DE3650041T2 - Hemmung von Stoffwechselweg von 5-Lipoxygenasen. - Google Patents

Hemmung von Stoffwechselweg von 5-Lipoxygenasen.

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, Arzneimittel und ihre Verwendung bei der Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung des 5-Lipoxygenase-Weges im Arachidonsäure-Stoffwechsel in einem Tier, bei dem dies nötig ist.
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen, in denen ein diarylsubstituiertes Imidazol an einen Thiazol-, Pyrrol-, Thiazin- oder Pyridinring kondensiert wird. Verwandte Verbindungen sind offenbart in EP-A-19 668, FR-A-2 365 572, US- A-4 175 127, EP-A-353, DE-A-27 42 725, DE-A-27 09 639, Chem. Abs. 100:17343v, EP-A-11 117, US-A-4 186 205, US-A- 4 153 706, DE-B-19 00 974, US-A-3 364 112 und EP-A-203 787.
  • Die Verbindungen, die im weiteren mit Formel (I) bezeichnet sind, schließen alle Verbindungen der Formeln (IA), (IB) und (IC) ein. Die Bezeichnung der Formel (I) wird im folgenden in erster Linie bei der Offenbarung von Verfahren, die zur Herstellung einer der Verbindungen der Formeln (IA, (IB) und (IC) eingesetzt werden können, verwendet.
  • Diejenigen Verbindungen, die im folgenden mit Formel (IA) bezeichnet werden, sind als Inhibitoren des 5-Lipoxygenase-Weges im Arachidonsäure-Stoffwechsel wirksam, und einige sind ebenfalls als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer wirksamer Verbindungen nützlich. Diese Verbindungen haben chemische Strukturen, die nicht zwangsläufig neu sind. Einige Verbindungen der Formel (IA) sind auf dem Fachgebiet bekannt, aber ihre Nützlichkeit bei der Inhibierung des 5-Lipoxygenase-Weges ist unbekannt.
  • Diejenigen Verbindungen, die mit Formel (IB) bezeichnet werden, sind neue Verbindungen. Einige Verbindungen der Formel (IB) sind als Inhibitoren der 5-Lipoxygenase wirksam, einige sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von solchen Verbindungen nützlich und einige sind für beides nützlich.
  • All diejenigen Verbindungen, die mit Formel (IC) bezeichnet werden, sind sowohl neue Verbindungen als auch als 5-Lipoxygenase-Inhibitoren wirksam. Einige der Verbindungen der Formel (IC) sind ebenfalls als Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen Verbindungen, die als Inhibitoren des 5-Lipoxygenase-Weges wirksam sind, nützlich.
  • Die Verbindungen, die im folgenden mit Formel (E), (F), (G), (H), (J) und (K) bezeichnet werden, sind neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nützlich sind.
  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formeln (IB), (J), (K), (E), (F), (G) und (H). Diese Erfindung betrifft ferner Arzneimittel der Verbindungen mit Formel (IC) und Verbindungen der Formel (IC) zur Verwendung bei der Behandlung von Arthritis. Diese Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel (IA) bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer mit dem 5- Lipoxygenase-Weg zusammenhängenden Erkrankung.
  • Insbesondere betrifft diese Erfindung neue Verbindungen der Formel (IB), beschrieben durch die Struktur
  • wobei:
  • A eine Methylen- oder 1,2-Ethandiylgruppe, gegebenenfalls mit einer Methyl-, Ethyl- oder gem-Dimethylgruppe substituiert, darstellt;
  • C ein H-Atom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine gem-Dimethylgruppe darstellt; und
  • I. einer der Reste Ra oder Rb gewählt werden muß aus: einer 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridylgruppe, einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N-(Azacyclo- C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest, einer Cyanogruppe, einem 2,2,2-Trihalogenethoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido-, N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)- Rest oder einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe gewählt wird, einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; und der andere der Reste Ra oder Rb gewählt wird aus:
  • 1) einer Pyridylgruppe;
  • 2) einer Phenylgruppe;
  • 3) einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, einem Halogenatom, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, 2,2,2- Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Cyanogruppe oder einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
  • 4) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest gewählt werden oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; oder
  • 5) einer 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe;
  • mit der Maßgabe, daß:
  • (a) wenn einer der Reste Ra oder Rb eine 4-Fluorphenylgruppe darstellt, der andere aus einer Pyridylgruppe oder einem Phenylrest, der in 4-Stellung mit einem 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe substituiert ist, gewählt werden muß;
  • (b) Ra und Rb nicht beide einen Phenylrest, der in 2-, 3-, 5- oder 6-Stellung mit einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;- Dialkylamino- oder 4-N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest substituiert ist, darstellen;
  • (c) wenn einer der Reste Ra oder Rb einen disubstituierten Phenylrest darstellt, der andere eine 4-Pyridylgruppe sein muß;
  • (d) wenn einer der Reste Ra oder Rb eine Cyanophenylgruppe darstellt, der andere eine Cyanophenyl- oder eine 4-Pyridylgruppe sein muß;
  • (e) Ra und Rb nicht beide eine 3-Pyridyl- oder 2-Pyridylgruppe darstellen; oder
  • II. einer der Reste Ra oder Rb eine Pyridylgruppe darstellt und der andere gewählt wird aus:
  • (a) einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer CF&sub3;- Gruppe, einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, einem N- (Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl) -Rest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe oder einem 2,2,2-Trihalogenethoxyrest gewählt wird;
  • (b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich sind und aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest, einer Prop- 2-en-1-oxy- oder Hydroxygruppe gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; oder
  • (c) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten nicht gleich sind und unabhängig aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaminorest, einer Nitrogruppe, einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-N-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Aminogruppe oder einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt werden; oder
  • (d) einem disubstituierten Phenylrest, wobei einer der Substituenten einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, einen 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder eine Prop-2-en-1-oxy- Gruppe darstellen muß und der andere Substituent unabhängig davon aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N- (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-N-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Aminogruppe oder einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
  • mit der Maßgabe, daß:
  • (1) wenn Ra eine 2- oder 3-Pyridylgruppe und Rb einen monosubstituierten Phrenylrest darstellt, der Substituent nicht aus einem Bromatom, einem Iodatom, einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonylrest gewählt wird;
  • (2) wenn Ra eine 2- oder 3-Pyridylgruppe und Rb einen disubstituierten Phenylrest darstellt, die Disubstituenten beide nicht aus einem Bromatom, einem Iodatom, einer Amino-, Nitro-, Hydroxygruppe oder einem (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Rest gewählt werden;
  • (3) wenn Rb eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe und Ra einen monosubstituierten Phenylrest darstellt, die Substituenten nicht aus einem Bromatom, einem Iodatom, einem N- (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl- oder einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonylrest gewählt werden; und
  • (4) wenn Rb eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe und Ra einen disubstituierten Phenylrest darstellt, die substituenten beide nicht aus einem Bromatom, einem Iodatom, einer Amino-, Nitro-, Hydroxygruppe, einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-N-(C&sub1;&submin;&sub3;- alkanamido)-Rest gewählt werden,
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel (IC) und ein Arzneimittel, das einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel und eine wirksame, nicht-toxische, den 5-Lipogenase-Weg inhibierende Menge einer Verbindung der Formel (IC) enthält, beschrieben durch die Struktur:
  • wobei:
  • A eine Methylen- oder eine 1,2-Ethandiyl-Gruppe, gegebenenfalls mit einer Methyl-, Ethyl- oder gem-Dimethylgruppe substituiert, darstellt und C ein H-Atom, eine Methyl-, Ethyl- oder gem-Dimethylgruppe darstellt;
  • I. einer der Reste Rc oder Rd gewählt werden muß aus: einer 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridylgruppe, einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N-(Azacyclo- C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest, einer Cyanogruppe, einem 2,2,2-Trihalogenethoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido-, N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl) -(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)- Rest oder einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe gewählt wird, oder einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, und der andere der Reste Rc oder Rd gewählt wird aus:
  • 1) einer Pyridylgruppe;
  • 2) einer Phenylgruppe,
  • 3) einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, einem Halogenatom, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, 2,2,2- Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Cyanogruppe oder einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
  • 4) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest gewählt werden oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; oder
  • 5) einer 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe;
  • mit der Maßgabe, daß:
  • (a) wenn einer der Reste Rc oder Rd eine 4-Fluorphenylgruppe darstellt, der andere aus einer Pyridylgruppe oder einem Phenylrest, der in 4-Stellung mit einem 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe substituiert ist, gewählt werden muß;
  • (b) Rc und Rd nicht beide einen Phenylrest, der in 2-, 3-, 5- oder 6-Stellung mit einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;- Dialkylamino- oder 4-N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest substituiert ist, darstellen;
  • (c) wenn einer der Reste Rc oder Rd einen disubstituierten Phenylrest darstellt, der andere eine 4-Pyridylgruppe sein muß;
  • (d) wenn einer der Reste Rc oder Rd eine Cyanophenylgruppe darstellt, der andere eine Cyanophenylgruppe oder eine 4-Pyridylgruppe sein muß;
  • (e) wenn Rd einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido- oder einen N- (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Rest darstellt, Rc eine 4-Pyridylgruppe sein muß;
  • (f) Rc und Rd nicht beide eine 3-Pyridyl- oder 2-Pyridylgruppe darstellen; oder
  • II. wenn einer der Reste Rc oder Rd eine Pyridylgruppe darstellt, der andere gewählt wird aus:
  • (a) einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer CF&sub3;- Gruppe, einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest, einer Prop-2-en- 1-oxy-Gruppe oder einem 2,2,2-Trihalogenethoxyrest gewählt wird;
  • (b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich sind und aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest, einer Prop- 2-en-1-oxy-Gruppe gewählt werden oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
  • (c) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten nicht gleich sind und unabhängig aus einem C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino- oder N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt werden, oder
  • (d) einem disubstituierten Phenylrest, wobei einer der Substituenten einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, einen 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder eine Prop-2-en-1-oxy- Gruppe darstellen muß und der andere Substituent unabhängig davon aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N- (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Aminogruppe oder einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
  • mit der Maßgabe, daß:
  • (1) wenn Rc eine 2- oder 3-Pyridylgruppe darstellt und Rd einen monosubstituierten Phenylrest, der Substituent nicht aus einem Bromatom, einem Iodatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonylrest gewählt wird;
  • (2) wenn Rc eine 2- oder 3-Pyridylgruppe darstellt und Rd einen disubstituierten Phenylrest, die Disubstituenten beide nicht aus einem Brom- oder Iodatom gewählt werden;
  • (3) wenn Rd eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe darstellt und Rc einen monosubstituierten Phenylrest, die Substituenten nicht aus einem Bromatom, einem Iodatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonylrest gewählt werden; und
  • (4) wenn Rd eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe darstellt und Rc einen disubstituierten Phenylrest, die Substituenten beide nicht aus einem Brom- oder Iodatom gewählt werden;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel (IC) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis beim Tier.
  • Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer mit dem 5-Lipoxygenase-Weg zusammenhängenden Erkrankung anders als, oder zusätzlich zu, rheumatoider Arthritis, Rheumatismus, Entzündung oder jedes anderen von Cyclooxygenase hervorgerufenen Krankheitszustands, wobei die Verbindung die Formel (IA) aufweist:
  • wobei:
  • A und C gemäß Anspruch 1 definiert sind;
  • I. wenn X eine CH&sub2;- oder S(O)n-Gruppe darstellt und n den Wert 0, 1 oder 2 hat, die Reste R¹ und R unabhängig voneinander gewählt werden aus:
  • (a) einer Pyridylgruppe, mit der Maßgabe, daß, wenn einer oder beide der Reste R und R¹ eine Pyridylgruppe darstellen, X keine CH&sub2;-Gruppe ist;
  • (b) einer Phenylgruppe;
  • (c) einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, einem Halogenatom, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, 2,2,2- Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Cyanogruppe oder einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
  • (d) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
  • (e) einer 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe;
  • oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, unter der Maßgabe, daß
  • (1) wenn X eine CH&sub2;-Gruppe darstellt, beide Reste R und R¹ keinen Phenylrest darstellen, der in 2- oder 6-Stellung mit einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino- oder N- (Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest substituiert ist;
  • (2) wenn einer der Reste R oder R¹ eine Cyanophenylgruppe darstellt, der andere eine Cyanophenylgruppe oder eine 4-Pyridylgruppe darstellen muß;
  • (3) wenn X eine S(O)n-Gruppe darstellt und R oder R¹ einen Phenylrest, der in 2-, 3-, 5- oder 6-Stellung mit einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino- oder N-(Azacyclo- C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest substituiert ist, der andere eine 4-Pyridylgruppe darstellen muß; oder
  • II. wenn X eine CH&sub2;-Gruppe darstellt und einer der Reste R oder R¹ eine Pyridylgruppe, wird der andere gewählt aus:
  • (a) einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-Rest, einer CF&sub3; Gruppe, einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest, einer Prop-2-en- 1-oxy-Gruppe oder einem 2,2,2-Trihalogenethoxyrest gewählt wird;
  • (b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich sind und aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest, einer Prop- 2-en-1-oxy-Gruppe gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, oder
  • (c) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten nicht gleich sind und unabhängig aus einem C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino- oder N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt werden, oder
  • (d) einem disubstituierten Phenylrest, wobei einer der Substituenten einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, einen 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder eine Prop-2-en-1-oxy- Gruppe darstellen muß und der andere Substituent unabhängig davon aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N- (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Aminogruppe oder einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
  • mit der Maßgabe, daß:
  • (1) wenn R¹ eine 2- oder 3-Pyridylgruppe darstellt und R einen monosubstituierten Phenylrest, der Substituent nicht aus einem Bromatom, Iodatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonylrest gewählt wird;
  • (2) wenn R¹ eine 2- oder 3-Pyridylgruppe darstellt und R einen disubstituierten Phenylrest, die Disubstituenten beide nicht aus einem Brom- oder einem Iodatom gewählt werden;
  • (3) wenn R eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe darstellt und R¹ einen monosubstituierten Phenylrest, die Substituenten nicht aus einem Bromatom, Iodatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonylrest gewählt werden; und
  • (4) wenn R eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe darstellt und R¹ einen disubstituierten Phenylrest, die Substituenten beide nicht aus einem Brom- oder Iodatom gewählt werden;
  • oder ein Hydrat davon, das eine Hydroxygruppe an dem Kohlenstoffatom aufweist, an dem der Rest R gebunden ist, wobei R keine Pyridylgruppe darstellt, R¹ einen Phenylrest darstellt, der in 2- oder 4-Stellung mit einem Halogenatom, einer CF&sub3;-Gruppe oder einer Cyanogruppe substituiert ist, und X ein Schwefelatom darstellt;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Verbindungen der Formel (J) werden beschrieben durch die Struktur
  • wobei
  • X³ ein Schwefelatom oder eine CH&sub2;-Gruppe darstellt;
  • A und C wie vorstehend definiert sind;
  • R&sup6; gewählt wird aus:
  • (a) einer Phenylgruppe oder einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder einer CF&sub3;-Gruppe gewählt wird;
  • (b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unanhängig aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; oder
  • (c) einer 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe;
  • mit der Maßgabe daß, wenn A eine CH&sub2;-Gruppe darstellt und C ein H-Atom und R&sup6; keine Phenylgruppe oder monosubstituierten Phenylrest darstellt, wobei der Substituent ein Halogenatom, ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, eine CF&sub3;-Gruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthiorest ist,
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Verbindungen der Formel (K) werden beschrieben durch die Struktur:
  • wobei
  • X³ eine CH&sub2;-Gruppe oder ein Schwefelatom darstellt;
  • A und C wie vorstehend definiert sind,
  • R&sup5; gewählt wird aus:
  • (a) einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent gewählt wird aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido-, N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Rest, einer Cyanogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest, einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest, einer CF&sub3;-Gruppe, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe, einem 2,2,2-Trihalogenethoxyrest;
  • (b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig voneinander gewählt werden aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; oder
  • (c) einer 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe;
  • mit der Maßgabe daß:
  • (i) wenn A eine CH&sub2;-Gruppe ist und C ein H-Atom und X³ ein S-Atom, R&sup5; keine 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2,4- Dimethoxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Butylphenyl-, 4-Chlorphenyl- oder 4-Bromphenylgruppe darstellt; und
  • (ii) wenn A eine CH&sub2;CH&sub2;-Gruppe ist, C ein H-Atom und X³ ein S-Atom, R&sup5; keine 4-Bromphenyl-, 4-Chlorphenyl- oder 4-Methylphenylgruppe darstellt;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel (E), beschrieben durch die Struktur
  • wobei:
  • A und C wie vorstehend definiert sind; und
  • Y&sup4; gewählt wird aus:
  • (a) einer Phenylgruppe;
  • (b) einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, einer Cyanogruppe, einem N- (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer CF&sub3;-Gruppe, einem N- (Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe oder einem 2,2,2-Trihalogenethoxyrest gewählt wird;
  • (c) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die substituenten gleich sind und aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest, einer Prop- 2-en-1-oxy-Gruppe, einer Hydroxygruppe gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
  • (d) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten nicht gleich sind und unabhängig aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Aminogruppe, einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest, einer Nitrogruppe oder einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Rest gewählt werden, oder
  • (e) einem disubstituierten Phenylrest, wobei einer der Substituenten ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder eine Prop-2-en-1-oxy- Gruppe sein muß, und der andere Substituent unabhängig davon aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Aminogruppe oder einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
  • mit der Maßgabe, daß, wenn A eine CH&sub2;CH&sub2;-Gruppe ist, C ein H-Atom darstellt und Y&sup4; keine 2,4-Dimethoxyphenyl- oder 4-Aminophenylgruppe ist;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel (F), beschrieben durch die Struktur:
  • wobei:
  • A und C wie vorstehend definiert sind; und
  • Y² ein 4-(1,4-Dihydro)pyridylrest ist, der mit einem N-(C&sub1;&submin;&sub8;-alkanoyl)-, N-(C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyl)rest, einer N- (Benzoyl)-, N-(Phenoxycarbonyl)-, N-(Phenylacetyl)- oder N- (Benzyloxycarbonyl)-Gruppe substituiert ist;
  • Y¹ gewählt wird aus
  • (a) einer Phenylgruppe oder einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, einer CF&sub3;-Gruppe, einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;- Dialkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest, einer Prop-2- en-1-oxy-Gruppe, einem 2,2,2-Trihalogenethoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest gewählt wird;
  • (b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich sind und aus einem Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe, einer Hydroxygruppe gewählt werden oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
  • (c) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten nicht gleich sind und unabhängig aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N- (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, oder N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt werden; oder
  • (d) einem disubstituierten Phenylrest, wobei einer der Substituenten ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder eine Prop-2-en-1-oxy- Gruppe sein muß und der andere Substituent unabhängig davon aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Aminogruppe oder einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel (G), beschrieben durch die Struktur:
  • wobei:
  • A und C wie vorstehend definiert sind;
  • Y&sup5; gewählt wird aus:
  • (a) einer Phenylgruppe oder einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem Fluoratom, einem Chloratom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl) -Rest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe oder einem 2,2,2-Trihalogenethoxyrest gewählt wird;
  • (b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich sind und aus einem Fluoratom, einem Chloratom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo- C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder einer Prop-2- en-1-oxy-Gruppe gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; oder
  • (c) einem disubstituiertem Phenylrest, wobei die Substituenten nicht gleich sind und unabhängig aus einem Fluoratom, einem Chloratom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, oder N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt werden; oder
  • (d) einem disubstituierten Phenylrest, wobei einer der Substituenten ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, ein 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder eine Prop-2-en-1-oxy-Gruppe sein muß und der andere Substituent unabhängig davon aus einem Fluoratom, einem Chloratom, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino- oder N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel (H), beschrieben durch die Struktur:
  • wobei:
  • A und C wie vorstehend definiert sind;
  • Y gewählt wird aus:
  • (a) einer Phenylgruppe oder einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)- oder N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Rest gewählt wird;
  • (b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich sind und aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
  • (c) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten nicht gleich sind und unabhängig aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino- oder N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt werden, oder
  • (d) einem disubstituierten Phenylrest, wobei einer der Substituenten ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder eine Prop-2-en-1-oxy- Gruppe sein muß, und der andere Substituent unabhängig davon aus einem Halogenatom, einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino- oder N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)- Rest gewählt wird;
  • mit der Maßgabe, daß, wenn A eine CH&sub2;CH&sub2;-Gruppe darstellt, C ein H-Atom und Y keine 2,4-Dimethoxyphenyl- oder 4-Aminophenylgruppe ist;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Der Ausdruck "Formel (I)" bezieht sich hier auf Verbindungen der Struktur:
  • wobei
  • A und C wie vorstehend definiert sind;
  • X eine CH&sub2;- oder S(O)n-Gruppe ist und n die Werte 0, 1 oder 2 haben kann,
  • R² und R³ unabhängig gewählt werden aus:
  • a) einer Pyridylgruppe,
  • b) einer Phenylgruppe oder einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest, einer Cyanogruppe, einem 2,2,2-Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe, einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamidorest, einer Amino-, Hydroxygruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, einem Halogenatom, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonylrest gewählt wird,
  • c) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, einer Hydroxy-, Nitro-, Aminogruppe, einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl), 2,2,2-Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en- 1-oxy-Gruppe oder einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)- Rest gewählt werden oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden oder
  • d) einer 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe;
  • mit der Maßgabe, daß:
  • (1) wenn R³ eine Cyanophenylgruppe darstellt, R² entweder eine Cyanophenyl- oder eine 4-Pyridylgruppe sein muß, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Alle Verbindungen der Formel (I) können nach den folgenden Synthesewegen 1 oder 2 hergestellt werden. HERSTELLUNGSWEG 1 Formel HERSTELLUNGSWEG 2 Formel
  • Dem Fachmann ist bekannt, daß alle Verbindungen der Formel (IA), der Formel (IB) und der Formel (IC) im Rahmen der Formel (I) liegen.
  • Die erforderlichen Verbindungen, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach dem Herstellungsweg 1 notwendig sind, d. h. die Verbindungen der Formeln (II), (J), (K), (IV), (V), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) und (I) können im Handel erhalten oder nach hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch folgende Umsetzungen nach dem Herstellungsweg 1 hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (K) werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (II) und der Formel (J) hergestellt. Die Verbindungen der Formel (J) werden durch Behandlung eines geeignet substituierten Phenacylhalogenids der Formel (II) mit dem entsprechend substituierten 2-Amino-3,4-dihydrothiazol oder 2-Amino-5,6- dihydro-4H-(1,3)thiazin in einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel hergestellt. Es hat sich gezeigt, daß auch ein polares Lösungsmittel wirksam ist. Das Hydrohalogenidsalz der Verbindung der Formel (J), das beim Zusatz eines unpolaren Verschnittmittels, z. B. Ether oder Hexan, als Niederschlag oder Öl abgetrennt werden kann, wird in Wasser oder wäßrigem Alkohol unter Rückfluß erhitzt, bis die Cyclodehydratation abgeschlossen ist. Die Neutralisation mit einer wäßrigen Base ergibt die entsprechende Verbindung der Formel (K). Die substituierten Verbindungen der Formel (II) werden durch Behandlung mit Brom aus den entsprechenden Acetophenonen oder nach einer anderen Ausführungsform durch Acylieren des entsprechenden mono- oder disubstituierten Benzols durch Friedel-Crafts-Reaktion mit 2- Chloracetylchlorid und AlCl&sub3; hergestellt.
  • Das 6-Arylimidazo[2,1-b]thiazol oder analoge Thiazin der Formel (K) wird mit einem Überschuß von Pyridin als auch dem reaktiven Acylester in einem Verhältnis von 2:1 in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt, in dem die Reaktanten löslich und inert sind, wodurch die Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird. Dem Fachmann ist bekannt, daß Pyridin und Acylester miteinander reagieren, wodurch in situ das Acylpyridinium-Reagens gebildet wird. Das Acylpyridinium- Reagenz kann gegebenenfalls getrennt in einem Lösungsmittel hergestellt und dann der Lösung der Verbindung der Formel (K) zugesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Ethylether, Dioxan, Toluol oder ein Überschuß von Pyridin.
  • Das Umsetzungsgemisch wird beim Mischen der Reaktanten abgekühlt, vorzugsweise auf eine TemPeratur zwischen 5-20ºC, indem ein Eis/Wasser-Bad verwendet wird. Das Gemisch wird dann kurz bei Umgebungstemperatur stehengelassen, danach folgt das Kochen am Rückfluß, bis die Umsetzung abgeschlossen ist. Das Umsetzungsgemisch wird kontinuierlich anhand von Teilmengen mit Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) oder Dünnschichtchromatographie (TLC) untersucht, um festzustellen, ob eine unreagierte Verbindung vorhanden ist. Wenn dies der Fall ist, wird weiteres Acylpyridiniumsalz eingeführt. Nach der Umsetzung können die entstandenen Verbindungen der Formel (IV) nach Standardverfahren aus dem Umsetzungsgemisch gewonnen und abgetrennt werden.
  • Die Verbindung der Formel (K) wird in einem unpolaren organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit Brom behandelt. Das entstandene Hydrobromidsalz der Formel (V) wird mit einer wäßrigen Base behandelt, wodurch die Verbindung der Formel (V) erhalten wird.
  • Das von der Verbindung der Formel (V) stammende Grignard-Reagens wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit zumindest einer äquimolaren Menge eines C&sub1;&submin;&sub5;- Alkyllithium-Reagenz bei einer Temperatur von etwa -80ºC bis etwa -30ºC hergestellt. Nach dem Lithium-Halogen-Austausch, aus dem die Organolithiumverbindung resultiert, wird dem Gemisch ein Überschuß von Magnesiumhalogenidetherat zugesetzt, und es erfolgt eine Umsetzung mit der Organolithiumverbindung, während der die Umsetzungstemperatur auf eine Temperatur von etwa 0ºC ansteigen kann, obwohl eine Umsetzungstemperatur unterhalb etwa -10ºC bevorzugt ist.
  • Verbindungen der Formel (IV) können ebenfalls hergestellt werden, wenn das von der Verbindung der Formel (V) stammende Grignard-Reagens mit einem Überschuß von Pyridin als auch dem ausgewählten reaktiven Acylester in einem Lösungsmittel umgesetzt wird, z. B. in Ethylether oder vorzugsweise Tetrahydrofuran. Das Grignard-Reagenz kann nacheinander mit Pyridin und dem Acylester gemischt werden, oder das Pyridiniumsalz kann getrennt hergestellt und dann der Lösung des Grignard-Reagenz zugesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Zugabe von 2-6 Mol Pyridin pro Mol des Grignard-Reagenz, danach folgt der Zusatz von mindestens einer äquimolaren Menge der Acylverbindung.
  • Diese Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur von -10ºC oder darunter. Mindestens etwa 5 Mol-% Kupferjodid (CuI), auf der Basis der vorhandenen molaren Menge an Pyridin, wird in das Umsetzungsgemisch eingeführt, um die maximale Addition des Grignard-Reagens an der 4-Stellung der N-Acyl- 1,4-dihydropyridin-Verbindung zu sichern.
  • Das Umsetzungsgemisch kann sich auf eine Temperatur von etwa 20ºC erwärmen, jedoch vorzugsweise nicht auf eine höhere Temperatur als etwa 15ºC. In Abständen werden Teilmengen des Umsetzungsgemischs entfernt und mit HPLC oder TLC untersucht, um das Vorhandensein von unreagiertem Imidazo[2,1-b]thiazol oder -thiazin zu bestimmen. Die Umsetzungsbedingungen sind ansonsten Standardbedingungen, die die Grignard-Synthese im allgemeinen betreffen. Die Gewinnung und Abtrennung können nach Standardverfahren durchgeführt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel (K) für die Verbindungen der Formel (IV), in der A CH&sub2;CH&sub2; ist (Thiazin) können in analoger Weise hergestellt werden, wenn das entsprechende 2-Amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin mit einem 4-substituierten Bromacetophenon der Formel (II) in einem unpolaren Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Chloroform, umgesetzt wird, wodurch ein Zwischenprodukt gebildet wird, das dann in Wasser unter Rückfluß erhitzt wird. Es hat sich auch gezeigt, daß auch ein polares Lösungsmittel verwendet werden kann, und daß das Zwischenprodukt der Formel (J) vor dem Rückflußschritt abgetrennt werden kann oder nicht. Das Ausgangsmaterial Aminothiazin kann hergestellt werden, wenn das geeignete 3-Brompropylamin mit t-Butylisothiocyanat behandelt und anschließend mit Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure unter Rückfluß erhitzt wird.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen X S ist und A und C wie hier vorstehend definiert sind, und R³ und R² unabhängig voneinander mono-, di- oder trisubstituierte Phenylreste sind, werden entweder (a) von den entsprechenden Verbindungen der Formel (IX), in denen R&sup9; oder R¹&sup0; gleich Ra oder Rb in der Formel (IB) sind, oder (b) den entsprechenden Verbindungen der Formel (XI) hergestellt, in der R¹¹ oder R¹² gleich Ra oder Rb in der Formel (IB) sind.
  • Nach dem Herstellungsweg 1 wird die Verbindung der Formel (IX) beim ersten Verfahren mit 1 Äquivalent des entsprechenden 1,2-Dihalogenethans oder 1,3-Dihalogenpropans und Kaliumcarbonat behandelt. Die Reaktanten werden etwa 3 Stunden lang in N,N-Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, Wasser wird zugegeben und der pH-Wert wird mit einer Base, z.B. 10%-igem wäßrigem Natriumhydroxid, auf 11 eingestellt. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und in einem Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, gelöst. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das rohe Produkt wird umkristallisiert, oder es wird bei einer anderen Ausführungsform chromatographiert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft.
  • Die erforderlichen Verbindungen der Formel (Ix), in der R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einer Phenylgruppe oder einem monosubstituierten Phenylrest, der aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1- oxy-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, N-C&sub1;&submin;&sub3;- Alkanamido-, N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Rest, einem Halogenatom oder einer CF&sub3;-Gruppe, (b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxyrest ausgewählt sind, oder die Disubstituenten miteinander eine Methylendioxygruppe bilden, oder (c) einer 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe, werden hergestellt, indem die entsprechende Verbindung der Formel (VIII) unter Rückfluß in Dimethylformamid mit Thioharnstoff erhitzt wird. Die Verbindungen der Formel (VIII) werden durch die mit Cyanid katalysierte Kondensation von zwei Molekülen der entsprechenden Arylcarboxaldehyde hergestellt, dies erfolgt üblicherweise unter Rückfluß in einer wäßrigen Ethanollösung (Benzoin-Kondensation).
  • Nach einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel (IX) aus den entsprechenden Ethanonen der Formel (X) durch Umsetzung mit Hydroxylamin hergestellt werden, wodurch die Oxime der Formel (XII) erhalten werden. Die anschließende Behandlung der Verbindungen der Formel (XII) mit Tosylchlorid und Pyridin ergibt die Oximtosylate der Formel (XIII). Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (XIII) mit einer starken Base ergibt die 2-Aminoethan-1-one der Formel (XIV). Diese Verbindungen werden mit Salzsäure behandelt, und das entstandene Hydrochloridsalz der Formel (XIV) wird in einer wäßrigen Lösung von Natriumthiocyanat unter Rückfluß erhitzt, wodurch die Umwandlung der Verbindung der Formel (XIV) in die Diaryl-2-mercaptoimidazol-Verbindung der Formel (IX) erreicht wird, die aus dem Umsetzungsgemisch filtriert und in Alkohol oder Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert werden kann. Die erforderlichen Ethanone der Formel (X), in der R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einer Phenylgruppe oder einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, 2,2,2- Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido-Rest, einem Halogenatom oder einer CF&sub3;-Gruppe ausgewählt ist, (b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxyrest ausgewählt sind oder die Disubstituenten miteinander eine Methylendioxygruppe bilden, (c) einer 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe oder (d) R&sup7; und R&sup8; beide eine CN-Gruppe sind, werden erhalten durch: (a) Friedel-Crafts- Acylierung durch ein substituiertes Phenylacetylchlorid am entsprechenden Benzol, (b) Curtius-Umlagerung der substituierten Stilbencarbonylazide, die von der Perkin- Kondensation eines substituierten Benzaldehyds mit dem substituierten Phenylessigsäureester stammen, (c) Reduktion des entsprechenden Benzoins mit Zink oder Zinn in Eisessig durch 4-5 Stunden langes Kochen und (d) Claisen-Kondensation des substituierten Phenylacetonitrils mit einem substituierten Arylcarbonsäureester.
  • Beim zweiten Verfahren des Herstellungswegs 1 ist zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der X S ist, A und C wie hier vorstehend definiert sind, und R³ und R² unabhängig voneinander mono-, di- oder trisubstituierte Phenylreste sind, wird 1 Äquivalent des 2- Halogenethan-1-ons der Formel (XI), in der R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (a) einer Phenylgruppe oder einem monosubstituierten Phenylrest und der Substituent aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, einem Halogenatom (vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom), einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1-oxygruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;- Alkanamido-, N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Rest, oder (b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxyrest ausgewählt sind, oder die Disubstituenten miteinander eine Methylendioxidgruppe bilden, in einem polaren Lösungsmittel, z. B. trockenes Azetonitril, 18 Stunden bis 5 Tage lang bei Raumtemperatur mit 2 bis 5 Äquivalenten des entsprechend substituierten 2-Aminothiazolins oder 2-Amino-5,6-dihydro-4H-[1,3]thiazins behandelt. Anschließend wird das Produkt gereinigt, das Lösungsmittel wird z. B. verdampft und der Rückstand wird in Methylenchlorid gereinigt, er wird mit 5%-igem wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, und die organische Phase wird im Vakuum konzentriert und umkristallisiert oder chromatographiert, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel (I) erhalten wird. Die Verbindungen der Formel (XI), in der das Halogenatom Br ist, werden vorzugsweise durch Bromieren der entsprechenden Verbindungen der Formel (X) hergestellt. Nach einer anderen Ausführungsform werden die α-Chlorverbindungen der Formel (XI) aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (VIII) hergestellt, indem 4 g Benzoin mit 4 ml Thionylchlorid erwärmt werden.
  • Wenn X eine CH&sub2;-Gruppe oder ein S-Atom ist, wird nach einer anderen Ausführungsform 1 Äquivalent 2-Halogenethanon der Formel (XI) mit 1 Äquivalent des entsprechend substituierten 2-Aminothiazolins oder 2-Amino-4,5-dihydro- [1,3]thiazins (wobei X ein S-Atom ist) oder 2- Iminopyrrolidin oder 2-Iminopiperidin (wobei X eine CH&sub2;- Gruppe ist) in einem unpolaren Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Toluol, etwa 4 bis 24 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, und der Rückstand wird in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Wasser oder wäßrigem Alkohol bis zu etwa 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit 5%-igem wäßrigen Natriumcarbonat behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum konzentriert und umkristallisiert oder chromatographiert, wodurch das gewünschte Produkt der Formel (I) erhalten wird.
  • Verbindungen der Formel (I), in der X ein S-Atom ist, A und C wie vorstehend definiert sind, und einer der Reste R² oder R³ eine Pyridylgruppe und der andere ein mono-, di- oder trisubstituierter Phenylrest ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (IX) durch Alkylieren mit dem geeigneten C&sub2;&submin;&sub3;-Dihalogenalkan und 1 Äquivalent Natriumhydrid in Dimethylformamid und anschließenden Zusatz von Kaliumcarbonat, anschließenden Ringschluß durch Erwärmen und Fällen durch Zusatz von Eiswasser hergestellt. Die entstandenen beiden isomeren 6-Aryl-5-pyridyl- und 5-Aryl-6- pyridyl-Verbindungen der Formel (I) werden chromatographisch getrennt. Die Verbindungen der Formel (IX) werden entweder von (a) den entsprechenden 2-Hydroxyethanonen der Formel (VIII) oder (b) den entsprechenden 2-Aminoethanonen der Formel (XIV) hergestellt. Die Verbindungen der Formel (IX), in denen mindestens einer der Reste R&sup9; oder R¹&sup0; eine Pyridylgruppe ist und der andere ausgewählt ist aus: (a) einer Phenylgruppe oder einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, 2,2,2- Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1-oxygruppe, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamidorest, einem Halogenatom oder einer CF&sub3;-Gruppe ausgewählt ist, (b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxyrest ausgewählt sind, oder die Disubstituenten miteinander eine Methylendioxidgruppe bilden, (c) einer 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe, oder (d) einer Pyridylgruppe, werden nach dem gleichen Verfahren aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (VIII) hergestellt, das vorstehend für die subsituierten Diphenylverbindungen der Formel (IX) beschrieben wurde. Die Verbindungen der Formel (VIII), in denen einer der Reste R&sup9; oder R¹&sup0; eine 4-Pyridylgruppe ist, werden durch Behandlung von 4-Pyridincarboxaldehydcyanohydrinbenzoat und einem substituierten Benzaldehyd in t- Butanol mit Natrium- oder Kaliumhydrid hergestellt.
  • Nach einer anderen Ausführungsform können die pyridylhaltigen Verbindungen der Formel (IX) in vier Schritten aus den entsprechenden Ethanonen der Formel (X) hergestellt werden, indem die Verbindungen der Formel (X) nach dem bereits beschriebenen Verfahren nacheinander in die entsprechenden Verbindungen der Formel (XII), der Formel (XIII) und der Formel (XIV) überführt werden. Die erforderlichen Ethanone der Formel (X), in der mindestens einer der Reste R&sup7; und R&sup8; eine Pyridylgruppe ist und der andere unabhängig voneinander ausgewählt ist aus: (a) einer Phenylgruppe oder einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, 2,2,2- Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1-oxygruppe, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamidorest, einem Halogenatom oder einer CF&sub3;-Gruppe, (b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxyrest ausgewählt sind, oder die Disubstituenten miteinander eine Methylendioxygruppe bilden oder (c) einer 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe, werden vorzugsweise durch Claisen-Kondensation eines substituierten Phenylazetonitrils mit 2-, 3- oder 4-Picolinsäureester oder nach einer anderen Ausführungsform durch Umsetzung von Picolylnatrium oder -lithium in einem ausreichend substituierten Benzoesäureester hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) , in denen sowohl R² als auch R³ Pyridylgruppen sind und X ein S-Atom ist, werden in zwei Schritten aus den entsprechenden 2-Hydroxyethan-1- onen der Formel (VIII) und den entsprechenden Verbindungen der Formel (IX) nach den Verfahren hergestellt, die vorstehend für die entsprechenden Verbindungen der Formel (VIII), der Formel (IX) und der Formel (I) beschrieben wurden, wobei die Arylreste beide substituierte Phenylreste sind. Die Dipyridylverbindungen der Formel (VIII) als Vorstufe werden durch Benzoinkondensation hergestellt, wie es vorstehend für die entsprechenden Diphenylverbindungen der Formel (VIII) beschrieben wurde, außer daß bei der Kondensation von 4-Pyridincarboxaldehyd Thioharnstoff zugesetzt werden muß.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in der R² eine 4- Pyridylgruppe ist, und R³ ein substituierter Phenylrest ist, werden vorzugsweise in zwei Schritten aus ihren entsprechenden Verbindungen der Formel (K) und der Formel (IV) hergestellt. Die Verbindungen der Formel (IV), in denen A und C wie vorstehend definiert sind, X² ein N-Z-Carbonyl- 1,4-dihydro-4-pyridylrest, Z ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest, eine Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl- oder Benzyloxygruppe ist, und X¹ ist: (a) eine Phenylgruppe oder ein monosubstituierter Phenylrest, und der Substituent ausgewählt ist aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, einem Halogenatom, einer CF&sub3;- Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, N-(Azacyclo- C&sub5;&submin;&sub6;-Alkyl)-, N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Cyanogruppe, einem 2,2,2-Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1-oxygruppe oder einem disubstituierten Diphenylrest, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxyrest ausgewählt sind, oder die Disubstituenten miteinander eine Methylendioxygruppe bilden, werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (K) hergestellt. Beim ersten Schritt wird die Verbindung der Formel (K) bei 5-25ºC mit Pyridin und Acylhalogenid, z. B. Alkylchloroformiat (vorzugsweise Ethylchloroformiat) oder einem Arylcarbonylhalogenid, z. B. Benzoylchlorid, in einem Lösungsmittel behandelt, in dem die Reaktanten löslich und inert sind, z. B. Methylenchlorid, wodurch die entsprechende Verbindung der Formel (IV) gebildet wird. Beim zweiten Schritt wird die Verbindung der Formel (IV), ein N-Acyldihydropyridin-Produkt deacyliert und aromatisiert, dies erfolgt entweder mit einem milden Oxidationsmittel, z. B. Schwefel, unter Rückfluß mit Decalin, Tetralin oder p-Cymol, oder vorzugsweise mit Sauerstoff und einem Überschuß von Kalium-t-butoxid in t- Butanol, wodurch die Verbindungen der Formel (I) erhalten werden.
  • Die mit der 2,2,2-Trihalogenethoxyphenyl- und Prop-2-en- 1-oxyphenylgruppe substituierten Verbindungen der Formel (I), der Formel (K) und der Formel (V) werden durch Alkylieren der entsprechenden Hydroxyphenylverbindungen der Formel (I), der Formel (K) und der Formel (V) mit einem 2,2,2-Trihalogenalkylester von Trifluormethansulfonsäure bzw. 2-Propenylbromid wie folgt hergestellt. 1 Äquivalent der Hydroxyphenylverbindung wird unter Stickstoff bei weniger als 0ºC zu Natriumhydrid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach einer halben Stunde werden 3 Äquivalente des Esters von Trifluormethansulfonsäure tropfenweise zugegeben. Die Suspension wird in Eiswasser gegossen und in Methylenchlorid extrahiert, danach wird gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Einem Äquivalent der Hydroxyphenylverbindung wird etwa 1 Äquivalent 2-Propenylbromid in Dimethylformamid zugegeben. Natriumhydrid wird zugesetzt, wobei die Temperatur unter 55ºC gehalten wird. Es wird ein zweiter Anteil Bromid zugesetzt, und das Umsetzungsgemisch wird 1 Stunde lang auf 60-75ºC erwärmt. Das Umsetzungsgemisch wird abgekühlt, in Wasser gegeben, und der pH-Wert wird mit 10%-igem Natriumhydroxid auf 11 eingestellt. Es wird dann in Methylenchlorid extrahiert und gereinigt.
  • Die Hydroxyphenylverbindungen der Formel (I), der Formel (K) und der Formel (V) werden durch Behandlung der entsprechenden Methoxyphenylverbindungen mit HBr unter Rückfluß von Essigsäure oder nach einer anderen Ausführungsform mit BBr&sub3; in Methylenchlorid hergestellt.
  • Die mit einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido- und N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;- alkanamido)phenylrest substituierten Azetophenone und in einigen Fällen die Verbindungen der Formel (K) und der Formel (I) werden durch Acylieren der entsprechenden Amino- und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaminoverbindungen mit Alkansäureanhydrid oder -chlorid in Pyridin hergestellt. Die Herstellung der (C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)phenylcarboxaldehyde, substituierte Verbindungen der Formel (K) und der Formel (I), wendet bei einer anderen Ausführungsform die Alkylierung der entsprechenden mit einem (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido)phenylrest substituierten Carboxaldehyde, Verbindungen der Formel (K) und der Formel (I), mit Natriumhydrid und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylbromid oder -jodid in Dimethylformamid an.
  • Mit einer Aminophenylgruppe substituierte Verbindungen der Formel (K) und der Formel (I) werden durch Hydrolyse der entsprechenden C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamidoverbindungen unter Rückfluß von 6n Mineralsäure hergestellt.
  • Mit einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino)phenylrest substituierte Verbindungen der Formel (K), der Formel (V) und der Formel (I) werden vorzugsweise durch mit Säure katalysierte Hydrolyse der entsprechenden N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;- alkanamido)-Verbindungen, wie es vorstehend für die mit einer Aminophenylgruppe substituierten Verbindungen beschrieben wurde, oder nach einer anderen Ausführungsform durch Reduktion der entsprechenden (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido)phenylverbindungen der Formel (K), der Formel (V) oder der Formel (I) mit Boran oder einem Borandimethylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran hergestellt. Mit einem N,N-(C&sub1;&submin;&sub3;- Dialkylamino)phenylrest substituierte Verbindungen der Formel (K) und der Formel (I) werden nach einer anderen Ausführungsform durch Reduktion der entsprechenden N-(C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Verbindungen mit Boran hergestellt, wie es vorstehend für die mit einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylamino)phenylrest substituierten Verbindungen beschrieben wurde.
  • Mit einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)phenylrest substituierte Verbindungen der Formel (K) und der Formel (I) werden nach einer anderen Ausführungsform durch Cyclodialkylierung der entsprechenden Aminophenylverbindungen mit Dibrombutan oder Dibrompentan und wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in der X die S(O)n- Gruppe ist und n 1 oder 2 ist, werden durch Oxidation mit 1 oder 2 Äquivalenten einer organischen Persäure hergestellt.
  • Verbindungen der Formel (I), in der mindestens einer der Reste R³ und R² eine Pyridylgruppe ist, X die S(O)n-Gruppe ist, und n 2 ist, werden vorzugsweise durch Oxidation von 1 Äquivalent eines Säuresalzes der Verbindung der Formel (I), in der X die S(O)n-Gruppe ist und n 1 ist, mit 2/3 Äquivalent einer wäßrigen Kaliumpermanganatlösung und anschließender Auflösung des entstandenen Mangandioxids mit Schwefeldioxid hergestellt.
  • Verbindungen der Formel (I), in der X eine S(O)n-Gruppe ist, n 1 oder 2 ist, und in der mindestens einer der Reste R² und R³ ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaminophenyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminophenyl- oder N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)phenylrest ist, werden vorzugsweise hergestellt, indem die unmittelbare Alkanamidophenylvorstufe der Verbindung der Formel (I) mit einem oxidierenden Mittel behandelt wird (wie es vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der Formel (IA) beschrieben wurde, in der X eine S(O)n-Gruppe und n 1 oder 2 ist), und das Alkanamid anschließend zum primären oder sekundären Amin hydrolysiert wird. Das primäre oder sekundäre Amin kann anschließend weiter alkyliert werden, wie es vorstehend beschrieben wurde, um die tertiären Amin- S(O)n-Verbindungen zu erhalten, in denen n 1 oder 2 ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können bei einer anderen Ausführungsform auch nach dem Herstellungsweg 2 hergestellt werden.
  • Alle Verbindungen der Formel (E), der Formel (F), der Formel (G) und der Formel (H) sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) vorteilhaft, in der X eine CH&sub2;-Gruppe ist. Alle erforderlichen Verbindungen der Formel (A), der Formel (B), der Formel (C) und der Formel (D) können im Handel erhalten oder durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, wie sie hier aufgeführt sind.
  • Die Verbindungen der Formel (B), in der A und C wie hier vorstehend definiert sind, können durch o-Alkylierung des entsprechenden 2-Piperidons oder 2-Pyrrolidons der Formel (A) mit Dimethylsulfat hergestellt werden, in der A und C wie vorstehend definiert sind. Die erforderlichen Verbindungen der Formel (A) sind handelsüblich oder werden durch bekannte Verfahren hergestellt. Die Verbindungen der Formel (C), in der A und C wie vorstehend definiert sind, können durch Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel (B) mit Ammoniumchlorid in absolutem Ethanol hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (C), in der A und C H sind, können vorzugsweise als deren Hydrohalogenidsalze hergestellt und mit konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid oder vorzugsweise mit 1 Äquivalent Natrium-C&sub1;&submin;&sub2;-alkoxid in C&sub1;&submin;&sub2;-Alkohol in die Basen überführt werden, danach folgt die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum. Die Verbindungen der Formel (D), in der Y³ Br ist und Y wie vorstehend in der Formel (H) definiert ist, sind handelsüblich oder werden durch Behandlung des entsprechend substituierten Acetophenons in Methylenchlorid, Chloroform oder Essigsäure mit 1 Äquivalent Brom oder nach einer anderen Ausführungsform durch Umsetzung in Chloroform/Ethylacetat mit einer Suspension von Kupfer(II)- bromid hergestellt. Die erforderlichen Acetophenone sind handelsüblich oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Nach einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel (D), in der Y³ ein Chloratom ist und Y (a) eine Phenylgruppe oder ein 4-monosubstituierter Phenylrest ist, wobei der Substituent aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxyrest ausgewählt ist, oder (b) ein 3,4-disubstituierter Phenylrest ist, wobei die Substituenten gleich sind und aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest und einer Methylendioxygruppe ausgewählt sind, oder wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus einem Halogenatom oder einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest ausgewählt sind, durch Acylieren des entsprechenden mono- oder disubstituierten Benzols durch Friedel-Crafts-Reaktion mit 2-Chloracetylchlorid und Aluminiumchlorid hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (E) werden vorzugsweise aus ihrer entsprechenden Verbindung der Formel (H) hergestellt. Die Verbindungen der Formel (H) dienen als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (E). Die Verbindungen der Formel (H) werden hergestellt, indem eine Lösung einer substituierten Verbindung der Formel (D), z. B. 2-Halogenacetophenon oder 2,3- oder 4-Bromacetylpyridin, in einem neutralen, vorzugsweise einem unpolaren Lösungsmittel mit einem molaren Äquivalent der entsprechenden Verbindung der Formel (C) behandelt wird, wobei die Temperatur bei oder unterhalb 25ºC gehalten wird. Die entstandenen kristallinen Hydrohalogenidsalze werden durch Rückfluß in Wasser in die Verbindungen der Formel (E) überführt. Die Verbindungen der Formel (E) dienen als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I), falls X eine CH&sub2;-Gruppe ist. Nach einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel (E) hergestellt, indem eine Lösung von 2-Iminopyrrolidin oder 2-Iminopiperidin entweder in einem polaren organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid oder Ethanol, oder in einem unpolaren chlorierten Kohlenwasserstoff mit einem substituierten 2- Bromazetophenon der Formel (D) behandelt wird, danach folgt die Entfernung des gesamten Lösungsmittels oder des größten Teils davon und das Erhitzen des Rückstands in einer wäßrigen Lösung unter Rückfluß.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in der X eine CH&sub2;-Gruppe ist, R³ eine Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest ist und R² eine 4-Pyridylgruppe ist, werden vorzugsweise in zwei Schritten hergestellt. Im ersten Schritt wird die entsprechende Verbindung der Formel (E), vorzugsweise bei 20-25ºC mit einem Überschuß von Pyridin und Acylhalogenid oder einem Halogenacylester, z. B. Acetylbromid, Benzoylchlorid, Benzylchloroformat, oder vorzugsweise Ethylchloroformat, in einem organischen Lösungsmittell behandelt, in dem die Reaktanten löslich und inert sind, wodurch die Verbindung der Formel (F) erzeugt wird. Die Acylgruppe kann einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest, eine Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl- oder Benzyloxygruppe enthalten. Der Fachmann erkennt, daß Pyridin und der Acylester miteinander umgesetzt werden, wodurch das Acylpyridinium- Reagens in situ gebildet wird. Das Acylpyridinium-Reagens kann gegebenenfalls separat in einem Lösungsmittel hergestellt und dann der Lösung der Verbindung der Formel (E) zugegeben werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Ethylether, Dioxan, Toluol oder ein Überschuß von Pyridin.
  • Während des Mischens der Reaktanten wird das Umsetzungsgemisch je nach Bedarf durch ein Eis/Wasser-Bad abgekühlt, damit die Umgebungstemperatur erhalten bleibt. Das Gemisch kann dann bis zu 48 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt werden, bis die Umsetzung beendet ist. Teilmengen dieses Umsetzungsgemischs werden kontinuierlich mit Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) oder Dünnschichtchromatographie (TLC) untersucht, um festzustellen, ob eine unreagierte Verbindung der Formel (E) vorhanden ist. Wenn dies der Fall ist, wird zusätzliches Acylpyridiniumsalz eingeführt. Die anderen Bedingungen dieser Umsetzung entsprechen dem Standard dieses Fachgebiets. Nach der Umsetzung können die entstandenen Verbindungen durch Standardverfahren aus dem Umsetzungsgemisch gewonnen und abgetrennt werden. Die Verbindungen der Formel (F) dienen als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Die Verbindung der Formel (F), ein Dihydropyridin-Produkt, wird beim zweiten Schritt deacyliert und aromatisiert, dies erfolgt mit Schwefel unter Rückfluß von Decalin, Tetralin, p-Cymol oder Xylol, oder vorzugsweise mit Kalium-tert.- butoxid in tert.-Butanol mit Sauerstoffgas unter Rückfluß während eines Zeitraums von 15 Minuten, wodurch die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
  • Die gleichen Verbindungen der Formel (E), die zur Herstellung der 4-Pyridylverbindungen der Formel (I) verwendet wurden, in der X die CH&sub2;-Gruppe ist, werden angewendet, um die analogen 2-Pyridyl- und 3-Pyridylverbindungen der Formel (1) herzustellen. Die Behandlung von 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (E) mit 1 Äquivalent Brom in Methylenchlorid bei 20-25ºC während eines Zeitraums von etwa 0,5 Stunden und die anschließende Zugabe von 5% Kaliumcarbonat und die Konzentration der organischen Phase im Vakuum führt zur 3-Bromierung, wodurch 3-Brom-2- (substituierte Phenylgruppe)-6,7-dihydro-(5H)-pyrrolo[1,2-a]imidazol- und 3-Brom-2-(substituierte Phenylgruppe)-5,6,7,8- tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridinverbindungen der Formel (G) hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (G) dienen als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Diese Verbindungen der Formel (G) werden mit n-Butyllithium (n-BuLi) in Tetrahydrofuran behandelt, wodurch durch den Austausch von Halogen/Metall ihre 3- Lithioderivate erhalten werden. Die Transmetallisierung der 3-Lithioverbindungen mit MgBr&sub2; oder ZnCl&sub2; zu den entsprechenden Magnesium- oder Zinkverbindungen liefert in Gegenwart des Katalysators PdCl&sub2;-(1,4-Bis(diphenylphosphino)butan), ein zweizähniger Pd(II)-Katalysator, eine gute Kopplung an 2- oder 3-Brompyridin. Nach einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel (G) an das 2- oder 3-metallisierte Pyridin gekoppelt werden, wenn dieser zweizähnige Pd(II)-Katalysator oder der entsprechende Ni(II)Cl&sub2;-(1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan)-Katalysator verwendet wird. Auf jedem dieser Wege werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, in der R² eine 2-Pyridyl- oder 3- Pyridylgruppe ist.
  • Die Verbindungen der Formel (F) können durch Addition des aus der Verbindung der Formel (G) hergestellten Grignard- Reagens an ein N-Acylpyridiniumsalz nach dem Verfahren hergestellt werden, das bereits für die Umsetzung der aus den Verbindungen der Formel (V) hergestellten Grignard- Reagenzien mit N-Acylpyridiniumsalz beschrieben wurde. Das Grignard-Reagens wird nach dem Verfahren aus der Verbindung der Formel (G) hergestellt, das bereits für die Herstellung des analogen Grignard-Reagens aus der Verbindung der Formel (V) beschrieben wurde.
  • Regioisomere der Verbindungen der Formel (I), in der X die CH&sub2;-Gruppe ist, R² ein substituierter Phenylrest oder eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe ist, und R³ eine 2-, 3- und 4-Pyridylgruppe ist, werden von den Verbindungen der Formel (E) erhalten, in der Y&sup4; eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe ist. Die Verbindungen der Formel (E), in der Y&sup4; eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe ist, werden durch Behandlung des 2-, 3- oder 4-Bromacetyipyridinhydrobroiidsalzes der Formel (D), in der R eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe ist, mit 2-3 Aquivalenten 2- Iminopyrrolidin oder 2-Iminopiperidin nach dem Verfahren erhalten, das zur Herstellung der anderen oben beschriebenen Verbindungen der Formel (E) verwendet wurde. Die 3- Bromierung ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formel (G). Die Metallisierung der Verbindungen der Formel (G) durch den Austausch von Halogen/Metall mit n-BuLi, die Transmetallisierung mit MgBr&sub2; und die Kopplung an das substituierte Brombenzol oder das 2-, 3- oder 4-Brompyridin in Gegenwart eines zweizähnigen Phosphinpalladium- oder -nickel-Komplexes, wie er vorstehend beschrieben wurde, ergibt die gewünschten Regioisomere der Formel (I) und die Bis(pyridyl)-Verbindungen der Formel (I). Nach einer anderen Ausführungsform kann das metallisierte Pyridin oder das substituierte Benzol unter Anwendung der oben beschriebenen Katalysatoren an die Verbindungen der Formel (G) gekoppelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in der X die CH&sub2;-Gruppe ist, R³ oder R² ein mit C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl substituierter Phenylrest ist, werden hergestellt, indem 1 Äquivalent der entsPrechenden Verbindung der Formel (I), in der R³ oder R² ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylmercaptophenylrest ist, mit 1 Äquivalent eines Oxidationsmittels (vorzugsweise 3-Chlorperbenzoesäure) pro Mercaptofunktion in einem inerten Lösungsmittel behandelt wird. Die Verbindungen der Formel (I), in der X die CH&sub2;- Gruppe ist, R³ oder R² ein mit C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl substituierter Phenylrest ist, werden hergestellt, indem 1 Äquivalent der entsprechenden C&sub1;&submin;&sub3;-Sulfinylverbindung der Formel (I) in einer wäßrigen Lösung mit 2/3 Äquivalent Kaliumpermanganat pro Sulfinylfunktion behandelt wird. Nach der Zugabe des gesamten Kaliumpermanganats wird Schwefeldioxid durch die Lösung geleitet, um alles gefällte Mangandioxid zu lösen. Die entstandene Flüssigkeit wird mit Chloroform extrahiert, getrocknet, verdampft, und der Rückstand wird aus 50% wäßrigem Alkohol umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wird.
  • C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido- und N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)phenyl-substituierte Azetophenone und in einigen Fällen die Verbindungen der Formel (E) und der Formel (I) werden durch Acylierung der entsprechenden Amino- und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino- Verbindungen mit Alkansäureanhydrid oder -chlorid in Pyridin hergestellt. Bei der Herstellung der N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;- alkanamido)phenyl-substituierten Verbindungen der Formel (E) und der Formel (I) besteht eine andere Ausführungsform in der Alkylierung der entsprechenden C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido- substituierten Verbindungen mit Natriumhydrid und einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylbromid oder -jodid in Dimethylformamid.
  • Aminophenyl-substituierte Verbindungen der Formel (E) und der Formel (I) werden entweder durch Hydrolyse der entsprechenden C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamidoverbindungen unter Rückfluß von 6n Mineralsäure oder durch katalytische Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen hergestellt.
  • N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino)phenyl-substituierte Verbindungen der Formel (E), der Formel (G) und der Formel (I) werden vorzugsweise durch mit Säure katalysierte Hydrolyse der entsprechenden N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Verbindungen der Formel (E), der Formel (G) bzw. der Formel (I), die wie vorstehend für die Aminophenyl-substituierten Verbindungen beschrieben hergestellt werden, oder nach einer anderen Ausführungform entweder durch (a) Reduktion der entsprechenden C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamidoverbindungen mit Boran oder einem Boran-Dimethylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran oder (b) durch Aufspalten der entsprechenden N,N-(C&sub1;&submin;&sub3;- Dialkylamino)phenyl-substituierten Verbindungen der Formel (E) und der Formel (I) mit Cyanbromid nach der Von Braun- Reaktion hergestellt.
  • Die N,N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino)phenyl-substituierten Verbindungen der Formel (E) und der Formel (I) werden nach einer anderen Ausführungsform jeweils durch Reduktion der entsprechenden N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Verbindungen der Formel (E) und der Formel (I) mit Boran hergestellt, wie es vorstehend für die N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino)phenyl- substituierten Verbindungen beschrieben wurde.
  • Die N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)phenyl-substituierten Verbindungen der Formel (E) und der Formel (I) werden nach einer anderen Ausführungsform durch Cyclodialkylierung der entsprechenden Aminophenylverbindungen mit Dibrombutan oder Dibrompentan und wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel hergestellt, z. B. in Dimethylformamid.
  • Die Verbindungen der Formel (E), in der Y&sup4; eine 2,2,2- Trihalogenethoxy- oder Prop-2-en-1-oxy-substituierte Phenylgruppe ist, werden durch Alkylierung der geeigneten Phenole der Formel (E) mit Trifluormethylsulfonsäure-2,2,2- trifluorethylester oder Allylbromid hergestellt, wie es bereits für die Verbindungen der Formel (K) beschrieben wurde. Geeignet substituierte Mono- und Dihydroxyphenyl-Verbindungen der Formel (E) und der Formel (I) werden erhalten, wenn ihre entsprechend substituierten Methoxyderivate bei -60ºC in Essigsäure mit HBr oder vorzugsweise in Methylenchlorid mit BBr&sub3; behandelt und anschließend auf Raumtemperatur gebracht werden, Wasser zugegeben und das rohe Produkt gefiltert wird.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze und ihre Herstellung sind dem Pharmazeuten allgemein bekannt. Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formeln (I), (K), (J) und (V), die bei der vorliegenden Erfindung vorteilhaft sind, umfassen Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Oxalat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, Tartrat-, Citrat-, Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat- und Phosphatsalze, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Hydrochlorid- und Hydrobromidsalze, und diese Salze können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Ein Teil der Verbindungen der Formel (I) kann kovalente Hydrate bilden, d. h. Verbindungen der Formel (I), in der R³ keine Pyridylgruppe ist, R² ein 2- oder 4-Halogenatom, eine CF&sub3;- oder Cyano-substituierte Phenylgruppe ist und X ein S- Atom ist, bilden kovalente Hydrate, bei denen eine OH-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das an den Rest R³ gebunden ist, und ein H-Atom an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das an den Rest R² gebunden ist. Die Herstellung dieser Hydrate wird von Bender et al. in US-Patent 4 153 706 beschrieben, das am 8. Mai 1979 eingereicht wurde und Verbindungen der Struktur beansprucht:
  • in der R¹ ein 4-substituierter Phenylrest ist, wobei der Substituent aus einem niederem Alkoxy-, niederem Alkylthiorest, einem Fluor-, Chlor-, Brom-Atom oder einer Trifluormethylgruppe ausgewählt ist, und R² ein 4- substituierter Phenylrest ist, wobei der Substituent eine Elektronen abziehende Gruppe ist, insbesondere ein Fluor-, Chlor-, Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe. Mindestens ein Teil der von Bender et al. beschriebenen Hydrate weist eine 5-Lipoxygenase hemmende Wirkung auf, dies wird durch die in den Beispielen aufgeführten Versuche bestimmt. Folglich umfaßt der Bereich der Verbindungen der Formel (I) die von Bender et al. beschriebenen Hydrate, die eine den Lipoxygenase-Weg verzögernde Wirkung haben, oder die für die Herstellung anderer Verbindungen der Formel (I) vorteilhaft sind, die eine den 5-Lipoxygenase-Weg verzögernde Wirkung aufweisen.
  • Bekanntlich sind einige Verbindungen der Formel (IA) vorteilhaft, um den Cyclooxygenase-Weg des Arachidonsäure- Metabolismus zu verzögern. Es wurde nunmehr gefunden, daß alle Verbindungen der Formel (IA) für die Behandlung von Krankheitszuständen vorteilhaft sind, die durch den 5- Lipoxygenase-Weg des Arachidonsäure-Metabolismus vermittelt werden, da dieser Weg verzögert wird. Die Formel (IA) umfaßt alle Verbindungen, die als 5-Lipoxygenase-Tnhibitoren aktiv sind, ganz gleich ob diese Verbindungen neu sind oder nicht. Die Entdeckung, daß die Verbindungen der Formel (IA) Inhibitoren des 5-Lipoxygenase-Weges oder duale Inhibitoren der Cyclooxygenase- und 5-Lipoxygenase-Wege sind, basiert auf den Wirkungen der Verbindungen der Formel (IA) auf Gewebeentzündungen in vivo und auf der Synthese von Cyclooxygenase-Produkten und 5-Lipoxygenase-Produkten durch entzündliche Zellen in vitro bei in diesen Beispielen beschriebenen Untersuchungen. Zusammenfassend zeigen diese Untersuchungen, daß die Verbindung der Formel (IA) die Tnfiltration polymorphkerniger Leukocyten in entzündliche Schädigungen bei Mäusen (von Karrageen hervorgerufene Peritonitis) und Ratten (durch Arachidonsäure hervorgerufene Entzündung der Lufttasche) verzögert. Die Verbindungen der Formel (IA) zeigen außerdem eine entzündungshemmende Wirkung bei der von Arachidonsäure hervorgerufenen Entzündung im Ohr der Maus und in der Pfote der Ratte. Der Cyclooxygenase- Inhibitor Indomethacin verringerte bei diesen Untersuchungen die Entzündung oder Zellinfiltration nicht. Diese Werte zeigen zusammen mit früheren Beobachtungen der Wirkungen der Verbindungen der Formel (IA) gegen Ödeme bei entzündlichen Schädigungen, die durch von Cyclooxygenase erzeugten Produkten verursacht werden, daß die Verbindungen der Formel (IA) entweder den 5-Lipoxygenase-Weg oder sowohl den 5-Lipoxygenase-Weg als auch den Cyclooxygenase-Weg des Arachidonsäure-Metabolismus verzögern. Die verzögernde Wirkung auf den 5-Lipoxygenase-Weg der Verbindungen der Formel (IA) wurde bestätigt, indem gezeigt wurde, daß diese Verbindungen (a) die Synthese von 5-Lipoxygenase- Produkten, z. B. Leukotrien B&sub4; (di-HETE) und die Synthese von 5-HETE durch RBL-1 Zellen beeinträchtigten, (b) Synthese von LTC&sub4; durch Human-Monocyten beeinträchtigten und (c) daß peritoneale Exsudatzellen, die von mit der Verbindung der Formel (IA) behandelten Mäusen gewonnen wurden, eine geringere Kapazität für die in vitro Synthese von LTB&sub4; zeigten.
  • Die neuesten intensiven Untersuchungen richteten sich auf die pathophysiologische Rolle der Arachidonsäure- Metaboliten. Neben der allgemein beschriebenen entzündlichen Wirkung (d. h. allgemeine Entzündungswirkung) von Prostaglandinen hat die neueste Beschreibung einer ähnlichen Wirkung für Lipoxygenase-Produkte von Arachidonsäure das Interesse an diesen Produkten als Mittler bei einer Entzündung vergrößert. Die genannte Entdeckung der starken chemotaktischen und analgetischen Aktivität für LTB&sub4; führte zusammen mit der bekannten von LTC&sub4; und LTD&sub4; vermittelten Zunahme der Kapillarpermeabilität dazu, daß sie als Ziel für einen pharmakologischen Eingriff sowohl in Fluid- als auch Zellphasen von entzündlichen Erkrankungen in Betracht gezogen wurden.
  • Die Pharmakologie verschiedener Entzündungsmodellsysteme hat die Entstehung von Corticosteroiden bei der Verringerung der Zellinfiltration nachgewiesen. Diese Ergebnisse und die Beobachtung, daß Corticosteroide die Entstehung von Cyclooxygenase- als auch Lipoxygenase-Produkten verzögern, legen nahe, daß diese dualen Inhibitoren sowohl die Fluid- als auch die Zellphasen der Entzündungsreaktion wirksam verringern können, da selektive Cyclooxygenase-Inhibitoren den Zufluß von Zellen in die Entzündungsstellen nicht zuverlässig verzögern. Die vorstehend aufgeführten Beobachtungen beweisen zwingend, daß der duale Inhibitor des Arachidonsäure-Metabolismus ein wirksameres entzündungshemmendes Mittel als der Cyclooxygenase-Inhibitor allein wäre. Bei optimalen Bedingungen ist es wahrscheinlich, daß ein Mittel mit einer bevorzugten Lipoxygenase-Inhibitoraktivität die Geschwürneigung von Cyclooxygenase-Inhibitoren oder die Toxizität von Corticosteroiden nicht teilen würde.
  • Neueste klinische Daten unterstützen die Verwendung von dualen Inhibitoren des Arachidonsäure-Metabolismus auch bei einer Vielzahl von Entzündungskrankheiten. Diese umfassen rheumatische Arthritis, eine entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Gicht, Herzinfarkt, Abstoßung von Organtransplantaten, Gewebeverletzungen, Asthma, Entzündungsreaktionen im Zentralnervensystem, z. B. Multiple Sklerose.
  • In der nachstehenden Tabelle A sind die Verbindungen der Formel (IA) aufgeführt, die aufgrund ihrer starken, den 5- Lipoxygenase-Weg hemmenden Wirkung bevorzugt sind, die sich durch ihre Fähigkeit zeigt, die 5-Lipoxygenase-Produkte zu unterdrücken, die als 5-HETE, LTB&sub4; und/oder LTC&sub4; bekannt sind. Bei allen Verbindungen der Tabelle A bedeutet C Wasserstoff. TABELLE A Formel (IA) Verbindung Nummer 4-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl 4-Fluorphenyl 4-Diethylaminophenyl 4-Ethylaminophenyl 4-Pyridiyl 4-(Piperidin-1-yl)phenyl 3,4-(Methylendioxy)phenyl 4-Trifluormethylphenyl 3,4-(Methyldioxy)phenyl 4-Methoxyphenyl 4-Dimethylaminophenyl 4-(1-Propylamino)phenyl
  • Die Erfindung betrifft auch ein Medikament, das einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel und eine wirksame, den 5-Lipoxygenase-Weg verzögernde Menge einer Verbindung der Formel (IC) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon umfaßt. Wirksame Verbindungen der Formel (I) werden in herkömmlichen Dosierungsformen verabreicht, die durch Vermischen einer therapeutisch wirksamen Menge (d. h. einer den 5- Lipoxygenase-Weg verzögernden Menge) einer Verbindung der Formel (I) ("Wirkstoff) mit üblichen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Diese Verfahren können auch das Mischen, Granulieren und Pressen oder das Auflösen der Ingredientien umfassen, so wie es für das gewünschte Präparat angemessen ist.
  • Der angewendete pharmazeutische Träger kann z. B. ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele der festen Träger sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talcum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabikum, Magnesiumstearat, Stearinsäure u. ä. Beispiele der flüssigen Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Wachs u. ä. Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann auf ähnliche Weise ein auf diesem Fachgebiet bekanntes verzögerndes Material umfassen, z. B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder mit Wachs.
  • Es kann eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen angewendet werden. Wenn ein fester Träger verwendet wird, kann das Präparat folglich zu Tabletten verarbeitet werden, in Pulver- oder Granulatform oder in Form einer Tablette oder Pastille in eine harte Gelatinekapsel gegeben werden. Die Menge des festen Trägers schwankt stark, sie beträgt jedoch vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 1g. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, liegt das Präparat in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, z. B. einer Ampulle, oder einer nicht wäßrigen flüssigen Suspension vor.
  • Damit eine stabile wasserlösliche Dosierungsform erhalten wird, wird das pharmazeutisch verträgliche salz der Verbindung der Formel (I) in einer wäßrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure gelöst, z. B. eine 0,3 m Lösung von Bernsteinsäure oder vorzugsweise Zitronensäure.
  • Jede parenterale Dosierungseinheit enthält den Wirkstoff vorzugsweise in einer Menge von etwa 50 mg bis etwa 500 mg. Jede orale Dosierungseinheit enthält den Wirkstoff vorzugsweise in einer Menge von etwa 100 mg bis etwa 1000 mg.
  • Die Verbindungen der Formel (IA) können bei der erforderlichen Behandlung eines Erkrankungszustandes, der durch den 5-Lipoxygenase-Weg vermittelt wird, beim Tier, und auch beim Menschen und anderen Säugern, verwendet werden, vorausgesetzt, daß das Tier eine Behandlung einer vom 5- Lipoxygenase-Weg vermittelten Krankheit benötigt, die sich von rheumatischer Arthritis, Rheumatismus, Entzündung oder einem anderen von Cyclooxygenase vermittelten Erkrankungszustand unterscheidet oder zusätzlich zu diesem auftritt, wobei dem Tier bei dieser Behandlung eine wirksame den 5-Lipoxygenase-Weg verzögernde Menge einer Verbindung der Formel (IA) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon verabreicht wird. Der Begriff "Behandlung" bedeutet eine prophylaktische oder therapeutische Therapie. Der Begriff "vermittelt" bedeutet dadurch verursacht oder verschlimmert. Diese Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel (IC) bei der erforderlichen Behandlung der rheumatischen Arthritis bei einem Tier, und auch beim Menschen und anderen Säugern. Die Verbindung der Formel (IA) wird dem Tier, das eine Behandlung des durch den 5- Lipoxygenase-Weg vermittelten Erkrankungszustandes benötigt, der sich von rheumatischer Arthritis, Rheumatismus, Entzündung oder einem anderen durch Cyclooxygenase vermittelten Erkrankungszustand unterscheidet oder zusätzlich dazu auftritt, in einer ausreichenden Menge verabreicht, damit der 5-Lipoxygenase-Weg verzögert wird. Die Verbindung der Formel (IC) wird dem Tier, das eine Behandlung der rheumatischen Arthritis benötigt, in einer ausreichenden Menge verabreicht, damit der 5-Lipoxygenase- Weg verzögert wird. Die Verbindung der Formel (IA) oder (IC) kann dem Tier in einer herkömmlichen Dosierungsform verabreicht werden, die durch Mischen der Verbindung der Formel (IA) oder (IC) mit einem herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel nach bekannten Verfahren hergestellt wurde. Der Fachmann erkennt, daß die Form und der Charakter des pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Verdünnungsmittels von der Menge des Wirkstoffs, mit dem sie gemischt werden sollen, dem Verabreichungsweg und anderen allgemein bekannten Variablen bestimmt wird.
  • Wie es vorstehend festgestellt wurde, erkennt der Fachmann, daß alle Verbindungen der Formel (IC) von der Formel (IA) erfaßt werden, und daß die gesamte nachfolgende Beschreibung der geeigneten Dosierungsformen des Medikaments und bevorzugte Dosierungsbereiche sowohl für die Verbindungen der Formel (IA) als auch der Formel (IC) anwendbar sind, die hier nachfolgend als Verbindung(en) der "Formel (IA)" zusammengefaßt werden. Der Verabreichungsweg der Verbindung der Formel (IA) kann oral, parenteral, durch Inhalation oder örtlich sein. Der hier verwendete Begriff "parenteral" umfaßt eine intravenöse, intramuskuläre, subkutane, rektale, vaginale oder intraperitoneale Verabreichung. Die subkutanen und intramuskulären Formen der parenteralen Verabreichung werden im allgemeinen bevorzugt. Der tägliche parenterale Dosierungsbereich für eine Verbindung liegt vorzugsweise bei etwa 50 mg bis etwa 1000 mg pro Tag. Der tägliche orale Dosierungsbereich liegt vorzugsweise bei etwa 150 bis etwa 2000 mg.
  • Die Verbindungen der Formel (IA) können auch durch Inhalation verabreicht werden. "Inhalation" bedeutet eine Verabreichung durch intranasale oder orale Inhalation. Geeignete Dosierungsformen dieser Verabreichung, z. B. eine Formulierung eines Aerosols oder ein Inhalator mit abgemessener Dosis, können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Die bevorzugte tägliche Dosierungsmenge einer Verbindung der Formel (IA), die durch Inhalation verabreicht wird, liegt bei etwa 10 mg bis etwa 100 mg pro Tag.
  • Die Verbindungen der Formel (IA) können dem Säuger auch örtlich verabreicht werden, der die Verzögerung des 5- Lipoxygenase-Wegs des Arachidonsäure-Metabolismus benötigt. Somit können die Verbindungen der Formel (IA) bei der Behandlung einer Entzündung beim Tier, einschließlich dem Menschen und anderen Säugern örtlich verabreicht und bei der Linderung der rheumatischen Arthritis, der rheumatischen Spondylitis, Osteoarthritis, gichtischen Arthritis und anderen arthritischen Zuständen, entzündeten Gelenken, Ekzemen, Psoriasis und anderen entzündlichen Zuständen der Haut, z. B. Verbrennungen, entzündlichen Zuständen im Auge, einschließlich Konjunktivitis, Pyresis, Schmerzen und anderen mit einer Entzündung verbundenen Zuständen verwendet werden.
  • Die Menge der Verbindung der Formel (IA) (hier nachstehend als Wirkstoff bezeichnet), die bei der örtlichen Verabreichung für eine therapeutische Wirkung erforderlich ist, verändert sich natürlich mit der gewählten Verbindung, der Art und Heftigkeit des entzündlichen Zustands und dem der Behandlung unterliegenden Tier und liegt schließlich im Ermessen des Arztes. Eine geeignete entzündungshemmende Dosierung der Verbindung der Formel (IA) beträgt bei der örtlichen Verabreichung 1,5 ug bis 500 mg des Grundstoffs pro Kilogramm Körpergewicht, die besonders bevorzugte Dosierung beträgt 1 ug bis 50 mg/kg des Körpergewichtes des Tiers, z. B. 5 ug bis 25 mg/kg; sie wird zwei- bis dreimal täglich verabreicht. Bei der Anwendung auf der Haut können pro Anwendung 1 ug bis mehrere Milligramm des Wirkstoffs verabreicht werden, vorzugsweise 10 bis 100 ug pro Anwendung.
  • Mit örtlicher Verabreichung ist eine nicht systemische Verabreichung gemeint, sie umfaßt die Anwendung der Verbindung der Formel (IA) extern auf die Epidermis, im Mundraum und das Anbringen dieser Verbindung im Ohr, im Auge und in der Nase, von wo die Verbindung nicht signifikant in den Blutstrom gelangt. Mit systemischer Verabreichung ist die orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung gemeint.
  • 0bwohl es möglich ist, daß der Wirkstoff allein als rohe Chemikalie verabreicht wird, ist es bevorzugt, ihn als pharmazeutische Formulierung zu reichen. Der Wirkstoff kann für die örtliche Verabreichung 0,001 bis 10 Gew.-%, z. B. 1 bis 2 Gew.-% der Formulierung umfassen, obwohl er 10 Gew.-%, jedoch vorzugsweise nicht mehr als 5 Gew.-% und stärker bevorzugt 0,1 bis 1 Gew.-% der Formulierung umfassen kann.
  • Die örtlichen Formulierungen dieser Erfindung umfassen sowohl bei der Veterinärmedizin als auch der Humanmedizin den Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Trägern für diesen Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere andere therapeutische Ingredienzien. Der (die) Träger muß in dem Sinn "verträglich" sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger nicht schädlich ist.
  • Für die örtliche Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen flüssige oder halbflüssige Präparate, die durch die Haut bis zur Entzündungsstelle dringen können, z. B.: Einreibungen, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten, und für die Verabreichung im Auge, Ohr oder Nase geeignete Tropfen.
  • Die Tropfen können bei dieser Erfindung sterile, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen umfassen und können hergestellt werden, indem der Wirkstoff in einer geeigneten wäßrigen Lösung eines bakteriziden oder fungiziden Mittels und/oder einem anderen geeigneten Konservierungsstoff gelöst wird, der vorzugsweise ein oberflächenaktives Mittel umfaßt. Die entstandene Lösung kann anschließend durch Filtration geklärt und in einen geeigneten Behälter gebracht werden, der anschließend verschlossen und durch einen Autoklav oder durch 30-minütiges Halten bei 98-100ºC sterilisiert wird. Nach einer anderen Ausführungsform kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und durch ein aseptisches Verfahren in den Behälter gebracht werden. Beispiele der bakteriziden und fungiziden Mittel, die für eine Aufnahme in den Tropfen geeignet sind, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösungsmittel für die Herstellung einer öligen Lösung umfassen Glycerin, verdünnten Alkohol und Propylenglycol.
  • Die Lotionen umfassen bei dieser Erfindung Lotionen, die für die Anwendung auf der Haut oder im Auge geeignet sind. Eine Augenlotion kann eine sterile wäßrige Lösung umfassen, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält, und kann nach Verfahren hergestellt werden, die denen für die Herstellung der Tropfen ähnlich sind. Lotionen oder Einreibungen zum Auftragen auf die Haut können auch ein Mittel, das das Trocknen beschleunigt und die Haut kühlt, z. B. Alkohol oder Aceton, und/oder ein Feuchthaltemittel, wie Glycerin, oder ein Öl, wie Rizinusöl oder Erdnußöl umfassen.
  • Cremes, Salben oder Pasten sind bei dieser Erfindung halbfeste Formulierungen des Wirkstoffs für die externe Anwendung. Sie können hergestellt werden, indem der Wirkstoff in feinverteilter oder Pulverform allein oder in Lösung oder Suspension in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Fluid mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung mit einem öligen oder nichtöligen Grundstoff gemischt wird. Der Grundstoff kann Kohlenwasserstoff, z. B. ein hartes, weiches oder flüssiges Paraffin, Glycerin, Bienenwachs, Metallseife, Mucilago, ein Öl natürlichen Ursprungs, z. B. Mandelöl, Maisöl, Erdnußöl, Rizinusöl oder Olivenöl, Wollfett oder dessen Derivate oder eine Fettsäure, wie Stearin- oder Oleinsäure zusammen mit einem Alkohol, wie Propylenglycol oder Polyethylenglycole, umfassen. Die Formulierung kann ein geeignetes oberflächenaktives Mittel umfassen, z. B. ein anionisches, kationisches oder nichtionisches oberflächenaktives Mittel, wie Sorbitanester oder Polyoxyethylenderivate davon. Es können auch Suspensionsmittel, wie Naturkautschuk, Cellulosederivate oder anorganische Materialien, wie kieselsäurehaltiges Quarz, und andere Bestandteile, wie Lanolin, enthalten sein.
  • Der Fachmann erkennt, daß die optimale Menge und der Abstand der einzelnen Dosierungen der Verbindung der Formel (IA) durch die Art und das Ausmaß des behandelten Zustands, die Form, den Weg und die Stelle der Verabreichung und das bestimmte behandelte Tier festgelegt werden, und daß der Optimalwert durch herkömmliche Verfahren bestimmt werden kann. Der Fachmann erkennt auch, daß der optimale Verlauf der Behandlung, d. h. die Anzahl der Dosierungen der Verbindung der Formel (IA), die während einer bestimmten Anzahl von Tagen pro Tag verabreicht werden, vom Fachmann unter Anwendung herkömmlicher Tests zur Bestimmung der Behandlung festgelegt werden können.
  • Es ist selbstverständlich, daß der Fachmann mit dieser Beschreibung die vorliegende Erfindung ohne weitere Ausarbeitung vollkommen ausnutzen kann.
  • Die folgenden Beispiele sind folglich nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • Der hier verwendete Begriff "Verbindung 1" betrifft eine Verbindung der Formel (IA), in der R¹ eine 4-Pyridylgruppe ist, R eine 4-Fluorphenylgruppe ist, A die CH&sub2;-Gruppe ist, C ein H-Atom ist, X die S(O)n-Gruppe ist und n 0 ist.
  • Temperaturen werden in Grad Celsius (ºC) angegeben.
    • BEISPIEL 1 5-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol und 6-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindungen der Formel (IC) a) Gemischtes Benzoinprodukt von 4-Fluorbenzaldehyd und 4-N,N-Dimethylaminobenzaldehyd. Verbindung der Formel (VII)
  • Eine gerührte Lösung von 10,0 g (0,068 Mol) von 4-N,N- Dimethylaminobenzaldehyd, 4,16 g (0,068 Mol) 4- Fluorbenzaldehyd und 4,0 g (0,061 Mol) Kaliumcyanid in 100 ml 50% Ethanol wurden 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und konnten über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert, mit 20% Ethanol gewaschen und aus absolutem Ethanol umkristallisiert, wodurch 3,0 g gelber Kristalle erhalten wurden, Schmelzpunkt 133-138ºC.
    • b) 4-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-mercaptoimidazol. Verbindungen der Formel (IX)
  • Ein gerührtes Gemisch aus 1,0 g (3,66 mmol) des gemischten Benzoins von 4-Fluorbenzaldehyd und 4-N,N- Dimethylaminobenzaldehyd, das wie in Beispiel 1a beschrieben hergestellt worden war, und 0,56 g (7,32 mmol) pulverförmiger Thioharnstoff in 9 ml trockenem Dimethylformamid wurden 3 Stunden lang unter Argon am Rückfluß gekocht. Der Zusatz von Wasser zu diesem abgekühlten Gemisch ergab einen Feststoff, der mit kaltem Methanol zermahlen wurde. Die Filtration und das Waschen dieses Niederschlags mit einem geringen Volumen an kaltem Methanol ergab 0,65 g der Verbindung der Formel (IX) als orange-gelben Feststoff. Dieser wurde im Vakuum getrocknet und sofort im Teil c verwendet.
    • c) 5-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol und 6-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindungen der Formel (IC)
  • Eine Lösung von 0,40 g (1,28 Mol) 4-(4-N,N- Dimethylaminophenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-mercaptoimidazol, das wie in Beispiel 1b beschrieben hergestellt worden war, in 15 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 0,061 g (1,28 mmol) einer 50%-igen Natriumhydriddispersion behandelt. 0,18 g (1,28 mmol) 1-Brom-2-chlorethan wurde nach 30- minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nachdem weitere 12 Stunden lang gerührt worden war, wurden 0,18 g (1,28 mmol) pulverförmiges Kaliumcarbonat zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 150ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Säulenchromatographie über Siliciumdioxid ergab zwei Isomere, die mit 10% und 20% Acetonitril in Methylchlorid eluiert wurden. Das Verdampfen der Lösungsmittel und das anschließende Umkristallisieren auf Methanol ergab 5-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-6-(4- fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol, Schmelzpunkt 163-164,5ºC (TLC, Siliciumdioxid, 10% CH&sub3;CN in Methylenchlorid, Rf = 0,17) und 6-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol, Schmelzpunkt 195-201ºC (TLC, Siliciumdioxid, 10% CH&sub3;CN in Methylenchlorid, Rf = 0,3).
    • BEISPIEL 2 5,6-Bis(4-N,N-Diethylaminophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindung der Formel (IC) a) 5,6-Bis[4-(acetamido)phenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol
  • 1,2-Dibromethan und 4,5-Bis[4-(acetamido)phenyl]-2- mercaptoimidazol, das nach dem Verfahren von Beispiel lb) hergestellt worden war, wurden gemischt, wodurch das gewünschte 5,6-Bis[4-(acetamido)phenyl)-2,3-dihydroimid- azo[2,1-b]thiazol erhalten wurde, wobei das Verfahren von Beispiel 1c angewendet wurde.
    • b) 5,6-Bis[4-(N-ethylacetamido)phenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung von Beispiel 2a) (18,6 g, 0,0470 Mol) in trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff schnell auf -10ºC abgekühlt, mit Natriumhydrid behandelt (50%-ige Dispersion in Öl, 6,8 g, 0,142 Mol) und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt, um den Wasserstoff vollständig freizusetzen. Dieses Gemisch wurde schnell auf -10ºC abgekühlt, tropfenweise mit einer Lösung von Bromethan (10,9 g, 0,10 Mol) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) behandelt, und das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde weiteres Bromethan (0,51 g, 4,7 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde portionsweise unter Stickstoff mit Eiswasser (1 l) abgeschreckt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der über Aluminiumoxid mit Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert und aus Ethylacetat krisallisiert wurde, wodurch 10,6 g (48%) des gewünschten Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt 170,5- 171,5ºC.
    • c) 5,6-Bis[4-N,N-Diethylaminophenyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindung der Formel (IC)
  • Eine gerührte Lösung von 0,85 g (1,9 mmol) 5,6-Bis[4-(N- ethylacetamido)phenyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol vom Beispiel 1b in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Argon mit 0,80 ml (8,0 mmol) einer 10 m Lösung eines Boran- Dimethylsulfid-Komplexes behandelt. Nach 72 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde das Umsetzungsgemisch eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und dem abgekühlten Gemisch wurden langsam 50 ml Methanol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der restliche Komplex in Methanol suspendiert und im Vakuum entnommen, und der restliche Komplex in Methanol suspendiert und 6n Salzsäure wurde zum Ansäuern zugegeben. Das Gemisch wurde einige Minuten lang auf einem Dampfbad unter Argon erwärmt, auf die Temperatur eines Eisbades abgekühlt und mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht. Dieses Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Aluminiumoxid chromatographiert, mit Methylenchlorid/Chloroform (1:1) eluiert und die Hauptfraktion wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert, wodurch 0,27 g der Titeiverbindung der Formel (IC) erhalten wurden. Sie hatte einen Schmelzpunkt von 168-169ºC.
    • BEISPIEL 3 5,6-Bis(4-(1-piperidinyl)phenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindung der Formel (IC)
  • Ein Gemisch aus 1,3 g (4,2 mmol) 5,6-Bis(4-aminophenyl)- 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol (durch Kochen der im Beispiel 2a hergestellten Verbindung am Rückfluß mit 6n Salzsäure und anschließende Neutralisation hergestellt), 2,2 g (9,7 mmol) 1,5-Dibrompentan und 2,7 g (19,4 mmol) pulverförmiges Kaliumcarbonat in 25 ml trockenem Dimethylformamid wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Weitere 2,7 g pulverförmiges Kaliumcarbonat und 2,2 g 1,5- Dibrompentan wurden zugesetzt und weitere 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Es wurde Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde angesäuert und mit Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht, und das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über einer Säule mit Siliciumdioxid chromatographiert, und das Produkt wurde mit Azetonitril/Methylenchlorid (1:1) eluiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Die Zugabe von etherischer Salzsäure ergab die Titelverbindung der Formel (IC), Schmelzpunkt 280-285ºC.
    • BEISPIEL 4 5,6-Bis(4-(1-pyrrolidinyl)phenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindung der Formel (IC)
  • Ein Gemisch aus 1,3 g (4,2 mmol) 5,6-Bis(4-aminophenyl)-2,3- dihydroimidazo[2,1-b]thiazol, das wie im Beispiel 3 hergestellt worden war, 2,1 g (9,7 mmol) 1,4-Dibrombutan und 2,7 g (19,4 mmol) pulverförmiges Kaliumcarbonat in 25 ml trockenem Dimethylformamid wurden 2 Stunden lang unter Argon am Rückfluß gekocht. Das Umsetzungsgemisch wurde in Wasser gegossen, angesäuert und mit Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Phase wurde basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, konzentriert und über einer Säule mit Siliciumdioxid chromatographiert und das Produkt mit Ethylacetat/Methylenchlorid (2:10) eluiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der feste Rückstand wurde aus Methylenchlorid/CH&sub3;OH umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung der Formel (IC) erhalten wurde, Schmelzpunkt 235-237ºC.
    • BEISPIEL 5 5-(2-Pyridinyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol und 5-(4-Fluorphenyl)-6-(2-pyridinyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindungen der Formel (IC) a) 1-(2-Pyridinyl)-2-(4-fluorphenyl)ethanon. Verbindung der Formel (X)
  • Zu einer Lösung von 40,8 g (0,60 Mol) Natriumethoxid in 200 ml absolutem Ethanol wurde ein Gemisch von 60,5 g (0,40 Mol) Ethylpicolinat und 54,1 g (0,40 Mol) 4- Fluorphenylacetonitril gegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Feststoffe wurden durch den Zusatz von 330 ml Wasser gelöst. Danach wurden tropfenweise 50 ml 12n Salzsäure zugegeben. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen, mit Wasser gewaschen und über Nacht getrocknet (30ºC, im Vakuum), wodurch 1-(2-Pyridinyl)-2-cyano-2-(4- fluorphenyl)ethen-1-ol erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in 250 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure gelöst und 17 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen wurde wäßriges Ammoniumhydroxid zugesetzt, bis das Umsetzungsgemisch basisch war. Die wäßrige Lösung wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die gemischten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der entstandene Feststoff wurde über Kieselgel mit Ether/Petrolether (1:3) als Elutionsmittel chromatographiert und aus 2-Propanolhexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung der Formel (X) erhalten wurde, Schmelzpunkt 56-58ºC.
    • b) 1-(2-Pyridinyl)-2-(4-fluorphenyl)ethanonoxim. Verbindung der Formel (XII)
  • Eine Lösung von 18,5 g (0,086 Mol) 1-(2-Pyridinyl)-2-(4- fluorphenyl)ethanon, das wie im Teil a beschrieben hergestellt worden war, 52,7 g (0,387 Mol) Natriumacetat- Trihydrat und 19,6 g (0,282 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 280 ml Methanol/Wasser (1:1) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde beim Abkühlen auf 5ºC durch Filtration aufgefangen, mit Wasser gewaschen und über Nacht getrocknet (30ºC, im Vakuum). Die Titelverbindung mit der Formel (XII) wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert, Schmelzpunkt 106ºC.
    • c) 1-(2-Pyridinyl)-2-(4-fluorphenyl)ethanon, 0-[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxim. Verbindung der Formel (XIII)
  • Zu einer Lösung von 19,6 g (0,085 Mol) 1-(4-Pyridinyl)-2- (4-fluorphenyl)ethanonoxim, das wie im Teil b beschrieben hergestellt wurde, in 100 ml trockenem Pyridin mit 0ºC wurden 20,3 g (0,106 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid unter Argon gegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang bei 25ºC gerührt und anschließend in Eis/Wasser gegossen. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und getrocknet (25ºC, im Vakuum), wodurch die Titelverbindung der Formel (XIII) erhalten wurde, Schmelzpunkt 120-122ºC.
    • d) 4-(2-Pyridinyl)-5-(4-fluorphenyl)imidazo-2-thion. Verbindung der Formel (Ix)
  • Eine Suspension von 30,7 g (0,08 Mol) 1-(2-Pyridinyl)-2- (4-fluorphenyl)ethanon, 0-[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxim, das wie im Beispiel 5c beschrieben hergestellt wurde, in 170 ml absolutem Ethanol mit 5ºC unter Argon wurde mit einer Lösung von 8,6 g (0,10 Mol) Kaliumethoxid in 90 ml absolutem Ethanol behandelt. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei 5ºC gerührt. Danach wurden 260 ml Ether zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde weitere 90 Minuten lang gerührt. Danach wurde die Suspension filtriert und mit Ether gewaschen. Die etherische Lösung wurde viermal mit 10%-iger Salzsäure gewaschen. Die gemischten wäßrigen Säureextrakte wurden im Vakuum konzentriert, danach erneut in 150 ml Wasser gelöst. Anschließend wurden 15,5 g (0,16 Mol) Kaliumthiocyanat zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Umsetzungsgemisch in eine 5%-ige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und über Nacht getrocknet (30ºC, im Vakuum), wodurch die Titelverbindung der Formel (IX) erhalten wurde, Schmelzpunkt 248-250ºC.
    • e) 5-(2-Pyridinyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol und 5-(4-Fluorphenyl)-6-(2-pyridinyl)-2,3- dihydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindungen der Formel (IC)
  • Eine Lösung von 9,76 g (0,036 Mol) 4-(2-Pyridinyl)-5-(4- fluorphenyl)imidazo-2-thion, das wie im Teil d beschrieben hergestellt wurde, in 250 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde mit 3,52 g (0,073 Mol) einer 50%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl behandelt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, danach wurden 13,95 g (0,074 Mol) 1,2- Dibromethan zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt und dann in Eis/Wasser gegossen. Die wäßrige Suspension wurde einige Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Produkte wurden durch Chromatographie über Kieselgel mit 10% Acetonitril in Methylenchlorid und 25% Acetonitril in Methylenchlorid als Elutionsmittel abgetrennt. Jedes Produkt wurde aus Acetonitril/Hexan umkrisaliisiert, wodurch die Titelverbindungen der Formel (IA) 5-(2-Pyridinyl)-6-(4- fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol, Schmelzpunkt 152-154ºC und 5-(4-Fluorphenyl)-6-(2-pyridinyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol, Schmelzpunkt 164-166ºC erhalten wurden.
    • BEISPIEL 6 6-(4-Pyridyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol und 5-(4-Pyridyl)-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindungen der Formel (IC) a) Isonicotinaldehyd-0-benzoylcyanohydrin
  • Zu einer wäßrigen Lösung (375 ml) Natriumcyanid (91,5 g, 1,86 mmol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (15 g, 65 mmol) wurde Isonicotinaldehyd (50 g, 467 mmol) in 500 ml Methylenchlorid mit 0ºC gegeben. Es wurde 15 Minuten lang kräftig gerührt und eine Lösung von Benzoylchlorid (70 g, 500 mmol) in Methylenchlorid (250 ml) wurde langsam zugegeben. Das Kühlen wurde nach einer Umsetzungszeit von einer halben Stunde unterbrochen, und das Gemisch konnte Umgebungstemperatur erreichen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 5% Natriumcarbonat und einer Kochsalzldsung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl verdampft, das gründlich mit Ether extrahiert wurde. Die etherische Lösung wurde auf etwa 100 ml konzentriert und konnte kristallisieren, wodurch 32,0 g Isonicotinaldehyd-0-benzoylcyanohydrin erhalten wurden.
    • b) 6-(4-Pyridyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol und 5-(4-Pyridyl)-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol.
  • Das im vorstehenden Teil a hergestellte Cyanohydrin (8,3 g, 33 mmol) wurde in 150 ml tert.-Butylalkohol mit 3,4- Methylendioxybenzaldehyd (5,0 g, 33 mmol) gerührt und Natriumhydrid (33 mmol) wurde zugegeben. Es wurde weitere 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und eine Mineralölsuspension von Kaliumhydrid (24%-ige Suspension, 11,1 ml, 63 mmol) wurde vorsichtig zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch mit 600 ml Eiswasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde verdampft, und die entstandene Hydroxyketonverbindung der Formel (VIII) wurde sofort in 150 ml Dimethylformamid gelöst. Thioharnstoff (5,68 g, 75 mmol) wurde zugegeben, und die Lösung wurde zum Rückfluß gebracht. Nach 4 Stunden wurde das Lösungsmittel auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert, und danach mit etwa 75 ml Wasser verdünnt, wodurch das Mercaptoimidazol-Produkt, eine Verbindung der Formel (IV) gefällt wurde.
  • Dieses Mercaptoimidazol (0,25 g, 0,84 mmol) wurde in 10 ml Dimethylformamid suspendiert und Natriumhydrid (0,88 mmol) wurde zugesetzt. Die Salzbildung konnte 0,5 Stunden lang bei Raumtemperatur erfolgen, dann wurde mit einer Spritze 1-Brom-2-chlorethan zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht unter einer Argonatmosphäre gerührt. Festes wasserfreies Kaliumcarbonat (0,185 g, 1,35 mmol) wurde zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Verdünnung der Dimethylformamidlösung mit Eiswasser auf 50 ml ergab die Fälllung der organischen Produkte, die durch Flash-Chromatographie mit Siliciumdioxid und Elution mit Methanol/Methylenchlorid (2:98) abgetrennt wurden, wodurch die Titelverbindungen mit der Formel (IC) erhalten wurden.
  • Das 6-Pyridylisomer eluierte zuerst und wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch das 6-(4-Pyridyl)-Produkt erhalten wurde, Schmelzpunkt 213,5-214,5ºC. Danach eluierte das 5-(4-Pyridyl)-Produkt, es wurde ebenfalls aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 177,5-178,5ºC.
    • BEISPIEL 7 5-(4-Pyridyl)-6-(4-acetamidophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol und 6-(4-Pyridyl)-5-(4-acetamidophenyl)-2,3- dihydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindungen der Formel (IC)
  • Das wie im Beispiel 6a hergestellte Cyanohydrin (12,5 g, 50 mmol) wurde in 225 ml tert.-Butylalkohol mit 4- Acetamidobenzaldehyd (8,0 g, 50 mmol) gerührt, und Natriumhydrid (50 mmol) wurde zugegeben. Das Rühen wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt und eine Mineralölsuspension von Kaliumhydrid (24%-ige Suspension, 16,7 ml, 94,5 mmol) wurde vorsichtig zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch in 1000 ml Eiswasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde verdampft, und das entstandene Hydroxyketon, eine Verbindung der Formel (VIII), wurde sofort in 250 ml Dimethylformamid gelöst. Thioharnstoff (7,57 g, 100 mmol) wurde zugegeben, und die Lösung wurde zum Rückfluß gebracht. Nach 4 Stunden wurde das Lösungsmittel auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert und danach mit etwa 100 ml Wasser verdünnt, wodurch das Thion-Produkt, eine Verbindung der Formel (IX), gefällt wurde.
  • Das vorstehend hergestellte Thion (0,79 g, 2,5 mmol) wurde in 25 ml Dimethylformamid suspendiert, und Natriumhydrid (2,6 mmol) wurde zugegeben. Die Salzbildung konnte 1/2 Stunde bei Raumtemperatur erfolgen, dann wurde mit einer Spritze 1-Brom-2-chlorethan zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht unter einer Argonatmosphäre gerührt. Festes wasserfreies Kaliumcarbonat (0,55 g, 4,0 mmol) wurde dem Umsetzungsgemisch zugegeben, und der Rückfluß wurde 3 Stunden lang vorgenommen. Die Verdünnung der Dimethylformamidlösung mit Eiswasser auf 100 ml verursachte die Fällung der organischen Produkte, wodurch die Titelverbindungen der Formel (IC) erhalten wurden, die durch Chromatographie über Siliciumdioxid und Elution mit Methanol/Methylenchlorid (2:98) und anschließend auf einer zweiten Kolonne mit Isopropylalkohol abgetrennt wurden. Das 5-(4-Pyridyl)-Produkt (0,05 g) eluierte in der zweiten Kolonne vor dem 6-(4-Pyridyl)-Produkt (0,03 g).
    • BEISPIEL 8 5-(4-Pyridyl)-6-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindung der Formel (IC) a) 6-(4-Pyrrolidin-1-yl)phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindung der Formel (K)
  • Zu 250 ml über Kaliumhydroxid getrocknetem Pyridin wurden 50 g (0,37 mmol) p-Aminoacetophenon und 39,6 g Essigsäureanhydrid gegeben. Nachdem 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Lösung eine dicke Suspension eines weißen Feststoffs. Das Filtern und Trocknen ergab 44 g p-Acetamidoacetophenon. Dieser Feststoff (44 g, 0,25 Mol) wurde anschließend in 500 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 44 g Brom (0,275 Mol) behandelt. Die Umsetzung konnte über Nacht erfolgen, danach wurde abgetrennt und im Hochvakuum getrocknet, anschließend in 200 ml absolutem Ethanol suspendiert und mit 60 g 2- Aminothiazolin (0,59 Mol) behandelt. Das Umsetzungsgemisch wurde 2 Tage lang gerührt, danach abgetrennt, in Wasser aufgenommen und mit Nethylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Flash- Chromatographie über einer Säule mit 2% Methanol/98% Methylenchlorid ergab 10,2 g (0,039 Mol) der Verbindung der Formel (K) 6-Acetamidophenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol.
  • Das vorstehend beschriebene Amid (10,2 g, 0,039 Mol) wurde 1 Stunde lang in 200 ml 6n Salzsäure unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft, wodurch 6,8 g der Verbindung der Formel (III) 6- Aminophenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol erhalten wurden.
  • Zu 6,8 g (0,034 Mol) des vorstehend beschriebenen Amins in 150 ml trockenem Dimethylformamid wurden 8,4 g (0,039 Mol) 1,4-Dibrombutan und 15,5 g Kaliumcarbonat (0,112 Mol) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, Dimethylformamid wurde im Hochvakuum entfernt und der Rückstand wurde der Flash-Chromatographie 5über Siliciumdioxid mit 3% Methanol/97% Methylenchlorid unterzogen, wodurch (nach der Umkristallisation aus Methanol) 0,88 g der Titelverbindung der Formel (K) erhalten wurden, Schmelzpunkt 218-220ºC (Zersetzung).
    • b) 5-(4-Pyridyl)-6-(4-pyrrolidin-1-yl)phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindung der Formel (IC)
  • Das im vorstehenden Beispiel 8(a) hergestellte tertiäre Amin (4,0 g, 14,8 mmol) wurde in Methylenchlorid (100 ml) suspendiert, und es wurden 3,58 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt (Eisbad). Dieser abgekühlten Lösung wurde tropfenweise im Verlauf von einer Stunde Ethylchloroformat (4,73 g, 5,34 ml, 44 mmol; in 5 ml Methylenchlorid) zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 10 Minuten lang bis zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Lösung abgekühlt, 1,2 ml Pyridin wurden zugegeben, anschließend wurde tropfenweise Ethylchloroformat (1,6 g, 14,8 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 5 Minuten lang bis zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Dieses Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen (3 x 50 ml). Danach wurde das Methylenchlorid abgetrennt, wodurch die Verbindung der Formel (IV) erhalten wurde. Decalin (20 ml) wurde dem Kolben zugegeben, danach folgte Schwefel (0,488 g, 14,8 mmol), und das Gemisch wurde 45 Minuten lang auf 180ºC erwärmt (mit einem Ölbad). Das Umsetzungsgemisch wurde anschließend mit Methylenchlorid (250 ml) verdünnt und mit 12%-iger Salzsäure extrahiert (3 x 100 ml). Die saure Schicht wurde mit festem Kaliumcarbonat bis zum pH-Wert von 9,0 basisch gemacht, danach wurde mit Methylenchlorid extrahiert (5 x 200 ml). Die organische Schicht wurde getrocknet, anschließend konzentriert und der Flash- Chromatographie über Siliciumdioxid unterzogen, zweimal mit Methanol/Methylenchlorid (2:98) eluiert, wodurch 0,24 g der Titelverbindung mit der Formel (IC) erhalten wurden.
    • BEISPIEL 9 6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-1,1-dioxid. Verbindung der Formel (IA)
  • Eine Lösung von 1,008 g (6,38 mmol) Kaliumpermanganat, das in 100 ml Wasser gelöst war, wurde innerhalb von einer Stunde zu einer Lösung von 3,0 g (9,6 mmol) 6-(4- Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol- 1-oxid in 200 ml Wasser, das 0,935 g konzentrierte Salzsäure enthielt, gegeben. Jeder Tropfen Fermanganat wurde nahezu sofort entfärbt. Nach der vollständigen Zugabe des Permanganats wurde das gefällte Mangandioxid gelöst, indem durch das Gemisch Schwefeldioxid geleitet wurde. Die entstandene Flüssigkeit wurde mit einer 5%-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen und verdampft, wodurch 2,6 g des rohen Produktes erhalten wurden. Die Flash-Chromatographie über Siliciumdioxid mit 2-5% Methanol/Methylenchlorid und das anschließende Umkristallisieren auf Methanol ergab 1,9 g 6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-1,1-dioxid. TLC, Rf = 61, Siliciumdioxid, 5%MeOH/95%CH&sub2;Cl&sub2;, Schmelzpunkt 250 (Zersetzung).
    • BEISPIEL 10 5,6-Bis(4-cyanophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindung der Formel (IC) a) 2-Oxo-1,2-di(4-cyanophenyl)ethan. Verbindung der Formel (X)
  • Zu einer Lösung von 25 g p-Cyanobenzaldehyd in 50 ml Ethanol wurden 5 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das kristalline Frodukt wurde filtriert und mit kaltem Ethanol gewaschen. Das Umkristallisieren aus Essigsäure ergab 4,7 g der Titelverbindung des Teils (a), Schmelzpunkt 209-215ºC.
    • b) 1-Brom-2-oxo-1,2-di(4-cyanophenyl)ethan. Verbindung der Formel (XI)
  • Ein Gemisch von 3,8 g 2-Oxo-1,2-di(4-cyanophenyl)ethan, das wie vorstehend im Beispiel 10(a) beschrieben hergestellt wurde, und 7,2 g Kupferbromid in 500 ml Ethylacetat und 500 ml Chloroform wurden 3,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde erneut in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether gemahlen, wodurch ein kristallines Produkt erhalten wurde, das aus Methanol/Ether umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung vom Teil (b) erhalten wurde, 3,9 g, Schmelzpunkt 167-170º.
    • c) 5,6-Bis(4-cyanophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindung der Formel (IC)
  • Ein Gemisch aus 3,8 g 1-Brom-2-oxo-1,2-di(4-cyanophenyl)ethan, das wie im vorstehenden Teil (b) hergestellt wurde, und 3,8 g 2-Aminothiazolin in 70 ml Dimethylformamid wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit kaltem Wasser verdünnt, und das gefällte Produkte wurde filtriert und im Vakuum getrocknet. Das Material wurde in 200 ml Toluol suspendiert, 125 mg p- Toluolsulfonsäure wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser entfernt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das rohe Produkt filtriert und zweimal aus Essigsäure umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung des Teils (c) erhalten wurde, 1,3 g, Schmelzpunkt 255-260º.
    • BEISPIEL 11 6-(4-(1-Propylamino)phenyl-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindung der Formel (IC) a) 6-(4-N-Propylacetamido)phenyl-2,3-dibydroimidazo[2,1-b]thiazol. Verbindung der Formel (K)
  • 6-Acetamidophenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol (1,0 g, 0,0038 Mol), das wie im Beispiel 8 beschrieben hergestellt wurde, wurde in 25 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert, und Natriumhydrid (50% in Öl, 0,21 g, 0,0046 Mol) wurde zugegeben. Die Suspension wurde langsam gelöst, und nachdem 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde dem Umsetzungsgemisch n-Propylbromid (0,522 g, 0,0042 Mol) zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang auf 80ºC erwärmt, danach wurde das Dimethylformamid bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde anschließend der Flash-Chromatographie (5% Methanol/95% Methylenchlorid) unterzogen, wodurch 0,6 g 6- (4-(N-Propylacetamido)phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol (Verbindung der Formel (III)) erhalten wurden (TLC: Rf = 0,31, Siliciumdioxid, 2,5% MeOH/97,5% Methylenchlorid).
    • b) 6-(4-(1-Propylamino)phenyl)-5-(4-pyridyl)-2,3- dihydroimid-azo[2,1-b]thiazol. Verbindung der Formel (IC)
  • Die N-Propylacetamido-Verbindung der Formel (K) (0,60 g, 0,002 Mol), die im vorstehenden Beispiel 11a hergestellt wurde, wurde anschließend in Methylenchlorid (10 ml) suspendiert und trockenes Pyridin (0,47 ml, 0,006 Mol) wurde zugesetzt. Die Suspension wurde erwärmt, um das Auflösen des Feststoffs zu fördern, danach wurde sie auf die Temperatur des Eisbades abgekühlt. Ethylchloroformat (0,72 ml, 0,648 g, 0,006 Mol) in 2 ml Methylenchlorid wurden dem Gemisch im Verlauf von einer Stunde tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 10 Minuten lang bis zum Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde anschließend auf 10ºC abgekühlt, und es wurde ein weiteres Äquivalent Pyridin (161 ul) und Ethylchloroformat (240 ul) zugegeben. Nachdem 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Umsetzungsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde anschließend mit Wasser gewaschen (3 x 100 ml), und die organische Schicht wurde abgetrennt. Danach wurden Decalin (5 ml) und Schwefel (0,063 g, 0,002 Mol) zugegeben, und das Gemisch wurde auf 170ºC erwärmt. Diese Temperatur wurde eine Stunde lang aufrechterhalten. Das Umsetzungsgemisch wurde anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit einer 12%-igen Salzsäurelösung extrahiert. Die saure Schicht wurde mit festem Kaliumcarbonat basisch gemacht und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Nach der Behandlung mit einer Kochsalzlösung und Magnesiumsulfat wurde das Methylenchlorid entfernt, und der Rückstand wurde anschließend der Flash-Chromatographie mit Methylenchlorid als Elutionsmittel, das 0 bis 10% Methanol enthielt, unterzogen, wodurch 0,2 g 6-(4-(N-Propylacetamido)phenyl)-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo-[2,1-b]thiazol erhalten wurden (TLC: Rf = 0,22, Siliciumdioxid, 5% MeOH/92% Methylenchlorid).
  • Die N-Propylacetamido-Verbindung der Formel (IB) (0,10 g, 0,26 mmol) wurde eine Stunde lang in 10 ml 6n Salzsäure unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft, wodurch 0,082 g 6-(4-(N- Propylamino)phenyl)-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol (Verbindung der Formel (IC)) als glasartiges Material erhalten wurden (TLC: Rf = 0,35, 8% MeOH/92% Methylenchlorid, MS kennzeichnet das Vorhandensein der Titelverbindung, (M+H)&spplus; bei 337).
    • BEISPIEL 12 5,6-Bis(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazol. Verbindung der Formel (IC)
  • 10 g (0,10 Mol) 4-Pyridincarboxaldehyd wurden langsam zu einer Lösung von 7,6 g (0,1 Mol) Thioharnstoff und 2,0 g (0,03 Mol) Kaliumcyanid in 5 ml Wasser mit 0ºC gegeben. Die Lösung wurde eine Stunde lang bei 0ºC und anschließend über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Es bildete sich ein gelber Niederschlag von 4-Pyridoin, dieser wurde filtriert, getrocknet und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Ein Gemisch aus 1,1 g (5,4 mmol) des wie vorstehend beschrieben hergestellten 4-Pyridoins und 0,7 g (9,2 mmol) Thioharnstoff wurden 6 Stunden lang unter Rückfluß in 20 ml Dimethylacetamid erhitzt. Nach der Verdünnung mit Wasser wurde 4,5-Bis(4-pyridyl)-2-mercaptoimidazol, eine Verbindung der Formel (IX) gefällt.
  • Eine Lösung von 2,90 g (11,5 mmol) des vorstehend beschriebenen 2-Mercaptoimidazols in 50 ml Dimethylformamid wurde mit 1,64 g (11,5 mmol) 1-Brom-2-chlorethan behandelt und 1 Stunde lang bei 100ºC gerührt. Nach der Behandlung mit weiteren 1,64 g des Dihalogenethans wurde das Umsetzungsgemisch eine weitere Stunde auf 120ºC erwärmt und anschließend abgekühlt. 4,2 g (30,4 mmol) pulverförmiges Kaliumcarbonat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde im Vakuum auf 40 ml konzentriert, mit kaltem Wasser verdünnt und in Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumcarbonat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie über Aluminiumoxid unterzogen und mit Chloroform eluiert. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das beim Zerreiben mit Ether kristallisierte, wodurch die Titelverbindunq der Formel (IC) erhalten wurde, Schmelzpunkt 219-222ºC.
    • BEISPIEL 13 3-(4-Pyridyl)-2-(4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin. Verbindung der Formel (IC) a) 2-(4-Methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin. Verbindung der Formel (E)
  • Eine Lösung von 15,3 g (0,071 Mol) von 25% (bezüglich des Gewichtes) Natriummethoxid in absolutem Methanol wurde einer gerührten Lösung von 10 g (0,074 Mol) 2- Iminopiperidinhydrochlorid in 40 ml absolutem Methanol zugegeben und in einem Eisbad abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Harz wurde in 40 ml Chloroform getrocknet. Diese Lösung wurde tropfenweise unter Argon einer gerührten Lösung von 17,4 g (0,074 Mol) 2-Brom-4'-methoxyacetophenon in 150 ml trockenem Chloroform mit 15ºC zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Lösung 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend im Vakuum konzentriert Das Harz wurde in einer geringen Menge Ethylenchlorid gelöst, und es wurde Ether zugesetzt, wodurch eine schwere ölige Schicht erhalten wurde. Der Überstand wurde dekantiert, und die Ölschicht wurde zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum getrocknet, wodurch eine Verbindung der Formel (H) erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in einer geringen Menge heißem Wasser gelöst, und die gerührte Lösung wurde 15 Minuten lang unter Argon auf einem Dampfbad erwärmt. Beim Abkühlen bildete sich ein Niederschlag, der filtriert, mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und in Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan gemahlen und luftgetrocknet, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, Schmelzpunkt 124-126ºC.
    • b) 3-(N-Ethyloxycarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-2-(4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin. Verbindung der Formel (F)
  • Eine gerührte Lösung von 2,7 g (11,8 mmol) 2-(4- Methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin, das wie im vorstehenden Beispiel 13(a) beschrieben hergestellt wurde, und 16,84 g (213 mmol) trockenes Pyridin in 30 ml trockenem Methylenchlorid unter Argon wurden tropfenweise im Verlauf von 2 Stunden bei Umgebungstemperatur in einem Wasserbad mit 7,7 g (71 mmol) Ethylchloroformat behandelt. Nach 48 Stunden wurden innerhalb von 2 Stunden weitere 3,84 g (35,4 mmol) Ethylchloroformat zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, in Eiswasser gegossen, alkalisch gemacht und in Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 0,2n Salzsäure, Wasser und einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgetrennt, wodurch die Titelverbindung als Harz erhalten wurde.
    • c) 3-(4-Pyridyl-2-(4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin. Verbindung der Formel (Ic)
  • 2,7 g (7,1 mmol) der wie im vorstehenden Beispiel 13(b) beschrieben hergestellten Verbindung wurden unter Rühren unter Argon in 25 ml Decalin erwärmt. Beim Erreichen von 100ºC wurde der Feststoff gelöst, und es wurden 0,34 g (10,7 mmol) Schwefel zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang auf 160ºC erwärmt, und es wurden weitere 0,34 g (10,7 mmol) Schwefel zugesetzt. Nach weiteren 45 Minuten wurde das Umsetzungsgemisch abgekühlt, mit 25 ml Petrolether verdünnt und mit Acetonitril extrahiert. Die Acetonitril-Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zu einem Harz konzentriert. Dieses Harz, das in Methylenchlorid gelöst worden war, wurde mit 3n Salzsäure extrahiert, und die wäßrige saure Schicht wurde mit Chloroform und einer 5%-igen Natriumcarbonatlösung behandelt. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, im Vakuum konzentriert und über Siliciumdioxid chromatographiert, mit Chloroform/Ethylacetat (1:2) eluiert, das 2% Methanol enthielt. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das aus Toluol/Hexan kristallisierte, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, Schmelzpunkt 136,5-138ºC.
    • BEISPIEL 14 2-(4-Fluorphenyl)-6,7-dihydro-(5H)-pyrrolo[1,2-a]imidazol. Verbindung der Formel (E) Verfahren A. a) 2-Chlor-1-(fluorphenyl)ethanon. Verbindung der Formel (D)
  • Ein 12 l Rundkolben wurde mit einem Thermometer, einem mechanischen Rührer, einem Claisen-Einsatzstück, einem Zugabetrichter und einem Rückflußkondensator ausgestattet, über dem ein Salzsäure-Naßreiniger lag. Der Kolben wurde mit 768,82 g (8,0 Mol) Fluorbenzol und Methylenchlorid (3200 ml) gefüllt. Die gerührte Lösung wurde auf 5ºC abgekühlt. Dem Kolben wurde festes wasserfreies Aluminiumchlorid (1166,0 g, 8,74 Mol) zugegeben. Der Zugabetrichter wurde mit Chloracetylchlorid (640 ml, 8,0 Mol) gefüllt. Innerhalb von 1h wurde der Umsetzung Chloracetylchlorid zugeführt, wobei die Temperatur durch Kühlen in einem Eisbad unter 15ºC gehalten wurde. Die Umsetzung war exotherm, und es wurde Salzsäuregas freigesetzt. Nach Abschluß der Zugabe wurde der Zugabetrichter mit einer Lösung von 600 ml konzentrierter Salzsäure gefüllt, die mit 2400 ml Eiswasser verdünnt wurde. Dies wurde dem Umsetzungsgefäß sorgfältig zugegeben, so daß die Temperatur 30ºC nicht überstieg. Die ersten 1000 ml wurden innerhalb von 1 Stunde zugegeben, der Rest innerhalb einer weiteren Stunde. Nachdem alle Feststoffe gelöst waren, wurde die Zweiphasen-Lösung in einen 12 l Scheidetrichter gegeben. Die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 x 800 ml Methylenchlorid gewaschen. Die gemischten organischen Schichten wurden mit 1500 ml 5%-igem wäßrigem Natriumbicarbonat und 1000 ml Kochsalzlösung gewaschen, über 50 g Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.
  • Ein 12 l Rundkolben wurde mit der Methylenchloridlösung und 4000 ml Ethanol gefüllt. Der Kolben wurde mit einem Thermometer und einem Destillationsaufsatz verbunden. Die gerührte Lösung wurde erwärmt, bis eine konstante Temperatur des Destillats (80ºC) erreicht und beibehalten wurde. Es wurden etwa 6800 ml Lösungsmittel entfernt. Die restliche Lösung konnte abkühlen, anschließend bildeten sich Kristalle. Das rohe Produkt in Ethanol (etwa 2000 ml) ist somit für den nächsten Schritt verwendungsbereit.
    • b) 2-(4-Fluorphenyl)-6,7-dihydro-(5H)-pyrrolo[1,2-a]imidazol. Verbindung der Formel (E)
  • Eine gerührte Lösung von 15 g (87 mmol) 2-Chlor-4- fluoracetophenon in 75 ml Alkohol SD 30 wurde bei 25ºC mit 10,65 g (104 mmol) 2-Iminopyrrolidin behandelt, dies führte zu einem exothermen Temperaturanstieg auf 40ºC. Nachdem eine Stunde lang gerührt worden war, wurden etwa 75 ml Ethylacetat zugegeben, und das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert, wodurch der Niederschlag gefällt wurde. Der wäßrige saure Extrakt wurde von der organischen Phase getrennt, auf einen pH-Wert zwischen 4 und 5 eingestellt und 24 Stunden lang auf einem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wurde auf pH = 2 eingestellt, mit Ether extrahiert, auf pH = 8 gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die basische organische Phase wurde über Siliciumdioxid chromatographiert und mit 4% Methanol in Methylenchlorid eluiert. Der bei der Konzentration der vereinigten Fraktionen erhaltene Rückstand wurde aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, Schmelzpunkt 137,5- 139ºC.
    • Verfahren B. (a) 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-iminopyrrolidin-1-yl)ethanonhydrochlorid. Verbindung der Formel (H)
  • Eine gerührte Lösung von 37,3 g (216 mmol) 2-Chlor-1-(4- fluorphenyl)ethanon des Beispiels 14(a) Verfahren A, in 70 ml Chloroform, die in einem Methanol/Eis-Bad auf 15-18ºC abgeschreckt worden war, wurde mit einer solchen Geschwindigkeit mit einer Lösung von 20 g (238 mmol) 2- Iminopyrrolidin in 50 ml Chloroform behandelt, daß die Temperatur des Umsetzungsgemischs erhalten blieb. Nach weitern 2 Stunden wurde das Gemisch mit 300 ml Diethylether gemahlen, filtriert, und die Kristalle wurden mit Ether gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert, wodurch weiße Nadeln der genannten Verbindung der Formel (H) erhalten wurden, Schmelzpunkt 207-208ºC.
    • (b) 2-(4-Fluorphenyl)-6,7-dihydro-(5H)-pyrrolo[1,2-a]imidazol. Verbindung der Formel (E)
  • Eine wäßrige Lösung von 31 g (0,12 Mol) der genannten Verbindung der Formel (H) des vorstehenden Verfahrens B, Teil a wurde 8 Stunden lang auf einem Dampfbad in 300 ml Wasser erwärmt. Die Lösung wurde auf pH = 6,5 eingestellt, und der entstandene Niederschlag wurde filtriert, im Vakuum getrocknet und aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung der Formel (E) erhalten wurde, Schmelzpunkt 137,5-139ºC.
    • BEISPIEL 15 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-(5H)-pyrrolo[1,2-a]imidazol. Verbindung der Formel (Ic)
  • Eine gerührte Lösung von 13,1 g (0,065 Mol) 2-(4- Fluorphenyl)-6,7-dihydro-(5H)-pyrrolo[1,2-a]imidazol, das wie im Beispiel 14 beschrieben hergestellt wurde, und 51,4 g (0,65 Mol) trockenem Pyridin in 17 ml trockenem Methylenchlorid mit 22-25ºC wurde 1,5 Stunden lang mit 35,3 g (0,325 mmol) Ethylchloroformat behandelt. Die Lösung wurde über Nacht bei 25ºC gerührt, und die Behandlung mit Pyridin und Ethylchloroformat wurde wie vorher wiederholt, danach wurde 24 Stunden lang gerührt. Nach drei weiteren wie vorstehend beschriebenen Behandlungen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 5% wäßrigem Natriumbicarbonat gelöst und in Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5%-igem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die flüchtigen Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde wiederholt mit 0,2m Salzsäure extrahiert, bis Spuren des Ausgangsmaterials entfernt worden waren, danach mit einer 5%-igen Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat (wasserfrei) getrocknet und im Vakuum abgetrennt. Der Rückstand wurde aus Toluol/Hexan kristallisiert, wodurch die Verbindung der Formel (F) erhalten wurde, die als 3-(N- Ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-2-(4-fluorphenyl)-6,7dihydro(5H)pyrrolo[1,2-a]imidazol bekannt ist, Schmelzpunkt 146-147ºC.
  • Verfahren A: 0,5 g (1,4 mmol) des vorstehend beschriebenen Produktes der Formel (F) wurden unter Rühren unter Argon in 5 ml Decalin erwärmt. Beim Erreichen einer Temperatur von 80 C wurden 0,06 g (1,8 mmol) Schwefel zugegeben, und das Gemisch wurde auf 165ºC erwärmt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht worden war. Das abgekühlte Gemisch wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Petrolether gewaschen und in Chloroform /Ethylacetat (1:1) gelöst. Diese Lösung wurde mit Darco entfärbt und über Siliciumdioxid chromatographiert. Die Elution mit 20% Methanol in Chloroform/Ethylacetat (1:1) ergab eine Fraktion, die im Vakuum konzentriert und aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wurde, wodurch das gewünschte Titelprodukt des Beispiels 15 erhalten wurde, Schmelzpunkt 163-164,5ºC.
  • Verfahren B: 15,0 g (42,4 mmol) der Verbindung der Formel (F), d. h. 3-(N-Ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-2-(4- fluorphenyl)-6,7-dihydro(5H)pyrrolo[1,2-a]imidazol, das wie vorstehend beschrieben hergestellt wurde, wurde einer gerührten Lösung von 28,6 g (255 mmol) Kalium-tert.-butoxid zugegeben, das in tert.-Butanol (250 ml) gelöst war, worin Sauerstoff eingeblasen wurde. Die Lösung wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt. Das feste Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und anschließend in wäßrige 3n Salzsäure extrahiert. Diese wäßrige saure Phase wurde mit kaltem 10%-igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die entstandene organische Phase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Zweimaliges Umkristallisieren aus Toluol ergab das Titelprodukt des Beispiels 15, Schmelzpunkt 165-166ºC.
    • BEISPIEL 16 3-(N-Ethyloxycarbonyl)-1,4-dihydro-4-pyridyl)-2-(4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-[5H]-pyrrolo[1,2-a]imidazol. Verbindung der Formel (F) a) 2-(4-Methoxyphenyl)-6,7-dihydro-(5H)-pyrrolo[1,2-a]imidazol. Verbindung der Formel (E)
  • Zu einer Lösung von 6,8 g (29,7 mmol) 2-Brom-4'- methoxyacetophenon in 50 ml Chloroform wurde eine Lösung von 5 g (59,4 mmol) 2-Iminopyrrolidin in 30 ml Chloroform gegeben, wobei abgeschreckt wurde. Nach 4-stündigem Rühren bei 25ºC wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, der pH-Wert wurde auf 2,5 eingestellt, und die Lösung wurde auf einem Dampfbad 8 Stunden lang unter einer Argonatmosphäre erwärmt. Die abgekühlte Lösung wurde auf pH = 6 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, Schmelzpunkt 116-117,5ºC.
    • b) 3-(N-Ethyloxycarbonyl)-1,4-dihydro-4-pyridyl)-2-(4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-[5H]-pyrrolo[1,2-a]imidazol. Verbindung der Formel (F)
  • Eine gerührte Lösung von 2,8 g (13,1 mmol) 2-(4- Methoxyphenyl)-6,7-dihydro-[5H]-pyrrolo[1,2-a]-imidazol, das wie vorstehend beschrieben hergestellt wurde, und 6,2 g (78,4 mmol) trockenem Pyridin in 30 ml trockenem Methylenchlorid wurde unter einer Argonatmosphäre bei 5ºC 1 Stunde lang tropfenweise mit 4,25 g (39,2 mmol) Ethylchloroformat behandelt. Nach einstündigem Rühren wurden weitere 1,3 g (39,2 mmol) Pyridin zugegeben, danach folgten innerhalb von 2 Stunden 2,15 g (19,8 mmol) Ethylchloroformat. Das Gemisch wurde über Nacht bei 25ºC gerührt, anschließend in Eiswasser gegossen, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit 0,2n Salzsäure, Wasser und einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgetrennt, wodurch die Titelverbindung als bernsteinfarbenes Harz erhalten wurde.
    • BEISPIEL 17 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-[5H]pyrrolo[1,2-a]imidazol. Verbindung der Formel (Ic)
  • 4,1 g (11,2 mmol) der im Beispiel 16 beschriebenen Verbindung, die wie im Beispiel 16 beschrieben hergestellt wurde, wurde unter Rühren unter Argon in 25 ml Decalin erwärmt. Beim Erreichen von 85ºC wurde der Feststoff gelöst und 0,468 g (14,6 mmol) Schwefel wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf 165ºC erwärmt, und es wurden weitere 0,235 g (7,3 mmol) Schwefel zugegeben. Nach weiteren 45 Minuten war das Ausgangsmaterial aufgebraucht, und das abgekühlte Umsetzungsgemisch wurde mit 25 ml Petrolether verdünnt und filtriert. Der gefilterte Feststoff wurde mit weiterem Petrolether gewaschen, in Chloroform/Ethylacetat gelöst und über Siliciumdioxid chromatographiert. Das Material, das mit 8 bis 25% Methanol in Chloroform/Ethylacetat (1:1) eluiert wurde, wurde im Vakuum konzentriert und aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel (IC) erhalten wurde, Schmelzpunkt 157,5-158,5ºC.
    • BEISPIEL 18 3-Brom-2-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-[5H]-pyrrolo[1,2-a]imidazol. Verbindung der Formel (G)
  • Eine Lösung von 100 mg (0,50 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-6,7- dihydro-[5H]-pyrrolo[1,2-a]imidazol, das wie im Beispiel 14 beschrieben hergestellt wurde, wurde tropfenweise mit einer Lösung von 90 mg (0,56 mmol) Brom in 0,5 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 45 Minuten wurde die Lösung mit 5%-igem wäßrigem NaOH basisch gemacht, und das organische Material wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus Tetrachlorkohlenstoff/Hexan umkristallisiert, wodurch die gewünschte Titelverbindung erhalten wurde, Schmelzpunkt 188-189 C, Zersetzung.
    • BEISPIEL 19 2,3-Bis(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-[5H]-pyrrolo[1,2-a]imidazol. Verbindung der Formel (IC) a) 4,4'-Difluordesoxybenzoin. Verbindung der Formel (X)
  • Ein 250 ml Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Kondensator mit einem Trocknungsrohr und einer Einrichtung für die Zugabe eines Feststoffs versehen war, wurde mit einer Lösung von 17,2 g (0,1 Mol) Säurechlorid, 19,2 g (0,2 Mol) Fluorbenzol und 75 ml Methylenchlorid gefüllt. Dieser Lösung wurden 16,0 g (0,12 Mol) Aluminiumchlorid zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Umsetzungsgemisch wurde anschließend in einen Becher gegossen, der 40 ml konzentrierte Salzsäure und etwa 100 g Eis enthielt. Das entstandene Produkt färbte sich purpurfarben. Der organische Anteil wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt und dreimal mit 2,5%-igem wäßrigem Natriumbicarbonat und dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, wodurch ein rosafarbener Feststoff erhalten wurde.
  • Das entstandene Produkt wurde mit heißem Diethylether behandelt und in einem Gefrierschrank abgekühlt. Die hellrosa Extrakte wurden durch Filtration mit Vakuum aufgefangen und luftgetrocknet, wodurch 10,65 g des gewünschten Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt 96-97ºC.
    • b) 2-Brom-1,2-di(4-fluorphenyl)ethanon. Verbindung der Formel (XI)
  • Brom (7,99 g, 0,05 Mol) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung des Desoxybenzoins vom Beispiel 19(a) (0,05 Mol) in Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol (100 ml) zugegeben. Es wurde ein geringer Bromüberschuß zugesetzt, damit eine beständige orange Farbe erhalten wurde. Die Bestrahlung mit einer Sonnenlichtlampe mit 275 W wurde angewendet, damit die Bromierung verbessert wurde. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde.
    • c) 2,3-Bis(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-(5H)-pyrrolo[1,2-a]imidazol. Verbindung der Formel (IC)
  • Ein Gemisch von 10,0 g (0,0322 Mol) 2-Brom-1,2-di(4- fluorphenyl)ethanon vom Beispiel 19(b) und 8,1 g (0,0964 Mol) 2-Iminopyrrolidin in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Lösung wurde anschließend in Wasser gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde einige Male mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft, wodurch ein gelbbrauner Feststoff erhalten wurde. Das Rohmaterial wurde mit künstlicher Kohle und Wasser aus Methanol umkristallisiert, wodurch die Verbindung der Formel (IC) als weißer Feststoff erhalten wurde, 4,05 g (42,4%), Schmelzpunkt 155,5-157ºC.
    • ANWENDUNGSBEISPIELE
  • In den folgenden Beispielen wurden Mäuse verwendet, es waren männliche Balb/c-Mäuse (20-28 g); wenn Ratten verwendet wurden, handelte es sich um männliche Lewis-Ratten (180-210 g). Alle Mäuse und Ratten wurden von Charles River Breeding Laboratories, Kingston, N.Y., erhalten. Im einzelnen Versuch paßten die Mäuse und Ratten vom Geschlecht und Alter zusammen.
  • In den folgenden Beispielen wurden die verwendeten Reagenzien wie folgt eingesetzt:
  • Auranofin, Phenidon, Indomethacin, Naproxen und Ibuprofen wurden jeweils als freie Base verwendet. Die Verbindungen der Formel (IA) wurden entweder als freie Base oder in einer geeigneten Salzform verwendet. Als Hydrochloridsalz wurde Levamisol verwendet. Die Verbindungen wurden in 0,5% Tragant homogenisiert. Die Verbindungen wurden durch eine Gabe mit der angegebenen Dosierung in einem Endvolumen von 10 ml/kg verabreicht. Für die subkutane Verabreichung wurde Nordihydroguajaretsäure (NDGA) in Dimethylacetamid aufgeschlossen und mit Olivenöl verdünnt.
  • Für die in vitro Versuche wurden die Verbindungen mit ausreichenden Konzentrationen in Ethanol oder DMSO (Dimethylsulfoxid) gelöst (Endkonzentration < 1,0%) und anschließend mit den im Text genannten Puffern auf die Endkonzentrationen verdünnt.
    • I. VERFAHREN Maus mit Peritonitis durch Carrageenan
  • Die Mäuse wurden eine Stunde vor der intraperitonealen Injektion einer 1,0%-igen Carrageenan-Suspension in einer Kochsalzlösung (0,2 ml/Maus) entweder mit der Testverbindung oder einem Träger vorbehandelt. Die Mäuse wurden zwei Stunden nach der Injektion durch Halswirbelbruch getötet, und in das Bauchfell wurden 3,0 ml einer mit Phosphat gepufferten Kochsalzlösung ohne Ca&spplus;&spplus; oder Mg&spplus;&spplus; injiziert. Nach einer Massage wurde eine Teilmenge von 2,0 ml der Spülflüssigkeit entnommen, und die gesamte Zellanzahl wurde auf einem Coulter-Zählgerät bestimmt, und die Zahl der differentiellen Zellen wurde durch mikroskopische Prüfung der Giemsa-Färbung von Schnitten bestimmt. Die Werte sind in den Tabellen 1-4 zusammengefaßt.
    • Eine von Arachidonsäure hervorgerufene Entzündung im Ohr einer Maus
  • Arachidonsäure in Aceton (2 mg/20 ul) wurde auf die Innenoberfläche des linken Ohrs aufgebracht. Danach wurde die Dicke beider Ohren 1 Stunde nach der Behandlung mit einem Zeigermikrometer gemessen, und die Werte wurden als Veränderung der Dicke (10&supmin;³ cm) zwischen dem behandelten und dem unbehandelten Ohr ausgedrückt.
  • Die Testverbindungen wurden vor der örtlichen Anwendung von Arachidonsäure zu den Zeiten oral in 0,5% Tragant verabreicht, die in diesem Text angegeben sind.
  • Die parenterale Verabreichung der Verbindung erfolgte durch die angegebene subkutane Injektion der Lösung.
  • Die Werte sind in den Tabellen 7 und 7A zusammengefaßt.
    • Von Arachidonsäure hervorgerufene Schwellung der Pfote der Ratte
  • Nach der Bestimmung der Vorbehandlungswerte der Volumina der Pfoten durch Plethysmographie nach dem Verfahren von Webb und Griswold, J. Pharmacol. Methods, 12, (1984), 149- 153, wurden den Ratten eine Stunde vor der Injektion von 0,1 ml von 1 mg/ml Arachidonsäure unter die Fußsohlen die Testverbindung oder ein Träger verabreicht. Danach wurden die Volumina der Pfoten erneut gemessen und mit den Vorbehandlungswerten verglichen, und die Zunahme des Volumens der Pfote wurde als Durchschnittswerte ± SD (Standardabweichung) ausgedrückt. Die Werte sind in Tabelle 6 zusammengefaßt.
    • Von Carrageenan und Arachidonsäure hervorgerufene Lufttaschenentzündung
  • Die Ratten wurden an der dorsalen Lende rasiert, und einen Tag später wurden 20 ml Luft subkutan injiziert, wodurch eine bestimmte Tasche gebildet wurde. Dies erfolgte nach dem Verfahren von Sedgwick et al., J. Pathology, 141, (1983), 483-495. Die Lufttasche wurde innerhalb der nächsten 6 Tage bei Bedarf erneut aufgeblasen. Zur Untersuchung der entzündungshemmenden Wirkung wurden die Tiere oral mit der Testverbindung oder einem Träger (10 ml/kg) behandelt, dies erfolgte eine Stunde vor der Injektion von 2,0 ml einer 2,0%-igen Carrageenan-Suspension in die Lufttasche, wobei diese Suspension 200 Einheiten/ml Penicillin und 100 ug/ml Streptomycin enthielt. Bei anderen Versuchen wurden zwei Stunden nach der Behandlung mit dem Medikament 5 ml 0,1%-ige Arachidonsäure in 0,2m Bicarbonatpuffer injiziert. Drei Stunden nach Einführung des Irritans wurden die Tiere mit CO&sub2; getötet. Das Exsudat wurde anschließend aus der Tasche abgesaugt, und es wurde die Zahl der polymorphkernigen Leukocyten mit neutrophilen Granula und der Unterschied der Zahl der Zellen gemessen.
  • Die Werte sind in Tabelle 5 zusammengefaßt.
    • PGE&sub2;-Synthese durch peritoneale Makrophagen
  • Mäusen wurden intraperitoneal 350 ug Corynebacterium parvum injiziert und die Zellpopulation im peritonealen Exsudat wurde 12-14 Tage später durch peritoneale Spülung mit einer kalten mit Phosphat gepufferten Kochsalzlösung entnommen und erneut in Eagles essentialem Minimalmedium suspendiert, das mit 5% fötalem Kälberserum ergänzt worden war. Die gewonnen Zellen, die 95% Makrophagen darstellen, wie es durch Morphologie, Phagocytenkapazität und Reaktivität mit einem Makrophagen-spezifischen monoklonalen Antikörper bestimmt wurde [Koestler et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 81, (1984), 4504], wurden in die Vertiefungen einer Mikrotiterplatte mit 24 Vertiefungen gegeben (10&sup6; Zellen/900 ul), und konnten 1 Stunde lang bei 37ºC haften. Die Testverbindungen wurden zugesetzt (100 ul), wodurch das Endvolumen auf 1,0 ml gebracht wurde. Danach wurde Lipopolysaccharid (5 ug/ml) zugesetzt, um die PGE&sub2;- Synthese zu stimulieren. Nach zweistündiger Inkubation bei 37ºC wurden die zellfreien Überstände gewonnen, in Polypropylenrohre gegeben und bei -20ºC gefroren, bis sie mit einem handelsüblichen Radioimmunoessay-Gerät auf ihren PGE&sub2;-Gehalt untersucht wurden Die Werte sind in Tabelle 10 zusammengefaßt. IC&sub5;&sub0; ist die Konzentration, die 50% der Aktivität der Kontrolle unterdrückt.
    • Untersuchung der Aktivitäten von 5-Lipoxygenase und Cyclooxygenase
  • Die Aktivitäten dieser Enzyme in Extrakten von RBL-1 Zellen wurden nach dem Verfahren von Jakschik und Lee, Nature, 287, (1980), 51-52, untersucht. RBL-1 Zellen wurden von American Type Culture Collection (#CRL 1378) erhalten und wurden bei 37ºC (5% CO&sub2; in Luft) in einer rotierenden Kultur in MEM gezüchtet, die mit 10% durch Wärme deaktiviertem fötalem Kälberserum ergänzt worden war. Die gewonnen Zellen wurden mit 50 mM Natriumphosphatpuffer (pH = 7,0) gewaschen, der 1 mM EDTA und 0,1% Gelatine enthielt, erneut in frischem Puffer suspendiert (5 x 10&sup7; Zellen/ml), und es wurde durch Kavitation mit Stickstoff unterbrochen, dies erfolgte 10 min lang mit einer Parr-Druckbombe mit 750 psi. Der unterbrochene Zellextrakt wurde dann 20 Minunten lang mit 10000 g zentrifugiert, und der Überstand wurde 60 Minuten lang mit 100000 g zentrifugiert. Aliquote Teile (0,25 ml) des Überstands wurden 10 min lang mit oder ohne Medikamente vorinkubiert, danach wurden 10 ul CaCl&sub2; (50 mM) zugesetzt, und die Umsetzung wurde mit 2,5 ul 2,5 mM Arachidonsäure-1-¹&sup4;C eingeleitet (die Rndkonzentration betrug 25 mmol/l, die spezifische Aktivität 20000 dpm/nMol). Nach 3 min langer Inkubation bei 37ºC wurde die Umsetzung durch den Zusatz von 2 Volumina (0,5 ml) eisgekühltem Aceton beendet, und die Probe ließ man 10 min lang auf Eis entproteinisieren, bevor sie 10 min lang bei 1000g zentrifugiert wurde. Der entproteinisierte Überstand wurde mit 2n Ameisensäure auf pH = 3,5 eingestellt und mit 2 Volumina eisgekühltem Ethylacetat extrahiert. Die extrahierten Proben wurden unter Argon getrocknet, erneut in Ethylacetat gelöst und auf Whatman-LK5D Dünnschichtchromatographie-Platten (TLC) aufgebracht. Diese wurden mit dem Lösungsmittelsystem A-9 entwickelt (organische Phase aus Ethylacetat: 2,2,5- Trimethylpentan:Essigsäure:Wasser (110:50:20:10)), das von Hamberg und Samuelsson, J. Biol. Chem., 241, (1966), 257- 263, beschrieben wird. Arachidonsäure, 5-HETE, di-HETE und PGD&sub2; wurden mit dem Autoscanner Berthold LB 2832 mengenmäßig erfaßt.
  • Die Aktivitäten von 5-Lipoxygenase und LTA&sub4;-Synthetase wurden bei den folgenden Bedingungen weiter untersucht. Der Überstand von RBL-1 wurde ein weiteres Mal 60 min lang bei 100000 g zentrifugiert, um die partikelförmige Cyclooxygenase-Aktivität zu entfernen. Die Inkubation der Probe erfolgte bei ähnlichen Bedingungen, wie sie vorstehend beschrieben sind, d.h. 2 mmol/l CaCl&sub2; und 25 umol/l Arachidonsäure-1-¹&sup4;C, jedoch bei einer Inkubationszeit von 5 min bei 5ºC. Bei diesen Bedingungen waren nur die Metaboliten des 5- Lipoxygenase-Weges nachweisbar. 5-HETE und di-HETE wurden mit linearer Geschwindigkeit gebildet, und es wurden wesentliche Mengen des Arachidonsäure-1-¹&sup4;C-Substrats angewendet.
  • Die vom Medikament hervorgerufenen Wirkungen auf die Enzymaktivitäten werden als Konzentration des Medikaments beschrieben, das eine Verzögerung der Metabolit-Synthese von 50% verursacht (IC&sub5;&sub0;). Die Werte sind in den Tabellen 8, 8A, 9 und 9A zusammengefaßt.
    • Bei weiblichen Lewis-Ratten hervorgerufene experimentelle allergische Encephalomyelitis
  • Die Wirkung der Verbindung 1, 5-(4-Pyridyl)-6-(4- fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol, und Indomethacin auf die Paralyse der Hinterbeine bei experimenteller allergischer Encephalomyelitis (hier nachstehend als EAE) bezeichnet, die bei weiblichen Lewis- Ratten hervorgerufen wurde, wurde nach folgendem Protokoll ausgewertet. EAE wird bei weiblichen Lewis-Ratten (Charles River) durch eine einzige intradermale Injektion von 0,1 ml einer encephalitiserzeugenden Emulsion in den Ballen der (linken) Hinterpfote hervorgerufen, wobei diese Emulsion aus gleichen Teilen von 50 Gew.-Teilen eines Homogenats von Rückenmark und Mittelhirn des Meerschweins in 0,5%-igem wäßrigem Phenol und komplettem Freundschen Adjuvans (4 mg/ml abgetötete, getrocknete M. butyricum) bestand. Innerhalb von 9-11 Tagen zeigten die Tiere ein schlaffes Körperende, schwach werdende Hinterbeine und eine Abnahme des Körpergewichtes. Am 16. Tag entwickelten die Tiere eine vollständige Paralyse der Hinterbeine und zeigten eine weitere Abnahme des Körpergewichtes. Jedes Tier, das im Verlaufe dieses Versuches gelähmt wurde, wird als mit entwickelter EAE angesehen, unabhängig davon, ob die Paralyse dauerhaft ist oder nicht. Die Testverbindungen werden am Tag der Injektion beginnend täglich 19 Tage lang verabreicht, abgesehen von den Tagen 5, 6, 12 und 13. Die Wirksamkeit des Medikaments wird bestimmt, indem das Auftreten von EAE (Paralyse) der behandelten Gruppe mit der Kontrollgruppe (Träger) verglichen wurde. Der Wert des signifikanten Unterschiedes zwischen den behandelten Gruppen und den Kontrollgruppen wird durch den Chi-Quadrat-Test mit einer 2x2-Zufallstabelle bestimmt. Die Änderungen des Körpergewichts vom Tage 0 werden mit dem "t"-Student-Test ebenfalls statistisch mit der Kontrollgruppe verglichen. Die Werte sind in Tabelle 11 zusammengefaßt.
    • LTC&sub4;-Synthese durch Human-Monocyten
  • Entsprechend der folgenden Untersuchung wurden die Verbindungen der Formel (IA) auf ihre Fähigkeit untersucht, die Synthese von LTC&sub4; durch Human-Monocyten zu verzögern. Human-Monocyten werden aus dem Gesamtblut hergestellt, das von American Red Cross geliefert wird. Das Blut wurde durch ein Zweistufenverfahren fraktioniert, das die Sedimentation über Ficoll, gefolgt von der Sedimentation über Percoll umfaßt. Die gewonnene Fraktion mononukleärer Zellen bestand aus 80-90% Monocyten, wobei der Rest der Zellen vorwiegend Lymphocyten waren. Die Monocyten wurden mit 1x10&sup6; Zellen pro Vertiefung in eine Costar-Gewebekulturplatte mit 24 Vertiefungen gebracht und konnten 1 Stunde lang bei 37ºC haften. Nichthaftende Zellen wurden durch Waschen entfernt. Die Zellen wurden 3 Stunden lang bei 37ºC mit 1 uM Calcium- Ionophor A23187 stimuliert, wodurch die LTC&sub4;-Synthese eingeleitet wurde. Bei der Auswertung der Medikamente wurden diese den Zellen 30 Minuten vor dem A23187 zugegeben. Die Überstände wurden aufgefangen, durch Zentrifugieren geklärt und zur Untersuchung bei -20ºC gefroren aufbewahrt. Der Gehalt an LTC&sub4; wurde entsprechend der Instruktionen mit einem C-4 (³H) RIA-Gerät für Leukotrien von New England Nuclear bestimmt.
  • Die vom Medikament hervorgerufenen Wirkungen werden als Konzentration des Medikaments beschrieben, das eine 50%-ige Verzögerung der Metabolit-Synthese verursachte (IC&sub5;&sub0;). Die Werte sind in Tabelle 12 zusammengefaßt.
    • II. ERGEBNISSE Die Wirkungen der Verbindung 1 auf die Leukocyten- Infiltration in entzündliche Schädigungen
  • Die Wirkung der Verbindung 1, 5-(4-Pyridyl-6-(4- fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol, auf die Infiltration von Zellen in entzündliche Schädigungen wurde bei verschiedenen Untersuchungssystemen geprüft. Wie es in Tabelle 1 gezeigt ist, wird die Infiltration polymorphkerniger Leukocyten (PMN), die durch intraperitoneeale Injektion von Carrageenan bei Mäusen hervorgerufen wurde, durch die orale Verabreichung der Verbindung 1 deutlich verringert. Diese Verzögerung ist von der Dosis abhängig - bei einem ED&sub5;&sub0;-Wert von 43,9 mg/kg p.o. (oral). Die Inhibitoren für die Leukotrien-Synthese Phenidon (Tabelle 1), NDGA und Dexamethason (Tabelle 2) waren bei diesem Peritonitis-Modell ebenfalls bei der Verzögerung der Infiltration von PMN wirksam. Demgegenüber beeinträchtigten die Cyclooxygenase-Inhibitoren Indomethacin (10 mg/kg, p.o.) und Naproxen (100 mg/kg, p.o.), die organische Goldverbindung Auranofin (2 mg Au/kg, p.o.) und Levamisol (100 mg/kg, p.o.) bei diesem Versuchssystem trotz der Anwendung der nahezu maximalen tolerierbaren Dosen die entzündliche Zellinfiltration nicht (Tabelle 3). Die Verbindung 1 erzeugte auch eine deutliche Verzögerung der Infiltration von polymorphkernigen Leukocyten in entzündliche Schädigungen durch Lufttaschen bei Ratten, die von Carrageenan hervorgerufen wurden (Tabelle 4). Die Verringerung der Infiltration von PMN wurde von einer relativen Zunahme der Zahl der mononukleären Zellen begleitet. Die Verringerung der PMN-Zahl und des Verhältnisses PMN:mononukleäre Zellen wurde auch von Phenidon (100 mg/kg, p.o.) und einer hohen Dosis von Indomethacin (5 mg/kg, p.o.) hervorgerufen. Im Gegensatz zum Carrageenan-Modell bei der Maus war dieses Untersuchungssystem für die entzündungshemmende Wirkung von Indomethacin empfindlich.
    • Die Wirkung der Verbindung 1 auf eine von Arachidonsäure hervorgerufene Entzündung
  • Als Beitrag zur Definition der entzündungshemmenden Eigenschaften der Verbindung 1 5-(4-Pyridyl)-6-(4- fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol wurden mit Arachidonsäure entzündliche Schädigungen hervorgerufen. Wie es in Tabelle 5 gezeigt ist, verringerten die Verbindung 1 und Phenidon die Infiltration von PMN und mononukleären Zellen in die von Arachidonsäure hervorgerufene Entzündung in der Lufttasche bei einer Ratte beträchtlich, Indomethacin hatte jedoch keinen signifikanten Einfluß auf die Zellinfiltration. Eine weitere Auswertung der entzündungshemmenden Wirkung der Verbindung 1 wurde bei Modellen von mit Arachidonsäure hervorgerufenen Ödemen bei Mäusen und Ratten erreicht. Es zeigte sich, daß die ödematöse Reaktion im Ohr der Maus auf Arachidonsäure für Mittel empfindlich ist, die sowohl von Lipoxygenase als auch Cyclooxygenase erzeugte Mittler hemmen oder die die Enzymaktivität von Lipoxygenase, jedoch nicht von Cyclooxygenase selektiv hemmen. Die entzündliche Reaktion in den Pfoten von Ratten, die durch die Injektion von Arachidonsäure hervorgerufen wurde, wurde sowohl durch die Verbindung l als auch Phenidon, jedoch nicht durch Indomethacin deutlich verzögert (Tabelle 6). In ähnlicher Weise erzeugte die Verbindung 1 eine deutliche Verzögerung der ödematösen Reaktion, die normalerweise 1 Stunde nach der Anwendung von 2 mg Arachidonsäure im Ohr sichtbar war (ED&sub5;&sub0; 19,5 mg/kg, p.o.). Die entzündungshemmende Wirkung der Verbindung 1 ist bei diesem Versuch größer als bei Phenidon (ED&sub5;&sub0; = 44,0 mg/kg, p.o.) und bei Dexamethason, das nur schwach wirkend war. Die Cyclooxygenase-Inhibitoren Indomethacin (10 mg/kg, p.o.), Ibuprofen (250 mg/kg, p.o.) und Naproxen (100 mg/kg, p.o.) zeigten bei diesem Versuch trotz der Verwendung der nahezu höchsten tolerierbaren Dosis keine nachweisbare entzündungshemmende Wirkung (Tabelle 7). Tabelle 7A zeigt die Ergebnisse der Prüfung anderer Verbindungen der Formel (IA) bei der Untersuchung der von Arachidonsäure hervorgerufenen Schwellung des Ohrs. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Formel (IA) die entzündungshemmende Wirkung bei einem Versuch aufweisen, bei dem die selektiven Cyclooxygenase-Inhibitoren diese Wirkung nicht zeigen.
  • Insgesamt zeigen diese Erkenntnisse, daß die Verbindung 1 ein starker Inhibitor der zellulären als auch der ödematösen Entzündungsreaktionen bei Ratten und Mäusen ist. Diese entzündlichen Reaktionen wurden auch durch Mittel verzögert, die die Lipoxygenase-Aktivität verzögern, jedoch nicht von selektiven Cyclooxygenase-Inhibitoren.
    • Wirkung der Verbindung 1 auf den Arachidonsäure-Metabolismus
  • Die Bildung des 5-Lipoxygenase-Produktes 5-HETE und die Bildung des Cyclooxygenase-Produktes PGD&sub2; durch Zellextrakte von RBL-1 läßt sich unterscheiden, dies zeigt sich durch die Verzögerung der PGD&sub2;-Synthese durch Indomethacin (IC&sub5;&sub0; = 2,5 uM) und die Verzögerung der 5-HETE-Synthese durch Phenidon (IC&sub5;&sub0; = 10 uM) (Tabelle 8). Die Bildung beider Enzymprodukte wurde jedoch durch die Verbindung 1 mit IC&sub5;&sub0;- Werten von 75 uM und 100 uM für 5-HETE bzw. PGD&sub2; verzögert. Die Wirkung der anderen Verbindungen der Formel (IA) bei der Verzögerung von 5-HETE ist in Tabelle 8A aufgeführt; diese zeigt, daß die Verbindungen der Formel (IA) Inhibitoren des 5-Lipoxygenase-Weges sind, dies wird durch ihre Fähigkeit zur Verzögerung von 5-HETE - ein Produkt des 5-Lipoxygenase- Weges - deutlich.
  • Weitere Versuche mit einem löslichen Extraktpräparat von RBL-1 Zellen, die nur die Lipoxygenase-Aktivität enthielten (di-HETE-Synthese durch RB1-Zellen) bestätigte die Verzögerungswirkungen der Verbindung 1 bei der Bildung Eicosanoid (IC&sub5;&sub0; = 7,5 uM) (Tabelle 9). Indomethacin war bei Konzentrationen bis zu 10&supmin;&sup4;m inaktiv.
  • Tabelle 9A zeigt die Untersuchung der Verbindungen der Formel (IA) auf ihre Fähigkeit, die Aktivität von 5- Lipoxygenase zu verzögern. Die in Tabelle 9A aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Formel (IA) eine verzögernde Wirkung für den 5-Lipoxygenase-Weg besitzen, dies zeigt sich durch ihre Fähigkeit, die Bildung von di- HETE - ein Produkt des 5-Lipoxygenase-Weges - zu verzögern.
  • Die Synthese von PGE&sub2; durch Entzündungs-Makrophagen wird durch die Verbindung 1, 5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3- dihydroimidazo[2,1-b]thiazol, verzögert (Tabelle 10). Der IC&sub5;&sub0;-Wert von 0,7 uM ist bei diesem Versuch mit dem vergleichbar, den die steroidfreien entzündungshemmenden Mittel Ibuprofen und Naproxen zeigen (IC&sub5;&sub0; = 0,5 uM bzw. 1,8 uM) und größer als der von Indomethacin (IC&sub5;&sub0; = 0,04 uM).
  • Phenidon erwies sich bei der Verzögerung der PGE&sub2;- Synthese durch Entzündungs-Makrophagen als weniger wirksam (IC&sub5;&sub0; = 28 uM).
    • Wirkung der Verbindung 1 auf die Paralyse der Hinterbeine bei der bei weiblichen Lewis-Ratten hervorgerufenen experimentellen allergischen Encephalomyelitis
  • Wie in Tabelle 11 gezeigt, war die Verbindung 1 bei der Verzögerung der experimentellen allergischen Encephalomyelitis (EAE) bei Ratten wirksam, Indomethacin jedoch nicht.
    • Untersuchung der Unterdrückung von LTC&sub4;
  • Wie in Tabelle 12 gezeigt, waren die Verbindungen der Formel (IA) bei der Verzögerung der LTC&sub4;-Synthese durch Human-Monocyten wirksam. Diese Werte bestätigen die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (IA), den 5- Lipoxygenase-Weg zu verzögern, dies zeigt sich durch deren Fähigkeit, LTC&sub4; - ein Produkt des 5-Lipoxygenase-Weges - zu unterdrücken.
  • Wie es aus Tabelle 7A ersichtlich ist, verhindern nicht alle Verbindungen der Formel (IA) die von Arachidonsäure hervorgerufene Schwellung des Ohrs deutlich, diese nicht signifikanten Inhibitoren für die Schwellung des Ohrs verzögerten jedoch die Synthese von 5-HETE durch den mit Hochgeschwindigkeit zentrifugierten Überstand von RBL-1 (Tabelle 8A), die Synthese von di-HETE durch den mit hoher Geschwindigkeit zentrifugierten Überstand von RBL-1 (Tabelle 9A) und/oder die Synthese von LTC&sub4; durch Human-Monocyten (Tabelle 12) deutlich, dies weist darauf hin, daß diese Verbindungen Inhibitoren für den 5-Lipoxygenase-Weg sind. TABELLE 1 Infiltration von polymorphkernigen Leukozyten in Stellen mit einer von Carrageenan hervorgerufenen Entzündung Behandlung a PMN x 10&supmin;&sup5;/ml (Durchschn ± SD) Veränderung % Träger Verbindung 1* Phenidon
  • a Die Mäuse wurden eine Stunde vor der intraperitonalen Injektion von Carrageenan mit den gezeigten Verbindungen vorbehandelt, und die zellinflitration wurde zwei Stunden später wie in den Verfahren beschrieben gemessen. Die Werte zeigen Durchschnittswerte (± SD), die von Messungen von 5 Tieren in jeder Behandlungsgruppe stammen.
  • b Statistisch signifikant: P < 0,001.
  • c Statistisch signifikant: P < 0,01.
  • d Statistisch signifikant: P < 0,05.
  • e Nicht signifikant.
  • * 5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1- b]thiazol TABELLE 2 Infiltration von polymorphkernigen Leukozyten in Stellen mit einer von Carrageenan hervorgerufenen Entzündung Behandlung a PMN x 10&supmin;&sup5;/ml (Durchschn ± SD) Veränderung % Versuch Träger. p.o. Dexamethason
  • a Die Mäuse wurden eine Stunde vor der intraperitonalen Injektion von Carrageenan mit den gezeigten Verbindungen vorbehandelt, und die Zellinflitration wurde zwei Stunden später wie in den Verfahren beschrieben gemessen. Die Werte zeigen Durchschnittswerte (± SD) die von Messungen von 5 Tieren in jeder Behandlungsgruppe stammen.
  • b Statistisch signifikant bei P < 0,001.
  • c Statistisch signifikant bei P < 0,01. TABELLE 3 Infiltration von polymorphkernigen Leukozyten in Stellen mit einer von Carrageenan hervorgerufenen Entzündung Behandlung a Dosierung mg/kg, p.o. PMN x 10&supmin;&sup5;/ml (Durchschn ± SD) Veränderung % Indomethacin Naproxen Levamisol Auranofin
  • a Die versuche wurden mit dem in Tabelle 1 beschriebenen Protokoll durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen Durchschnittswerte (± SD), die von Messungen bei 5 Tieren/Gruppe stammen. Die Kontrollwerte für diese versuche lagen im Bereich von 7,8 ± 2,59 bis 11,49 ± 3,56 PNM x 10&supmin;&sup5;/ml
  • b Statistisch nicht signifikant. TABELLE 4 Von Carrageenan hervorgerufene Zellinfiltration in eine "Lufttasche" bei Ratten a Behandlung Exsudat Volumen (ml) Zellinfiltration (gesamt x 10&supmin;&sup6;) PMN/MN-Verhältnis Kontrolle Phenidon Verbdg. 1* Indomethacin
  • a Die Zellinfiltration wurde 3 Stunden nach der Injektion von Carrageenan in die vorgeformte Lufttasche gemessen, wie es in den verfahren beschrieben ist. Die Ergebnisse zeigen Durchschnittswerte (± SD), die von Messungen bei 8 Tieren stammen.
  • b Polymorphkernige Leukozyten.
  • c mononukleäre Leukocyten
  • d Statistisch signifikant bei P < 0,01.
  • e Statistisch signifikant bei P < 0,05.
  • * 5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1- b]thiazol TABELLE 5 Von Arachidonsäure hervorgerufene Zellinfiltration in eine "Lufttasche" bei Katten a Behandlung Exsudat Volumen (ml) Zellinfiltration (gesamt x 10&supmin;&sup6;) PMN/MN-Verhältnis Kontrolle Verbdg. 1* Phenidon Indomethacin
  • aDie Zellinfiltration wurde 3 Stunden nach der Injektion von Arachidonsaure in die vorgeformte Lufttasche gemessen, wie es in den verfahren beschrieben ist. Die Ergebnisse zeigen Durchschnittswerte (± SD), die von Messungen bei 6 bis 8 Tieren stammen.
  • b Polymorphkernige Leukozyten. -
  • c mononukleäre Leukozyten
  • d Statistisch signifikant bei P < 0,01.
  • e Statistisch signifikant bei P < 0,05.
  • * 5-< 4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1- b]thiazol TABELLE 6 Von Arachidonsäure hervorgerufenes Ödem in der Pfote einer Ratte a Behandlung Änderg. d. Vol. d. Pfote (% Hemmung) Kontrolle Verbdg. 1* Phenidon Indomethacin
  • a Die Tiere wurden eine Stunde vor der Injektion von Arachidonsaure in die Fußsohle mit den gezeigten Verbindungen behandelt. Die Ergebnisse zeigen Durchschnittswerte (± SD), die von Messungen bei 8 Tieren stammen, die 2 Stunden nach der Injektion von Arachidonsaure abgelesen wurden.
  • b Statistisch signifikant bei p < 0,01.
  • * 5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1- b]thiazol TABELLE 7 Von Arachidonsaure hervorgerufene Entzündung des Ohrs der Maus a Behandlung Dosis (mg/kg, p.o.) Zunahme der Dicke im Ohr bei 1 Stunde (x10&supmin;³ cm) Veränderg. % Verbindung 1* Phenidon Dexamethason Indomethacin Naproxen Ibuprofen
  • a Die Verbindungen wurden 15 Minuten (die Vorbehandlung mit Dexamethason erfolgte bei 2 Stunden) vor der Anwendung von Arachidonsäure im Ohr verabreicht, wie es in den Verfahren beschrieben ist. Die Ergebnisse zeigen Durchschnittswerte (± SD), die von Messungen bei 5 Tieren stammen. Die Kontrollwerte für diese Versuche lagen im Bereich von 28,1 ± 0,8 bis 30,0 ± 1,3.
  • b Statistisch signifikant bei P < 0,001.
  • c Statistisch signifikant bei P < 0,05.
  • * 5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1- b]thiazol TABELLE 7A Von Arachidonsaure hervorgerufene Entzündung des Ohrs Verb. Nummer Hemmung d. Schwellg. d. Ohrs 4-Pyridiyl 4-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl 4-(Piperidin-1-yl)phenyl 4-Fluorphenyl 4-Diethylaminophenyl 4-Cyanophenyl 4-Trifluormethylphenyl 3,4-(Methylendioxy)phenyl 4-Ethylaminophenyl 4-Methoxyphenyl 2-Pyridyl 4-(1-Propylamino)phenyl 3,4-(Methyldioxy)phenyl 4-Dimethylaminophenyl TABELLE 7A (Fortsetzung) Verb. Nummer Hemmung d. Schwellg. d. Ohrs 4-Fluorphenyl 4-Fluormethylphenyl 4-Pyridiyl 4-Methylthiophenyl Phenyl 4-Methylphenyl 4-(Prop-2-en-1-oxy)phenyl 4-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl 3,4,5-Trimethoxyphenyl 4-Methoxyphenyl 4-Hydroxyphenyl 4-Aminophenyl N-Ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl N-Phenylcarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl 4-Fluorphenyl(hydrat) 4-Trifluormethylphenyl(hydrat) 4-Acetamidophenyl
  • A) Bei 50 mg/kg s.c. oder i.p. untersucht, wenn es nicht als orale Dosis (p.o.) gekennzeichnet ist.
  • B) * = p< 0,05, ** = p< 0,01, ***p< 0,001, NS = nicht signifikant, NT = nicht geprüft
  • C) In allen Verbindung sind B und C ein H-Atom TABELLE 8 Aktivitäten von Cyclooxygenase und 5-Lipoxygenase in RBL-1 Zellen a Behandlung Cyclooxygenase 5-Lipoxygenase Verbindung 1* Phenidon Indomethacin inaktiv
  • a Die Aktivitäten der Enzyme wurden durch die Menge an PGD&sub2; und 5-HETE gemessen, die von mit ¹&sup4;C-markierter Arachidonsäure synthethisiert wurde, die in den Uberstand der RBL-1 Zellen mit 10000 g inkubiert wurde, wie es in den Verfahren beschrieben ist.
  • * 5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1- b]thiazol TABELLE 8A Wirkung der Verbindung der Formel (IA) auf die Synthese von 5-HETE Formel (IA)(E) Verb. Nummer 5-HETE (A) IC&sub5;&sub0; (uM) 4-Pyridyl 4-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl 4-(Piperidin-1-yl)phenyl 4-Fluorphenyl 3,4-(Methylendioxy)phenyl 4-Diethylaminophenyl 4-Dimethylaminophenyl 4-Cyanophenyl 4-Trifluormethylphenyl 3,4-Methylendioxyphenyl 4-Ethylaminophenyl 4-Methoxyphenyl 2-Pyridyl 4-(1-Propylamino)phenyl 4-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl 4-(Piperidin-1-yl)phenyl TABELLE 8A (Fortsetzung) Verb. Nummer 5-HETE (A)(B) IC&sub5;&sub0; (uM) 4-Pyridyl 4-Fluorphenyl 4-Fluormethylphenyl 4-Methylthiophenyl Phenyl 4-Methylphenyl 4-(Prop-2-en-1-oxy)phenyl 4-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl 3,4,5-Trimethoxyphenyl 4-Methoxyphenyl 4-Hydroxyphenyl 4-Aminophenyl N-Ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl N-Phenylcarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl 4-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl 4-Fluorphenyl(hydrat) 4-Trifluormethylphenyl(hydrat) 4-Acetamidophenyl
  • A) IC&sub5;&sub0;, bei der Synthese von 5-HETE durch den RBL-1-Überstand (mit hoher Geschwindigkeit zentrifugiert) bestimmt.
  • B) NT = nicht geprüft
  • C) Hemmung 46% bei 10 uM
  • D) Hemmung 35 bis 40% bei 10 uM
  • E) Bei allen Verbindung sind B und C ein H-Atom TABELLE 9 Synthese von di-HETE und 5-HETE durch den überstand der RBL-l Zellen (mit hoher Geschwindigkeit zentrifugiert)a Behandlung di-HETE 5-HETE Kontrolle Verbindung 1*
  • a Die Aktivitäten der Enzyme wurden durch die Synthese von 5-HETE und di-HETE aus mit ¹&sup4;C-markierter Arachidonsäure gemessen, die mit dem mit hoher Geschwindigkeit zentrifugierten Überstand der RBLI Zellen inkubiert wurde (zu Einzelheiten siehe Verfahren). Die Ergebnisse zeigen Durchschnittswerte (±SD), die von Messungen von 4 Analysen von Wiederholungsversuchen stammen.
  • b Statistisch signifikant von der Kontrolle bei P < 0f 01.
  • * 5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1- b]thiazol TABELLE 9A Wirkung der Verbindung der Formel (IA) auf die Aktivität von Lipoxygenase (d-HETE-Synthese) Formel (IA)(c) Verb. Nummer 4-Pyridyl 4-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl 4-(Piperidin-1-yl)phenyl 4-Fluorphenyl 3,4-(Methylendioxy)phenyl 4-Diethylaminophenyl 4-Dimethylaminophenyl 4-Cyanophenyl 4-Trifluormethylphenyl 3,4-Methylendioxyphenyl 4-Ethylaminophenyl 4-Methoxyphenyl 2-Pyridyl 4-(1-Propylamino)phenyl 4-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl 4-(Piperidin-1-yl)phenyl 4-Fluorphenyl(hydrat) TABELLE 9A (Fortsetzung) Verb. Nummer 4-Trifluomethylphenyl 4-Pyridyl 4-Fluorphenyl 4-Fluormethylphenyl 4-Methylthiophenyl Phenyl 4-Methylphenyl 4-(Prop-2-en-1-oxy)phenyl 4-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl 3,4,5-Trimethoxyphenyl 4-Methoxyphenyl 4-Hydroxyphenyl 4-Aminophenyl N-Ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl N-Phenylcarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl 4-Trifluormethylphenyl(hydrat)
  • A) IC50, bei der Synthese von di-HETE durch den RBL-1-Überstand (mit hoher Geschwindigkeit zentrifugiert) bestimmt.
  • B) NT = nicht geprüft
  • C) Bei jeder Verbindungen sind B und C ein H-Atom TABELLE 10 Wirkung der Verbindung 1*, Indomethacin, Ibuprofen, Naproxen und Phenidon auf die Synthese von PGE&sub2; durch peritoneale Exsudatzellen von Mäusen Verbindung IC&sub5;&sub0; (uM) Verbindung 1* Indomethacin Ibuprofen Naproxen Phenidon
  • a Die Freisetzung von PGE&sub2; wurde durch RIA bei zellfreien Überstanden von mit LPS stimulierten mit C. parvum ausgelösten peritonealen Exsudatzellen gemessen, wie es in den Verfahren beschrieben ist.
  • * 5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1- b]thiazol TABELLE 11 Paralyse der Hinterbeine bei der experimentellen allergischen Encephalomyelitis, die bei weiblichen Lewis-Ratten hervorgerufen wurde PARALYSE D. HTNTERBEINE - KUMULATIVE HÄUFIGKEIT TAG VERBINDUNG (DOSIS)*** Verbindung 1* INDOMETHACIN METHOTREXAT Kontrolle
  • * 5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1- b]thiazol
  • ** Von der Kontrolle deutlich verschieden (p< 0,01)
  • *** mg/kg/TAg, p.o., Tage 0-4, 7-11, 14-18 TABELLE 12 Wirkung der Verbindung der Formel (IA) bei der Hemmung der LTC&sub4;-Synthese) Formel (IA)(D) Verb. Nummer 4-Pyridyl 4-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl 4-(Piperidin-1-yl)phenyl 4-Fluorphenyl 3,4-(Methylendioxy)phenyl 4-Diethylaminophenyl 4-Dimethylaminophenyl 4-Cyanophenyl 4-Trifluormethylphenyl 3,4-Methylendioxyphenyl 4-Ethylaminophenyl 4-Methoxyphenyl 4-(1-Propylamino)phenyl 4-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl 4-(Piperidin-1-yl)phenyl 4-Fluorphenyl(hydrat) TABELLE 12. (Fortsetzung) Verb. Nummer 4-Trifluomethylphenyl 2-Pyridyl 4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 4-Fluormethylphenyl 4-Methylthiophenyl Phenyl 4-Methylphenyl 4-Trifluormethylphenyl(hydrat) 4-(Prop-2-en-1-oxy)phenyl 4-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl 3,4,5-Trimethoxyphenyl 4-Acetamidophenyl
  • A) NT = nicht geprüft, NS = nicht signifikant
  • B) IC&sub5;&sub0;, bei der LTB&sub4;-Synthese durch Human-Monocyten bestimmt
  • C) Durchschnittswert auf der Basis von 4 getrennten Versuchen
  • D) Bei jeder Verbindung sind B und C ein H-Atom
    • BEISPIELE VON ZUSAMMENSETZUNGEN BEISPIEL A - ZUSAMMENSETZUNG IN FORM EINER KAPSEL
  • Das erfindungsgemäße Medikament in Form einer Kapsel wird hergestellt, indem eine standardgemäße zweistückige harte Gelatinekapsel mit 50 mg der Verbindung der Formel (IC) in Pulverform, 110 mg Lactose, 32 mg Talcum und 8 mg Magnesiumstearat gefüllt wird.
    • BEISPIEL B - INJIZIERBARE PARENTERALE ZUSAMMENSETZUNG
  • Das erfindungsgemäße Medikament in einer Form, die für die Verabreichung durch Injektion geeignet ist, wird durch Rühren von 1,5 Gew.-% einer Verbindung der Formel (IC) in 10 Vol.-% Propylenglycol und Wasser hergestellt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.
    • BEISPIEL C - ZUSAMMENSETZUNG IN FORM EINER SALBE
  • Verbindung der Formel (IC) 1,0 g
  • Weißes weiches Paraffin auf 100,0 g
  • Die Verbindung der Formel (IC) wird in einem geringen Volumen des Trägers dispergiert und allmählich in die Masse des Trägers eingearbeitet, wodurch ein glattes homogenes Produkt hergestellt wird. Mit dieser Dispersion werden dann zusammenfaltbare Metallröhrchen gefüllt.
    • BEISPIEL D - ZUSAMMENSETZUUNG IN FORM EINER CREME ZUR ÖRTLICHEN ANWENDUNG
  • Verbindung der Formel (IC) 1,0 g
  • Polawax GP 200 20,0 g
  • Lanolin, wasserfrei 2,0 g
  • Weißes Bienenwachs 2,5 g
  • Methylhydroxybenzoat 0,1 g
  • Destilliertes Wasser auf 100,0 g
  • Polawax, Bienenwachs und Lanolin wurden miteinander auf 60ºC erwärmt. Eine Methylhydroxybenzoat-Lösung wird zugesetzt und durch Rühren mit hoher Geschwindigkeit wird die Homogenisierung erreicht. Die Temperatur kann dann auf 50ºC absinken. Dann wird die Verbindung der Formel (IC) zugegeben und gründlich dispergiert, und das Medikament kann sich unter Rühren mit geringer Geschwindigkeit abkühlen.
    • BEISPIEL E -ZUSAMMENSETZUNG IN FORM EINER LOTION ZUR ÖRTLICHEN ANWENDUNG
  • Verbindung der Formel (IC) 1,0 g
  • Sorbitanmonolaurat 0,6 g
  • Polysorbat 20 0,6 g
  • Cetostearylalkohol 1,2 g
  • Glycerin 6,0 g
  • Methylhydroxybenzoat 0,2 g
  • Gereinigtes Wasser BP auf 100,00 ml
  • Methylhydroxybenzoat und Glycerin werden in 70 ml Wasser mit 75ºC gelöst. Sorbitanmonolaurat, Polysorbat 20 und Cetostearylalkohol werden miteinander bei 75ºC geschmolzen und der wäßrigen Lösung zugegeben. Die entstandene Emulsion wird hornogenisiert, kann unter ständigem Rühren abkühlen und die Verbindung der Formel (IC) wird als Suspension im restlichen Wasser zugegeben. Die ganze Suspension wird gerührt, bis sie homogenisiert ist.
    • BEISPIEL F - ZUSAMMENSETZUNG IN FORM VON AUGENTROPFEN
  • Verbindung der Formel (IC) 0,5 g
  • Methylhydroxybenzoat 0,01 g
  • Propylhydroxybenzoat 0,04 g
  • Gereinigtes Wasser BP auf 100,00 ml
  • Methyl- und Propylhydroxybenzoat werden in 70 ml gereinigtem Wasser bei 75ºC gelöst, und die entstandene Lösung läßt man abkühlen. Danach wird die Verbindung der Formel (IC) zugegeben, und die Lösung wird mit gereinigtem Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Die Lösung wird sterilisiert, indem sie durch einen Membranfilter (Porengröße 0,22 umm) filtriert wird, und wird aseptisch in geeignete sterile Behälter verpackt.
    • BEISPIEL G - ZUSAMMENSETZUNG ZUR VERABREICHUNG DURCH INHALATION
  • Für einen Aerosolbehälter mit einem Fassungsvermögen von 15-20 ml: 10 mg der Verbindung der Formel (IC) werden mit 0,1-2,0% eines Gleitmittels, z. B. Span 85 oder Oleinsäure, gemischt, und dieses Gemisch wird in einem Treibgas (ca), z. B. Freon, vorzugsweise ein Gemisch aus Freon 114 und Freon 12, dispergiert und in einen geeigneten Aerosolbehälter gegeben, der für die Verabreichung durch intranasale oder orale Inhalation geeignet ist.
    • BEISPIEL H - ZUSAMMENSETZUNG ZUR VERABREICHUNG DURCH INHALATION
  • Für einen Aerosolbehälter mit einem Fassungsvermögen von 15-20 ml: Man löst 10 mg der Verbindung der Formel (IC) in Ethanol (6-8 ml), gibt 0,1-2,0% eines Gleitmittels, z. B. Span 85 oder Oleinsäure, zu und dispergiert dies in einem Treibgas (ca), z. B. Freon, vorzugsweise ein Gemisch aus Freon 114 und Freon 12, und gibt das Ganze in einen geeigneten Aerosolbehälter, der für die Verabreichung durch intranasale oder orale Inhalation geeignet ist.

Claims (14)

1. Verbindung der Formel (IB), beschrieben durch die Struktur
wobei:
A eine Methylen- oder 1,2-Ethandiylgruppe, gegebenenfalls mit einer Methyl-, Ethyl- oder gem-Dimethylgruppe substituiert, darstellt;
C ein H-Atom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine gem-Dimethylgruppe darstellt; und
I. einer der Reste Ra oder Rb gewählt werden muß aus:
einer 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridylgruppe, einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N- (Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest, einer Cyanogruppe, einem 2,2,2-Trihalogenethoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido-, N-(C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Rest oder einer Prop-2-en- 1-oxy-Gruppe gewählt wird, einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; und der andere der Reste Ra oder Rb gewählt wird aus:
1) einer Pyridylgruppe;
2) einer Phenylgruppe;
3) einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, einem Halogenatom, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Cyanogruppe oder einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
4) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest gewählt werden oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; oder
5) einer 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe;
mit der Maßgabe, daß:
(a) wenn einer der Reste Ra oder Rb eine 4- Fluorphenylgruppe darstellt, der andere aus einer Pyridylgrup-pe oder einem Phenylrest, der in 4-Stellung mit einem 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe substituiert ist, gewählt werden muß;
(b) Ra und Rb nicht beide einen Phenylrest, der in 2-, 3-, 5- oder 6-Stellung mit einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino- oder 4- N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest substituiert ist, darstellen;
(c) wenn einer der Reste Ra oder Rb einen disubstituierten Phenylrest darstellt, der andere eine 4-Pyridylgruppe sein muß;
(d) wenn einer der Reste Ra oder Rb eine Cyanophenylgruppe darstellt, der andere eine Cyanophenyl- oder eine 4-Pyridylgruppe sein muß;
(e) Ra und Rb nicht beide eine 3-Pyridyl- oder 2-Pyridylgruppe darstellen; oder
II. einer der Reste Ra oder Rb eine Pyridylgruppe darstellt und der andere gewählt wird aus:
(a) einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer CF&sub3;- Gruppe, einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest, einer Prop- 2-en-1-oxy-Gruppe oder einem 2,2,2-Trihalogenethoxyrest gewählt wird;
(b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich sind und aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy- C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1- oxy- oder Hydroxygruppe gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; oder
(c) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten nicht gleich sind und unabhängig aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaminorest, einer Nitrogruppe, einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-N- (C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Aminogruppe oder einein N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)- Rest gewählt werden; oder
(d) einem disubstituierten Phenylrest, wobei einer der Substituenten einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, einen 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder eine Prop-2-en-1-oxy-Gruppe darstellen muß und der andere Substltuent unabhängig davon aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N- (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-N-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Aminogruppe oder einem N- (Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
mit der Maßgabe, daß:
(1) wenn Ra eine 2- oder 3-Pyridylgruppe und Rb einen monosubstituierten Phenylrest darstellt, der Substituent nicht aus einem Bromatom, einem Iodatom, einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonylrest gewählt wird;
(2) wenn Ra eine 2- oder 3-Pyridylgruppe und Rb einen disubstituierten Phenylrest darstellt, die Disubstituenten beide nicht aus einem Bromatom, einem Iodatom, einer Amino-, Nitro-, Hydroxygruppe oder einem (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Rest gewählt werden;
(3) wenn Rb eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe und Ra einen monosubstituierten Phenylrest darstellt, die Substituenten nicht aus einem Bromatom, einem Iodatom, einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl- oder einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonylrest gewählt werden; und
(4) wenn Rb eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe und Ra einen disubstituierten Phenylrest darstellt, die Substituenten beide nicht aus einem Bromatom, einem Iodatom, einer Amino-, Nitro-, Hydroxygruppe, einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)- N-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Rest gewählt werden,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei:
(a) Ra eine 4-Pyridylgruppe, Rb eine 4-Fluorphenylgruppe, C ein H-Atom und A eine CH&sub2;-Gruppe darstellt; oder
(b) Rb eine 4-Methoxyphenylgruppe, Ra eine 4-Pyridylgruppe, C ein H-Atom und A eine CH&sub2;-Gruppe darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (IC) beschrieben durch die Struktur:
wobei:
A eine Methylen- oder eine, gegebenenfalls mit einer Methyl-, Ethyl- oder gem-Dimethylgruppe substituierte 1,2- Ethandiylgruppe, darstellt und C ein H-Atom, eine Methyl-, Ethyl- oder gem-Dimethylgruppe darstellt;
I. einer der Reste Rc oder Rd gewählt werden muß aus:
einer 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridylgruppe, einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N- (Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl) -Rest, einer Cyanogruppe, einem 2,2,2-Trihalogenethoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido-, N-(C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Rest oder einer Prop-2-en- 1-oxy-Gruppe gewählt wird, oder einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, und der andere der Reste Rc oder Rd gewählt wird aus:
1) einer Pyridylgruppe;
2) einer Phenylgruppe,
3) einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, einem Halogenatom, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Cyanogruppe oder einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
4) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest gewählt werden oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; oder
5) einer 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe;
mit der Maßgabe, daß:
(a) wenn einer der Reste Rc oder Rd eine 4- Fluorphenylgruppe darstellt, der andere aus einer Pyridylgruppe oder einem Phenylrest, der in 4-Stellung mit einem 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder einer Prop-2-en-1-oxy- Gruppe substituiert ist, gewählt werden muß;
(b) Rc und Rd nicht beide einen Phenylrest, der in 2-, 3-, 5- oder 6-Stellung mit einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino- oder 4- N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest substituiert ist, darstellen;
(C) wenn einer der Reste Rc oder Rd einen disubstituierten Phenylrest darstellt, der andere eine 4-Pyridylgruppe sein muß;
(d) wenn einer der Reste Rc oder Rd eine Cyanophenylgruppe darstellt, der andere eine Cyanophenylgruppe oder eine 4-Pyridylgruppe sein muß;
(e) wenn Rd einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido- oder einen N- (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Rest darstellt, Rc eine 4-Pyridylgruppe sein muß;
(f) Rc und Rd nicht beide eine 3-Pyridyl- oder 2-Pyridylgruppe darstellen; oder
II. wenn einer der Reste Rc oder Rd eine Pyridylgruppe darstellt, der andere gewählt wird aus:
(a) einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer CF&sub3;- Gruppe, einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe oder einem 2,2,2- Trihalogenethoxyrest gewählt wird;
(b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich sind und aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1- oxy-Gruppe gewählt werden oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
(c) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten nicht gleich sind und unabhängig aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino- oder N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt werden, oder
(d) einem disubstituierten Phenylrest, wobei einer der Substituenten einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, einen 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder eine Prop-2-en-1-oxy-Gruppe darstellen muß und der andere Substituent unabhängig davon aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N- (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Aminogruppe oder einem N- (Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
mit der Maßgabe, daß:
(1) wenn Rc eine 2- oder 3-Pyridylgruppe darstellt und Rd einen monosubstituierten Phenylrest, der Substituent nicht aus einem Bromatom, einem Iodatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonylrest gewählt wird;
(2) wenn Rc eine 2- oder 3-Pyridylgruppe darstellt und Rd einen disubstituierten Phenylrest, die Disubstituenten beide nicht aus einem Brom- oder Iodatom gewählt werden;
(3) wenn Rd eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe darstellt und Rc einen monosubstituierten Phenylrest, die Substituenten nicht aus einem Bromatom, einem Iodatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylsulfonylrest gewählt werden; und
(4) wenn Rd eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe darstellt und Rc einen disubstituierten Phenylrest, die Substituenten beide nicht aus einem Brom- oder Iodatom gewählt werden;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
4. Arzneimittel, das einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel und eine wirksame, nicht- toxische, den 5-Lipoxygenase-Weg inhibierende Menge einer Verbindung der Formel (IC), definiert gemäß Anspruch 3, umfaßt.
5. Mittel nach Anspruch 4, in einer Einheitsdosisform zur örtlichen, parenteralen, oralen oder Inhalierungsverabreichung.
6. Verbindung der Formel (IC) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, definiert gemäß Anspruch 3, zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis beim Tier.
7. Verwendung einer Verbindung bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer mit dem 5-Lipoxygenase-Weg zusammenhängenden Erkrankung anders als, oder zusätzlich zu, rheumatoider Arthritis, Rheumatismus, Entzündung oder jedes anderen von Cyclooxygenase hervorgerufenen Krankheitszustands, wobei die Verbindung die Formel (IA) aufweist:
wobei:
A und C gemäß Anspruch 1 definiert sind;
I. wenn X eine CH&sub2;- oder S(O)n-Gruppe darstellt und n den Wert 0, l oder 2 hat, die Reste R¹ und R unabhängig voneinander gewählt werden aus:
(a) einer Pyridylgruppe, mit der Maßgabe, daß, wenn einer oder beide der Reste R und R¹ eine Pyridylgruppe darstellen, X keine CH&sub2;-Gruppe ist;
(b) einer Phenylgruppe;
(c) einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, einem Halogenatom, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Cyanogruppe oder einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
(d) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
(e) einer 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe;
oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, unter der Maßgabe, daß
(1) wenn X eine CH&sub2;-Gruppe darstellt, beide Reste R und R¹ keinen Phenylrest darstellen, der in 2- oder 6-Stellung mit einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino- oder (Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest substituiert ist;
(2) wenn einer der Reste R oder R¹ eine Cyanophenylgruppe darstellt, der andere eine Cyanophenylgruppe oder eine 4-Pyridylgruppe darstellen muß;
(3) wenn X eine S(O)n-Gruppe darstellt und R oder R¹ einen Phenylrest, der in 2-, 3-, 5- oder 6-Stellung mit einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino- oder N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest substituiert ist, der andere eine 4-Pyridylgruppe darstellen muß; oder
II. wenn X eine CH&sub2;-Gruppe darstellt und einer der Reste R oder R¹ eine Pyridylgruppe, wird der andere gewählt aus:
(a) einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-Rest, einer CF&sub3;- Gruppe, einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe oder einem 2,2,2- Trihalogenethoxyrest gewählt wird;
(b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich sind und aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1- oxy-Gruppe gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, oder
(c) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten nicht gleich sind und unabhängig aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino- oder N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt werden, oder
(d) einem disubstituierten Phenylrest, wobei einer der Substituenten einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, einen 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder eine Prop-2-en-1-oxy-Gruppe darstellen muß und der andere Substituent unabhängig davon aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N- (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Aminogruppe oder einem N- (Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird; mit der Maßgabe, daß:
(I) wenn R¹ eine 2- oder 3-Pyridylgruppe darstellt und R einen monosubstituierten Phenylrest, der Substituent nicht aus einem Bromatom, Iodatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonylrest gewählt wird;
(2) wenn R¹ eine 2- oder 3-Pyridylgruppe darstellt und R einen disubstituierten Phenylrest, die Disubstituenten beide nicht aus einem Brom- oder einem Iodatom gewählt werden;
(3) wenn R eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe darstellt und R¹ einen monosubstituierten Phenylrest, die Substituenten nicht aus einem Bromatom, Iodatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonylrest gewählt werden; und
(4) wenn R eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe darstellt und R¹ einen disubstituierten Phenylrest, die Substituenten beide nicht aus einem Brom- oder Iodatom gewählt werden;
oder ein Hydrat davon, das eine Hydroxygruppe an dem Kohlenstoffatom aufweist, an dem der Rest R gebunden ist, wobei R keine Pyridylgruppe darstellt, R¹ einen Phenylrest darstellt, der in 2- oder 4-Stellung mit einem Halogenatom, einer CF&sub3;-Gruppe oder einer Cyanogruppe substituiert ist, und X ein Schwefelatom darstellt;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
8. Eine Verbindung der Formel (E), beschrieben durch die Struktur
wobei:
A und C wie in Anspruch 1 definiert sind; und
Y&sup4; gewählt wird aus:
(a) einer Phenylgruppe;
(b) einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, einer Cyanogruppe, einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer CF&sub3;-Gruppe, einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)Rest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe oder einem 2,2,2- Trihalogenethoxyrest gewählt wird;
(c) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich sind und aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N- (Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe, einer Hydroxygruppe gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
(d) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten nicht gleich sind und unabhängig aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Aminogruppe, einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest, einer Nitrogruppe oder einem N- (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Rest gewählt werden, oder
(e) einem disubstituierten Phenylrest, wobei einer der substituenten ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder eine Prop-2-en-1-oxy-Gruppe sein muß, und der andere Substituent unabhängig davon aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Aminogruppe oder einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
mit der Maßgabe, daß, wenn A eine CH&sub2;CH&sub2;-Gruppe ist, C ein H-Atom darstellt und Y&sup4; keine 2,4-Dimethoxyphenyl- oder 4-Aminophenylgruppe ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
9. Verbindung der Formel (F), beschrieben durch die Struktur:
wobei:
A und C wie in Anspruch 1 definiert sind; und
Y² ein 4-(1,4-Dihydro)pyridylrest ist, der mit einem N- (C&sub1;&submin;&sub8;-alkanoyl)-, N-(C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyl)rest, einer N- (Benzoyl)-, N-(Phenoxycarbonyl)-, N-(Phenylacetyl)- oder N-(Benzyloxycarbonyl)-Gruppe substituiert ist;
Y¹ gewählt wird aus
(a) einer Phenylgruppe oder einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest, einer CF&sub3;-Gruppe, einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo- C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl) -Rest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe, einem 2,2,2-Trihalogenethoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest gewählt wird;
(b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich sind und aus einem Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;- alkyl)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe, einer Hydroxygruppe gewählt werden oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
(c) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten nicht gleich sind und unabhängig aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, oder N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt werden; oder
(d) einem disubstituierten phenylrest, wobei einer der Substituenten ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder eine Prop-2-en-1-oxy-Gruppe sein muß und der andere Substituent unabhängig davon aus einein Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer Aminogruppe oder einem N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
10. Verbindung der Formel (G), beschrieben durch die Struktur:
wobei:
A und C wie in Anspruch 1 definiert sind;
Y&sup5; gewählt wird aus:
(a) einer Phenylgruppe oder einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem Fluoratom, einem Chloratom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest, einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe oder einem 2,2,2-Trihalogenethoxyrest gewählt wird;
(b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich sind und aus einem Fluoratom, einem Chloratom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-, 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder einer Prop-2-en-1-oxy-Gruppe gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; oder
(c) einem disubstituiertem Phenylrest, wobei die Substituenten nicht gleich sind und unabhängig aus einem Fluoratom, einem Chloratom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino-, oder N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)- Rest gewählt werden; oder
(d) einem disubstituierten Phenylrest, wobei einer der Substituenten ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, ein 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder eine Prop-2-en-1-oxy-Gruppe sein muß und der andere Substituent unabhängig davon aus einem Fluoratom, einem Chloratom, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino- oder N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
11. Verbindung der Formel (H), beschrieben durch die Struktur:
wobei:
A und C wie in Anspruch 1 definiert sind;
Y gewählt wird aus:
(a) einer Phenylgruppe oder einem monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, (Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)- oder N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-Rest gewählt wird;
(b) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich sind und aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino-, N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest gewählt werden, oder die Disubstituenten zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
(c) einem disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten nicht gleich sind und unabhängig aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanamido-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino- oder N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt werden, oder
(d) einem disubstituierten Phenylrest, wobei einer der Substituenten ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein 2,2,2-Trihalogenethoxyrest oder eine Prop-2-en-1-oxy-Gruppe sein muß, und der andere substituent unabhängig davon aus einem Halogenatom, einem N-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkanamido)-, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylamino- oder N-(Azacyclo-C&sub5;&submin;&sub6;-alkyl)-Rest gewählt wird;
mit der Maßgabe, daß, wenn A eine CH&sub2;CH&sub2;-Gruppe darstellt und C ein H-Atom, Y keine 2,4-Dimethoxyphenyl- oder 4-Aminophenylgruppe ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IB) von Anspruch 1, welches umfaßt:
(i) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (G) von Anspruch 11 mit einem C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyllithium-Reagens, um das entsprechende Lithiumreagens durch Lithium- Halogen-Austausch zu erhalten;
(ii) die Zugabe eines Überschusses an Magnesium-Halogenid-Etherat zum Lithium-Reagens, um das entsprechende Grignard-Reagens durch Transmetallierung zu erhalten;
(iii) die Zugabe des Grignard-Reagens zu einem N-Acylpyridium-Salz, um die entsprechende Verbindung der Formel (F) zu erhalten;
(iv) die Desacylierung/Oxidation der Verbindung der Formel (F), um die entsprechende Verbindung der Formel (IB) zu erhalten.
13. Verbindung nach Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe umfassend:
eine Verbindung, in der Ra eine 4-Pyridylgruppe, Rb eine 4-Fluorphenylgruppe, A eine CH&sub2;-Gruppe und C ein H-Atom darstellt; und eine Verbindung, in der Ra eine 4-Pyridylgruppe, Rb eine 4-Methoxyphenylgruppe, A eine CH&sub2;- Gruppe und C ein H-Atom darstellt;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
14. Verwendung einer Verbindung der Formel (IA), gemäß Anspruch 7 definiert, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Asthma oder Darmentzündung.
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