DE2705641B2 - l,2-Dithiol-3-thione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen - Google Patents

l,2-Dithiol-3-thione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen

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Description

R -JL-
\
S
Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet Hct einen Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylrest, der gegebenenfalls durch einen N-Di-(Ci 4-Alkyl)-aminores:. substituiert ist und R einen gegebenenfalls durch einen Ci 4-Alkoxycarbonylresl substituierten C| 4-ΛΙ-kylrest.
Erfindungsgemäß können die 1,2-Dithiol-j-lhionc der allgemeinen Formel (I), in der Het und R die angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Phosphorpcniasulfid mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel
Het-CO· CH COOK'
R
(II)
in der Met und R die angegebene Bedeutung besitzen und R'einen C, .,-Alkylrest bedeutet, erhalten werden.
Im allgemeinen läuft die Umsetzung in einem in Hinblick auf das Phosphorpentasulfid inerten organischen Lösungsmittel, wie i'yridin. Benzol, Toluol, X\lol oder Chlorbenzol bei einer Temperatur zwischen 50 und 200° C ab.
Die Produkte der allgemeinen Formel (II) können gemäß einem der folgenden Verfahren erhalten werden: a) Durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formel
in der Het einen Pyridazinyl-, Pyrimidyl- oder Pyrazinylrest darstellt, der gegebenenfalls durch einen N-(Di-Ci _4-Alkyl)-aminorest substituiert ist und R einen gegebenenfalls durch einen Ci_4-Alkoxycarbonylrest substituierten Ci_4-Alkylrest darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dithiol-3-thionen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Phosphorpentasulfid mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel
Het—CO--CH—COOR'
in der Het und R die angegebene Bedeutung besitzen, und R' einen Ci-4-Alkylrest bedeutet, umsetzt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend zumindest eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
R CHi-COOR'
(Hi)
in der R und R' die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem heterocyclischen Derivat der allgemeinen Formel
Hei-COOR
(IV)
in der Het die angegebene Bedeutung besitzt und R" einen Ci 4-Alkylrest bedeutet.
Die Umsetzung läuft im allgemeinen unter Bedingungen ab, die für die Claisen-Reaktion zur Herstellung von /f-Ketoestern üblich sind. Insbesondere kann die Kondensation bei einer Temperatur zwischen 10 und 10O0C in Gegenwart eines Alkoholais, wie Natriumäthylat oder Natrium-tert.-butylat durchgeführt werden, wobei man gegebenenfalls in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol, Xylol) unter Abtrennung des während der Umsetzung gebildeten Alkohols R" —OH durch Destillation arbeitet. Es ist auch möglich, die Kondensation in Gegenwart von Natriumhydrid in Äthyläther durchzuführen;
b) durch Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel
(V)
in der R die angegebene Bedeutung besitzt und Z einen Rest eines reaktiven Esters, wie ein Halogenatom oder einen Rest eines Schwefelsäureester oder Sulfonsäureesters bedeutet, mit einem ß-Ketoester der allgemeinen Formel (111).
Die Umsetzung läuft im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie einem Alkalicarbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalijodids, wie Natriumjodid oder Kaliumiodid, oder in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Äther oder aromatischen Kohlenwasserstoff in Gegenwart von Natriumäthylat oder Natriumhydrid ab.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden, wie die Krisla'lisation oder die Chromatographie, gereinigt werden.
Die Produkte oei allgemeinen Formel (I) besitzen bemerkenswerte chemotherapeutische Eigenschaften. Sie sind insbesondere als Mittel gegen die Bilharziose interessant. Sie besitzen überdies eine geringe Toxizität, wobei bei der überwiegenden Anzahl der Produkte die zu 50% letale Dosis (DL-,,,) höher als 1000 mg/kg bei der oralen Verabreichung bei der Maus ist.
Die Aktivität gegenüber der Bilharziose äußert sich bei der von Schisiosoma mansoni befallenen Maus bei Dosen zwischen 10 und 1000 mg/kg je Tag während 5 Tagen bei oraler oder subkutaner Verabreichung. Nach einer einzigen Behandlung zeigt sich diese Aktivität bei Dosen zwischen K)O und 500 mg/kg bei oraler oder subkutaner Verabreichung.
Beim Affen [Maccaca mulatta (var. rhesus)] zeigt sich die Aktivität gegenüber Biiharziose bei Dosen zwischen 5 und 100 mg/kg je Tag während 5 Tagen bei oraler Verabreichung.
Von ganz besonderem Interesse sind die Produkte der aligemeinen Formel (I), in der Het einen Pyridazin-3-yl- oder -4-yl-, Pyrimidin-2-yl-, -4-yl- oder -5-yl- oder Pyrazin-2-yl-rest, gegebenenfalls substituiert durch einen Dialkyl-aminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, darstellt.
Unter diesen Produkten können insbesondere genanntwerden:
5-[Pyrazin-(2)-yl]-4-methyl-1,2-dithiol-
3-thicn 5-[Pyrazin-(2)-yl]-4-äthyl-1.2-dilhic!-
3-lhion 5-[Pyridazin-(3)-yl]-4-methyl-l,2-dithiol-
3-thion 5-[Pyridazin-(3)-yl]-4-äthyl-1,2-dithiol-
3-thion 5-[Pyridazin-(4)-yl]-4-methyl-1,2-dithiol-
3-thion 5-[Pyridazin-(3)-yl]-4-butyl-1,2-dithiol-
3-thion 5-[Pyrimidin-(5)-yl]-4-äthyl-1,2-dithiol-
3-thion und 5-[6-Dimethylamino-pyridazin-(3)-yl]-
4-methyl-l,2-dithiol-3-thion Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Man erwärmt eine Suspension von 54,7 g 2-Butyl-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureälhylcster und 53,4 g Phosphorpcntasulfid in 550 cm1 Toluol eine Stunde bei einer Temperatur von ca. HOT. Nach dem Abkühlen auf ca. 200C fügt man zu der Suspension 600 cm1 Methylenchlorid und 600 cm1 einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und rührt 12 Stunden bei ca. 200C. Sie Suspension wird filtriert, anschließend die wäßrige Phase dekantiert und mit 500 cm1 Mcthylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 300 cm1 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird darauf in 50 cm1 Methyicnchlorid gelöst und die erhaltene Lösung über 780 g Silicagcl, das in einer Kolonne mit einem Durchmesser von 6 cm enthalten ist, filtriert. Man eluierl darauf mit 1000 cm1 reinem Methylenchlorid. Dieses Eluai wird verworfen. Man eluiert anschließend mit 2500 cm! reinem Methylenchlorid. Das erhaltene Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Rückstands aus 40 cm' Acetonitril erhält man 3,1 g 4-Butyl-5-[pyrazin(2)-yI]- l,2-dithiol-3-thion;F. 72 C.
Der 2-Hutyl-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäurcälhylestcr kann hergestellt werden, indem man eine Suspension von 58,8 g 3-[Pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäurcäthylesler, 67,8 jodbutan und 38,7 g trockenem Kaliumcarbonat in 400 cm' Aceton 20 Stunden bei einer Temperatur von ca. 60' C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 20 C filtriert man das Reakiionsgemisch und wäscht das unlösliche Produkt mit dreimal 50cm1 ( Aceton. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 450 cm' Methylenchloritl aufgenommen und die erhalte
Γ>
ne Losung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat in Gegenwart von Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingedampft. Man erhält so 54,7 g 2-Butyl-3-[pyrazin(2)-yfl-3-oxo-propionsäureäthylester in Form eines gelben Öls.
Beispiel 2
Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, wobei man jedoch von 41,2 g 2-Methyl-3-[pyrazin(2)-yI]-3-oxo-propionsäureäthylester und 42,4 g Phosphorpentasulfid in Suspension in 410Cm1ToIuOl ausgeht, erhält man nach dem Umkristallisieren aus 30 cm1 1,2-Dichloräthan 3,42 g 4-Methyl-5-[pyrazin(2)yl]-l,2-dithiol-3-thion; F. 164° C.
Der 2-Methyl-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester kann, ausgehend von 38,8 g 3-[Pyrazin(2)-yI]-3-oxo-prcpionsäureäthylester, 34,8 g Methyljodid und 25,8 g trockenem Kaliumcarbonat in Suspension in 50 cm1 Aceton hergestellt werden. Man erhält so 41,2 g
2-Methyl-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester in Form eines gelben Öls.
Beispiel 3
Indem man wie im Beispiel 1 arbeitel, wobei man jedoch von 187,2 g 2-Äthyl-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylcster und 210,9 g Phosphorpentasulfid in Suspension In 1870 cm1 Toluol ausgeht, erhält man nach dem Umkristallisieren aus 80 cm1 Acetonitril 5,7 g 4-Äthyl-5-[pyrazin(2)-yl]-l,2-dithiol-3-thion; F. 121°C.
Der 2-Athyl-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester kann, ausgehend von 155,2 g 3-[Pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester, 153,6 g Äthyljodid und 103,2 g trockenem Kaliumcarbonat in Suspension in 400 cm1 Aceton hergestellt werden. Man erhält so 180 g 2-Äihyl-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylesler in Form eines braunen Öls.
Beispiel 4
Man erwärmt eine Suspension von 128,5 g 2-Propyl-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester und 133g Phosphorpcntasulfid in 1000cm1 Pyridin eine Stunde auf ca. 115°C. Nach dem Abkühlen auf ca. 600C gießt man das Reaktionsgemisch in 10 000 cm ■destilliertes Wasser und beläßt dann das Gemisch 48 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C. Das gebildete unlösliche Produkt wird abfiltriert und anschließend dreimal mit 500 cm1 Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird darauf in 250 cm' Methyicnchlorid gelöst und die erhaltene Lösung wird über 1600 g Silicagcl, das in einer Säule von 7 cm Durchmesser enthalten ist, filtriert. Man eluiert mit 6000 cm1 reinem Methyicnchlorid. Dieses Eluat wird verworfen. Darauf eluiert man mit 4000 cm' reinem Methylenchlorid. Das erhaltene Hlu.it wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus 193cm1 Acetonitril erhalt man Hg 4-Propyl-5-[pyrazin(2)-yl]-l,2-dithiol-3-thion; F. 125°C.
Der 2-Propyl-i-[pyra/in(2)-yl]-3-oxo-propionsäurcäthylester kann, ausgehend von 145,5 g 3-(Pyrjzin(2)-yl]-J-oxo-propionsaure,;itliylesler. 1 13,5 g Propylbromid. 124,5 g Kaliumiodid und 95,2 g trockenem Kaliumcarbonat in Suspension in 1000 em1 Aceton hergestellt weiden. Man erhält so nach dem Reinigen 148 tr
2-Propyl-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester in Form eines braunen Öls.
Beispiel 5
Man fügt zu einer Suspension von 182g Phosphorpentasulfid in 1300 cm1 Toluol, die zum Rückfluß erwärmt ist, innerhalb von 25 Minuten eine Lösung von 113,8 g 2-Methyl-3-[pyridazin(3)-yl]-3-oxo-propionsäu reäthylester in 500 cmJ Toluol. Man setzt das Erwärmen unttv Rückfluß für eine Stunde nach Beendigung der Zugabe fort. Nach dem Abkühlen auf ca. 20cC wiri^ das gebildete unlösliche Produkt abfiltriert und anschließend 45 Minui.cn bei ca. 20°C mit einem Gemisch aus 1500 cmJ Chloroform, 500 cm' destilliertem Wasser und 1000 cm' 11 η-Ammoniak gerührt. Nach dem Abfiltrieren des unlöslichen Rückstands wird die organische Phase durch Dekantation abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 500 cm' Äthyläther und anschließend mit 250 cm' Methylenchlorid gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus 380 cm1 1.2-Dichloräthan erhält man 4,86 g 4-Methyl-5-[pyridazin(3)-yl]-1.2-dithiol-3-thion; F. 193°C.
Der2-Methyl-3-(pyridazin-3-yl)-3-oxo-propionsäureäthylester kann hergestellt werden, indem man während 13 Minuten bei ca. 35°C eine Lösu ig von 304 g [Pyridazin(3)-yl]-carbonsäureäthylester und 204 g Äthylpropionat in 1000 cinJ wasserfreiem Toluol zu einer Suspension von 192 g Natrium-tert.-hutyiat in 3000 cm' wasserfreiem Toluol zufügt. Man rührt darauf das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei ca. 200C und fügt dann 3000 cm' destilliertes Wasser zu. Die wäßrige Phase wird durch Dekantation abgetrennt und nach dem Ansäuern mit 150 cm3 12 η-Salzsäure durch Dekantation mit 1500 cmJ Methylenchlorid und anschließend dreimal mit 500 cm3 Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 227,7 g 2-Methyl-3-[pyridazin(3)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester in Form eines roten Öls.
Der [Pyridazin(3)-yl]-carbonsäureäthylester kann gemäß der von W. J. Laenza et Coll., J. Amer. Chem. Soc. 75, 4086 (1953) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 6
Indem man wie im Beispiel 5 arbeitet, wobei man jedoch von 80 g 2-[Pyridazin(3)-yl]-carbonyl]-hexansäureäthylester und 106,5 g Phosphorpentasulfid in Suspension in 1200 cm3 Toluol ausgeht, erhält man nach dem Umkristallisieren aus 10 cm3 Äthylaceiat 4 g 4-Buty!-5-[pyridazin(3)-yl]-l,2-dithiol-3-thion; F. 9VC.
Der 2-[Pyridazin(3)-yl]-carbonyl]-hexansäureäthylester kann, ausgehend von 114 g Pyridazin(3)-yl-carbonsäureäthylester, 108 g Hexansäureäthylester und 72 g Natrium-tert.-butylat in Suspension in 1500 cm' wasserfreiem Toluol erhalten werden. Man erhält so 160 g 2-[Pyridazin(3)-yl]-carbonyl]-hexansäureäthylester in Form eines braunen Öls.
Beispiel 7
Indem man wie in Beispiel 5 arbeitet, wobei man jedoch von 206 g 2-Methyl-3-[pyridazin(4)-y!]-3-oxopropionsäureäthylester und 220 g Phosphorpentasulfid in Suspension in 206CcHi1 Toluol ausgeht, erhält man nach dem Umkristallisieren aus 120 cm1 Acetonitril 5.15 g 4-Mcthyl-5-[pyridazin(4)-v!]-1.2-dithiol-3-thion; F. 146°C und danach 150"C.
Der 2-Methyl-3-[pyridazin(4)-yl]-3-oxo-propionsäureäihylester kann, ausgehend von 194 g Pyridazin(4)-yl- -i carbonsäurearylester, 130.5 g Älhylpropionat und 123 g Natrium-iert.-bulylat in Suspension in 3240 cm1 wasserfreiem Toluol erhalten werden. Man erhält so 206 g 2-Melhyl-3-[pyridazin(4)-ylJ-3-oxo-propionsäurcäthylester in Form eines braunen Öls. κι Der Pyridazin(4)-yl-carbonsäureäthylestet kann gemäß der von G. Heinish. Monatsch. Chem. 1973.104.953 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 8
Man rührt eine Suspension von 193 g 2-Äthyl-3-[pyridazin(3)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylestcr und 231g Phosphorpentasulfid in 3000 cm1 Toluol 15 Minuten bei ca. 200C. Das Reaktionsgemisch wird dann
>(i eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 20°C wird das unlösliche Produkt abfiltriert und 1'/2 Stunden mit einem Gemisch aus 3000 cm1 Chloroform. 1000 cm1 destilliertem Wasser und 1000 cm1 11 η-Ammoniak gerührt. Die wäßrige Phase
i-, wird darauf durch Dekantation abgetrennt und mit 500 cm' Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in
in 250 cm' Melhylenchlorid gelöst und über 1600 g Silicagel in einer Säule von 6.8 cm Durchmesser filtriert. Man eluiert dann mit 7000 cm' reinem Methylenchlorid. anschließend mit 7000 cm' eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol (99.5—0,5 in Volumina). Diese
ti Eluate werden verworfen. Schließlich eluiert man mit 7000 cm' eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol (99 — 1 in Volumina). Das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der so erhaltene Rückstand nacheinander
κι mit 200cm3 Äthyläther und dann dreimal mit 30cm!
lsopropyläther gewaschen. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus 500 cm' Methanol 7 g
4-Äthyl-5-|_pyridazin(3)-yl]-1,2-dithiol-3-thion; F. 1300C.
Der 2-Athyl-3-[pyridazin(3)-yl]-3-oxo-propionsäure-
4, äthylester kann, ausgehend von 201.7 g Pyridazin(3)-ylcarbonsäureäthylester, 153,9 g Äthylbutyrat und 127,2 g Natrium-tert.-butylat in Suspension in 2700 cm' wasserfreiem Toluol hergestellt werden. Man erhält so 215 g 2-ÄthyI-3-[pyridazin(3)vl]-3-oxo-propionsäureäthyl-
,Ii ester in Form eines grünen Öls.
Beispiel 9
Indem man wie im Beispiel 8 arbeitet, wobei man jedoch von 109,8 g 2-Propyl-3-[pyridazin(3)-yl]-3-oxopropionsäureiithylester und 124 g Phosphorpentasulfid in Suspension in 1400 cm' Toluol ausgeht, erhält man nach dem Umkristallisieren aus 50 cm' Methanol 4,05 g 4-Propyl-5-[pyridazin(3)-yl]-1.2-dithiol-3-thion; F. 77°C und anschließend 1030C.
Der2-Propyl-3-[pyridazin(3)-yl]-3-oxo-propionsäiireäthylester kann, ausgehend von 101 g Pyridazin(3)-ylcarbonsäureäthylester. 86.5 g Äthylvalerat und 63.7 g Natrium-tert.-butylat in Suspension in 1400 cm1 trockenem Toluol hergestellt werden. Man erhält so 133.4 g 2-Propyl-3-[pyrida/in(3)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester in Form eines braunen Öls.
Beispiel 10
Indem man wie im Beispiel 8 arbeitet, wobei man jedoch von 58 g 3-[6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-2-äthyl-3-oxo-propionsäureäthylcster und 73 g Phosphor- ■-, peniasulfid in Suspension in 1160cm' Toluol ausgeht, erhält man nach dem Umkristallisieren aus 38cm! 1,2-Dichloräthan 5,7 g 5-[6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-4-äthyl-l,2-dithiol-3-;hion; F. 16O0C anschließend 164°C. ,„
Der 3-[6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-2-äthyl-3-oxo-propionsäureäthylester kann, ausgehend von 57 g
[6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-carbonsäureäthylcster. 67,7 g Äthylbutyrat und 56 g Natrium-tert.-butylat in Suspension in 1260 cm] trockenem Toiuoi hergestellt ι ■-, werden. Man erhält so 58 g 3-[6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-2-äthyl-3-oxo-propionsäureäthylester in Form eines braunen Öls.
B e i s ρ i e I 11
Man fügt zu einer auf ca. 1100C erhitzten Suspension von 12,99 g Phosphorpentasulfid in 115 cm' Toluol innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 9,8 g
3-[6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-2-methyI-2-oxopropionsäureäthylesterin 115 cm'Toluol. Man setzt das j-, Erwärmen unter Rückfluß 45 Minuten fort. Nach dem Abkühlen auf ca. 2O0C fügt man nacheinander zu dem Reaktionsgemisch 230 cm' destilliertes Wasser. 230 cm' Essigsäure und 230 cm3 Chloroform. Man rührt dieses Gemisch 20 Stunden bei ca. 200C, fügt dann 50cm' j() Dimethylformamid und 300 g Kaliumcarbonat zu. Die wäßrige Phase wird durch Dekantation abgetrennt und dreimal mit 100cm' Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem j-, Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 600 cm3 Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung über 120 g Silicagel, die in einer Säule mit einem Durchmesser von 3,5 cm enthalten sind, filtriert. Man eluiert mit 800 cm3 reinem Chloroform. Dieses Eiuai wird verworfen. Man eiuiert anschließend mit 700 cm' reinem Chloroform und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 1,85 g 5-[6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-4-methyl-1,2-dithiol-3-thion; F. 216°C. 4-,
Der 3-[6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-2-methyl-3-oxo-propionsäureäthylester kann, ausgehend von 22.8 g [6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-carbonsäureäthylester. 11.93 g Äthylpropionat und 11,23 g Natriumtert.-butylat in Suspension in 400 cm' wasserfreiem Toluol erhalten werden. Man erhält so 9.8 g 3-[6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-2-methyI-3-oxo-propionsäu- reäthylester äthylester in Form eines braunen Öls.
Der [6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-carbonsäureäthylester kann erhalten werden, indem man eine Suspension von 52,7 g S-Cyano-ö-dimethylaminopyridazin in einem Gemisch aus 600 cm3 destilliertem Wasser, 200 cm3 10 n-Natron!auge und 400 cm3 Äthanol 4>/2 Stunden auf ca. 70° C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 2O0C fügt man zu dem Reaktionsgemisch 200 cm3 Methylenchlorid und beläßt 12 Stunden bei ca. 2O0C. Die wäßrige Phase wird durch Dekantation abgetrennt mit 150 cm3 12n-Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Zu dem so erhaltenen Rückstand fügt man 360 cm3 Äthanol, b5 360 cm3 1,2-Dichloräthan und 76 g reine Methansulfonsäure. Das erhaltene Gemisch wird darauf 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen auf ca. 20° C werden gebildete Unlöslichkeiten abfiltriert und dreimal mit 20 cm3 Methylenchlorid gewaschen. Zu dem auf diese Weise erhaltenen Filtrat fügt man 720 cm2 einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung. Das gebildete unlösliche Produkt wird abfiltriert und zweimal mit 200cm' Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Phase wird durch Dekantation abgetrennt und zweimal mit 100 cm' Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 50,81 g [e-DimethylaminopyridazinßJ-ylJ-carbonsäureäthylester; F. 112°C.
Das S-Cyano-ö-dimethylaminopyridazin kann hergestellt werden, indem man eine Suspension von 63,7 g 3-)od-6-dimethylaminopyridazin und 34,3 g Cuprocyanid in 380 cm' Dimethylformamid 10 Minuten auf ca. 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 20°C wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 3000 cm3 destilliertem Wasser, 700 cm3 Methylenchlorid, 101g Ammoniumbicarbonat und 115 cm3 11 n-Ammoniak gegossen. Nach 10 Minuten langem Rühren bei ca. 200C wird die wäßrige Phase durch Dekantation abgetrennt und dreimal mit 300 cm3 Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 30,5 gS-Cyano-e-dimethylaminopyridazin; F. 1500C.
Das 3-Jod-6-dimethylaminopyridazin kann hergestellt werden, indem man eine Lösung von 203,7 g 3,6-Dijodpyridazin und 276 g Dimethylamin in 1500 cm3 Methanol während 48 Stunden bei ca. 20°C rührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand 15 Minuten mit 1500 cm3 destilliertem Wasser gerührt. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und zweimal mit 200 cm3 destilliertem Wasser gewaschen. Man erhält so 113,7 g 6-Dimethylamino-3-jodpyridazin; F. 135°C.
Beispiel 12
Man erwärmt eine Suspension von 80 g Phosphorpentasulfid in 1200 cm3 Xylol unter Rückfluß und fügt dann innerhalb von 2 Minuten eine Lösung von 50 g 2-Methyl-3-oxo-3-(pyrimidin(4)-yl]-propionsäureäthylester in 200 cm3 Xylol zu. Man behält die Rückflußbedingungen für 15 Minuten bei, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg) ab und nimmt dann den Rückstand in 1300 cm3 Methylenchlorid und 800 cm3 einer wäßrigen 5 η-Ammoniaklösung auf. Die wäßrige Phase wird dekantiert und dreimal mit 400 cm3 Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend über 1200 g Silicagel, die in einer Säule von 8,5 cm Durchmesser enthalten sind, filtriert. Man eluiert darauf mit 11 900 cm3 reinem Methylenchlorid. Das Eluat wird verworfen. Anschließend eluiert man mit 15 300 cm3 reinem Methylenchlorid. Das erhaltene Eluat wird eingedampft Nach dem Waschen des erhaltenen Rückstands mit 80 cm3 Diisopropyläther und anschließender Umkristallisation aus 500 cm3 Äthanol erhält man 33 g 4-Methyl-5-[pyrimidin(4)-yl]-l,2-dithiol-3-thion; F. 167° C
Der 2-M ethyl-3-oxo-3-[pyrimidin(4)-yl]-propionsäureäthylester kann hergestellt werden, indem man eine Suspension von 50 g Natriumhydrid (50°/oig in Mineralöl) in 125 cm3 1,2-Dimethoxyäthan unter Rückfluß erhitzt anschließend 80 cm3 einer Lösung von 69 g Pyrimidin-4-carbonsäuremethylester und 51 g Äthyl-
propionat in 500cm' 1,2-Dimethoxyäthan zufügt. Nach Beendigung der heftigen Reaktion fügt man innerhalb von 6 Minuten den Rest der Lösung zu. Man behält die Rückflußbedingungen noch 15 Minuten bis zur Beendigung der Gasentwicklung bei. Dann dampft man das ■-, Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird mit 500 cm1 Eiswasser und 1500 cm1 Diisopropyläther aufgenommen, die wäßrige Phase angesäuert (pH = 4)und anschließend mit 3000 cm1 Äthyläther extrahiert. Die m organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 50 g 2-Methyl-3-oxo-3-[pyrimidin(4)-yll-propionsäureäthylester in Form eines honigfarbenen Ols.
Der Pyrimidin-4-carbonsäureniethylester kann ge- r, maß Wong ei Coil·, j. Org. Chem., 30, 2398 (1965) hergestellt werden.
Beispiel 13
Indem man wie im Beispiel 12 arbeitet, wobei man >o jedoch von 64 g Phosphorpentasulfid in 1000 cm1 Xylol und 55,7 g 2-Äthyl-3-oxo-3-[pyrimidin(4)-yl]-propionsäureäthylester in 250 cm1 Xylol ausgeht, erhält man 1,5 g 4-Äthyl-5-[pyrimidin(4)-yl]-1,2-dithiol-3-thion; F. 100 bis 1020C.
Der 2-Äthyl-3-oxo-3-[pyrimidin(4)-yl]-propionsäureäthylester kann, ausgehend von 30,8 g Natriumhydrid (50%ig in Mineralöl) in 75 cm' 1,2-Dimethoxyäthan, 44 g Pyrimidin-4-earbonsäureäthylester und 42,2 g Äthylbutyral in 300 cm' 1,2-Dimethoxyäthan hergestellt werden. J(; Man erhält so 30 g 2-Äthyl-3-oxo-3-[pyrimidin(4)-yl]-propionsäureäthylester in Form eines Öls.
Der Pyrimidin-4-carbonsäureäthylester kann gemäß Gortinskaya T. V. et Coll., ]. Chim. Gen. URSS, 25, 2313 (1955) hergestellt werden. ,-
Beispiel 14
Indem man wie im Beispiel 12 arbeitet, wobei man jedoch von 6,4 g Phosphorpentasulfid in 100 cm3 Xylol und 4 g 2-Methyl-3-oxo-3-[pyrimidin(5)-yl]-propionsäu- 4I reäthylester in 20 cm3 Xylol ausgeht, erhält man 1,79 g 4-Methyl-5-[pyrimidin(5)-yl]-l,2-dithiol-3-thion; F. 184° C.
Der 2-Methyl-3-oxo-3-[pyrimidin(5)-yl]-propionsäureäthylester kann, ausgehend von 9,6 g Natriumhydrid (50%ig in Mineralöl), 15,2 g Pyrimidin-5-carbonsäureäthylester und 10,2 g Äthylpropionat hergestellt werden. Man erhält so 4 g 2-Methyl-3-oxo-3-[pyrimidin(5)-yl]-propionsäureäthylester in Form eines Öls.
Der Pyrimidin-5-carbonsäureäthylester kann gemäß .-,„ E. Godefroi, J. Org. Chem. 27, 2264 (1962) hergestellt werden.
Beispiel 15
Indem man wie im Beispiel 12 arbeitet wobei man 5ί jedoch von 493 g Phosphorpentasulfid in 750 cm3 Xylol und 33 g 2-Äthyl-3-oxo-3-[pyrimidin(5)-yI]-propionsäureäthylester in 200 cm3 Xylol ausgeht Nach dem Filtrieren über Silicagel und Umkristallisation aus Aceton erhält man 8,4 g 4-Äthyl-5-[pyrimidin(5)-yl]-l,2- b0 dithiol-3-thion; F. 150 bis 151 "C
Der 2-Äthyl-3-oxo-3-[pyrimidin(5)-yl]-propionsäureäthylester kann, ausgehend von 49,5 g Natriumhydrid (50%ig in Mineralöl) in 125 cm3 1,2-Dimethoxyäthan, 71,4g Pyrimidin-5-carbonsäureäthylester und 60 g b5 Äthylbutyrat in 500 cm31,2-Dimethoxyäthan hergestellt werden. Man erhält so 40,2 g 2-ÄthyI-3-oxo-3-[pyrimidin(5)-yl]-propionsäureäthylester in Form eines Öls.
Beispiel 16
Man arbeitet wie im Beispiel 12, wobei man jedoch von 15,2 g 3-[6-Dimethylaminopyrimidin(4)-yl]-2-methyl-3-oxo-propionsäureäthylester in 95 cm! Toluol und 20,6 g Phosphorpentasulfid in 290 cm1 Toluol ausgeht. Nach dem Erwärmen, Extrahieren und Filtrieren der Methylenchloridlösung über 125 g Silicagel erhält man 580 mg eines Produkts, das man aus 40 cm' Methylcyclohexan umkristallisiert. Man erhält so 250 mg 5-[6-Di-
methylaminopyrimidin(4)-yl]-4-methyl-1 2-dithiol-3-thion;F. 1370C.
Der 3-[6-Dimethylaminopyrimidin(4)-yl]-2-methyl-3-oxo-propionsäureäthylester . kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man fügt zu einer Suspension von 9,6 g Natriumhydrid (50%ig in Mineralöl) in 25 cm11,2-Dimethoxyäthan eine Lösung von 19,5 g ö-Dimethylamino^-äthoxycarbonylpyrimidin und 11,2 g Äthylpropionat in 75 cm1 1,2-Dimethoxyäthan unter Rückfluß. Man behält die Rückflußbedingungen noch 30 Minuten bei, dampft dann das Lösungsmittel ab und nimmt anschließend den Rückstand in 350 cm1 Äthyläther und 70 cm1 4 n-Salzsäure auf. Nach dem Dekantieren extrahiert man die wäßrige Phase mit 450 cm' Äthyläther. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 120 cm1 einer 8%iger. Natriumbicarbonatlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert, konzentriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält so 15,2 g 3-[6-Dimethylaminopyrimidin(4)-yl]-2-methyl-3-oxo-propionsäureäthylester.
Das ö-Dimethylamino^-äthoxycarbonyl-pyrimidin kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man fügt zu 73,6 g 4-Carboxy-6-dimethylaminopyrimidin 740 cm3 Thionylchlorid und erwärmt dann nach und nach zum Rückfluß. Die Rückflußbedingungen werden noch IV2 Stunden aufrechterhalten. Nach dem Abdampfen flüchtiger Bestandteile nimmt man den Rückstand in 560 cm1 Methylenchlorid auf, kühlt in einem Eisbad ab und fügt 1250 cm1 Äthanol zu. Man destilliert darauf die flüchtigen Bestandteile ab, nimmt den Rückstand in 600 cm3 Äthylacetat auf und fügt dann 60 cm3 einer 8%igen Natriumbicarbonatlösung und anschließend Natriumbicarbonat in Pulverform zu, bis sich ein pH-Wert von 6 einstellt. Man dekantiert und wäscht die wäßrige Phase mit 1500 cm1 Äthylacetat. Die organischen Phasen werden über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 400 cm3 Methylenchlorid gelöst und über 450 g Silicagel filtriert. Man cluiert mit 12 Liter Methylenchlorid. Die Eluate werden unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält so 75,5 g 6-Dimethylamino-4-äthoxycarbonylpyrimidin; F. 40 bis 42°C.
Die 4-Carboxy-6-dimethylaminopyrimidin kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man fügt zu 93,6 g 4-Carboxy-6-chlorpyrimidin 2000 cm3 einer 40%igen wäßrigen Dimethylaminlösung. Man läßt 3 Stunden stehen und konzentriert anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird in 300 cm3 Wasser gelöst Man macht durch Zugabe von Natriumbicarbonat in Pulverform unter Erzielung eines pH-Wertes von 8 bis 9 alkalisch und extrahiert die Lösung mit 1000 cm3 Isopropyläther. Die wäßrige Phase wird mit 12 η-Salzsäure bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 2—3 angesäuert Man filtriert den Niederschlag, wäscht mit 30 cm3 Eiswasser und anschließend mit 120 cm3 Isopropanol. Man erhält
so 73,6 g 4-Carboxy-6-dimelhylaminopyrimidin; F. 250° C.
Das 4-Carboxy-6-chlorpyrimidin kann gemäß Cherkasov V.M. et Coll.. Khim Get. Soed. 1972, (4) 558 [Chem. Abst. Vol. 77,61 178a (1972)] hergestellt werden.
Beispiel 17
Man fügt zu einer siedenden Suspension von 2,66 g m Phosphorpentasulfid in 50 cm1 wasserfreiem Xylol innerhalb einer Minute ca. 4,2 g 3-[2-Dimethylaminopyrimidin(5)-yl]-2-methyl-3-oxo-propionsäureäthylester in Lösung in 10cm1 wasserfreiem Xylol. Man setzt das Erwärmen unter Rückfluß 6 Minuten nach Beendigung |-, der Zugabe fort und verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (30 mm Hg). Der erhaltene Rückstand wird in 50 cm1 Methylenchlorid und 40 cm' einer 2 η-wäßrigen Ammoniaklösung aufgenommen. Nach dem Rühren dekantiert man die organische Phase _>o und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit 50 cm1 Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit zweimal 25 cm' destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg) zur :-, Trockne eingeengt. Der braunrote ölige Rückstand wird in 20 cm1 Methylenchlorid aufgenommen und anschließend über 50 g Silicagel, die in einer Säule von 1,6 cm Durchmesser enthalten sind, filtriert. Man eluiert mit Methylenchlorid. Man verwirft das Eluat, solange es «ι nicht gefärbt ist und eluiert dann mit 220 cm1 Methylenchlorid. Dieses Eluat wird verworfen. Man eluiert nochmals mit 800 cm1 Methylenchlorid und dampft das entsprechende Eluat unter vermindertem Druck (30 mm Hg) zur Trockne ein. Man nimmt den r> erhaltenen Rückstand in 10 cm' Hexan bei 200C auf, saugt ab, wäscht mit Hexan bei 200C und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält so 0,18 g 5-[2-Dimethylaminopyrimidin(5)-yl]-4-methyl-l,2-dithiol-3-thion; F. 135° C. 4II
Der 3-[2-Dimethylaminopyrimidin(5)-yl]-2-methyl-3-oxo-propionsäureäthylester kann hergestellt werden, indem man zu einer Lösung von 1,95 g 2-DimethyIaminopyrimidin-5-carbonsäureäthylester in 20 cm' wasserfreiem siedendem Äthylpropionat 0,57 g Natriumhydrid -r, (50%ig in Mineralöl) innerhalb 3 Minuten zugibt. Man setzt das Erwärmen unter Rückfluß eine Stunde 15 Minuten fort und läßt das Reaktionsmilieu auf eine Temperatur von ca. 20° C abkühlen. Man fügt dann 55 cm' einer wäßrigen eisgekühlten 0,4 n-Salzsäurelö- -,o sung, 50 cm' Äthylacetat und anschließend 10 cm' einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung von 200C zu, um den pH-Wert auf 8 einzustellen. Man dekantiert die orgaische Phase und extrahiert anschließend die wäßrige Phase zweimal mit 50 cm3 Äthylacetat 5·; Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 25 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und dann unter vermindertem Druck (30 mm Hg) zur Trockne eingeengt Man erhält so 4,2 g rohen 3-[2-Dimethylami- μ nopyrimidin(5)-yl]-2-methyl-3-oxo-propionsäureäthylester.
Der 2- Dimethylaminopy rimidin-5-carbonsäureäthylester kann hergestellt werden, indem man 65 g Zinkpulver innerhalb von 10 Minuten in eine unter b5 Rückfluß stehende Lösung von 23 g 6-Chlor-2-dimethylaminopyrimidin-5-carbonsäureäthylester in einem Gemisch aus 500 cm' Äthanol und 100 cm3 destilliertem Wasser eingibt. Man setzt das Erwärmen unter Rückfluß 24 Stunden fort, filtriert in der Wärme, spült zweimal mit 50 cm' Äthanol und anschließend mit 50 cm' destilliertem Wasser. Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Man nimmt den teigartigen Rückstand in 100 cm' destilliertem Wasser auf. Das kristallisierende Produkt wird abgesaugt und mit zweimal 15 cm' destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so 12,04 g 2-Dimethylaminopyrimidin-5-carbonsäureäthylester; F. 65°C.
Der ö-Chlor^-dimethylaminopyrimidin-S-carbonsäureäthylester kann gemäß der DE-OS 24 06 930 hergestellt werden.
Beispiel 18
Indem man wie im Beispiel 4 aibeitet, wobei man jedoch von 69,8 g4-Äthoxycarbonyl-5-[pyrazin(2)-yl]-5-oxo-pentansäureäthylester, 57,9 g Phosphorpentasulfid und 580 cm' Pyridin ausgeht, erhält man nach Umkristallisieren aus 130 cm! Cyclohexan 3,26 g 4-[(2-Äthoxy-
carbonyl-äthyl]-5-pyrazin(2)-yl-l,2-dithiol-3-thion;
F.77°C.
Der 4-Äthoxycarbonyl-5-[pyrazin(2)-yl]-5-oxo-pentansäureäthylester kann, ausgehend von 77,6 g 3-[Pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester, 67 g ji-Chlorpropionsäureäthylester, 66,4 g Kaliumjodid und 50,8 g trockenem Kaliumcarbonat in Suspension in 500 cm' Aceton hergestellt werden. Man erhält so 77 g 4-Äthoxycarbonyl-5-[pyrazin(2)-yl]-5-oxo-pentansäureäthylester in Form eines orangefarbenen Öls.
Beispiel 19
Indem man wie im Beispiel 4 arbeitet, wobei man jedoch von 364 g 3-Äthoxycarbonyl-4-[pyrazin(2)-yl]-4-oxo-buttersäureäthylester und 159 g Phosphorpentasulfid in 1600 cm3 Pyridin ausgeht, erhält man nach dem Umkristallisieren aus 300 cm3 Äthanol 16,7 g 4-[Äthoxy-
carbonyl-methyl-5-pyrazin(2)-yl-l,2-dithiol-3-thion;
F. 119° C.
Der 3-Äthoxycarbonyl-4-[pyrazin(2)-yI]-4-oxo-buttersäureäthylester kann hergestellt werden, indem man innerhalb von 5 Minuten bei ca. 35°C eine Lösung von 228 g 2-Äthoxycarbonylpyrazin und 261 g Bernsteinsäureäthylester in 700 cm3 wasserfreiem Toluol zu einer Suspension von 144 g Natrium-tert.-butylat in 300 cm3 wasserfreiem Toluol zufügt. Man rührt darauf das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei ca. 200C und fügt dann 130 cm3 12 η-Salzsäure und 1300 cm3 destilliertes Wasser zu. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, mit 500 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Filtrieren und Konzentrieren unter vermindertem Druck zur Trockne erhäK man 364 g 3-Äthoxycarbonyl-4-fpyrazin(2)-yl]-4-oxo-buttersäureäthylester in Form eines roten Öls.
Beispiel 20
Wenn man wie im Beispiel 11 angegeben arbeitet jedoch ausgehend von 40 g 3-[6-Dimethylamino-pyrid-
azin(3)-y!]-2-butyl-3-oxopropionsäureälhylester und 30,3 g Phosphorpentasulfid in Suspension in 680 cm' Toluol, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus 48cm! Äthylacetat 1,7 g 4-Butyl-5-[6-dimethylaminopyridazin(3)-yl]-1,2-dithiol-3-thion; F. 1200C.
Der 3-[6-Dimethylamino-pyridazin(3)-yl]-2-butyl-3-oxopropionsäureäthylester kann aus 24,5 g [6-Dimethylamino-pyridazin)-yl]-carbonsäureäthylester 18 g Äthylhexanoat und 12 g Natrium-tert.-butylat in Suspension in 450 cm1 trockenem Toluol hergestellt werden. Man erhall so 35 g 3-[6-Dimethylamino-pyridazin(3)-yl]-2-butyl-3-oxopropionsäure-äthylester in Form eines gelben Öls.
Beispiel 21
Man arbeitet wie im Beispiel 17, aber ausgehend von :il 56 g 3-Äthoxycarbonyl-4-oxo-4-[pyrimidin(5)-yl]-buttersäureäthylester in 250 cmJ Xylol und von 67 g Phosphorpentasulfid in 1000 crnJ Xylol. Nach dem Filtrieren über Siliciumdioxid und Umkristallisieren aus 600 cm3 lsopropyläther erhält man 3,3 g 4-Äthoxycarbo- :-,
nylmethyl-5-pyrimidin(2)-yl)-l,2-dithiol-3-thion; F. 118°C.
Der 3-Äthoxycarbonyl-4-oxo-*-[pyrimidin(5)-yl]-buttersäureäthylester kann aus 38,8 g 3-[Pyrimidin(5)-yl]-3-oxopropionsäureäthylester, 42 g Bromessigsäureäthyl- j(l ester, 24,8 g Kaliumcarbonat und 33,2 g Kaliumjodid in 600 cm3 Methyläthylketon hergestellt werden. Man erhält nach analoger Behandlung wie im folgenden Beispiel 56 g 3-Äthoxycarbonyl-4-oxo-4-[pyrimid(5)-yl]-buttersäureäthylester in Form eines Öls. j-,
Beispiel 22
Wenn man wie im Beispiel 17 arbeitet, jedoch ausgehend von 190 g 3-Äthoxycarbonyl-2-methyl-4-oxo-4-[pyrimidin(5)-yn-buttersäureäthylester in 500 cm1 Xylol und 218 g Phosphorpentasulfid in 2600 cm3 Xylol, so erhält man nach dem Filtrieren über Siliciumdioxid 4-, und Umkristallisieren aus 75 cm3 Acetonitril 19,4 g
4-[(l-Äthoxycarbonyl)-äthyl]-5-pyrimidin(2)-yl-l,2-dithiol-3-thion; F. 118° C.
Der 3-Äthoxycarbonyl-2-methyl-4-oxo-4-[pyrimidin(5)-yl]-buttersäureäthylester kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man hält ein Gemisch aus 127 g 3(Pyrimidin(5)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester, 149 g 2-Brompropionsäureäthylester 81,5 g Kaliumcarbonat und 109 g Kaliumjodid in 2000 cm3 Aceton 27 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf etwa 200C ab, filtriert die Mineralsalze ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg) ein. Der Rückstand wird in 800 cm3 Methylenchlorid gelöst und mit einem Gemisch aus 100 cm3 Wasser und 20 cm3 einer 4 n-Salzsäurelösung gewaschen. Man dekantiert, trocknet über 100 g wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält so 190 g
3-Äthoxycarbonyl-2-methyl-4-oxo-4-[pyrimid(5)-yl]-buttersäureäthylester in Form eines rohen Öls.
Der 3-[Pyrimidin(5)-yl]-3-oxopropionsäureäthylester kann aus 106 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, 152 g 5-Äthoxycarbonylpyrimidin und 82 g Äthylacetat in 2500 cm! 1.2-Dimethoxyäthan hergestellt werden, wobei analog Beispiel 2! gearbeitet wird. Man erhält so 173 g 3-[Pyrimid(5)-yl]-3-oxopropionsäureäthylester in Form eines leicht gefärbten Öls.
Die Erfindung betriftt auch therapeutisch anwendbare Arzneimittelzusammensetzungen. die zumindest ein Produkt der allgemeinen Formel (I) zusammen mit ein oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien und gegebenenfalls mit weiteren verträglichen und physiologisch aktiven Produkten enthalten. Diese Zusammensetzungen können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden.
Als Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man Tabletten, Pillen. Pulver. Gelkapseln oder Granulate verwenden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff ein oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, beigemischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, oder ein Netzmittel, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen. Suspensionen. Sirupe und Elixiere verwendet werden, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, beispielsweise benetzende, süßende und geschmackgebende Produkte enthalten.
Die Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, oder injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann in verschiedenartiger Weise, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, indem man der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt oder durch Erhitzen erfolgen. Sie können auch in Form von sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilien Milieu gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem Wirkstoff Excipienten, wie Kakaobutter oder Suppo-Wachs enthalten können.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind insbesondere in der Humantherapie zur Behandlung von Bilharziose verwendbar.
Bei der Humantherapie hängen die Dosen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Sie betragen im allgemeinen zwischen 10 und 100 mg pro kg je Tag bei oraler Verabreichung an einen Erwachsenen und zwischen 1 und 50 mg pro kg je Tag bei der parenteralen Verabreichung.
Im allgemeinen wird der Arzt die Posologie bestimmen, die er in Abhängigkeit des Alters, des Gewichts und weiterer mit dem zu behandelnden Individuum verbundenen Faktoren für am geeignetsten hält
Die folgenden Beispiele zeigen eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.
Beispiel A
Gemäß der üblichen Technik stellt man Tabletten mit einer Wirkstoff dosis von 100 mg mit der folgenden Zusammensetzung her:
4-Methyl-5-[pyi azin(2)-yl]- 100 mg
l,2-dithiol-3-thion 100 mg
Stärke 45 mg
ausgefälltes Siliciumdioxid 5 mg
Magnesiumstearat
Beispiel B
Gemäß der üblichen Technik stellt man Tabletten mit einer Wirkstoff dosis von 100 mg der folgenden Zusammensetzung her:
4-(Äthoxycarbonylmethyl)-
5-[pyrazin(2)-yI]-l,2-dithiol-3-thion 100 mg
Stärke 100 mg
ausgefälltes Siliciumdioxid 45 mg
Magnesiumstearat 5 mg
mn 11O/710

Claims (1)

Patentansprüche:
1. l,2-Dithiol-3-thione der allgemeinen Formel
S —S
Die Erfindung betrifft neue l,2-Dithiole-3-lhione der allgemeinen Formel
Hct
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