HU207077B - Process for producing new orthocondensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing new orthocondensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU207077B
HU207077B HU865149A HU514986A HU207077B HU 207077 B HU207077 B HU 207077B HU 865149 A HU865149 A HU 865149A HU 514986 A HU514986 A HU 514986A HU 207077 B HU207077 B HU 207077B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
preparation
compounds
pyridyl
Prior art date
Application number
HU865149A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47106A (en
Inventor
Paul Elliot Bender
John Gerald Gleason
Don Edgar Griswold
Nabil Hanna
Ivan Lantos
Kazys Arunas Razgaitis
Henry Martin Sarau
Susan Cathy Shilcrat
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/856,928 external-priority patent/US4719218A/en
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of HUT47106A publication Critical patent/HUT47106A/hu
Publication of HU207077B publication Critical patent/HU207077B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Vessels, Lead-In Wires, Accessory Apparatuses For Cathode-Ray Tubes (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, tiazol-, pírról-, vagy piridingyűrűvel kondenzált diaril-imidazol-származékok, gyógyászati célra alkalmas sóik, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított új vegyületek az arachidonsavmetabolizmus 5-lipoxigenáz-útjának gátlására képesek.
Közelebbről: a találmány tárgyát az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására szolgáló eljárás képezi.
Az (I) általános képletben
X jelentése -CH2- vagy -S(O)„- ahol n értéke 0, vagy 2;
A jelentése -CH2- vagy -CH2-CH2-csoport, ha X jelentése —CH2— csoport vagy A jelentése -CH2- csoport, ha X jelentése -S(O)nRaés Rb egyikének jelentése piridilcsoport: a 4helyzetben cianocsoporttal, N-(l-3 szénatomos alkil)-(l- 3 szénatomos alkániamido)-csoporttai, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, piperidino- vagy pirrolidinocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
Ra és Rb közül a másik a 4-helyzetben cianocsoporttal, halogénatommal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy di( 1- 3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, piperidino- vagy pimolidinocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy
i) X jelentése -CH2-, akkor
Rajelentése 4-piridil-csoport, Rb-é pedig a 4-helyzetben klór- vagy fluoratommal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, (1-3 szénatomos alkil)-aminocsoporttal, di(l— 3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, piperidino- vagy pirrolidinocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport vagy metilén-dioxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
ii) ha X jelentése -S(O)n, Ra és Rb helyettesítők közül csak az egyik lehet (1-3 szénatomos alkil)-aminofenil- vagy 3,4-metilén-dioxi-fenil-csoport;
iii) ha X jelentése -S(O)n, Ra és Rb közül csak az egyik lehet di(l—3 szénatomos alkil)-amino-fenil-csoport, kivéve ha mindkettő (dietil-amino)fenil-csoport;
iv) ha ha X jelentése -S(O)n- és Ra vagy Rb egyike metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, a másiknak 4-piridil-csoportnak kell lennie;
v) ha X jelentése -S(O)n- és Ra vagy Rb egyike cianofenil-csoport, a másiknak ciano-fenil-csoportnak vagy 4-piridil-csoportnak kell lennie;
vi) ha ha X jelentése -S(O)n~, n értéke 0, és Ra és Rb egyike 4-piridil-csoport, a másik jelentése 4-metoxi-, 4-etoxi- és 4-fluor-fenil-csoporttól eltérő;
továbbá
X -CH2-jelentése mellett Ra és Rb mindkettő halogénatommal helyettesített fenilcsoport is lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek újak és hatásos 5-lipoxigenáz-inhibitorok. Az (I) általános képletű vegyületek némelyike köztitermékként is felhasználható más, az 5-lipoxigenáz-út gátlására alkalmas hatóanyag előállítására.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik a gyulladásos betegségeknek számos komplex kóros állapotot magában foglaló körében jönnek számításba, ilyenek például a reumatoid artritisz, és más, az 5-lipoxigenáz által közvetített betegségek, például az ekcéma, a pszoriázis, az asztma, bélgyulladás, fájdalom és ezzel kapcsolatos állapotok. Ezeknek az igen különböző kóros állapotoknak a biokémiai mediátora az arachidonsav-metabolizmus. Az arachidonsav-metabolizmusnak in vivő elsődlegesen két fő útja jelölhető meg, a ciklooxigenáz (CO) által közvetített út és az 5-lipoxigenáz (5-LO) által közvetített út. A CO által közvetített útnál olyan enzimek vesznek részt, amelyek az arachidonsavat oxidálják, és a PGH2-szintetáz révén PGH2-t hoznak létre, amely ezután prosztanoidokká (PGE2, TxA2 és proszticiklin) alakul. Ezeket a termékeket számos sejt termeli, köztük a polimorf-magvú leukociták, a hízósejtek és a monociták. Az 5-lipoxigenáz által közvetített útnál leukotriéntermékek képződnek, és olyan enzimek vesznek részt a folyamatban, amelyek az arachidonsavat 5-hidroperoxi-eikozatetraénsavvá (HPETE) oxidálják, amely 5-HETE-vé metabolizálódik tovább. A polimorf-magvú leukociták körébe tartozó neutrofilek 5lipoxigenázt tartalmaznak. Az 5-HPETE közismerten a peptidoleukotriének (LTC4, LTD4 és LTE4) és az LTB4 prekurzora. A CO-inbibitorok nem gátolják a neutrofil-beszűrődést a gyulladásos helyre, míg az 5-LO-inhibitorok meggátolják azt, továbbá az 5-LOinhibitorok fokozzák a proteoglikán-szintézist, aminek a porckárosodások kivédésében van szerepe.
Az (E), (F), (H), (J) és (K) általános képletű vegyületek újak, és az (I) általános képletű vegyületek előállításának hasznos köztitermékei.
A találmány tárgyát képezi még az olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy hígítóanyagot és hatásos, nem-toxikus mennyiségű, az 5-lipoxigenáz-út gátlására alkalmas (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati célra alkalmas sóját tartalmazzák.
A (K) általános képletű köztitermék képletében Rb jelentése az (I) általános képletre megadott -X3 jelentése. -CH2- vagy kénatom;
-A jelentése -CH2- vagy -CH2-CH2-, ha X jelentése —CH2— csoport, vagy A jelentése -CH2~, ha X jelentése kénatom.
Az (E) általános képletű köztitermék képletében A jelentése -CH2- vagy -CH2-CH2-;
Rb jelentése a 4-helyzetben monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése klór- vagy. fluoratom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l—3 szénatomos alkilj-amino-csoport), piperidino- vagy pirroli2
HU 207 077 B dinocsoport, vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Az (F) általános képletű köztitermékek és gyógyászati célra alkalmas sóik képletében - A jelentése -CH2- vagy -CH2-CH2-;
-X2 jelentése N-acil-1,4-dihidro-4-piridil-csoport;
-Rb jelentése a 4-helyzetben monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése klór- vagy fluoratom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l—3 szénatomos alkil)-amino-csoport, piperidino- vagy pirrolidinocsoport, vagy Rb metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
A (H) általános képletű köztitermék képletében A jelentése -CH2- vagy -CH2-CH2-;
Y jelentése a 4-helyzetben monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése klór- vagy fluoratom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l—3 szénatomos alkil)-amino-csoport, piperidino- vagy pirrolidinocsoport, vagy Y metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy
a) az X helyettesítőként kénatomot vagy -Facsoportot, Ra és Rb helyettesítőkként egymástól függetlenül valamely, a bevezetőben megjelölt helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - A jelentése a bevezetőben megadott - egy megfelelően helyettesített (XI) általános képletű 2-halogénetán-l-on származékot - , képletben R11 és R12 jelentése a bevezetőben Ra és Rb jelentésére megadott helyettesített feni lesöpörtök valamelyike - 2-amino-tiazolinnal, 2-imino-pirrolidinnel vagy 2-imino-piperidinnel reagáltatunk, vagy
b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ra jelentése 4-piridilcsoport, a többi helyettesítő a bevezetőben megadott, egy (K) általános képletű vegyületet piridinnel és egy sav-halogeniddel vagy halogénacil-észterrel reagáltatunk és a kapott (F) vagy (IV) általános képletű terméket, ahol X2 jelentése N-acil-l,4-dihidro-4-piridil-csoport, dezacilezzük és oxidáljuk; és/vagy
c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése kénatom, Ra és Rb jelentése a bevezetőben megadott, kivéve az alkil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport jelentést és A jelentése is a bevezetőben megadott, egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol R9 és R10 jelentése a bevezetőben Ra és Rb helyettesítőkre megadott, kivéve az (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport jelentést - bázis jelenlétében egy dihalogén-etánnal reagáltatunk, és amenynyiben izomer elegy keletkezik, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület izomerjeit elkülönítjük, vagy
d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek X helyettesítőként kénatomot tartalmaznak, Ra és Rb jelentése a bevezetőben magadott, kivéve az alkil-amino-csoporttal és a cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport jelentést és A jelentése is a bevezetőben megadott - egy megfelelően helyettesített (VIII) általános képletű 2-hidroxi-etán-l-ont - ahol R9 és R10 az Ra és Rb jelentésére előbb megadott tiokarbamiddal reagáltatunk majd a kapott (IX) általános képletű 2-merkapto-imidazolt egy dihalogén-etánnal és kálium-karbonáttal reagáltatjuk, vagy
e) az Ra és vagy Rb, illetve X=CH2 jelentés esetén Rb helyettesítőként [(1-3 szénatomos alkil)amino]-fenil-csoportot vagy [di(l—3 szénatomos alkil)-amino]-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - X és A a bevezetőben megadott - egy megfelelően helyettesített, Ra és/vagy Rb helyén (1-3 szénatomos alkánamido)-fenil vagy [(1-3 szénatomos alkil)-( 1—3 szénatomos alkánamido)]-fenilhelyettesítőt tartalmazó, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet boránnal vagy borán-dimetil-szulfid-komplexszel tetrahidrofurános közegben redukálunk, vagy
f) az Ra vagy Rb helyettesítőként [N-(l-3 szénatomos alkíl)-(l—3 szénatomos alkánamido)]-fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - X jelentése -S(O)n- és A jelentése -CH2- csoport - egy megfelelő, Ra vagy Rb helyén (1-3 szénatomos alkánamido)fenil-csoportot, tartalmazó, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet bázis jelenlétében alkilezőszerrel reagáltatunk, és/vagy
g) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Ra és Rb közül az egyik helyettesítő jelentése piridilcsoport, a másik jelentése a bevezetőben megadott, A jelentése -CH2- csoport és X jelentése S(O)2-, a megfelelő, X helyén -SO- csoportot tartalmazó, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek valamely savval alkotott sójának 1 ekvivalensnyi mennyiségét 2/3 ekvivalens kálium-permanganát vizes oldatával reagáltatjuk, majd a kapott mangán-dioxidot kéndioxiddal reagáltatva feloldjuk, és a célvegyületet elkülönítjük, vagy
h) az Ra és/vagy Rb helyettesítőként [(1-3 szénatomos alkil)-amino]-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -S(O)„, A jelentése -CH2-csoport, a megfelelő, Ra vagy Rb helyettesítőként [N-(l-3 szénatomos alkil)-(l—3 szénatomos alkánamido)-]-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, vagy
i) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ra és/vagy Rb jelentése piperidino-fenil- vagy pirrolidino-fenil-csoport, X és A jelentése a bevezetőben megadott, az olyan megfelelően helyettesített, egyébként az
HU 207 077 B (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben Ra és/vagy Rb jelentése 2-4 szénatomos alkanoilamido-fenil-csoport, hidrolizáljuk, majd bázis jelenlétében 4—5 szénatomos dihalogén-alkánnal reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk.
Valamennyi (I) általános képletű vegyület előállítható az 1, reakcióvázlat vagy a 2. reakcióvázlat szerint.
Az (1) általános képletű vegyületnek az 1. reakcióvázlat szerinti előállításához szükséges vegyületek, a (kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, illetve a leírásban megadott módon előállíthatok.
Az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlatban ismertetett módon állíthatjuk elő a következő reakciókkal:
b) eljárás: a (K) általános képletű vegyületeket két lépésben állítjuk elő a megfelelő (II) és (J) általános képletű vegyületekből - Rb X jelentése a (K) általános képletre megadott. A (J) általános képletű vegyületeket a megfelelően helyettesített (II) általános képletű fenacil-halogenideknek a megfelelően helyettesített 2amino-3,4-dihidrotiazollal klórozott szénhidrogénben, vagy előnyösen alkoholos oldószerben való reagáltatásával állítjuk elő. Azt találtuk, hogy hatásosak a poláris oldószerek. A (J) általános képletű vegyületek hidrogén-halogén id-sóit, amelyeket nem-poláris segédoldószer, például éter vagy hexán adagolásával csapadék vagy olaj formájában különíthetünk el, vízben vagy vizes alkoholban visszafolyatás mellett forraljuk, amíg a vízelvonással bekövetkező gyűrűzárás teljessé nem válik.
A vizes bázis semlegesítésével nyerjük a megfelelő (K) általános képletű vegyületeket. A (II) általános képletű vegyületek helyettesített képviselőit a megfelelő acetofenonból brómmal való kezeléssel vagy más eljárás szerint a megfelelő mono- vagy diszubsztituált benzolnak Friedel-Crafts-reakcióban 2-klór-acetil-kloriddal és alumínium-trikloriddal való acilezésével állíthatjuk elő.
A (K) általános képletű 6-aril-imidazo[2,l-b]tiazolanalógot mindkét reagensre nézve feleslegben lévő, 2: 1 arányú piridin és reaktív acil-észter elegyével reagáltatjuk olyan szerves oldószerben, amelyben a reagensek oldódnak, és amely ezekre nézve közömbös, így nyerjük a (IV) általános képletű vegyületeket. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a piridin és az acilészter in situ acil-piridínium-reagenst képez.
Adott esetben az acil-piridínium-reagenst külön is elkészíthetjük oldószerben, majd ezután adjuk hozzá a (K) általános képletű vegyülethez. Megfelelő oldószerek például a metilén-klorid, az etilén-klorid, a kloroform, a szén-tetraklorid, a tetrahidrofurán, az etil-éter, a dioxán, a toluol vagy a piridin-felesleg. A reakcióelegyet a reagensek elegyítése közben hú'tjük, előnyösen 5-20 °C hőmérékletre jeges vízfürdő segítségével. Az elegyet ezután rövid ideig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd visszafolyatás mellett forraljuk, ezzel teljessé téve a reakciót. A reakció lefolyását nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással folyamatosan nyomon követjük. Amennyiben a kivett mintában még reagálatlan vegyületet észlelünk, további acil-piridínium-sót adunk a reakcióelegyhez. A reagáltatás befejezése után a kapott (IV) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből ismert eljárásokkal nyerhetjük ki.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése kénatom; A jelentése -CH2- és Ra és Rb jelentése az előzőekben megadott helyettesített fenilcsoport, előállíthatjuk
c) a megfelelő (IX) általános képletű vegyületekből, ahol R9 és R10 azonos az (I) általános képletre Ra vagy Rb helyettesítőkként fent megadott jelentésekkel, vagy
d) a megfelelő (XI) általános képletű vegyületekből, ahol R vagy R12 azonos az Ra vagy Rb helyettesitőkként fent megadott jelentésekkel.
Az 1. reakcióvázlat c) eljárásának megfelelően valamely (IX) általános képletű vegyületet ekvivalens mennyiségű megfelelő 1,2-dihalogén-etánnal és kálium-karbonáttal kezelünk. A reagenseket N,N-dimetilformamidban körülbelül 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, és vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját bázissal, például 10%-os vizes nátriumhidroxiddal 11-re állítjuk. A kivált csapadékot vízzel mossuk és oldószerben, például metilén-kloridban oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd aktív szénnel kezeljük. Az oldatról az oldószert eltávolítjuk, és a nyersterméket átkristályosítjuk, vagy más eljárás szerint kromatografáljuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk.
Azokat a (IX) általános képletű vegyületeket, amelyekben R9 és R10 egymástól függetlenül monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése di(l—3 szénatomos alkil)-amino-csoport, piperidino- vagy pírrólidinocsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, N-(l—3 szénatomos alkil)-(l— 3 szénatomos alkánamido)-csoport vagy halogénatom vagy R9 vagy R10 metilén-dioxi-csoportta! szubsztituált fenilcsoport, a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületeknek tio-karbamiddal, dimetil-formamidban visszafolyatás mellett való forralásával állítjuk elő. A (VIII) általános képletű vegyületeket két molekula megfelelő aril-karboxaldehid cianidkatalizátor jelenlétében való kondenzálásával állítjuk elő, általában vizes etanolos oldatban visszafolyás mellett forralva (benzoinkondenzáció).
Más eljárás szerint a (IX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő (X) általános képletű etanonokat hidroxil-aminnal reagáltatva, majd a kapott (XII) általános képletű oximot tozil-kloriddal és piridinnel kezelve, a kapott (XIII) általános képletű oxim-tozilátokat erős bázissal reagáltatva a (XIV) általános képletű 2-amino-etán-l-onokat nyerjük; ezeket a vegyületeket hidrogén-kloriddal kezeljük, és a (XIV) általános képletű vegyület kapott hidrogén-klorid-sóját nátrium-tiöcianát vizes oldatában visszafolyatás mel4
HU 207 077 Β lett forraljuk. így a (XIV) általános képletű vegyületek a (IX) általános képletű diaril-2-merkapto-imidazolokká alakulnak, amelyeket a reakcióelegyből kiszűrünk, és alkoholból vagy dimetilformamid-vízelegyből átkristályosítunk. Azokat a szükséges (X) általános képletű etanonszármazékokat, amelyekben R7 és R8 jelentése a: monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, vagy β: metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:
a megfelelő benzolszármazék Friedel-Crafts acilezése helyettesített fenil-acetil-kloriddal vagy helyettesített benzaldehidek helyettesített fenil-ecetsav-észterrel való Perkin kondenzációjából származó helyettesített stilbén-karbonil-azidok Curtius átrendeződésével.
Az 1. reakcióvázlat a) eljárásában azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyekben X jelentése kénatom; A jelentése-CH2-; és Ra és Rb jelentése az előzőekben megadott módon egymástól függetlenül szubsztituált fenilcsoport; egy ekvivalens (XI) általános képletű 2-haIogén-etán-lont - a képletben R11 vagy R12 jelentése monoszubsztituált fenilcsoport, amelynek helyettesítői halogénatom (előnyösen klór- vagy brómatom), 1-3 szénatomos alkoxicsoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, vagy R11 vagy R12 metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport2-5 ekvivalens megfelelően helyettesített 2-amino-tiazolinnal és kálium-karbonáttal reagáltatunk poláris oldószerben, így száraz acetonitrilben szobahőmérsékleten 18 óra és 5 nap közötti időtartamon át. A terméket ezután tisztítjuk, például az oldószert lepároljuk a reakcióelegyről, és a visszamaradó anyagot metilén-kloriddal mossuk, majd 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, és a szerves fázist vákuumban bepároljuk, a kapott anyagot átkristályosítjuk vagy kromatografáljuk. így a kívánt (I) általános képletű vegyületet nyerjük.
Azokat a (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben a halogénatom brómatom, előnyösen a megfelelő (X) általános képletű vegyületek brómozásával állítjuk elő. Azokat a (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek az α-helyzetben klóratomot tartalmaznak, a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületekből állítjuk elő 4 g benzoinnak 4 ml tionil-kloriddal való melegítésével.
Más eljárás szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése -CH2- vagy kénatom, úgy állítjuk elő, hogy 1 ekvivalens (XI) általános képletű 2-halogén-etanont 1 ekvivalens megfelelően helyettesített 2-amino-tiazolinnal (ahol X jelentése kénatom) vagy 2-imino-pirrolidinnel vagy 2-imino-piperidinnel ahol X jelentése -CH2vagy -(CH2)2- reagáltatunk apoláros oldószerben, például kloroformban vagy toluolban szobahőmérsékleten 4-24 órán át. Ezután a reakcióelegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot poláris oldószerben, például vízben vagy vizes alkoholban felvéve visszafolyatás mellett 15 órán át forraljuk. Ezután az oldatot 5%-os vizes nátriumkarbonáttal kezeljük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot átkristályosítjuk vagy kromatografáljuk. így a kívánt (I) általános képletű vegyületet nyerjük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése kénatom; A jelentése -CH2- és Ra és Rb egyike piridilcsoport, a másik az előzőekben megadott módon szubsztituált fenilcsoport, a megfelelő (IX) általános képletű vegyületekből állítjuk elő alkalmas dihalogén-etánból és a reakcióelegyhez dimetil-formamidban lévő 1-ekvivalens nátrium-hidridet, majd kálium-karbonátot adunk, ezután hőkezeléssel gyűrűzárást végzünk, és a reakcióelegyet jeges víz adagolásával kicsapjuk. Az (I) általános képletű vegyület kapott két izomerjét a 6-(helyettesített fenil)-5-piridil-származékot és az 5-(helyettesített fenil)-6-piridil-származékot kromatográfiásan elválasztjuk.
A (IX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (VIII) általános képletű 2-hidroxi-etanonokból vagy a (XIV) általános képletű 2-amino-etanonokból.
Azokat a (IX) általános képletű vegyületeket, amelyekben R9 és R‘° közül az egyik piridilcsoport és a másik jelentése monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítő jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; vagy R9 vagy R10 metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületekből állítjuk elő a (IX) általános képletű helyettesített difenilszármazékok előállítására leírt módon.
Azokat a (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben R9 és R10 közül az egyik jelentése 4-piridil-csoport, a 4-piridin-karboxaldehid-cianohidrin-benzoát és egy helyettesített benzaldehid terc-butanolban nátrium- vagy kálium-hidriddel való reagáltatásával állítjuk elő.
Más eljárás szerint a piridilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő (X) általános képletű etanonokból négylépéses reakciósorban is, a (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő (XII) általános képletű vegyületté, majd ezt a (XIII) általános képletű vegyületté, ez utóbbit a (XIV) általános képletű vegyületté alakítva az előzőekben leírt eljárásokkal, s negyedik lépésben alakítjuk ki a (IX) képletű vegyületet.
Azokat a szükséges (X) általános képletű etanonokat, amelyekben R7 és R8 közül az egyik piridilcsoport és a másik monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítő jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; vagy R7 vagy R8, metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, előnyösen Claisen-kondenzációval állítjuk elő helyettesített fenil-acetonitrilnek 2-, 3- vagy 4-pikolinsav-észterrel való reagáltatásával,
HU 207 077 Β vagy más eljárás szerint pikolil-nátrium vagy -lítium és a megfelelően helyettesített benzoesav-észter reagáltatásával.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R'1 jelentése 4-piridil-csoport, és Rb jelentése helyettesített fenilcsoport, előnyösen kétlépéses reakcióban állítjuk elő a megfelelő (K), illetve (IV) általános képletű vegyületekből [b, eljárás]. Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése -CH2- X2 jelentése N-acil-1,4-dihiclro-4-piridil-csoport, és Rb jelentése az (I) általános képletnél megadott helyettesített fenilcsoport a megfelelő (K) általános képletű vegyületekből állítjuk elő. Az első reakciólépésben a (K) általános képletű vegyületet 5-25 °C hőmérsékleten piridinnel és egy sav-halogeniddel, például alkil-klór-formiáttal (előnyösen etilklór-formiáttal) vagy aril-karbonil-halogeniddel, így benzoil-kloriddal reagáltatjuk olyan oldószerben, amelyben a reagensek oldhatóak, és amely a reagensekre nézve közömbös, így metilén-kloridban; így a (IV) általános képletű vegyületeket nyerjük. A második reakciólépésben a (IV) általános képletű N-actldihidro-pirid in-terméket dezacilezzük, és enyhe oxidálószerrel, például kénnel dekalinban, tetralinban vagy p-címében visszafolyatás mellett forralva, vagy előnyösen oxigénnel kálium-terc-butilát feleslegben terc-butanolos-közegben kezelve aromatizáljuk; így az (I) általános képletű vegyületeket nyerjük.
Az (1-3 szénatomos alkánamido)-fenil-helyettesített acetofenonokat a megfelelő amino-vegyületeknek a megfelelő alkánsavanhidriddel vagy -kloriddal piridinben végzett acilezésével állítjuk elő. Az (1-3 szénatomos alkil)-(l—3 szénatomos alkánamido)-fenilkarboxaldehideket, a helyettesített (K) és (I) általános képletű vegyületeket az egyébként ezeknek a vegyületeknek megfelelő (1-3 szénatomos alkánamido)-fenilcsoporttal helyettesített karboxaldehideknek, (K) vagy (I) általános képletű vegyületeknek nátrium-hidriddel és 1-3 szénatomos alkil-bromiddal vagy -jodiddal dimetil-formamidban való reagáltatásával állítjuk elő [ld. pl. az f) eljárást].
Az N-(l—3 szénatomos alkil)-amino-fenil-csoporttal helyettesített (K), vagy (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a megfelelő N-(l—3 szénatomos alkil)-(l-3 szénatomos alkánamido)-származékoknak savval katalizált hidrolízisével állítjuk elő [ld. pl. a h) eljárást], amint azt az előzőekben az amino-fenil-csoporttal helyettesített vegyületeknél leírtuk, vagy más eljárás szerint az (1-3 szénatomos alkánamido)-fenil-csoporttal helyettesített (K), vagy (1) általános képletű vegyületeket boránnal vagy borán-dimetil-szulfid-komplexszel tetrahidrofuránban redukáljuk [ld. pl. az e) eljárást].
Az N,N-di(l-3 szénatomos alkil)-amino-fenil-csoporttal helyettesített (K) és (1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő N-(l—3 szénatomos alkil)-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoporttal helyettesített vegyületeket boránnal redukáljuk, amint azt az előzőekben az N-(l-3 szénatomos alkil)amino-fenil-csoporttal helyettesített vegyületek előállításánál leírtuk.
A piperidino- vagy pirrolidino fenil-csoporttal helyettesített (K) és (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő amino-fenil-származékoknak dibróm-butánnal vagy dibróm-pentánnal és vízmentes kálium-karbonáttal közömbös oldószerben, így például dimetil-formamidban végzett ciklodialkilezésével [ld. pl. az i) eljárást].
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R“ és Rb közül az egyik piridilcsoport, X jelentése —S(O)n— és n értéke 2, előnyösen egy olyan, egyébként az (1) általános képletének megfelelő vegyület sav sójának oxidálásával állíthatók elő, amely vegyületben X jelentése —S(O)n— és n értéke 1. Az oxidálást 2/3 ekvivalens vizes kálium-permanganát-oldattal végezzük, majd a kapott mangán-diox időt kén-dioxiddal oldjuk [g), eljárás].
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a 2. reakcióvázlatban ismertetett eljárás szerint is.
Az (E), (F) és (H) általános képletű vegyületek mindegyike hasznos köztitermék azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállításában, amelyekben X jelentése -CH2- csoport. Valamennyi (A), (B), (C) és (D) általános képletű vegyület beszerezhető kereskedelmi forgalomban, vagy előállítható ismert eljárásokkal, például az itt ismertetettekkel.
A (B) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő (A) általános képletű 2-piperidon-származék vagy 2-pirrolidon-származék dimetil-szulfáttal történő O-alkilezésével. A szükséges (A) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók.
Azok a (C) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése az előzőekben megadott, a megfelelő (B) általános képletű vegyületeknek ammónium-kloriddal abszolút etanolban való reagáltatásával állíthatók elő.
A (C) általános képletű vegyületek előnyösen hidrogén-halogenid-sóik formájában állíthatók elő, és ebből szabadíthatok fel a bázisok tömény vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vagy előnyösen ekvivalens mennyiségű 1 vagy 2 szénatomos alkoholban lévő nátrium-] 1-2 szénatomos alkoxid)-dal való reagáltatással, majd a reakcióelegynek vákuumban történő bepárlásával.
Azok a (D) általános képletű vegyületek, amelyekben Y3 jelentése brómatom és Y jelentése az előzőekben a (H) általános képletre megadottal azonos, a kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy előállíthatók a megfelelően helyettesített acetofenonnak metilén-kloridban, kloroformban vagy ecetsavban 1 ekvivalens brómmal való reagáltatásával, vagy más eljárás szerint kloroform és etil-acetát elegyében réz-(ll)-bromid-szuszpenzióval való reagáltatással. A szükséges acetofenonok kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. Más eljárás szerint azok a (D) általános képletű vegyületek, amelyekben Y3 jelentése klóratom, és Y jelentése
4-monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyeftesí6
HU 207 077 B tő jelentése halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport; vagy Y metilén-dioxi-csoporttal 3,4-diszubsztituált fenilcsoport, előállíthatok a megfelelő mono- vagy diszubsztituált benzolból, Friedel-Crafts-reakcióval való acilezéssel, amelyet 2-klór-acetil-kloriddal és alumínium-kloriddal végzünk.
Az (E) általános képletű vegyületeket előnyösen a megfelelő (H) általános képletű vegyületekből állítjuk elő.
A (H) általános képletű vegyületek az (E) általános képletű vegyületek köztitermékeiként alkalmazhatók. A (H) általános képletű vegyületeket a (D) általános képletű vegyületek oldatából állítjuk elő, így például 2-halogén-acetofenon vagy 2-, 3- vagy 4-bróm-acetilpiridil semleges, előnyösen nem poláros szerves oldószerben lévő oldatának 1 mólekvivalens megfelelő (C) általános képletű vegyülettei való reagáltatásával; a reagáltatás során a hőmérsékletet 25 °C-on, vagy az alatt tartjuk. A (H) általános képletű vegyület kapott kristályos hidrogén-halogenid-sóját (E) általános képletű vegyületté alakítjuk vízben visszafolyatás mellett forralva. A (E) általános képletű vegyület az olyan (I) általános képletű vegyületek köztitermékéül szolgál, amelyekben X jelentése -CH2-. Más eljárás szerint az (E) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy 2-imino-pirrolidin vagy 2-imino-piperidin oldatát (D) általános képletű helyettesített 2-bróm-acetofenonnal reagáltatjuk poláros szerves oldószerben, így dimetil-formamidban vagy etanolban, vagy apoláros klórozott szénhidrogénben, majd az oldószer nagy részét vagy teljes mennyiségét eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot vizes oldatban visszafolyás mellett forraljuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése -CH2-, Rb jelentése az előzőekben megadott módon helyettesített fenilcsoport és Ra jelentése 4-piridilcsoport, előnyösen kétlépéses reakcióban állítjuk elő. Az első lépésben a megfelelő (E) általános képletű vegyületet előnyösen 20-25 °C-on, feleslegben lévő piridinnel és feleslegben lévő acil-halogeniddel vagy halogén-acil-észterrel, így acetil-bromiddal, benzoil-kloriddal, benzil-klör-formiáttal vagy előnyösen etil-klór-formiáttal reagáltatjuk olyan szervess oldószerben, amelyben a reagensek oldhatók, és amely az (F) általános képletű vegyület képződése szempontjából közömbös. Az acilcsoport tartalmazhat 1-8 szénatomos '' alkilcsoportot, 1-8 szénatomos alkoxicsoportot, fenil-, fenoxi-, benzil- vagy benzil-oxicsoportot. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a piridin és az acil-észter reakciója során in situ acil-piridínium-reagens képződik. Adott esetben az acil-piridínium-reagenst külön is előállíthatjuk, oldószeres közegben, majd az (E) általános képletű vegyület oldatához adjuk. Megfelelő oldószerek például a metilén-klorid, az etilén-klorid, a kloroform, a szén-tetraklorid, a tetrahidrofurán, az etil-éter, a dioxán, a toluol vagy a piridin lehetnek.
A reakcióelegyet a reagensek elegyítése közben szükség szerint jeges-víz-fürdőbe hűtjük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete szobahőmérsékletű maradjon. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezalatt a reakció lejátszódik. A reakció lefolyását a még reagálatIan (E) általános képletű vegyület nagynyomású folyadékkromatográfiás vagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással való vizsgálatával alikvot mintákból folyamatosan nyomon követjük. Amíg reagálatlan (E) általános képletű vegyület van jelen, további acil-piridíniumsót adunk a reakcióelegyhez. A reakció egyéb körülményei a szokásosan alkalmazottak. A reakció befejeződése után a kapott terméket a reakcióelegyből kinyerjük, és ismert eljárásokkal különítjük el. Az (F) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek előállításának köztitermékei.
A második reakciólépésben az (F) általános képletű dihidropiridin-terméket dezacilezzük, és kénnel dekáimban vagy tetralinban vagy p-cimenben vagy xilolban visszafolyatás mellett forralva aromatizáljuk, vagy előnyösen kálium-(terc-butoxid)-dal terc-butanolban oxigéngáz jelenlétében 15 percig visszafolyatás mellett forraljuk, így a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket nyerjük.
Az (1-3 szénatomos alkánamido)-fenil-csoporttal helyettesített acetofenonokat a megfelelő amino-vegyületeknek alkánsavanhidriddel vagy -kloriddal piridinben való reagáltatásával állítjuk elő. Az N-(l-3 szénatomos alkil)-(l—3 szénatomos alkánamido)-fenilcsoporttal helyettesített (E) és (I) általános képletű vegyületek előállítására az egyébként az (E), illetve (I) általános képletnek megfelelő 1-3 szénatomos alkánamido-csoporttal helyettesített vegyületek nátrium-hidriddel és (1-3 szénatomos alkil)-bromiddal vagy -jodiddal dimetil-formamidban végrehajtott alkilezését hajtjuk végre.
Az N-(l-3 szénatomos alkil-amino)-fenil-csoporttal helyettesített (E) és (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a megfelelő N-(l-3 szénatomos alkil)-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoporttal helyettesített (E) és (I) általános képletű vegyületekből állítjuk elő savval katalizált hidrolízissel, amint azt az előzőekben az amino-fenil-csoporttal helyettesített vegyületekre leírtuk, vagy más eljárás szerint a megfelelő 1-3 szénatomos alkánamido-származékok borán-dimetil-szulfid-komplexszel tetrahidrofuránban való redukálásával.
Az N,N-(l-3 szénatomos dialkil-amino)-fenil-csoporttal helyettesített (E) és (I) általános képletű vegyületeket más eljárás szerint előállíthatjuk a megfelelő N-(l-3 szénatomos alkil)-(l—3 szénatomos alkánamido)-csoporttal helyettesített (E) és (I) általános képletű vegyületekből az előzőekben az N-(l-3 szénatomos alkil-amino)-fenil-csoporttal helyettesített vegyületeknél leírt borános redukálással is.
A piperidin- vagy pirrolidino-fenil-csoporttal helyettesített (E) és (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő alkanoil-amido-fenil-származékok hidrolízisével, majd dibróm-butánnal vagy dibróm-pentánnal és vízmentes kálium-karbonáttal közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban végzett cikloalkilezésével is.
A gyógyászati célra alkalmas sók és előállításuk
HU 207 077 B módja a gyógyszerkészítésben jártas szakember számára ismert. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (K), és (J) általános képletű vegyületek sói közé tartoznak például a maleátsók, a fumarátsók, a laktátsók, az oxalátsók, a metánszulfonátsók, az etánszulfonátsók, a benzolszulfonátsók, a tartarátsók, a citrátsók, a hidrogén-klorid-sók, a hidrogén-bromid-sók, a szulfátsók és a foszfátsók. Az (1) általános képletű vegyületek előnyös gyógyászati célra alkalmas sói közé tartoznak a hidrogén-klorid és a hidrogén-bromid-sók, ezeket a sókat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek közül egyesek kovalens hidrátokat képezhetnek, azaz azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rb jelentése piridilcsoporttól eltérő, Ra jelentése cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport és X jelentése kénatom, kovalens hidrátokat alkotnak, amikor a hidroxilcsoport ahhoz a szénatomhoz kapcsolódik, amelyen az Rb kötődik, és a hidrogénatom ahhoz a szénatomhoz, amelyhez az Ra helyettesítő kötődik. Az ilyen hidrátok előállítását Bender és munkatársai írják le a 4 153 706 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amely szabadalomban az (L) általános képletű vegyületeket oltalmazzák, amely képletben R1 jelentése 4-helyzetben helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítő jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy trifluor-metil-csoport és R2 jelentése
4-helyzetben helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítő egy elektronszívó csoport, főként fluor-, klórvagy brómatom, vagy trifluor-metil-csoport.
Azt a felismerést, hogy az (I) általános képletű vegyületek az 5-lipoxigenáz-út inhibitorai, vagy a ciklooxigenáz- és az 5-lipoxigenáz-út kettős inhibitorai, az (I) általános képletű vegyületeknek in vivő szövet-gyulladásra kifejtett hatására és gyulladásos sejtek in vitro ciklooxigenáz-termék és 5-lipoxigenáz-termék termelésére vonatkozó vizsgálatainkra alapozzuk, amely vizsgálatokat a későbbi példákban leírunk.
A vizsgálatok eredményeképpen megállapíthatjuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek gátolják a polimorf magvú leukociták beszűró'dését gyulladásos sérülésekbe egereknél (karragénnel indukált hashártyagyulladás) és patkányoknál (arachidonsavval kiváltott légtasak-gyulladás). Ezenkívül az (1) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatást fejtenek ki egérfülön és patkánytalpon arachidonsavval kiváltott gyulladásos modelleken. Ezekben a vizsgálatokban az indometacin, amely vegyület ciklooxigenáz-inhibitorként ismert, nem csökkentette sem a gyulladást, sem a sejtbeszűrődést. Ezek az adatok, azzal a korábbi megfigyeléssel együtt, hogy az (I) általános képletű vegyületek a ciklooxigenáz által létrehozott termékek hatására bekövetkező gyulladásos sérüléseknél ödéma-gátló hatásúak, arra utalnak, hogy az (I) általános képletű vegyületek, vagy az arachidonsav-metabolizmus 5-lipoxigenáz-útját gátolják, vagy gátolják mind az 5-lipoxigenáz-, mind a ciklooxigenáz-utat. Az (I) általános képletű vegyületek 5-lipoxigenáz-utat gátló hatására vonatkozó feltételezést erősíti meg, hogy ezek a vegyületek
a) az 5-lipoxigenáz-termékeknek, így a leukotriénB4 (di-HETE) és az 5-HETE RBL-1 sejtek által való termelését csökkentik;
b) az LTC4-nek humán monociták által való termelését csökkentik, és
c) az (1) általános képletű vegyületekkel kezelt egerekből gyűjtött hashártya-váladék sejtek in vitro LTB4 termelő kapacitása csökkent.
Jelen intenzív vizsgálataink középpontjában az arachidonsav-metabolitok patológiás szerepének vizsgálata áll. A prosztaglandinok jól leírt gyulladáskeltő aktivitásán (azaz általános gyulladásos aktivitásán) kívül újabban hasonló hatást írtak le az arachidonsav-metabolizmus lipoxigenáz-termékeivel kapcsolatban is, így az érdeklődés kiterjedt ezekre a termékekre, mint a gyulladás mediátoraira. Az LTB4 lehetséges kemotaktikus és algéziás hatásának felismerésére vonatkozó közlés, azzal a már ismert hatással együtt, hogy az LTC4 és az LTD4 a kapilláris permeabilitás növekedésének mediátorai, ahhoz vezetett, hogy ezeket a gyógyszeres beavatkozás célpontjaiként tekintik a gyulladásos állapotok folyadék és sejtes fázisában egyaránt.
Néhány gyulladásos-modell-rendszer gyógyszertana azt igazolja, hogy a kortikoszteroidok csökkentik a sejtbeszűrődést. Ezek az eredmények, és az a megfigyelés, hogy a kortikoszteroidok mind a ciklooxigenáz-, mind a lipoxigenáz-termékek képződését gátolják, azt a feltételezést keltik, hogy a kettős inhibitorok hatékonyan csökkenthetik a gyulladásos reakciók folyadék és sejtes fázisát is, minthogy a szelektív ciklooxigenáz-inhibitorok nem gátolják megbízhatóan a sejtbehatolást a gyulladásos helyekre. Az előzőekben vázolt megfigyelések meggyőzően igazolják, hogy egy, az arachidonsav-metabolizmus két útját egyidejűleg gátló szer hatásosabb gyulladásgátló lenne, mint az olyan szer, amely csak a ciklooxigenáz-utat gátolja. Optimális körülmények között feltehető, hogy egy előnyös lipoxigenáz-gátló hatással bíró szer nem lesz a ciklooxigenáz-inhibitorokhoz hasonlóan hajlamos a fekélyképzésre és nem lesz a kortikoszteroidokhoz hasonlóan toxikus.
A legújabb klinikai vizsgálatok szerint a kettős inhibitorok alkalmasak az arachidonsav-metabolizmus gátlására számos gyulladásos betegségnél. Ezen betegségek közé tartoznak a reumatoid artritisz, a gyulladásos bélbetegség, a pszoriázis, a köszvény, a szívizominfarktus, az átültetett szervek kilökődése, a szövet-trauma, az asztma és a központi idegrendszer gyulladásos reakciói, így a multiplex szklerózis.
Azokat az oltalmi körünkbe és a disclaimerekbe tartozó (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyek előnyösek az 5-lipoxigenáz-út gátlásában kifejtett hatásukat tekintve, amint az az ismert 5-lipoxigenáz-termékek, mint az 5-HETE, LTB4 és/vagy LTC4 gátlásában megnyilvánul, a következő A táblázatban soroljuk fel.
HU 207 077 B
A táblázat
Az (I) általános képletben Rb
R“ R6 X A n
4-(pirrolidin- l-il)-fenil 4-(pirrolidin- l-il)-fenil S(O)n ch2 0
4-fluor-fenil 4-(dimetil- amino)-fenil S(O)n ch2 0
4-(dÍetíl-ami- no)-fenil 4-(dietil-ami- no)-fenil S(O)n ch2 0
4-fluor-fenil 4-metoxi-feniI S(O)n ch2 0
4-(etiI-amino)-fenil 4-(etil-ami- no)-fenii S(O)n ch2 0
4-piridil 4-(pirrolidin- l-il)-fenll S(O)n ch2 0
4-piridil 4-fluor-fenil S(O)n ch2 2
4-piridil 4-fluor-fenil S(O)n ch2 0
4-piridil 4-(l -propilamino)-fenil S(O)n ch2 0
4-(piperidin- l-il)-fenil 4-(piperidin1 -il)-fenil S(O)n ch2 0
3,4-(metilén- dioxi)-fenil 4-piridil S(O)n ch2 0
3,4-(metilén- dioxi)-fenil 3,4-(metilén- dioxi)-fenil S(O)n ch2 0
4-piridil 4-metoxi-fenil S(O)n ch2 0
4-piridil 4-fluor-fenil CH2 ch2 0
4-piridil 4-metoxi-fenil ch2 ch2 0
A találmány tárgyát képezi még a gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy hígítóanyagot és az (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászati célra alkalmas sóját az 5-lipoxigenáz-út gátlására megfelelő mennyiségben tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. Az (I) általános képletű hatóanyagokból szokásos dózisformákat készítünk, a hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét (azaz az 5-lipoxigenáz-utat gátló mennyiséget) gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy hígítóanyagokkal szokásos eljárással készítménnyé alakítva. Ezek közé az eljárások közé tartozik például a keverés, a granulálás, a préselés, vagy a komponensek oldása a megfelelő készítmény kialakításához.
A gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagok lehetnek például szilárdak vagy folyékonyak. Szilárd hordozóanyagok például a laktóz, a fehér agyag, a szacharóz, a talkum, a zselatin, az agar, a pektin, az akácmézga, a magnézium-sztearát és a sztearinsav. Folyékony hordozóanyagok lehetnek például a szirup, a földimogyoróolaj, az olívaolaj és a víz. A hordozóanyagok vagy a hígítóanyagok tartalmazhatnak ismert, a felszívódást késleltető anyagokat, így például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot önmagában vagy viasszal együtt.
A gyógyászati készítmények széles köre alkalmazható. így például, ha szilárd hordozóanyagot alkalmazunk, készíthetünk tablettát, kemény zselatinkapszulát, amely a hatóanyagot por vagy szemcse formájában tartalmazza, pirulát vagy pasztillát. A szilárd hordozóanyag mennyisége széles körben változó, de előnyösen 25 mg és 1 g közötti mennyiségű. Ha folyékony hordozóanyagot alkalmazunk, a készítményt szirup, emulzió, lágy zselatinkapszula, steril injektálható folyadék, például ampulla vagy nemvizes folyadék-szuszpenzió formájában szerelhetjük ki.
Stabil vizes oldat formájú készítmény előállításához az (I) általános képletű vegyület gyógyászati célra alkalmas sóját valamely szerves vagy szervetlen sav vizes oldatában, például 0,3 mól/l-es borostyánkősavoldatban, vagy előnyösen citromsavoldatban oldjuk.
A parenterális dózisegységek a hatóanyagot előyösen 50-500 mg mennyiségben tartalmazzák. Az orális alkalmazásra szánt dózis előnyösen 1001000 mg hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerint előállított, (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati célra alkalmas sóikat tartalmazó készítmények állatok olyan betegségének kezelésére alkalmazhatók, amelyeknek mediátora az 5-lipoxigenáz-út, beleértve az embert és más emlősöket, ebben az esetben az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati célra alkalmas sóik 5-lipoxigenáz-utat hatásosan gátló mennyiségét adagoljuk. A „kezelés” kifejezésen a megelőzést, vagy a terápiás kezelést értjük. A „mediátor” kifejezésen azt értjük, hogy az illető anyag okozta, vagy súlyosbította az adott hatást.
Az (I) általános képletű vegyületeket olyan betegségek kezelésére, amelynek mediátora az 5-lipoxigenáz-út, az 5-lipoxigenáz-út gátlásához elegendő mennyiségben adagoljuk embernek vagy emlős állatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos kiszerelési formákban alkalmazhatjuk, az (I) általános képletű vegyületeknek gyógyászati célra szokásosan alkalmazott hordozó és/vagy segédanyagokkal való összekeverésével előállított készítmények formájában, amelyeket ismert eljárásokkal állítunk elő. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagok vagy hígítóanyagok formáját és jellegét az alkalmazandó hatóanyag mennyisége, az adagolás útja és más ismert tényezők határozzák meg.
Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok orálisan, parenterálisan, belégzéssel, vagy helyileg. A parenterális adagolás körébe tartozik az intravénás, intramuszkuláris, szubkután, rektális, hüvelyen át vagy intraperitoneálisan való adagolás. Általában előnyösek a parenterális adagolási formák közül a szubkután és az intramuszkuláris adagolási formák. A napi parenterális dózis általában 50 mg-1000 mg/nap. A napi dózis előnyösen 150 mg-2000 mg.
Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatók belégzéssel is. Belégzésen értjük az orron vagy a szájon át való belégzést is. A belégzéses adagoláshoz megfelelő kiszerelési formák az aeroszolos készítmények és a mért dózist kibocsátó inhaláló készítmények, amelyek ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös napi dózisa belégzéses készítményekből 10 mg-100 mg/nap.
HU 207 077 Β
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók helyileg is az arachidonsav metabolizmus-5-lipoxigenáz-útjának gátlására. így az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók helyileg, gyulladások kezelésére emberen vagy emlősökön, és alkalmazhatók reumatoid artritisz, reumatoid spondilitisz, oszteoartritisz, köszvényes artritisz és más artritiszes állapotok, gyulladt ízületek, ekcéma, pszoriázis és más bőrgyulladásos állapotok, így égések, szemgyulladásos állapotok, köztük kötöhártyagyulladás, láz, fájdalom, és más gyulladással kapcsolatos állapotok enyhítésére.
Az (I) általános képletű vegyületek (a továbbiakban hatóanyagok) terápiásán hatásos mennyisége helyi kezelés esetén természetesen a kiválasztott vegyülettől, a gyulladásos állapot természetétől és súlyosságától, a kezelendő lénytől függően változó, és a kezelő orvos szabja meg. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos gyulladásgátló dózisa 1,5 p.g-500 mg/testtömeg kg helyi kezelés esetén, a legelőnyösebb 1 pg-50 mg/testtömeg kg, például 5 pg-25 mg/testtömeg kg dózis, naponta kétszer-háromszor adagolva. A bőr kezelésére kezelésenként 1 ug - néhány mg hatóanyagot, előnyösen 10-100 u.g hatóanyagot alkalmazunk. Helyi kezelésen nem-szisztémás kezeléstértünk, olyan alkalmazást, amikor az (I) általános képletű vegyületet külsőleg, a bőrre vive használjuk, vagy a szájüregben alkalmazzuk, a fülbe, a szembe, vagy az orrba csepegtetjük; azokat a kezeléseket, amelyeknek során a vegyület nem jut be jelentős mennyiségben a véráramba. Szisztémás alkalmazáson az orális, intravénás, intraperitoneális és intramuszkuláris adagolást értjük.
Bár a hatóanyagot adagolhatjuk önmagában kémiai anyagként, előnyös, ha gyógyászati készítmény formájában alkalmazzuk. A helyi kezelésre szolgáló készítmény hatóanyag-tartalma 0,001-10 tömeg%, például 1-2 tömeg%, bár alkalmazhatunk a készítményben 10 tömeg% hatóanyagot is, előnyösen a hatóanyag-tartalom nem haladja meg az 5 tömeg%-os, még előnyösebben 0,1-1 tömeg% mennyiségű.
A találmány szerint előállított helyi alkalmazásra szolgáló készítmények mind állatgyógyászati, mind humán alkalmazás esetén a hatóanyagot egy vagy több gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal és adott esetben más terápiás anyagokkal együtt tartalmazzák. A hordozóanyagok gyógyászati célra való alkalmasságán azt értjük, hogy összeférhetőek a készítmény többi komponensével, és nincsenek káros hatással a kezelt betegre.
A helyi adagolásra alkalmas készítmények közé tartoznak folyékony és félfolyékony készítmények, amelyek alkalmasak arra, hogy a bőrön át a gyulladás helyére behatoljanak, ilyenek például a híg kenőcsök, lemosószerek, krémek, kenőcsök, paszták vagy a szembe, fülbe vagy orrba való adagolásra szolgáló cseppek.
A találmány szerint előállított csepegtető készítmények lehetnek steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, és előállíthatók a hatóanyagnak megfelelő baktericid és/vagy fungicid szer és/vagy valamely megfelelő tartósítószer és előnyösen felületaktív anyag tartalmú vizes oldatban való oldásával. A kapott oldatot ezután szűréssel tisztítjuk, megfelelő tartályba visszük, amelyet lezárunk és autoklávban, 98-100 °C hőmérsékleten 1/2 órán át sterilezőnk. Más megoldás szerint az oldatot sterilre szűrhetjük, és aszeptikus eljárással vihetjük a megfelelő tartályba. A cseppek készítésére alkalmazható baktericid és fungicid szerek közé tartoznak például a fenil-merkuri-nitrát vagy -acetát (0,002%), a benzalkónium-klorid (0,01%) és a klór-hexidin-acetát (0,01%). Olajos oldatok készítéséhez megfelelő oldószerek közé tartoznak a glicerin, a hígított alkohol és a propilén-glikol.
A találmány szerint előállított lemosószerek közé tartoznak azok, amelyek a bőr vagy a szem kezelésére szolgálnak. A szemmosó folyadék olyan steril vizes oldat lehet, amely adott esetben baktericid anyagot tartalmaz, és amely más cseppek készítésében szokásos módon állítható elő. A bőr kezelésére szolgáló lemosószerek vagy híg kenőcsök ugyancsak tartalmazhatnak olyan szert, amelyik elősegíti a bőr száradását és hűti a bőrt, így például alkoholt vagy acetont és/vagy valamely nedvesítőanyagot, így glicerint vagy olajat, például ricinusolajat vagy földimogyoróolajat.
A találmány szerint előállított krémek, kenőcsök vagy paszták félszilárd készítmények, amelyekkel a hatóanyagot külsőleg alkalmazzuk. Előállíthatok a hatóanyagnak finoman aprított vagy porított formában való elegyítésével önmagában szilárd formában vagy oldatban vagy vizes vagy nem vizes szuszpenzióban megfelelő berendezés segítségével olajos vagy nemolajos alapon. Ezeknek a készítményeknek az alapja lehet például szénhidrogén, így kemény, lágy vagy folyékony paraffin, glicerin, méhviasz, fémszappan, mézga, természetes eredetű olaj, így mandulaolaj, kukoricaolaj, földimogyoróolaj, ricinusolaj, vagy olívaolaj; lanolin vagy származékai, zsírsav, így sztearinsav vagy olajsav, valamely alkohollal, például propilén-glikollal együtt. A készítmények tartalmazhatnak valamely megfelelő felületaktív anyagot, így például anionos, kationos vagy nemionos felületaktív anyagot, így szorbitán-észtereket vagy polioxietilén-származékaikat. Tartalmazhatnak a készítmények szuszpendálószereket is, így természetesen gumikat, cellulózszármazékokat vagy szervetlen anyagokat, így szilícium-dioxidos kovaföldeket és más összetevőket, például lanolint is. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek mennyisége és felvitele a kezelendő állapot természetétől és terjedelmétől, az adagolás formájától, útjától és helyétől és a kezelendő betegtől függ, és az optimális körülményeket a szokásos módon kell meghatározni. Szakember számára az is nyilvánvaló, hogy a kezelés lefolytatása, azaz az (I) általános képletű vegyületekből beadott napi dózisok száma és a kezelés napjainak száma szokásos módon határozható meg.
Úgy véljük, hogy szakember az eddigiekben adott ismertetés alapján a találmányt teljes terjedelmében hasznosítani tudja. A következő példák ennek megfelelően a találmány megvilágítására szolgálnak, de nem korlátozó jellegűek.
HU 207 077 Β
A következőkben „1. vegyület”-en az olyan, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületet értjük, amelynek R helyettesítője 4-piridilcsoport, Rb helyettesítője 4-fluor-fenil-csoport, A jelentése -CH2-, X jelentése S(O)n-, és n értéke 0. (vi, dislaimer).
1. példa
5-(4-Dimetilamino-fenil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3dihidroimidazo[2,l-bjtiazol és 6-(4-dimetilaminofenil)-5-(4-fluor-fenil)-2,3-dihÍdroimidazo[2,]-bjtiazol előállítása
a) 4-Fluor-benzaldehid és 4-dimetilamino-benzaldehid vegyes benzoin termékének előállítása [(Vili) általános képletű vegyület]
10,0 g, 0,068 mól 4-dimetilamino-benzaldehid,
4,16 g 0,068 mól 4-fluor-benzaldehid és 4,0 g 0,061 mól kálium-cianid 100 ml 50%-os etanolban készült oldatát keverés közben 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A kivált csapadékot kiszűrjük, 20%os etanollal mossuk, majd abszolút etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3,0 g sárga, kristályos anyagot kapunk. A kapott anyag olvadáspontja 133-138 °C.
b) 4-(4-dimetilamino-fenil)-5-(4 -fluor-fenil )-2 -merkapto-imidazol előállítása [(IX) képletű vegyület]
1,0 g, 3,66 mmól, az 1 a) példa szerint előállított 4fluor-benzaldehid és 4-dimetilamino-benzaldehid vegyes benzoin termékét és 0,56 g, 7,32 mmól porított tiokarbamidot 9 ml száraz dimetil-formamidban argongázatmoszférában visszafolyatás mellett forralunk 3 órán át. A lehűlt elegyhez vizet adunk, és a kapott szilárd anyagot hideg metanollal eldörzsöljük. Az elegyet szűrjük, és a csapadékot kistérfogatú hideg metanollal mossuk. így 0,65 g (IX) képletű tennéket nyerünk narancssárga szilárd anyag formájában. Ezt a terméket vákuumban szárítjuk és azonnal felhasználjuk a következő c) lépésben.
c) 5-(4-dimetilamino-fenU)-6-( 4 -fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol és 6-(dimetilamino-fenil)-5(4 -fluor-fenil )-2,3 -dihidro-imidazo[2,1 -bjtiazol előállítása
0,40 g 1,28 mól, az lb) példa szerint elállított 4-(4-dimetilamino-fenil)-5-(4-fluor-fenil)-2-merkapto-imidazolt 15 ml száraz dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 0,061 g, 1,28 mmól 50%-os nátrium-hidrid-diszperzióval kezeljük. Az elegyet 1/2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,18 g, 1,28 mmól l-bróm-2klór-etánt adunk hozzá. További 12 óra keverés után az elegyhez 0,18 g, 1,28 mmól porított kálium-karbonátot adunk, majd két órán át 150 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla, és a visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk. Az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-oszlopon kromatografáljuk, és 10%-os és 20%-os metilén-kloridos acetonitrillel eíuáljuk a két izomert. Az oldószert az eluátumról lepároljuk, és a visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk. így 5-(4-dimetilamino-fenil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,I-b]tiazolt nyerünk, amelynek olvadáspontja 163-164,5 °C; szilikagél-vékonyrétegen kromatografálva, 10%-os, metilén-kloridos acetonitril eluens alkalmazásával Rf =0,17 és 6-(4-dimetiIamino-fenil)-5-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazolt nyerünk, amelynek olvadáspontja 195-201 °C, szilikagél-vékonyrétegen kromatografálva, eluensként 10%-os, metilén-kloridos acetonitrilt alkalmazva Rf =0,3.
2. példa
5,6-Bisz(4-dietilamino-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-bjtiazol előállítása
a) 5,6-Bisz(4-acetamido-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol előállítása
1,2-dibróm-etánt és az 1 b) példa szerint előállított 4,5-bisz(4-acetamido-fenil)-2-merkapto-imidazolt reagáltatunk egymással az 1 c) példában ismertetett eljárással, így a kívánt 5,6-bisz(4-acetamido-fenil)-2,3dihidroimidazo[2,l-b]tiazolt nyerjük.
b) 5,6-BÍsz[4-(N-etU-acetamÍdo)-fenil]-2,3-dihidroimidazo[2,1 -bjtiazol előállítása
18,6 g 0,0470 mól, a 2 a) példa szerint előállított vegyületet száraz dimetil-formamidban nitrogéngáz-atmoszférában keverünk, és -10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 6,8 g, 0,142 mól 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá, és az elegyet a hidrogénfejlődés teljessé válására szobahőmérsékletre melegítjük. Az elegyet ezután -10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 10 ml száraz dimetil-formamidban oldott
10.9 g, 0,10 mól bróm-etán-oldatot csepegtetünk hozzá. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 ml dimetil-formamidban oldott 0,51 g,
4,7 mmól bróm-etánt adunk még hozzá. Az elegyet ezután 1 órán át keverjük, majd hidrogéngáz-atmoszférában részletekben 1 liter jeges vízzel elegyítjük, és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot alumínium-oxidon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk, majd az anyagot etil-acetátból kristályosítjuk, így 48%-os hozammal 10,6 g kívánt terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 170,5-171,5 °C.
c) 5,6-Bisz-(4-dietilamino-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-bjtiazol előállítása ml száraz tetrahidrofuránban oldott 0,85 g,
1.9 mmól, az 1 b) példa szerint előállított 5,6-bisz[4(N-etil-acetamido)-fenil]-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]-tiazolhoz argongáz-atmoszférában, keverés közben 0,80 ml (8,0 mmól) (10 mól) 1-es borán-dimetil-szulfid-komplexet adunk. A reakcióelegyet 72 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, ezután a kihűlt elegyhez lassan 50 ml metanolt adunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó komplexet metanolban szuszpendáljuk. Ezután a szuszpenzióról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó komplexet metanolban szuszpendáljuk, majd 6 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Ezután az elegyet néhány percig gőzfürdőben argongáz-atmoszférában melegítjük, majd jégfürdő hőmérsékletére hűtjük, és híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, és az extraktumot vízmentes kálium-karboná11
HU 207 077 B tón szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó elegyet alumínium-oxidon kromatografáljuk, metilén-klorid, kloroform 1: 1 arányú elegyével eluáljuk, és a nagyobb frakciót metanolból kétszer átkristályosítjuk. így 0,27 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 168-169 °C.
3. példa
5.6- Bisz[4-( I-piperidinil)-fenil]-2,3-dihidi-oÍmldazo[2,) -b]tiazol-hidroklorid
1,3 g 4,2 mmól 5,6-bisz(4-amino-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazolt [amelyet a 2 a) példa termékének 6 n hidrogén-kloriddal visszafolyás mellett végzett forralásával, majd a reakcióelegy semlegesítésével állítunk elő], 2,2 g, 9,7 mmól, 1,5-dibróm-pentánt és 2,7 g,
19,4 mmól porított kálium-karbonátot 25 ml száraz dimetil-formamidban 1 órán át visszafolyatás mellett forralunk. A reakcióelegyhez még 2,7 g porított kálium-karbonátot és 2,2 g 1,5-dibróm-pentánt adunk, és még 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyhez vizet adunk, majd megsavanyítjuk és metilén-kloriddal mossuk, A vizes fázist meglúgosítjuk, majd a terméket metilén-kloridban extraháljuk. A szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-oszlopon kromatografáljuk, az oszlopról a terméket acetonitril, metilén-klorid 1:1 arányú elegyével eluáljuk. Az eluátumból az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot metanolban oldjuk. Az oldathoz éteres hidrogén-kloridot adunk. így a cím szerinti terméket kapjuk. A kapott termék olvadáspontja 281-285 °C.
4. példa
5.6- B isz[4-( 1 -pinolidinil)-fenil]-2,3 -dihidroimidaz,o[2,2-b]tiazol előállítása
1,3 g 4,2 mmól, a 3. példa szerint előállított 5,6bisz(4-amino-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-bjtiazol,
2,1 g (9,7 mmól) 1,4-dibróm-bután és 2,7 g (19,4 mmól) porított kálium-karbonát 25 ml száraz dimetil-formamidban lévő elegyét 2 órán át argongázatmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, megsavanyítjuk és metilén-klorid oldattal mossuk, A vizes fázist meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilíciumdioxidon kromatografáljuk. Eluensként etil-acetát, metilén-klorid 2:10 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátumról az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó szilárd anyagot metilén-klorid, metanol elegyből átkristályosítjuk, így a cím szerinti tenuéket nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 235-237 °C.
5. példa
5-(2-Piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,1 -bjtiazol és 5-(4-fluor-fenil)-6-(2-piridil)-2,3dihidroimidazo[2J-bjtiazol előállítása
a) l-(2-Piridil)-2-(4-fluor-fenil)-etanon előállítása [(X) képletű vegyület]
40,8 g 0,60 mól nátrium-etoxid 200 ml abszolút etanolban lévő oldatához hozzáadjuk 60,5 g, 0,40 mól etil-pikolinát és 54,1 g, 0,40 mól 4-(fluor-fenil)-acetonitril elegyét. Az oldatot 10 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Akivált szilárd anyagot 330 ml víz hozzáadásával feloldjuk. Ezután az elegyhez hozzácsepegtetünk 50 ml 12 n-hidrogén-kloridot. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, éjszakán át 30 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így l-(2-piridinil)-2-ciano-2-(4-fluor-fenil)etén-l-olt kapunk. Ezt a vegyületet 250 ml 48%-os hidrogén-bromidban oldjuk, és 17 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes oldatot kloroformmal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként éter, petroléter 1:3 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott anyagot 2-propanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 56-58 °C.
b) I-(2-Piridil)-2-(4-fluor-fenii)-etanon-oxim előállítása [(XII) képletű vegyület]
18.5 g 0,086 mól, az a) lépésben előállított l-(2-piridinil)-2-(4-fluor-fenil)-etanon, 52,7 g, 0,387 mól nátrium-acetát-trihidrát és 19,6 g, 0,282 mól hidroxilamin-hidrogén-klorid 280 ml 1: 1 arányú metanol-vízelegyben készült oldatát 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük belőle, a csapadékot vízzel mossuk és éjszakán át 30 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. A kapott cím szerinti terméket metanol-víz-elegyből átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 106 °C.
c) I-(2-Piridil)-2-(4-fluor-fenil)-etanon-0[(4-metil-fenil)-szulfonil]-oxim előállítása [(XIII) képletű vegyület)
19.6 g, 0,085 mól, a b) lépés szerint előállított l-(4piridinil)-2-(4-fluor-fenil)-etanon-oxim 100 ml száraz piridinben készült oldatához 0 °C hőmérsékleten argongáz-atmoszférában hozzáadunk 20,3 g, 0,106 mól p-toluolszulfonil-kloridot. Az elegyet 25 °C hőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és 25 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 120-122 °C.
d) 4-(2-Piridil)-5-(4-fluor-fenil)-imidazol-2-tion előállítása [(IX) képletű vegyület]
30.7 g 0,08 mól, az 5 c) példa szerint előállított l-(2-piridinil)-2-(4-fluor-fenil)-etanon-O-[(4-metil-fenil)szulfonil]-oxim 170 ml abszolút etanolban készült szuszpenziójához 5 °C hőmérsékleten argongáz-atmoszférában 8,6 g, 0,10 mól kálium-etoxid 90 ml abszolút etanolban készített oldatát adjuk. A szuszpenziót 5 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 260 ml étert adunk, és további 90 percig keverjük. A szuszpenziót ezután szűrjük, majd éterrel mossuk. Az éteres oldatot 10%-os hidrogén-kloriddal négyszer kimossuk. Az egyesített vizes savas extraktumokat vákuumban bepároljuk, majd 150 ml vízben újra oldjuk. Ezután az oldathoz 15,5 g, 0,16 mól kálium12
HU 207 077 Β tiocianátot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és éjszakán át 30 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A kapott termék olvadáspontja 248250 °C.
e) 5-(2-Pirídil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-iinidazo[2,l-b]tiazol és 5-(4-fluor-fenil)-6-(2-piridil)2,3-dihidroimidazo[2,]-bjtiazol előállítása 9,76 g 0,036 mól, a d) lépés szerint előállított 4-(2piridiníl)-5-(4-fluor-fenil)-imidazol-2-tion 250 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatához 3,52 g, 0,073 mól 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az oldatot 30 percig keverjük, majd 13,95 g, 0,074 mól 1,2-dibróm-etánt adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A vizes szuszpenziót metilén-kloriddal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 10%-os metilén-kloridos acetonitrilt, majd 25%-os metilén-kloridos acetonitrilt alkalmazunk. Mindkét eluátumból acetonitril-hexán-elegyben átkristályosítjuk a terméket, így a cím szerinti termékeket, 5-(2-piridinil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,
-bjtiazolt, amelynek olvadáspontja 152-154 °C, és 5(4-fluor-fen i l)-6-(2-pirid in il )-2,3-d ih idroim idazo[2,1 bjtiazolt, amelynek olvadáspontja 164-166 °C, nyerünk.
6. példa
6- (4-piridil)-5-(3,4-metiléndioxi-fenil )-2,3 -dihidroimidazo[2,J-b]tlazol és 5-(4-piridil)-6-(83,4metiléndioxi-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,J-b]-tiazol előállítása
a) Izonikotinaldehid-O-benzoil-cianohidrin előállítása
91,5 g 1,86 mmól nátrium-cianid és 15 g, 65 mmól benzil-trietil-ammónium-klorid 375 ml vizes oldatához 50 g, 467 mmól izonikotinaldehid 500 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 15 percen át erősen keverjük, majd lassan hozzáadjuk 70 g, 500 mmól benzoil-klorid 250 ml metilén-kloridos oldatát. 1/2 órás reagáltatás után a hűtést abbahagyjuk, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A szerves fázist elkülönítjük, 5%-os nátrium-karbonáttal és sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd olajjá pároljuk. A kapott olajat éterrel gondosan extraháljuk. Az éteres oldatot körülbelül 100 ml térfogatra pároljuk be, és hagyjuk kikristályosodni. így 32,0 g izonikotinaldehid-O-benzoil-cianohidrint nyerünk.
b) 6-(4-piridÍl)-5-(3,4-metiléndioxi-fenll)-2,3-dihidroimidazo[2,l -bjtiazol és 5-(4-piridil)-6-(3,4metUéndÍoxi-fenil)-2,3-dÍhidroimidazo[2,l-bjtiazol előállítása
150 ml terc-butil-alkoholban lévő 8,3 g, 33 mmól, az a) lépés szerint előállított cianohidrint 5,0 g, 33 mmól 3,4-metiléndioxi-benzaldehiddel elegyítünk, és 33 mmól nátrium-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 1 1/2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és 11,1 ml, mmól 24%-os, ásványolajos kálium-hidridszuszpenziót adunk hozzá óvatosan. Az elegyet 1 1/2 órán át keverjük, majd 600 ml jeges vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot bepároljuk, és a kapott (VIII) általános képletnek megfelelő hidroxi-ketont azonnal 150 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz 5,68 g, 75 mmól tiokarbamidot adunk, majd az oldatot visszafolyás mellett forraljuk. 4 óra forralás után az oldószert lepároljuk az eredeti térfogat felére, majd az elegyet 75 ml vízzel meghígítjuk a (IX) általános képletnek megfelelő merkapto-imidazol-termék kicsapására.
0,25 g, 0,84 mmól kapott merkapto-imidazolt 10 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és 0,88 mmól nátrium-hidridet adunk hozzá. Szobahőmérsékleten körülbelül 1/2 órán át hagyjuk, hogy a sóképződés bekövetkezzen, majd fecskendőből 1bróm-2-klór-etánt adunk az elegyhez, és az oldatot éjszakán át argongáz-atmoszférában keverjük. Ezután az elegyhez 0,185 g, 1,35 mmól szilárd, vízmentes kálium-karbonátot adunk, és 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A dimetil-formamidos oldat 50 ml jeges vízzel való meghígitásával a szerves terméket kicsapjuk, szilícium-dioxidon végzett kromatografálással (flash-kromatografálás) elválasztjuk, eluensként metanol, metilén-klorid 2:98 arányú elegyét alkalmazzuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
Elsőként a 6-pididil-izomert eluáljuk, ezt metanolból átkristályosítva 6-(4-piridil)-terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 213,5-214,5 °C. Következőként az 5-(4-piridil)-termék eluálódik, amelyet ugyancsak metanolból kristályosítunk át. Ennek a terméknek az olvadáspontja 177,5-178,5 °C.
7. példa
5-(4-piridil)-6-(4-acetamido-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-bjtiazol és 6-(4-piridil)-5-(4-acetamido-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-bjtiazol előállítása
12,5 g, 50 mmól, a 6 a) példa szerint előállított cianohidrint 225 ml terc-butil-alkoholban 8,0 g, 50 mmól 4-acetamido-benzaldehiddel elegyítünk, és 50 mmól nátrium-hidridet adunk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten 1 1/2 órán át folytatjuk, majd az elegyhez 16,7 ml, 94,5 mmól, 24%-os ásványolajos, kálium-hidrid-szuszpenziót adunk hozzá óvatosan. 1 1/2 óra múlva a reakcióelegyet 100 ml jeges vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot bepároljuk, és a kapott, a (VIII) általános képletű vegyületek körébe tartozó hidroxi-ketont azonnal feloldjuk 250 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz 7,57 g, 100 mmól tiokarbamidot adunk, és visszafolyással forraljuk. 4 óra múlva az elegyről az oldószert az eredeti térfogat feléig lepároljuk, majd az elegyet 100 ml vízzel meghígítjuk. Ezzel a (IX) általános képletű vegyületek körébe tartozó tion-terméket kicsapjuk.
0,79 g, 2,5 mmól fenti tiont 25 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és 2,6 mmól nátrium-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1/2 órán át hagyjuk
HU 207 077 Β szobahőmérsékleten állni, hogy a sóképződés bekövetkezzen, majd fecskendőből 1 -bróm-2-klór-etánt adunk hozzá, és az oldatot éjszakán át argongáz-atmoszférában keverjük. Ezután 0,55 g, 4,0 mól szilárd, vízmentes, kálium-karbonátot adunk az elegyhez, és visszafogás mellett 3 órán át forraljuk. A dimetil-formamidos oldatot 100 ml jeges vízzel meghígítjuk, ezzel az (í) általános képletnek egyébként megfelelőtennéket kicsapjuk. A terméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metanol, metilén-klorid 2:98 arányú elegyét alkalmazzuk. Az elegyet második oszlopon is kromatografáljuk, ehhez eluensként izopropil-alkoholt használunk. A második oszlopon először 0,05 g 5-(4-piridil)-terméket nyerünk, ezután jön le az oszlopról a 0,03 g 6-(4-piridil) termék.
5. példa
5-(4-piridi[)-6-[4-(pirrolidin-l-il)-fenil]-2,3-dihidroimidazo[2, / -bjtiazol előállítása
a) 6-[4-(pirrolidin-I-il)-fenil]-2,3-dihidroimidazo[2,1 -bjtiazol előállítása [(K) képletű vegyületJ
Kálium-hidroxidon szárított 250 ml piridinhez hozzáadunk 50 g, 0,37 mól p-amino-acetofenont és 39,6 g ecetsavanhidridet. Az elegyet 1 1/2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldat fehér szilárd anyagot tartalmazó sűrű szuszpenzióvá válik. Ezt az elegyet szűrjük, és a csapadékot szárítva 44 g p-acetamido-acetofenont nyerünk. A kapott 44 g, 0,25 mól szilárd anyagot ezután 500 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, és 44 g, 0,275 mól brómot adunk hozzá. A reakció éjszakán át lezajlik. A reakcióelegyet ezután sztrippeljük, és nagyvákuumban szárítjuk. A visszamaradó anyagot 200 ml abszolút etanolban szuszpendáljuk, és 60 g, 0,59 mól 2-amino-tiazolint adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 napon át keverjük, majd sztrippeljük, vízben felvesszük és metilén-kloridban extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Oszlopkromatográfiásan tisztítást végzünk (flash-kromatografálás), eluensként 2% metanol és 98% metilén-klorid elegyét alkalmazzuk, így 10,2 g, 0,039 mól, a (K) általános képletnek megfelelő 6-(p-acetamidofenil)-2,3-dihidroimidazo[2,1 -b]-ti azolt nyerünk.
Az előzőekben kapott 10,2 g, 0,039 mól amidot 200 ml 6 n hidrogén-kloridban 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, az elegyet lehűtjük, semlegesítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 6,8 g 6-(p-amino-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazolt nyerünk, amely vegyület a (K) általános képletnek felel meg.
A 6,8 g, 0,034 mól fent kapott amin 150 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához 8,4 g, 0,039 mól 1,4-dibróm-butánt és 15,5 g, 0,112 mól kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, a dímetil-formamidot nagyvákuumban eltávolítjuk róla, és a visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk (flash kromatografáiás). Eluensként 3% metanol és 97% me14 tilén-klorid elegyét alkalmazzuk. A kapott anyagot metanolból átkristályosítjuk. így 0,88 g cím szerinti, (K) általános képletű terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 218-220 °C (bomlik).
b) 5-(4-piridil)-6-[4-(pirrolidin-I-il)-fenil]-2,3-dihÍdrobnidazo[2,I-bjtiazol előállítása 4,0 g, 14,8 mmól, a 8 a) példa szerint előállított tercier-amint 100 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és 3,58 ml piridint adunk hozzá. Az elegyet jégfürdőben 0 °C-ra hűtjük. A lehűtött oldathoz 4,73 g, 5,34 ml, 44 mmól etil-klór-formiát 5 ml metilén-kloridban készült oldatát csepegtetjük 1 óra alatt. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 10 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, 1,2 ml piridint adunk hozzá, majd 1,6 g, 14,8 mmól etil-klór-formiátot csepegtetünk az elegyhez. Az oldatot 5 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot ezután lehűtjük és jeges vízbe öntjük. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves fázist 3x50 ml vízzel mossuk. A metilén-kloridot sztrippeljük, így (IV) általános képletű vegyületet nyerünk. Ehhez az anyaghoz 20 ml dekalint adunk, majd 0,488 g, 14,8 mmól kenet, és az elegyet olajfürdőben 45 percig 180 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután 250 ml metilén-kloriddal meghígítjuk, és 3x100 ml 12%-os hidrogén-kloriddal extraháljuk. A savas fázist szilárd kálium-karbonáttal pH = 9,0-ra lúgosítjuk, majd 5x200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk (flash-kromatografálás). Eluensként 2:98 térfogatarányú metanol-metilén-klorid-elegyet alkalmazunk, amellyel kétszer eluálunk. így 0,24 g cím szerinti terméket nyerünk.
9. példa
6-(4-Fluor-fenil)-5-(4-piridil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-bjtiazol-J,1-dioxid előállítása 0,935 g tömény hidrogén-kloridot tartalmazó
200 ml vízben feloldunk 3,0 g, 9,6 mmól 6-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-bjtiazol-1 -ox időt és az oldathoz 1 óra alatt hozzáadjuk 1,008 g, 6,38 mmól kálium-permanganát 100 ml vízben készült oldatát. Adagolás során a permanganát minden cseppje azonnal elszíntelenedik. A permanganát beadásának befejezése után a kicsapódott mangán-dioxidot kén-dioxidnak az elegyen való átáramoltatásával feloldjuk. A kapott folyadékot 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd sóoldattal mossuk, és bepároljuk. így 2,6 g nyersterméket kapunk. Ezt szilícium-dioxidon kromatografáljuk (flash kromatografálás), eluensként 2-5% metanolt tartalmazó metanol-metilén-klorid-elegyet alkalmazunk. Ezután a terméket metanolból átkristályosítjuk. így 1,9 g 6-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)-2,3-dihidroimidazo[2, l-b]-tiazo 1-1,1-dioxidot nyerünk. Szilícium-dioxid vékonyrétegen, 5% metanolt,: 95% diklór-metánt tartalmazó futtatóeíegyét alkalmazva az Rf=61. A kapott termék olvadáspontja 250 °C (bomlik).
HU 207 077 Β
10. példa
5,6-bisz(4-ciano-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,]-b]tiazol előállítása
a) 2-Oxo-1,2-di(4-clano-fenil)-etán előállítása [(X) képletű vegyület] ml etanolban oldott 25 g p-ciano-benzaldehidhez 5 g kálium-cianid 10 ml vízben készült oldatát adjuk. Az elegyet visszafolyatás mellett 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, a kristályos terméket kiszűrjük belőle, és hideg etanollal mossuk. A terméket ecetsavból átkristályosítjuk. így 4,7 g cím szerinti terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 209-215 °C.
b) l -Bróni-2-oxo-l ,2-di(4-ciano-fenil)-etán előállítása [(XI) képletű vegyület]
3,8 g, a 10 a) példa szerint előállított 2-oxo-l,2di(4-ciano-fenil)-etán és 7,2 g réz(I)-bromid 500 ml etil-acetáttal és 500 ml kloroformmal készült elegyét visszafolyás mellett 3 1/2 órán át forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, celiten átszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban ismét feloldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot éterrel eldörzsölve kristályos terméket nyerünk, amelyet metanol-éter-elegyből átkristályosítva
3,9 g cím szerinti terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 167-170 °C.
c) 5,6-bisz(4-ciano-fenil )-2,3 -dihidroimidazo] 2,1-bjtiazol előállítása
3,8 g, a b) lépésben előállított l-bróm-2-oxo-l,2di(4-ciano-fenil)-etán és 3,8 g 2-amino-tiazolin 70 ml dimetil-formamidban lévő elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután hideg vízzel meghígítjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk. Ezt az anyagot 200 ml toluolban szuszpendáljuk, és 125 mg p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, majd az elegyet a víz eltávolítása mellett 2 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, és a nyersterméket kiszűrjük belőle, majd ecetsavból kétszer átkristályosítjuk. így 1,3 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 255-260 °C.
11. példa
6-[4-(Propll-amino)-fenil] -5-(4 -plridÍl)-2,3-dihldroimidazo]2,1 -bjtiazol előállítása
a) 6-[4-(N-propil-acetamido)-fenil]-2,3-dihidroimidazo[2, J -bjtiazol előállítása ](K) képletű vegyület]
1,0 g, 0,0038 mól, a 8. példa szerint előállított 6acetamido-fenil-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazolt 25 ml száraz dimetil-formamidban szuszpendálunk, és 0,21 g, 0,0046 mól 50%-os, olajos nátrium-hidridet adunk hozzá. A szuszpenzió lassan feloldódik, még 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,522 g, 0,0042 mmól n-propil-bromidot adunk az elegyhez. Az elegyet 1 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban eltávolítjuk belőle a dimetil-formamidot. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (flashkromatografálás, eluensként 5% metanol és 95% metiIén-klorid elegyét alkalmazzuk. így 0,6 g 6-[4-(N-propil-acetamido)-fenil]-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazolt nyerünk. Szilícium-dioxidon végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal, amelynél eluensként 2,5% metanol és 97,5% metilén-klorid elegyét alkalmazzuk, az Rf=Q,31.
b) 6-[4-(l-propil-amino)-fenil]-5-(4-pirídil)-2,3-dihidroimidazo[2,J -bjtiazol előállítása 0,60 g, 0,002 mól, a 11. a) példa szerint előállított
N-propil-acetamido vegyületet 10 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és 0,47 ml, 0,648 g, 0,006 mól száraz piridint adunk hozzá. A szuszpenziót a szilárd anyag oldódásának elősegítésére melegítjük, majd jégfürdő hőmérsékletére hűtjük. 2 ml metilén-kloridban lévő 0,72 ml, 0,648 g, 0,006 mól etil-klór-formiátot csepegtetünk az elegybe 1 óra alatt. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 10 percig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 10 °C-ra hűtjük, és még egy ekvivalens (161 μΐ) piridint és etil-klór-formiátot (240 μΐ) adunk hozzá. Az elegyet 10 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet 3x100 ml vízzel mossuk, a szerves fázist sztrippeljük, majd 5 ml dekalint és 0,063 g, 0,002 mól kenet adunk hozzá, az elegyet 170 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután a reakcióelegyet metilén-kloriddal meghígítjuk, és 12%-os hidrogén-kloriddal extraháljuk. A savas fázist szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az elegyet sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, a metilén-kloridot eltávolítjuk az elegyből, majd a visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk (flash-kromatografálás). Eluensként 0-10% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. így 0,2 g 6[4-(N-propil-acetamido)-fenil]-5-(4-piridil)-2,3-dihid roimidazo[2,l-b]tiazolt nyerünk. Szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban, 5% metanol, 95% metilén-klorid tartalmú futtatóelegy alkalmazásával Rf=0,22.
0,10 g, 0,26 mmól N-propil-acetamido-vegyületet ml 6 n hidrogén-kloridban 1 órán át visszafolyatás mellett forralunk, majd lehűtjük, semlegesítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 0,082 g 6-[4-(N-propil-amino)-fenil]-5-(4-piridil)2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazolt nyerünk üvegszerű anyagként. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal, 8% metanolt és 92% metilén-kloridot tartalmazó futtatóelegy alkalmazásával Rf=0,35. [A cím szerinti termékjelenlétét MS vizsgálattal igazoltuk, (M+H)+ 337.]
12. példa
3-(4-Piridil)-2-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo]! ,2-a]piridin előállítása
a) 2-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l ,2a]piridin előállítása ](E) képletű vegyület] g, 0,074 mól 2-imino-piperidin-hidrogén-kIorid ml abszolút metanolban készült, jégfürdőbe hűtött oldatához keverés közben hozzáadjuk 15,3 g,
HU 207 077 B
0,071 mól nátrium-metoxid 25 tömeg%-os abszolút metanolos oldatát. A reakcióelegyből ezután vákuumban eltávolítjuk az oldószert, és a kapott gyantát 40 ml koloroformban oldjuk. Ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk 17,4 g, 0,074 mól 2-bróm-4’-metoxiacetofenon 150 ml száraz kloroformban készült 15 °C hőmérsékletű oldatához keverés közben, argongáz-atmoszférában. Az adagolás befejezése után az oldatot még 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott gyantát minimális mennyiségű metilén-kloridban oldjuk, és étert adunk hozzá, így nehéz olajos fázist kapunk. A felülúszót dekantáljuk, az olajos fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így a (H) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületet nyerünk. A visszamaradó anyagot minimális mennyiségű forró vízben oldjuk, és az oldatot keverés mellett gőzfürdőben, argongáz-atmoszféra alatt 15 órán át melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, a kiváló csapadékot kiszűrjük, vizes nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és etil-acetátba extraháljuk. A szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük, és levegőn szárítjuk. így a cím szerinti terméket nyerjük, amelynek olvadáspontja 124-126 °C.
b) 3-(N-etil-oxi-karbonil-l ,4-dihidro-4-piridil)-2-(4metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazoj 1,2-a] piridin előállítása [(F) képletű vegyidet]
2,7 g, 11,8 mmól, a 12 a) példa szerint előállított
2-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,2-a]-piridint és 16,84 g, 213 mmól száraz piridint 30 ml száraz metilén-kloridban oldunk, és az oldathoz keverés közben, argongáz-atmoszférában 2 óra alatt szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 7,7 g, 71 mmól etilklór-formiátot. Az elegy hőmérsékletét vízfürdővel szabályozzuk. 48 óra múlva még 3,84 g, 35,4 mmól etil-klór-formiátot adunk az elegyhez 2 óra alatt. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, meglúgosítjuk és metilén-kloridba extrabáljuk. A szerves fázist 0,2 n hidrogén-kloriddal, majd vízzel, ezután vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban sztrippeljük, így a cím szerinti terméket kapjuk gyanta formájában.
c) 3-(4-piridil-2-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimídazoj 1,2-a]piridin előállítása
2,7 g, 7,1 mmól, a 12. b) példa szerint előállított vegyületet 25 ml dekalinban, argongáz-atmoszférában keverés közben melegítünk. A 100 °C hőmérséklet elérésekor a szilárd anyag feloldódik, ekkor 0,34 g,
10,7 mmól kenet adunk hozzá. Az elegyet 30 percig 160 °C hőmérsékleten tartjuk, majd még 0,34 g,
10,7 mmól kenet adunk hozzá. Újabb 45 perc múlva a reakcióelegyet lehűtjük, 25 ml petroléterrel meghígítjuk, és acetonitrillel extraháljuk. Az acetonitriles fázist elkülönítjük, vákuumban bepároljuk, majd az így kapott gyantát metilén-kloridban oldjuk. A metilén-kloridos oldatot 3 n hidrogén-kloriddal extraháljuk, és a vizes fázist kloroformmal, és 5%-os nátrium-karbonátoldattal kezeljük. A kloroformos fázist vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluensként 1:2 arányú, 2% metanolt tartalmazó kloroform-etil-acetátelegyet alkalmazunk. Az eluátumról az oldószert lepárolva olajos anyagot kapunk, amelyet toluol-hexánelegyből kristályosítva a cím szerinti terméket kapjuk. A kapott termék olvadáspontja 136,5-138 °C.
13. példa (referenciapélda)
2-(4-Fluor-fenil)-6,7-dihidro-(5H)-pirrolo[1,2-a]imidazol előállítása [(E) képletű vegyület]
a) A eljárás
2-Klór-1 -4-fluor-fenil)-etanon előállítása [(D) képletű vegyület]
Hőmérővel, mechanikus keverővei, Claisen-feltéttel, adagolótölcsérrel és hidrogén-kloridos mosóval felszerelt visszafolyató hűtővel ellátott 12 literes gömblombikba 768,82 g, 8,0 mól fluor-benzolt és 3200 ml metilén-kloridot mérünk. Az oldatot keverjük, és 5 °C hőmérsékletre hűtjük, 1166,0 g, 8,74 mól szilárd, vízmentes alumínium-kloridot adunk hozzá. Az adagolótölcsérbe 640 ml, 8,0 mól klór-acetil-kloridot töltünk. A klór-acetil-kloridot 1 óra alatt adjuk a reakcióelegybe, az elegy hőmérsékletét közben jégfürdő segítségével 15 °C alatt tartva. A reakció exoterm, és a reakció során hidrogén-klorid-gáz fejlődik. Az adagolás befejezése után az adagolótölcsérbe 2400 ml jeges vízzel meghígított 600 ml tömény hidrogén-kloridot töltünk. Ezt óvatosan a reakcióedénybe adjuk úgy, hogy a hőmérséklet ne haladja meg az adagolás során a 30 °C-ot. Az oldat első 1000 ml-ét 1 óra alatt adjuk a reakcióelegyhez, a többit még egy óra alatt. Miután minden szilárd anyag feloldódott, a kétfázisú oldatot 12 literes választótölcsérbe visszük. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 2x800 ml metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 1500 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 1000 ml sóoldattal mossuk, 50 g magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük.
A metilén-kloridos oldatot 4000 ml etanollal együtt 12 literes gömblombikba töltjük. A lombikhoz hőmérőt és desztilláló feltétet csatlakoztatunk. Az oldatot keverés közben melegítjük, amíg egy állandó desztillációs hőmérsékletet (80 °C) el nem érünk, és ezt tartjuk. Körülbelül 6800 ml oldószert távolítunk el. A visszamaradó oldatot hagyjuk lehűlni, lehűlés után kristályok képződnek. A körülbelül 2000 ml etanolban lévő nyersterméket ebben a formájában alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
b) 2-(4-Fluor-fenil)-6,7-dihídro-(5H)-pirrolo-[ 1,2a]lmidazol előállítása [(E) képletű vegyület] ml SD 30 alkoholban lévő 15 g, (87 mmól) 2klór-4’-fluor-acetofenon-oldathoz keverés közben 25 °C hőmérsékleten hozzáadunk 10,65 g, (104 mmól) 2-imino-pirrolidint. Az adagolás során az exoterm reakció következtében az elegy hőmérséklete 40 °C-ra melegszik. Az elegyet 1 órán át keverjük, körülbelül 75 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd híg hidrogén16
HU 207 077 B kloriddal extrahálva feloldjuk benne a csapadékot. A vizes-savas extraktumot elkülönítjük a szerves fázistól, pH-ját 4 és 5 közé állítjuk, majd gőzfürdőn 24 órán át melegítjük. Az oldat pH-ját ezután 2-re állítjuk, éterrel extraháljuk, majd a pH-ját 8-ra állítjuk, és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A lúgos szerves fázist szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként 4% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szén-tetrakloridból átkristályosítjuk. Az így kapott termék oldvadáspontja 137,5— 139 °C.
a) B eljárás
1- (4-Fluor-fenil)-2-(2-imino-pirrolidin-I-il)-etanon-hidrogén-klorid előállítása ](H) képletű vegyület]
37,3 g, (216 mmól), a 13. példa A eljárásának a) lépése szerint előállított 2-klór-l-(4-fluor-fenil)-etanon 70 ml kloroformban lévő metanol-jég-fürdőben 1518 °C-ra hűtött oldatához keverés mellett hozzáadunk 50 ml kloroformban oldott 20 g, 238 mmól 2-iminopiiTolidint. Az adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete állandó maradjon. További 2 óra múlva az elegyet 300 ml dietil-éterrel elegyítjük, szűrjük és a kristályokat éterrel mossuk, majd alkoholból átkristályosítjuk. így a (H) képletű vegyületet fehér tűkristályok formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 207-208 °C.
b) 2-(4-Fluor-fenll)-6,7-dihidro-(5H)-pirrolo-[l ,2-a]imidazol előállítása ](E) képletű vegyület] g, (0,12 mól), a B eljárás előbbi a) lépése szerint előállított (H) vegyületet 300 ml vízben oldunk, és 8 órán át gőzfürdőn tartjuk. Az oldat pH-ját 6,5-re állítjuk, a kapott csapadékot kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk, majd szén-tetrakloridból átkristályosítjuk. így a cím szerinti (E) képletű vegyületet nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 137,5-139 °C.
14. példa
2- (4-Fluor-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-[5H]pirrolo]] ,2-a]imidazol előállítása
13,1 g, 0,065 mól, a 13. példában leírt módon előállított 2-(4-fluor-meti)-6,7-dihidro-[5H]-pirrolo[l,2a]-imidazol és 51,4 g, 0,65 mól száraz piridin 17 ml száraz metilén-kloridban készült oldatához 22-25 °C hőmérsékleten keverés közben 1 1/2 óra alatt hozzáadunk 35,3 g, 0,325 mmól etil-klór-formiátot. Az oldatot 25 °C hőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd a piridines és etil-klór-formiátos kezelést az előzőek szerint megismételjük, és az elegyet újabb 24 órán át keverjük. Három további, ismételt, az előzőekben leírt módon végrehajtott kezelés útján a reakcióelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátban oldjuk, és metilén-kloridba extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, és vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk. Az illékony oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot metilén-kloridba extraháljuk. A szerves fázist 0,2 mól/l-es hidrogén-kloriddal ismételten extraháljuk addig, amíg a kiindulási anyagot el nem távolítottuk, majd 5%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban sztrippeljük. A visszamaradó anyagot toluolhexán-elegyből kristályosítva az (F) képletű 3-(N-etoxikarbonil-l,4-dihidro-4-piridil)-2-(4-fluor-fenil)-6,7di-hidro[5H]-pirrolo[l,2-a]imidazolt nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 146-147 °C.
A eljárás
0,5 g, 1,4 mmól, az előzőek szerint előállított (F) képletű vegyületet argongáz-atmoszférában, keverés közben 5 ml dekalinnal melegítünk. A 80 °C hőmérséklet elérésekor az elegyhez 0,06 g, 1,8 mmól kenet adunk, és az elegyet 165 °C hőmérsékleten tartjuk, amíg a kiindulási anyag el nem fogy. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szűrjük, a kiszűrt szilárd anyagot petroléterrel mossuk és 1:1 arányú kloroform-etil-acetát-elegyben oldjuk. Az oldatot színtelenítjük, majd szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluensként 20% metanolt tartalmazó 1:1 arányú kloroform-etil-acetátelegyet alkalmazunk. A megfelelő eluátum-frakciót vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot széntetrakloridból átkristályosítjuk. így a 14. példa cím szerinti termékét kapjuk. A kapott termék olvadáspontja 163-164,5 °C,
B eljárás
15,0 g, 42,4 mmól, az előzőek szerint előállított (F) képletű vegyületet, azaz 3-(N-etoxikarbonil-l,4-dihidro-4-piridil)-2-(4-fluor-fenil)-6,7-dihidro[5H]-pÍHolo[l,2-a]-imidazolt 250 ml terc-butanolban - amelybe oxigéngázt buborékoltattunk - oldott, 28,6 g, 255 mmól kálium-terc-butoxidhoz adunk. Az oldatot 15 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. A kapott szilárd anyagot metilén-kloridba exraháljuk, vízzel mossuk, majd 3 n hidrogén-kloridba extraháljuk. A vizes-savas fázist hideg 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A kapott szerves fázist vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A kapott anyagot toluolból kétszer átkristályosítva a 14. példa cím szerinti termékét kapjuk. A termék olvadáspontja 165-166 °C.
15. példa (referenciapélda)
3-(N-etoxikarbonil-l ,4-dihidro-4-piridil)-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-[5H ]-pirrolo] 1,2-a]-imidazol előállítása ](F) képletű vegyület]
a) 2-(4-Metoxi-fenil)-6,7-dihidro-[5H]-pirrolo-]I,2-a]imidazol előállítása ](E) képletű vegyület]
6,8 g, 29,7 mmól 2-bróm-4’-metoxi-acetofenont ml kloroformban oldunk, és az oldathoz hűtés közben hozzáadunk 30 ml kloroformban oldott 5 g, 59,4 mmól 2-imino-pirrolidint. Az elegyet 4 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot víz17
HU 207 077 Β ben oldjuk, az oldat pH-ját 2,5-re állítjuk, majd az oldatot gőzfürdőben, argongáz-atmoszférában 8 órán át melegítjük. Az oldatot ezután lehűtjük, és pH-ját 6-ra állítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A kapott termék olvadáspontja 116-117,5 °C. b) 3-(N-Etoxikarbonil-],4-dihidro-4-piridil)-2-(4-meioxi-feml)-6,7-dihidro-[5H]-pirivlo-[ 1,2-aJ-imidazol-előállítása [(F) képletű vegyület]
Az előzőek szerint előállított 2,8 g, 13,1 mmól 2(4-metoxi-feniI)-6,7-dihidro-[5H]-pirrolo[l,2-a]imidazol és 6,2 g, 78,4 mmól száraz piridin 30 ml száraz metilén-kloridban késztilt oldatához keverés közben 1 óra alatt, 5 °C hőmérsékleten argongáz-atmoszférában hozzácsepegtetünk 4,25 g, 39,2 mmól etil-klórformiátot. Az elegyet még egy órán át keverjük, majd
3,1 g, 39,2 mmól piridint, majd 2,15 g, 19,8 mmól etilklór-formiátot adunk hozzá 2 óra alatt. Az elegyet éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 0,2 n hidrogén-kloriddal, majd vízzel, ezután vizes káliumkarbonát-oidattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban sztrippeljük. így a cím szerinti vegyületet borostyánszínű gyanta formájában nyerjük.
16. példa
2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-[5H]pirrolo]! ,2-a]imidazol előállítása
4,1 g, 11,2 mmól, a 15. példa szerint előállított terméket 25 ml dekái innal argongáz-atmoszférában keverés közben melegítünk. Amikor az elegy hőmérséklete a 85 °C értéket eléri, és a szilárd anyag feloldódik, 0,468 g, 14,6 mmól kenet adunk hozzá. Az elegyet ezután 165 °C hőmérsékletre melegítjük, és még 0,235 g, 7,3 mmól kenet adunk hozzá. Újabb 45 perc elteltével a kiindulási anyag elfogy, ekkor a reakcióelegyet lehűtjük, 25 ml petroléterrel meghígítjuk és szűrjük. Akiszűrt szilárd anyagot petroléterrel mossuk, kloroform és etil-acetát elegyében oldjuk, és szilíciumdioxidon kromatografáljuk. Eluensként 8-25% metanolt tartalmazó 1:1 arányú kloroform-etil-acetát-elegyet alkalmazunk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot toluol-ciklohexánelegyből átkristályosítjuk. így a kívánt cím szerinti terméket nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 157,5-158,5 °C.
/ 7. példa
2,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol előállítása a) 4,4’-difluor-dezoxíbenzoin előállítása [(X) képletű vegyület]
Mechanikus keverővei, szárítócsővel ellátott kondenzálófeltéttel és szilárd anyag adagolására alkalmas berendezéssel felszerelt 250 ml-es gömblombikba 17,2 g, 0,1 mól sav-kloridot, 19,2 g, 0,2 mól fluor-benzolt és 75 ml metilén-kloridof tartalmazó oldatot adunk. Ehhez az oldathoz 16,0 g, 0,12 mól alumínium-kloridot adunk.
A reakcióelegyet visszafolyatás mellett 1 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután a reakcióelegyet 40 ml tömény hidrogén-kloridot és körülbelül 100 g jeget tartalmazó edénybe öntjük. A kapott elegy bíborszínűvé válik. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 2,5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal háromszor, majd vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban eltávolítjuk róla az oldószert. így rózsaszín szilárd anyagot nyerünk. A kapott terméket meleg dietil-éterrel kezeljük, majd hűtőben lehűtjük. A halvány rózsaszín extraktumot vákuum-szűréssel gyűjtük, és levegőn szárítjuk, így 10,65 g kívánt terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 96-97 °C.
b) 2-Bróm-l ,2-di(4-fluor-fenil)-etanon előállítása [(XI) képletű vegyület]
0,05 mól, a 17. a) példa szerint előállított dezoxibenzoin 100 ml szén-tetrakloridban vagy benzolban lévő oldatához 7,99 g, 0,05 mól brómot csepegtetünk keverés közben. Az elegyhez állandó narancs-szín eléréséig csekély brómfelesleget adunk. A brómozás elősegítésére az elegyet 275-W napfénylámpával sugározzuk be. Az elegyet 1 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd az oldószert lepároljuk róla, így nyerjük a nyersterméket.
c) 2,3-Blsz(4-fluor-fenil)-6,7-dihidro-5H-plrrolo-[l ,2a]imidazol előállítása
10,0 g, 0,0322 mól, a 17. b) példa szerint előállított 2bróm-l,2-di(4-fluor-fenil)-etanon és 8,1 g, 0,0964mól 2imino-pirrolidin 100 ml száraz dimetil-formamidban lévő elegyét 5 napon át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott oldatot vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel néhányszor mossuk, majd kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk. így barnássárga szilárd anyagot nyerünk. A nyersterméket metanolból aktív szénnel és vízzel átkristályosítjuk. így a cím szerinti terméket nyerjük fehér szilárd anyag formájában. 42,4%-os hozammal 4,05 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 155,5-157 °C.
Alkalmazási példák
A következő példákban minden egérkísérletben 2028 g testtömegű hím Balb/c egereket és minden patkánykísérletben 180-210 g testtömegű Lewis patkányokat alkalmazunk. Mind az egereket, mind a patkányokat a Charles River Breeding Laboratories, Kingston, N. Y. forrásból szereztük be. Egy-egy kísérleten belül az egereket, illetve a patkányokat nem és kor szerint összeválogattuk. A következő kísérletekben az alkalmazott reagenseket a következő módon használtuk:
Az Auranofinl, a phenodinet, az indometacint, a naproxent és az ibuprofent szabad bázis formájában alkalmaztuk. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy a megfelelő só formájában használtuk. A levamizolt hidrogén-klorid-sója formájában alkalmaztuk. A vegyületeket 0,5%-os tragantgyantában homogenizáljuk. A vegyületeket gyomorszondán át adjuk be a megjelölt dózisban, lOml/kg végső térfogatban. A Nordihydroguaiaretic savat (NDGA) dimetii-acetamidban oldjuk, és olívaolajjal hígítjuk a szubkután adagoláshoz.
HU 207 077 Β
Az in vitro kísérletekhez a vegyületeket etanolban vagy dimetil-szulfoxidban (DMSO) oldjuk a megfelelő koncentrációban (1,0% végkoncentráció), majd a példákban megjelölt pufferekkel hígítjuk a végső koncentrációra.
Módszerek
Egérben karragénnel indukált hashártyagyulladás
Egereket a vizsgálandó vegyülettel vagy hordozóanyaggal kezelünk, majd 1 óra múlva 0,2 ml mennyiségű 1,0%-os karragént adunk be sóoldatban lévő szuszpenzió formájában intraperitoneális injekcióként. Az egereket az injekció beadását követően 2 óra múlva a nyakcsigolya diszlokációjával leöljük, és 3,0 ml, kalcium- vagy magnézium-ionokat nem tartalmazó, foszfáttal pufferolt sóoldatot injektálunk a hashártyába. Masszírozást követően a mosófolyadék 2 ml-nyi részét eltávolítjuk, és ebből meghatározzuk az ossz sejtszámot Coulter-számlálón és Giesma-festett-lemezeken mikroszkóp alatt megvizsgáljuk a kvalitatív sejtképet. Eredményeinket az I-IV. táblázatokban ismertetjük.
Gyulladás kiváltása egérfiilön arachidonsavval
Az egerek bal fülének belsejét 2 mg/20 μΐ-es acetonos arachidonsavval kezeljük. A kezelést követően 1 órával az egerek mindkét fülét μιη beosztású eszközzel mérjük, és az adatokat a kezelt és a kezeletlen fülek vastagságának változásaként fejezzük ki (10~3 cm).
A vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoljuk 0,5%-os tragantgyantás készítményként az arachidonsav helyi alkalmazása előtt, amint azt az előzőekben ismertettük. A vizsgálandó vegyületeket szubkután injekció formájában adtuk be az előzőekben ismertetett oldatok formájában. A vizsgálat eredményeit a VII. és a Vlla táblázatokban ismertetjük.
Patkánytalp arachidonsavval kiváltott dagadása
A patkányok talpának térfogatát plethysmográfiás eljárással Webb és Griswold [J. Pharmacol. Methods, 12, 149-153. (1984)] eljárásával megmérjük, majd a patkányoknak a vizsgálandó vegyületet vagy hordozóanyagot beadjuk, és ezt követően 1 óra múlva 0,1 ml 1 mg/ml-es arachidonsav-oldatot injektálunk be az állatok talpába. Ismét mérjük a talptérfogatot, és a kezelést megelőző értékekhez hasonlítjuk. A talptérfogat növekedését átlag ± S. D. értékként adjuk meg. Eredményeinket a VI. táblázatban ismertetjük.
Karragénnel és arachidonsavval kiváltott légtasakgyulladás
Patkányok horpaszának hátulját leborotváljuk, egy nap múlva 20 ml levegőt injektálunk szubkután a leborotvált helyre Sedgwick és mtsai eljárásával [J. Pathology, 141, 483-95 (1983)], aminek folytán légtasak képződik. A légtasakba a következő 6 nap során, ha szükséges, ismét levegőt juttatunk. A gyulladásgátló hatás vizsgálatára az állatoknak a vizsgálandó vegyületeket, illetve a hordozóanyagot 10 ml/kg dózisban orálisan adjuk be, majd egy óra múlva 200 egység/ml penicillint és 100 pg/ml sztreptomicint tartalmazó 2,0 ml 2,0%-os karragén-szuszpenziót injektálunk a légtasakjukba. Egy másik vizsgálatban a gyógyszeres kezelést követően két óra múlva 5 ml, 0,2 mól/l-es hidrogén-karbonát pufferben lévő 0,1%os arachidonsavat injektálunk be. Az állatokat az irritáló anyag beadása után 3 órával szén-dioxiddal leöljük. A légtasakból kiszívjuk a váladékot és meghatározzuk belőle a neutrofilszámot és a qualitatív sejtképet. A kapott eredményeket az V. táblázatban ismertetjük.
Peritoneális falósejtek PGE2 termelése
Egereknek intraperitoneálisan 350 pg Corynebacterium parvumot adunk be, majd 12—14 nap múlva hideg, foszfáttal pufferolt sóoldattal végzett hashártya-mosással összegyűjtjük a hashártya-váladék sejttömegét, majd a sejteket 5% magzati borjúszérummal kiegészített Eagles minimál esszenciális tápközegben újraszuszpendáljuk. A kapott sejteket, amelyek morfológiájuk, fagocita-kapacitásuk és falósejt-fajlagos monoklonális antitestekkel szembeni reaktivitásuk alapján [Koestler és mtsai, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 81, 4504 (1984)] 95%-ban falósejtek, 24 lyukas mikrotiter lemezek lyukaiba helyezzük 106 sejt/900 μΐ mennyiségben, és 1 órán át 37 °C-on hagyjuk megtapadni. Ezután 100 μΐ vizsgálandó vegyülettel 1,0 ml végtérfogatot állítunk be. Ezután az elegyhez a PGE2 szintézis fokozására 5 pg/ml lipopoliszacharidot adunk. 37 °C-on 2 órán át folytatott inkubálás után a sejtmentes felülúszót összegyűjtük, polipropilén csövekbe helyezzük és -20 °C-on fagyasztva tartjuk, amíg PGE2tartalmuk vizsgálatára sor kerül. A vizsgálatot kereskedelmi forgalomban kapható, radioimmun-vizsgálatra szolgáló készlettel végezzük. A kapott eredményeket a X. táblázatban mutatjuk be. Az IC50 az a koncentráció, amely a kontroll aktivitását 50%-ban gátolja.
Az 5-lipoxigenáz- és ciklooxigenáz-aktivitás vizsgálata
Ezeknek az enzimeknek RBL-1 sejtek extraktumában lévő aktivitását vizsgáljuk Jakschik és Lee módszerével [Natúré, 287, 51-52 (1980)]. Az RBL-1 sejteket az American Type Culture Collection (#CRL 1378) forrásból szerezzük be, és 37 °C-on, 5% széndioxidot tartalmazó levegőben tenyésztjük hővel inaktivált, 10% magzati borjúszérummal kiegészített minimál esszenciális tápközegben, forgó tenyészetben. Az összegyűjtött sejteket 50 mmól/l-es, pH 7,0-es, 1 mmól/1 EDTA-t és 0,1% zsalatint tartalmazó foszfátpufferrel mossuk, 5xl07 sejt/ml koncentrációban friss pufferben szuszpendáljuk, majd Parr-bombában nitrogén-kavitációval roncsoljuk 10 percig 51,72 bar nyomáson. A roncsolt sejtek extraktumát 20 percig 10000 g-n centrifugáljuk, majd a felülúszót 60 percig 100000 g-n centrifugáljuk. A felülúszóból 0,25 ml-es alikvot részeket gyógyszerrel vagy gyógyszer nélkül 10 percig előinkubálunk, majd 10 μΐ 50 mmól/l-es kalcium-kloridot adunk hozzá, és a reakciót 2,5 μΐ 2,5 mmól/l-es, [l4C]-gyel jelzett arachidonsavval megindítjuk (a végső koncentráció 25 mmól/1, a fajlagos aktivitás 20000 dpm/nmól). 37 °C-on 3 percen át folytatott inkubálás után a reakciót 2 térfogat (0,5 ml) jéghideg aceton hozzáadásával leállítjuk, a mintát 10 percig
HU 207 077 B hagyjuk jéghűtésben deproteinizálódni, majd 1000 gon 10 percig centrifugáljuk. A fehérjementes felülúszó pH-ját 2 n hangyasavval 3,5-re állítjuk, majd az oldatot 2 térfogat jéghideg etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált mintát argon gázatmoszférában szárítjuk, etil-acetátban ismét feloldjuk és Whatman LK5D vékonyréteg-lemezeken kromatografáljuk A9 oldószerrendszer alkalmazásával Hamberg és Samuelsson [J. Bioi. Chem., 241,257-263 (1966)] eljárásával. (Az A9 oldószerrendszer a 110 : 50 : 20 : 10 arányú etil-acetát, 2,2,5-trimetil-pentán, ecetsav, víz elegy szerves fázisa.) Az arachidonsav, az 5-HETE, a di-HETE és a PGD2 mennyiségét Berthold LB 2832 automata elemzőn mennyiségileg meghatározzuk.
Az 5-lipoxingáz- és az LTA4 szintetáz-aktivitásokat a következő körülmények között továbbvizsgáljuk: az RBL-1 sejtek felülúszóját 60 percig 100000 g-n centrifugáljuk a ciklooxigenáz-akti vitás eltávolítására. A minták inkubálását az előzőekben leírtak szerint végezzük, azaz 2 mmól/l-es kalcium-klorid és 25 pmól [l4C]-gyel jelzett arachidonsav alkalmazásával, de az inkubálást 5 percig 5 °C hőmérsékleten végezzük. Ilyen körülmények mellett csak az 5-lipoxigenáz-út metabolitjai mutathatók ki. Az 5-HETE és a di-HETE k lineáris arányban képződnek és a [i4C]-gyel jelzett arachidonsav-szubsztrát jelentős része felhasználódik.
A gyógyszereknek az enzimaktivitásokra gyakorolt hatását azzal a gyógyszer-koncentrációval jellemezzük, amely a metabolít-szintézist 50%-osan gátolja (IC50). Eredményeinket a VIII., VIII. A, IX. és IX. A táblázatokban foglaljuk össze.
Allergiás agyvelőgyulladás kísérleti úton való előidézése Lewis törzsbe tartozó nőstény patkányokon
Az 1. számú vegyület, az 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazö[2,l-b]tiazol és az indometacin hatását vizsgáltuk kísérleti úton előidézett allergiás agyveló'gyulladásban szenvedő Lewis törzsbéli nőstény patkányok hátsó láb bénultságára a következő módon:
Nőstény (Charles River) Lewis patkányokban 0,1 ml, agyvelőgyulladást okozó emulziónak az állat bal hátsó talpába való egyszeri intradermális beinjektálásával kísérleti úton agyvelőgyulladást idézünk elő. Az agyvelőgyulladást okozó emulzió 0,5%-os vizes fenolban lévő 50 tömeg/térfogat%-os tengerimalac-gerincvelő- és -középagy-homogenizátum, és 4 mg/ml-es Freund-féle komplett adjuváns (elölt, szárított M. butiricum) 1:1 arányú elegye. 9-11 nap múlva az állatokon farokemyedtség, a hátsó láb gyengesége és testtömegcsökkenés jelentkezik. Minden olyan állatot, amely a vizsgálat során megbénul, még akkor is, ha a bénultság nem tartós, úgy tekintünk, hogy kifejlődött rajta a kísérleti úton előidézett allergiás agyvelőgyulladás. A vizsgálandó vegyületeket az agyvelőgyulladást okozó emulzió beinjektálásától kezdve napon át naponta adagoljuk az 5., 6, 12. és 13. napok kivételével. A gyógyszerek aktivitását úgy határozzuk meg, hogy összehasonlítjuk az allergiás agyvelőgyulladás (bénulás) bekövetkezését a kezelt csoportnál és a kontroll (hordozóanyaggal kezelt) csoportnál. A kezelt csoport és a kontrollcsoport közötti szignifikáns különbség szintjét χ2 (khi-négyzet) teszttel határozzuk meg 2x2-es kontingencia-táblázat alkalmazásával. Ugyancsak statisztikusan hasonlítjuk össze a vizsgálati csoport és a kontrollcsoport testtömegének a változását a 0. naptól kezdve. Ehhez Student „t” tesztet alkalmazunk. Eredményeinket a XI. táblázatban ismertetjük.
Humán monociták LTC,, termelése
Az (I) általános képletű vegyületek humán monociták által való LTC4 termelésre kifejtett gátló hatását a következő módon vizsgáljuk.
A humán monocitákat az Amerikai Vörös Kereszttől kapott teljes vérből nyertük. A vért kétlépéses eljárással frakciónáltuk, először Ficollon, majd Percolion ülepítettük. A kapott egymagvú sejtfrakció 80-90% monocitát tartalmaz, a sejtek további része döntően limfocita. A monocitákat 24 lyukú Costar szövettenyésztő lemezre vittük IxlO6 sejt/lyuk mennyiségben, és I órán át 37 °C hőmérsékleten tartottuk, hogy a sejtek megtapadjanak. A meg nem tapadt sejteket mosással eltávolítottuk. A sejteket 1 μιηόΐ/ΐ A23 187 kalcium-ionoforral stimulálva 3 órán át 37 °C-on indukáltuk az LTC4-termelést. A vizsgálandó szereket úgy értékeltük, hogy azokat az A23 187 adagolás előtt 30 perccel adtuk a sejtekhez. A felülúszókat összegyűjtöttük, centrifugálással tisztítottuk és a vizsgálatuk megkezdéséig -20 °C-on fagyasztva tároltuk. Az LTC4-tartalmat a New England Nuclear Leukotriene C-4 p/7] RÍ A vegyszerkészlettel, az ahhoz megadott utasítás szerint határoztuk meg. A gyógyszer által kiváltott hatást azzal a koncentrációval jellemeztük, amely a metabolít-szintézist 50%-ban gátolja (IC50). Eredményeinket a XII. táblázatban ismertetjük.
Eredmények
Az 1. számú vegyület hatása leukociták gyulladásos helyekre való behatolására
Néhány vizsgálati rendszerben megvizsgáltuk az 1.
számú vegyület, az 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3dihidroimidazol[2,l-b]tiazol hatását (mely bár a disclaimer vegyülete) sejteknek gyulladásos helyekre való beszűrődésére.
Amint az az I. táblázatból látható, az egérben karragén intraperitoneális beinjektálásának hatására bekövetkező polimorf magvú leukocita (PMN) beszűrődés az 1. vegyület orális adagolása esetén igen jelentős mértékben csökken. A gátlás dózisfüggő, az ED50 érték 43,9 mg/kg p. o. Ebben a hashártyagyulladás-modellben a leukotrién-szintézist gátló fenidon (I. táblázat), NDGA és dexametazon (II. táblázat) ugyancsak hatásosan gátolják a PMN-beszűrődést. Ezzel ellentétben azonban a ciklooxigenáz-inhibitorok, az indometacin (10 mg/kg p. o.), a naproxen (100 mg/kg p. o.), a szerves aranyvegyiilet az auranofin (2 mg Au/kg p. o.) és a levamizol (100 mg/kg p. o.), bár ezeket az anyagokat a maximális eltűrt dózishoz közeli mennyiségben alkalmaztuk. nem csökkentették az előzőekben említett vizsgálatban a gyulladásos sejtbeszűrődést (III. táblázat). Az 1. számú vegyület patkányban karragénnel indukált légtasak-gyulladásnál is jelentősen gátolja a
HU 207 077 B polimorf magvú leukociták beszűrődését (IV. táblázat). A PMN-beszurődés csökkenése az egymagvú sejtek számának viszonylagos növekedésével jár. A PMNszám csökkentését és a PMN, egymagvú sejtarány csökkenését a fenidon (100 mg/kg p. o.) és nagy dózisú indometacin (5 mg/kg p. o.) adagolásával is elérhetjük. Az egér-karragén-modelltől eltérően ez a vizsgálati rendszer érzékeny az indometacin gyulladásgátló aktivitására.
Az 1. számú vegyidet hatása arachidonsavval kiváltott gyulladásra
Az 1. számú vegyüiet, az 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol gyulladásgátló hatásának meghatározására arachidonsavval gyulladásos állapotot váltunk ki. Amint az az V. táblázatból látható, az 1. számú vegyüiet és a fenidon jelentősen csökkentik a PMN és az egymagvú sejtek beszűrődését a patkány légtasakjába, amelyet arachidonsavval hoztunk gyulladásba; azonos körülmények mellett az indometacin nem gyakorol jelentős hatásta sejtbeszűrődésre. Az 1. számú vegyület gyulladásgátló hatását egér és patkány arachidonsavval előidézett ödéma-modellein is vizsgáltuk. Egérfül arachidonsavra adott ödéma válaszreakciója érzékenynek bizonyul azokra az inhibitorokra, amelyek mind a lipoxigenáz, mind a ciklooxigenáz által létrehozott mediátorok keletkezését gátolják, vagy amelyek szelektíven gátolják a lipoxigenáz-aktivitást, de nem gátolják a ciklooxigenáz-aktivitást. Patkánytalp arachidonsav beinjektálására adott gyulladásos válaszreakcióját jelentősen gátolja mind az 1. számú vegyüiet, mind a fenidon, de az indometacin nem (VI. táblázata). Hasonlóképpen jelentősen gátolja az 1. számú vegyüiet a fülön 2 mg arachidonsav alkalmazásával kiváltott, szokásosan 1 óra alatt jelentkező ödéma-válaszreakciót (ED50= 19,5 mg/kg p. o.) Ebben a vizsgálatban az 1. számú vegyüiet gyulladásgátló hatása nagyobb, minta fenidoné (ED50=44,0 mg/kg p.
o. ), a dexametazon pedig csak mérsékelten hatásos. A ciklooxigenáz-inhibitorok, így az indometacin (10 mg/kg
p. o.), az ibuprofen (250 mg/kg, p. o.) és a naproxen (100 mg/kg p. o.) nem fejtettek ki jelentős gyulladásgátló hatást az előzőekben ismertetett vizsgálatban, holott ezeket az eltűrhető dózishoz közeli mennyiségben használtuk (VII. táblázat). A VII. A táblázatban az oltalmi körbe tartozó (I) általános képletű vegyületek arachidonsavval indukált fül-ödéma-tesztben való vizsgálatának eredményét ismertetjük. Az eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek olyan vizsgálatban hatásosak gyulladás ellen, amelyben a szelektív ciklooxigenáz-inhibitorok nem hatásosak.
Az eddigiekben ismertetett észleléseink együttesen azt mutatják, hogy az 1. számú vegyüiet patkány és egér gyulladásos hatásra adott sejtes és ödémás válaszreakcióját is hatásosan gátolja. Ezeket a gyulladásos válaszreakciókat az olyan szerek is gátolják, amelyek a lipoxigenáz-aktivitást gátolják; nem hatásosak azonban a szelektív ciklooxigenáz-inhibitorok.
Az 1. számú vegyüiet hatása az arachidonsav metabolizmusra
Az 5-lipoxigenáz-termék, az 5-HETE és a ciklooxigenáz-termék, a PDG2 RBL-1 sejt-extraktum hatására való képződése megkülönböztethető, amint azt a PGD2-termelésnek indometacinnal (IC50=2,5 pmól/l), és az 5-HETE-szintézisnek fenidonnal (IC50= 10 pmól/l) való gátlása mutatja (VIII. táblázat). Az 1. számú vegyüiet azonban mindkét enzim termékeinek keletkezését gátolja, az IC50 az 5-HETE-szintézisnél 75 pmól/l, a PGD2-szintézisnél 100 pmól/l. Az (I) általános képletű vegyületek hatását az 5-HETE-képződés gátlására a VIII. A táblázatban mutatjuk be, amely eredmények azt jelzik, hogy az (I) általános képletű vegyületek gátolják az 5-lipoxigenáz-utat, minthogy képesek az 5-lipoxigenáz-út egyik termékének, az 5-HETE-nek a képződését gátolni.
Más kísérletek, amelyekben RBL-1 sejtek olyan oldható extraktumát alkalmazzuk, amely csak lipoxigenázaktivitással bír (di-HETE-termelés RB 1 sejtekkel), megerősítették az 1. számú vegyüiet eikozanoid-képződést gátló hatását (IC50=7,5 pmól/l) (IX. táblázat). Az indometacin 10-4 mól/l koncentrációig hatástalan.
A IX. A táblázatban az (I) általános képletű vegyületek 5-lipoxigenáz-aktivitást gátló hatására vonatkozó eredményeinket ismertetjük. Az eredményekből látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásosak az 5-lipoxigenáz-út gátlására, minthogy az 5-lipoxigenáz-út egyik termékének, a di-HETE-nek a képződését gátolni képesek.
Az 1. számú vegyüiet, az 5-(4-piridil)-6-(4-fluorfenil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol képes a gyulladásos falósejtek PGE2-termelésének a gátlására (X. táblázat). Az erre vonatkozó vizsgálatban kapott IC50=0,7 pmól/l érték összemérhető a nem-szteroid gyulladásgátló szerek IC50 értékeivel, például ibuprofen alkalmazásánál az IC50=0,5 pmól/l, naproxen alkalmazásánál az IC50= 1,8 pmól/l;, illetve magasabb, mint az indometacinnal kapott IC50=0,04 pmól/l. A fenidon kevésbé bizonyult aktívnak gyulladásos falósejtek PGE2-termeIésének gátlásában (IC50=28 pmól/l).
Az 1. számú vegyidet hatása nőstény Lewis patkányokon kísérleti úton kiváltott allergiás agyvelőgyulladásnál jelentkező hátsó láb bénulásra Amint az a XI. táblázatban látható, az 1. számú vegyüiet hatásos patkányokban kísérleti úton kiváltott allergiás agyvelőgyulladás gátlására, míg az indometacin nem hatásos erre.
LTC4 gátlás vizsgálata
Amint az a XII. táblázatban látható, az (I) általános képletű vegyületek hatásosan gátolják humán monociták LTC4 termelését. Ezek az adatok megerősítik, hogy az (I) általános képletű vegyületek képesek az 5-lipoxigenáz-út gátlására, minthogy gátolják az 5-lipoxigenáz-út egyik termékének, az LTC4-nek a képződését.
Amint az a VII. A táblázatban látható, nem minden (I) általános képletű vegyüiet gátolja szignifikánsan az arachidonsavval kiváltott fülödémát, de azok a vegyületek, amelyek a fülödémát nem gátolják szignifikánsan, szignifikánsan gátolják az RBL-1 sejtek nagy fordulatszámú centrifugálással elkülönített felülúszójának 5-HETE-ter21
HU 207 077 B melését (VIII. A táblázat), ugyanezen felülúszó di-HETE-termelését (IX. A táblázat) és/vagy humán monociták LTC4-termeIését (XII. táblázat), azt jelezve ezzel, hogy ezek a vegyületek az 5-lipoxige'náz-út inhibitorai.
/. táblázat
Polimorf-magvú leukociták beszürődése karragénnel indukált gyulladásos helyekre
Kezelés’ PMN x l0‘3/ml (átlag + S. D.) % változás
Hordozószer 10,90±0,89 -
1. Vegyület* 100 mg/kg, p. o. 2,48±0,98 -77b
50 mg/kg, p. o. 4,84±3,01 -56c
25 mg/kg, p. o. 7,92±4,15 -27e
Fen időn 200 mg/kg, p. o. 0,66±0,53 -94b
100 mg/kg, p. o. 6,97+3,81 -36d
50 mg/kg, p. o. 5.30±2,25 -51c
:| Az egereket a megnevezett vegyületekkel a karragén beadása elölt egy órával előkezeljük, majd kct óra múlva mérjük a sejtek beszűrődhet a módszereknél lein módon. Az adatok minden vizsgálati csoportban 5 állatra kapott eredmények átlagát (±S. D.) jelentik.
b Statisztikusan szignifikáns a P< 0.001 szinten 1 Statisztikusan szignifikáns a P< 0,01 szinten d Statisztikusan szignifikáns a P< 0,05 szinten
Nem szignifikáns
5-(4-piridil)-6-(4-fiuor-fcnil)-2,3-dihidiOÍmidazo-[2,l-b]tiazol
II. táblázat
Polimorf-magvú leukociták beszürődése karragénnel indukált gyulladásos helyekre
Kezelés* PMN x 10‘5/ml (átlag ± S, D.) % változás
1. Kísérlet Hordozóanyag p. 0. 19,8±3,2 -
Dexametazon
50 mg/kg, p. o. 6,1±I,5 -69b
25 mg/kg, p. o. 8,8±2,6 -55b
12,5 mg/kg, p. o. 9,l±2,0 -54b
2. Kísérlet Hordozóanyag s. c. 9,7+3,1 -
NGDA
50 mg/kg, s. c. 5,7±2,1 41c
a Az egereket a megnevezett vegyületekkel a karragén beadása előtt egy órával előkezeljük, majd két óra múlva mérjük a sejtek beszűrődését a módszereknél lein módon. Az adatok minden vizsgálati csoportban 5 állatra kapott eredmények átlagát (±S. D.) jelentik.
b Statisztikusan szignifikáns a P< 0,001 szinten c Statisztikusan szignifikáns a P< 0,01 szinten.
///. táblázat
Polimorf-magvú leukociták beszürődése karragénnel. indukált gyulladásos helyekre
Kezelés Dózis PMN x lOAml % változás
mg/kg„p.o. (átlag + S.D.)
Indomctacim 10 8,20±2,65 -12b
Naproxcn 100 10,28±2,49 -llb
Levamizol 100 5,88±2,70 -37b
Auranofin 2 (mg Au/kg) 7,50±l,57 -6b
a A kísérletet az 1. táblázat lábjegyzetében ismertetett módon végeztük, az eredményeket is az olt szereplő módon adtuk meg, A kontrollértékek ebben a kísérletben 7,8+2,59 és 11,49+3,56 PMNxI0~5/ml közöttiek.
IV. táblázat
Karragénnel kiváltott sejtbeszűrődés patkány légtasakjába*
Kezelés Váladék Térfogat (ml) Sejtbeszűrődés (összes x 1O'd)
PMNb MNC PMN/MN arány
Kontroll 1,8+0,8 6,3+4,0 2,8±0,7 2,21±1,09
Fen időn (100 mg/kg) 1,5±0,8 l,7±0,6d 3,5±1,4 0,52±0,13d
1. vegyület* (100 mg/kg) 1,0±0,9 2,6±1,3d 5,5±3,8e 0,50±0,14d
Indometacin (5 mg/kg) 2,0+0,5 2,8+0,7d 4,0±0,8 0,69±0,19d
a A sejtbeszűrődésl a módszereknél leírt módon létrehozott légtasakba való kamagén-injektálás után 3 órával mérjük. Az eredményeket 8 állaton végzett mérés átlagát (+S. D.) jelentik. b Polimorf-magvú leukociták c Egymagvú leukociták d Statisztikusan szignifikáns a P< 0,01 szinten
HU 207 077 B e Statisztikusan szignifikáns a P< 0,05 szinten 5-(4-piridil)-6-(4-fiuor-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,I-b]tiazol
V. táblázat
Arachidonsavval kiváltott sejtbeszűrődés patkány légtasakjábaa
Kezelés Váladék Térfogat (ml) Sejtbeszűrődés (összes x 10+)
PMNb MNC PMN/MN arány
Kontroll 2,8±0,7 4,4±3,7 9,8±4,7 0,65±0,62
1. vegyület* (100 mg/kg) 2,6±0,8 l,2±0,7e l,5±l,ld l,20±0,88
Fen időn (100 mg/kg) 2,8±0,4 l,3±0,8e 2,2±l,5d 0,74±0,39
Indometacin (5 mg/kg) 2,5+0,8 5,0±3,8 7,0±6,4 0,94±0,83
a A setjbeszűrődést a módszereknél leírt módon kialakított légzsákba való arachidonsav-beinjektálás után 3 óra múlva mérjük. Az eredmények 6-8 állaton mért átlagot (±S. D.) jelentenek, b Pollmorf-magvú leukocilák 0 Egymagvú leukocilák d Statisztikusan szignifikáns a P< 0,01 szinten e Statisztikusan szignifikáns a P< 0,05 szinten * 5-(4-piridil)-6-(4-fiuor-feniI)-2,3-dihidiOÍmidazol[2,l-b]tiazol
VI. táblázat
Arachidonsavval kiváltott patkánytalp-ödéma
VII. táblázat
Arachidonsavval előidézett egérfülgyulladás3
Kezelés Talptérfogatváltozás (ml) (%-os gátlás)
Kontroll 0,27±0,05
1. vegyület* 0,06±0,05
(100 mg/kg) (78)
Fenidon 0,13±0,05b
(100 mg/kg) (52)
Indometacin 0,29±0,06
(5 mg/kg) (0)
Kezelés Dózis (mg/kg, p. o.) A fül vastagságának növekedése 1 óra alatt
(x 10+ cm) % Változás
1. vegyület* 50 10,0±l,5 -67b
Fenidon 50 12,2+1,6 -57b
Dexameta- zon 25 18,2±4,1 -35c
Indometa- cin 10 24,4+0,8 -5
Naproxen 100 26,4±2,6 +3
lbuprofen 250 30,8±2,0 +20b
a Az állatokat a megjelölt vegyületekkel kezeljük, majd egy óra múlva arachidonsavat injektálunk a talpukba. Az eredményeket az arachidonsav beadása után 2 órával állapítjuk meg, és a 8 állaton kapott mérések átlagát (± S. D.) adjuk meg.
b’ Statisztikusan szignifikáns a P<0,01 szinten * 5-(4-pÍridil)-6-(4-fiuor-fenil)-2,3-dihidiOimidazo[2,l-b]tiazol a A vegyületeket 15 perccel (a dexametazont 2 órával) az arachi donsavnak a fülön való alkalmazása előtt adjuk be a módszereknél leírtak szerint. Az eredmények 5 állaton végzett mérés átlagát (±S. D.) jelentik. A kontrollértékek 28,l±0,8 és 30,0±l,3 közöttiek.
b Statisztikusan szignifikáns a P<0,001 szinten c Statisztikusan szignifikáns a P <0,05 szinten * 5-(4-plrid 1 l)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,1 -bjtiazol
HU 207 077 Β
VII. A táblázat
Arachidonsavval kiváltott egérfüldagadás Az.(l) általános képletben
A vegyiilet száma R“ Rb X A n A fül dagadásának gátlása
2. 4-piridi 1 4-(l -propil-amíno)-fenil S(O)n CH2 0 23’
3. 4-(pirrolidin-1 - il)-fenil 4-(pirrolidin-1 - il )-feni 1 S(O)n ch2 0 44’
4. 4-(piperidin-1 - il)-fenil 4-(pipcridin-1 il)-fenil S(O)n ch2 0 22*
5. 4-piridi 1 3,4~(metilén-di- oxi)-fenil S(O)n ch2 0 NS
6. 4-fluor-fenil 4-(dietiI-amino)- fenil S(O)n ch2 0 48’
7. 3,4-(metilcn-di- oxi)-fcnil 4-piridil S(O)n ch2 0 62*’’
8. 4-(dietil-amino)- fenil 4-(dictil-amino)- fcnil S(O)n ch2 0 17’(p. o.)
9. 4-(dimetil-amino)-feni 1 4-fluor-fcnii S(O)„ ch2 0 17
10. 4-ciano-fenil 4-ciano-fenil S(O)n ch2 0 50*’’
11. 2-piridil 4-fluor-fenil S(O)n ch2 0 65**’
12. 4-fluor-fenil 2-piridil S(O)n ch2 0 69’
13. 4-piridi 1 4-(pirriolidin-1 il)-fenil S(O)n ch2 0 17* (p. o.)
14. 4-piridil 4-nuor-fcnil S(O)n ch2 9 67' (p. o.)
15. 4-piridi] 4-fluor-fcnil ch2 ch2 0 93
16. 4-piridil 4-metoxi-fenil ch2 ch2 0 83 (p. o.)
Megjegyzések a Vil. A táblázathoz:
A) 50 mg/kg s. c. vagy i. p. adagolással vizsgálva, hacsak nem jelölünk meg orális adagolást (p. o.)
B) -p<0,05 -p< 0,001
VIII. táblázat
Cíklooxigenáz- és 5-lipoxigenáz-aktivitás RBL-l sejtekben^
Kezelés 1C,(, (pmól/l)
Cíklooxigenáz 5-lipoxigenáz
1. vegyiilet’ 100 75
Fenidon inaktív 100 10
Indomeiacin 2,5 Inaktív 30 _
Az enzimaktivitásokat a [ l4C] jelzett arachidonsavból keletkezett POD2 és 5-HETE mennyiségével mérjük. Az arachidonsavat RBI^ljsejlek 10 000 g-n végzett centrifugálásával kapóit feliilúszójával inkubáljuk a módszerekben lein módon.
*) 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidiO-imidazo[2,l-b]íiazol
HU 207 077 B
Vili. A táblázat
Az (I) általános képletíl vegyületek hatása az 5-HETE termelésre
A vegyület száma Ra Rb X A n 5-HETE(A> IC50 (pmól/l)
2. 4-piridil 4-(l-propil-ami- no)-fenil S(O)n ch2 0 12
3. 4-(pirrolidin-1 il)-fenil 4-(pirrolidin-l- il)-fenil S(O)n ch2 0 0,23
4. 4-(piperidin-1 il)-fenil 4-(piperidin-l- il)-fenil S(O)„ ch2 0 1,2
5. 4-piridil 3,4-(metilén-di- oxi)-fenil S(O)n ch2 0 10
6. 4-fluor-fenil 4-(dimetil-ami- no)-fenil S(O)„ ch2 0 0,80
7. 3,4-(metilén-di- oxi)-fenil 4-piridil S(O)„ ch2 0 10
8. 4-(dietil-amino)- fenil 4-(dietil-amino)- fenil S(O)n ch2 0 0,35
9. 4-(dimetil-ami- no)-fenil 4-fluor-fenil S(O)n ch2 0 5
10. 4-ciano-fenil 4-ciano-fenil S(O)n ch2 0 16
11. 2-piridil 4-fluor-fenil S(O)„ ch2 0 90
12. 4-fluoi-fenil 2-piridil S(O)h ch2 0 37
13. 4-piridil 4-(pirrolidin-l- il)-fenil S(O)n ch2 0 0,5
14. 4-piridil 4-fluor-fenil S(O)„ ch2 0 100
15. 4-piridil 4-fluor-fenil ch2 ch2 0 67
16. 4-piridil 4-metoxi-fenil ch2 ch2 0 16
'A) Az lCjQ-et az 5-HETE-nek RBL-1 nagyfordulalszámú centrifugálással nyert felülúszójával való termelődésével határozzuk meg.
IX. táblázat
Di-HETE és 5-HETE előállítása RBL-1 sejtek nagyfordulatszámú felül úszójával^
Kezelés Di-HETE (nmól/ml) % Kontroll 5-HETE (nmól/ml) % Kontroll
Kontrol l,94±0,U - 10,15±0,65 -
1. vegyület* 1 μτηόΐ/ΐ 1,56+0,06 19,7b 8,86±0,31 12,7b
3,3 pmól/l l,34±0,12 30,9b 7,63±0,44 24,9b
10 pmól/l 0,88±0,21 54,8b 5,57±0,35 45, lb
33 pmól/l 0,40±0,08 79,6b 3,36±0,07 67,9b
100 gmól/l 0,03+0,04 98,3b l,08±0,13 89,4b
Az enziinaktivitásokat az 5-HETE és di-HETE lI4C] jelzett arachidonsavból RBL-1 sejtek nagyfordulatszámú centrifugálással nyert felillúszójával való inkubálás során való termelődésével (a módszerekben leírt módon) mérjük. Az eredmények 4 párhuzamos vizsgálat átlagai (+S. D.) b' Statisztikusan szignifikáns eltérés a kontrolitól legalább a P< 0,01 szinten.
* 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidiOimidazo-12,l-bltiazol
HU 207 077 B
IX. A táblázat
Az (/) általános képletű vegyületek hatása a lipoxigenáz-aktivltásra (di-HETE termelés)
A vegyület száma R” Rb X A il 5-LO‘a’ IC50 (umól/1)
2. 4-piridil 4-(l-propíl-ami- no)-fenil S(O)n ch2 0 7
3. 4-(pirroIidin-1 il)-fenil 4-(pirrolidin-l il)-fcn il S(O)„ ch2 0 0,1
4. 4-(piperidin-1 il)-fenil 4-(pipcridin-1 il)-fenil S(O)„ ch2 0 0,6
5. 4-piridil 3,4-(metilén-dioxi)-feni 1 S(O)n ch2 0 10,0
6. 4-fluor-fenil 4-(dimetil-ami- no)-fenil S(O)n ch2 0 0,6
7. 3,4-(metilcn-di- oxi)-fenil 4-piridil S(O)„ ch2 0 10,0
8. 4-(dietil-amino)- fenil 4-(dieti l-am ino)fenii S(O)n ch2 0 0,16
9. 4-(dimetil-ami- no)-fenil 4-fluor-fcn il S(O)n ch2 0 1,5
10. 4-ciano-fenil 4-ciano-fcnil S(O)n ch2 0 15,0
11. 2-piridil 4-fluor-fen il S(O)„ ch2 0 42
12. 4-fluor-fenil 2-piridil S(O)n ch2 0 20
13. 4-piridil 4-(pirriolidin-l il)-fenil S(O)„ ch2 0 0,5
14. 4-piridil 4-fluor-fenil S(O)„ ch2 0 100
15. 4-piridil 4-fluor-fenil ch2 CH, 0 32
16. 4-piridil 4-mctoxi-fcnil ch2 CH, 0 10
Megjegyzések a IX. A táblázathoz:
Az ICjQ-et a di-HETE-nek RBL-1 nagyfordulatszámíi cenírifugálással nyert felutószójával való termelődésével határozzuk meg.
X. táblázat
PGE2-tennelésre kifejtett hatás
XI. táblázat
Vegyület ICju (umól/1)
1. vegyület’' 0,7
Indometacin 0,04
Ibuprofen 0,5
Naproxen 1,8
Fenidon 28,0
111 A PGE2-felszabadulásl a módszereknél ismertetett módon hatá rozzuk meg RIA teszttel C. parvummal kiváltott hashártya-vála dék-sejtekből.
* 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidiOÍmidazo[2,I-b]tiazol
Hátsó láb bénulása a Lewis nőstény patkányokban kísérletesen kiváltott allergiás agyvelőgyulladásnál
Vegyület Dózis Hátsó láb bénulása - összes előfordulás
9—13 nap 14-18 nap
1. vegyület* (60) 10/12 0/il”
Indometacin (2) 6/11 10/11
Metotrexát (0,3) 0/11** 0/1 U’
Kontroll 12/16 14/16
* 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidiOÍmidazo[2,l-b]liazol ** Szignifikánsan különbözik a kontrolitól (p< 0,01) *** Mg/kg/nap, p. o. a 0-4, 7-11, 14-18. napokon.
HU 207 077 B
XII. A táblázat
Az (/) általános képletű vegyületek hatása az LTC^ termelés gátlására
A vegyület száma R Rb X A n ic50<a’<b> (pmól/l)
2. 4-piridil 4-(l-propil-ami- no)-fenil S(O)„ ch2 0 NT
3. 4-(piiTolidin-1il)-fénil 4-(pirrolidin-1 il)-fenil S(O}„ ch2 0 NT
4. 4-(piperidin-1 il)-fenil 4-(piperidin-1 il)-fenil S(O)„ ch2 0 NT
5. 4-piridil 3,4-(metilén-di- oxi)-fenil S(O)n ch2 0 NT
6. 4-fluor-fenil 4-(dimetil-ami- no)-fenil S(O)n ch2 0 NT
7. 3,4-(metilén-di- oxi)-fenil 4-piridil S(O)n ch2 0 NT
8. 4-(dietil-amino)- fenil 4-(dietil-amino)- fenil S(O)„ ch2 0 NT
9. 4-(dimetil-ami- no)-fenil 4-fluor-fenil S(O)n ch2 0 NT
10. 4-ciano-fenil 4-ciano-fenil SfO)n ch2 0 NT
11. 2-piridiI 4-fluor-fenil S(O)n ch2 0 NT
12. 4-fluor-fenil 2-piridil S(O)„ ch2 0 NT
13. 4-piridil 4-(pirrolidin-1 il)-fenil S(O)n ch2 0 NT
14. 4-piridil 4-fluor-fenil S(O)n ch2 2 NT
15. 4-piridil 4-fluor-fenil ch2 ch2 0 0,1-2,1
16. 4-piridil 4-metoxi-fenil ch2 ch2 0 NT(B)
NT - nem vizsgáltuk;
Az ICjQ-et humán monociták állal való LTB^termeléssel mértük.
Formálási példák
A) példa
Kapszula készítmény
A találmány szerint előállíthatunk kapszulázott készítményeket úgy, hogy szokásos, két részből álló, keményzselatinkapszulákba 50 mg porított formában lévő (I) általános képletű vegyületet, 110 mg laktózt, 32 mg talkumot és 8 mg magnézium-sztearátot töltünk.
B) példa
Injektálható parenterális készítmény
1,5 tömeg% (I) általános képletű vegyületet 10 térfogat%-os, vizes propilénglikol-oldatba keverve feloldunk, majd az oldatot szűréssel sterilezzük.
C) példa
Kenőcs készítmény
Egy (I) általános képletű vegyületet a hordozóanyag egy kis hányadában diszpergálunk, majd fokozatosan keverjük hozzá a hordozóanyag nagyobb részéhez, így sima, homogén termékké alakítjuk. Ezután a diszperziót összecsukható fémcsövekbe töltjük.
D) példa
Helyi alkalmazásra szolgáló krém (I) általános képletű vegyület 1,0 g
Polawax GP 200 20,0 g
Lanolin, vízmentes 2,0 g
Fehér méhviasz 2,5 g
Hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,1 g
Desztillált víz kiegészítésül 100,0 g-ra
A polawaxot, a méhviaszt és a lanolint együtt 60 °C hőmérsékletre melegítjük. Hozzáadjuk az oldott hidroxi-benzoesav-metil-észtert és nagy fordulatszámmal keverve homogenizáljuk az elegyet. Ezután az elegyet hagyjuk 50 °C-ra hűlni, hozzáadjuk az (I) képletű vegyületet, gondosan diszpergáljuk, majd a készítményt lassú keverés mellett hagyjuk lehűlni.
HU 207 077 Β
E) példa
Helyi lemosószer készítmény (I) általános képletű vegyület 1,0 g
Szorbitán-monolaurát 0,6 g
Poliszorbát 20 0,6 g
Cetosztearil-alkohol 1,2 g
Glicerin 6,0 g
Hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,2 g
Tisztított víz Β. P. kiegészítésül 100,0 ml-re
A hidroxi-benzoesav-metil-észtert és a glicerint 70 ml vízben 75 °C hőmérsékleten oldjuk. A szorbitánmonolaurátot, a poliszorbát 20-at és a cetosztearil-alkoholt 75 °C-on együtt megolvasztjuk, és hozzáadjuk a vizes oldathoz. A kapott emulziót homogenizáljuk, állandó keverés mellett hagyjuk lehűlni, majd hozzáadjuk a maradék vízben szuszpendált (I) általános képletű vegyületet. A teljes szuszpenziót homogénné válásig keverjük.
F) példa
Szemcsepp készítmény (I) általános képletű vegyiilet0,5 g Hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,01 g
Hidroxi-benzoesav-propil-észter 0,04 g
Tisztított víz Β. P. kiegészítésül 100,00 ml-re
A hidroxi-benzoesav-metil-észtert és -propil-észtert 70 ml tisztított vízben 75 °C-on feloldjuk, és a kapott oldatot hagyjuk kihűlni. Az oldathoz ezután hozzáadjuk az (I) általános képletű vegyületet, az oldatot a tisztított vízzel 100 ml-re egészítjük ki, majd 0,22 μιτι pórusméretű membránszfírőn sterilre szűrjük és aszeptikusán megfelelő steril tartályokba csomagoljuk.
G ) példa
Belégzéses adagolásra szolgáló készítmények
15-20 ml kapacitású aeroszolos tartályokhoz a következő elegyet készítjük: 10 mg (1) általános képletű vegyületet 0,1-0,2% csúszást elősegítő szerrel, így Span 85-tel vagy olajsavval elegyítünk, és ezt az elegyet hajtóanyagban, például freonban, előnyösen freon 114 és freon 12 kombinációjában diszpergáljuk, majd megfelelő, az orron vagy a szájon át való belégzéshez kialakított tartályba visszük.
H) példa
Belégzéses adagolásra szolgáló készítmények
15-20 ml kapacitású aeroszolos tartályokhoz a következő elegyet készítjük: 10 mg (I) általános képletű vegyületet 6-8 ml etanolban oldunk, 0,1-0,2% csúszást elősegítő szert, például Span 85-öt vagy olajsavat adunk hozzá hajtóanyagban, például freonban, előnyösen freon 114 és freon 12 kombinációjában diszpergáljuk, majd megfelelő, az orron vagy a szájon át való belégzéshez alakított tartályba visszük.

Claims (26)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az 5-lipoxigenázt gátló (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletben
    X jelentése -CH2- vagy —S(O)n— ahol n értéke 0, vagy
  2. 2;
    A jelentése -CH2- vagy -CH2CH2-csoport, ha X jelentése -CH2-csoport, vagy A jelentése -CH2-csoport, ha X jelentése -S(O)nRa és Rb egyikének jelentése piridilcsoport.; a 4-helyzetben cianocsoporttal, N-( I—3 szénatomos alkil)-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoporttal, di(l—3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, piperidino- vagy piiTolidinocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport vagy metilén-dioxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    Raés Rb közül a másik a 4-helyzetben cianocsoporttal, halogénatommal, 1-3 alkoxicsoporttal vagy di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, piperidino- vagy pirrolidinocsoporttal monoszubszitituált fenilcsoport vagy metilén-dioxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy
    i) ha X jelentése -CH2-, akkor Ra jelentése 4-piridilcsoport, Rb-é pedig a 4-helyzetben klór- vagy fluoratommal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, piperidinovagy pirrolidino-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
    ii) ha X jelentése -S(O)n-, Ra és Rb helyettesítők közül csak az egyik lehet (1-3 szénatomos alkil)-amino-fenil- vagy 3,4-metilén-dioxi-feniI-esoport;
    iii) ha X jelentése -S(O)n-, Ra és Rb közül csak az egyik lehet di(l—3 szénatomos alkil)-amino-fenil-csoport, kivéve, ha mindkettő (dietil-amino)fenil-csoporl;
    iv) ha X jelentése -S(O)n- és Ra vagy Rb egyike metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, a másiknak 4-piridil-csoportnak kell lennie;
    v) ha X jelentése —S(O)n— és Ra vagy Rb egyike cianofenil-csoport, a másiknak ciano-fenil-csoportnak vagy 4-piridil-csoportnak kell lennie;
    vi) ha X jelentése -S(O)n- n értéke 0, és Ra és Rb egyike 4-piridil-csoport, a másik jelentése 4metoxi-, 4-etoxi- és 4-fluor-fenil-csoporttól eltérő;
    továbbá
    X -CH2- jelentése mellett Ra és Rb mindkettő halogénatommal helyettesített fenilcsoport is lehet azzal, jellemezve, hogy
    a) az X helyettesítőként kénatomot vagy -CH2csoportot, Ra és Rb helyettesítőkként egymástól függetlenül valamely a tárgyi körben megjelölt helyettesített fen ilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - A jelentése a tárgyi körben megadott - egy megfelelően helyettesített (XI) általános képletű 2-halogén-etán-l-on-származékot -a képletben R11 és R12 jelentése a tárgy i körben Ra és Rb jelentésére megadott helyettesített feni lesöpörtök vala1
    HU 207 077 Β melyike - 2-amino-tiazolinnal, 2-imino-pirrolidinnel vagy 2-imino-piperidinnel reagáltatunk, vagy
    b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ra jelentése 4-piridilcsoport, a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott, egy (K) általános képletű vegyületet piridinnel és egy sav-halogeniddel vagy halogén-acil-észterrel reagáltatunk és a kapott (F) vagy (IV) általános képletű terméket, ahol X2 jelentése N-acil- l,4-dihidro-4-piridil-csoport, dezacilezzük és oxidáljuk; és/vagy
    c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése kénatom, Ra és Rb jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve az alkil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport jelentést és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IX) általános képletű vegyület- ahol R9 és R10 jelentése a tárgyi körben Ra és Rb helyettesítőkre megadott, kivéve az (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport jelentést - bázis jelenlétében egy dihalogén-etánnal reagáltatunk és, amenynyiben izomer elegy keletkezik, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület izomerjeit elkülönítjük, vagy
    d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek X helyettesítőként kénatomot tartalmaznak, Ra és Rb jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve az alkil-tio-amino-csoporttal és a cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport jelentést és A jelentése a tárgyi körben megadott - egy megfelelően helyettesített (VIII) általános képletű 2-hidroxi-etán-l-ont - ahol R9 és R10 az Ra és Rb jelentése előbb megadott tiokarbamiddal reagáltatunk, majd a kapott (IX) általános képletű 2-merkapto-imidazolt egy dihalogén-etánnal és kálium-karbonáttal reagáltatjuk, vagy
    e) az Ra és/vagy Rb, illetve X=-CH2- jelentése esetén Rb helyettesítőként [(1-3 szénatomos alkil)-amino]-fenil-csoportot vagy [di(l—3 szénatomos alkil)-amino]-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű képletű vegyületek előállítására - X és A a tárgyi körben megadott - egy megfelelően helyettesített, Ra és/vagy Rb helyén (1-3 szénatomos alkánamido)-fenil vagy [(1-3 szénatomos alkil)-( 1-3 szénatomos alkánamido)]-fenil-helyettesítőt tartalmazó, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet boránnal vagy borán-dimetil-szulfidkomplexszel tetrahidrofurános közegben redukálunk, vagy
    f) az R és Rb helyettesítőként [N-(l—3 szénatomos alkil)-(l—3 szénatomos alkánamido)]-fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - X jelentése -S(O)n- és A jelentése -CH2- csoport - egy megfelelő, Ra vagy Rb helyén (1-3 szénatomos alkánamido)fenil-csoportot tartalmazó, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet bázis jelenlétében alkilezőszerrel reagáltatunk, és/vagy
    g) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Ra és Rb közül az egyik helyettesítő jelentése piridilcsoport, a másik jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése -CH2- csoport és X jelentése -S(O)2-, a megfelelő, X helyén -SO-csoportot tartalmazó, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek valamely savval alkotott sójának 1 ekvivalens mennyiségét 2/3 ekvivalens kálium-permanganát vizes oldatával reagáltatjuk, majd a kapott mangán-dioxidot kén-dioxiddal reagáltatva feloldjuk, és a célvegyületet elkülönítjük, vagy
    h) az Ra és/vagy Rb helyettesitőként [(1-3 szénatomos alkil)-amino]-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -S(O)n-, A jelentése -CH2-csoport, a megfelelő, Ra és Rb helyettesítőként [N-(l-3 szénatomos alkil)-(l—3 szénatomos alkánamido)]-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, vagy
    i) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ra és/vagy Rb jelentése piperidino-fenil- vagy pirrolidino-fenil-csoport, X és A jelentése a tárgyi körben megadott, az olyan megfelelően helyettesített, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben Ra és/vagy Rb jelentése 2-4 szénatomos alkanoilamido-fenil-csoport, hidrolizáljuk, majd bázis jelenlétében egy 4—5 szénatomos dihalogén-alkánnal reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 12. 10.)
    2. Eljárás az 5-lipoxigenázt gátló (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletben
    X jelentése -CH2- vagy -S(O)n-, ahol n értéke 0, vagy 2;
    A jelentése -CH2- vagy -CH2CH2-csoport, ha X jelentése —CH2— csoport, vagy A jelentése -CH2csoport, ha X jelentése -S(O)n~,
    Ra és Rb egyikének jelentése piridilcsoport; a 4-helyzetben cianocsoporttal, di(l—3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, (1—3 szénatomos alkil)amino-csoporttal, piperidino- vagy pirrolidinocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    Ra és Rb közül a másik a 4-helyzetben cianocsoporttal, halogénatommal, 1—3 szénatomos alkoxocsoporttal vagy di(l—3 szénatomos alkil)-aminocsoporttal, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, piperidino- vagy pirrolidinocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport vagy metiléndioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy
    HU 207 077 B
    i) ha X jelentése -CH2- akkor Ra jelentése 4-piridilcsopoit, Rb-é pedig a 4-helyzetben klór- vagy fluoratommal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, difi—3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, piperidinovagy pirrolidinocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ii) ha X jelentése -S(O)n-, Ra és Rb helyettesítők közül csak az egyik lehet (1-3 szénatomos alkil)-amino-fenil- vagy 3,4-metilén-dioxi-fenil-csoport;
    iii) ha X jelentése -S(O)n-, Ra és Rb közül az egyik lehet di(l—3 szénatomos alkilj-amino-fenilcsoport, kivéve, ha mindkettő (dietil-amino)fenil-csoport;
    iv) ha X jelentése —S(O)n— és Ra vagy Rb egyike metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, a másiknak 4-piridil-csoportnak kell lennie;
    v) ha X jelentése -S(O),- és Ra vagy Rb egyike ciano-fenil-csoport, a másiknak ciano-fenilcsoportnak kell lennie;
    vi) ha X jelentése —S(O)n—, n értéke 0, és Ra és Rb egyike 4-piridil-csoport, a másik jelentése 4helyzetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoporttól eltérő; azzal jellemezve, hogy
    a) az X helyettesítőként kénatomot vagy -CH2csoportot, Ra és Rb helyettesítőkként egymástól függetlenül valamely a tárgyi körben megjelölt helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - A jelentése a tárgyi körben megadott - egy megfelelően helyettesített (XI) általános képletű 2-halogén-etán-1 -on-származékot- a képletben R és R12 jelentése a tárgyi körben Ra és Rb jelentésére megadott helyettesített feni lesöpörtök valamelyike - 2-amino-tiazolinnal, 2-imion-pirrolidinnel vagy 2-imino-piperidinneI reagáltatunk, vagy
    b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ra jelentése 4-piridil-csoport, a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott, egy (K) általános képletű vegyületet piridinnel és egy sav-halogeniddel vagy halogénacil-észterrel reagáltatunk és a kapott (F) vagy (IV) általános képletű terméket, ahol X2 jelentése N-acil-l,4-dihidro-4-piridil-csoport, dezacilezzük és oxidáljuk; és/vagy
    c) az olyan (I) általános képletű vegyiiletek előállítására, amelyekben X jelentése kénatom, Ra és Rb jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve az alkil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport jelentést és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol R9 és R10 jelentése a tárgyi körben Ra és Rb helyettesítőkre megadott, kivéve az (1-3 szénatomos alkil)-amino-csopOrttal helyettesített fenilcsoport jelentést - bázis jelenlétében egy dihalogén-etánnal reagáltatunk és amennyiben izomer elegy keletkezik, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület izomerjeit elkülönítjük, vagy
    d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek X helyettesítőként kénatomot tartalmaznak, Ra és Rb jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve az alkil-amino-csoporttal és a cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport jelentést és A jelentése a tárgyi körben megadott - egy megfelelően helyettesített (VIII) általános képletű 2-hidroxi-etán-l-ont- ahol R9 és R10 az Ra és Rb jelentésére előbb megadott tiokarbamiddal reagáltatunk, majd a kapott (IX) általános képletű 2-merkapto-imidazolt egy dihalogén-etánnal és kálium-karbonáttal reagáltatjuk, vagy
    e) az Ra és/vagy Rb, illetve az X = -CH2- jelentés esetén Rb helyettesítőként [(1-3 szénatomos alkil)-amino]-fenil-csoportot vagy [di-(l-3 szénatomos alkil)-amino]-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására X és A a tárgyi körben megadott - egy megfelelően helyettesített, Ra és/vagy Rb helyén (1-3 szénatomos alkánamido)-fenil vagy [(1-3 szénatomos alkil)-(l—3 szénatomos alkánamido)]fenil-helyettesítőt tartalmazó, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet borimnál vagy borán-dimetil-szulfid-komplexszel tetrahidrofurános közegben redukálunk, vagy
    f) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Ra és Rb közül az egyik helyettesítő jelentése piridilcsoport, a másik jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése -CH2-csoport és X jelentése —S(O)2—, a megfelelő, X helyén -SO- csoportot tartalmazó, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek valamely savval alkotott sójának 1 ekvivalensnyi mennyiségét 2/3 ekvivalens kálium-permanganát vizes oldatával reagáltatjuk, majd a kapott mangán-dioxidot kéndioxiddal reagáltatva feloldjuk, és a célvegyületet elkülönítjük, vagy
    g) az Ra és/vagy Rb helyettesítőként [(1-3 szénatomos alkil)-amino]-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol X jelentése -S(O)n-, A jelentése -CH2-csoport - a megfelelő, Ra és Rb helyettesítőként [N-(l-3 szénatomos alkil)-(l— 3 szénatomos alkánamido)]-fenil-csoportot tartalmazó, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet hidrolizáljuk, vagy
    h) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ra és/vagy Rb jelentése piperidino-fenil- vagy pirrolidino-fenil-csoport, X és A jelentése a tárgyi körben megadott, az olyan megfelelően helyettesített, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, : amelyben Ra és/vágy Rb jelentése 2-4 szénatomos álkanoilamido-fenil-csoport hidrolizáljuk,
    HU 207 077 B majd bázis jelenlétében egy 4-5 szénatomos dihalogén-alkánnal reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1985.12.12.)
  3. 3. Eljárás az 5-lipoxigenázt gátló (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletben x jelentése -CH2A jelentése -CH2- vagy -CH2CH2-csoport,
    Ra jelentése 4-piridil-csoport,
    Rb-és pedig a 4-helyzetben klór- vagy fluoratommal,
    1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, dí(l—3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, piperidino- vagy pirrolidino-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport-, azzal jellemezve, hogy
    a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ra jelentése 4-piridilcsoport, a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott, egy (K) általános képletű vegyületet piridinnel és egy sav-halogeniddel vagy halogén-acilészterrel reagáltatunk, és a kapott (F) általános képletű terméket, ahol X2 jelentése N-acil-1,4-dihidro-4-piridil-csoport, dezacilezzük és oxidáljuk; és/vagy
    b) az Rb helyettesítőként [(1-3 szénatomos alkil)amino]-fenil-csoportot vagy [di(l—3 szénatomos alkil)-amino]-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - X és A a tárgyi körben megadott - egy megfelelően helyettesített, Rb helyén (1-3 szénatomos alkánamido)-fenil vagy [(1-3 szénatomos alkil)-(l—3 szénatomos alkánamido)]-fenil-helyettesítőt tartalmazó, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet boránnal vagy borán-dimetil-szulfid-komplexszel tetrahidrofurános közegben redukálunk, vagy
    c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rb jelentése piperidino-fenil- vagy pirrolidino-fenil-csoport, X és A jelentése a tárgyi körben megadott, az olyan megfelelően helyettesített, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben Rb jelentése 2-4 szénatomos alkanoilamido-fénil-csoport, hidrolizáljuk, majd bázis jelenlétében egy 4-5 szénatomos dihalogén-alkánnal reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 04. 28.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Ra jelentése 4-piridil-csoport, Rb jelentése 4-(l-propilamino-fenil-csoport, A jelentése -CH2-, X jelentése -S(O)„- és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Ra és Rb jelentése 4-(pirrolidin-l-il)-fenil-csoport, A jelentése -CH2-, X jelentése -S(O)n és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (1) általános képletében Ra és Rb mindegyike 4-(piperidin-l-il)-fenil-csoport, A jelentése -CH2-, X jelentése -S(O)n- és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  7. 7. A 2, igénypont, szerinti eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (1) általános képletében Ra jelentése 4-piridil-csoport, Rb jelentése 3,4-(metiléndioxi)-fenil-csoport, A jelentése -CH2-, X jelentése —S(O)„— és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Ra jelentése 4-fluor-fenil-csoport, Rb jelentése 4-(dimetilamino)-fenil-csoport, A jelentése -CH2-, X jelentése —S(O)„— és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (1) általános képletében R“ jelentése 3,4-(metiIén-dioxi)-fenil-csoport, Rb jelentése 4-piridil-csoport, A jelentése -CH2-, X jelentése S(O)n- és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Ra jelentése 4-(dimetil-amino)-fenil-csoport, Rb jelentése 4-fluor-fenil-csoport, A jelentése -CH2-, X jelentése -S(O)n- és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985.12.12.)
  11. 11. A 2. igénypont szerinti eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Ra és Rb mindegyike 4-ciano-fenil-csoport, A jelentése -CH2-, X jelentése -S(O)n- és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  12. 12. A 2. igénypont szerinti eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Ra jelentése 4-piridil-csoport, Rb jelentése 4-(pirrolidin-lil)-fenil-csoport, A jelentése -CH2-, X jelentése S(O)n- és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  13. 13. A 2. igénypont szerinti eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Ra jelentése [2-piridil-csoport, Rb jelentése 4-fluor-fenilcsoport, A jelentése] -CH2, X jelentése -S(O)n- és n
    HU 207 077 Β értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  14. 14. A 2. igénypont szerinti eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (1) általános képletében Ra jelentése 4-fluor-fenil-csoport, Rb jelentése 2-piridilcsoport, A jelentése -CH2-, X jelentése -S(O)n- és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  15. 15. A 2. igénypont szerinti eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Ra és Rb mindegyike 4-(dietil-amino)-fenil-csoport, A jelentése -CH2-, X jelentése -S(O)n- és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  16. 16. A 2. igénypont szerinti eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Ra jelentése 4-piridil-csoporl, Rb jelentése 4-fluor-fenilcsoport, A és X jelentése -CH2-, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  17. 17. A 2. igénypont szerinti eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Rb jelentése 4-metoxi-fenil-csoport, Ra jelentése 4-piridilcsoport, A és X jelentése -CH2-, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  18. 18. A 2. igénypont szerinti eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében X jelentése -S(O)„- és n értéke 2, azzal jellemezve, hogy az egyébként az (I) általános képletnek megfelelő, X jelentésében -S(O)n- helyettesítőt tartalmazó vegyületet, ahol n értéke 1, oxidáljuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  19. 19. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-[5H]-piiTolo[ 1,2-a]imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  20. 20. A 2. igénypont szerinti f) eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében X jelentése -S(O)„- és n értéke 2, azzal jellemezve, hogy az egyébként az (I) általános képletnek megfelelő, X jelentésében —S(O)n— helyettesítőt tartalmazó vegyületet, ahol n értéke 1, oxidáljuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás azon vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Ra jelentése 4-piridil- és Rb jelentése 4-fluor-fenil-csoport, A jelentése -CH2- és X jelentése —S(O)n—, ahol n értéke 2, azzal jellemezve, hogy az egyébként az (I) általános képletnek megfelelő, X jelentésében olyan -S(O)„- csoportot tartalmazó vegyületet, ahol n értéke 1, oxidáljuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  22. 22. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-(4-fluor-fenil)5-(4-piridil)-2,3-dihidroimidazo[2, l-b]tiazol-l, 1-dioxid és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  23. 23. Eljárás 5-lipoxigenázt gátló gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti előállított (I) általános képletű vegyületeket - amelyekben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverve készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 12. 10.)
  24. 24. Eljárás 5-lipoxigenázt gátló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti előállított (I) általános képletű vegyületeket - amelyekben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverve készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  25. 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 6-(4-fluor-fenil)-5-(4-piridil)2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-l,l-dioxidot vagy gyógyászati célra alkalmas sóját alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 12.)
  26. 26. Eljárás 5-lipoxigenázt gátló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti előállított (I) általános képletű vegyületeket - amelyekben a helyettesítők jelentése a 3. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverve készítménnyé alakítjuk.
HU865149A 1985-12-12 1986-12-10 Process for producing new orthocondensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU207077B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80859585A 1985-12-12 1985-12-12
US80840785A 1985-12-12 1985-12-12
US85687586A 1986-04-28 1986-04-28
US06/856,928 US4719218A (en) 1985-12-12 1986-04-28 Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47106A HUT47106A (en) 1989-01-30
HU207077B true HU207077B (en) 1993-03-01

Family

ID=27505832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU865149A HU207077B (en) 1985-12-12 1986-12-10 Process for producing new orthocondensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0231622B1 (hu)
AT (1) ATE110387T1 (hu)
AU (2) AU609706B2 (hu)
DE (1) DE3650041T2 (hu)
DK (1) DK594086A (hu)
ES (1) ES2056789T3 (hu)
FI (1) FI865062A (hu)
HU (1) HU207077B (hu)
IL (1) IL80936A0 (hu)
NO (1) NO865011L (hu)
NZ (1) NZ218570A (hu)
PT (1) PT83916B (hu)
ZW (1) ZW24186A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145858A (en) * 1985-12-12 1992-09-08 Smithkline Beecham Corp. Pyrrolo [1,2-a] imidazole and imidazo [1,2a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
MY103766A (en) * 1987-09-02 1993-09-30 Smithkline Beckman Corp Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
GB8724566D0 (en) * 1987-10-20 1987-11-25 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
KR920702621A (ko) * 1989-06-13 1992-10-06 스튜어트 알. 슈터 단핵세포 및/또는 마크로파지에 의한 인터루킨-1 또는 종양회사인자 생성의 억제
JPH05508153A (ja) * 1990-06-12 1993-11-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ５―リポキシゲナーゼ経路およびシクロオキシゲナーゼ経路で媒介される疾患の阻害
US5670455A (en) * 1992-01-29 1997-09-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted phenylheterocyclic herbicides
US6358885B1 (en) 1992-01-29 2002-03-19 Mississippi State University Substituted phenylheterocyclic herbicides
US5552422A (en) * 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
DE10256881A1 (de) * 2002-12-05 2004-06-24 Beiersdorf Ag Neue topische Verwendung von Bis-Arylimidazo[1,2-a]thiolanderivaten
PA8595001A1 (es) * 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
KR101938368B1 (ko) * 2011-07-13 2019-01-14 주식회사 티움바이오 Alk5 및/또는 alk4 억제제로서의 2-피리딜-치환된 이미다졸

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL131034C (hu) * 1964-05-11
NL164285C (nl) * 1968-01-09 1980-12-15 Rhone Poulenc Sa Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, dat een imidazoÿ2.1-bÿthiazoolderivaat bevat, de gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze voor het bereiden van dit imidazoÿ2.1-bÿthiazoolderivaat.
GB1541321A (en) * 1976-03-10 1979-02-28 Metabio 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and process for their preparation
US4263311A (en) * 1976-09-27 1981-04-21 Smithkline Corporation 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles
LU77703A1 (de) * 1977-07-07 1979-03-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen
US4153706A (en) * 1978-02-13 1979-05-08 Smithkline Corporation 6-Hydroxy-5,6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazoles
US4175127A (en) * 1978-09-27 1979-11-20 Smithkline Corporation Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles
CA1185020A (en) * 1978-12-22 1985-04-02 Geert C. Dijkhuis Convectron thermonuclear reactor and process
US4186205A (en) * 1979-01-08 1980-01-29 Smithkline Corporation 2,3-Di(4-substituted phenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazoles
IL78834A (en) * 1985-05-23 1992-07-15 Smithkline Beckman Corp 2,3-dihydro-5-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-6-phenylimidazo(2,1-b)thiazoles and 6,7-dihydro-3-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-2-phenyl-5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines and their use as intermediates in a process for preparing the corresponding pyridyl-substituted imidazo(2,1-b)thiazoles and 5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines

Also Published As

Publication number Publication date
AU7136791A (en) 1991-05-09
NO865011D0 (no) 1986-12-11
EP0231622A2 (en) 1987-08-12
ZW24186A1 (en) 1987-07-08
EP0231622B1 (en) 1994-08-24
DK594086A (da) 1987-06-13
HUT47106A (en) 1989-01-30
PT83916B (pt) 1989-05-12
PT83916A (en) 1987-01-01
FI865062A (fi) 1987-06-13
ES2056789T3 (es) 1994-10-16
AU609706B2 (en) 1991-05-09
DE3650041T2 (de) 1995-06-01
IL80936A0 (en) 1987-08-31
DK594086D0 (da) 1986-12-10
NZ218570A (en) 1989-08-29
AU6645586A (en) 1987-06-18
DE3650041D1 (de) 1994-09-29
EP0231622A3 (en) 1989-05-24
NO865011L (no) 1987-06-15
ATE110387T1 (de) 1994-09-15
FI865062A0 (fi) 1986-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5002941A (en) Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
JPH05508153A (ja) ５―リポキシゲナーゼ経路およびシクロオキシゲナーゼ経路で媒介される疾患の阻害
EP0236628B1 (en) Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway
RU2127273C1 (ru) Производное 1,3-дигидро-2h-имидазо/4,5-b/хинолин-2-она в качестве ингибитора фосфодиэстеразы, способ его получения, промежуточные для него, фармацевтическая композиция и способ ее получения
US4719218A (en) Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor
CS208153B2 (en) Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole
HU207077B (en) Process for producing new orthocondensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US4710506A (en) Antihypertensive thienopyridines
US4021451A (en) Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring
US5182289A (en) Heterobicyclic compounds having antiinflammatory activity
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
HU190984B (en) Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives
SK163095A3 (en) Bis-imides and pharmaceutical compositions on their base
JP2002502403A (ja) ベンゾナフチリジン
EP0594149A2 (en) Condensed pyrazole derivatives, method of manufacturing the same, and androgen inhibitor
JPS60149576A (ja) 坑炎症剤として有用な置換ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフランおよびその類似体
EP0173279B1 (en) 2-(3,5-dialkyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives
US5145858A (en) Pyrrolo [1,2-a] imidazole and imidazo [1,2a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
EP0306300B1 (en) Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US5134150A (en) Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway
WO2001014384A1 (fr) Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents
US4843075A (en) Benzothiopyrano[4,3-c]pyridazine compounds, methods for preparing said compounds and uses of said compounds
JPH0762017B2 (ja) 多環式キノリン、ナフチリジンおよびピラジノピリジン誘導体
US4751310A (en) Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway
US4371541A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 3,4-dihydro-(or 1,4-dihydro)-4-aryl-2-((substituted)thio)-(1)-benzopyrano(3,4-d)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee