JPH04247090A - ピリミドベンゾチアジン誘導体を含む抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、リポキシゲナーゼ酵素
の作用を阻害することによって、炎症性疾患、アレルギ
ーおよび循環器系疾患の治療または症状の軽減に寄与す
ることが可能なピリミドベンゾチアジン誘導体有効成分
とする抗炎症剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アラキドン酸は、いくつかの内因性代謝
産物群、プロスタサイクリンを含めたプロスタグランジ
ン（ＰＧ）、トロンボキサン（ＴＸ）、及びロイコトリ
エンの生物学的前駆物質であることが知られている。

【０００３】アラキドン酸代謝の第１段階は、ホスホリ
パーゼＡ２　の作用による細胞膜リン脂質の加水分解で
ある。この加水分解によって、膜リン脂質からアラキド
ン酸と関連不飽和脂肪酸とが遊離する。この遊離された
アラキドン酸の代謝経路は、シクロオキシゲナーゼによ
って代謝されてエンドペルオキシド（ＰＧ２　）に変わ
る代謝経路と、リポキシゲナーゼによって代謝されて５
−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥ
ＴＥ）に変わる代謝経路とに二分される。ＰＧ２　は、
さらに３つの異なった経路を介して代謝されることによ
って、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２　），ＰＧＦ２　
，ＰＧＤ２　，ＴＸＡ２　またはＴＸＢ２となる。一方
、５−ＨＰＥＴＥはロイコトリエンに変わる。

【０００４】このような代謝経路によって産生された物
質は、種々の生理作用を有する。例えば、プロスタグラ
ンジン（ＰＧ）は多種多様な生理的作用（レニン分泌刺
激、ＦＦＡ放出調整、血管収縮および拡張、神経伝達、
その他）を示す。このＰＧの作用は多くの場合において
細胞内サイクリックＡＭＰ濃度の増減に関与することに
よってなされるものと考えられている。また、トロンボ
キサンは血小板で合成され、血管収縮と血小板凝集を引
き起こすことが知られている、さらに、ロイコトリエン
はアレルギー反応と炎症の媒介物質と考えられており、
例えば特定のアレルゲンが肥満細胞表面の免疫グロブリ
ンＥ（ＩｇＥ）抗体に結合した時にロイコトリエンの遊
離が引き起こされる。また、ロイコトリエンは気管支収
縮、細動脈収縮、血管透過性の亢進をもたらすほか、好
中球と好エオシン球とを炎症の場所に引き寄せることも
知られている。

【０００５】このようなロイコトリエンが関与する病態
生理的変化は、慢性関節リュウマチ、痛風、虚血性再還
流障害、乾せん、炎症性腸疾患を含めた炎症性疾患の患
者に認められる。例えば、リュウマチ性関節症の患者の
関節液中には正常値よりも高いロイコトリエン含有量が
認めらて、ＩｇＧとリュウマトイド因子からなる免疫複
合体やこれを貧食した多核球が見られる。

【０００６】このリュウマチ性関節炎の治療方法として
は、薬物投与、血漿交換、理学療法および外科的療法が
知られており、なかでも薬物投与に関しては速効性とい
う点で、副腎皮質ステロイドと非ステロイド性抗炎症剤
（インドメタシンなど）が優れている。

【０００７】しかし、副作用や離脱の困難さを考慮すれ
ば、ステロイドはなるべく使用しないことが望ましく、
使用するとしても、ごく短期間の使用や局注を行なう方
が良いと思われる。なぜなら、ステロイド性抗炎症剤、
例えばデキサメタソンは細胞質内のレセプタータンパク
質と結合してホスホリパーゼＡ２　の作用を阻害するの
で、膜リン脂質からのアラキドン酸遊離が阻害され、結
果的にアラキドン酸代謝産物のシクロキシゲナーゼ生成
物（ＰＧおよびＴＸ）およびリポキシゲナーゼ生成物（
ＬＴ）の生成が阻害されることになる。一方、非ステロ
イド性抗炎症剤はシクロキシゲナーゼの作用を阻害する
ことによってアラキドン酸からエンドペルオキシドが生
成される過程を阻害するが、ステロイド性抗炎症剤と同
様にプロスタグランジンおよびトロンボキサンの生成を
結果的に阻害することになる。

【０００８】ヒトでは、プロスタグランジンの主な前駆
体がアラキドン酸であることから、アラキドン酸代謝の
阻害はプロスタグランジンによる生体内部環境の恒常性
維持（ホメオスタシス）を不安定なものにさせると思わ
れ、そのことが副腎皮質ステロイドまたは非ステロイド
性抗炎症剤投与によって生ずる副作用の一因と考えるこ
とが可能であろう。

【０００９】そこで、従来よりプロスタグランジンおよ
びトロンボキサンの生成を阻害することなく、ロイコト
リエンの生成を特異的に阻害する化合物の開発が求めら
れてきた。

【００１０】従来から既知のリポキシゲナーゼ阻害剤に
関しては、すでにいくつかの総説に報告されているが〔
マサムネ（Ｈ．Ｍａｓａｍｕｎｅ）と、メルビン（Ｌ．
Ｓ．Ｍｅｌｖｉｎ，Ｓｒ）によるアニュアル　　レポー
ト　　イミ　　メディシナル　　ケミストリー（Ａｎｎ
ｕａｌ　　Ｒｅｐｏｒｔ　　ｉｎ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２４（１９８９）７１〜８０頁
（アカデミック（Ａｃａｄｅｍｉｃ））；フィッツシモ
ンズ（Ｂ．Ｊ．Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ）とロカチ（Ｊ
．Ｒｏｋａｃｈ）によるニューコトリエンズ　　アンド
　　リポキシゲネーシイズ（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｓ　
　ａｎｄ　　Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ）（１９８９
）４２７〜５０２頁（エルセヴィール（Ｅｌｓｅｖｉｅ
ｒ））を参照〕、従来のリポキシゲナーゼ阻害剤では臨
床上の適用範囲が限定されると思われることから、新た
なリポキシゲナーゼ阻害剤の開発が求められてきた。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、請求項
１に記載の一般式（１）および（２）で示されるピリミ
ドベンゾチアジン誘導体が、リポキシゲナーゼ活性を阻
害することによって、炎症性疾患、アレルギーおよび循
環器系疾患の治療または症状の軽減に有効であることを
見出した。ピリミドベンゾチアジン誘導体は、生体内の
重要な補酵素であるフラビンの母各の化学構造であるこ
とが知られており、フラビンの反応機作を解明するため
に合成方法が確立され、研究に用いられている。しかし
、ピリミドベンゾチアジン誘導体が抗炎症剤としての薬
理作用を持つことは知られていなかった。

【００１２】そこで、本発明はリポキシゲナーゼの作用
を阻害するピリミドベンゾチアジン誘導体を有効成分と
して含む抗炎症剤を提供することを目的とする。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の一般式
（Ｉ）および（ＩＩ）で示されるピリミドベンゾチアジ
ン誘導体、またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成
分として含有する抗炎症剤に関する。

【００１４】一般式：

【００１５】

【化２】

【００１６】〔式中、Ｒ１　とＲ２　は、それぞれ独立
して水素またはメチル基を表す〕ここで、「薬理学的に
許容しうる塩」とは、無毒のカチオンまたは無毒の酸性
塩を意味するものである。この無毒のカチオンは、ナト
リウム、リチウム、カルシウムおよびマグネシウムのよ
うなアルカリ金属およびアルカリ土金属と、アンモニア
およびアミンからなる有機のカチオンなどが含まれるも
ので、また無毒の酸性塩は、例えば、塩化水素酸、臭化
水素酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩、酸性リ
ン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルフォン酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、トルエ
ンスルフォン酸塩、ギ酸などからなる酸により構成され
るものである。

【００１７】また、本発明には、薬剤学的に許容性のあ
る担体または希釈剤と、本発明にもとづく化合物または
それらの薬剤学的に許容性のある塩とを含み、哺乳類動
物の炎症性疾患、アレルギーおよび循環器系疾患の治療
または症状の軽減に寄与することが可能な薬剤学的組成
物も含むものである。

【００１８】式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は多くの
合成法によって調製されうる。そのうちの一つを下記の
図式および記述に例示する。

【００１９】一般的合成工程

【００２０】

【化３】

【００２１】５−ヒドロキシピリミジン−２，４（１Ｈ
，３Ｈ）−ジオン誘導体（ＩＩＩ） 水で冷却したピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン誘導体１）（ＩＶ）の水溶液または水懸濁液に、溶液
が淡黄色に着色するまで臭素を滴下した。反応液に氷冷
飽和ＮａＨＣＯ３　溶液を注意深く加えた。このアルカ
リ性溶液を十分な時間還流した。溶媒を除去した後、残
渣を適当な溶媒から再結晶するか、あるいはシリカゲル
でのクロマトグラフィーを行って５−ヒドロキシピリミ
ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体（ＩＩＩ）
を得た。

【００２２】１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔４，
５ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−２，４（３Ｈ）−ジ
オン誘導体２）（Ｉ） ５−ヒドロキシピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン誘導体のエタノール溶液または懸濁液に、Ｎ−ブロ
モスクシンイミドを室温で分けて加えた。５−ヒドロキ
シピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体が
消失するまで、混合液を撹拌した。２−アミノベンゼン
チオール誘導体３）を加えて、混合液を十分な時間還流
下加熱した。沈澱を集めて１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
リミド〔４，５ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−２，４
（３Ｈ）−ジオン誘導体を得た（Ｉ）。沈澱が得られな
い場合には、クロマトグラフィーによる分離を実施した
。

【００２３】２Ｈ−ピリミド〔４，５ｂ〕〔１，４〕ベ
ンゾチアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン誘導体（ＩＩ）
１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔４，５ｂ〕〔１，
４〕ベンゾチアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン誘導体（
Ｉ）のアセトニトリル溶液または懸濁液にジエチルアゾ
ジカルボキシレート４）を室温で滴下した。混合液を十
分な時間撹拌した。生じた沈澱を集め、ジエチルエーテ
ルで洗浄して２Ｈ−ピリミド〔４，５ｂ〕〔１，４〕ベ
ンゾチアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン誘導体（ＩＩ）
を得た。沈澱が得られない場合には、溶媒を除去して残
渣をジエチルエーテルで摩砕し濾過した。

【００２４】１）種々のウラシル誘導体は下記の本に記
載された方法によって合成しうる。例えば、ブラウン“
ヘテロサイクリック・コンパウンド１６，ザ・ピリミジ
ン・サプルメントＩＩ”表ＬＶＩＩＩ　，７２８頁、イ
ンターサイエンス出版，ジョン・ウィリー・アンド・サ
ンズ，ニューヨーク，１９８５（Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ“
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　　
１６，Ｔｈｅ　　ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ　　ｓｕｐｐｌ
ｅｍｅｎｔ　　ＩＩ”，Ｔａｂｌｅ　　ＬＶＩＩＩ　，
ｐ７２８，Ａｎ　　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　　Ｐｕ
ｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｌｙ　　＆Ｓ
ｏｎｓ，Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ，１９８５）。

【００２５】２）本工程はマキ法の類似である。サコ、
ニワ、ヒロタ、およびマキ（Ｍ．Ｓａｋｏ，Ｔ．Ｎｉｗ
ａ，Ｋ．Ｈｉｒｏｔａ，ａｎｄ　　Ｙ．Ｍａｋｉ）Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，２４７４，（１
９８４）。

【００２６】３）いくつかの２−アミノベンゼンチオー
ル誘導体は市販されており、２−アミノベンゾチアゾー
ル誘導体の加水分解によって合成される。ミタールおよ
びジェイン（Ｒ．Ｌ．Ｍｅｔａｌ　　ａｎｄ　　Ｓ．Ｋ
．Ｊａｉｎ），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ｃ），２１４
８，（１９６９）。

【００２７】４）種々の酸化剤を使用しうる。例えば、
１，４−ベンゾキノン、２，３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノ−１，４−ベンゾキノン、酸素など。

【００２８】本発明の化合物の薬剤学的に許容される塩
は、非毒性陽イオンの場合には水溶液中または適当な有
機溶媒中で適当な金属水酸化物またはアルコキシドまた
はアミンの、あるいは非毒性塩の場合には水溶液または
適当な有機溶媒中で適当な無機酸または有機酸を上記の
化合物に接触させることによって容易に調製される。目
的とする塩は沈澱あるいは溶媒の溜去によって得られる
。

【００２９】本発明の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で示
される化合物のリポキシゲナーゼ阻害効果を検定した。 後述の５つの実施例の中の代表的な化合物に対して、下
記のアッセイを用いて試験を行なった。それらの結果は
、下表に示した。

【００３０】ＲＰＣ（ラットの腹腔内常在性細胞）アッ
セイ 雑誌「炎症」（Ｊａｐ．Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ
）７：１４５〜１５０，１９８７，「腹腔マクロファー
ジによるロイコトリエンの産生」に記載の方法を用いて
、本発明の化合物のリポキシゲナーゼ阻害活性を測定し
た。

【００３１】ＰＡＦ（血小板活性化因子）致死率アッセ
イ 雑誌「プロスタグランジン」（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄ
ｉｎｓ）３０（４）：５４５〜５５１，１９８５に記載
の方法を用いて、本発明の化合物のリポキシゲナーゼ阻
害効果を検定した。

【００３２】ｙ−ＲＦＥ（酵母誘導性ラット足浮腫）ア
ッセイ 雑誌「バイオケミカルファーマコロジー」（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．）３６：５４７，１９８７に
記載された方法を用いて、本発明の化合物のリポキシゲ
ナーゼ阻害効果を検定した。

【００３３】

【表１】

【００３４】これらの試験の結果、ＲＰＣアッセイにお
いては、１．４〜５．３μＭの範囲の低いＩＣ５０値を
示した。ここでいうＩＣ５０値とは、リポキシゲナーゼ
の酵素活性を５０％阻害するのに必要な本実施例の化合
物の濃度を意味する。また、ＰＡＦ致死率アッセイにお
いては、実施例５の化合物が６９％という高い生存率を
示した。ここでいう生存率とは、ＰＡＦ投与で活性化さ
れたリポキシゲナーゼ系の代謝産物によって引き起こさ
れるマウスのショック死を抑制する効果を意味している
。さらに、実施例５の化合物についてはｙ−ＲＦＥアッ
セイを行なったところ６９％という高い浮腫抑制率を示
した。ここでいう浮腫抑制率とは、ラットの足に酵母懸
濁液を注射した時にみられる炎症性の浮腫の体積増加を
抑制する効果の事を意味している。

【００３５】マウスを用いて実施例５の化合物を経口投
与して７時間後の急性毒性を調べたが、少なくとも６０
０ｍｇ／ｋｇの投与、すなわち、ＰＡＦ致死率アッセイ
のＥＤ５０値（５１ｍｇ／ｋｇ）の１０倍量以上の投与
では急性毒性は見られなかった。以下に急性毒性の実験
条件を示す。

【００３６】実験動物：ＩＣＲマウス（チャールズリバ
ージャパン） 雄、５週齢、平均体重２８ｇ。投与量　　：６００ｍｇ
／ｋｇこれらの化合物が、リポキシゲナーゼ活性阻害能
を持つということは、本発明の化合物が哺乳動物におい
てアラキドン酸から生ずる内因性代謝産物によって引き
起こされる症状の治療に有用であることを示す。このた
め、此等の化合物は、アラキドン酸代謝産物の蓄積によ
って起こる、例えばアレルギー性気管支喘息、皮膚障害
、慢性関節リュウマチ、変形性関節症、血栓症のような
疾患状態の予防と治療に有用である。

【００３７】したがって、本発明の化合物およびその薬
剤学的受容性のある塩は、リポキシゲナーゼ酵素の阻害
に加えて、ヒトを対象とした炎症性疾患、アレルギー、
心血管疾患の治療又は軽減に特に用いられる。

【００３８】上述した種々の疾患の治療のために、本発
明の化合物およびその薬剤学的受容性のある塩は、単独
でもしくは好ましくは標準的な薬剤学的方法による薬剤
学的組成物として、薬剤学的に受容されうる担体（キャ
リア）もしくは希釈剤と組み合わせてヒトを対象として
投与することができる。本発明の化合物は、経口投与、
非経口投与さらには吸入による方法を含めた通常用いら
れる投与経路により投与される。本発明の化合物を、経
口投与する場合の投与量の範囲は、一回もしくは分割投
与量において、治療対象の体重１ｋｇ、１日当たり０．
１〜２０ｍｇ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇである。 非経口投与が好ましい場合、有効投与量は、治療対象の
体重１ｋｇ、１日当たり０．１〜１．０ｍｇである。投
与量は、個々の患者の年令、体重、反応、ならびに患者
の症状の重症度および投与すべき特定化合物の効力に応
じて必然的に変化するものであり、場合によっては上記
範囲外の投与量を用いることが必要である。

【００３９】経口投与のためには、本発明の化合物もし
くはこれらの薬剤学的受容性を有する塩は、例えば錠剤
、粉剤、トローチ剤、シロップもしくはカプセル剤とし
て、又は水溶液もしくは懸濁液として投与することがで
きる。経口用錠剤の場合に、通常用いられるキャリアと
してはラクトースとコーンスターチがある。さらに、例
えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に
添加される。カプセル剤の場合は、有用な希釈剤として
はラクトースと乾燥コーンスターチが用いられる。経口
投与用に水性の懸濁液が必要な場合は、活性成分を乳化
剤および懸濁化剤と組み合わせて用いる。必要であれば
、ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能である。 筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用いる
場合には、通常活性成分の無菌溶液が調整される。 この場合、溶液のｐＨは適当に調節され、緩衝剤で処理
される必要がある。静脈内投与用の場合は、溶質の総濃
度を制御して、等張とする必要がある。

【００４０】以下、本発明を実施例を用いて説明する。 なお、本発明は、これらの実施例において細部にわたっ
て特定された事項に限定されるものではない。実施例で
用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は
、特に指示がないかぎり、パージュテロジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ−ｄ６　）の溶液で、２７０ＭＨｚ　
にて測定されたものである。また、ピーク位置は、テト
ラメチルシランから下流へのずれを１００万分の１単位
（ｐｐｍ）で表現する。ピーク形状は次のように表す。 ｓ：単線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：
多重線、ｂｒ：広幅。

【００４１】

【実施例】実施例１：１，５ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド
〔４，５ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−２，４（３Ｈ
）−ジオン 構造式：

【００４２】

【化４】

【００４３】融点：３００℃以上 ＩＲ： ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：１１．２８（１Ｈ，
ｓ），１１．０２（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ）
，６．９１−６．９８（３Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，
ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ） 合成法：５−ヒドロキシピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン（市販品）（１．０２５ｇ）のエタノール
溶液（６０ｍｌ）中にＮ−ブロモスクシンイミド（１．
５６６ｇ）を室温で加えた。混合液を３０分間撹拌した
後、２−アミノベンゼンチオール（１．５０２ｇ）を加
えて１時間還流加熱した。冷却後、沈澱を濾取して、１
，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔４，５ｂ〕〔１，４
〕ベンゾチアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（１．４４
ｇ，収率７７％）を得た。

【００４４】実施例２：１，５−ジヒドロ−３−メチル
−２Ｈ−ピリミド〔４，５ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジ
ン−２，４（３Ｈ）−ジオン 構造式：

【００４５】

【化５】

【００４６】融点：３００℃以上（分解）ＩＲ： ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：１１．２５（１Ｈ，
ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．００（３
Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ
） 合成法：実施例２の化合物は、５−ヒドロキシピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと２−アミノベンゼ
ンチオールから実施例１の手順に従って調製された。

【００４７】実施例３：１，５−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−２Ｈ−ピリミド〔４，５ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
チアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン 構造式：

【００４８】

【化６】

【００４９】融点：２２７℃（分解） ＩＲ： ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ： 合成法：実施例３の化合物は、５−ヒドロキシピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと２−アミノベンゼ
ンチオールから実施例１の手順に従って調製された。

【００５０】実施例４：２Ｈ−ピリミド〔４，５ｂ〕〔
１，４〕ベンゾチアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン構造
式：

【００５１】

【化７】

【００５２】融点：２０９℃（分解） ＩＲ： ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：１１．７２（１Ｈ，
ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，８Ｈｚ，１．５Ｈｚ），
７．９７（１Ｈ，ｄｄ，８Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．８
１（１Ｈ，ｄｔ，１．５Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７３（１
Ｈ，ｄｔ，１．５Ｈｚ，８Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ
）合成法：実施例４の化合物は、実施例１の化合物に酸
化剤を作用させることによって調製された。

【００５３】実施例５：３−メチル−Ｈ−ピリミド〔４
，５ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−２，４（３Ｈ）−
ジオン 構造式：

【００５４】

【化８】

【００５５】融点：２７０℃（分解） ＩＲ： ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：８．１７（１Ｈ，ｄ
，８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，４Ｈｚ，８Ｈｚ）
，７．７３−７．８５（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，
ｓ）合成法：実施例５の化合物は、実施例２の化合物に
酸化剤を作用させることによって調製された。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 〔式中、Ｒ１　とＲ２　は、それぞれ独立して水素また
   はメチル基を表す〕で示されるピリミドベンゾチアジン
   誘導体、またはその薬剤学的に許容しうる塩を有効成分
   として含有する抗炎症剤。
2. 【請求項２】　　一般式（Ｉ）で示されるピリミドベン
   ゾチアジン誘導体、またはその薬剤学的に許容しうる塩
   を有効成分として含有する請求項１の抗炎症剤。
3. 【請求項３】　　一般式（ＩＩ）で示されるピリミドベ
   ンゾチアジン誘導体、またはその薬剤学的に許容しうる
   塩を有効成分として含有する請求項１の抗炎症剤。
4. 【請求項４】　　Ｒ１　とＲ２　がそれぞれ水素である
   、請求項２に記載の抗炎症剤。
5. 【請求項５】　　Ｒ１　とＲ２　がそれぞれメチルであ
   る請求項２に記載の抗炎症剤。
6. 【請求項６】　　Ｒ１　がメチル、Ｒ２　が水素である
   、請求項２に記載の抗炎症剤。
7. 【請求項７】　　Ｒ１　が水素である、請求項３に記載
   の抗炎症剤。
8. 【請求項８】　　Ｒ１　がメチルである、請求項３に記
   載の抗炎症剤。
9. 【請求項９】　　薬剤学的に許容される担体を含む請求
   項１の抗炎症剤。