JPS62153274A - ５−リポキシゲナ−ゼ経路の抑制 - Google Patents

５−リポキシゲナ−ゼ経路の抑制

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JPS62153274A
JPS62153274A JP61297442A JP29744286A JPS62153274A JP S62153274 A JPS62153274 A JP S62153274A JP 61297442 A JP61297442 A JP 61297442A JP 29744286 A JP29744286 A JP 29744286A JP S62153274 A JPS62153274 A JP S62153274A
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formula
compound
nhcn
carbon atoms
pyridyl
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JP61297442A
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ポール・エリオット・ベンダー
ドン・エドガー・グリスウォルド
ナビル・ハンナ
ヘンリー・マーチン・サラウ
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SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、４，５−ジアリール−２−（置換）イミダゾ
ール類またはその医薬上許容される塩、アラキドン酸代
謝の５−リポキシゲナーゼ経路の抑制における使用、そ
れらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物に関す
る。
発明の背景 本発明の化合物に構造的に類似した数種の化合物は、種
々の検定におけるそれらの活性によって示されるように
抗炎症活性、抗血栓症活性、免疫調整活性、抗血栓症活
性または抗血栓症活性を有することが知られている。こ
れらの検定は、５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤であ
る化合物を見出すのに有用ではない。したがって、５−
リポキシゲナーゼ経路抑制剤としての化合物の有用性を
前もって見出せなかった。
ロンバーブイノら（Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ　ｅｔ　ａｌ
、）、米ニル、ピリジル、フェニルおよヒ置換フェニル
（該置換基はフルオロ、クロロ、ブロモおよび炭素数１
〜４のアルコキシから選択される）から選択され：Ｒ１
はＨまたは炭素数１〜４のアルキルから選択され；メは
トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、フリル
、チェニル、ピリシルオよび置換フェニル（該置換基は
フルオロ）、クロロ、ブロモまたは炭素数１〜４のアル
コキシから選択される）から選択される〕 で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩
の製造を開示している。
ロンバーブイノら、ジャーナル・オプ・メデイシナル・
ケミストリー（Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ　ｅｔ　ａｌ、、
Ｊ。
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、　　１７　（１１）　、　１１
８２−１１８８　（１９７４）は、式： ％式％） 〔式中、ん＄よびＡｒ”はそれぞれメトキシフェニル、
４−エトキシフェニル製、２−ピリジルおよび４−ハロ
フェニルから選択され：Ｒは４−７１０フエニル、ＣＦ
３、フェニルおよび４−メトキシフェニルから選択され
る〕 で示される化合物の製造を開示している。
ベンダーら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、）。
１且、１１６９〜１１７７（１９８５）は、式：〔式中
、Ｒはメチルまたはエチル、Ｒ１はＨ、メチルまたはエ
チル、坪は４−メトキシフェニルおよびｔは４−メトキ
シフェニル、４−ブロモフェニルまたは３−フルオロフ
ェニルを意味スる〕で示される化合物の製造を開示して
いる。
チェルコフスキーら（Ｃｈｅｒｋｏｆｓｋｙ　ｅｔ　ａ
ｔ、）、米国特許出願第４１９０６６６号は、式：〔式
中、ｎはＯｌｌまたは２；Ｒ１は炭素数１〜６のアルキ
ルまたはポリハロアルキル（アルキルの炭素数１−６）
を意味し：ならびにメおよび−はそれぞれモノ置換フェ
ニル（該置換基は炭素数１〜４のアルコキシ、クロロま
たはフルオロかう選択される）から選択される〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩の製造
を開示している。
ツアウアーら、ヒエミシエ・ベリヒテ（Ｚａｕｅ　ｒｅ
ｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、）、　１０６　、１
６２８−１６３６（１９７３）は、４，５−ビス（ｐ−
クロロフェニル）−２−（メチルチオ）イミダゾールお
よび４．５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−２−メチ
ルイミダゾールの製造を開示している。
フェリー二ら（Ｆｅｒｒｉｎｉ　ｅｔ　ａｔ、）、米国
特許第４３０８２７７号は、式： 〔式中、２およびＲ２はそれぞれチェニルまたはモノ置
換フェニル（該置換基は低級アルコキシおよびハロゲン
から選択される）から選択され；−はＨまたは炭素数１
〜７のアルキル；および２は炭素数１〜７のアルキルを
意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩の製造
を開示している。
デュポン（Ｄｕｐｏｎｔ）、ベルギー特許出願第８４５
０７４号は、式： 〔式中、ｎは０，１または２；Ｒ１はモノもしくはポリ
ハロアルキル（アルキルの炭素数１〜４）または炭素数
１−４のアルキルを意味し；ならびにＲおよびＲはそれ
ぞれモノ置換フェニル（該置換基は炭素数１〜４のアル
コキシ、クロロまたはフルオロから選択される）から選
択される〕で示される化合物およびその医薬上許容され
る塩の製造を開示している。
タニノら、プリテン・オブ・ザ・ケミカル・ンサイエテ
イ・オブ・ジャパン（Ｔａｎｉｎｏ　ｅｔ　ａｌ、。
Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆＪ　ａｐａｎ）　＋　　１互、１
４７４〜１４８０（１９７２）およびホワイトら、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｗｈｉｔ
ｅ　ｅｔ　ａｌｏ、Ｊ、Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、）、２９．１９２６〜１９３０（１９６４）
は、２，４．５−　トリ（ｐ−クロロフェニル）イミダ
ゾールの製造を開示している。
チェルコフスキーら（Ｃｈｅｒｋｏｆｓｋｙ　ａｔ　ａ
ｔ、）、米国特許出願第４１８２７６９号は、式：〔式
中、ｎは０．１または２；Ｒ１は炭素数１−６のアルキ
ルならびにモノおよびポリハロアルキル（アルキルの炭
素数１−４）を意味し；ならびにＲ２および−はそれぞ
れモノ置換フェニル（該置換基は炭素数１〜４のアルコ
キシ、ＣＩ！またはＦから選択される）から選択される
〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩の製造
を開示している。
フェリー二ら（Ｆｅｒｒｉｎｉ　ｅｔ　ａｌ、）、米国
特許第４４６１７７０号は、式： 〔式中、Ｒ１および一基の少なくとも一方は置換または
非置換へテロアリール基であり、他方は置換または非置
換アリール基；Ｒ３はＨまたは低級アルキル；ｎは０．
１または２：およびＲ４は置換または非置換脂肪族炭化
水素基を意味する〕で示される化合物およびその医薬上
有用な塩の製造を開示している。
チェルコフスキーら（Ｃｈｅｒｋｏｆｓｋｙ　ｅｔ　ａ
ｌ、）、〔式中、ｎはＯｌｌまたは２；Ｒ１はポリフル
オロアルキル（アルキルの炭素数１〜２）を意味し；Ｒ
２および炉はそれぞれ２−チェニル、３−チェニル、３
−ピリジル、２−フリルまたはモノ置換フェニル（該置
換基は炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ／またはＦから選
択される）から選択され：およびＺはＨを意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩
の製造を開示している。
ベンダーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）、米国特許
第４１７５１２７号は、式： 〔式中、Ｒ３はＨ１炭素数１〜６のアルキルまたはモノ
もしくはポリハロアルキル（アルキルの炭素数１〜６）
；ならびにＲ１およびＲ２は同一または異なってピリジ
ルまたはモノ置換フェニル（該置換基は低級アルコキシ
、クロロ、フルオロまたはプロモから選択される）を意
味するが、その一方は常にピリジルである〕 で示される化合物の製造を開示している。
フイツィら（Ｆｉｔｚｉ　ｅｔ　ａｌ、）、米国特許第
３９４０４８６号および同第３９２９８０７号は、式：
Ｃ式中、Ｒ１はハロ置換フェニル；ならびに−およびＲ
３基の一方は所望によりハロゲンまたは低級アルコキシ
によって置換されたフェニル、他方は６員複素環を意味
する〕 で示される化合物およびそのような化合物の塩の製造を
開示している。
ラントスら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（Ｌａｎｔｏｓ、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ。
）、ｌ工（１）、７２〜７５（１９８４）は、４−（４
−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−チ
オン−イミダゾールおよび４−（４−フルオロフェニル
）−５−（４−ピリジル）−２−チオン−イミダゾール
を開示している。
発明の開示 本発明は、式（ＩＡ）： 〔式中、ＸｌはＮＨＣＮまたはＮＲ２を意味し；Ｒ１お
よびＲはそれぞれピリジルまたはモノ置換フェニル（該
置換基はハロゲンまたは炭素数１〜４のアルコキシから
選択される）から選択され；ＹｌはＨまたはＣＮを意味
する；ただし、ＸｌがＮ　Ｒ２の場合、ＹｌはＣＮおよ
びＸｌがＮＨＣＮの場合、ＹｌはＨを意味する〕 で示される新規化合物およびその医薬上許容される塩に
関する。
該ハロゲン基はフルオロ、クロロ、ブロモマタはヨード
とすることができる。
本発明はまた５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する非毒
性有効量の式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩および医薬上許容される担体または希釈剤からな
ることを特徴とする医薬組成物に関する。
本発明はまた５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する非毒
性有効量の式（ＩＡ）の化合物そりニーマチ性関節炎に
罹患している動物に投与することを特徴とするその治療
を必要とする動物のりニーマチ性関節炎の治療に用いる
薬剤である式（ＩＡ）の化合物に関する。
本発明は、また、５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾患に
罹患している動物がリューマチ性関節炎以外のまたはそ
れを加えた５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾患の治療を
必要とする場合、５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する
非毒性有効量の式（Ｉ）：〔式中、ＸはＳＨ，ＯＨ，Ｈ
，５（０）ｎＲ２、ＮＨＣＮ、ＮＲ２、ポリハロアルキ
ル（アルキルの炭素数１〜４）または４−ハロフェニル
：ｎは０．１または２を意味しニーはＨ１炭素数１〜６
のアルキル、モノもしくはポリハロアルキル（アルキル
の炭素数１〜４）またはアルキルアミノ（アルキルの炭
素数１−４）から選択され；ＲおよびＲ１はそれぞれピ
リジルまたは置換フェニル（該置換基ｉまハロゲン、炭
素数１〜４のアルコキシまたは炭素数１〜４のアルキル
チオから選択される）から選択される；ただし、Ｒおよ
び／またはＲ１がピリジルの場合、Ｒ２は炭素数１〜６
のアルキル、テトラハロエチルまたは炭素数１−４のパ
ーハロアルキル以外を意味する：ＹはＨ，ＣＮまたは炭
素数１−４のアルキルを意味する；ただし、ＸがＮＲ２
の場合、ＹはＣＮおよびＸがＮＨＣＮの場合、ＹはＨを
意味する：およびハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ
またはヨードから選択される〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩をその
ような動物に投与することを特徴とするその治療の必要
な哺乳類を含む動物の５−リポキシキゲナーゼ経路伝達
疾患の治療に用いられる薬剤である式（１）の化合物に
関する。
式（■）の化合物は５−リポキシゲナーゼ経路抑制剤と
して有用である。この一般式の化合物は当該分野で知ら
れているが、５−リポキシゲナーゼ経路抑制剤としては
知られていない。式（ＩＡ）の化合物は全て５−リポキ
シゲナーゼ経路抑制剤として有用であり、かつ、新規で
ある。式（ＩＡ）の化合物は式（１）の範囲内である。
式（ＩＡ）の化合物を除く式（Ｉ）の全化合物の製造は
公知であり、そのような化合物は前記の文献の方法によ
って製造できる。
式（ＩＡ）の化合物の製造は、式（■）ニルまたはモノ
置換フェニル（該置換基はハロゲンまたは炭素数１〜４
のアルコキシから選ばれる）；およびＸはブロモまたは
クロロを意味する〕で示される化合物と式（■）： で示されるシアノグアニジンを反応させることによって
行なうことができる。好ましくは、１当量の式（ＩＩ）
の化合物と３当量のシアノグアニジンを反応させる。式
（ＩＩ）の化合物、２−ノ１０−１，２−ジアリール−
エタン−１−オンまたは２−ノへロー１．２−ジヘテロ
アリールエタンー１−オンは、ジメチルホルムアミドの
ような適当な不活性極性溶媒中過剰のシアノグアニジン
と、典型的には式（ＩＩ）の化合物とシアノグアニジン
の比率を１：１〜１；５当量にして反応させることがで
きる。該反応は室温にて、典型的には約７０〜約１５０
時間行なうことができる。所望により、該反応は窒素ガ
スのような不活性雰囲気中で行なうことができる。つい
で、反応混合物を水で処理し、塩化メチレンのような適
当な有機溶媒で抽出し、濃縮して所望の生成物を得る。
式（ＩＩ　）の化合物は、式（ＩＶ）：〔式中、Ｒおよ
びＲ１は前記と同意義である〕で示される対応する１、
２−ジアリールエタン−１−オンまたは１．２−ジヘテ
ロアリールエタンー１−オンを臭素またはビリジニウム
ブロミドパーブロミドのような臭素化剤または同様な塩
素化剤で処理することにより製造できる。式（ＩＶ）の
前駆体エタノンは数種の方法のいずれか１つにより製造
できる。式（ＩＶ）の化合物を製造する１つの方法は、
反応式（Ａ）に示した反応に従ってアリールまたはへテ
ロアリールカルボン酸エステルによるピコリルナトリウ
ムのアシル化である。この反応は、Ｒがピリジルおよび
Ｒ１がピリジル、フェニルまたは置換フェニルである式
（ＩＶ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物のもう１つの製
造法は、反応式（Ｂ）に示した反応に従ってアリール酢
酸エステルまたはアリールアセトニトリル（Ａｒ　ＣＨ
２Ｃ”ｉ：Ｎ）を用いるアリールまたはへテロアリール
カルボン酸エステルのアルコキシド触媒縮合によるもの
とすることができる。この反応は、Ｒ１がピリジル、フ
ェニルまたは置換フェニルである式（ＩＶ）の化合物の
場合に用いることができる。
式（ＩＶ）の化合物の第３の製造法は、反応式（Ｃ）に
従ってアリールアセチルクロリドによる置換ベンゼンの
フリーデル・クラフッアシル化によるも式（ＩＶ）の化
合物の第４の製造法は、反応（Ｄ）に示したようにスズ
および塩酸を用いたベンゾインの還元によるものとする
ことができる。
式（ｒｖ）の化合物の第５の製造法は、ディー・ティー
・ヒル、オー・ディー・ストリンガ−、プレゼンテーシ
ョン・アット・ザ・サーティーンス・ミツド−アメリカ
・リージョナル・ミーティング・オブ・ジ・アメリカン
・ケミカル・ソサイエテイー（Ｈｉ　１１　、Ｄ、Ｔ、
　、Ｓｔｒ　ｉｎｇｅｒ　、Ｏ，Ｄ、　、Ｐｒｅｓｅｎ
ｔ−ａｔｉｏｎ　ａｔ　ｔｈｅ　１３ｔｈ　Ｍｉｄ−Ａ
ｍｅｒｉｃａ　ＲｅｇｉｏｎａｌＭｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ
　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏ
ｃｉ　−ｅｔｙ）、１９７９年４月、部会２１に詳記し
ているようにベンズアルデヒドとフェニル酢酸エステル
のパーキン縮合から得られるスチルベンカルボン酸のア
シルアジドのクルチウス転位によるものとすることがで
きる。
医薬上許容される塩およびその製造は公知である。それ
らの構造により、本発明の化合物は、公知の方法を用い
て医薬上許容される酸にて塩を形成することができる。
そのような許容できる酸の例としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、メタンス（Ｄ）ルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酢酸のような無機お
よび有機酸が挙げられる。好ましい式（Ｉ）の化合物の
医薬上許容される塩としては、塩酸塩および臭化水素酸
塩が挙げられる。
ＬＴ８４．５−ＨＥＴＥおよび／またはＬＴＣ４のよう
な５−リポキシゲナーゼ経路産生物を抑制するそれらの
作用により明らかなように、５−リポキシゲナーゼ経路
を抑制するそれらの作用に対して好ましい式（Ｉ）の化
合物は、つぎの表Ａに挙げた化合物を包含する。
式（■）の化合物のいくつかは、シクロオキシゲナーゼ
産生物−伝達病態に有用であることが知られている。式
（１）の全化合物はまた５−リポキシゲナーゼ経路を抑
制することによって５−リポキシゲナーゼ産生物により
伝達される病態の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物
がシクロオキシゲナーゼおよび５−リポキシゲナーゼ経
路の二元的抑制剤または５−リポキシゲナーゼ経路の一
元的抑制剤であるという発見は、ｉｎ　ｖｉｖｏ　　に
て組織炎症に対する式（Ｉ）の化合物の効果および実施
例に記載されている検定においてｉｎ　ｖｉｔｒ。
における炎症細胞による５−リポキシゲナーゼ産生物の
産生に基づいている。要約すると、そのような検定は、
式（■）の化合物がマウス耳゛モデルにおけるアラキド
ン酸−誘発炎症において抗炎症活性を示すことを明らか
にする。シクロオキシゲナーゼ抑制剤であるインドメタ
シンはこの検定において炎症を減少させない。シクロオ
キシゲナーゼ起因産生物によって引き起される炎症疾患
における式（Ｉ）の化合物の抗浮腫作用に関する以前の
観察とともにこれらのデータは、式（Ｉ）の化合物がア
ラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路のみまたは
５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ経路
の両方のいずれかを抑制することを示している。式（Ｉ
）の化合物の５−リポキシゲナーゼ経路抑制作用は、そ
れらがＲＢＬ−１細胞によるロイコトリエンＢ４（ジー
ＨＥＴＥ　）および５−ＨＥＴＥ産生のような５−リポ
キシゲナーゼ産生物の産生を減じるということを示すこ
とにより確認された。
アラキドン酸代謝物の異常生理学的役割は、最近の集中
的研究の焦点になっている。よく記載されているプロス
タグランジン類の炎症作用（すなわち、通常の炎症作用
）に加えて、エイコサノイド類についての同様の作用の
より最近の記載は、炎症の伝達物としてのこれらの産生
物に関心を広げた。Ｌ　Ｔ　Ｂ！こついての強力な走化
性および疼痛活性の発見の報告ならびに毛細管浸透にお
ける公知のＬ　Ｔ　ｃ４およびＬＴＤ４−伝達増加は、
炎症疾患液および細胞相両方における薬理学的関与の標
的として彼らの思考を導いた。
数種の炎症モデル系の薬理学は、細胞浸潤を減少させて
シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ産生物両
方の発生を抑制することが知られているコルチコステロ
イド類の有効性を立証した。
これらの結果は、そのような二元的抑制剤が液および細
胞相の炎症応答を共に効果的に減少させうることを示唆
している。したがって、アラキドン酸代謝の二元的抑制
剤は、シクロオキシゲナーゼのみの抑制剤より有効な抗
炎症剤である。最適条件下で、選択的リポキシゲナーゼ
抑制活性を有する薬剤は、シクロオキシゲナーゼ抑制剤
の潰瘍誘発傾向またはコルチコステロイド類の毒性を合
わせ持っていない。
最近の臨床データはまた種々の炎症疾患におけるアラキ
ドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤の使用
を支持している。これらは、リューマチ性関節炎、炎症
性腸疾患、乾解、痛風、心筋梗塞症、臓器移植拒否症、
組織損傷、喘息および多発性硬化症のような中枢神経系
の炎症反応を包含する。
本発明は、５−リポキシゲナーゼ産生物抑制有効量の式
（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許容される塩および
医薬上許容される担体または希駅剤からなることを特徴
とする医薬組成物に関する。
前記のように、式（ＩＡ）の化合物は全て式（Ｉ）の化
合物の範囲内であることは当業者に明らかである。
式（Ｉ）の化合物は、常法により活性を生じるのに充分
な量の式（Ｉ）の化合物（活性成分）またはその塩と標
準医薬担体を組合わせることによって製造される通常の
投与形態にて投与される。これらの方法としては、所望
の製剤に適するように該成分を混合し、造粒しおよび打
錠または溶解することが挙げられる。５−リポキシゲナ
ーゼ経路抑制有効量の式０への化合物を含有する得られ
た医薬組成物も本発明の範囲内である。
用いる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれか
とすることができる。固体担体の例としては、乳糖、白
陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など
が挙げられる。液体担体の例トしては、シロップ、ビー
ナツツ油、オリーブ油、水などが挙げられる。同様に、
担体または希釈剤としては、モノステアリン酸グリセリ
ンまたはジステアリン酸グリセリンの単独またはワック
スとの併用のような公知の遅延性物質を包含することが
できる。
広範囲の医薬形態を用いることができる。例えば、固体
担体を用いる場合、該製剤は粉末またはペレット形態で
ハードゼラチンカプセルに入れまたはトローチもしくは
ロゼンジの形態で錠剤化できる。固体担体の量は広範囲
に亘るが、好ましくは、約５０η〜約ｓｏｏｍ９である
。液体担体を用いる場合、該製剤はシロップ、エマルジ
ョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌
注射液または非水液体懸濁液の形態である。
安定な水溶性投与形態を得るため、式（Ｉ）の化合物の
医薬上許容される酸付加塩、好ましくは塩酸塩または硫
酸塩をコハク酸または好ましくはクエン酸の０．３Ｍ溶
液のような有機酸または無機酸の水溶液に溶解させる。
硫酸塩および塩酸塩に加えて、他の水溶性塩の例として
メタンスルホン酸塩、リン酸塩および臭化水素酸塩が挙
げられる。
好ましくは、それぞれの非経口投与単位は、約５０〜〜
約５００ηの量の活性成分を含有する。
式（Ｉ）の化合物はまた吸入により投与できる。
エアロゾル処方または計量用量吸入器のようなそのよう
な投与用の適当な投与形態は常法により製造できる。吸
入により投与される式（Ｉ）の化合物の好ましい１日の
用量は、１日当り約１０１９〜約２００ηである。
式（Ｉ）の化合物は、アラキドン酸代謝の５−リポキシ
ゲナーゼ経路の抑制を必要とする哺乳類に局所投与する
ことができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ヒトおよ
び他の哺乳類を含む動物における炎症の治療または予防
に局所投与でき、およびリューマチ性関節炎、リューマ
チ性を椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他のリ
ューマチ症状のような５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾
患、炎症関節、湿疹、乾穿または日焼けのような他の炎
症性皮膚症状：結膜炎を含む炎症性成症状；炎症に関連
した発熱、痛みおよび他の症状の緩和または予防に用い
ることができる。
局所投与における治療効果に要する式（１）の化合物（
以下、活性成分と称す）の量は、当然、選択する化合物
、炎症症状の種類および重篤度ならびに治療を受ける動
物により変化し、結局は医師の判断に任される。活性成
分の適当な抗炎症用量は、局所投与につき１〜〜５００
１１９の塩基であり、最も好ましい用量は１μｇ〜１０
００μｇ、例えば５〜２５ｔ４であって、１日当り２〜
３回投与する。
局所投与なる語は非全身投与を意味し、式ＣＩ）の化合
物の表皮、頬面窩洞への外用投与ならびに耳、眼および
鼻へのそのような化合物の滴下を包含し、該化合物が血
流中に顕著に進入しないものを意味する。全身投与なる
語は経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する
。
活性成分は単にそのままの化合物として投与することも
可能であるが、医薬処方とするのが好ましい。該活性成
分は、局所的投与については該組成物の１０％ｗ／ｗま
で、しかし好ましくは５％へを越えず、さらに好ましく
は０，１％〜１％′５Ｗ含有させることができるが、該
処方の重量の０．００１％〜１０％１例えば１％〜２％
含有させることができる。
獣医薬およびヒト医薬用の両方の本発明の局所処方は、
活性成分およびそのために許容される１種または２種以
上の担体および所望によりいずれかの他の治療成分を含
む。該担体は、該処方の他の成分と相溶性であり、その
受容者に対し有害でないという意味で「許容される」も
のでなければならない。
局所投与に適した処方は、皮膚を通して炎症部位へ浸透
するのに適した液状または半液状製剤、例えば、塗布剤
、ローション、クリーム、軟膏またはペーストおよび眼
、耳または鼻から投与するのに適した滴下剤を包含する
。
本発明の滴下剤は滅菌水性または油性溶液または懸濁液
からなってよ（、該活性成分を殺菌剤および／または殺
真菌剤および／またはいずれかの池の適当な保存剤およ
び好ましくは界面活性剤を含有する適当な水溶液に溶解
することによって製造できる。ついで、得られた溶液を
濾過して清澄化し、適当な容器に移し、ついでシールし
て３０分間オートクレーブにかけまたは９８〜１００℃
に維持して滅菌する。別法として、該溶液は濾過して滅
菌し、無菌的方法により容器に移してもよい。該滴下剤
に含有させるのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例とし
ては、フェニル硝酸水銀またはフェニル酢酸水銀（０，
００２％）、ベンズアルコニウムクロリド（０，０１％
）およヒクロルヘキシジン酢酸塩（０，０１％）が挙げ
られる。油性溶液の製剤用の適当な溶媒としては、グリ
セリン、金沢アルコールおよびプロピレングリコールが
挙げられる。
本発明のローションは、皮膚または眼への投与に適した
ものを包含する。服用ローションは、所望により殺菌剤
を含有する滅菌水溶液からなり、滴下剤の製造法と同様
の方法により製造することができる。皮膚投与用ローシ
ョンまたは塗布剤はまたアルコールまたはアセトンのよ
うな乾燥を促進し、皮膚を冷却する薬剤および／または
グリセリンまたはヒマシ油もしくは落花生油のような油
のような湿潤剤を含有してもよい。
本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、活性成分の
外用投与用半固体処方である。それらは、細く分割した
形態または粉末形態の活性成分と油脂性または非油脂性
基剤を適当な機械によりそれらのみでまたは水性もしく
は非水性流体の溶液または懸濁液中で混合することによ
り製造できる。
該基剤は、ハード、ソフトまたは液体パラフィン、グリ
セリン、蜜ロウ、金属石けんのような炭化水素；ゴム糊
；アーモンド油、コーン油、落花生油またはオリーブ油
のような天然起源の油：羊毛脂またはその誘導体；また
はステアリン酸もしくはオレイン酸のような脂肪酸なら
びにプロピレングリコールのようなアルコールまたはマ
クロゲルを含有してよい。該処方は、ソルビタンエステ
ル類またはそのポリオキシエチレン誘導体のようなアニ
オン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤のよう
ないずれもの適当な界面活性剤を配合してよい。天然ガ
ムのような懸濁剤、セルロース誘導体または珪酸質シリ
カのような無機物質およびラノリンなどの他の成分も含
有してよい。
本発明は、５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾患に罹患し
ている動物がリューマチ性関節炎以外のまたはそれを加
えた５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾患の治療を必要と
する場合、５−リポキシゲナーゼ経路抑制有効量の式ｔ
１＋の化合物をそのような動物に投与することによって
その治療を必要とするヒトおよび他の哺乳類を含む動物
の５−リポキシゲナーゼ経路によって伝達される病態の
治療に用いられる薬剤である式ｔＩｌの化合物に関する
。
「治療」なる語は、予防または治療療法のいずれかを意
味する。「伝達」なる語は、それによって悪化または発
症することを意味する。本発明はまた５−リポキシゲナ
ーゼ経路抑制有効量の式（ＩＡ）性 の化合物をリューマプ節炎に罹患している動物に投与す
ることによりその治療を必要とするヒトおよび他の哺乳
類を含む動物のリューマチ性関節炎の治療に用いる薬剤
である式（ＩＡ）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物
は、５−リポキシゲナーゼ経路を抑制するのに充分な量
で５−リポキシゲナーゼ経路の抑制を必要とする動物に
投与される。
式（ＩＡ）の化合物は、５−リポキシゲナーゼ経路を抑
制するのに充分な量でリューマチ性関節炎の治療を必要
とする動物に投与される。そのような式（１）の化合物
は、常法により式（Ｉ）の化合物と通常の医薬上許容さ
れる担体または希釈剤を組合わせることによって製造さ
れる通常の投与形態でそのような動物に投与できる。明
らかなように、医薬上許容される担体または希釈剤の形
態および性質は、それと組合わせる活性成分の量、投与
経路および他の公知の変数によって決定される。投与経
路は吸入または局所により非経口的とすることができる
。式（Ｉ）の化合物は、経口投与の場合にはほとんど活
性がないか不活性かのいずれかである。本明細書で用い
られている非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、経
鼻腔、経膣、経直腸または腹腔内投与を包含する。通常
、皮下および筋肉内形態の非経口投与が好ましい。１日
の投与量は、好ましくは、１日当り約５０η〜約１００
０■である。
明らかなように、式（Ｉ）の化合物の個々の最適の量お
よび間隔は、治療する症状の性質および程度、投与の形
態、経路および部位ならびに治療する特定の動物によっ
て決定され、そのような最適条件は常法によって決定で
きる。明らかなように、最適の治療過程すなわち、限定
した日数の間、１日当り投与される式（Ｉ）の化合物の
用量の数量は、治療決定試験の通常の手法を用いて当業
者によって確立されつる。
実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらに限定されるものではない。
実施例１ ４．５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−シアナミ
ド−イミダゾールまたは４，５−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−２−アミノ−１−シアノ−イミダゾール 撹拌下、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＳ。
ｒｒｔｌ中の２−ブロモ−１，２−ジ（４−フルオロフ
ェニル）エタン−１−オン１５　！　（０，０４８モル
）の溶液にシアノグアニジン１２．１　ｇ（０，１４４
モル）を加える。１２０時間後、該溶液を冷水中に注ぎ
、塩化メチレンに抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮する。濃縮物を冷却して固体を
沈殿させ、濾過してアセトニｌ−ＩＪルから再結晶して
白色結晶を得る。融点（ｍｐ　−）１９７噌１９９℃。
元素分析、０１６Ｈ１ｏＦ２Ｎ４として、理論値（％）
　：　Ｃ，６４，８６；　Ｈ，３，４０；　Ｎ、１８．
９１実測値（％ｌ　；　Ｃ，６４，９０：　Ｈ，３，５
７；　Ｎ、１８．７１表記異性体のうちのいずれが得ら
れたかの確認はなされていない。
実施例２ ４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シアナミ
ド−イミダゾールまたは４．５−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−アミノ−１−シアノ−イミダゾール 撹拌下、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０　ｍ
ｅ中の２−ブロモアニソイン２５　！１ｒ（０，０７４
モル）の溶液にシアノグアニジン１８．７５　Ｆｌ　（
０゜２２３モル）を加える。９６時間後、該溶液を冷水
５００ａｅ中に注ぐ。該混合物を６Ｎ塩酸で酸性にし、
塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して黄色固体を得る。メタノール
／水から再結晶して白色結晶を得る。融点１９２〜１９
９℃。
元素分析、Ｃ１１３Ｈ１６Ｎ４０２として、理論値（％
ｌ　：　Ｃ，６７，４９；　Ｈ，５，０３：　Ｎ、１７
．４９実測値（％ｌ　：　Ｃ，６７，４４；　Ｈ，４，
７９；　Ｎ、１７．４３表記異性体のうちのいずれが得
られたかの確認はなされていない。
実施例３ ４−（４−ピリジル）−５−（フェニル）−２−シアノ
アミド−イミダゾールまたは４−（４−〔ピリジルまた
はフェニル〕）−５−（フェニルまたはピリジル）−２
−アミノ−１−シアノ−イミダゾール 塩化メチレン１００ｍＪ中の４−フェニル−４−ピリジ
ルメチルケトン５．０　Ｅｌ　（２５ミリモル）の溶液
を塩化メチレン１（ｌｔＡ’中の当モル量の臭素で処理
する。色の即時消失が観察される。撹拌下、ｔ、ｆｉ　
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｒＩＬｅ中の得らｔ
ｌ、ｆ、：、４−Ｃ２−（α−ブロモ−フェナシル）〕
ピリジン１２．５１／　（０，０４８モル）の溶液にシ
アノグアニジン１２．５９　（０，０４８モル）を加え
る。
１２０時間後、該溶液を冷水に注ぎ、塩化メチレンに抽
出する。該抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空下で濃縮する。残渣をアセトニトリルから再結晶
して結晶生成物を得る。この得られた生成物は表記異性
体の１つまたは混合物である。
効果試験 以下の試験例においてＢａ１ｂ／ｃマウス（雄：２０〜
２８ｇ）を用いる。マウスは全てチャールス・リバー・
ブリーディング・ラボラトリーズ、キングストン、ニュ
ーヨーク、ニー・ニス・ニー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖ
ｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ。
Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＹ、Ｕ、Ｓ　、Ａ、）　　から入
手した。１実験の範囲内において、マウスの性および年
令を一致させる。
以下の検定において、使用する試薬はつぎのようにして
用いる。
式（Ｉ）の化合物、インドメタシン、ナプロキセンおよ
びイブプロフェンはそれぞれ遊離塩基として用いられる
。該化合物を０．５　％　トラガカント中で均質にする
。化合物は、１０ｍｅ／に９の最終容量中の指示された
用量にて摂食により投与される。
皮下投与のために式（Ｉ）の化合物をジメチルアセトア
ミドに可溶化し、オリーブ油で希釈する。
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ実験のために、化合物をエタノール中
適当な濃度に溶解しく１，０％以下の最終濃度）。
いて本文中で指示した緩衝液を用いて最終濃度に希釈す
る。
■、方法 アラキドン酸−訪発マウス耳炎症 アセトン中のアラキドン酸（２■／２０μｅ）を左耳の
内表面に投与する。ついで、投与後１時間目にダイアル
・マイクロメーターを用いて両耳の厚さを測定し、処理
具および未処理耳間の厚さく１ｏ−３０１１）の変化と
して表わす。
アラキドン酸の局所投与前の本文中に指示された時間に
０．５％トラガカント中の試験化合物を経口投与する。
化合物の非経口投与は、指示したように溶液の皮下注射
によって行なわれる。
５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ活性
の検定 ＲＢＬ−１細胞の抽出物中のこれらの酵素の活性を検定
する。ＲＢＬ−１細胞はアメリカン・タイプ・カルチャ
ー・コレクション（ＣＲＬ１３７８）から入手し、３７
℃（空気中５％ｃｏ２）にて１０％熱不活性子牛脂児血
清を補足した最少必須培地中撹拌培養にて成長させる。
取った細胞を１ｍＭエチレンジアミン四酢酸酢酸び０．
１％ゼラチンを含有する５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝
液（ｐＨ７，０）で洗浄し、新しい緩衝液（５×１０７
細胞／１ｒｔｌ　）中に再懸濁し、パーボンベを用いて
５１ａｈｎ−で１０分間窒素キャビテーションにより粉
砕する。
ついで破壊した細胞抽出物を１００００Ｘ９で６０分間
遠心分離する。該上清の一部（０，２５ｍ１）を薬剤の
存在下または非存在下に１０分間予めインキュベーショ
ンし、その後２．５ｍＭアラキドン酸−１１４Ｃの塩化
カルシウム（２ｍＭ　）　１０ｕｌを加える（最終濃度
２５Ｍ；比活性２００００ｄ１ｎｒｒｎｌｅ）。５℃で
５分間インキュベーションシタ後、２倍容（０，５ｒ１
１１りの水冷アセトンを加えて反応を停止させ、１００
０Ｘ７で１０分間遠心分離する前に該試料を氷上で１０
分間脱タンパクに付す。タンパク質を除去した上清を２
Ｎギ酸でｐＨ３，５に調整し、２倍容の水冷酢酸エチル
で抽出する。該抽出試料をアルゴン雰囲気下で乾燥させ
、酢酸エチルに再溶解し、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ
）ＬＫ５Ｄ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレート
（英国ナイドストーン、ワットマンから入手）に付し、
Ａ−９溶媒系〔酢酸エチル；　２，２．５−トリメチル
ペンタン：酢酸：水（１１０：５０：２０：１０）］を
用いて展開する。アラキドン酸、５−ＨＥＴＥ、ＬＴＢ
４およびＰＧＤ２は、バーソールド・アナリテイカル・
インコーボレーテイツド、ナシュア（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ
　Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｉｎｃ、、Ｎａ５ｈｕａ）、
Ｎ　Ｈ、ＴＪ、Ｓ、’Ａ、から入手したバーソールドＬ
８２８３２オートスキャナーで定量する。
酵素活性に対する薬剤−誘発作用は、代謝物合成の５０
％抑制を起す薬剤の濃度（ＩＣ５ｏ）として記載する。
ヒト単核白血球によるＬＴＣ−４産生 式（Ｉ）の化合物の１つ、すなわち、第１表の化合物番
号８を、以下の実験方法に従ってヒト単核白血球による
ＬＴＣ４の産生を抑制するその能力について評価する。
ヒト単核白血球は、ジ・アメリカン・レッド・クロスに
より供給された全血から調製する。該血液は、米国ミズ
ーリ州セントルイス、シグマケミカルカンパニーから入
手したフイコルゲル（Ｆｉｃｏｌｌｇｅｌ）上沈降、つ
いでスエーデン、ウプサラ、ファルマシアから入手シタ
ハーコ／Ｉ／／７’／Ｌ／　（Ｐｅｒｃｏｌｌｇｅｔ）
上沈降を用いた２段階法によって分画する。
回収した単核細胞画分は、残りの細胞の大部分がリンパ
球である８０〜９０％単核白血球から構成されていた。
該単核白血球は、米国マサチューセッツ州ケンブリッジ
、コスタ−（Ｃｏｓｔｅｒ）から入手したコスタ−２４
ウ工ル組織培養面にてＩ×１０６細胞／ウェルで平板塗
布し、３７℃で１時間癒着させる。無癒着性細胞は洗浄
して除去する。薬剤を評価する場合、米国ミズーリ州セ
ントルイス、シグマ・ケミカル・カンパニーから入手し
たＩＭのＡ２３１８７力ルシウムイオン透過担体を用い
て３７℃で３時間核細胞を刺激してＬＴＣ−４産生を誘
発させる。それらを該Ａ２３１８７を加える３０分前に
該細胞に加える。上清を集め□、遠心分離で清澄化し、
検定まで−２（ｌ’ｃで凍結保存する。ＬＴＣ−４含量
は、指示により米国プラウエア州つイルミントン、デュ
ポンから入手したニューイングランド・ニューフレア・
ロイコトリエンＣ−４（３Ｈ）ＲＩＡキットを用いて測
定する。
Ｉｌ、結果 アラキドン酸−誘発炎症に対する式（Ｉ）の化合物の効
果 式（Ｉ）の化合物の抗炎症活性の解明はマウスおよびラ
ットにおけるアラキドン酸−誘発浮腫のモデルで行なう
。アラキドン酸に対する該マウス耳浮腫応答はりポキシ
ゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ起因伝達物の両方
を抑制するかまたはリポキシゲナーゼ酵素活性を選択的
に抑制するがシクロオキシゲナーゼ酵素活性は抑制しな
い薬剤に感受性であることが示された。式（Ｉ）の化合
物は、該耳に対するアラキドン酸２ηの投与の１時間後
に通常みられる浮腫応答の著しい抑制を示す（第１表）
。シクロオキシゲナーゼ抑制剤であるインドメタシン（
１０ｍ９／１１．経口）、イブプロフェン（２５０■、
経口）およびナプロキセン（１００１Ｆ９／に９、経口
）は、はぼ最大許容用量にて使用したにもかかわらずこ
の検定において検出できる抗炎症活性を示さなかった。
すなわち、式（Ｉ）の化合物は、通常、アラキドン酸に
対する炎症応答の強力な抑制剤であることをこれらの発
見は示している。
アラキドン酸代謝に対する式（■）の化合物の効果 リポキシゲナーゼ活性のみを含有するＲＢＬ−１細胞の
可溶化抽出調製物を用いた実験により、ＬＴＢ４産生（
第１表）および５−ＨＥＴＥ産生（第１表）に対する式
（Ｉ）の化合物の抑制効果を確認した。式（Ｉ）の化合
物は、それらが、５−リポキシゲナーゼ経路産生物ＬＴ
Ｂ４の産生を抑制するので５−リポキシゲナーゼ経路を
抑制しうろことを第１表のデータは示シテイル。１０−
　Ｍ　マでの濃度のインドメタシンは不活性であった。
式ＣＩ）の化合物は、それらが、５−リポキシゲナーゼ
経路産生物５−ＨＥＴＥの産生を抑制するので５−リポ
キシゲナーゼ経路を抑制しうろことを第１表のデータは
また示している。
ｔ、’ｒｃ４抑制検定 第工表に示したように、式（Ｉ）の化合物は、ヒト単核
白血球による５−リポキシゲナーゼ経路産生物であるＬ
　Ｔ　Ｃ／）産生の抑制に有効である。
これらのデータから５−リポキシゲナーゼ経路を抑制す
る式（■）の化合物の作用を確認する。
第１表から明らかなように、式（Ｉ）の化合物の全てが
アラキドン酸−誘発再膨張を顕著に抑制するわけではな
いが、そのような化合物はＲＢＬ−１高速上清によるＬ
　Ｔ　Ｂ／）産生および／または５−ＨＥＴＥの産生を
顕著に抑制し、そのような化合物が実際に５−リポキシ
ゲナーゼ経路の抑制剤であることを示している。
処方例１ 注入用非経口組成物 注入投与に適した形態の本発明の医薬組成物は、１．５
重量％の式（ＩＡ）の化合物を１０容量係のプロピレン
グリコールおよび水中で撹拌することによって調製する
。該溶液は濾過により滅菌する。
処方例２ 軟膏組成物 式（ＩＡ）の化合物　　　　　　　　　１．Ｏｆ白色ソ
フトパラフィン　　　　１００．０　ｆ／に調整式（Ｉ
Ａ）の化合物を少量のビヒクル中に分散する。この分散
を徐々に該バルク中に配合し、滑らかで均質な生成物と
し、圧縮できる金属チューブに充填する。
処方例３ 局所クリーム組成物 式（ＩＡ）の化合物　　　　　　　　　１．０ｇボラワ
ックスＧＰ２００　　　　　　２０．Ｏｆシラノン無水
物　　　　　　　　　　　２．０ｇ白色蜜ロウ　　　　
　　　　　　　　　　２・５ｇヒドロキシ安息香酸メチ
ル　　　　　　０．１ｆ蒸留水　　　　　　　　　　　
　１００．０　ｐに調整ボラワックス、蜜ロウおよびラ
ノリンを共に６０℃に加熱し、ヒドロキシ安息香酸メチ
ルの溶液を加える。ついで高速撹拌を用いて均質にし、
温度を５０℃に低下させる。式（ＩＡ）の化合物を加え
、充分に分散させ、低速撹拌しながら該組成物を冷却さ
せる。
処方例４ 局所ローション組成物 式（ＩＡ）の化合物　　　　　　　　　１．０ダソルビ
タンモノラウレート　　　　　　０．６１ポリンルベー
ト２０　　　　　　　　　　０．６ｇセトステアリルア
ルコール　　　　　　１．２ｆグリセリン　　　　　　
　　　　　　６．０ｙヒドロキシ安息香酸メチル　　　
　　　０．２１精製水　　　　　　　　　　　１００．
００ａｔｌに調整７５℃でヒドロキシ安息香酸メチルお
よびグリセリンを水７０ａｌに溶解する。ソノービタン
モノラウレート、ポリソルベート２０およびセトステア
リルアルコールを共に７５℃で溶融し、該水溶液に加え
る。得られたエマルジョンを均質にし、連続撹拌しなが
ら冷却し、式（ＩＡ）の化合物を残りの水中に懸濁液と
して加える。全懸濁液は均質になるまで撹拌する。
処方例５ 点眼組成物 式（ＩＡ）の化合物　　　　　　　　　０．５ｇヒドロ
キシ安息香酸メチル　　　　　　ｏ、ｏ１ｇヒドロキシ
安息香酸プロピル　　　　　０．０４Ｖ精製水　　　　
　　　　　　　１００．００ｍｇに調整７５℃でヒドロ
キシ安息香酸メチルおよびプロピルを精製水７０ｍｇに
溶解し、得られた溶液を冷却する。ついで式（ＩＡ）の
化合物を加え、該溶液を精製水で１００ＩＩＬｅにする
。該溶液をメンブレンフィルター（０，２２μｍ孔サイ
ズ）で濾過して滅菌し、適当な滅菌容器に無菌的に入れ
る。
処方例６ 吸入投与用組成物 １５〜２０ｍ１の容量のエアロゾル容器用：丸ＩＡ）の
化合物１０■とスパン８５またはオレイン酸のような滑
沢剤０．１〜０．２％を混合し、そのような混合物をフ
レオン、好ましくはフレオン１１４およびフレオン１２
の組合わせのような噴射剤中に分散し、経鼻腔または経
口吸入投与用のいずれかの適当なエアロゾル容器に入れ
る。
処方例７ 吸入投与用組成物 １５〜２０ｒｔｔｌの容量のエアロゾル容器用゛：式（
ＩＡ）の化合物１０１１１ｇをエタノール６〜８　ａｇ
およびスパン８５またはオレイン酸のような滑沢剤０．
１〜０．２％中に溶解し、それをフレオン、好ましくは
フレオン１１４およびフレオン１２の組合わせのような
噴射剤中に分散し、経鼻腔または経口吸入投与用のいず
れかの適当なエアロゾル容器に入れる。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔式中、Ｘ＾１はＮＨＣＮまたはＮＨ＿２を意味し；Ｒ
    ＾１およびＲはそれぞれピリジルまたはモノ置換フェニ
    ル（該置換基はハロゲンまたは炭素数１〜４のアルコキ
    シから選択される）から選択され；Ｙ＾１はＨまたはＣ
    Ｎを意味する；ただし、Ｘ＾１がＮＨ＿２の場合、Ｙ＾
    １はＣＮおよびＸ＾１がＮＨＣＮの場合、Ｙ＾１はＨを
    意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
  2. （２）Ｙ＾１がＨ、Ｘ＾１がＮＨＣＮならびにＲおよび
    Ｒ＾１が共に４−メトキシフェニルである前記第（１）
    項の化合物。
  3. （３）Ｙ＾１がＨ、Ｘ＾１がＮＨＣＮならびにＲおよび
    Ｒ＾１が共に４−フルオロフェニル；またはＹ＾１がＣ
    Ｎ、Ｘ＾１がＮＨ＿２ならびにＲおよびＲ＾１が共に４
    −フルオロフェニルである前記第（１）項の化合物。
  4. （４）ａ）ＲおよびＲ＾１が共に４−フルオロフェニル
    であって、該化合物がアセトニトリルから再結晶後１９
    ７〜１９９℃の融点を有し；またはｂ）ＲおよびＲ＾１
    が共に４−メトキシフェニルであって、該化合物がメタ
    ノール／水から再結晶後１９２〜１９９℃の融点を有し
    ；および室温にてそれぞれ２−ブロモ−１，２−ジ（４
    −フルオロフェニル）エタン−１−オンまたは２−ブロ
    モ−アニソインを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと
    ともに１２０時間反応させることによって製造できる前
    記第（１）項の化合物。
  5. （５）５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する非毒性有効
    量の式（ I Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔式中、Ｘ＾１はＮＨＣＮまたはＮＨ＿２を意味し；Ｒ
    ＾１およびＲはそれぞれピリジルまたはモノ置換フェニ
    ル（該置換基はハロゲンまたは炭素数１〜４のアルコキ
    シから選択される）から選択され；Ｙ＾１はＨまたはＣ
    Ｎを意味する；ただし、Ｘ＾１がＮＨ＿２の場合、Ｙ＾
    １はＣＮおよびＸ＾１がＮＨＣＮの場合、Ｙ＾１はＨを
    意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩および
    医薬上許容される担体または希釈剤からなることを特徴
    とする医薬組成物。
  6. （６）該組成物がａ）非経口投与、ｂ）局所投与または
    ｃ）吸入投与用単位投与形態である前記第（５）項の医
    薬組成物。
  7. （７）５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する非毒性有効
    量の式（ I Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔式中、Ｘ＾１はＮＨＣＮまたはＮＨ＿２を意味し；Ｒ
    ＾１およびＲはそれぞれピリジルまたはモノ置換フェニ
    ル（該置換基はハロゲンまたは炭素数１〜４のアルコキ
    シから選択される）から選択され；Ｙ＾１はＨまたはＣ
    Ｎを意味する；ただし、Ｘ＾１がＮＨ＿２の場合、Ｙ＾
    １はＣＮおよびＸ＾１がＮＨＣＮの場合、Ｙ＾１はＨを
    意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩をリュ
    ーマチ性関節炎に罹患している動物に投与することを特
    徴とするその治療を必要とする動物のリューマチ性関節
    炎の治療法。
  8. （８）５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する非毒性有効
    量の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＸはＳＨ、ＯＨ、Ｈ、Ｓ（Ｏ）＿ｎＲ＾２、Ｎ
    ＨＣＮ、ＮＨ＿２、ポリハロアルキル（アルキルの炭素
    数１〜４）または４−ハロフェニル；ｎは０、１または
    ２を意味し；Ｒ＾２はＨ、炭素数１〜６のアルキル、モ
    ノもしくはポリハロアルキル（アルキルの炭素数１〜４
    ）またはアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜４）か
    ら選択され；ＲおよびＲ１はそれぞれピリジルまたは置
    換フェニル（該置換基はハロゲン、炭素数１〜４のアル
    コキシまたは炭素数１〜４のアルキルチオから選択され
    る）から選択される；ただし、Ｒおよび／またはＲ＾１
    がピリジルの場合、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル、テ
    トラハロエチルまたは炭素数１〜４のパーハロアルキル
    以外を意味する；およびＹはＨ、ＣＮまたは炭素数１〜
    ４のアルキルを意味する；ただし、ＸがＮＨ＿２の場合
    、ＹはＣＮおよびＸがＮＨＣＮの場合、ＹはＨを意味す
    る〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩を５−
    リポキシゲナーゼ経路伝達疾患に罹患している動物に投
    与することを特徴とするその治療を必要とする動物のリ
    ューマチ性関節炎以外のまたはそれを加えた５−リポキ
    シゲナーゼ経路伝達疾患の治療法。
  9. （９）該化合物がａ）約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与
    単位にて非経口投与され、かつ、投与される化合物の全
    量が１日当り約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇであり；ｂ）
    局所投与され、用量当り投与される化合物の量が１μｇ
    〜１０００μｇであり；またはｃ）吸入投与され、投与
    される化合物の量が１日当り約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ
    である前記第（８）項の治療法。
  10. （１０）シアノグアニジンと式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、ＲおよびＲ＾１は同一または異なってピリジル
    またはモノ置換フェニル（該置換基はハロゲンまたは炭
    素数１〜４のアルコキシから選択される）およびＸはブ
    ロモまたはクロロを意味する〕で示される化合物を反応
    させることを特徴とする前記第（１）項の化合物の製造
    法。
JP61297442A 1985-12-12 1986-12-12 ５−リポキシゲナ−ゼ経路の抑制 Pending JPS62153274A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11345694B2 (en) 2017-11-03 2022-05-31 Discuva Ltd. Antibacterial compounds

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