CH618699A5 - - Google Patents

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CH618699A5
CH618699A5 CH158277A CH158277A CH618699A5 CH 618699 A5 CH618699 A5 CH 618699A5 CH 158277 A CH158277 A CH 158277A CH 158277 A CH158277 A CH 158277A CH 618699 A5 CH618699 A5 CH 618699A5
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methyl
oxo
propionate
pyridazinyl
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CH158277A
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Michel Barreau
Claude Cotrel
Claude Jeanmart
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Rhone Poulenc Ind
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Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés du dithiole-1,2 de formule générale:
/\ Het-/ S
dino, morpholino, N-alcoylpipérazinyl-1 dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
et R représente un atome d'halogène ou un radical alcoyle ■ contenant 1 à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué s par un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone) ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Het et R sont définis comme précédemment io sont obtenus par action du pentasulfure de phosphore sur un composé hétérocyclique de formule générale:
Het- CO- CH- COOR'
15
20
25
30
35
40
R (II)
dans laquelle Het et R sont définis comme ci-dessus et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte vis-à-vis du pentasulfure de phosphore tel que la Pyridine, le benzène, le toluène, le xylène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 50 et 200°C.
Lors de l'action du pentasulfure de phosphore sur un produit de formule générale (II) dans laquelle Het représente un radical hétérocyclique aromatique à 6 chaînons contenant 2 atomes d'azote, substitué en a d'un atome d'azote par un radical alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, il se forme, à côté d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Het représente un radical hétérocyclique aromatique à 6 chaînons contenant 2 atomes d'azote substitué en a d'un atome d'azote par un radical alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un produit de formule générale (I) dans laquelle Het représente un radical aromatique hétérocyclique à 6 chaînons contenant 2 atomes d'azote substitué en a d'un atome d'azote par un radical mercapto.
Les produits de formule générale (II) dans laquelle R représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, Het et R' étant définis comme précédemment, peuvent être obtenus par action d'un agent d'halogénation sur un ß-c0toester de formule générale:
Het- CO - CHz - COOR'
(III)
R-
(I)
45 dans laquelle Het et R' sont définis comme précédemment.
De préférence on utilise comme agent d'halogénation un halogénure de sulfuryle en opérant dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène à une température comprise entre 30 et 50°C.
so Les produits de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone) ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes 55 de carbone peuvent être obtenus selon l'un des procédés suivants:
a) par action d'un ester de formule générale:
dans laquelle Het représente un radical hétérocyclique aromatique à 6 chaînons contenant 2 atomes d'azote (c'est-à-dire un radical pyridazinyl-3 ou -4, pyrimidinyl-2, -4 ou -5 ou pyra-zinyl-2), éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pyrrolidino, pipéri-
60
R-CH2-COOR' (IV)
dans laquelle R et R' sont définis comme ci-dessus, sur un dérivé hétérocyclique de formule générale:
65
Het-COOR"
(V)
dans laquelle Het est défini comme précédemment et R''
3
618 699
représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
La réaction s'effectue généralement dans les conditions habituelles de la réaction de Claisen pour la préparation des ß-cétoesters. Plus particulièrement, la condensation peut être s effectuée à une température comprise entre 10 et 100°C en présence d'un alcoolate tel que l'éthylate ou le tertiobutylate de sodium et en opérant éventuellement dans un solvant organique anhydre tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylène) en éliminant l'alcool R"-OH formé au cours io de la réaction par distillation. Il est aussi possible d'effectuer la condensation en présence d'hydrure de sodium dans l'éther éthylique;
b) par action d'un ester réactif de formule générale:
15
R-Z (VI)
dans laquelle R est défini comme ci-dessus et Z représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène ou un reste 2» d'ester sulfurique ou sulfonique, sur un p-cétoester de formule générale (III).
La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel que l'acétone en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate alcalin comme le carbonate de sodium ou 25 de potassium et éventuellement en présence d'un iodure alcalin tel que l'iodure de sodium ou de potassium, ou dans un solvant organique tel qu'un éther ou un hydrocarbure aromatique en présence d'éthylate de sodium ou d'hydrure de sodium. 30
Le p-cétoester de formule générale (III) peut être obtenu par action d'un ester de l'acide acétique de formule générale:
dans laquelle R' est défini comme précédemment et est identique à la portion alcoyle du radical alcoyloxycarbonyle du radical R défini ci-dessus.
Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que l'éther éthylique en opérant à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
L'anhydride mixte de formule générale (IX) peut être obtenu par action d'un chloroformiate d'alcoyle sur l'acide de formule générale:
Het-COOH
(XI)
dans laquelle Het est défini comme précédemment.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone peuvent égale-. ment être obtenus par estérification d'un acide de formule générale:
lot-/
V
IlOOl,-
kj i-s
(XII)
CH3-COOR'
(VII)
dans laquelle Het a la définition correspondante.
Généralement, on fait réagir un excès de l'alcool correspondant sur l'acide de formule générale (XII) en présence d'un acide fort tel que l'acide sulfurique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide p.toluènesulfonique en opérant à la température d'ébullition du mélange réactionnel.
L'estérification de l'acide de formule générale (XII) peut aussi être réalisée en faisant réagir un sel alcalin, un sel d'amine ou un sel d'ammonium quaternaire de cet acide avec un ester réactif de formule générale:
35
X-R'
(XIII)
dans laquelle R' est défini comme précédemment, sur un composé hétérocyclique de formule générale (V) dans les conditions données précédemment pour la réaction entre un produit de formule générale (IV) et un produit de formule générale (V).
Les produits de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, Het et R' étant définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenus par action d'un halogénure d'acide de formule générale:
Het-CO-Cl
(VIII)
dans laquelle Het est défini comme précédemment ou d'un anhydride mixte de formule générale:
Het-CQ-O-CO-OR"
(IX)
dans laquelle Het est défini comme précédemment et R" représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, sur un dérivé magnésien d'un ester malonique de formule générale:
COOR'
C2H5 — O — Mg— CH
\
(X)
COOR'
dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un reste 40 d'ester sulfurique ou sulfonique et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Généralement on opère dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, l'hexaméthylphosphotriamide ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 45 0 et 60°C.
Les produits de formule générale (XII) peuvent être obtenus par hydrolyse des esters correspondants de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyloxycarbonyle, dans des conditions qui permettent de transformer 50 un radical alcoyloxycarbonyle en radical carboxy sans toucher au reste de la molécule.
Généralement l'hydrolyse s'effectue en milieu acide à la température d'ébullition du mélange réactionnel. De préférence, on utilise un acide minéral, tel que l'acide sulfurique, en 55 milieu hydroorganique.
Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la Chromatographie.
Les produits de formule générale (I) présentent des pro-60 priétés chimiothérapeutiques remarquables. Ils sont particulièrement intéressants comme antibilharziens. Ils ont par ailleurs une faible toxicité et, pour la grande majorité des produits, la dose létale 50% (DLso) est supérieure à 1000 mg/kg par voie orale chez la souris.
65 L'activité antibilharzienne se manifeste chez la souris infestée à Schistosoma mansoni à des doses comprises entre 10 et 1000 mg/kg par jour pendant 5 jours par voie orale ou sous-cutanée. Après traitement unique, cette activité se manifeste à
618 699
4
des doses comprises entre 100 et 500 mg/kg par voie orale ou sous-cutanée.
Chez le singe [Maccaca mulatta (var. rhesus)] l'activité antibilharzienne se manifeste à des doses comprises entre 5 et 100 mg/kg par jour pendant 5 jours par voie orale.
D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Het représente un radical pyrida-zinyl-3 ou -4, pyrimidinyl-2, -4 ou -5 ou pyrazinyl-2 éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pyrrolidino, pipéridino ou N-alcoylpipérazinyl-1 dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone.
Parmi ces produits peuvent être plus spécialement cités:
- (pyrazinyl-2)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione 3
- (pyrazinyl-2)-5 éthyl-4 dithiole-1,2 thione-3
- (pyridazinyl-3)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3
- (pyridazinyl-3)-5 éthyl-4 dithiole-1,2 thione-3
- (pyridazinyl-4)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3
- (pyridazinyl-3)-5 butyl-4 dithiole-1,2 thione-3
- (méthyl-5 pyrazinyl-2)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3
- (pyrimidinyl-5)-5 éthyl-4 dithiole-1,2 thione-3
- (méthylthio-5 pyrimidinyI-4)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3
- (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3 et
- (chloro-5 pyrimidinyl-4)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1
Une suspension de 54,7 g de butyI-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 53,4 g de pentasulfure de phosphore dans 550 cm3 de toluène est chauffée pendant une heure à une température voisine de 110°C. Après refroidissement à une température voisine de 20°C on ajoute à la suspension 600 cm3 de chlorure de méthylène et 600 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on agite pendant 12 heures à une température voisine de 20°C. La suspension est ensuite filtrée puis la phase aqueuse est décantée et lavée avec 500 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées avec 2 fois 300 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium en présence de noir décolorant, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution résultante est filtrée sur 780 g de gel de silice contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre. On élue ensuite avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 2500 cm3 de chlorure de méthylène pur. L'éluat résultant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Après recristallisation du résidu obtenu dans 40 cm3 d'acétonitrile on obtient 3,1 g de butyl-4 (pyra-zinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 72°C.
Le butyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé en chauffant pendant 20 heures à une température voisine de 60°C une suspension de 58,8 g de (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle, de 67,8 g de iodobutane et de 38,7 g de carbonate de potassium sec dans 400 cm3 d'acétone. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est filtré et le produit insoluble est lavé avec 3 fois 50 cm3 d'acétone. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 450 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est séchée sur sulfate de magnésium anhydre en présence de noir décolorant, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 54,7 g de butyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
Exemple 2
En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 41,2 g de méthyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 42,4 g de pentasulfure de phosphore en suspension dans 410 cm3 de toluène, on obtient, après recristallisation dans 30 cm3 de chloro-1,2 éthane, 3,42 g de méthyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 164°C.
Le méthyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 38,8 g de (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle, de 34,8 g d'iodure de méthyle et de 25,8 g de carbonate de potassium sec en suspension dans 50 cm3 d'acétone. On obtient ainsi 41,2 g de méthyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
Exemple 3
En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 187,2 g d'éthyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 210,9 g de pentasulfure de phosphore en suspension dans 1870 cm3 de toluène, on obtient, après recristallisation dans 80 cm3 d'acétonitrile, 5,7 g d'éthyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 121°C.
L'éthyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 155,2 g de (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle, de 153,6 g d'iodure d'éthyle et de 103,2 g de carbonate de potassium sec en suspension dans 400 cm3 d'acétone. On obtient ainsi 180 g d'éthyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'huile brune.
Exemple 4
Une suspension de 128,5 g de propyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 133 g de pentasulfure de phosphore dans 1000 cm3 de pyridine est chauffée pendant une heure à une température voisine de 115°C. Après refroidissement à une température voisine de 60°C, le mélange réactionnel est versé dans 10 000 cm3 d'eau distillée puis on laisse le mélange au repos pendant 48 heures à une température voisine de 20°C. Le produit insoluble qui s'est formé est séparé par filtration, puis est lavé avec 3 fois 500 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite dissous dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et la solution résultante est filtrée sur 1600 g de gel de silice contenus dans une colonne de 7 cm de diamètre. On élue avec 6000 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 4000 cm3 de chlorure de méthylène pur. L'éluat obtenu est évaporé à sec sous pression réduite. Après recristallisation dans 193 cm3 d'acétonitrile on obtient 11 g de propyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 125°C.
Le propyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 145,5 g de (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle, 113,5 g de bromure de propyle, 124,5 g d'iodure de potassium et 95,2 g de carbonate de potassium sec en suspension dans 1000 cm3 d'acétone. On obtient ainsi,
après purification, 148 g de propyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile brune.
Exemple 5
En opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 11,1 g de méthyl-2 (méthyl-5 pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 12,2 g de pentasulfure de phosphore en suspension dans 120 cm3 de pyridine, on obtient, après recristallisation dans
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70 cm3 d'acétonitrile, 1,1 g de méthyl-4 (méthyl-5 pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 162-163°C.
Le méthyl-2 (méthyl-5 pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 12,6 g de (méthyl-5 pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle, de 10,6 g d'iodure de méthyle et de 7,6 g de carbonate de potassium sec en suspension dans 80 cm3 d'acétone. On obtient ainsi 11,4 g de méthyl-2 (méthyl-5 pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile orange.
Le (méthyl-5 pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé par action de l'acétate d'éthyle sur la méthyl-5 éthoxycarbonyl-2 pyrazine dans le toluène en présence d'éthy-late de sodium à une température voisine de 80°C pendant 4 heures.
La méthyl-5 éthoxycarbonyl-2 pyrazine peut être préparée par action de la méthyl-5 carboxy-2 pyrazine sur l'éthanol en excès à reflux pendant 13 heures, en présence d'acide sulfurique concentré.
La méthyl-5 carboxy-2 pyrazine peut être préparée selon la méthode décrite par W. Schwaiger et coll., Ree. Trav. Chim. Pays-Bas, 91,1175 (1972).
Exemple 6
Une suspension de 3,8 g d'éthyl-2 [(méthyl-4 pipérazinyl-l)-6 pyridazinyl-3]-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 7,9 g de pentasulfure de phosphore dans 50 cm3 de pyridine est chauffée pendant une heure à une température voisine de 115°C. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est versé dans 500 cm3 d'eau distillée puis on laisse le mélange au repos pendant 5 heures à une température voisine de 20°C. Le produit insoluble qui s'est formé est séparé par filtration et est lavé avec 2 fois 30 cm3 d'eau distillée. Le produit ainsi obtenu est agité pendant 20 minutes à une température voisine de 20°C avec 100 cm3 de chloroforme, 35 cm3 d'ammoniaque UN et 15 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est ensuite séparée par décantation et lavée avec 25 cm3 de chloroforme. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est agité pendant 10 minutes à une température voisine de 20°C dans 50 cm3 d'éther éthylique, puis un insoluble est séparé par filtration et lavé avec 4 fois 25 cm3 d'éther éthylique. Les filtrats sont réunis et évaporés à sec sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et filtré sur 6 g de gel de silice contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre. On élue d'abord avec 600 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes). Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 100 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes). L'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,06 g d'éthyl-4 [(méthyl-4 pipérazinyl-l)-6 pyridazinyl-3]-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 182°C.
L'éthyl-2 [(méthyl-4 pipérazinyl-l)-6 pyridazinyl-3]-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 8 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-l)-6 pyridazinyl-3] carboxylate d'éthyle, de 4,4 g de butyrate d'éthyle et de 3,65 g de tertiobu-tylate de sodium en suspension dans 120 cm3 de toluène sec. On obtient ainsi 6,1 g d'éthyl-2 [(méthyl-4 pipérazinyl-l)-6 pyridazinyl-3]-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile brune.
Le [(méthyl-4 pipérazinyl-l)-6 pyridazinyl-3] carboxylate d'éthyle peut être obtenu en chauffant à ime température voisine de 80°C pendant 5 heures, une suspension de 40,7 g de cyano-3 (méthyl-4 pipérazinyl-l)-6 pyridazine dans un mélange de 300 cm3 d'eau distillée, 200 cm3 d'éthanol et 100 cm3 de soude 10N. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on ajoute au mélange réactionnel
200 cm3 de chlorure de rhéthylène et la phase aqueuse est séparée par décantation, acidifiée avec 100 cm3 d'acide chlor-hydrique 12 N et évaporée à sec sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu on ajoute 250 cm3 d'éthanol, 250 cm3 de dichloro-1,2 éthane 52,5 g d'acide méthanesulfonique pur. Le mélange obtenu est ensuite chauffé au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, l'insoluble est séparé par filtration et lavé avec 2 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Au filtrat ainsi obtenu on ajoute 1000 cm3 d'une solution saturée de carbonate de sodium. Le produit insoluble qui s'est formé est séparé par filtration et lavé avec 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est séparée par décantation et lavée avec 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les fractions organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 9,5 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-l)-6 pyridazinyl-3] carboxylate d'éthyle fondant à 106°C.
Le cyano-3 (méthyl-4 pipérazinyl-l)-6 pyridazine peut être préparée à partir de 125 g de (méthyl-4 pipérazinyl-l)-6 iodo-3 pyridazine et de 55,26 g de cyanure cuivreux en suspension dans 620 cm3 de diméthylformamide. On obtient ainsi 52,1 g de cyano-3 (méthyl-4 pipérazinyl-l)-6 pyridazine fondant à 149°C.
L'iodo-3 (méthyl-4 pipérazinyl-l)-6 pyridazine peut être obtenu à partir de 158,5 g de diiodo-3,6 pyridazine et de 120 g de méthyl-4 pipérazine en suspension dans 1200 cm3 de méthanol. On obtient ainsi 138,7 g de iodo-3 (méthyl-4 pipé-razinyl-l)-6 pyridazine fondant à 149°C.
Exemple 7
A une suspension de 182 g de pentasulfure de phosphore dans 1300 cm3 de toluène, chauffée au reflux, on ajoute en 25 minutes une solution de 113,8 g de méthyl-2 (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 500 cm3 de toluène. Le chauffage au reflux est poursuivi pendant une heure après la fin de l'addition. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le produit insoluble qui s'est formé est séparé par filtration, puis est ensuite agité pendant 45 minutes à une température voisine de 20°C avec un mélange de 1500 cm3 de chloroforme, 500 cm3 d'eau distillée et 1000 cm3 d'ammoniaque UN. Après filtration du résidu insoluble la phase organique est séparée par décantation, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est lavé avec 500 cm3 d'éther éthylique puis avec 250 cm3 de chlorure de méthylène. Après recristallisation dans 380 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on obtient 4,86 g de méthyl-4 (pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 193°C.
Le méthyl-2 (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé en ajoutant en 13 minutes, à une température voisine de 35°C, une solution de 304 g de (pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle et de 204 g de propionate d'éthyle dans 1000 cm3 de toluène anhydre à une suspension de 192 g de tertiobutylate de sodium dans 3000 cm3 de toluène anhydre. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 12 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 3000 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation et, après acidification avec 150 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N,' elle est lavée par décantation avec 1500 cm3 de chlorure de méthylène puis avec 3 fois 500 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 227,7 g de méthyl-2 (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile rouge.
Le (pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle peut être préparé selon la méthode décrite par W. J. Laenza et coll., J. Amer. Chem. Soc. 75,4086 (1953).
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Exemple 8
En opérant comme à l'exemple 7 mais à partir de 80 g de (pyridazinyl-3) carbonyl-2 hexanoate d'éthyle et de 106,5 g de pentasulfure de phosphore en suspension dans 1200 cm3 de toluène, on obtient, après recristallisation dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle, 4 g de butyl-4 (pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 94°C.
Le (pyridazinyl-3) carbonyl-2 hexanoate d'éthyle peut être préparé à partir de 114 g de pyridazinyl-3 carboxylate d'éthyle, de 108 g d'hexanoate d'éthyle et de 72 g de tertiobu-tyle de sodium en suspension dans 1500 cm3 de toluène anhydre. On obtient ainsi 160 g de (pyridazinyl-3) carbonyl-2 hexanoate d'éthyle sous forme d'une huile brune.
Exemple 9
En opérant comme à l'exemple 7 mais à partir de 206 g de méthyl-2 (pyridazinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 220 g de pentasulfure de phosphore en suspension dans 2060 cm3 de toluène, on obtient, après recristallisation dans 120 cm3 d'acétonitrile, 5,15 g de méthyl-4 (pyridazinyl-4)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 146°C puis 150°C.
Le méthyl-2 (pyridazinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 194 g de pyridazinyl-4 carboxylate d'éthyle, de 130,5 g de propionate d'éthyle et de 123 g de tertiobutylate de sodium en suspension dans 3240 cm3 de toluène anhydre. On obtient ainsi 206 g de méthyl-2 (pyrida-zinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile brune.
Le pyridazinyl-4 carboxylate d'éthyle peut être préparé selon la méthode décrite par G. Heinish, Monatsch. Chem. 1973,104,953.
Exemple 10
En opérant comme à l'exemple 7 mais à partir de 1,7 g de (méthyl-6 pyridazinyl-3)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle et de 2,55 g de pentasulfure de phosphore en suspension dans 34 cm3 de toluène, on obtient, après lavage avec 3 cm3 d'éther éthylique, 0,08 g de (méthyl-6 pyridazinyl-3)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 168°C.
Le (méthyl-6 pyridazinyl-3)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 4,9 g de (méthyl-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle, de 10,5 g de propionate d'éthyle et de 3,12 g de tertiobutylate de sodium en suspension dans 49 cm3 de tertiobutanol. On obtient ainsi 0,6 g de (méthyl-6 pyridazinyl-3)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
Le (méthyl-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle peut être préparé en chauffant au reflux pendant 17 heures une suspension de 13,8 g d'acide (méthyl-6 pyridazinyl-3) carboxylique dans 50 cm3 d'éthanol, 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane et 10,6 g d'acide méthanesulfonique pur. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on ajoute au mélange réactionnel 100 cm3 d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation et est lavée avec 3 fois 70 cm3 de chlorure de méthylène. Les fractions organiques réunies sont lavées par décantation avec 30 cm3 d'eau distillé et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 14 g de (méthyl-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
L'acide (méthyl-6 pyridazinyl-3) carboxylique peut être préparé en chauffant au reflux pendant une heure une solution de 68,9 g de cyano-3 méthyl-6 pyridazine dans un mélange de 865 cm3 d'eau distillée, 290 cm3 de soude 10 N et 580 cm3 d'éthanol. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on ajoute au mélange réactionnel 250 cm3 d'acide chlor-hydrique 12 N. Après concentration à sec sous pression réduite, on ajoute au résidu obtenu 1400 cm3 d'éthanol et on agite la suspension pendant 70 minutes à une température voisine de 20°C. Le produit insoluble est ensuite séparé par filtration et lavé avec 3 fois 100 cm3 d'éthanol. Les filtrats réunis sont évaporés à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 70 g d'acide (méthyl-6 pyridazinyl-3) carboxylique fondant à 174°C avec décomposition.
La cyano-3 méthyl-6 pyridazine peut être préparée selon la méthode décrite par Masaru Ogata, Chem. Pharm. Bull. 11, 1511 (1963).
Exemple 11
Une suspension de 193 g d'éthyl-2 (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 231 g de pentasulfure de phosphore dans 3000 cm3 de toluène est agitée pendant 15 minutes à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux pendant une heure. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le produit insoluble est séparé par filtration, puis agité pendant une heure et demie avec un mélange de 3000 cm3 de chloroforme, 1000 cm3 d'eau distillée et 1000 cm3 d'ammoniaque 11 N. La phase aqueuse est ensuite séparée par décantation et lavée avec 500 cm3 de chloroforme. Les fractions organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et filtré sur 1600 g de gel de silice contenus dans une colonne de 6,8 cm de diamètre. On élue ensuite avec 7000 cm3 de chlorure de méthylène pur, puis avec 7000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99,5-0,5 en volumes). Ces éluats sont rejetés. On élue enfin avec 7000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes). L'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu ainsi obtenu est lavé successivement avec 200 cm3 d'éther éthylique, puis 3 fois avec 30 cm3 d'éther isopropylique. On obtient, après recristallisation dans 500 cm3 de méthanol, 7 g d'éthy]-4 (pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 130°C.
L'éthyl-2 (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 201,7 g de pyridazinyl-3 carboxylate d'éthyle, de 153,9 g de butyrate d'éthyle et de 127,2 g de tertiobutylate de sodium en suspension dans 2700 cm3 de toluène anhydre. On obtient ainsi 215 g d'éthyl-2 (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile verte.
Exemple 12
En opérant comme à l'exemple 11 mais à partir de 109,8 g de propyl-2 (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 124 g de pentasulfure de phosphore en suspension dans 1400 cm3 de toluène, on obtient, après recristallisation dans 50 cm3 de méthanol, 4,05 g de propyl-4 (pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 77°C puis 103°C.
Le propyl-2 (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 101 g de pyridazinyl-3 carboxylate d'éthyle, de 86,5 g de valérate d'éthyle et de 63,7 g de tertiobutylate de sodium en suspension dans 1400 cm3 de toluène sec. On obtient ainsi 133,4 g de propyl-2 (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile brune.
Exemple 13
En opérant comme à l'exemple 11 mais à partir de 58 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 éthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle et de 73 g de pentasulfure de phosphore en suspension dans 1160 cm3 de toluène, on obtient, après recristallisation dans 38 cm3 de dichloro-1,2 éthane, 5,7 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-5 éthyl-4 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 160°Cpuis 164°C.
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Le (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 éthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 57 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle, de 67,7 g de buty-rate d'éthyle et de 56 g de tertiobutylate de sodium en suspension dans 1260 cm3 de toluène sec. On obtient ainsi 58 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 éthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile brune.
Exemple 14
A une suspension de 12,99 g de pentasulfure de phosphore dans 115 cm3 de toluène chauffée à une température voisine de 110°C, on ajoute, en 15 minutes, une solution de 9,8 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle dans 115 cm3 de toluène. Le chauffage au reflux est poursuivi pendant 45 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 20°C on ajoute successivement au mélange réactionnel, 230 cm3 d'eau distillée, 230 cm3 d'acide acétique et 230 cm3 de chloroforme. Après avoir agité ce mélange pendant 20 heures à une température voisine de 20°C, on ajoute 50 cm3 de diméthylformamide et 300 g de carbonate de potassium. La phase aqueuse est séparée par décantation et lavée avec 3 fois 100 cm3 de chloroforme. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 600 cm3 de chloroforme et la solution résultante est filtrée sur 120 g de gel de silice contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre. On élue avec 800 cm3 de chloroforme pur. Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 700 cm3 de chloroforme pur et l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient ainsi
I,85 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 216°C.
Le (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 22,8 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle, de
II,93 g de propionate d'éthyle et de 11,23 g de tertiobutylate de sodium en suspension dans 400 cm3 de toluène anhydre. On obtient ainsi 9,8 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile brune.
Le (diméthylamino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle peut être obtenu en chauffant à une température voisine de 70°C, pendant 4 heures et demie une suspension de 52,7 g de cyano-3 diméthylamino-6 pyridazine dans un mélange de 600 cm3 d'eau distillée, 200 cm3 de soude 10 N et 400 cm3 d'éthanol. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on ajoute, au mélange réactionnel, 200 cm3 de chlorure de méthylène et on laisse reposer 12 heures à une température voisine de 20°C. La phase aqueuse est séparée par décantation, acidifiée avec 150 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N, et évaporée à sec sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on ajoute 360 cm3 d'éthanol, 360 cm3 de dichloro-1,2 éthane et 76 g d'acide méthanesulfonique pur. Le mélange obtenu est ensuite chauffé au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, l'insoluble qui s'est formé est séparé par filtration et lavé avec 3 fois 20 cm3 de chlorure de méthylène. Au filtrat ainsi obtenu, on ajoute 720 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Le produit insoluble qui s'est formé est séparé par filtration et lavé avec 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est séparée par décantation et est lavée avec 2 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les fractions organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 50,81 g de (diméthyl-amino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle fondant à 112°C.
La cyano-3 diméthylamino-6 pyridazine peut être préparée en chauffant, à une température voisine de 150°C pendant 10
minutes, une suspension de 63,7 g d'iodo-3 diméthylamino-6 pyridazine et de 34,3 g de cyanure cuivreux dans 380 cm3 de diméthylformamide. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est versé dans un mélange de 3000 cm3 d'eau distillée, 700 cm3 de chlorure de méthylène, 101 g de bicarbonate d'ammonium et 115 cm3 d'ammoniaque UN. Après avoir agité pendant 10 minutes à une température voisine de 20°C, la phase aqueuse est séparée par décantation et lavée avec 3 fois 300 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 30,5 g de cyano-3 diméthylamino-6 pyridazine fondant à 150°C.
L'iodo-3 diméthylamino-6 pyridazine peut être préparée en agitant, à une température voisine de 20°C, pendant 48 heures, une solution de 203,7 g de diiodo-3,6 pyridazine et de 276 g de diméthylamine dans 1500 cm3 de méthanol. Après évapora-tion à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est agité pendant 15 minutes avec 1500 cm3 d'eau distillée. Le produit insoluble est séparé par filtration et lavé avec 2 fois 200 cm3 d'eau distillée. On obtient ainsi 113,7 g de diméthylamino-6 iodo-3 pyridazine fondant à 135°C.
Exemple 15
Une suspension de 3 g d'éthyl-2 (pyrrolidino-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 3,33 g de pentasulfure de phosphore dans 50 cm3 de toluène est chauffée à une température voisine de 105°C pendant une heure. Après refroidissement à une température voisine de 20°C le résidu solide est séparé par filtration puis agité pendant une heure avec 100 cm3 de chloroforme, 50 cm3 d'ammoniaque 11 N et 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est ensuite séparée par décantation et la phase aqueuse est lavée avec 2 fois 25 cm3 de chloroforme. Les fractions organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et est filtré sur 90 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre. On élue ensuite avec 300 cm3 de chlorure de méthylène. Cet éluat est rejeté. On élue alors avec 300 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5 en volumes). Cet éluat est rejeté. On élue enfin avec 650 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5 en volumes). L'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu obtenu est agité pendant 5 minutes avec 15 cm3 d'oxyde d'iso-propyle. Après filtration et séchage, on obtient 0,5 g d'éthyl-4 (pyrrolidino-6 pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 190°C.
L'éthyl-2 (pyrrolidino-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 5,3 g de (pyrrolidino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle, de 5,6 g de butyrate d'éthyle et de 4,6 g de tertiobutylate de sodium en suspension dans 125 cm3 de toluène sec. On obtient ainsi 3 g d'éthyl-2 (pyrrolidino-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
Le (pyrrolidino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle peut être obtenu en chauffant à une température voisine de 80°C pendant 5 heures une suspension de 5,3 g de cyano-3 pyrroli-dino-6 pyridazine dans un mélange de 50 cm3 d'eau distillée, 16,5 cm3 de soude 10 N et 50 cm3 d'éthanol. Après refroidissement à une température voisine de 20° C, on ajoute au mélange réactionnel 12,5 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu on ajoute 30 cm3 d'éthanol, 130 cm3 de dichloro-1,2 éthane et 3,84 g d'acide méthanesulfonique pur. Le mélange obtenu est ensuite chauffé au reflux pendant 17 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C on ajoute 200 cm3 de chlorure de méthylène, 20 cm3
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d'eau distillée, 4 g de bicarbonate de sodium et 100 g de sulfate de magnésium. Après filtration, la solution est concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 5,4 g de (pyrrolidino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle fondant à 134°C.
La cyano-3 pyrrolidino-6 pyridazine peut être obtenue à partir de 123 g d'iodo-3 pyrrolidino-6 pyridazine et de 60 g de cyanure cuivreux en suspension dans 670 cm3 de diméthylformamide. On obtient ainsi 59,2 g de cyano-3 pyrrolidino-6 pyridazine fondant à 171-172°C.
L'iodo-3 pyrrolidino-6 pyridazine peut être obtenue à partir de 164 g de diodo-3,6 pyridazine et de 87,7 g de Pyrrolidine en suspension dans 1000 cm3 de méthanol. On obtient ainsi 137 g d'iodo-3 pyrrolidino-6 pyridazine fondant à 148-150°C.
Exemple 16
A une suspension de 45,7 g de pentasulfure de phosphore dans 457 cm3 de toluène chauffée à une température voisine de 80°C, on ajoute en 15 minutes une solution de 42,8 g de chloro-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 90 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé pendant 4 heures V2 à une température voisine de 80°C puis filtré à cette température. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le filtrat est lavé, par décantation, avec 3 fois 150 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, filtré et concentré sous pression réduite jusqu'à un volume de 200 cm3. La solution résultante est filtrée sur 400 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre. On élue avec 1000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-cyclo-hexane (9-1 en volumes). Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 1250 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-cyclo-hexane (9-1 en volumes). L'éluat obtenu est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu solide est dissous dans 520 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cette solution est agitée pendant V2 heure avec du noir décolorant et du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, la solution est évaporée à sec sous pression réduite. Après lavage du résidu obtenu avec 25 cm3 d'éther isopropylique et 10 cm3 de sulfure de carbone, on isole 1,04 g de chloro-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 212°C.
Le chloro-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé en ajoutant en 35 minutes 61,2 g de chlorure de sulfuryle à une solution de 78 g de (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 780 cm3 de chlorure de méthylène anhydre à une température voisine de 40°C. Le mélange est ensuite chauffé à une température voisine de 40°C pendant 3 heures '/2 puis il est refroidi à une température voisine de 20°C. On ajoute alors au mélange réactionnel 500 cm3 d'eau distillée et on agite pendant V2 heure à une température voisine de 20°C. La phase organique est ensuite séparée par décantation, lavée avec 250 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 77,7 g de chloro-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
Exemple 17
Une suspension de 80 g de pentasulfure de phosphore dans 1200 cm3 de xylène est chauffée à reflux puis on ajoute en 2 minutes une solution de 50 g de méthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-4)-3 propionate d'éthyle dans 200 cm3 de xylène. On maintient le reflux pendant 15 minutes, on évapore à sec le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) puis on reprend le résidu par 1300 cm3 de chlorure de méthylène et 800 cm3 d'une solution aqueuse d'ammoniaque 5 N. La phase aqueuse est décantée et lavée avec 3 fois 400 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, puis filtrées sur 1200 g de gel de silice contenus dans une colonne de 8,5 cm de diamètre. On
élue ensuite avec 11 900 cm3 de chlorure de méthylène pur. L'éluat est rejeté. On élue ensuite avec 15 300 cm3 de chlorure de méthylène pur. L'éluat résultant est évaporé. Après lavage du résidu obtenu par 80 cm3 d'oxyde de diisopropyle, puis recristallisation dans 500 cm3 d'éthanol, on obtient 3,3 g de méthyl-4 (pyrimidinyl-4)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 167°C.
Le méthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-4)-3 propionate d'éthyle peut être préparé en chauffant au reflux une suspension de 50 g d'hydrure de sodium (à 50% dans de l'huile minérale) dans 125 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane, puis en ajoutant 80 cm3 d'une solution de 69 g de pyrimidine-4 carboxylate de méthyle et de 51 g de propionate d'éthyle dans 500 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane. Lorsque la réaction énergique est terminée, on ajoute en 6 minutes le reste de la solution. On maintient le reflux encore 15 minutes jusqu'à fin de dégagement gazeux. On évapore à sec le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu obtenu est repris avec 500 cm3 d'eau glacée et 1500 cm3 d'oxyde de diisopropyle. La phase aqueuse est acidifiée (pH = 4) puis extraite par 3000 cm3 d'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée à sec. On obtient ainsi 50 g de méthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-4)-3 propionate d'éthyle, sous forme d'une huile couleur miel.
Le pyrimidine-4 carboxylate de méthyle peut être préparé selon Wong et coll., J. Org. Chem., 30, 2398 (1965).
Exemple 18
En opérant comme à l'exemple 17 mais à partir de 64 g de pentasulfure de phosphore dans 1000 cm3 de xylène et de 55,7 g d'éthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-4)-3 propionate d'éthyle dans 250 cm3 de xylène, on obtient 1,5 g d'éthyl-4 (pyrimi-dinyl-4)-5 dithiole-1,2 thione-3, fondant à 100-102°C.
L'éthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-4)-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 30,8 g d'hydrure de sodium (à 50% dans de l'huile minérale) dans 75 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane, de 44 g de pyrimidine-4 carboxylate d'éthyle et de 42,2 g de butyrate d'éthyle dans 300 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane. On obtient ainsi 30 g d'éthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-4)-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile.
Le pyrimidine-4 carboxylate d'éthyle peut être préparé selon Gortinskaya T. V. et coll., J. Chim. Gen. URSS, 25, 2313 (1955).
Exemple 19
En opérant comme à l'exemple 17, mais à partir de 28 g de pentasulfure de phosphore dans 400 cm3 de xylène et de 24 g de (bromo-5 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle dans 100 cm3 de xylène, on obtient 4,5 g d'un produit qui est recristallisé dans 115 cm3 d'isopropanol. On obtient ainsi 1,8 g de (bromo-5 pyrimidinyl-4)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 122°C.
Le (bromo-5 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 18,9 g d'hydrure de sodium (à 50% dans de l'huile minérale) dans 50 cm3 de dimé-thoxy-1,2 éthane, de 45,6 g de bromo-5 pyrimidine-4 carboxylate d'éthyle et de 19,8 g de propionate d'éthyle dans 40 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane. On obtient ainsi 24 g de (bromo-5 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile.
Le bromo-5 pyrimidine-4 carboxylate d'éthyle peut être préparé par addition de 45,6 g d'acide bromo-5 pyrimidine-4 carboxylique à 450 cm3 de chlorure de thionyle et 0,5 cm3 de diméthylformamide. On chauffe progressivement jusqu'au reflux, que l'on maintient jusqu'à cessation de dégagement gazeux. On concentre ensuite à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 cm3 de chlorure de méthylène, puis après refroidissement par un bain de glace, par 315 cm3
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d'éthanol. On agite pendant une heure V2 à une température voisine de 20°C puis on chauffe pendant 30 minutes au reflux. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 200 cm3 d'une solution aqueuse à 8% de bicarbonate de sodium et par 1500 cm3 d'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 31 g de bromo-5 pyrimidine-4 carboxylate d'éthyle (P. E.o,is = 87-90°C).
L'acide bromo-5 pyrimidine-4 carboxylique peut être préparé en chauffant à 45°C une suspension de 416 g d'acétate de formamidine dans 1800 cm3 d'éthanol, et en ajoutant, simultanément, d'une part, une solution d'éthylate de sodium obtenue à partir de 138 g de sodium et 3000 cm3 d'éthanol et d'autre part, une solution de 516 g d'acide mucobromique dans 800 cm3 d'éthanol. L'addition est effectuée en deux heures, la température se maintenant entre 45°C et 50°C. On maintient le mélange réactionnel pendant une heure V2 à cette température. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris par 1000 cm3 d'eau glacée et 20 g de noir décolorant. Après filtration on lave la solution avec 4000 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est décantée et acidifiée par 500 cm3 d'acide chlorhydrique concentré 12 N. On filtre un insoluble et le filtrat est extrait par 10 000 cm3 d'acétate d'éthyle. La couche organique est décantée et filtrée sur 1000 g de gel de silice. On élue ensuite avec 5000 cm3 d'éthanol. L'éluat résultant est évaporé à sec sous pression réduite. Après reprise du résidu par 250 cm3 d'éther éthylique, on obtient 74 g d'acide bromo-5 pyrimidine-4 carboxylique fondant à 200°C avec décomposition.
Exemple 20
En opérant comme à l'exemple 17 mais à partir de 13,8 g de pentasulfure de phosphore dans 300 cm3 de xylène et de 10,3 g de méthyl-2 (méthylthio-5 pyrimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 100 cm3 de xylène, on obtient 1,8 g de méthyl-4 (méthylthio-5 pyrimidinyl-4)-5 dithiole-1,2 •thione-3 fondant à 89-90°C après recristallisation dans le méthylcyclohexane.
Le méthyl-2 (méthylthio-5 pyrimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 9,9 g d'hydrure de sodium (à 50% dans de l'huile minérale) dans 40 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane, de 11,7 g de propionate d'éthyle et de 18,7 g de méthylthio-5 pyrimidine-4 carboxylate d'éthyle dans 160 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane. On obtient ainsi 19,5 g de méthyl-2 (méthylthio-5 pyrimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle, sous la forme d'une huile.
Le méthylthio-5 pyrimidine-4 carboxylate d'éthyle peut être préparé par chauffage à reflux pendant 20 heures d'une solution de 3,4 g d'acide bromo-5 pyrimidine-4 carboxylique dans 34 cm3 d'éthanol et 7,4 g d'éthérate de trifluorure de bore. Après concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), on ajoute au résidu 50 cm3 de chlorure de méthylène et on neutralise par addition d'une solution aqueuse à 8% de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée et extraite par 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 3,7 g de méthylthio-5 pyrimidine-4 carboxylate d'éthyle fondant à 99-100°C.
L'acide méthylthio-5 pyrimidine-4 carboxylique a été préparé par chauffage à reflux pendant 4 heures V2 de 4,1 g d'acide bromo-5 pyrimidine-4 carboxylique, 2,43 g de méthy-late de sodium et 2,16 g de méthylmercaptan, dans 30 cm3 d'éthanol. Après évaporation à sec sous pression réduite de la solution obtenue, on dissout le résidu dans 20 cm3 d'eau et acidifie à pH = 1 par d'acide chlorhydrique 12 N. Le précipité formé est filtré et lavé par 15 cm3 d'eau. On obtient ainsi 2,8 g d'acide méthylthio-5 pyrimidine-4 carboxylique, fondant à 270°C avec décomposition.
Exemple 21
En opérant comme à l'exemple 17 mais à partir de 6,4 g de pentasulfure de phosphore dans 100 cm3 de xylène et 4 g de méthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-5)-3 propionate d'éthyle dans 20 cm3 de xylène, on obtient 1,79 g de méthyl-4 (pyrimidinyl-5)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 184°C.
Le méthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-5)-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 9,6 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile minérale), de 15,2 g de pyrimidine-5 carboxylate d'éthyle et 10,2 g de propionate d'éthyle. On obtient ainsi 4 g de méthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-5)-3 propionate d'éthyle, sous forme d'une huile.
Le pyrimidine-5 carboxylate d'éthyle peut être préparé selon E. Godefroi, J. Org. Chem. 27, 2264 (1962).
Exemple 22
On opère comme à l'exemple 17, mais à partir de 49,3 g de pentasulfure de phosphore dans 750 cm3 de xylène et de 33 g d'éthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-5)-3 propionate d'éthyle dans 200 cm3 de xylène. Après filtration sur gel de silice et recristallisation dans l'acétone, on obtient 8,4 g d'éthyl-4 (pyrimidinyl-5)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 150-151°C.
L'éthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-5)-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 49,5 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile minérale) dans 125 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane, de 71,4 g de pyrimidine-5 carboxylate d'éthyle et de 60 g de butyrate d'éthyle dans 500 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane. On obtient ainsi 40,2 g d'éthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-5)-3 propionate d'éthyle sous forme d'huile.
Exemple 23
On opère comme à l'exemple 17, mais à partir de 15,2 g de (diméthylamino-6 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle dans 95 cm3 de toluène et 20,6 g de pentasulfure de phosphore dans 290 cm3 de toluène. Après chauffage, extraction et filtration de la solution chlorométhylénique sur 125 g de gel de silice, on obtient 580 mg d'un produit qu'on recristallise dans 40 cm3 de méthylcyclohexane. On obtient ainsi 250 mg de (diméthylamino-6 pyrimidinyl-4)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3, fondant à 137°C.
Le (diméthylamino-6 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante:
A une suspension de 9,6 g d'hydrure de sodium (à 50%
dans l'huile minérale) dans 25 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane, on ajoute une solution de 19,5 g de diméthylamino-6 éthoxy-carbonyl-4 pyrimidine et 11,2 g de propionate d'éthyle dans 75 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane à reflux. On maintient le reflux encore 30 minutes. On évapore le solvant, puis on reprend le résidu par 350 cm3 d'éther éthylique et 70 cm3 d'acide chlorhydrique 4N. Après décantation, on extrait encore la phase aqueuse par 450 cm3 d'éther éthylique. On lave les phases organiques réunies par 120 cm3 d'une solution à 8% de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre, on concentre à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 15,2 g de (diméthylamino-6 pyrimi-dinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle.
La diméthylamino-6 éthoxycarbonyl-4 pyrimidine peut être préparée de la manière suivante:
A 73,6 g de carboxy-4 diméthylamino-6 pyrimidine, on ajoute 740 cm3 de chlorure de thionyle, puis on chauffe progressivement à reflux. Le reflux est maintenu pendant encore une heure '/2. Après évaporation des parties volatiles, on reprend le résidu par 560 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit par un bain de glace et on ajoute 1250 cm3 d'éthanol.
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On distille ensuite les parties volatiles et le résidu est repris par 600 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute alors 60 cm3 d'une solution à 8% de bicarbonate de sodium puis du bicarbonate de sodium en poudre jusqu'à obtenir un pH égal à 6. On décante et lave la couche aqueuse par 1500 cm3 d'acétate s d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 400 cm3 de chlorure de méthylène et filtré sur 450 g de gel de silice. On élue avec 12 litres de chlorure de méthylène. Les éluats sont concentrés io sous pression réduite. On obtient ainsi 75,5 g de diméthyl-amino-6 éthoxycarbonyl-4 pyrimidine fondant à 40-42 °C.
La carboxy-4 diméthylamino-6 pyrimidine peut être préparée de la manière suivante:
A 93,6 g de carboxy-4 chloro-6 pyrimidine, on ajoute is
2000 cm3 d'une solution aqueuse à 40% de diméthylamine. On laisse au repos pendant 3 jours, puis concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 300 cm3 d'eau. On alcalinise à pH = 8-9 par addition de bicarbonate de sodium en poudre. On extrait la solution par 1000 cm3 d'oxyde d'iso- 20 propyle. La phase aqueuse est acidifiée par l'acide chlorhydrique 12 N jusqu'à pH = 2—3. On filtre le précipité, on lave par 30 cm3 d'eau glacée puis par 120 cm3 d'isopropanol. On obtient ainsi 73,6 g de carboxy-4 diméthylamino-6 pyrimidine, fondant à 250°C. 25
La carboxy-4 chloro-6 pyrimidine peut être obtenue selon Cherkasov V. M. et coll., Khim Get. Soed. 1972, (4) 558 [Chem. Abstr. vol. 77, 61178a (1972)].
Exemple 24 30
On opère comme à l'exemple 17, mais à partir de 16,2 g de (chloro-5 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle dans 165 cm3 de xylène et de 22 g de pentasulfure de phosphore dans 270 cm3 de xylène. Après filtration sur 1000 g de gel de silice de la solution chlorométhylénique, on obtient un 35 produit qu'on recristallise dans 20 cm3 de méthylcyclohexane. On obtient ainsi 450 mg de (chloro-5 pyrimidinyl-4)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 100°C.
Le (chloro-5 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple 40 précédent, mais à partir de 7,9 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile minérale) dans 50 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane, 15,2 g de chloro-5 éthoxycarbonyl-4 pyrimidine et 8,5 g de propionate d'éthyle dans 150 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane. On obtient 18 g de (chloro-5 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 45 propionate d'éthyle.
La chloro-5 éthoxycarbonyl-4 pyrimidine peut être préparée à partir de 40 g de chloro-5 carboxy-4 pyrimidine traitée avec 400 cm3 d'éthanol et 80 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore. Après un chauffage de 24 heures à reflux, on élimine les par- so ties volatiles puis on ajoute 250 cm3 de chlorure de méthylène., On ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 8% puis ajuste le pH à 6 par addition de bicarbonate de sodium en poudre. On extrait encore par 300 cm3 de chlorure de méthylène. On évapore le solvant puis on distille le ss résidu. On obtient ainsi 23 g de chloro-5 éthoxycarbonyl-4 pyrimidine (PE33 = 132-133°C).
La carboxy-4 chloro-5 pyrimidine peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 169 g d'acide mucochlorique et 208 g 60 d'acétate de formamidine dans 3 litres de méthanol on ajoute, en l'espace de 20 minutes, 162 g de méthylate de sodium puis on chauffe pendant une heure à 35-40"C, puis pendant une heure V, à reflux. On sépare le solvant puis on ajoute au résidu 500 cm3 d'eau. On extrait par 2 litres d'acétate d'éthyle. La 65 phase aqueuse est amenée à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On extrait par 5 litres d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec. Le résidu est lavé par 300 cm3 d'éther éthylique puis par 600 cm3 d'oxyde d'iso-propyle. On obtient ainsi 55,6 g de carboxy-4 chloro-5 pyrimidine fondant à 190°C.
Exemple 25
On opère comme à l'exemple 17, mais à partir de 8 g de pentasulfure de phosphore dans 100 cm3 de xylène et de 5,7 g de (méthoxy-5 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle dans 30 cm3 de xylène. Après chauffage, extraction et filtration de la solution dans le chlorure de méthylène sur 200 g de gel de silice, on élue par 2,2 litres de chlorure de méthylène. Cet éluat est rejeté. On élue ensuite par 500 cm3 de chlorure de méthylène. Cet éluat est concentré à sec et le résidu est recristallisé dans 30 cm3 de méthylcyclohexane. On obtient ainsi 350 mg de (méthoxy-5 pyrimidinyl-4)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3, fondant à 136°C.
Le (méthoxy-5 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple 23, mais à partir de 3,65 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile minérale) dans 25 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane et de 5,9 g de méthoxy-5 méthoxycarbonyl-4 pyrimidine et 4 g de propionate d'éthyle dans 75 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane. On obtient ainsi 5,9 g de (méthoxy-5 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle.
La méthoxycarbonyl-4 méthoxy-5 pyrimidine peut être préparée par chauffage de 23 g de chloro-5 éthoxycarbonyl-4 pyrimidine avec 15 g de méthylate de sodium dans 230 cm3 de méthanol pendant 8 heures. On évapore le solvant et le résidu est mis en suspension dans 1000 cm3 d'éther. On lave par 50 cm3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec. On obtient ainsi 6 g de méthoxy-5 méthoxycarbonyl-4 pyrimidine fondant à 75°C.
Exemple 26
Une suspension de 49,5 g de pentasulfure de phosphore dans 600 cm3 de xylène est chauffée au reflux et on ajoute, en 2 minutes, une solution de 47 g de méthyl-2 (méthylthio-2 pyrimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 100 cm3 de xylène. La suspension obtenue est chauffée pendant 10 minutes à une température voisine de 135°C, puis on ajoute 40 g de pentasulfure de phosphore et maintient encore 5 minutes à 135°C. Après décantation de la solution, on lave le résidu par 250 cm3 de xylène à 20°C. Les phases xyléniques réunies sont refroidies à une température voisine de 20°C, on ajoute 500 cm3 d'un mélange glace-eau et 200 cm3 d'ammoniaque 4 N et on agite pendant 15 minutes à une température voisine de 20°C. La phase aqueuse est décantée et lavée avec 250 cm3 de xylène. Les phases organiques réunies sont lavées avec 3 fois 500 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure). Le résidu est repris par 50 cm3 d'acétone à 20°C. Le précipité ainsi obtenu est filtré et séché. On obtient 4,47 g de méthyl-4 (méthylthio-2 pyrimidinyl-4)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 170-172°C. Après recristallisation dans l'acétoni-trile, le produit fond à 177-178°C.
Le méthyl-2 (méthylthio-2 pyrimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé en chauffant une solution de 36,8 g de méthylthio-2 pyrimidine-4 carboxylate de méthyle dans 250 cm3 de propionate d'éthyle au reflux et en ajoutant par petites portions, en 12 minutes, 6 g d'hydrure de sodium (à 50% en poids dans l'huile minérale). Après arrêt du chauffage, on ajoute 250 cm3 de toluène puis, en 12 minutes, par petites fractions, 5,5 g d'hydrure de sodium. La température du milieu réactionnel est de 55°C. On le chauffe alors à une température voisine de 95°C, puis laisse refroidir. On verse le mélange réactionnel dans un mélange de 75 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N et de 1000 cm3 de glace et eau. On agite pendant 10
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minutes et décante la phase aqueuse, qu'on lave avec 2 fois 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Les phases organiques sont réunies et lavées par 2 fois 250 cm3 d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure), on obtient 47,5 g de méthyl-2 (méthylthio-2 pyrimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile rouge-marron.
Le méthylthio-2 pyrimidine-4 carboxylate de méthyle peut être préparé par hydrogénolyse de 184 g de chloro-6 méthylthio-2 pyrimidine-4 carboxylate de méthyle dans 2000 cm3 de méthanol en présence de 55 g de palladium sur noir (contenant 3% en poids de palladium) et 147,5 cm3 de triéthylamine. On hydrogène à 25°C sous une pression de 6100 mm de mercure pendant 6 heures. On filtre le catalyseur et le lave avec 2 fois 100 cm3 de méthanol. Les solutions méthanoliques sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure). Le résidu est repris par 500 cm3 d'eau et 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est décantée et lavée par 4 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 2 fois 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium en présence de noir décolorant, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure). Le résidu est recristallisé dans 300 cm3 d'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 111 g de méthylthio-2 pyrimidine-4 carboxylate de méthyle fondant à 68°C.
Le chloro-6 méthylthio-2 pyrimidine-4 carboxylate de méthyle peut être préparé selon G. D. Daves, Jr. et coll., J. Org. Chem., 26,2755-63 (1961).
Exemple 27
A une suspension bouillante de 2,66 g de pentasulfure de phosphore dans 50 cm3 de xylène anhydre, on ajoute en une minute environ 4,2 g de (diméthylamino-2 pyrimidinyl-5)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de xylène anhydre. Le chauffage à reflux est poursuivi pendant 6 minutes après la fin de l'addition, puis le solvant est évaporé sous pression réduite (30 mm de mercure). Le résidu obtenu est repris par 50 cm3 de chlorure de méthylène et 40 cm3 d'une solution aqueuse d'ammoniaque 2 N. Après agitation, on décante la phase organique et extrait la phase aqueuse par 3 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases chloromé-thyléniques réunies sont lavées par 2 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure). Le résidu huileux brun rouge est repris par 20 cm3 de chlorure de méthylène puis il est filtré sur 50 g de gel de silice contenu dans une colonne de 1,6 cm de diamètre. On élue avec du chlorure de méthylène. On rejette l'éluat tant qu'il n'est pas coloré, puis on élue avec 220 cm3 de chlorure de méthylène. Cet éluat est rejeté. On élue encore avec 800 cm3 de chlorure de méthylène et l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (30 mm de mercure). On reprend le résidu obtenu par 10 cm3 d'hexane à 20°C, essore, lave par de l'hexane à 20°C et sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 0,18 g de (diméthylamino-2 pyrimidinyl-5)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 135°C.
Le (diméthylamino-2 pyrimidinyl-5)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé en ajoutant, à une solution de 1,95 g de diméthylamino-2 pyrimidine-5 carboxylate d'éthyle dans 20 cm3 de propionate d'éthyle anhydre bouillant, 0,57 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile minérale) pendant 3 minutes. On poursuit le chauffage à reflux pendant une heure V4 et on laisse refroidir le milieu réactionnel jusqu'à une température voisine de 20°C. On ajoute alors 55 cm3 d'une solution aqueuse glacée d'acide chlorhydrique 0,4 N, 50 cm3 d'acétate d'éthyle, puis 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée à 20°C de bicarbonate de sodium pour ajuster le pH à
8. On décante la phase organique puis extrait la phase aqueuse par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure). On obtient ainsi 4,2 g de (diméthylamino-2 pyrimidinyl-5)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle brut.
Le diméthylamino-2 pyrimidine-5 carboxylate d'éthyle peut être préparé en ajoutant 65 g de zinc en poudre en 10 minutes dans une solution au reflux de 23 g de chloro-6 diméthylamino-2 pyrimidine-5 carboxylate d'éthyle dans un mélange de 500 cm3 d'éthanol et 100 cm3 d'eau distillée. On poursuit le chauffage au reflux pendant 24 heures, on filtre à chaud, rince avec 2 fois 50 cm3 d'eau distillée. Le filtrat est alors concentré à sec sous pression réduite. On reprend le résidu pâteux par 100 cm3 d'eau distillée. Le produit qui cristallise est essoré et lavé par 2 fois 15 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 12,04 g de diméthylamino-2 pyrimidine-5 carboxylate d'éthyle fondant à 65°C.
Le chloro-6 diméthylamino-2 pyrimidine-5 carboxylate d'éthyle peut être préparé selon la demande allemande 2 406 930.
Exemple 28
A une suspension de 155 g de pentasulfure de phosphore dans 1000 cm3 de toluène chauffée au reflux on ajoute, en 10 minutes, une solution de 184,5 g de (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle dans 1000 cm3 de toluène. On maintient le reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement du mélange réactionnel à une température voisine de 80°C, la solution surnageante est séparée. On reprend le précipité par 250 cm3 de toluène à une température voisine de 80°C. La solution toluénique est séparée du précipité. Les phases toluéniques refroidies à une température voisine de 20°C sont réunies, lavées avec 4 fois 500 cm3 d'eau distillée, 2 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse à 10% de carbonate acide de potassium et 5 fois 500 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure).
Le résidu est repris par 200 cm3 de toluène à une température voisine de 20°C. Un produit précipite que l'on sépare par filtration et lave avec 3 fois 20 cm3 de toluène, 3 fois 15 cm3 d'eau distillée et 4 fois 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 1,4 g de (mercapto-6 pyridazinyl-3)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 245°C.
A la solution toluénique précédente obtenue après filtration du précipité on ajoute 1300 cm3 de toluène et chauffe à reflux. On ajoute alors, en 45 minutes et par fractions, 173 g de pentasulfure de phosphore. Le reflux est maintenu pendant 10 minutes. Après traitement comme précédemment de la solution toluénique à 80°C, on obtient 6,1 g de (mercapto-6 pyri-dazinyl-3)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 245°C.
Le (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle est préparé par addition fractionnée, en 20 minutes, de 19,2 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50% dans l'huile minérale) à une solution de 50 g de méthoxy-6 pyridazine-3 carboxylate de méthyle dans 220 g de propionate d'éthyle à une température voisine de 98°C. Le mélange réactionnel est maintenu au reflux pendant encore 30 minutes. On le refroidit ensuite à une température voisine de 20°C et on ajoute avec précautions 10 cm3 d'éthanol puis 800 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse séparée est lavée par décantation avec 3 fois 250 cm3 d'oxyde de diisopropyle, additionnée de 250 cm3 d'acide acétique pur (pH = 5-6) et lavée à nouveau par 3 fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure). On obtient
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ainsi 37,2 g de (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate de méthyle sous forme d'huile jaune.
Le méthoxy-6 pyridazine-3 carboxylate de méthyle peut être préparé selon T. Nakagome et Coll., J. Het. Chem., p. 379 (1968).
Exemple 29
En opérant comme à l'exemple 4, mais à partir de 69,8 g d'éthoxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 oxo-5 pentanoate d'éthyle, de 57,9 g de pentasulfure de phosphore et de 580 cm3 de pyridine, on obtient après recristallisation dans 130 cm3 de cyclohexane 3,26 g de [(pyrazinyl-2)-5 thioxo-3 dithiole-1,2 yl-4]-3 propionate d'éthyle fondant à 77°C.
L'éthoxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 oxo-5 pentanoate d'éthyle peut être préparé à partir de 77,6 g de (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle, de 67 g de ß-chloropropionate d'éthyle, de 66,4 g d'iodure de potassium et de 50,8 g de carbonate de potassium sec en suspension dans 500 cm3 d'acétone. On obtient ainsi 77 g d'éthoxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 oxo-5 pentanoate d'éthyle sous forme d'huile orange.
Exemple 30
En opérant comme à l'exemple 4, mais à partir de 364 g d'éthoxycarbonyl-3 (pyrazinyl-2)-4 oxo-4 butyrate d'éthyle et de 159 g de pentasulfure de phosphore dans 1600 cm3 de pyridine, on obtient, après recristallisation dans 300 cm3 d'éthanol, 16,7 g de [(pyrazinyl-2)-5 thioxo-3 dithiole-1,2 yl-4] acétate d'éthyle fondant à 119°C.
L'éthoxycarbonyl-3 (pyrazinyl-2)-4 oxo-4 butyrate d'éthyle peut être préparé en ajoutant en 5 minutes, à une température voisine de 35°C, une solution de 228 g d'éthoxycarbonyl-2 pyrazine et de 261 g de succinate d'éthyle dans 700 cm3 de toluène anhydre à une suspension de 144 g de tertiobutylate de sodium dans 300 cm3 de toluène anhydre. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 12 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 130 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N et 1300 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation, lavée avec 500 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 364 g d'éthoxycarbonyl-3 (pyrazinyl-2)-4 oxo-4 butyrate d'éthyle sous forme d'une huile rouge.
Exemple 31
A une suspension de 34,2 g de pentasulfure de phosphore dans 430 cm3 de toluène chauffée à reflux, on ajoute une solution de 37,5 g de pyrazinoylmalonate d'éthyle dans 130 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant une heure et filtré bouillant. Le produit insoluble est lavé 4 fois avec 100 cm3 de toluène bouillant. Le filtrat et les lavages refroidis sont lavés successivement 3 fois avec 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec 100 cm3 d'eau. La solution organique obtenue est séchée avec du sulfate de sodium anhydre, traitée au noir décolorant puis évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Par recristallisation du résidu obtenu dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 7,5 g d'éthoxycar-bonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 125°C puis à 134°C.
Le pyrazinoylmalonate d'éthyle peut être préparé en ajoutant à une solution éthérée d'éthoxymagnésiomalonate d'éthyle (1,045 mole) (préparée selon la méthode décrite dans Org. Synth. Coll. Vol. 4,285), une solution de 135 g (0,95 mole) de chlorure de pyrazinoyle dans 2000 cm3 d'éther anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant une heure, et, après refroidissement, il est versé dans 3000 cm3 d'eau. On ajoute alors 1500 cm3 d'acétate d'éthyle, acidifie le mélange jusqu'à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique (10 N) et agite pendant 2 heures à une température voisine de 20°C jusqu'à disparition complète de l'insoluble. La couche aqueuse est ensuite séparée par décantation et lavée avec 2 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont réunies, lavées avec 500 cm3 d'eau puis extraites successivement avec une fois 1000 cm3 et avec 3 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse à 20% de carbonate de potassium. Ces couches aqueuses sont lavées par décantation avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifiées jusqu'à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique (10 N). Le produit qui s'insolubilise est extrait en 3 fois avec 2000 cm3 d'acétate d'éthyle puis les couches organiques, séparées par décantation, sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 211 g de pyrazinoylmalonate d'éthyle fondant à 54°C.
Le chlorure de pyrazinoyle peut être préparé selon la méthode décrite par I. A. Salomons et P. E. Spoerri, J. Am. Chem. Soc., 75, 679 (1953).
Exemple 32
Une solution de 10,24 g de carboxy-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 dans 400 cm3 de butanol et 20 cm3 d'acide sulfurique (36 N) est chauffée au reflux pendant 6 heures. Le produit qui cristallise par refroidissement est séparé par filtration et lavé successivement avec 3 fois 10 cm3 d'éthanol, puis 3 fois avec 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Par recristallisation de ce produit dans 80 cm3 d'acétonitrile, on obtient 6,1 g de butoxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 130°C.
La carboxy-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 peut être préparée de la manière suivante:
On chauffe pendant 2 heures au reflux une solution de 150 g d'éthoxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 dans 6750 cm3 d'acide acétique, 515 cm3 d'acide sulfurique concentré et 515 cm3 d'eau. Après refroidissement le produit qui cristallise est séparé par filtration et lavé successivement avec 100 cm3 d'acide acétique et avec 2 fois 100 cm3 de sulfure de carbone. Ce produit est alors mis en suspension dans 1350 cm3 d'eau et agité pendant 48 heures à une température voisine de 20°C. Le produit insoluble est ensuite séparé par filtration et lavé 2 fois avec 250 cm3 d'eau. Après séchage on obtient 97,5 g de carboxy-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 225°C.
Exemple 33
A une solution de 0,34 g d'éthylate de sodium sec dans 5 cm3 d'éthanol anhydre, on ajoute 5 cm3 d'hexaméthylphos-photriamide anhydre et 1,28 g de carboxy-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 50°C et à la solution obtenue refroidie, à une température voisine de 20°C, on ajoute alors 1,7 g d'iodure de butyle. Le mélange réactionnel est ensuite maintenu à une température voisine de 50°C pendant 7 heures. Un insoluble est séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). L'huile obtenue est traitée avec 2 cm3 d'acétate d'éthyle et le produit qui cristallise est séparé par filtration, puis lavé avec 2 cm3 d'éther. Après séchage on obtient 0,4 g de butoxycarbonyl-4 (pyra-zinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 127°C.
Exemple 34
En opérant comme à l'exemple 14 mais à partir de 40 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 butyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle et de 30,3 g de pentasulfure de phosphore en suspension dans 680 cm3 de toluène on obtient, après recristallisation dans 48 cm3 d'acétate d'éthyle, 1,7 g de butyl-4 (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 120°C.
Le (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 butyl-2 oxo-3 propio-
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nate d'éthyle peut être préparé à partir de 24,5 g de (diméthyl-amino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle, de 18 g d'hexa-noate d'éthyle et de 12 g de tertiobutylate de sodium en suspension dans 450 cm3 de toluène sec. On obtient ainsi 35 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 butyl-2 oxo-3 propionate s d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
Exemple 35
On opère comme à l'exemple 27 mais à partir de 56 g d'éthoxycarbonyl-3 oxo-4 (pyrimidyl-5)-4 butyrate d'éthyle io dans 250 cm3 de xylène et de 67 g de pentasulfure de phosphore dans 1000 cm3 de xylène. Après filtration sur silice et recristallisation dans 600 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 3,3 g de [(pyrimidyl-5)-5 thioxo-3 dithiole-l,2]-4 acétate d'éthyle fondant à 118°C. 1S
L'éthoxycarbonyl-3 oxo-4 (pyrimidyl-5)-4 butyrate d'éthyle peut être préparé à partir de 38,8 g de (pyrimidyl-5)-3 oxo-3 propionate d'éthyle, 42 g de bromacétate d'éthyle, 24,8 g de carbonate de potassium et de 33,2 g d'iodure de potassium dans 600 cm3 de méthyléthylcétone. 20
On obtient, après traitement analogue à l'exemple suivant, 56 g d'éthoxycarbonyl-3 oxo-4 (pyrimidyl-5)-4 butyrate d'éthyle sous forme d'huile.
Exemple 36 2s
En opérant comme à l'exemple 27, mais à partir de 190 g d'éthoxycarbonyl-3 méthyl-2 oxo-4 (pyrimidyl-5)-4 butyrate d'éthyle dans 500 cm3 de xylène et de 218 g de pentasulfure de phosphore dans 2600 cm3 de xylène on obtient, après filtration sur silice et recristallisation dans 75 cm3 d'acétonitrile, 19,4 g de {[(pyrimidyl-5)-5 dithiole-1,2 thioxo-3]-4}-2 propionate d'éthyle, fondanti 118°C.
L'éthoxycarbonyl-3 méthyl-2 oxo-4 (pyrimidyl-5)-4 butyrate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
On maintient à reflux pendant 27 heures un mélange de 127 g de (pyrimidyl-5)-3 oxo-3 propionate d'éthyle, 149 g de bromo-2 propionate d'éthyle, 81,5 g de carbonate de potassium, 109 g d'iodure de potassium dans 2000 cm3 d'acétone. On refroidit à une température voisine de 20°C, filtre les sels minéraux et concentre le filtrat sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est dissous dans 800 cm3 de chlorure de méthylène, lavé par un mélange formé de 100 cm3 d'eau et de 20 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N. On décante, sèche sur 100 g de sulfate de magnésium anhydre, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi 190 g d'éthoxycarbonyl-3 méthyl-2 oxo-4 (pyrimidyl-5)-4 butyrate d'éthyle sous forme d'huile brute.
Le (pyrimidyl-5)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 106 g d'une suspension à 50% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale, 152 g d'éthoxycarbonyl-5 pyrimidine et 82 g d'acétate d'éthyle dans 2500 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane en opérant comme à l'exemple 21.
On obtient ainsi 173 g de (pyrimidyl-5)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile légèrement colorée.
B

Claims (2)

  1. 618699
    2
    REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du dithiole-1,2 de formule générale:
    Het-i R-
    / G
    (I)
    l=S
    dans laquelle:
    Het représente un radical hétérocyclique aromatique à 6 chaînons contenant 2 atomes d'azote, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio dont la partie . alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pyrro-lidino, pipéridino, morpholino, N-alcoylpipérazinyl-1 dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, et R représente un atome d'halogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur un composé hétérocyclique de formule générale:
    Het- CO - CH- COOR'
    R
    dans laquelle Het et R sont définis comme ci-dessus et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
  2. 2. Utilisation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle Het est défini comme à la revendication 1 et R représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la portion alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone pour préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle Het a la définition correspondante et R représente un radical alcoyloxycarbonyle différent, dont la portion alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, caractérisée en ce qu'on hydrolyse le radical R du composé de formule (I) pour obtenir l'acide correspondant puis on estérifie cet acide.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
WO1999021834A1 (fr) * 1997-10-27 1999-05-06 Neurosearch A/S Diazacycloalcanes d'hetero-aryle utilises en tant que ligands cholinergiques des recepteurs nicotiniques de l'acetylcholine
AU2001259484A1 (en) 2000-05-05 2001-11-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Compositions and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
KR100491318B1 (ko) * 2002-11-26 2005-05-24 씨제이 주식회사 올티프라즈(Ｏｌｔｉｐｒａｚ) 제조방법
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034279A1 (fr) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derives heterocycliques et leur utilisation comme agents therapeutiques
BRPI0515478A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
US7910600B2 (en) * 2007-08-31 2011-03-22 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic kinase modulators
US20160376259A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 St Ip Holding Ag Methods for Preparing Oltipraz
WO2016207914A2 (fr) * 2015-06-25 2016-12-29 St Ip Holding Ag Procédé de préparation d'oltipraz
WO2018047002A1 (fr) 2016-09-12 2018-03-15 St Ip Holding Ag Formulations de 4-méthyl-5-(pyrazin-2-yl)-3h-1,2-dithiole-3-thione, formulations à goût modifié, et leurs procédés de fabrication et d'utilisation
WO2018047013A1 (fr) 2016-09-12 2018-03-15 St Ip Holding Ag Formulations de 4-méthyl-5-(pyrazine-2-yl)-3 h-1,2-dithiole-3-thione, et leurs procédés de fabrication et d'utilisation
EP3762104A2 (fr) 2018-03-07 2021-01-13 ST IP Holding AG Compositions et thérapies combinées comprenant de la 4-méthyl-5-(pyrazin-2-yl) -3h -1,2-dithiole-3-thione, et procédés de fabrication et d'utilisation associés
US11135220B1 (en) 2020-04-08 2021-10-05 St Ip Holding Ag Methods of treating viral infections with formulated compositions comprising 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3H-1,2-dithiole-3-thione

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1526768A (fr) 1963-01-16 1968-05-31 Procédé de préparation de dérivés sulfoniques de dithiole-1, 2 thiones-3 diversement substituées, et applications des produits ainsi obtenus

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Publication number Publication date
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