対応する式（ＩＩ）の化合物が得 られる。

式（］ＩＩの化合物は、必要に応じて、還元し、加水分解し、酸化し、脱メチル 化し、あるいはアシル化して、この合成経路で製造される他の所望の式（ＩＩ） 化合物を製造してもよい。

Ｒ，が置換フェニルまたは４−ピリジルであり、Ｒｏは４−ピリジルである式（ ＩＩ）化合物の位置異性体は、Ｘが４−ピリジルである式（Ｃ）の化合物から得 られる。

Ｘが４−ピリジルまたは２−アルキル−４−ピリジルである式（Ｃ）の化合物は 、上記の式（Ｃ）で示される他の化合物を調製するのに用いる手順により、式（ Ａ）［式中、Ｒは４−ピリジルまたは２−アルキル−４−ピリジルコのアルキル 置換または非置換の４−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩［タウリンス（Ｔ ａｕｒｉｎｓ）ら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリンク・ケミストリー（Ｊ 、　Ｈｅｔ　Ｃｈｅｍ、　）、７巻、１１３７頁（１９７０年）の記載どおりに 調製コを、２〜３当量の２−アミノビロールまたは２−アミノピリジンで処理す ることによって調製される。上記のカッ−（Ｋａｎｏ）の手順によって、ブロム 化すると、すでに説明した対応する式（Ｈ）化合物が得られる。式（Ｃ）化合物 をｎ−ＢｕＬｉで金属化するか、あるいは式（Ｈ）化合物をｎ−ＢｕＬｉでハロ ゲン−金属交換し、続いてＭｇＢｒ２で金属交換し、上記の二記位ホスフィンー パラジウム錯体またはニッケル錯体の存在下にて、置換ハロベンゼン、好ましく はヨードベンゼン、または４−ハロピリジン（ここで、好ましくは、ハロはヨー ド）にカップリングさせることによって、式（Ｉ［）の所望の位置異性体が得ら れる。あるいは、上記の触媒を用いて、金属化ピリジンまたは置換ベンゼンを式 （Ｈ）化合物にカップリングさせてもよい。

Ｒ１またはＲｏの一方が４−ハロゲン置換基（好ましくは、フルオリド）を有す る一置換または二置換のフェニルである式（ＩＩ）の化合物は、７０〜１５０℃ に加熱した極性の非プロトン溶媒（例えば、ジメチル−ホルムアミド）中にて、 ハロゲン化物イオンを、約１２当量の金属アルキル−メルカプチド塩のナトリウ ム塩（例えば、ナトリウムチオエトキシド）またはアリールメルカプタンで置換 することによって、４−アルキルチオ式（Ｉｆ）化合物に変換することができる 。

１またはそれ以上のメルカプト官能基を有する式（Ｇ）の化合物は、式（ＩＩａ ）の対応するアルキルスルフィニル置換化合物へのプンメラ−（Ｐｕ闘ｅｒｅｒ ）転位によって調製される。式（Ｉｌａ）の対応する化合物のブンメラー転位は 、アダムズ（Ａｄａｍｓ）らの米国特許第５．００２．９４２号（１９９１年３ 月２６日付で発行）に記載の方法により、無水アルカン酸と共に還流することに よって達成される。また、式（Ｃ）の化合物を用いて、■１位に水素を有する式 （Ｇ）の類似化合物を製造してもよい。このように式（Ｃ）化合物を用いて、ア ルキルチオ基をアルキルスルフィニル官能基に酸化し、次いで上記の式（ＩＩａ ）化合物と同様に反応させると、対応するメルカプト置換の式（Ｃ）化合物を得 る。次いで、これを用いて、アルコキノアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキ ルチオアルキルチオ、アルキルカルボニルアルキルチオ、またはカルボキノアル キルチオ官能基などを有する様々な他の式（Ｃ）化合物を調製してもよい。

■１またはＶ。の一方が少な（とも１つのメルカプト置換基を有する一置換また は二置換フェニルである式（Ｇ）化合物は、式（ＩＩ）アルキルアルキルチオ生 成物の加水分解によって、または好ましくは、アール・エヌ・ヤング（Ｒ，Ｎ） ’ｏｕｎｇ）ら［テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ ｔｅｒｓ）、２５巻、１７５３頁（１９８４任）］の方法と同様に、式（ＩＩａ ）化合物を無水トリフルオロ酢酸で処理し、続いて、メタノール中のナトリウム メトキッドなどの塩基を用いた塩基加溶媒分解によって得られる。

式（Ｇ）化合物は、式（ＩＩ）化合物のＲ１またはＲ８の一方が少なくとも１つ の２−アルケニル−］−チオ官能基を有する一置換または二置換フェニルである 式（Ｉ［）化合物の合成用中間体として役立つ。ジメチルホルムアミドなどの極 性溶媒中における式（Ｇ）中間体の溶液を、塩基、好ましくは水素化ナトリウム などの金属水素化物で処理し、形成したナトリウムメルカプチド塩を、アリルブ ロマイドなどの１−ハロー２−アルケンで処理し、２５〜８０℃に加熱すると、 Ｒ３またはＲＱの一方が少なくとも１つの２−アルケニル−１−チオ置換基を有 する二置換フェニルである式（ｎ）化合物が得られる。

また、上記の式（Ｇ）化合物は、Ｒ１またはＲ８の一方が少なくとも１つの１− アルケニル−１−チオ官能基を有する二置換フェニルである式（ＩＩ）化合物の 合成用中間体として役立つ。テトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒中で式（ Ｇ）化合物を、（−７８〜−２０°Ｃの）低温にて、リチウムジエチルアミドな どの強塩基で処理すると、リチウムメルカプチド塩が生成する。この塩を、０℃ にて、トリメチルノリル−メチル化剤（例えば、トリメチルノリルメチルハライ ド、トリフレート、またはアセテート）でアルキル化すると、トリメチルシリル メチルチオ置換基が形成する。もう１モル当量のリチウムジエチルアミドを添加 して後者を脱プロトン化し、アルデヒドまたはケトンで処理すると、■。または ■１が少なくとも１つの１−アルケニル−１−チオ置換基を有する二置換フェニ ルである式（Ｉ［）化合物が得られる。

Ｒ１またはＲ８の一方が４−ハロゲン置換基（好ましくは、フルオリド）を有す る一置換または二置換フェニルである式（ｎ）の化合物は、７０〜１５０℃に加 熱した極性の非プロトン溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、ハロケ ン化物イオンを金属アルキル−メルカプチド塩（例えば、ナトリウムチオエトキ シド）で置換するこよによって、４−アルキルチオ式（ＩＩ）化合物に変換する ことができる。

式（Ｇ）化合物は、フェニル環上に少なくとも１つのハロ置換基を有するハロフ ェニル誘導体、好ましくはフロロフェニルまたはブロモフェニルを有する式（Ｉ Ｔ）または式（Ｉ［［）化合物を、ツメチルスルホキノド（ＤＭＳＯ）ｌ：ｐに て、Ｎａ５Ｈ（二硫化ナトリウム）で処理することによって得てもよい。置換基 の１つがメルカプト官能基である置換フェニルを含む式（Ｃ）化合物、または式 （Ｇ）化合物が得られる別の反応は、式（ＩＩ）、または式（Ｃ）のハロフェニ ル誘導体を、溶媒、例えばＤＭＳＯ中における触媒量のバランラム（０）化合物 、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−バランラムを含むアルキルメ ルカプタンのナトリウム塩て処理することである。

ＲまたはＲ１が少なくとも１つのＣｌ−３アルキルスルフイニル、Ｃｌ−３アル キルスルホニル、またはＣ１−３アルケニルスルフイニルを有する一置換または 二置換フェニルである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはＲまたはＲ１ が少なくとも１つのＣ１−３アルキルスルフイニル、Ｃｌ−３アルキルスルホニ ル、またはＣ１−３アルケニルスルフイニルを有する二置換フェニル：あるいは 、ＲまたはＲ１が少なくとも１つのアルコキンアルキルスルフィニルまたはフェ ニルスルフィニル置換基を有する一置換または二置換フェニルである式（ＩＩ） の化合物は、１当量またはそれ以上の対応する式（Ｉ）、（ｎ）または（■）し 式中、ＲまたはＲ１は、Ｃ３−３アルキルチオフエニル、Ｃ１−３アルキルスル フイニルフエニル、アシルオキ／アルキルチオフェニル、アルコキンアルキルチ オ、フェニルチオ、またはアルケニルチオフェニルである］の化合物を、不活性 溶媒中にて、メルカプト官能基１つ当たり、１当量またはそれ以上の酸化剤（例 えば、不活性溶媒中の３−クロロ過安息香酸、または酢酸などの有機酸水溶液中 の過硫酸カリウム、または塩酸などの鉱酸を含むメタノール水溶液などの極性溶 媒中の過酸化物である過ヨウ素酸ナトリウム）、酢酸水溶液で処理することによ って調製される。ＲまたはＲ１がＣ１−３アルキル−スルホニル、アルケニル− スルホニルまたはアルケニル−スルフィニル置換フェニルである式（ｎ）の化合 物は、チャタ−ウェイ（Ｃｈａｔｔｅｒｖａｙ）ら［ジャーナル・オブ・ケミカ ル・ソサイエティ−（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）、１３５２頁（１９３０ 年）］の方法によって、１当量の対応するＣ１−３スルフィニル式（ｍ）化合物 を、酸水溶液中にて、スルフィニル官能基１つ当たり、２７３当量のＫＭｎＳＯ ，で、あるいは１当量の過酸で処理することによって調製される。

アルキルスルフィニル、１−アルケニル−１−スルフィニル、または２−アルケ ニル−１−スルフィニル−置換または二置換フェニル環を有する式（ｎ）の化合 物、あるいは、分子中のスルフィド１つ当たり１当量の酸化剤を用いて、対応す る式（■ａ）の化合物を酸化することによって調製される式（ＩＩ）の化合物（ それぞれ、アルキルチオ、１−アルケニル−１−チオまたは２−アルケニル−１ −チオ−置換または二置換フェニル環を有する）は、酸化剤を用いることによっ て同様に製造することができる。酸化剤は、水浴温度にて、ハロゲン化炭素（例 えば、塩化メチレン）中における式（Ｉ［［）化合物の溶液に滴下される有機過 酸（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸）、あるいは、２当量の無機酸（例 えば、塩酸）を含む水中における式（ｎ）化合物の溶液に滴下される酢酸水溶液 中または酢酸中の無機剤（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、過硫酸ナトリウム、 過硫酸カリウム、または過酸化水素）でよい。

出願人は、本発明のある態様として、窒素含有へテロ理系のアリールスルフィド からアリールスルホキッドを製造するために、酸化剤である過硫酸ナトリウムお よび過硫酸カリウムを使用することを見い出した。これは、該アリールスルフィ ドを酢酸水溶液中の過硫酸ナトリウムまたはカリウムで処理して、対応するアリ ールスルホキッドを得ることからなる方法である。すでに述べたように、スリ二 ロロ基などの他の官能基を有するが、本発明の化合物のようなアミン窒素を有し ない数多くのスルフィド化合物の酸化について記載している。実際、それは、こ のようなヘテロ窒素環系に結合している部分の酸化であり、窒素自身が酸化され ると考えられるので普通ではない。出願人は、ここで、アリールスルフィド、特 にアルキルチオフェニル部分を、ヘテロ窒素含有理系の存在下で、対応するスル ホンへ安全に酸化することができることを示す。

反応温度は非常に様々であって、約００Ｃ〜約１００℃の範囲内である。好まし くは、温度範囲は約り℃〜約６０℃である。反応時間は分単位から日単位であり 、付加的な共溶媒を用いてもよい。このような共溶媒としては、ＴＨＦ（テトラ ヒドロフラン）およびアセトンが挙げられるが、これらに限定されない。撹拌方 法は、他の酸化剤については、上記のような滴下である必要はない。

好ましいアリールスルフィドはフェニルスルフィド誘導体である。さらに好まし いのは、アルキル置換アルキルスルフィド誘導体、例えばメチルまたはエチルチ オである。アリールスルフィド部分が見い出されるヘテロ−芳香族および非芳香 族窒素含有理系としては、イミダゾール、トリアゾール、ビロール、ピリミジン 、ピリジン、６．７−シヒドＤ−［５Ｈ］−ピロール［２，１−ａ］イミダゾー ル、ピロロ［２，１−ａ］イミダゾール：２．３−ジヒドロイミダゾ［２，１− ｂコーチアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールーオオキドまたは１．１ −ジオキシド；　２．３．４゜５、テトラヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チア ゾール〜１−オキシドまたは１．１−７オキシド、イミダゾ［２，１〜ｂ］オキ サゾール、イミダゾ［ｌ、２−ａ］ピリジン、５゜６、７．８−テトラヒドロイ ミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン；１，４〜ンヒドロビリシニル：１．２．５． ６−チトラヒドロピリジニル、またはイミダゾ−［１，２−ａ］ピリミンノン系 が挙げられるが、これらに限定されない。多環系の場合のアリールスルフィドは 、いずれの環に結合していてもよい。

好ましくは、窒素へテロ理系は、２．３−ジヒドロイミダゾ１２．１−ｂ］−チ アゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−１−オキシドまたは１．１−ン オキシド、イミダゾ［１，２−ａｌピロリジノ６．７−ジヒド０−Ｃ３Ｈ］−ピ Ｏ口［２，１−ａ］イミダゾールまたはイミダゾールである。

少なくとも１つのＮ−（ＣＩ−３アルカンアミド）またはＮ−（ＣＩ−３アルキ ル）−Ｎ−（ＣＩ−ａアルカンアミド）を有する一置換または二置換フェニルで 置換されたアセトフェノン、ある場合には式（Ｃ）、および式（ＩＩ）化合物は 、対応するアミンおよびＮ（ＣＩ−ａアルキルアミノ）化合物を、ピリジン中に て、アルカン酸の年水物または塩化物でアノル化することによって調製される。

ｌ’１−（Ｃ１−３アルキル）−Ｎ−（ＣＩ−３フルカンアミド）フェニルで置 換された式（Ｃ）および式（＋１）化合物の別の代替調製法は、対応するＮ−（ ＣＩ−３アルカンアミド）置換化合物を、／メチルホルムアミド中にて、水素化 ナトリウムおよびＣ１−３アルキルプロミドまたはヨーシトでアルキル化するこ とである。

少なくとも１つのアミノ置換基を有する一置換または二置換フェニルを有する式 （Ｃ）および式（ｎ）化合物は、還流する６Ｎ鉱酸中で対応するＮ−（Ｃ，−、 アルカンアミド）化合物を加水分解するか、あるいは対応するニトロ化合物を接 触還元することによって調製される。

少なくとも１つのＮ−（ＣＩ−３アルキルアミノ）置換基を有する一置換または 二置換フェニルを有する式（Ｃ）および式（ＩＩ）化合物は、好ましくは、それ ぞれアミノフェニル置換化合物について上で説明したように調製された対応する 式（Ｃ）および式（ｎ）のＮ−（Ｃ１−ｓアルキル）−Ｎ−（ＣＩ−ｓアルカン アミド）化合物を、酸触媒を用いて加水分解するか、あるいはａ）対応するＮ− （ＣＩ−３アルカンアミド）化合物を、ブラウン（Ｂｒｏｗｒｌ）ら［「オーガ ニック・シンセシス・ビア・ポランズ（ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｖ ｉａ　Ｂｏｒａｎｅｓ　；ボランによる有機合成）」、ジョン・ワイリー・アン ド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）、（１９７５年）］の 方法によって、ＴＨＦ中のボランまたはボランジメチルスルホキシド錯体で還元 するか、またはｂ）対応のＮ、　Ｎ−（ンＣ１，３アルキルアミノ）フェニルで 置換された式（Ｃ）および式（Ｉ［）化合物を、フォノ・ブラウン反応［ハーゲ マン（Ｅａｇｅｍａｎ）、オーガニック・リアクションズ（Ｏｒｇ。

Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、７巻、１９８頁（１９５３年）を参照〕により、臭化シ アンで分解するかのいずれかによって調製される。

あるいは、少なくとも１つのＮ、　Ｎ−（ジＣ１，□３アルキルアミノ）置換基 を有する一置換または二置換フェニルを有する式（Ｃ）および式（Ｕ）化合物は 、Ｎ−（Ｃ，−３アルキルアミノ）１換化合物について上で説明したように、対 応する式（Ｃ）および式（ｎ）のＮ−（ＣＩ−３アルキル）−Ｎ−（ＣＩ−３ア ルカンアミド）化合物をボランで還元するか、あるいは非活性溶媒中にて、Ｎ、 Ｎ−ジアルキルアミンおよび炭酸カリウムと共に１４０℃で加熱し、対応する４ −ブロモ−３−ニトロフェニル式（Ｃ）および式（ＩＩ）化合物中のＮ、Ｎ−ジ アルキルアミンで臭化物を置換することによって調製される。

あるいは、少なくとも１つのＮ−ピロリジノおよびＮ−ピペリジノ置換基を有す る一置換または二置換フェニルを有する式（Ｃ）および式（Ｉ［）化合物は、対 応するアミノフェニル化合物を、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒にて、 ジブロモブタンまたはノブロモベンタンと無水炭酸カリウムとでンクロシアルキ ル化することによって調製される。

Ｘが少なくとも１つの２．２．２−トリハロエトキンまたはプロパー２−エン− １−オキシ置換基を有する一置換または二置換フェニルである式（Ｃ）の化合物 は、適当な式（Ｃ）のフェノールを、ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）ら［ジャーナル ・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、２８巻 、１１６９頁（１９８５年）〕がそこに記載されている化合物Ｎ０２３および３ ３の調製について述べているように、それぞれトリフルオロメチルスルホン酸２ ．２．２−トリフルオロエチルエステルまたはアリルプロミドでアルキル化する ことによって調製される。ある置換基が式（Ｃ）および式（ｎ）のヒドロキシで ある適当に置換されたモノおよびジヒドロキシフェニル化合物または二置換フェ ニル化合物は、それぞれ対応して置換されたメトキシ誘導体を、酢酸中にてＨＢ ｒで処理するか、あるいは好ましくは、ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）ら［ジャーナ ル・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、２８ 巻、１１６９頁（１９８５年）コがそこに記載された化合物Ｎｏ、　１４の調製 について述べている方法によって、ＣＨ，ＣＩ。中にてＢＢｒ３で処理すること によって得られる。

ＲがＣｌ−３アルコキン−置換または二１換フェニルである式（ＩＩ）または式 （Ｃ）の化合物は、適当な置換ヒドロキシフェニル化合物を、ジメチルホルムア ミドなどの非プロトン有機溶媒中、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下にて 、対応するＣ１−３アルキルハライドでアルキル化することによって調製される 。

ＲまたはＲ１がアノルオキシアルキルチオ基（ここで、アルキルは、所望により 、Ｃ１−４アルキルで置換されている）で二置換されているフェニルである式（ ｎ）の化合物は、Ｒ１が少なくとも１つのアルキルスルフィニル基で置換された フェニルである式（ＩＩａ）の化合物を、無水アルカン酸で処理することによっ て調製される。

得られたアシルオキシアルキルチオ化合物を加水分解すると、Ｒ１または只の一 方がスルフヒドリル官能基で置換されたフェニルである式（Ｇ）の化合物が得ら れる。スルフヒドリル置換化合物は、ピリジン中の無水アルカン酸またはアルキ ルチオノ酸クロリドで、あるいは重体障害のあるアミン、例えば適当な条件下の ジ（ＣＩ−ｓアルキル）アミンで処理することによって、Ｒ１またはＲの一方が １またはそれ以上のアンルチオまたはジチオアシル基で置換されたフェニルであ る式（Ｇ）の化合物を調製することができる。

Ｒ１またはＲの一方が少なくとも１つのチオカルバミル基またはジチオカルバミ ル基で置換されたフェニルである式（Ｉ［）の化合物は、上記のように調製した スルフヒドリル含有式（Ｇ）化合物を、ピリジンなどの塩基の存在下にて、カル バミルハライドまたはチオカルバミルハライドで処理して、所望の化合物を得る ことによって調製される。カルバミルハライドまたはチオカルバミルハライド誘 導体における各々の窒素原子上の２つの水素原子は、独立して、アルキル、アル ケニル、アルキル、アリールまたはヘテロアリール誘導体で置換してもよい。次 いで、これは所望により置換してもよい。

Ｒ１またはＲがアルケニルチオ基（ここで、１つの飽和炭素原子が、二重結合を 有する炭素から硫黄を分離している）で置換されたフェニルである式（ｎ）の化 合物は、式（Ｇ）（あるいは、Ｒ１またはＲｏの一方が少なくとも１つのスルフ ヒドリル基で置換されている式（Ｃ））の化合物を、適当に置換されたアルケニ ルハライド、例えばアリルプロミドでアルキル化することによって調製すること ができる。

Ｒ１またはＲがアルキルカルボニルアルキルチオ基またはカルボアルコキ／アル キルチτ基で置換されたフェニルである式（ｎ）または式（Ｃ）の化合物は、対 応するスルフヒドリル置換化合物を、アルキルカルボニルアルキルハライド、例 えばブロモアセトンで、あるいはカルボアルコキンアルキルハライド、例えばエ チルブロモアセテートで処理することによって調製される。

Ｒ，またはＲ１がアルケニルチオ基（ここで、硫黄は二重結合を有する炭素に結 合している）で置換されたフェニルである式（ｎ）の化合物は、上で定義した対 応する式（Ｇ）または（Ｃ）（ここで、フェニルはメルカプト基で置換されてい る）の化合物から調製される。メルカプト置換化合物は、金属の水素化物、金属 アルコキシドまたはリチウムジエチルアミドなどの強塩基を含む極性溶媒中で金 属塩に変換される。金属メルカプチド塩は、テトラヒドロフランなどの非プロト ン溶媒中のトリアルキルシリルメチルクロリドで処理され、低温でリチウムジエ チルアミドなどのリチウム化試薬で処理され、続いて適当な脂肪酸アルデヒドま たはケトンで処理され、Ｒ，Ｒ，またはＸが１またはそれ以上のアルケニルチオ 基で置換されたフェニルである式（ｎ）および式（Ｃ）の化合物が調製される。

ＲまたはＲ１がアルコキシカルボニルチオで置換されたフェニルである式（ＩＩ ）の化合物は、上記のように調製された金属メルカプチド塩を、適当なアルキル またはアリールクロロホルメートと反応させることによって調製される。金属メ ルカプチド塩は、ＲまたはＲ１の一方がスルフヒドリル官能基で置換されたフェ ニルである既に述べたように調製した式（Ｇ）の化合物から形成される。Ｒまた はＲ１が１またはそれ以上のアルコキシチオノチオ基で置換されたフェニルであ る式（ｎ）の化合物は、金属メルカプチドを適当なアルキルまたはアリールハロ チオノホルメートと反応させることによって調製される。

ＲまたはＲ１がアルコキンアルキルチオである式（Ｉ［）の化合物は、上記のよ うに調製した式（Ｇ）または式（Ｃ）の金属メルカプチド塩を適当なハロメチル エーテルと反応させることによって調製される。得られたアルコキシアルキルチ オ化合物を、クロロ過安慝香酸などの適当な酸化剤と反応させることによって酸 化すると、ＲまたはＲ１がアルコキンアルキルスルフィニルで置換されたフェニ ルである式（ｎ）の化合物が得られる。

ＲまたはＲ１が置換ジスルフィド基で置換されたフェニルである式（ＩＩ）の化 合物は、ＲまたはＲ１がスルフヒドリル基で置換されたフェニルである上記のよ うに調製された式（ＩＩ）の化合物を穏やかに空気酸化することによって調製さ れる。

Ｚが−５−Ｓ−Ｚ、であり、ＺｌがフェニルまたはＣ１−、アルキルである非対 称のジスルフィド（Ｚ）は、スルフヒドリル化合物をエーテル性溶媒中にて、適 当なスルフェニルハライドと反応させて、ＲまたはＲ１の一方が１またはそれ以 上のアルキル−ジチオ基またはアリール−ジチオ基で置換されたフェニルである 式（ｎ）の化合物を得ることによって調製してもよい。ムカイヤマ（Ｍｕｋａｉ ｙａｍａ）ら［テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ ｅｒｓ）、５６巻、５９０７−０８頁（１９６８年）］の方法では、溶媒中、室 温にて１：１当量のジエチルアゾジカルボキシレートで処理した所望のアリール −３Ｈまたはアルキル−３Ｈ試薬を用いて付加物を得、次いで、これを比率１： １の式（Ｇ）の所望のメルカプタンで処理する。この方法は式（ｎ）の化合物の ジスルフィドニ量体も与える。好ましくは、ジスルフィド結合は式（Ｉ）および （ＩＩ）の化合物の２０位にある。

Ｒ，Ｒ，またはＸがアルキルチオアルキルチオ基で置換されたフェニルである式 （ｎ）および式（Ｃ）の化合物は、鉱酸またはルイス酸の触媒反応条件を用いて 、上記のように調製した類似のスルフヒドリル化合物を、適当なカルボニル成分 、例えばホルムアルデヒド、アセトン、またはアセトアルデヒドと反応させて対 称なジチオケタールを得ることによって調製される二中間体ヒドロキシアルキル チオ誘導体は、酸触媒反応条件下で別のスルフヒドリル含有化合物と反応して、 アルキル鎖の挿入部だけが異なる本質的に「ビス」型の化合物、すなわち［式（ Ｉｌ）−Ｓ−ＣＲＲ”Ｓ一式（ｎ）］を与える。アルキル、Ｒ％またはＲ１の置 換は、反応性カルボニル官能基によって決定される（ここで、ＲまたはＲ１は、 Ｃ３−９アルキル、アリールまたはへテロアリールでよい：すべで所望により置 換されていてもよい）。

非対称なチオケタールは、上記のように調製した金属メルカプタン塩を、ハロメ チルチオエーテルと反応させて、ＲまたはＲ１の一方が１またはそれ以上のアル キルチオアルキルチオ基で置換されたフェニルである式（ｎ）の化合物を得るこ とによって調製することができる。この金属塩は、別々の様々なアルキル鎖長の ハロメチル−［ＣＲＲ’］−チオアルキル［アリール／ヘテロアリール］化合物 と反応して、「非−ビス」型化合物［式（Ｉ）−Ｓ−ＣＲＲＩ−３−Ｒ２］　（ 式中、ＲおよびＲ１は「ビス」化合物と同定義であり、Ｒ２は、所望により置換 されていてもよいＣ１−９アルキル、アリールまたはへテロアリール基である） を与える。ＲｏおよびＲ１結合の組合せは、本発明の一部であると考えられるが 、この結合が式（Ｉ）または（Ｉ［）の化合物の両方の２０位にあることが好ま しい。

非対称のジスルフィド化合物の別の調製法（ここで、唯一の成分は式（ｎ）の化 合物であり、ジスルフィド結合の他方の半分は、アルキル、アリールまたはへテ ロアリール誘導体である）では、エーテル性溶媒中にて、式（ＩＩ）のスルフヒ ドリル化合物を適当なスルフェニルハライドと反応させて、ＲまたはＲ１の一方 が１またはそれ以上の［アルキル］−ジチオ基で置換されたフェニルである式（ ｎ）の化合物、すなわち［式（ＩＩ）−８−８−Ｒ２］　（ここで、Ｒ−Ｒ７は 上の段落と同定義である）を得ることによって調製しつる。アルキル、アリール 、またはへテロアリール基の考えられるスルフェニルハライド誘導体は所望によ り１換されていてもよい。　ジスルフィド化合物は、無水カルボン酸、例えば無 水トリフルオロ酢酸または無水酢酸を添加した溶媒中、好ましくは、クロロエチ レン、塩化メチレンまたはクロロホルムなどの塩素化された溶媒中で、メチルス ルフィニル、プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニルなどの対応す るアルキルスルホキシド化合物（ここで、アルキルは炭素数１〜９の直鎖または 分岐誘導体であり得る）から調製してもよい。ブンメラー（Ｐｕｍｍｅｒｅｒ） 転位反応は、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムを添加する前に 、ある程度加熱する必要がある。無水酢酸を用いる場合には、固体ヨウ素（Ｉ２ ）の添加前、水酸化物処理の間に、やはり加熱が必要である。こうして、上記の 対称なジスルフィド化合物が得られる。

スルホキシド化合物の混合物を溶液中に存在させて、本発明のジ−ヘテロアリー ル−イミダゾール理系上に様々な置換基を有する「対称な」化合物を得てもよい 。

また、本発明は、ここに開示した方法における、式（Ａ）の化合物の有効な非毒 性量と薬学的に許容される担体または希釈剤とを含有する薬剤組成物の使用に関 する。

薬学的に許容される塩およびその調製は製薬学分野の当業者に公知である。本発 明に有用な式（１）の化合物の薬学的に許容される塩としては、マレイン酸塩、 フマール酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ ンゼンスルホン酸塩、酒石酸、クエン酸、塩酸、臭化水素酸塩、硫酸およびリン 酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容 される好ましい塩としては、塩酸塩および臭化水素酸塩が挙げられるが、このよ うな塩は、ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）ら［米国特許第４．１７５．１２７号：そ の開示内容は、ここで参照して援用する］の方法などの公知の技術によって調製 することができる。

治療の方法 ここで、式（Ｉ）の化合物が、アラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路に よって媒介される痩化状態の治療を必要とする哺乳類を昌む動物の該疾患状態を 治療するのに有用であることが発見された。式（１）の化合物が５−リポキシゲ ナーゼ経路の阻害剤であるという発見は、式（Ｉ）の化合物が血液中における５ −リポキシゲナーゼ産物の半ビボ生産と５−リポキシゲナーゼのインビボ分析と に及ぼす効果に基づいている。以下、この点について、ある程度の説明を行う。

式（Ｉ）の化合物の５−リポキシケナーゼ経路阻害作用は、ＲＢＬ−１細胞上清 によるロイコトリエンＢ４生産などの５−リポキシゲナーゼ産物の生産を減少さ せることを示すことによって確認された。

アラキドン酸代謝の病態生理半的な役割は最近の精力的な研究の的になっている 。プロスタグランジンの充分に解明された炎症活性（すなわち、一般的な炎症活 性）に加えて、エイコサノイドの類似の活性に関するご（最近の説明は、これら 産物の炎症媒介物質としての興味を拡大させている［オー・フラハーティー（０ °Ｆｌａｈｅｒｔｙ）、ラボラトリ−・インベスティゲーション（Ｌａｂ、　Ｉ ｎｖｅｓｔ、　）、４７巻、３１４−３２９頁（１９８２年）を参照コ。ＬＴＢ 、の有効な走化活性および疼痛活性の報告された頁（１９８４年）を参照］は、 公知のＬＴＣ，およびＬＴＤ、に媒介された毛細血管透過ブリティッシュ・ジャ ーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、　）、 ８０巻、４９７−５０２頁（１９８３年）を参照コと共に、炎症疾患の体液相お よび細胞相の両方における薬理学的介入の標的として考察されるようになった。

いくつかの炎症モデル系の薬理学によって、細胞の浸潤を減少させるコルチコス テロイドの有効性が証明された。これらの結果と、コルチコステロイドがシクロ オキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼの両産物の生成を阻害するという観察結 果は、選択的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤が炎症部位への細胞流入を確実には 阻害しないので、このような二重阻害剤が炎症応答の体液相および細胞相の両方 を有効に減少させうろことを示唆している［ケイネガー（Ｖｉｎｅｇａｒ）ら、 フニデ８３年）、およびヒッグス（Ｈｉｇｇｓ）ら、プロスタグランジンズ・ロ イコトリエンズ・アンド・メデイスン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　Ｌｅ ｕｋｏｔｒｉｅｎｓ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１３巻、８９−９２頁（１ ９８４年）を参照］。至適な条件下では、優先的なりポキシゲナーゼ阻害活性を 有する薬剤は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の潰瘍発生の責任またはコルチコス テロイドの毒性を分けもっていないようである。このことは、本発明の化合物が 、潰瘍発生活性や変形性関節症などのステロイド副作用を制限することが有益で ある疾患を治療するのに有用であることを示唆している。［パルモスキー（Ｐａ ｌｍｏｓｋｉ）ら、［ベノキサプロフェン・スティミュレイツ・プロテオグリカ ン・ノンセノス・イン・ノーマル・ケイナイン・ニー・カートリッジ・インビト ロ（Ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ２１巻、３１６−３１９頁（１９８７年）を参照 ］。

臨床データは、顆粒球および／または単球の＆潤が支配的である様々な炎症疾患 における５−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤に対する期待を支持している。また 、慢性関節リウマチの滑液中におけるＬＴＢ、の上昇レベルの報告された証拠［ デヴイドソン（Ｄａｖｉｄｓｏｎ）ら、アニュアルズ・オブ・ルーマチック・デ ィジージズ（Ａｎｎ、　Ｒｈｅｕｍ、　Ｄｉｓ、　）、４２巻、６７７−６７９ 頁（１９８３年）を参照コは、慢性関節リウマチのアラキドン酸代謝に寄与する 役割を示唆している。潰瘍性大腸炎の治療に用いられるスルファサラジンは、Ｌ ＴＢ４および５−ＨＥＴＥの生産をインビボで阻害することが報告されている［ ステンソン（Ｓｔｅｎｓｏｎ）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベステ ィゲーション（Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　）、６９巻、４９４−４９ ７頁（１９８２年）を参照］。ごく最近報告された鎮静を含む効能に関する主な 観察結果は、慢性関節リウマチ患者のスルファサラジン治療と共に報告されたが ［ノイマン（Ｎｅｕｍａｎｎ）ら、プリティー／シュ・メディカル・ジャーナル （Ｂｒｉｔ、　Ｍｅｄ、　Ｊ、　）、２８７巻、１０９９−１１０２頁（１９８ ３年）を参照］、５−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤の慢性関節リウマチにおけ る有用性を示している。

さらに、炎症性腸疾患の患者由来の炎症を起こした胃腸粘膜がＬＴＢ、の増大し た生産を示すことが報告されている［シャロン（Ｓｈａｒｏｎ）ら、ガストロエ ンテロロン−（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ）、８４巻、１３０６頁（１９８３ 年）を参照］が、これは、スルファサラジンが走化性エイコサノイド（例えば、 ＬＴＢ４として知られる５−リポキシゲナーゼ経路の産物）の生産を阻害するこ とによって有効であり得ることを示唆している。これらの観察結果は、５−リポ キシゲナーゼ経路の阻害剤の炎症性腸疾患における有用性を強調するのに役立つ ２５−リポキンゲナーゼ経路の阻害剤が有用である別の領域は転置の治療である 。

関与する転宿症の皮膚がＬＴＢ、のレベルを増大させることが示されている［プ レイン（Ｂｒａｉｎ）ら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、１９巻（１９８３年２ 月１９日）を参照］。転置に対するベノキサブロフェン、すなわちインビトロで のりポキシゲナーゼ阻害活性を有する化合物の有望な効果［アーレン（Ａｌｌｅ ｎ）ら、プリティラス・ジャーナル・オブ・デルマドロン−（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、 　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　）、１０９巻、１２６−１２９頁（１９８３年）を参照 ］は、５−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤が堅！の治療に有用であり得るという 考えの支持を与える。

リポキシゲナーゼ産物は痛風患者由来の滲出液中に確認されている。この障害は 、この疾患の急性炎症期の間における肥大した好中球の浸潤によって特徴付けら れる。主要な訃リポキシゲナーゼ産物であるＬＴＢ、は、好中球によって生産さ れるので、Ｌ　Ｔ　Ｂ　４の合成の阻害は鮭における増幅機構を遮断することに なる。

５−リポキシゲナーゼ産物の阻害剤が有用性を有し得る別の分野は心筋梗塞であ る。二重阻害剤ＢＷ７５５−Ｃを用いたイヌでの研究によって、冠状動脈の閉塞 を伴う梗塞の領域が減少し、このような減少は虚血性組織への白血球の浸潤の阻 害によるものであることが示された［ニーラン（Ｍｕｌｌａｎｅ）ら、ジャーナ ル・オブ・ファーマコロンー・アンド・イクスペリメンタル・テラビューティク ス（Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、　）、２２８巻、５１０−５ ２２頁（１９８４年）を参照］。

５−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤が有用であるさらに別の分野は臓器移植にお ける拒絶反応の予防の分野である。［例えば、フエ−（Ｆｏｅｇｈ）ら、アドノ くンスド・プロスタグランジン・トロンボキサン・アンド・ロイコトリエン・リ サーチ（＾ｄｖ、　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ、　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ、 　ａｎｄ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、１３巻A２０９−２ １７頁 （１９８３年）を参照コ。

５−リポキンゲナーゼ経路の阻害剤のさらに別の有用性は組織外傷の治療である 。［例えば、デンリンジ＋−（Ｄｅｎｚｌｉｎｇｅｒ）ら、サイエンス（Ｓｃｉ ｅｎｃｅ）、２３０巻（４７２３）、３３０−３３２頁（１９８５年）を参照］ 。

さらに、５−リポキンゲナーゼ経路の阻害剤が有用な別の領域は多発性硬化症を 含む中枢神経系における炎症反応の治療である。［例えば、マ・ソケイ（Ｍａｃ ｋａｙ）ら、クリニカル・アンド・イクスペリメンタル・イムノロジー（Ｃ１ｉ ｎ、　Ｅｘｐ、　Ｉｍｍｕｎ。

民罫）、１５巻、４７１−４８２頁（１９７３年）を参照］。

５−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤が有用である別の分野は喘息の治療である。

し例えば、フォードーハッチンソン（Ｆｏｒｄ−Ｆｌｕｔｃｈｉｎｓｏｎ）、ジ ャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｊ、　Ａｌ ｌｅｒｇｙ　Ｃ１１ｎ、　Ｉ　ｍｕｎｏｌ、　）、７４巻、４３７−４４０頁（ １９８４年）を参照］。５−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤のさらに別の有用性 は成人の呼吸困難症候群の治療である。［例えば、パシッテイ（Ｐａｃｉｔｔｉ ）ら、サーク・ショック（Ｃｉｒｃ、　５ｈｏｃｋ）、２１巻、１５５−１６８ 頁（１９８７年）を参照］。５−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤のさらに別の有 用性はアレルギー性鼻炎の治療である。

５−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤が有用である別の領域は、血管炎、糸球体腎 炎、および免疫複合体疾患の治療である。［ケイジソン（Ｉａｄｉｓｏｎ）ら、 「ノクスキュリティス：メカニズム・オブ・ベッセル・ダメージ（血管炎：血管 損傷の機構）」、インフラメーション、ベーシック・プリンシプルズ・アンド・ クリニカル・コリレイツ（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　：　Ｂａ５ｉｃ　Ｐｒ１ ｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ）中、７O ３−７１８ 頁、ゴーリン（Ｇａｌｌｉｎ）ら編、ラバン・プレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ ）、Ｎ、　Ｙ、　、　Ｎ、　Ｙ、　（１９８８年）コ　。

５−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤が有用である別の分野は皮膚炎の治療である 。［パイ（Ｐｙｅ）ら、「システミック・テラビー（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　Ｔｈｅ ｒａｐｙ）Ｊ、テキストブック・オブ・デルマドロン−（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏ ｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、ｏｇｙ）中、第ｍ巻、２５０１−２５２８頁、ルック（ Ｒｏｏｋ）ら編、ブラックウェル・サイエンティフィック・パブリケーションズ （Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、 オックスフォード、英国（１９８６年）を参照］。

５−リポキンゲナーゼ経路の阻害剤が有用である別の領域はアテローム性動脈硬 化症の治療である。最近の研究によると、低密度リポ蛋白質の酸化修飾の阻害が アテローム性動脈硬化の進行を遅らせること、および、リポキシゲナーゼの阻害 剤が細胞誘発性の酸化修飾を効果的に阻害することが示されている。［ケイリコ （Ｃａｒ６ｗ）ら、プロン−ディンゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ ・サイエンンーズ・イン−！　−・、ｌｎス・エイ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ＾ｃ ｄ、　Ｓｅｉ、　ＵＳＡ）、８４巻、７７２５−７７２９頁（１９８７年１１月 ）、およびステインバーグ、デ、（−（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ、　Ｄ）、コレステ ロール・アンド・カージオバスキ、ラー・デイシージズ（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏ ｌ　ａｎｄ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ）、７６巻、３号 、５０ｇ−５１４頁（１９８７年）を参照］。

５−リポキンゲナーゼ経路の阻害剤が有用である付加的な分野は、視覚領域、特 に、外科手術後の炎症、ブドウ膜炎、およびアレルギー性結膜炎などの疾患また は手術による角膜の前方部分および後方部分の全体的な炎症である。［ラオ・エ ヌ（Ｒａｏ、　Ｎ）ら、アーカイブス・オフ・オフタルモロジー（Ａｒｃｈ、　 Ｏｐｈａｔｈｍａｌ、　）、ＩＱ５巻（３）４１３−４１９頁（１９８７年）； チャウ、エル（Ｃｈｉｏｕ、　Ｌ、　）およびチャウ、ジー（Ｃｈｉｏｕ、　Ｇ ）、ジャーナル・オフ・オキューラー・ファーマコロジー（Ｊ、　０ｃｕｌａｒ 　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、１巻、３８３−３９０頁（１９８５年）：ベイザ ン、エイチ（Ｂａｚａｎ、　Ｈ）、ジャーナル・オフ・オ媒介される０ＰＵＦＡ に関与する脂質の過酸化反応の阻害剤が有用性を有し得るさらに別の領域は、パ ーキンソン病などの一般的に変性神経疾患と呼ばれるものである。別の領域は、 外傷性または虚血性の損傷、例えば卒中、脳やを髄の損傷、および脳やを柱の炎 症性疾患である。特により好ましい疾患状態は、心筋に誘発される虚血性損傷お よび／または再潅流損傷である。［ブラウラ−（Ｂｒａｕｇｈｌｅｒ）ら、ジャ ーナル・オフ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈ ｅｍ、　）、２６２巻、２２号、１０４３８−４０頁（１９８７年）を参照、ス ー（Ｘｕ）ら、ジャーナル・オフ・ニューら、ニュー・イングランド・ジャーナ ル・オフ・メディスン（ＮＥ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　）、３２２巻：１４０５−１ ４１１頁（１９９０年）も参照］。

式（Ｉ）の化合物が、アラキドン酸のシクロオキシゲナーゼ産物によって媒介さ れる疾患状態の治療を必要とする哺乳類を含む動物の該治療を行うのに有用であ ることも発見された。式（Ｉ）の化合物がシクロオキシゲナーゼ産物の阻害剤で あるという発見は、式（１）の化合物がＰＧＥ２産物の生産に対して及ぼす効果 と、そのヒト単球に関するデータ（その分析は、ここで説明されている）とに基 づいている。

薬剤組成物の処方 また、本発明は、式（Ｉ）、式（ｎ）または（Ｉ［［）化合物またはその塩の有 効な非毒性量と薬学的に許容される担体または希釈剤とを含有する、ここに記載 した方法に使用するための薬剤組成物にも関する。式（Ｉ）、式（ＩＩ）または （ＩＩＩ）の化合物は、０ＰＵＦＡ阻害活性、５−ＬＯ阻害活性またはＣＯ阻害 活性をもたらすのに充分な量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ｍ）の化合物を、 標準的な薬学的担体と、従来の手法で組合せることによって調製された従来の投 与形態で投与される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（Ｉ［Ｉ）の化合物は、公 知の第２の治療活性化合物、例えば抗ヒスタミン剤、抗菌剤または抗真菌剤と組 合せて、従来の用量で投与してもよい。これらの手法は、所望の製剤に適切な成 分を撹拌、造粒および圧縮または溶解することを伴う。

本発明は、２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−７−オキソ −５，６−ジヒドｏ−［７Ｈ］−ビｏ口［１，２−ａ］イミダゾール：５，６− ジヒド０−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジニル）−［７Ｈコ ーピｏｏ［ｌ、２−ａ］イミダゾール−７−オール；または５．６−シヒドロー ７．７−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）− ［７Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］−イミダゾールの化合物またはその薬学的に許 容される塩の有効量と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含有する○Ｐ ＵＦＡ、特に５−ＬＯ，またはＣＯ経路で媒介される疾患状態を治療するための 薬剤組成物に関する。これらの化合物は、０ＰｔＪＦＡ、５−ＬＯ阻害活性また はＣ○阻害活性をもたらすのに充分な量のそれらを、標準的な薬学的担体と、従 来の手法によって組合せることによって調製された従来の投与形態で投与される 。

使用される薬学的な担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。典型的 な固体担体は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペク チン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。

典型的な液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に 、担体または希釈剤は、当該分野で公知の遅延物質、例えばモノステアリン酸グ リセリンまたはジステアリン酸グリセリンを、それ自体またはワックスと組合せ て含んでいてもよい。

多種多様の薬剤形態を採用することができる。従って、固体担体を用いる場合、 製剤は、錠剤にするか、硬質ゼラチンのカプセルに入れるか、粉剤またはペレッ ト剤の形態、あるいはトローチ剤（ｔｒｏｃｈｅまたはｌｏｚｅｎｇｅ）の形態 にすることができる。固体担体の量は様々に異なるが、好ましくは約２５ｍｇ〜 約１ｇである。

液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、懸濁液、軟質ゼラチンカプセル、アン プルや非水溶液懸濁液などの無菌注射液の形態である。

不溶性の式（Ｉ）または式（ｎ）化合物の安定な水溶性投与形態を得るためには 、式（１）または式（ＩＴ）化合物の薬学的に許容される塩を、有機酸または無 機酸の水溶液、例えばコハク酸または好ましくはクエン酸の０．３Ｍ溶液に溶解 する。

好ましくは、各非経口投与単位は活性成分［すなわち、式（Ｉ）または（ＩＩ） の化合物］を約５Ｑｍｇ〜約５００ｍｇの量で含有する。好ましくは、各経口投 与量は活性成分を約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で含有する。

また、式（Ｉ）または（ｎ）の化合物は局所的に投与してもよい。従って、式（ Ｉ）または（ＩＩ）の化合物はヒトおよび他の哺乳類を含む動物の炎症を治療ま たは予防するために局所的に投与してもよく、慢性関節リウマチ、リウマチ様を 椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態、炎症を起こした関節 、湿疹、乾廚または日焼けなどの他の炎症性皮膚状態：結膜炎を含む炎症性の眼 の状態：発熱、痛みおよび炎症に関連する他の状態などの５−リポキシゲナーゼ 経路によって媒介される疾患のレリーフまたは予防に使用してもよい。

局所的投与に関する治療効果に必要な式（Ｉ）または式（Ｉりの化合物の量は、 もちろん、選択した化合物、炎症状態の性質および重篤度、および動物が受ける 治療によって異なるが、最終的には医師の判断による。活性成分の適当な抗炎症 量は、局所的投与の場合には１．５ｍｇ〜５００ｍｇであり、最も好ましい投与 量は１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、例えば５−２５０ｍｇを一日に２または３回 投与する。

局所的投与が意味するのは、非全身的な投与であり、式（Ｉ）または（ｎ）の化 合物を外部から表皮や頬面窩洞に塗布することや、このような化合物を耳、眼お よび鼻に滴下することなどが含まれるが、この化合物は血流中に著しく入ること はない。全身的投与が意味するのは、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与で ある。

活性成分は、それ自体を未加工の化学薬品として投与することができるが、薬剤 処方物として提供することが好ましい。活性成分は、処方物の１０％ｗ　／　Ｗ 　ｐｉ度、好ましくは５％Ｗ／Ｗを越えず、より好ましくは０１％〜１％Ｗ／Ｗ からなるが、局所的投与の場合、処方物の０００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば１ 〜２重量％からなる。

本発明の局所処方物は、獣医学および人体医学の両方について、１種またはそれ 以上の許容される担体と、所望により他のいかなる治療成分と共に、活性成分を 含有する。担体は、処方物の他の成分と適合するという意味で「許容され」わば ならず、それを投与される者に有害であってはならない。

局所投与に適する処方物としては、皮膚を通して炎症の部位に浸透するのに遇す るリニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟責剤またはペースト剤などの液 体または半液体の製剤、および眼、耳または鼻に投与するのに適する滴剤が嵩げ られる。

本発明による滴剤は無菌の水性または油性の溶液または懸濁液からなり、活部成 分を、殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な防腐剤の適当な 水溶液であって、好ましくは表面活性剤を含む水溶液に溶解することによって調 製すればよい。次いで、得られた溶液は、濾過によって清澄化し、適当な容器に 移し換える。次いで、この容器を密封し、オートクレーブにかけるか、あるい： ；９８〜１００Ｃで半時間保持することによって滅菌する。あるいは、この溶液 を濾過によって滅菌し、無菌技術によって容器に移し換えてもよい。滴剤に含有 ５せるのに適当な殺菌剤および殺真菌剤の例としては、硝酸または酢酸フェニル 第２水銀（０，ＯＯ２％）、塩化ベンザルコニウム（０，０１％）および酢酸ク ロルヘキシジン（０，０１％）が挙げられる。油性溶液の調製に適当な溶媒とし ては、グリセリン、希釈アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。

本発明によるローション剤には、皮膚や眼に適用するのに適当なものが含まれる 。眼科用ローション剤は、所望により殺菌剤を含む無菌水溶液からなり、滴液の 調製法に類似した方法によって調製すればよい。また、皮膚に塗布するローショ ン剤またはりニメント剤は、皮膚を急速に乾燥・冷却する薬剤、例えばアルコー ルやアセトン、および／または、グリセリンなどの保湿剤、ヒマシ油や落花生油 などの油を含有していてもよい。

本発明によるクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用の活性成分の半固体 処方物である。それらは、微粉砕または粉末形態の活性成分を、それ自体、ある いは水性または非水性の液体中における溶液や懸濁液として、適当な機械を用い て、油脂性または非油脂性の基剤と混合することによって製造すればよい。基剤 は、硬質、軟質または液体のパラフィンなどの炭化水素、グリセリン、蜜ロウ、 金属石鹸：粘滑剤：アーモンド油、コーン油、落花生油、ヒマノ油またはオリー ブ油などの天然起源の油：羊毛脂またはその誘導体、あるいは、プロピレングリ コールまたはマクロゴールなどのアルコールと共にステアリン酸またはオレイン 酸などの脂肪酸からなる。この処方物には、陰イオン系、陽イオン系または非イ オン系の表面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキ／エチレン 誘導体などの適当な表面活性剤を含有させてもよい。天然ゴム、セルロース誘導 体、または、石英質を含む畦土などの無機材料のような懸濁剤、およびラノリン などの他の成分を含有させてもよい。

また、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は吸入によって投与してもよい。「吸入 」が意味するのは、鼻腔内への投与および経口的な吸入による投与である。この ような投与に適当な投与形態、例えばエアゾール処方物または計量型吸入器は、 従来の技術によって調製すればよい。吸入によって投与される式（Ｉ）または（ ＩＩ）の化合物の１日投与量は、１日当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好 ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、公知の技 術、例えば上記のものや、アダムズ（Ａｄａｍｓ）らの米国特許第５．００２． ９４２号（１９９１年３月２６日付で発行）に記載されたものなどに従って、式 （１）または（Ｉｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、従来の薬学 的に許容される担体または希釈剤と組合せることによって調製された従来の投与 形態で、ヒトに投与することができる。

薬学的に許容される担体または希釈剤の形態および性質が、それと組合されるべ き活性成分の量、投与の経路および他の公知の可変要因によって定まることは、 当業者によって理解されるところである。

投与の経路は、経口、肺、非経口、頬、関節内、鼻または局所的でありうる。

ここで使用される非経口という用語には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸 内、膣内または腹腔内の投与が含まれる。皮下および筋肉内による形態の非経口 投与が一般的に好ましい。経口投与による１日処方量は、全体重１キログラム当 たり約５〜約１００ｍｇである。非経口投与による１日処方量は、好ましくは、 全体重１キログラム（ｋ　ｇ）当たり約２〜約８０ｍｇであり、さらに好ましく は約３〜約６０ｍｇ／ｋｇである。局所的投与による１日処方量は、投与の部位 １箇所当たり好ましくは約２ｍｇ〜約１０ｍｇである。式（１）または（Ｉ［） の化合物またはその薬学的に許容される塩の用量決定における至適な量および間 隔が治療されるべき症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、およ び治療されるべき特定の患者によって決定されること、および、このような至適 条件が従来の技術によって決定できることは、当業者によって理解されるところ である。

また、式（Ｉ）または（Ｉｔ）の化合物の用量決定における至適な量および間隔 が治療されるべき症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、および 治療されるべき特定の動物によって決定されること、および、このような至適条 件が従来の技術によって決定できることは、当業者によって認識されるところで ある。

さらに、当業者が、治療の至適な過程、すなわち所定の日数にわたって、１日当 たりに与えられる式（Ｉ）または（Ｉ［）の化合物またはその薬学的に許容され る塩の用量数を、従来の治療決定試験の過程を用いて確認できることは、当業者 によって認識されているところである。

２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−７−オキソ−５，６− シヒドロー［７Ｈ１−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、５．６−シヒドロー ２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−［７Ｈコ一ビｏ口り、 ２−ａ］イミダゾール−７−オール：または５．６−シヒドロー７．７−ジフル オロ−２−（４−メトキシフェニル’）−３−（４−ピリジル）−［７Ｈ］−ピ ロロ［１，２−ａ］−イミダゾールの化合物およびそれらの薬学的に許容される 塩の投与経路は、ここで定義したような、経口的、肺、非経口的、頬、関節内、 鼻または局所的な手段でよい。皮下および筋肉内による形態の非経口投与が一般 的に好ましい。経口投与による１日処方量は、投与の経路に依存して、好ましく は全体重１キログラム当たり約１〜約１００ｍｇ、さらに好ましくは１日当たり 約２ｍｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇである。これら３種の化合物の１つまたはその薬学 的に許容される塩の各々の用量決定における至適な量および間隔が治療されるべ き症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、および治療されるべき 特定の患者によって決定されること、および、このような至適条件が従来の技術 によって決定できることは、当業者によって理解されるところである。

！！例 当業者は、さらに苦心することなく、上記の説明を用いて、本発明を最大限に利 用することができるものと考えられる。従って、以下の実施例は、単なる例示で あって、本発明の範囲をいかようにも限定するものではないと解釈すべきである 。

本発明のカプセル形態をした薬剤組成物は、標準的な硬質ゼラチンカプセル２個 に、粉末形態の式（Ｄの化合物５０ｍｇ、ラクトース１１０ｍｇ、タルク３２ｍ ｇおよびステアリン酸マグネシウム８ｍｇを充填することによって調製する。

実施例Ｂ−注射可能な非経口組成物 注射による投与に適した形態の本発明の薬剤組成物は、１０容量％のプロピレン グリコール中における式（Ｉ）の化合物１．５重量％と水とを撹拌することによ って調製する。この溶液は濾過によって滅菌する。

実施例Ｃ−軟膏組成物 式（Ｉ）の化合物１．０ｇ 白色軟質パラフィン１００．０ｇ 式（Ｉ）の化合物を少量のビヒクルに分散させ、この分散液を徐々にバルクに混 入して、滑らかで均質な製品を得る。これは折畳み可能な金属チューブに充填す る。

実施例り一局所用クリーム組成物 式（１）の化合物１．０ｇ カルボワックス２００　２０．０ｇ 無水ラノリン２．０ｇ 白色蜜ロウ２．５ｇ ヒドロキシ安息香酸メチル領１ｇ 蒸留水１００．０ｇ カルボワックス、蜜ロウおよびラノリンを共に６０℃で加熱し、ヒドロキシ安息 香酸メチルの溶液に添加する。高速で撹拌して均質化し、温度を５０℃に下げる 。式（Ｉ）の化合物を添加し、充分に分散させ、この組成物を低速で撹拌しなが ら冷却する。

実施例Ｅ−局所用ローション組成物 式（Ｉ）の化合物１．０ｇ ソルビタンモノラウリン酸エステル０．６ｇポリソルベート２０　０．６ｇ モトステアリルアルコール１．２ｇ グリセリン６．０ｇ ヒドロキシ安息香酸メチル０．２ｇ 精製水Ｂ、Ｐ、１００．００ｍ１まで ヒドロキシ安息香酸メチルおよびグリセリンを、７５℃の水７０ｍ１に溶解する 。ソルビタンモノラウリン酸エステル、ポリソルベート２０およびセトステアリ ルアルコールを共に７５℃で溶融し、この水溶液に添加する。得られたニマルジ １ンを均質化し、連続的に撹拌しながら冷却し、式（Ｉ）の化合物を残存する水 中における懸濁液として添加する。懸濁液全体を均質になるまで撹拌する。

実施例Ｆ一点眼組成物 式（Ｉ）の化合物０．５ｇ ヒドロキシ安息香酸メチル０．０１　ｇヒドロキシ安息香酸プロピル０．０４　 ｇ精製水Ｂ、Ｐ、１００．００ｍ１まで ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルを、７５℃の精製 水７Ｑｍｌに溶解し、得られた溶液を冷却する。次いで、式（Ｉ）の化合物を添 加し、この溶液を精製水で１００ｍ１にする。この溶液をメンブレンフィルター （孔径０．２２ｍｍ）で濾過して滅菌し、適当な無菌容器に無菌的に詰める。

実施例Ｇ−吸入投与用の組成物 容量１５〜２０ｍ１のエアゾール容器に対して、式（１）の化合物１０ｍｇを、 ０．１〜０２％の滑剤、例えばスパン（Ｓｐａｎ）　８５またはオレイン酸と撹 拌し、この混合物を、噴射剤（Ｃ，ａ、　）、例えばフレオン、好ましくはフレ オン１１４およびフレオン１２の混合物中に分散させ、鼻腔内または経口的な吸 入投与向きの適当なエアゾール容器に入れる。

実施例Ｈ−吸入投与用の組成物 容量１５〜２０ｍ１のエアゾール容器に対して、式（１）の化合物１０ｍｇをエ タノール（６〜８ｍ１）に溶解し、０．１−０．２％の滑剤、例えばスパン（Ｓ ｐａｎ）　８５またはオレイン酸を添加し、これを、噴射剤（Ｃ，ａ、　）、例 えばフレオン、好ましくはフレオン１１４およびフレオン１２の混合物中に分散 させ、鼻腔内または経口的な吸入投与向きの適当なエアゾール容器に入れる。

５−リポキンゲナーゼ経路の阻害剤としての活性を決定するのに採用した試験に は、雄Ｂ　ａｌｂ／ｃマウス（２０〜２８ｇ）を用いた。すべてのマウスはチャ ールズ・リバー・ブリーディング・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅ ｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、キックストン（Ｋｉｎｇ ｓｔｏｎ）、Ｎ、　Ｙ、から得た。単一の実験内では、マウスは年齢を合わせた 。

試薬は以下のとおり採用した： 式（Ｉ）の化合物は遊離塩基として用いた。これらの化合物は酸性食塩水に溶解 した。最終容量１０ｍ１／ｋｇの示された用量で潅流法によって、化合物を投与 した。

インビトロの実験では、化合物を適当な濃度でエタノールに溶解した（最終濃度 １．０％）後、明細書に記載した緩衝液を用いて最終濃度まで希釈した。

アラキドン酸に誘発されたマウス耳の炎症アセトン中のアラキドン酸（２ｍｇ／ ２０ｍ　ｌ）を左耳の内面に塗布した。処理の１時間後、両方の耳の厚さをダイ ヤルゲージで測定し、そのデータを、処理した耳と未処理の耳との厚さの変化（ １０”ｃｍ）として表した。

試験化合物は、酸７食塩水中の形態で、アラキドン酸の局所塗布の前に、明細書 に記載した回数で経口的に与えた。

５−リポキンゲナーゼ活性の分析 ５−リポキンゲナーゼ（５−ＬＯ）をＲＢＬ−１細胞の抽出物から単離した。こ れらの細胞はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａ ｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎＸ＃Ｃ１？Ｌ　１３７８ ）から得て、３７°、５％ＣＯ２で、１０％の加熱不活性化ウシ胎児血清を補足 したイーグルの必須培地（ＭＥＭ）を用いた撹拌培養によって増殖させた。２． ０００ｘｇで２０分間、遠心分離にかけることによって培養物から細胞を集めた 後、１ｍＭＥＤＴＡおよび０．１％ゼラチンを含む５０ｍＭリン酸ナトリウム（ ｐＨ７，０）で２回洗浄した。この洗浄後、細胞を新鮮なリン酸緩衝液に再懸濁 し、５Ｘ１．０７細胞／ｍｌの濃度とした。この懸濁液を、パール・ポンプ（Ｐ ａｒｒ　ｂｏｍｂ）を用いた窒素空洞現象（ｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｃａｖｉｔａｔ ｉｏｎ）ニよって＼７５０ｐｓｉで１０分間破砕した。次いで、破砕した細胞を １０．０００Ｘｇで２０分間、遠心分離にかけた。上清を集め、１００．０００ ｘｇで６０分間、遠心分離にかけた。この上清を集め、分析するまで一７０℃で 保存した。

５−リポキシゲナーゼ活性の阻害を、２つの分析法の一方によって、すなわち２ ０℃で９０秒後に測定するか、またはジー・ケイ・ホガブーム（Ｇ、　Ｋ、　Ｈ ｏｇａｂｏｏ口）ら［モレキュラー・）７−ｖコｏジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、３０巻、５１０−５１９頁（１９８６年）］の方法 に従って測定する放射性トレーサー分布分析（ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｅｘｔｅ ｎｔ　ａｓｓａｙ）によって、あるいは連続的０２消責量分析によって測定した 。いずれの分析から得られた結果も、同一ではなくても類似している。すべての 化合物はエタノールに溶解したが、エタノールの最終濃度は分析中１％であった 。

放射性トレーサー分布分析によって、２０℃で９０秒間インキュベーションした 後に生産された５−リポキンゲナーゼ産物［トランスＬＴＢ、ＣＤＩ−ＨＥＴＥ ）、５ＨＥＴＥおよび５ＨＰＥＴＥ］にケイて調べた。上清のアリコート（４０ ｍＬ）を、やはり１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１ｍＭ　ＡＴＰ、５０ｍＭ　ＮａＣＩ、５ ％エチレングリコールおよび１００ｍｇ／ｍｌの音波処理したホスファチジルコ リンを含む２５ｍＭビストリス（ＢｉｓＴｒｉｓ）緩衝液（ｐＨ７，０）中で、 阻害剤またはビヒクルと共に１０分間ブレインキュベートした（全容量０．２３ ８ｍ１）。５−リポキンゲナーゼ反応は、Ｃａ　Ｃ］　２（２ｍＭ）および１− Ｃ，４−アラキドン酸（２５ｍＭ＋１００．０００ｄｐｍ）の添加によって開始 させた（最終容量０．２５ｍ１）。９０秒後、２容ｊＬ（０，，５ｍ１）の水冷 アセトンの添加によって反応を停止させた。この試料を、１．ＯＯＯＸｇで１０ 分間遠心分離にかける前に、氷上で１０分間、除蛋白した。除蛋白した上清をア ルゴン下で乾燥させた後、２００ｍＬのエタノールに再溶解した。次いで、これ らの試料を、ジー・ケイ・ホガブーム（Ｇ、　Ｋ、　Ｈｏｇａｂｏｏｍ）ら〔モ レキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　 ）、３０巻、５１０−５１９頁（１９８６年）：ここで参照して援用する］が述 べているように、逆相ＨＰＬＣによって分析した。化合物に媒介される５−リポ キシゲナーゼ活性の阻害は、産物合成の５０％阻害を起こす化合物濃度として記 載されている。

５−リポキシゲナーゼ活性の阻害を分析する第２の分析は、反応の進行に伴う０ ２の酒質量をモニターする連続的分析法である。５−リポキシゲナーゼ酵素（２ ００ｍＬ）を、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１ｍＭ　ＡＴＰ、５ｍＭ　ＮａＣ１およ５％ エチレングリコールを含む２５ｍＭビストリス（ＢｉｓＴｒｉｓ）緩衝液（ｐＨ ７，０）中で、阻害剤またはそのビヒクルと共に、２０℃で２分間、ブレインキ ュベートした（全容量２．９９ｍ１）。アラキドン酸（１０ｍＭ）およびＣａ　 Ｃｌ　２（２ｍＭ）を添加して反応を開始させ、クラーク（Ｃ１ａｒｋ）型電極 およびイエロー・スプリング（ＹｅｌｌｏｗＳｐｒｉｎｇ）の０２モニター（５ ３型）［イエロー・スプリングス（Ｙｅｌｌｏｗ　Ｓｐｒｉｎｇｓ）、オハイオ 州コを用いて、０２濃度の減少を時間と共に追跡した。至適速度は経過曲線から 算出した。化合物に媒介される５−リポキシゲナーゼ活性の阻害は、ビヒクル処 理した試料における至適速度の５０％阻害を起こす化合物濃度として記載ａ）細 胞の調製　ヒト単球は、米国光十字（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｒｅｄ　Ｃｒｏｓｓ　 ；フィラデルフィア、ペンシルベニア州）により供給されるロイコソースパック （ｌｅｕｋｏｓｏｕｒｃｅ　ｐａｃｋ）から調製した。このロイコソースバック は、エフ・コラツタ（Ｆ、　Ｃｏ１ａｔｔａ）ら［ジャーナル・オブ・イムノロ ジー（Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　）、１３２巻、９３６頁（１９８４年）：ここ で参照して援用するコによって報告された、フィコール（Ｆｉｃｏｌｌ）上への 連続沈降の後、パーコール（Ｐｅｒｃｏｌｌ）上への沈降を用いる２段階法によ って分画した。この技術によって得られる単球画分は８５％以上の単球から構成 されていた（残りは好中球およびリンパ球である）。単球（１，５Ｘ１０”）を ポリプロピレンチューブに入れ、懸濁培養物として用いた。分析用緩衝液は、Ｒ ＰＭ１１６４０緩衝液［ムーア、ジー・イー（Ｍｏｏｒｅ、　Ｇ、　Ｅ、　）ら 、ＪＡＭＡ、１９９巻、５１９頁（１９６７年）：ここで参照して援用するコ、 １％ヒトＡＢ血清、２ｍＭグルタミン、１００　Ｕ／ｍ　］ペニンジン／ストレ プトマイシン、２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　［４−（２−ヒドロキシエチル）−１− ピペラジン−エタンスルホン酸コ、および１ｍＭｃａｃｌ□から構成される装置 ｂ）ＬＴＣ４／ＰＧＥ２生産　単球（０，９ｍｌ／チューブ）を１２Ｘ７５ｍｍ のポリプロピレンチューブに（懸濁培養物として）分注した。分析用溶媒に溶解 した化合物（関心のある化合物の１０倍貯蔵品を１００μｌ）を、チューブごと に加えた（二重反復で実施した）。細胞を、加湿インキュベーター中にて、一定 速度で撹拌しながら、約７℃で約４５分間インキュベートした。細胞を刺激する のに用いるＡ２３１８７カルシウムイオノフアー（最終濃度２μＭ）を添加し、 単球をさらに１５分間インキュベートした。次いで、各チューブから上清を集め 、遠心分離によって清澄化し、２つのアリコートに分割し、分析するまで一７０ ℃で保存した。

Ｃ）放射免疫分析、上清を、放射免疫分析法によって、ＬＴＣ４生産およびＰＧ Ｅ２について分析した。この分析は、二ニー・イングランド・ニュークリア・ロ イコトリエン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅ ｎ）［’Ｈ］−Ｌ　Ｔ　Ｃ、および［１２５１コーＰＧＥ２ＲＩＡキツトを用い 、製造業者［ニュー・イングランド・ニュークリア（ＮｅｖＥｎｇｌａｎｄ　Ｎ ｕｃｌｅａｒ）、ボストン、マサチューセッツ州］の説明書に従って行った。化 合物に媒介されるＬＴＣ，の阻害は、ＬＴＣ，生産の５０％阻害を起こす化合物 濃度として記載されている。

表１ 式（Ｉ）の抗炎症活性 アラキドン酸に誘発されるマウス耳の膨化の％阻害’（５０ｍｇ／ｋｇ、経口） 化合物番号！・・・・・・１・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・６５．０″マウス耳の浮腫を、グリスウ′オルト（Ｇｒｉｓｗｏ Ｍ）らの［インフラメーション（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、１１（２）巻、 １８９−１９９頁（１９８７年）（その開示内容は、ここで参照して援用する） に記載されているように測定した。

５化合物番号１は２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミ ダゾ−［１゜２−ａｌ−ピリジンである。

表ｌｌ−５−ＬＯデータ： 化合物番号艷・・・・・・１・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・１６．０化合物番号！・・・・・・２・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・３６．０化合物番号区・・・・・・３・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００以上化合物番号 °・・・・・・４・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ ００以上゛化合物番号２は５．６−シヒドロー７．７−ジフルオロ−２−（４− メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−［７Ｈ］−ピロｏ［ｌ、２−ａｌ −イミダゾールである。

６化合物番号３は２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−７− オキソ−５゜６−シヒドロー［７Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールであ る。

゛化合物番号４は５．６−シヒドロー２−（４−メトキシフェニル）−３−（４ −ピリジル）−［７Ｈ］−ピｏｏ［ｌ、２−ａ］イミダゾール−７−オールであ る。

表ＩＩＩ−ＬＴＣ４データ・ 化合物番号！・・・・・・１・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・１２．０化合物番号話・・・・２・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・１５．０化合物番号並・・・・・・３・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３３，０化合物番号 °・・・・・・４・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・１８．０表ＴＶ−ＰＧＥ、データ 化合物番号！・・・・・・１・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・０．４懸 ここに示したデータに基づけば、式（１）の化合物は５−ＬＯ活性およびＣ○活 性の両方の阻害を示しており、ピロロ［２，１−ａ］イミダゾールの７−置換ジ フルオロ、７−オキソおよび７−ヒドロキシ誘導体は、それゆえ、特に５−ＬＯ およびＣＯ媒介酵素の阻害によって媒介される０ＰＵＦＡの治療に有用であると 期待される。

２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ ］ピリジン月１３日付で出願）コの実施例１５に記載されているように調製した ２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１ ，２−ａｌ−ピリジンを処理することによって調製する。

塩化メチレン中における２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４− ピリジル）イミダゾ［１，２−ａｌ−ピリジン５．１７ｇ（１５，５ミリモル） の溶液を０℃に冷却し、塩化メチレン中の無水トリフルオロ酢酸９．７　ｇ（４ ６，４ミリモル、６．５ｍ１）で処理する。この混合物を１時間加熱還流し、真 空中でストリッピングする。残渣を水で処理し、塩化メチレンで抽出する。有機 相を重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す１−ＩＪウムで 乾燥させ、真空中でストリッピングする。この残渣の無水メタノール溶液を、ナ トリウムメトキシドの２５％メタノール溶液５ｍ１（２３ミリモル）で中和し、 室温で３時間撹拌する。次いで、この溶液を氷−水中に注ぎ込み、重炭酸ナトリ ウムの３Ｎ溶液で処理し、真空中で濃縮して大部分のメタノールを除去する。次 いで、この混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でストリッピングする。残渣をシリカ上 のクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得る。

実施例２ ２−（４−エトキシカルボニルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダ ゾ［１，２−ａ］ピリジン 塩化メチレン１０ｍ１中に、上記実施例１のように調製した２−（４−メルカプ トフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．０ ３　ｇ（３，４ミリモル）とトリエチルアミン０．５ｍ１（３，６ミリモル）と を含む、水浴で冷却した溶液に、エチルクロロホルメート０．３３ｍ１（３，５ ミリモル）を添加する。この反応物を室温まで加温し、数時間撹拌する。次いで 、この混合物を塩化メチレンで希釈し、３Ｎ　ＮａＨＣＯｓ、飽和ＮａＣｌで洗 浄し、Ｎａ、ＳＣ２で処理し、ストリッピングし、次いでＭｅＯＨを含む塩化メ チレンを用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、所望の表題 化合物を得る。

ジグリム１０ｍ１中に、上記実施例１のように調製した２−（４−メルカプトフ ェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダゾ［１，２−ａ：］ピリジン１．０３ 　ｇ（３，４ミリモル）とトリエチルアミン０．５ｍ　ｌ　（３，６ミリモル） とを含む、水浴で冷却した溶液に、フェニルクロロチオノホルメート０．４８ｍ １（３，５ミリモル）を添加する。この反応物を室温まで加温し、４０℃〜１２ ０℃で数時間加熱する。実施例２で概説したように、操作およびクロマトグラフ ィーを行えば、所望の表題化合物が得られる。

塩化メチレン１０ｍ１中に、上記実施例〕のように調製した２−（４−メルカプ トフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダバ１．２−ａコピリジン１．０３ 　ｇ（３，４ミリモル）とトリエチルアミン０．５ｍ　ｌ　（３，６ミリモル） とを含む、水浴で冷却した溶液に、１−ブロモ−２−ブタノン０．３６ｍ１（３ ，５ミリモル）を添加する。

この反応物を室温まで加温し、室温で数時間撹拌する。実施例２で概説したよう に、操作およびクロマトグラフィーを行えば、所望の表題化合物が得られる。

実施例５ ２−（４−メトキシメチルチオフェニル］−３−（４−ピリジル）−イミダゾ［ １，２−ミコピリジン 塩化メチレン１０ｍ１中に、上記実施例１のように調製した２−（４−メルカプ トフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダゾ［１，２−ミコピリジン１．０ ３　ｇ（３，４ミリモル）とトリエチルアミン０．５ｍ　ｌ　（３，６ミリモル ）とを含む、水浴で冷却した溶液に、ブロモメチルメチルエーテル０．２７ｍ１ （３，５ミリモル）を添加する。この反応物を室温まで加温し、室温で数時間撹 拌する。実施例２で概説したように、操作およびクロマトグラフィーを行えば、 所望の表題化合物が得られる。

実施例６ ２．２−プロパン−ジイル−ビス［２−（４−チオフェニル）−３−（４−ピリ ジル）−イミダゾ［１，２−ミコピリジン 塩化メチレン５ｍ　′Ｉ中に、上記実施例１のように調製した２−（４−メルカ プトフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダゾ［１，２−ａコピリジン１． ０３　ｇ（３，４ミリモル）とアセトン領１２ｍ１（１，７ミリモル）とを含む 、水浴で冷却した溶液に、三フッ化ホウ素エーテル溶媒和物０．１０ｍ１を添加 する。０℃で４時間後、この反応物を塩化メチレンで希釈し、実施例２で概説し たように操作する。シリカ上のクロマトグラフィーによって精製を行えば、所望 のジチオケタールが得られる。

実施例７ ２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダゾール［１， ２−ａｌピリジンジスルフノド 上記実施例１のように調製した２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピ リジル）−イミダゾ［１，２−ミコピリジン２．０６　ｇ（６，８ミリモル）を 、エタノール４部および濃アンモニア水１部を含む溶液に溶解し、開口したフラ スコ中にて、２０〜４０℃で、１〜４日間、空気酸化する。溶媒を真空中でスト リッピングし、生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して、所望 のスルフィドを得る。

上記のものとは別の手順で、クロロエチレン７ｍｌ中に２−（４−メチルスルフ ィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダゾ［１，２−ミコピリジン１ ．０３ｇを含む撹拌水冷溶液に、無水トリフルオロ酢酸１．２７ｍ１を添加する ことによって、２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミ ダゾ［１，２−ミコピリジンを、その場で調製する。この溶液を加温し、室温で 約２時間撹拌し、その時点で、エタノール１０ｍ１および水酸化ナトリウムの１ ０％溶液３ｍｌを添加する。１５分後、Ｉｚ（８００ｍｇ）を添加する。さらに 約１時間撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水酸化ナトリウ ムの１０％溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させる。シリカ上のフラッシュク ロマトグラフィーによって、所望の表題化合物が得られる。

実施例８ ２−（４−エチルジチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダゾール［１ ，２−ミコピリジン エクンスルフェニルクロリド（０，３３ｇ）を、上記実施例１のように調製した ２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダゾ［１，２− ミコピリジン１゜０３　ｇ（３，４ミリモル）をテトラヒドロフラン中に含む、 水浴で冷却した溶液に滴下する。この混合物を室温に加温する。操作によって粗 製のジスルフィドが得られ、これを７リカ上のクロマトグラフィーで精製する。

フェニルイソシアネート（０，３８ｍ１．３４５ミリモル）を、上記実施例１の ように７１製した２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）−イ ミダ・バエ。２−ａ］ピリジン１．０３　ｇ（３，４ミリモル）をテトラヒドロ フラン中に含む、水浴で冷却した撹拌溶液に滴下する。この混合物を室温に加温 する。操作によって粗製の表題化合物が得られ、これをシリカ上のクロマトグラ フィーで精製する。

実施例１０ ２−（４−Ｎ−フェニルジチオカルバモイルフェニル）−３−（４−ピリジル） −イミダゾ［１，２−ミコピリジン フェニルイソチオンアネート（０，４２ｍ１，３．５ミリモル）を、上記実施例 １のように調製した２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）− イミダゾ［１゜２−ミコピリジン１．０３　ｇ（３，４ミリモル）をテトラヒド ロフラン中に含む、水浴で冷却した撹拌溶液に滴下する。この混合物を室温に加 温し、数時間撹拌する。

操作によって粗製の表題化合物が得られ、これをシリカ上のクロマトグラフィー で精製する。

実施例１１ ２−（４−ジチオカルバモイルフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダゾ［ １，２−ミコピリジン チオカルバモイルクロリド（３３６ｍｇ、３，５ミリモル）を、上記実施例１の ように調製した２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミ ダゾ［１，２−ミコピリジン１．０３　ｇ（３，４ミリモル）をテトラヒドロフ ラン中に含む、水浴で冷却した撹拌溶液に滴下する。この混合物を室温に加温し 、数時間撹拌する。操作によって粗製の表題化合物が得られ、これをシリカ上の クロマトグラフィーで精製する。

実施例１２ ２−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニルチオフェニル）−３−（４−ピリ ジル）−イミダゾ［１，２−ミコピリジン Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（３７５ｍｇ、３．５ミリモル）を、上 記実施例１のように調製した２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリ ジル）−イミダゾ［１，２−ミコピリジン１．０３　ｇ（３，４ミリモル）をテ トラヒドロフラン中に含む、−２０℃の撹拌溶液に滴下する。この混合物を室温 に加温する。操作によって粗製のチオカルバメートが得られ、これをシリカ上の クロマトグラフィーで精２−（４−ジチオベンゾイルフェニル）−３−（４−ピ リジル）−イミダゾ［１，２−ミコピリジン チオベンジルクロリド（５４６ｍｇ、３．５ミリモル）を、上記実施例１のよう に調製した２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダゾ ［１，２−ミコピリジン１．０３　ｇ（３，４ミリモル）をテトラヒドロフラン 中に含む、水浴で冷却した撹拌溶液に滴下する。この混合物を室温に加温し、数 時間撹拌する。操作によって粗製の表題化合物が得られ、これをシリカ上のクロ マトグラフィーで精製する。

表題化合物は、ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）ら［米国特許出願第０７／３６５．３ ４９号（１９８９年６月１３日付で出願）］の実施例２０に記載されているよう に、６−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾ［２，１ −ｂ］チアゾールを処理することによって調製する。

表題化合物は、ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）ら［米国特許出願第０７／３６５．３ ４９号（１９８９年６月１３日付で出願）〕の実施例２３に記載されているよう に、６−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾ［２， １−ｂ］オキサゾールを処理することによって調製する。

実施例１６ ２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１ ，２−ａ］ピ表題化合物は、ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）ら［米国特許出願第０７ ／３６５．３４９号（１９８９年６月１３日付で出願）］の実施例２６に記載さ れているように、２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−イ ミダバ１．２−ａ］−ピリミジンを処理することによって調製する。

実施例１７ ２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ ピリジン１−（４−メトキンフェニル）−２−プロモーエタン−１−オン７、３ 　ｇ（３２ミリモル）および２−アミノピリジン３．０　ｇ（３２ミリモル）の クロロホルム溶液を５時間撹拌し、冷却によって沈殿物を得た。この沈殿物を冷 い四塩化炭素で洗浄し、酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を得た。融点（ ｍｐ）１３５〜１３７℃。計算値、ＣＩ　４　Ｈｌ　２　Ｎ　２０として：Ｃニ ア４．９８：Ｈ：５．３９．Ｎ：１２．４９、実測値、Ｃニア４．６４．Ｈ：５ ．３５．Ｎ：　１２．６３゜ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）ら［米国特許出願第０７ ／３６５．３４９号（１９８９年６月１３日付で出願）。

その開示内容は、ここで参照して援用する］の実施例１０ａに記載されているよ うに調製した２−（４−メトキンフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１ ．５　ｇ（６６９ミリモル）の溶液を、ピリジン５．２９ｇ（６６，９ミリモル ）を含む乾燥塩化メチレン２０ｍ１に溶解し、エチルクロロホルメート３．６３ ｇ（３３，４ミリモル）で１時間にわたって処理した。７２時間後、この混合物 を、０℃の０．３ＮＨＣＩに注ぎ込み、塩化メチレンで抽出した。有機相を１３ ＮＨＣ１、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で ストリッピングさせて、表題化合物を黄褐色の粉末として得た；’Ｈ−ＮＭＲ（ ２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）ｏ８．１７（ｄ、ＩＨ）、７．６０（ｄ、ＬＨ）、 ７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ−ｄ、ＩＨ）、７．０（ｂｒ　ｓ、２Ｈ） 、６．９２（ｄ、２Ｈ）、６．７６（ｔ、ＩＨ）、５．０２（ｐ、ＬＨ）、４． ７９（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）。

１、３０（ｔ、　３Ｈ）。

Ｃ）　２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２ −ａコピリジンデカリン１０ｍ１中における、ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）ら［米 国特許出願第０７／３６５．３４９号（１９８９年６月１３日付で出願）］の実 施例１０ｂに記載されているように調製した２−（４−メトキシ−フェニル）− ３−（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジル）−イミダゾ［１， ２−ａ］ピリジン１．２　ｇ（３，２０ミリモル）の混合物を、アルゴン雰囲気 下にて、昇華硫黄０．１５４ｇ（４，８ミリモル）と共に、１８５〜１９０℃で １５時間加熱した。冷却した反応混合物を３ＮＨＣ＋で抽出し、水層を塩化メチ レンで洗浄し、５％炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出 した。塩基性の有機相を無水炭酸カリウムで乾燥させ、真空中でストリッピング した。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／酢酸エチル （１：　１）中の１％〜８％メタノールで抽出した。酢酸エチル／エーテルから ２回、酢酸エチル／ヘキサンから１回再結晶し、表題化合物を得た。融点１２７ ５〜１２８５℃。計算値、Ｃ＋　ｔ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ｓ○として；Ｃニア５．７ ３．Ｈ：５゜０２、Ｎ：１３．９４；実測値Ｃニア５．９６．Ｈ：５．０５．Ｎ ・１４．００゜実施例１８ ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）ら［米国特許出願第０７／３６５．３４９号（１９８ ９年６月１３日付で出願）］の実施例１２に記載されているように調製した２− （４−メチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａｌピ リジン５．０　ｇ（１６，３ミリモル）をクロロホルム７５ｍ１に溶解し、水浴 中で冷却した撹拌溶液に、３−クロロ過安息香酸３．３０ｇ（１６，３ミリモル ）の８５％クロロホルム溶液を滴下する。２５℃で一晩撹拌した後、この反応混 合物を５％炭酸ナトリウムで洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させ、真空中でス トリッピングする。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、塩 化メチレン：２−プロパツール（９：　１）中のメタノールで抽出する。溶媒を 真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで再結晶し、所望の表題化合物を得る。

上記とは別の手順で、２−（４−プロピルスルフィニルフェニル）−３−（４− ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリンノン調製する。上記と類似の方法で、 スルフィド生成物（１，４ｇ）２−（４−プロピルチオフェニル）−３−（４− ピリジル）イミダゾ［１゜２−ａ］ピリジンを調製し、酢酸２５ｍ１に溶解し、 水３０ｍ１中に過硫酸カリウム（Ｋ２ＳｚＯｓ）１．３ｂｇを含む溶液に添加す る。この反応物を室温で一晩撹拌し、塩化メチレンで抽出し、炭酸カリウムで中 和することによって操作する。残渣をシリカゲルのカラムにかけ、生成物を得る 。

実施例１９ ２−（４−メチルスルホキシフェニル）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ［５Ｈ ］ピロロ［１゜２−ａ］コイミダゾー ル式１．　Ｒ＋＝メチルチオ、Ｒ２＝ブロモ］　２−（４−メチルチオフェニル ）−３−ブロモ−６，７−ジヒド０　［５Ｈ］ピロロ［１，２−ａ］コイミダゾ ール３７５ｍｇ（１，２１ミリモル）部分を氷酢酸４ｍＬに溶解した。過硫酸ナ トリウム３４７ｍｇ（１，４５ミリモル）部分を水２ｍＬに溶解した。２つの溶 液を合せて、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ 水溶液、続いて充分な固体ＮａＨＣＯ３を添加して、混合物を塩基性にした。次 いで、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合せた抽出物をＭｇＳＯ３で乾 燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、白色結晶性固体３７２ｍｇを得た。

この物質をＥｔＯＡｃから再結晶し、２−（４−メチルスルフィニルフェニル） −３−ブロモ−６，７−ジヒドロ［５Ｈ］ピロロ［１，２−ａ］コイミダゾール 式１（Ｒ＋＝メチルスルホキシ、Ｒ２＝ブロモ）コ２６５ｍｇ（６７％収率）を 白色葉状物として得た。融点１８１〜２℃。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−リ：３ １００−２８００（Ｃ−Ｈ）、１６３０（Ｃ＝Ｎ＋Ｃ＝Ｃ）。

１０８５＋１０４９（Ｓ＝Ｏ）、８４６（Ｃ−Ｈ）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ） ：　８．１３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．４３）、７．６７（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６ ．８２．１．４）、　４．　ＯＮ２Ｈ，ｔＪ＝７．１２）、３．０２（２Ｈ，ｔ ｊ＝７．６）、２．７５（３Ｈ，Ｓ）、２．６６（２Ｈ，５重線、Ｊ＝７．３５ ）。”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）　：１５４．３２．１４３６３．１４０．５０ ．１３６．６１．１２６．７９．１２３．６５．９５．３７．４４．７６．４３ ．９５．２５２５．２４．３００ＣＩ−ＭＳ（ＮＨｓ）：　３２８（１５）。

３２７（８９）、３２６（１９）、３２５．（（Ｍ＋Ｈ）”、１００）、３１１ （４０）、３０９（４１）、２４７（３４）、２３１（２０）。元素分析二計算 値、Ｃ，３Ｈ，３ＢｒＮ０２Ｓとして、Ｃ４８，０１，Ｈ４，０３，Ｎ、８．６ １　；実測値、Ｃ４８，１６，Ｈ。

４．０３．Ｈ８，７７゜ ２−（４−メチルスルホキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［５Ｈ］ピロロ［１ ，２−ａコイミダゾール ２−（４−メチルチオフェニル）−６，７−ジヒドロ［５Ｈコピロロ［１，２− ａ］コイミダゾール式１、Ｒ，＝メチルチオ、Ｒｚ＝Ｈ）３２ｍｇ（０，１３９ ミリモル）部分を、氷酢酸０．５ｍＬに溶解し、水０．３ｍＬ中の過硫酸ナトリ ウム４０ｍｇ（０，１ロアミリモル）の溶液と合せた。得られた混合物を室温で ３時間撹拌し、次いで実施例１のように操作し、生成物３９ｍｇを褐色の油状物 として得た。これを分取ＴＬＣプレート上で分離させ、１　：　９（ｖ／ｖ）エ タノール、塩化メチレンで２回展開し、１（Ｒ，＝メチルスルフィニル、Ｒｚ＝ Ｈ）１２．５ｍｇ（３６％収率）を透明なガラス状物として得た。ＦＴ−ＩＲ（ フィルム）：　３１００−２８００（Ｃ−Ｈ）。

１５９８＋１５４５（Ｃ＝Ｃ）、１３８５（Ｃ−ＮまたはＣ−Ｈ）、１０８８＋ １０４３（Ｓ＝○）９５３（＝Ｃ−Ｈ）、８４０（Ｃ−Ｈ）、７５２（Ｃ−Ｓ） 。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋　７．８９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５）、７．６３ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５）、７．２７（ＩＨ，Ｓ）、４．０４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝ ７．１）、２．９５（２Ｈ，ｔ、７．５）、２．７４（３Ｈ。

ｓ）、２．６４（２Ｈ，５重線、Ｊ＝７．３）。”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）：１ ５５．４１．１４４．９７．１４２．９２．１３７．８６．１２５．２７．１２ ３．９８．１１１゜５２．４４．９３．４３．９１．２６．０９．２１．１４゜ ＤＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）：　２４９（１２）、２４８（１５）、２４７（（Ｍ＋ Ｈ）’″、１００）、２３１　（４）、２３０（４）、１８４（２）。Ｃ＋　ｓ 　Ｈｌ　４　Ｎ　！　ＯＳとして要求されるＨＲＭＳ（ＣＩ−ＣＨ４）：（Ｍ＋ Ｈ）に対して、２４９．０９１３；実測値、２４７．０９０９゜実施例２１ ２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジ ヒドロ［５Ｈ］ピロロ［１，２−ａｌイミダゾール 氷酢酸２ｍＬ中の２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６ ，７−ジヒドＯ［５Ｈ］ピロ０［１，２−ａコイミダゾール１５４ｍｇ（０，５ ミリモル）の溶液に、室温で、過硫酸カリウム（１３５ｍｇ、３．５ｍＬ中の０ ５ミリモル）の水溶液を滴下した。反応混合物を２２時間撹拌すると、透明な黄 色溶液が生成した。固体炭酸カリウムの添加によって、溶液のｐＨを８〜９に調 節し、次いで塩化メチレン２０ｍＬで４回抽出した。合せた抽出物を、水２５ｍ Ｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液２５ｍＬで連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネン ムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を真空中で蒸発させた。得 られた油状物は室温で放置すると固化したが、次いで酢酸エチルでスラリー状に し、溶媒を濾別し、２−（４−メチルスルホキンフェニル）−３−（、４−ピリ ジル）−６，７−ジヒドロ［５Ｈ］ピロロ［１，２−ａコイミダゾール１０８ｍ ｇ（６７％収率）を得た。ＴＬＣ分析（アナルテク（＾ｎａｌｔｅｃｈ）Ｓ　ｉ 　０２．９５５塩化メチレン　メタノール）によると、スルホン誘導体は存在せ ず、メチルスルホキン誘導体と共に移動する単一のスポットが存在した。

実施例２２ ２−（４−メチルスルホキシフェニル”）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジ ヒドロＣ５Ｈ］ピロロ［１，２−ａｌイミダゾール 氷酢酸２ｍＬ中の２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６ ，７−ジヒドｏ［５Ｈ］ピｏｏ［１，２−ａ’ｌイミダゾール１５４ｍｇ（０， ５ミリモル）の溶液に、室温で、過硫酸ナトリウム（１４３ｍｇ、１ｍＬ中の０ ．６ミリモル）の水溶液を滴下した。この反応混合物を２８時間撹拌した。水の ５０ｍＬ部分を添加し、固体炭酸カリウムの添加によって、ｐＨを８〜９に調節 し、次いで、この混合物を塩化メチレン２０ｍＬで３回抽出した。合せた抽出物 を、水２５ｍＬ、飽和塩化ナトリウム水溶液２５ｍＬで連続的に洗浄し、次いで 硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を真空中で 蒸発させた。５６℃７３５ｍｍＨｇで１８時間乾燥させた後、固体の重量は１５ ３．６ｍｇであり、化学的収率は９５％であった。化学的純度をＨＰＬＣによっ て測定したところ、９２％であった。ＨＰＬＣでは、スルホン誘導体は全（検出 されなかった。

スルフィド（１，４ｇ）２−（４−プロピルチオフェニル）−３−（４−ピリジ ル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ〕−ピロロ［１，２−ａコイミダゾールを、ア ダムズ（Ａｄａｍｓ）らの米国特許第４．７１９．２１８号（１９８８年１２月 １日付で出願）の実施例３（同様に、この出願の実施例１８を参照）に記載され ているように調製し、酢酸２５ｍ１に溶解し、水３０ｍ１中に過硫酸カリウム（ Ｋ２Ｓ　２０ｍ）　１．３５　ｇを含む溶液に添加した。この反応物を室温で一 晩撹拌し、塩化メチレンで希釈し、炭酸カリウムで中和することによって操作し た。残渣をンリカゲルのカラムにかけて生成物を得、次いでエーテル／塩化メチ レンからの再結晶によって、さらに精製した　融点１１４〜１１６℃、質量スペ クトル（ＤＣＩ／ＮＨ３）３５２（Ｍ’−１）、３３６．分析値、Ｃ２ｏＨ２□ Ｎ、ＳＯとして：Ｃ，６８，３５：Ｈ，６，０２；Ｎ、１１．９６；Ｓ、９．１ ２゜実測値・Ｃ，６８，１７；Ｈ，６，１４；Ｎ、１１．９７　；Ｓ、９．０５ ゜上記の説明は、本発明を、その好ましい実施態様を含めて充分に開示している 。

ここに特に開示されている実施態様の変形および改良は以下の請求の範囲内にあ る。当業者は、さらに苦心することなく、上記の説明を用いて、本発明を最大限 まで利用できると考えられる。従って、ここでの実施例は、単なる例示であり、 本発明の範囲をいかようにも限定するものではないと解釈すべきである。排他的 な所有権や使用権を請求する本発明の実施態様は以下に定義されている。

要約書 ５−リポキシゲナーゼ経路媒介疾患およびシクロオキシゲナーゼ経路媒介疾患の 二重阻害を必要とする被験体の該疾患を二重阻害する方法であり、このような被 験体に、橋頭窒素原子を含有する第２の不飽和５員または６員へテロ環（ここで 、該第２の５員環は、さらに硫黄または酸素原子を含んでおり、該６員環は、さ らに付加的な窒素原子を含んでいてもよい）１７融合したジアリール置換イミダ ゾールの非毒性で有効な５−リポキシゲナーゼ経路阻害量または非毒性で有効な シクロオキシゲナーゼ阻害量を投与することからなる方法。

国際調査報告 一一嘲拳−＾帥に―−１１ｅ、Ｋ了へ芯９１／国のｎ

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. １．ＯＰＵＦＡ媒介疾患の治療を必要とする被験体に、式：▲数式、化学式、表 等があります▼式（Ｉ）［式中、 Ｗは−ＣＲ５＝ＣＲ７−、−Ｎ＝ＣＲ７−、Ｓ−または−Ｏｒ；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ５、およびＲ７は、独立して、−ＨまたはＣ１−２アルキル；Ｒ１およびＲｏの −方は４−ピリジルまたはＣ１−４アルキル−４−ピリジル（ただし、Ｒ１がＣ １−４アルキル−４−ピリジルの場合、アルキル置換基はピリジン環の２位に位 置する）であり、Ｒ１およびＲｏの他方は、（ａ）フェニルまたは一置換フェニ ル（ここで、該置換基は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アル コキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ２−５１− アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ３−５ ２−アルケニル−１−チオ、Ｃ３−５２−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ１ −３アルキルスルホニル、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スルホニル、Ｃ３−５ ２−アルケニル−１−スルホニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキ ルアミノ、ＣＦ３、Ｎ−（Ｃ１−３アルカンアミド）、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル ）−Ｎ−（Ｃ１−３アルカンアミド）、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、プロ パ−２−エン−１−オキシ、２，２，２−トリハロエトキシ、チオール、アシル チオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニル アルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、ア ルコキシチオノチオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアルキ ルチオ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、Ｚ、ま たはアシルオキシアルキルチオ；（ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基は、 独立して、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルコシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル 、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルカ ンアミド、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、アミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペ リジノ）； （ｃ）二置換フェニル（ここで、該置換基の−方は、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ 、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルであり、他方の置換基は、チオール、アシルチオ、 ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキ ルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキ シチオノチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルス ルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、Ｚ、またはアシルオキシアルキルチオ ）；あるいは （ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、アミノ、Ｃ１−３アルキル アミノまたはＣ１−３ジアルキルアミノであり、他方の置換基は、Ｃ１−３アル キルスルフィニル、Ｃ２−５−１−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケ ニル−１−スルフィニル、Ｃ３−５２−アルケニル−１−チオ、Ｃ３−５２−ア ルケニル−１−スルフィニル、チオール、アシルチオ、ジチオアシル、チオカル バミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カルボアルコキ シアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキシチオノチオ、フェニル チオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルス ルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、Ｚ、またはアシルオキシアルキルチオ ）；あるいは（ｅ）二置換フェニル（ここで、該置換基は同一であり、ハロ、Ｃ １−３アルコキシ、Ｃ１−３ヨアルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｎ −ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、２，２，２−トリハロエトキシ、プロパ−２− エン−１−オキシ、またはヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキ ルスルフィニル、Ｃ１−３アルキル−スルホユル、Ｃ２−５１−アルケニル−１ −チオ、Ｃ２−５−１−アルケエル−１−スルフィニル、Ｃ３−５２−アルケニ ル−１−チオ、Ｃ３−５２−アルケニル−１−スルフィニル、チオール、アシル チオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニル アルキルチオ、カルボアルコキシ−アルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、 アルコキシチオノチオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアル キルチオ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、Ｚ、 またはアシルオキシアルキルチオから選択されるか、あるいは該置換基は共にメ チレンジオキシ基を形成している）； （ｆ）以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ ［式気中、ｔは０または１； Ｒ４およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、アリールまたはヘテロ アリールから選択され； Ｚは−Ｓ−（ＣＲ４Ｒ６）ｔ−Ｓ−Ｚ１：Ｚ１はＣ１−９アルキル、アリールま たはヘテロアリールである］の−方で示される部分である］で示される化合物ま たはその薬学的に許容される塩の有効なＯＰＵＦＡ阻害量を投与することからな る、それを必要とする被験体のＯＰＵＦＡ媒介疾患を治療する方法。
2. ２．Ｗが、−ＣＲ５＝ＣＲ７−、−Ｎ＝ＣＲ７−、−Ｓ−または−Ｏ−；Ｒ２お よびＲ３が水素、 Ｒ１およびＲ０の一方が４−ピリジルまたはＣ１−２アルキル−４−ピリジル（ ただし、Ｒ１かＣ１−２アルキル−４ビリジルの場合、アルキル置換基はビリジ ン環の２位に位置する）であり、Ｒ１およびＲ０の他方が、（ａ）一置換フェニ ル（ここで、該置換基は、ハロ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキル アミノ、チオール、ヒドロキシ、ＣＩ，，アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、 Ｃ１−３アルキルスルフィニル、アシルオキシアルキルチオ、またはアシルチオ ）： （ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基は、独立して、Ｃ１−３アルキルチオ 、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、 Ｎ−ピロリジノ、またはＮ−ピペリジノ）；あるいは （ｃ）二置換フェニル（ここで、該置換基の−方は、Ｃ１−３アルキルスルフィ ニル、アシルチオ、１−アシルオキシ−１−アルキルチオであり、他方はＣ１− ３アルコキシまたはハロ）：あるいは （ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基の−方は、Ｃ１−３アルキルアミノ、 Ｃ１−３ジアルキルアミノであり、他方は、アシルチオ、アルキルスルフィニル 、フェニルスルフィニルまたはアシルオキシアルキルチオから選択される）；あ るいは（ｅ）二置換フェニル（ここで、置換基は同一であり、Ｃ１−３アルコキ シ、Ｃ１−２アルキルスルフィニル、Ｃ２−３１−アルケニル−１−チオ、２− プロペニル−１−チオまたは１−アシルオキシ−１−アルキルチオであるか、あ るいは該置換基は共にメチレンジオキシ基を形成している）である請求項１記載 の方法。
3. ３．Ｗが、−ＣＲ５＝ＣＲ７−、−Ｎ＝Ｃ７−、−Ｓ−または−Ｐ−；Ｒ２およ びＲ３が水素、 Ｒ１およびＲ０の−方が４−ピリジルまたはＣ１−２アルキル−４−ピリジル（ ただし、Ｒ１がＣ１−２アルキル−４−ピリジルの場合、アルキル置換基はピリ ジン環の２位に位置する）であり、Ｒ１およびＲ０の他方が、（ａ）一置換フェ ニル（ここで、該置換基は、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、アル キルスルフィニル、アシルオキシアルキルチオ、またはアシルチオ）；（ｂ）二 置換フェニル（ここで、該置換基は、独立して、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１− ３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、またはＣ１−３ジアルキルアミノ）； あるいは（ｃ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃ１−３アルキル スルフィニル、アシルチオ、１−アシルオキシ−１−アルキルチオであり、他方 はＣ１−３アルコキシまたはハロ）；あるいは （ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃ１−３アルキルアミノ、 Ｃ１−９ジアルキルアミノであり、他方は、アシルチオ、アルキルスルフィニル 、フェニルスルフィニルまたはアシルオキシアルキルチオから選択される）；あ るいは（ｅ）二置換フェニル（ここで、該置換基は同一であり、Ｃ１−３アルコ キシ、Ｃ１−２アルキルスルフィニル、Ｃ２−３１−アルケニル−１−チオ、２ −プロペニル−１−チオまたは１−アシルオキシ−１−アルキルチオであるか、 あるいは該置換基は共にメチレンジオキシ基を形成している）である請求項２記 載の方法。
4. ４．２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダゾ［１，２ −ａ］−ピリジンである請求項２記載の方法。
5. ５．５−リポキシゲナーゼ酵素が阻害される請求項１〜４記載の方法。
6. ６．ＯＰＵＦＡ媒介疾患が、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、アレル ギー性関節炎、乾癬、皮膚炎、虚血性の誘発された心筋損傷、再灌流損傷、痛風 、喘息、成人の呼吸困難症候群、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、卒中 、脊髄損傷または外傷性脳損傷から選択される請求項５記載の治療方法。
7. ７．シクロオキシゲナーゼ経路媒介疾患の治療を必要とする被験体に、式：▲数 式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｗは、−ＣＲ５＝ＣＲ７−、−Ｎ ＝ＣＲ７−、−Ｓ−または−Ｏ−；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して 、−ＨまたはＣ１−２アルキル；Ｒ１およびＲ０の一方は４−ピリジルまたはＣ １−４アルキル−４−ピリジル（ただし、Ｒ１がＣ１−４アルキル−４−ピリジ ルの場合、アルキル置換基はピリジン環の２位に位置する）であり、Ｒ１および Ｒ０の他方は、（ａ）フェニルまたは一置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ １−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチ オ、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ２−５１−アルケニル−１−チオ、Ｃ２ −５１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ３−５２−アルケニル−１−チオ、 Ｃ３−５２−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ ２−５１−アルケニル−１−スルホニル、Ｃ３−５２−アルケニル−１−スルホ ニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、ＣＦ３、ＮＫ（Ｃ １−８アルカンアミド）、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルカン アミド）、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、プロパ−２−エン−１−オキシま たは２，２，２−トリハロエトキシ、チオール、アシルチオ、ジチオアシル、チ オカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カルボア ルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキシチオノチオ、フ ェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアル キルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、Ｚ、またはアシルオキシアルキ ルチオ）；（ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基は、独立して、Ｃ１−３ア ルキルチオ、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル アミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルカンアミド、Ｃ１−３ ジアルキルアミノ、アミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノ）； （ｃ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ 、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルであり、他方の置換基は、チオール、アシルチオ、 ジアシルチオ、チオカルバミル、ジチオカルばミル、アルキルカルボニルアルキ ルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキ シチオノチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルス ルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、Ｚ、またはアシルオキシアルキルチオ ）；あるいは （ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、アミノ、Ｃ１−３アルキル アミノまたはＣ１−３ジアルキルアミノであり、他方の置換基は、Ｃ１−３アル キルスルフィニル、Ｃ２−５−１−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケ ニル−１−スルフィニル、Ｃ３−５２−アルケニル−１−チオ、Ｃ３−５２−ア ルケニル−１−スルフィニル、チオール、アシルチオ、ジチオアシル、チオカル バミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カルボアルコキ シ−アルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキシチオノチオ、フェニ ルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキル スルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、Ｚ、またはアシルオキシアルキルチ オ）；あるいは（ｅ）二置換フェニル（ここで、該置換基は同一であり、ハロ、 Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｎ −ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、２，２，２−トリハロエトキシ、プロパ−２− エン−１−オキシ、またはヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキ ルスルフィニル、Ｃ１−３アルキル−スルホニル、Ｃ２−５１−アルケニル−１ −チオ、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ３−５２−アルケニル −１−チオ、Ｃ３−５２−アルケニル−１−スルフィニル、チオール、アシルチ オ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルア ルキルチオ、カルボアルコキシ−アルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、ア ルコキシチオノチオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアルキ ルチオ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、Ｚ、ま たはアシルオキシアルキルチオから選択されるか、あるいは該置換基は共にメチ レンジオキシ基を形成している）； （ｆ）以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｔは０または１； Ｒ４およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、アリールまたはヘテロ アリールから選択され； Ｚは−Ｓ−（ＣＲ４Ｒ６）ｔ−Ｓ−Ｚ１；Ｚ１はＣ１−９アルキル、アリールま たはヘテロアリールである］の一方で示される部分である］で示される化合物ま たはその薬学的に許容される塩の非毒性で有効なシクロオキシゲナ−ゼ経路阻害 量を投与することからなる、それを必要とする被験体のシクロオキシゲナーゼ経 路媒介疾患を治療する方法。
8. ８．Ｒ１およびＲ０の他方が、 Ｗが、−ＣＲ５＝ＣＲ７−、−Ｎ＝ＣＲ７−、−Ｓ−または−Ｏ−；Ｒ２および Ｒ３か水素、 Ｒ１およびＲ０の一方が４−ピリジルまたはＣ１−２アルキル−４−ピリジル（ ただし、Ｒ１はＣ１−２アルキル−４−ピリジルの場合、アルキル置換基はピリ ジン環の２位に位置する）であり、Ｒ１およびＲ０の他方が、（ａ）一置換フェ ニル（ここで、該置換基は、ハロ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキ ルアミノ、チオール、ヒドロキシ、ＣＩ−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ 、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、アシルオキシアルキルチオ、またはアシルチ オ）；（ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基は、独立して、Ｃ１−３アルキ ルチオ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルア ミノ、Ｎ−ピロリジノ、またはＮ−ピペリジノ）；あるいは （ｃ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃ１−３アルキルスルフィ ニル、アシルチオ、１−アシルオキシ−１−アルキルチオであり、他方はＣ１− ３アルコキシまたはハロ）；あるいは （ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃ１−３アルキルアミノ、 Ｃ１−３ジアルキルアミノであり、他方は、アシルチオ、アルキルスルフィニル 、フェニルスルフィニルまたはアシルオキシアルキルチオから選択される）；あ るいは（ｅ）二置換フェニル（ここで、置換基は同一であり、Ｃ１−３アルコキ シ、Ｃ１−２アルキルスルフィニル、Ｃ２−ｊ１−アルケニル−１−チオ、２− プロペニル−１−チオまたは１−アシルオキシ−１−アルキルチオであるか、あ るいは該置換基は共にメチレンジオキシ基を形成している）である請求項７記載 の方法。
9. ９．Ｗが、−ＣＲ５＝ＣＲ７−、−Ｎ＝ＣＲ７−；Ｒ２およびＲ３が水素、 Ｒ１およびＲ０の一方が４−ビリジルまたはＣ１−２アルキル−４−ピリジル（ ただし、Ｒ１がＣ１−２アルキル−４−ピリジルの場合、アルキル置換基はピリ ジン環の２位に位置する）であり、Ｒ１およびＲ０の他方が、（ａ）一置換フェ ニル（ここで、該置換基は、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１ −３アルキルスルフィニル、アシルオキシアルキルチオ、またはアシルチオ）； （ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基は、独立して、Ｃ１−３アルキルチオ 、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、またはＣ１−３ジアルキルア ミノ）；あるいは（ｃ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃ１−３ アルキルスルフィニル、アシルチオ、１−アシルオキシ−１−アルキルチオであ り、他方はＣ１−３アルコキシまたはハロ）；あるいは （ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃ１−３アルキルアミノ、 Ｃ１−３ジアルキルアミノであり、他方は、アシルチオ、アルキルスルフィニル 、フェニルスルフィニルまたはアシルオキシアルキルチオから選択される）；あ るいは（ｅ）二置換フェニル（ここで、置換基は同一であり、Ｃ１−３アルコキ シ、Ｃ１−２アルキルスルフィニル、Ｃ２−３１−アルケニル−１−チオ、２− プロペニル−１−チオまたは１−アシルオキシ−１−アルキルチオであるか、あ るいは該置換基は共にメチレンジオキシ基を形成している）である請求項８記載 の方法。
10. １０．２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダゾ−［１ ，２−ａ］−ピリジンである請求項９記載の方法。
11. １１．シクロオキシゲナーゼ疾患状態が、発熱、痛み、変形性関節症、慢性関節 リウマチ、血栓症、炎症、じんま疹または浮腫である請求項７記載の方法。
12. １２．ＯＰＵＦＡ媒介疾患の治療を必要とする被験体に、２−（４−メトキシフ ェニル）−３−（４−ピリジル）−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−［７Ｈ］− ピロロ−［１，２−ａ］ーイミダゾール；５，６−ジヒドロ−２−（４−メトキ シフェニル）−３−（４−ピリジル）−［７Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａ］−イ ミダゾール−７−オール；または５，６−ジヒドロ−７，７−ジフルオロ−２− （４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−［７Ｈ］−ピロロ−［１， ２−ａ］−イミダゾールまたはその薬学的に許容される塩の有効なＯＰＵＦＡ阻 害量を投与することからなる、それを必要とする被験体のＯＰＵＦＡ媒介疾患を 治療する方法。
13. １３．ＯＰＵＦＡ媒介疾患が、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、アレ ルギー性関節炎、乾癬、皮膚炎、虚血性の誘発された心筋損傷、再灌流損傷、痛 風、喘息、成人の呼吸困難症候群、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、卒 中、脊髄損傷または外傷性脳損傷から選択される請求項１２記載の方法。
14. １４．５−リポキシゲナーゼ酵素が阻害される請求項１３記載の方法。
15. １５．シクロオキシゲナ−ゼ経路媒介疾患の治療を必要とする被験体に、２−（ ４−メトキシフェニル）３−（４−ピリジル）−７−オキソ−５，６−ジヒドロ −［７Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａ｝イミダゾール；５，６−ジヒドロ−２−（ ４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−［７Ｈトピロロ−［１，２− ａ］−イミダゾール−７−オール；または５．６−ジヒドロ−７．７−ジフルオ ロ−２−（４−メトキシフェニル）−３（４−ピリジル）−［７Ｈ］−ピロロ［ １，２−ａ］−イミダゾール；またはその薬学的に許容される塩の有効なシクロ オキシゲナーゼ阻害量を投与することからなる、それを必要とする被験体のシク ロオキシゲナーゼ経路媒介疾患を治療する方法。
16. １６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼式（ＩＩ）［式中、Ｗは、−ＣＲ５＝ＣＲ７ −、−Ｎ＝ＣＲ７−、−Ｓ−または−Ｏ−；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、 独立して、−ＨまたはＣ１−２アルキル；ならびに、Ｔ１およびＴ０の一方は４ −ピリジルまたはＣ１−４アルキル−４−ピリジル（ただし、Ｔ１がＣ１−４ア ルキル−４−ピリジルの場合、アルキ置換基はピリジン環の２位に位置する）で あり、Ｔ１およびＴ０の他方は、（ａ）一置換フェニル（ここで、該置換基は、 ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スル ホニル、Ｃ３−５２−アルケニル−１−スルホニル、Ｃ３−５２−アルケニル− １−スルホニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、ＣＦ３ 、Ｎ−Ｃ１−３−アルカンアミド、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３ アルカンアミド）、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、ブロバ−２−エン−１− オキシ、２，２，２−トリハロエトキシ、チオール、アシルチオ、ジチオアシル 、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カル ボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキシチオノチオ 、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスフィニル、ア ルキルチオアルキルチオ、またはＺ）；あるいは （ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基の一方は、アミノ、Ｎ−Ｃ１−３−ゴ アルカンアミド、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルカンアミド） 、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、また はＮ−ピペリジノであり、他方の置換基は、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ ２−５−１−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スルフィニ ル、Ｃ３−５２−アルケニル−１−チオ、Ｃ３−５２−アルケニル−１−スルフ ィニル、チオール、アシルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバ ミル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アル コキシカルボニルチオ、アルコキシチオノチオ、フェニルチオ、アルコキシアル キルチオ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、Ｚ、 またはアシルオキシアルキルチオ）；あるいは（ｃ）二置換フェニル（ここで、 該置換基は同一であり、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、 Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、２，２，２−ト リハロエトキシ、プロパ−２−エン−１−オキシ、ヒドロキシ、チオ−ル、アシ ルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニ ルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、 アルコキシチオノチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシア ルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、またはＺから選択される）； あるいは （ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基は、独立して、Ｃ１−３アルキルアミ ノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｎ−（Ｃ １−３アルカンアミド、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノ）：あるいは（ｅ ）以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｔは０または１； Ｒ４およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、アリールまたはヘテロ アリールから選択され； Ｚは−Ｓ−（ＣＲ４Ｒ６）ｔ−Ｓ−Ｚ１；Ｚ１はＣ１−９アルキル、アリールま たはヘテロアリールである］の一方で示される部分である］で示される化合物。
17. １７．請求項１６の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含有す る薬剤組成物。
18. １８．ＯＰＵＦＡ媒介疾患の治療を必要とする哺乳類に、請求項１６記載の化合 物の有効なＯＰＵＦＡ阻害量を投与することからなる、それを必要とする哺乳類 のＯＰＵＦＡ媒介疾患を治療する方法。
19. １９．５−リポキシゲナ−ゼ酵素が阻害される請求項１８記載の方法。
20. ２０．薬学的に許容される担体または希釈剤と、式（ＩＩＩ）：▲数式、化学式 、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｗは−ＣＲ５＝ＣＲ７−、−Ｎ＝ＣＲ７ −、−Ｓ−または−Ｏ−；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、−Ｈま たはＣ１−２アルキル；ならびに、Ｓ１およびＳ０の一方は４−ピリジルまたは Ｃ１−４アルキル−４−ピリジル（ただし、Ｓ１がＣ１−４アルキル−４−ピリ ジルの場合、アルキル置換基はピリジン環の２位に位置する）であり、Ｓ１およ びＳ０の他方は、（ａ）一置換フェニル（ここで、該置換基は、−Ｈ、Ｃ１−４ アルキル、ハロ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキ ルスルフィニル、Ｃ２−５１−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケニル −１−スルフィニル、Ｃ３−５２−アルケニル−１−チオ、Ｃ３−５２−アルケ ニル−１−スルフィニル、またはアシルオキシアルキルチオ）；あるいは （ｂ）二置換フェニル（ここで、該置換基は、独立して、Ｃ１−３アルキルチオ 、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、またはＣ１−４アルキル）；あるいは（ｃ）二置 換フェニル（ここで、該置換基の一方は、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、Ｃ１−４ アルキルであり、他方は、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ２−５−１−アル ケニル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ３−５２− アルケニル−１−チオ、Ｃ３−５２−アルケニル−１−スルフィニル、またはア シルオキシアルキルチオ）；あるいは （ｄ）二置換フェニル（ここで、該置換基は同一であり、Ｃ１−３アルキルスル フィニル、Ｃ２−５１−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５−１−アルケニル−１ −スルフィニル、Ｃ３−５２−アルケニル−１−チオ、Ｃ３−５２−アルケニル −１−スルフィニル、またはアシルオキシアルキルチオであるか、該置換基は共 にメチレンジオキシを形成している］で示される化合物およびその薬学的に許容 される塩とを含有する、ＯＰＵＦＡ媒介またはシクロオキシゲナーゼ媒介疾患状 態の治療用医薬品に使用する薬剤組成物。
21. ２１．薬学的に許容される担体または希釈剤と、２−（４−メトキシフェニル） −３−（４−ピリジル）−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−［７Ｈ］−ピロロ− ［１，２−ａトイミダゾール；５，６−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル ）−３−（４−ピリジル）−［７Ｈ〕−ピロロ−［１，２−ａ］−イミダゾール −７−オール；または５，６−ジヒドロ−７，７−ジフルオロ−２−（４−メト キシフェニル）−３−（４−ピリジル）−［７Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａ］− イミダゾールから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩とを含有す るＯＰＵＦＡ媒介疾患を治療するのに使用する薬剤組成物。
22. ２２．アリールスルフィドがヘテロ芳香族窒素含有環系上の置換基であるアリー ルスルフィドをアリールスルホキシドに酸化する方法であって、該アリールスル フィドを、酢酸水溶液中の過硫酸ナトリウムまたはカリウムで処理して、対応す るアリールスルホキシド誘導体を得る（ただし、酸化剤が過硫酸カリウムの場合 、ヘテロ芳香環は２−（Ｃ１−３アルキルスルフィドフェニル）−３−（４−ピ リジル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ−［２，１−ａ］イミダゾール 環系以外である）ことからなる酸化方法。
23. ２３．アリールスルフィドがフェニルスルフィド部分である請求項２２記載の方 法。
24. ２４．アリールスルフィドがアルキルまたはアリール置換スルフィドである請求 項２３記載の方法。
25. ２５．アルキル置換スルフィドがメチルチオまたはエチルチオである請求項２４ 記載の方法。
26. ２６．酸化剤が過硫酸カリウムである請求項２５記載の方法。
27. ２７．酸化剤が過硫酸ナトリウムである請求項２６記載の方法。
28. ２８．反応温度が約０℃〜約６０℃である請求項２６または２７に記載の方法。
29. ２９．アセトンまたはＴＨＦなどの付加的な共溶媒を用いる請求項２２記載の方 法。
30. ３０．ヘテロ芳香族窒素を含有する環系が、ピロール、ピラゾール、イミダゾー ル、イミダゾリジジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、モルホリン、ピリジン、ピ ラジン、インドリジン、インドリン、プリン、キノリン、イソキノリン、ナフチ リジン、トリアゾール、ピリミジン、ピペリジン、イソインドール、３Ｈ−イン ドール、シンノリン、カルバゾール、フェナントラジン、フェナジン、イソチア ゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］−［１，２，４］トリアジン、トリアジン、ピ リダジン、６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［２，１−ａ］イミダゾール、 ２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ ］チアゾール、２，３，４，５テトラヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾー ル、イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン； ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン、またはイミ ダゾ［１，２−ａ］ピリミジン環系から選択される請求項２２記載の方法。
31. ３１．酸化剤が過硫酸ナトリウム、ヘテロ芳香族窒素含有環が３−（４−ピリジ ル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ−［２，１−ａ］イミダゾール環、 およびアリールスルフィドが２−メチルチオフェニルまたは２−プロピルチオフ ェニルである請求項２２記載の方法。