DE2705641C3 - U-Dithiol-3-thione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen - Google Patents

U-Dithiol-3-thione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen

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Description

Hct CO CH COOR1
Il
HD
in der Hct und K die angegebene Bedeutung besitzen Und R'einen Ci-.<*Alkylrest bedeutet,erhalten werden. Im allgemeinen läuft die Umsetzung in einem in Hinblick auf das Phosphorpentasulfid inerten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol bei einer Temperatur zwischen 50 und 200° C ab.
Die Produkte der allgemeinen Formel (II) können gemäß einem der folgenden Verfahren erhalten werden:
a) Durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formel
IO
in der Het einen Pyridazinyl-, Pyrimidyl- oder Pyrazinylrest darstellt, der gegebenenfalls durch einen N-(Di-Ci _4-Alkyl)-aminorest substituiert ist und R einen gegebenenfalls durch einen Ci—t-Alk- is oxycarbonylrest substituierten Ci_i-Alkylrest darstellt
2. Verfahren zur Herstellung von l,2-Dithiol-3-thionen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Phosphorpentasulfid mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel
Het —CO—CH-COUR'
'
in der Het und R die angegebene Bedeutung besitzen, und R' einen Ci-4-AIkyIrest bedeutet, umsetzt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend zumindest eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft neue l,2-Dithiole-3-thione der allgemeinen Formel
Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet Het einen Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylrest, der gegebenenfalls durch einen N-Di-(Ci 4-AIkyl)-aminorest substituiert ist und R einen gegebenenfalls durch einen Ci 4-Alkoxycarbonylrest substituierten Ci »-AI-kylrest.
Erfindungsgemäß können die 1.2-Dilhiol-3-thionc der allgemeinen Formel (I), in der Het und R die angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Phosphorpentasulfid mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel
R—CH,—C00R'
(III)
in der R und R' die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem heterocyclischen Derivat der allgemeinen Formel
Het—COOR"
(IV)
in der Het die angegebene Bedeutung besitzt und R" einen Ci-^-AIkylrest bedeutet
Die Umsetzung läuft im allgemeinen unter Bedingungen ab, die für die Claisen-Reaktion zur Herstellung von jS-Ketoestern üblich sind. Insbesondere kann die Kondensation bei einer Temperatur zwischen iO und iOCrC in Gegenwarx eines Alkoholats, wie Natriumäthylat oder Natrium-tertbutylat durchgeführt werden, wobei man gegebenenfalls in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol, Xylol) unter Abtrennung des während der Umsetzung gebildeten Alkohols R" —OH durch Destillation arbeitet Es ist auch möglich, die Kondensation in Gegenwart von Natriumhydrid in Äthyläther durchzuführen:
b) durch Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel
R-Z
in der R die angegebene Bedeutung besitzt und Z einen Rest eines reaktiven Esters, wie ein Halogenatom oder einen Rest eines Schwefelsäureesters oder Sulfonsäureester bedeutet, mit
einem /?-Ketoester der allgemeinen Formel (III).
Die Umsetzung läuft im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie einem Alkalicarbonat, 4-, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalijodids, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, oder in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Äther oder aromatischen Kohlenwasserstoff in Gegenwart von Natriumäthylat oder Natriumhydrid ab.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden, wie die Kristallisation oder die Chromatographie, gereinigt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel (I) besitzen bemerkenswerte chemotherapeutische Eigenschaften. Sie sind insbesondere als Mittel gegen die Bilharziose interessant. Sie besitzen überdies eine geringe Toxizität, wobei bei der überwiegenden Anzahl der Produkte die
ho zu 50% letale Dosis (Dl.,,) höher als 1000 mg/kg bei der oralen Verabreichung bei der Maus ist.
Die Aktivität gegenüber der Bilharziose äußert sich bei der Von Schistosoma mansoni befallenen Maus bei Dosen zwischen 10 und 1000 mg/kg je Tag während 5 Tagen bei oraler oder subkutaner Verabreichung. Nach einer einzigen Behandlung zeigt sich diese Aktivität bei Dosen zwischen 100 und 500 mg/kg bei oraler oder subkutaner Verabreichung.
20
Beim Affen [Maccaca mulatta (vpr. rhesus)] zeigt sich die Aktivität gegenüber Bilharziose bei Dosen zwischen 5 und 100 mg/kg je Tag während 5 Tagen bei oraler Verabreichung.
Von ganz besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der Het einen Pyridazin-3-yl- oder -4-yl-, Pyrimidin-2-yl-, -4-yI- oder -5-yl- oder Pyrazin-2-yI-rest, gegebenenfalls substituiert durch einen Dialkyl-aminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, darstellt
Unter diesen Produkten können insbesondere genannt werden:
5-[Pyrazin-(2)-yl]-4-methyI-1,2-dithioI-
3-thion
5-[Pyrazin-(2)-yl]-4-äthyl-l,2-dithioI-
3-thion
5-[Pyridazin-(3)-yl]-4-methyl-l,2-dithiol-
3-thion
5-[Pyridazin-(3)-yI}4-äthyl-12-dithiol-
3-thion
5-[Pyridaztn-(4)-yI]-4-methyl-1,2-dithiol-
3-thion
5-[Pyridazin-(3)-yI]-4-butyI-1,2-dithioI-
3-thion
5-[Pyrimidin-(5)-yl]-4-äthyI-l,2-dithiol-
3-thion
und
5-[6-DimethyIamino-pyridazin-(3)-yl]-
4-methyI-l,2-dithiol-3-thion
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Man erwärmt eine Suspension von 54,7 g 2-Butyl-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester und 53,4 g Phosphorpentasulfid in 550 cm3 Toluol eine Stunde bei einer Temperatur von ca. 1100C. Nach dem Abkühlen auf ca. 200C fügt man zu der Suspension 600 cm3 Methylenchlorid und 600 cm3 einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und rührt 12 Stunden bei ca. 200C. Sie Suspension wird filtriert, anschließend die wäßrige Phase dekantiert und mit 500 cm3 Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 300 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Entfärbungskohle getrocknet filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der erhaltene Rückstand wird darauf in 50 cm3 Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung über 780 g Silicagel, das in einer Kolonne mit einem Durchmesser von 6 cm enthalten ist, filtriert. Man eluiert darauf mit 1000 cm1 reinem Methylenchlorid. Dieses Eluat wird verworfen. Man eluiert anschließend mit 2500 cm1 reinem Methylenchlorid. Das erhaltene Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Rückstands aus 40 cm1 Acetonitril erhält man 3,1 g 4-Butyl-5-[pyrazin(2)-yl]-1.2-dithiol-3-thion;F. 72"C.
Der 2-Butyl-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthyli'Mer kann hergestellt werden, indem man eine Suspension von 58,8 g 3-[Pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureälhylester. 67.8 jodbutan und 38.7 g trockenem Kaliumcarbonat in 400 cm1 Aceton 20 Stunden bei einer temperatur von ca. 60"C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 2Ö°C filtriert man das Reaktionsgemisch und Wäscht das Unlösliche Produkt mit dreimal 50 cm3 Aceton, Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur trockne eingeengt Der erhaltene Rückstand wird mit 450 cm3 Methyienchlond aufgenommen und die erhalte-
}0
35
40
50
55
60 ne Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat in Gegenwart von Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingedampft Man erhält so 54,7 g 2-ButyI-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester in Form eines gelben Öls.
Beispiel 2
Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, wöbe! man jedoch von 41,2 g 2-Methyl-3-[pyrazin(2)-yI]-3-oxo-propionsäureäthylester und 42,4 g Phosphorpentasulfid in Suspension in 410 cm3 Toluol ausgeht, erhält man nach dem Umkristallisieren aus 30 cm3 1,2-Dichloräthan 3,42 g 4-Methyl-5-[pyrazin(2)yl]-l,2-dithiol-3-thion; F. WC.
Der 2-Methyl-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester kann, ausgehend von 38,8 g 3-[Pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthyiester, 34,8 g Methyljodid und 25,8 g trockenem Kaliumcarbonat in Suspension in 50 cm1 Aceton hergestellt werden. Man erhält so 41,2 g
2-Methyl-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester in Form eines gelben öls.
Beispiel 3
Indem man wie im Beispiel 1 arbeitet, wobei man jedoch von 187,2 g 2-Äthyl-3-[pyrazin(2)-yI]-3-oxo-propionsäureäthylester und 2103 g Phosphorpentasulfid in Suspension in 1870 cm3 Toluol ausgeht, erhält man nach dem Umkristallisieren aus 80 cm3 Acetonitril 5,7 g 4-Äthyl-5-[pyrazin(2)-yl]-U-dithiol-3-thion; F. 121°C.
Der 2-Äthyl-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester kann, ausgehend von 155,2 g 3-[Pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthyIester, 153,6 g Äthyljodid und 103,2 g trockenem Kaliumcarbonat in Suspension in 400 cm3 Aceton hergestellt werden. Man erhält so 180 g 2-ÄthyI-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthyIester in Form eines braunen Öls.
Beispiel 4
Man erwärmt eine Suspension von 128,5 g 2-Propyl-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester und 133 g Phosphorpentasulfid in 1000 cm! Pyridin eine Stunde auf ca. 115°C. Nach dem Abkühlen auf ca. 60°C gießt man das Reaktionsgemisch in 10 000 cmJ destilliertes Wasser und bei.1 L)I dann das Gemisch 48 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C. Das gebildete unlösliche Produkt wird abfiltriert und anschließend dreimal mit 500 cm1 Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird darauf in 250 cm1 Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung wird über 1600 g Silicagel. das in einer Säule von 7 cm Durchmesser enthalten ist, filtriert. Man eluiert mit 6000 cm' reinem Methylenchlorid. Dieses Eluat wird verworfen. Darauf eluiert man mit 4000 cm' reinem Methylenchlorid. Das erhaltene L'luat wird unter verhindertem Druck zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus 193 cm1 Acetonitril erhält man 11 g 4 Propy|-5-[pyrazin(2)-yl]-l,2-dithiol-3-thion; F. 125°C.
Der 2-PropyI-3'[pyrazin(2)-yl]-3*oxo-propionsäUre' äthylester kann, ausgehend von 145,5 g 3-(Pyrazin(2)-yii-3-oxo-propionsäüreäthylester, 113,5 g Propylbromid, 124,5 g Kaliumjodid und 95,2 g trockenem Kaliumcarbonat in Suspension in 1000 cm3 Aceton hergestellt Werden. Man erhält so nach dem Reinigen 148 g
97 Ω5 fi41
2-Propyl-3-[pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthy|-
ester in Form eines braunen Öls.
Beispiel 5
Man fügt zu eitler Suspension von 182 g Phosphorpentasulfid in 1300 cm1 Toluol, die zum Rückfluß erwärmt ist, innerhalb von 25 Minuten eine Lösung von 113,8 g 2-Methyl-3-[pyridazin(3)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester in 500 cm3 Toluol. Man setzt das Erwärmen unter Rückfluß für eine Stunde nach Beendigung der Zugabe fort Nach dem Abkühlen auf ca. 20°C wird das gebildete unlösliche Produkt abfiltriert und anschließend 45 Minuten bei ca. 20°C mit einem Gemisch aus 1500 cm1 Chloroform, 500 cm3 destilliertem Wasser und 1000 cm3 11 η-Ammoniak gerührt Nach dem Abfiltrieren des unlöslichen Rückstands wird die organische Phase durch Dekantation abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der erhaltene Rückstand wird mit 500 cm3 Äthyläther und anschließend mit 250 cm1 Methylenchlorid gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus 380 cm1 1,2-Dichloräthan erhält man 4,86 g 4-Methyl-5-[pyridazin(3)-yI]-l,2-dithiol-3-thion;F. 193° C.
Der2-MethyI-3-(pyridazin-3-yl)-3-oxo-propionsäureäthylester kann hergestellt werden, indem man während 13 Minuten bei ca. 35°C eine Lösung von 304 g fj'yridazinpj-ylj-carbonsäureäthylester und 204 g Athylpropionat in 1000 cm3 wasserfreiem Toluol zu einer Suspension von 192 g Natrium-tert-butylat in 3000 cm3 wasserfreiem Toluol zufügt Man rührt darauf das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei ca. 20° C und fügt dann 3000 cm1 destilliertes Wasser zu. Die wäßrige Phase wird durch Dekantation abgetrennt und nach dem Ansäuern mit 150 cm3 12 η-Salzsäure durch Dekantation mit 1500 cm3 Methylenchlorid und anschließend dreimal mit 500 cm3 Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft Man erhält so 227,7 g 2-MethyI-3-[pyridazin(3)-yl]-3-oxo-propionsäureäthyI-ester in Form eines roten Öls.
Der [Pyridazin(3)-yl]-carbonsäureät!iylester kann gemäß der von W. J. Laenza et CoIL J. Amer. Chem. Soc. 75. 4086 (1953) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 6
Indem man wie im Beispiel 5 arbeitet, wobei man jedoch von 80 g 2-rPyridazin(3)-yl]-carbonyl]-hexansäureäthylester und 106,5 g Phosphorpentasulrid in Suspension in 1200 cm' Toluol ausgeht, erhält man nach dem Umkristallisieren aus 10 cm' Äthylacetat 4 g 4-Butyl-5-[pyridazin(3)-yl]-l,2-dithiol-3-thion; F. 94°C.
Der 2-[Pyridazin(3)-yl]-carbonyl]-hexansäureäthyI-ester kann, ausgehend von 114 g Pyridazin(3)-yl-carbonsäureäthylester, 108 g Hexansäureäthylester und 72 g Natrium-tert-butylat in Suspension in i 500 cm' wasserfreiem Toluol erhalten werden. Man erhall so 160 g 2-[Pyridazin(3)-yl]-carbonyl]-hexansäureäthylester in Form eines braunen Öls,
Beispiel 7
Indem man wie in Beispiel 5 arbeitet, wobei man jedoch von 206 g 2-Methyl-3-[pyridazin(4)-yl]-3-oxopropionsäureSUhylester und 220 g Phosphorpentasulfid in Suspension in 2060 cm3 Toluol ausgeht, erhält man nach dem Umkriytallii'ieren aus 120 cm3 Acetonitril 5,15 g 4-Methyl-5-[pyriüazin(4)-yl]-l^-dithiol-3-thion; F. 146°Cunddanachl50°C
Der 2-Methyl-3-[pyridazm(4)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester kann, ausgehend von 194 g Pyridazin(4)-yl-
carbonsäurearylester, 130,5 g Athylpropionat und 123 g Natrium-tert-biitylat in Suspension in 3240 cm1 wasserfreiem Toluol erhalten werden. Man erhält so 206 g 2-Methyl-3-[pyridazin(4)-yll-3-oxo-propionsiäureäthylester in Form eines braunen Öls.
Der Pyridazin(4)-yl-carbonsäureäthylester kann gemäß der von G. Heinish, Monatsch. Chem. 197 3,104,953 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 8
Man rührt eine Suspension von 193 g 2-ÄthyI-3-[pyridazin(3)-y!]-3-oxo-propionsäureäthyIester und 231g Phosphorpentasulfid in 3000 cm3 Toluol 15 Minuten bei ca. 20° C. Das Reaktionsgemisch wird dann eine Stunde unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkünlen auf ca. 20° C wird das unlöslich; Produkt abfiitriert und l'/2 Stunden mit einem Gen-isch aus 3000 cm1 Chloroform, 1000 cm1 destilliertem Wasser und 1000 cm1 11 η-Ammoniak gerührt Die wcßrige Phase wird darauf durch Dekantation abgetrennt und mit 500 cm1 Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedamprt Der erhabene Rückstand wird in
jo 250 cm1 Methylenchlorid gelöst and über 1600 g Silicagei in einer Säule von 6,8 cm Durchmesser filtriert Man eluiert dann mit 7000 cm3 reinem Methylenchlorid, anschließend mit 7000 cm3 eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol (99,5—0,5 in Volumina). Diese Eluate werden verworfen. Schließlich eluiert man mit 7000 cm1 eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol (99—1 in Volumina). Das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der so erhaltene Rückstand nacheinander mit 200 cm1 Äthyläther und dann dreimal mit 30 cm1 Isopropyläther gewaschen. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus 500 cm3 Methanol 7 g
4-Äthyl-5-[pyridazin(3)-yl]-l,2-dithioI-3-thion; F. 130"C.
Der 2-ÄthyI-3-[pyridazin(3)-yl]-3-o?o-propionsäureäthylester kann, ausgehend von 201,7 g Pyridazin(3)-ylcarbonsäureäthylester, 153,9 g Äthylbutyrat und 127,2 g Natrium-tert-butylat in Suspension in 2700 cm1 wasserfreiem Toluol hergestellt werden. Man erhält so 215 g 2-Äthyl-3-[pyridazin(3)-yl]-3-oxo-propionsäureäthyl-
ester in Form eines grünen Öls.
Beispiel 9
Indem man wie im Beispiel 8 arbeitet wobei man jedoch von ;09,8g 2-Propyl-3-[pyndszin(3)-yl]-3-oxopropionsäureäthylester und 124 g Phosphorpentiisulfid in Suspension in 1400 cm1 Toluol ausgeht, erhält man nach dem Umkristallisieren aus 50 cm3 Methanol 4.05 ρ 4-Propyl-5-[pyridazin(3)-yl]-1,2-dilhiol-3-thion; F. 77"C und anschließend 103° C
Der2-Propyl-3-[pyridazin(3)-ylJ-3-oxo-propionsäureäthylestef kann, ausgehend von 10! g Pyridazin(3)-ylcarbonsäureäthylester, 86,5 g Älhylvalerat und 63,7 g
Natrium-tert-butylat in Suspension in 1400 cm3 trockenem Toluol hergestellt werden. Man erhält so 133,4 g 2'PropyU3i[pyridazin(3)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester in Form eines braunen Öls.
Beispiel 10
Indem man wie im Beispiel 8 arbeitet, wobei man jedoch von 58 g 3-[6-Dimethylaminopyridazin(3)-ylj'2-äthyl^oxo^propionsäurcäthylestcr und 73 g Phosphorpentasulfid in Suspension in 1160 em3 Toluol ausgeht, erhält man nach dem Umkristallisieren aus 38 cm3 1,2-Dichloräthah 5,7 g 5-[6-Dimethylaminopyridäzin(3)-yl]-4-äthyl-l,2-dithiol-3-thiori; F. 16O0C anschließend 164° C.
Der 3-[6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-2-äthy!- 3-oxo-propionsäureäthyIester kann, ausgehend von 57 g
[e-DimethylaminopyridazinpJ-ylJ-carbonsäureäthylester. 67,7 g Äthylbutyrat und 56 g Natrium-tert.-butylat In Suspension in 1260 cm! trockenem Toluol hergestellt werden. Man erhält so 58 g 3-[6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-2-äthyl-3-oxo-propionsäureäthyIester in Form eines braunen Öls.
in
20
Beispiel 11
Man fügt zu einer auf ca. 110° C erhitzten Suspension von 12,99 g Phosphorpentasulfid in 115 cm1 Toluol innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 9,8 g
3-[6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-2-methyl-2-oxopropionsäureäthylester in 115 cm' Toluol. Man setzt das Erwärmen unter Rückfluß 45 Minuten fort. Nach dem Abkühlen auf ca. 2O0C fügt man nacheinander zu dem Reaktionsgemisch 230 cm' destilliertes Wasser, 230 cm3 Essigsäure und 230 cm3 Chloroform. Man rührt dieses Gemisch 20 Stunden bei ca. 20°C, fügt dann 50 cm' Dimethylformamid und 300 g Kaliumcarbonat zu. Die wäßrige Phase wird durch Dekantation abgetrennt und dreimal mit 100 cm' Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der erhaltene Rückstand wird in 600 cm3 Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung über 120 g Silicagel, die in einer Säule mit einem Durchmesser von 3,5 cm enthalten sind, filtriert. Man eluiert mit 800 cm3 reinem Chloroform. Dieses Eluat wird verworfen. Man eluiert anschließend mit 700 cm' reinem Chloroform und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 1,85 g 5-[6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-4-methyl-l,2-dithioI-3-thion; F. 216°C.
Der 3-[6-Dimethylaminopyridazin(3)-y]]-2-methyl-3-oxo-propionsäureäthylester kann, ausgehend von 22,8 g [6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-carbonsäureäthylester, 11,93 g Äthylpropionat und 11,23 g Natriumtert-butylat in Suspension in 400 cm3 wasserfreiem Toluol erhalten werden. Man erhält so 9,8 g 3-[6-Dimethylaminopyridazin(3)-yl]-2-methyI-3-oxo-propionsäureäthylester äthylester in Form eines braunen Öls.
Der [6-Dimethy]aminopyridazin(3)-yl]-carbonsäureäthylester kann erhalten werden, indem man eine Suspension von 52,7 g S-Cyano-e-dimethylaminopyridazin in einem Gemisch aus 600 cm3 destilliertem Wasser, 200 cm3 10n-NatronIauge und 400 cm3 Äthanol 41/2 Stunden auf ca. 700C erhitzt Nach dem Abkühlen auf ca. 200C fügt man zu dem Reaktionsgemisch 200 cm3 Methylenchlorid und beläßt 12 Stunden bei ca. 20°C. Die wäßrige Phase wird durch Dekantation abgetrennt mit 150 cm3 12n-Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Zu jiem so erhaltenen Rückstand fügt man 360 cm3 Äthanol,
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Das 3-Cyano-6-dimethylaminopyridazin kann hergestellt werden, indem man eine Suspension von 63,7 g 3-Jod-6-dimethyIaminopyridazin und 34,3 g Cuprocyanid in 380 cm1 Dimethylformamid 10 Minuten auf ca. 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 20r C wird das
RpaLr tinncopmiirh in pin Cjpmisrh ρπς 3000 CFT!1
destilliertem Wasser. 700 cm1 Methylenchlorid. 101 g Ammoniumbicarbonat und 115 cm' Iln-Ammoniak gegossen. Nach 10 Minuten langem Rühren bei ca. 2O0C wird die wäßrige Phase durch Dekantation abgetrennt und dreimal mit 300 cm1 Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 30,5g3-Ci>no-6-dimethylaminopyridazin;F. 1500C.
Das 3-Jod-6-dimethylaminopyridazin kann hergestellt werden, indem man eine Lösung von 203,7 g 3.6-Dijodpyridazin und 276 g Dimethylamin in 1500 cm3 Methanol während 48 Stunden bei ca. 2O0C rührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand 15 Minuten mit 1500 cm3 destilliertem Wasser gerührt. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und zweimal mit 200 cm3 destilliertem Wasser gewaschen. Man erhält so 113,7 g 6-Dimethylamino-3-jodpyridazin; F. 135° C.
Beispiel 12
Man erwärmt eine Suspension von 80 g Phosphorpentasulfid in 1200 cm3 Xylol unter Rückfluß und fügt dann innerhalb von 2 Minuten eine Lösung von 50 g 2-MethyI-3-oxo-3-(pyrimidin(4)-yl]-propionsäureäthylester in 200 cm3 Xylol zu. Man behält die Rückflußbedingungen für 15 Minuten bei, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg) ab und nimmt dann den Rückstand in 1300 cm1 Methylenchlorid und 800 cm3 einer wäßrigen 5 η-Ammoniaklösung auf. Die wäßrige Phase wird dekantiert und dreimal mit 400 cm1 Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten org mischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend über 1200 g Silicagel, die in einer Säule von 83 cm Durchmesser enthalten sind, filtriert Man eluiert darauf mit 11 900 cm3 reinem Methylenchlorid. Das Eluat wird verworfen. Anschließend eluiert man mit 15 300 cm3 reinem Methylenchlorid. Das erhaltene Eluat wird eingedampft Nach dem Waschen des erhaltenen Rückstands mit 80 cm3 Diisopropyläther und anschließender Umkristailisation aus 500 cm3 Äthanol erhält man 33 g 4-Methyl-5-[pyrimidin(4)-yl]-1,2-dithioI-3-thion; F. 167° C.
Der 2-Methyl-3-oxo-3-[pyrimidin(4)-yl]-propionsäureäthylester kann hergestellt werden, indem man eine Suspension von 50 g Natriumhydrid (50%ig in Mineralöl) in 125 cm3 l^-Dsinethoxyäthan unter Rückfluß erhitzt anschließend 80 cm3 einer Lösung von_ 69 g Pyrimidin-4-carbonsäuremethyIester und 51 g Äthyl-
propionat in 500 cm' 1,2-Dimethoxyäthan zufügt. Nach Beendigung der heftigen Reaktion fügt man innerhalb von 6 Minuten den Rest der Lösung zu. Mail behält die Rückflußbedingungen noch 15 Minuten bis zur Beendigung der Gasentwicklung beL Dann dampft man das Lösungsmittel UfHeT vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird mit 500 cn'J Eiswasser und 1500 crri3 Diisopropyläther aufgenommen, die wäßrige Phase angesäuert (pH =4) und anschließend mit 3000 cm3 Äthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 50 g 2-MethyI-3-oxo-3-[pyrimidin(4)-yl]-propionsäureäthylester in Form eines honigfarbenen Ols.
Der Pyrimidin-4-carbonsäuremethylester kann gemaß Wong et Coll., J. Org. Chem., 30, 2398 (1965) hergestellt werden.
Beispiel 13
indem man wie im Beispiel 12 arbeitet, wobei man jedoch von 64 g Phosphorpentasuifid in 1000 cm1 Xylol und 55,7 g 2-Äthyl-3-oxo-3-[pyrimidin(4)-yI]-propionsäureäthylester in 250 cm1 Xylol ausgeht, erhält man i.5 g 4-Äthyl-5-[pyrimidin(4)-yl]-l,2-dithiol-3-thion; F. !OObis 1020C.
Der 2-Äthyl-3-oxo-3-[pyrimidin(4)-yl]-propionsäureäthylester kann, ausgehend von 30,8 g Natriumhydrid (50%igin Mineralöl) in 75 cm' 1,2-Dimethoxyäthan,44 g Pyrimidin-4-carbonsäureäthylester und 42,2 g Äthylbutyrat in 300 cm11,2-Dimethoxyäthan hergestellt werden. Man erhält so 30 g 2-Äthyl-3-oxo-3-[pyrimidin(4)-yl]-propionsäureäthylester in Form eines Öls.
Der Pyrimidin-4-carbonsäureäthylester kann gemäß Gortinskaya T. V. et Coll., J. Chim. Gen. URSS, 25,2313 (1955) hergestellt werden.
Beispiel 14
Indem man wie im Beispiel 12 arbeitet, wobei man jedoch von 6,4 g Phosphorpentasuifid in 100 cm3 Xylol und 4 g 2-Methyl-3-oxo-3-[pyrimidin(5)-yl]-propionsäureäthylester in 20cmJ Xylol ausgeht, erhält man 1,79 g •->-MethyI-5-[pyrimidin(5)-yl]-l,2-dithiol-3-thion; F. !3'!0C.
Der 2-MethyI-3-oxo-3-[pyrimidin(5)-yl]-propionsäureäthylester kann, ausgehend von 9,6 g Natriumhydrid (50%ig in Mineralöl), 15,2 g Pyrimidin-5-carbonsäureäthylester und 10,2 g Äthylpropionat hergestellt werden. Man erhält so 4 g 2-MethyI-3-oxo-3-[pyrimidin(5)-yl]-propionsäureäthylester in Form eines Öls.
Der Pyrimidin-5-carbonsäureäthylester kann gemäß E. Godefroi, J. Org. Chem. 27, 2264 (1962) hergestellt werden.
Beispiel 15
Indem man wie im Beispiel 12 arbeitet, wobei man jedoch von 493 g Phosphorpentasuifid in 750 cm3 Xylol und 33 g 2-Äthyi-3-oxo-3-[pyrimidin(5)-yI]-propionsäureäthylester in 200 cm3 Xylol ausgeht Nach dem Filtrieren über Silicagel und Umkristallisation aus Aceton erhält man 8,4g4-Äthy!-5-[pyrimidin(5)-yl]-l,2-dithiol-3-thion; F. 150 bis 1510C.
Der 2-ÄthyI-3-oxo-3-[pyrimidin(5)-yl]-propionsäureäthylester kann, ausgehend von 49,5 g Natriumhydrid (5O°/oig in Mineralöl) in 125 cm3 1,2-Dimethoxyäthan, 71,4 g Pyrimidin-5-carbonsäureäthylester und 6Og Äthylbutyrat in 500 cm11,2-Dimethoxyäthan hergestellt werden. Man erhält so 40,2 g 2-Äthyl-3-oxo-3-[pyrimidin(5)-yl]-propionsäureäthylesterin Form eines Öls.
Beispiel 16
Man arbeitet wie im Beispiel 12, wobei man jedoch von 15,2 g 3-[6-DimethyIaminopyrimidin(4)-yl]-2-fne-
lhyl-3-oxo-propionsäureäthylester in 95 cm3 Toluol und 20,6 g Phosphorpentasuifid in 290 cm3 Toluol ausgeht. Nach dem Erwärmen, Extrahieren und Filtrieren der Methylenchloridlösung über 125 g Silicagel erhält man 580 mg eines Produkts, das man aus 40 cm3 Methylcyclo-Hexan ümkristallisiert Man erhält so 250 mg 5-[6-Di-
methylaminopyrimidin(4)-yl]-4-methyI-l,2-dithiol-3-thion: F. I37"C.
Der 3-[6-Dimethylaminopyrimidin(4)-yl]-2-methyl-3-oxo-propionsäureäthylester kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man fügt zu einer Suspension von 9,6 g Natriumhydrid (50%ig in Mineralöl) in 25 cm' 1,2-Dimethoxyäthan eine Lösung von 19,5 g e-Dimethylamino^-äthoxycarbonylpyrimidin und 11,2 g Äthylpropionat in 75cm' r,2-Dimethoxyathan unter RückfiuB. Man behält die Rückflußbedingungen noch 30 Minuten bei, dampft dann das Lösungsmittel ab und nimmt anschließend den Rückstand in 350 cm' Äthyläther und 70 cm1 4 n-Salzsäure auf. Nach dem Dekantieren extrahiert man die wäßrige Phase mit 450 cm1 Äthyläther. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 120 cm' einer 8%igen Natriumbicarbonatlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert, konzentriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält so 15,2 g 3-[6-Dimethylaminopyrimidin(4)-yl]-2-methyl-3-oxo-propionsäureäthylester.
Das ö-Dimethylamino^-äthoxycarbonyl-pyrimidin kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man fügt zu 73,6 g 4-Carboxy-6-dimethylaminopyrimidin 740 cm3 Thionylchlorid und erwärmt dann nach und nach zum Rückfluß. Die Rückflußbedingungen werden noch IV2 Stunden aufrechterhalten. Nach dem Abdampfen flüchtiger Bestandteile nimmt man den Rückstiind in 560 cm3 Methylenchlorid auf, kühlt in
einem Eisbad ab und fügt 1250 cm3 Äthanol zu. Man destilliert darauf die flüchtigen Bestandteile ab, nir-,mt den Rückstand in 600 cm3 Äthylacetat auf und fügt dann CA nm 1 al not· Q 0/% irrer» MotriiimkiAo rV\«-vr>o f l/\ciinrr tirtsi
anschließend Natriumbicarbonat in Pulverform zu, bis sich ein pH-Wert von 6 einstellt. Man dekantiert und wäscht die wäßrige Phase mit 1500 cm3 Äthylacetat Die organischen Phasen werden über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 400 cm3 Methylenchlorid gelöst und über 450 g Silicagel filtriert Man eluiert mit 12 Liter Methylenchlorid. Die Eluate werden unter vermindertem Druck konzentriert Man erhält so 75,5 g 6-Dimethylamino-4-äthoxycarbonylpyrimidin; F. 40 bis 42° C.
Die 4-Carboxy-6-dimethylaminopyrimidin kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man fügt zu 93,6 g 4-Carboxy-6-chlorpyrimidin 2000 cm3 einer 40%igen wäßrigen Dimethylaminlösung. Man läßt 3 Stunden stehen und konzentriert anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird in 300 cm3 Wasser gelöst Man macht durch Zugabe von Natriumbicarbonat in Pulverform unter Erzielung eines pH-Wertes von 8 bis 9 alkalisch und extrahiert die Lösung mit 1000 cm3 Isopropyläther.
Die wäßrige Phase wird mit 12 η-Salzsäure bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 2—3 angesäuert Man filtriert den Niederschlag, wäscht mit 30 cm3 Eiswasser und anschließend mit 120 cm3 Isopropanol. Man erhält
so 73,6g 4-Cafboxy-6-dirhefhylaminopyfimidin; F, 250° C.
Öäs 4-Garboxy-6-chlorpyrimidin kann gemäß Cher^ kasov V.M. et GoII, Khim Get. Soed. 1972, (4) 558 [Chem.Abst.Vol.77,61 I78ä(1972)] hergestellt werden.
Beispiel \1
Man fügt zu einer siedenden Suspension von 2,66 g ίο Phosphörperitasülfid in 50 cm3 wasserfreiem Xylol innerhalb einer Minute ca.42 g3-[2-Diniethylaminopyr· imidin(5)-yl]-2-methyI-3-oxo-propionsäureäthylester in Lösung in 10 cm1 wasserfreiem Xylol. Man setzt das Erwärmen unter Rückfluß 6 Minuten nach Beendigung der Zugabe fort und verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (30 mm Hg). Der erhaltene Rückstand wird in 50 cm1 Methylenchlorid und 40 cm1 einer 2 η-wäßrigen Ammoniaklösung aufgenommen. NaCn dem Rühren dekantiert man die organische Phase und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit 50 cm' Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit zweimal 25 cm1 destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (30 mm Hg) zur Trockne eingeengt Der braunrote ölige Rückstand wird in 20cm! Methylenchlorid aufgenommen und anschließend über 50 g Silicagel, die in einer Säule von 1,6 cm Durchmesser enthalten sind, filtriert. Man eluiert mit Methylenchlorid. Man verwirft das Eluat, solange es nicht gefärbt ist und eluiert dann mit 220 cm1 Methylenchlorid. Dieses Eluat wird verworfen. Man eluiert nochmals mit 800 cm1 Methylenchlorid und dampft das entsprechende Eluat unter vermindertem Druck (30 mm Hg) zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand in 10 cm3 Hexan bei 2O0C auf, saugt ab, wäscht mit Hexan bei 200C und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält so 0,18 g 5-[2-DimethyIaminopyrimidin(5)-yl]-4-methyl-l,2-dithiol-3-thion; F. 135°C.
Der 3-[2-Dimethylaminopyrimidin(5)-yl]-2-methyl-3-oxo-propionsäureäthylester kann hergestellt werden,
30 Wasser eingibt. Man setzt das Erwärmen unter Rückfluß 24 Stünden fort, filtriert in der Wärme, spült zweimal mit 50 cm3 Äthanol und anschließend mit 50 cm3 destilliertem Wasser. Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man nimmt den teigartigen Rückstand in 100 cm3 destilliertem Wasser auf. Das kristallisierende Produkt wird abgesaugt urd mit zweimal 15 cm3 destilliertem Wasser gewaschen end unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält r.o 12,04 g 2-Dirnethylarriiriopyrimidih-5-carbonsäureät'iylester; F. 65"C.
Der 6-C1ilor-2-dimethylaminopyrimidin-5-carbonsäureäthylesfjr kann gemäß der DE-OS 24 06 930 hergestellt wemen.
Beispiel 18
Indem man wie im Beispiel 4 arbeilet, wobei man jedoch von 69,S g 4-Äihoxycarbonyi-5-[pyrazin(2)-yij-5-oxo-pentansäureäthylester, 57,9 g Phosphorpentasulfid und 580 cm3 Pyridin ausgeht, erhält man nach Umkristallisieren aus 130 cm3 Cyclohexan 3,26 g 4-[(2-Äthoxy-
carbonyl-äthyl]-5-pyrazin(2)-yl-l,2-dithiol-3-thion;
F. 77°C.
Der 4-Äthoxycarbonyl-5-[pyrazin(2)-yl]-5-oxo-pentansäureäthylester kann, ausgehend von 77,6 g 3-[Pyrazin(2)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester, 67 g jS-Chlorpropionsäureäthylester, 66,4 g Kaliumjodid und 50,8 g trockenem Kaliumcarbonat in Suspension in 500 cm3 Aceton hergestellt werden. Man erhält so 77 g 4-Äthoxycarbonyl-5-[pyrazin(2)-yl]-5-oxo-pentansäureäthylester in Form eines orangefarbenen Öls.
35
40
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ΥΟΠ 1 95
Beispiel 19
Indem man wie im Beispiel 4 arbeitet, wobei man jedoch von 364 g 3-ÄthoxycarbonyI-4-[pyrazin(2)-yI]-4-oxo-buttersäureäthylester und 159 g Phosphorpentasulfid in 1600 cm3 Pyridin ausgeht, erhält mar. nach dem 1 !ml/mr^ll^iaran on? ΪΠΠ nm3 λ lUnnl IC 7 €? /i -Γ Λ tUrww.
nopyrimidin-5-carbonsäureäthyIester in 20 cm3 wasserfreiem siedendem Äthylpropionat 0,57 g Natriumhydrid (50%ig in Mineralöl) innerhalb 3 Minuten zugibt. Man setzt das Erwärmen unter Rückfluß eine Stunde 15 Minuten fort und läßt das Reaktionsmilieu auf eine Temperatur von ca. 200C abkühlen. Man fügt dann 55 cm3 einer wäßrigen eisgekühlten 0,4 n-Salzsäurelösung, 50 cm3 Äthylacetat und anschließend 10 cm3 einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung von 200C zu, um den pH-Wert auf 8 einzustellen. Man dekantiert die orgaische Phase und extrahiert anschließend die wäßrige Phase zweimal mit 50 cm3 Äthylacetat Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 25 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (30 mm Hg) zur Trockne eingeengt Man erhält so 42 g rohen 3-[2-Dimethylaminopyrimidin(5)-yl]-2-methyl-3-oxo-propionsäureäthyI-ester.
Der 2-DimethyIaminopyrimidin-5-carbonsäureäthylester kann hergestellt werden, indem man 65 g Zinkpulver innerhalb von 10 Minuten in eine unter Rückfluß stehende Lösung von 23 g ö-Chlor^-dimeihylaminopyrimidin-5-carbonsäureäthyIester in eir-^m Gemisch aus 500 cm3 Äthanol und 100 cm3 destilliertem carbonyl-methyl-5-pyrazin(2)-yl-l^-dithiol-3-thion;
F. 119°C.
Der 3-Äthoxycarbonyl-4-[pyrazin(2)-yl]-4-oxo-buttersäureäthylester kann hergestellt werden, indem man innerhalb von 5 Minuten bei ca. 35° C eine Lösung von 228 g 2-Äthoxycarbonylpyrazin und 261 g Bernsteinsäureäthylester in 700 cm3 wasserfreiem Toluol zu einer Suspension von 144 g Natrium-tert-butylat in 300 cm3 wasserfreiem Toluol zufügt Man rührt darauf das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei ca. 20° C und fügt dann 130 cm3 12 η-Salzsäure und 1300 cm3 destilliertes Wasser zu. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, mit 500 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Konzentrieren unter vermindertem Druck zur Trockne erhält man 364 g 3-ÄthoxycarbonyI-4-[pyrazin(2)-yl]-4-oxo-buttersäureäthylester in Form eines roten Öls.
Beispiel 20
Wenn man wie im Beispiel 11 angegeben arbeitet, jedoch ausgehend von 40 g 3-[6-DimethyIamino-pyrid-
*zin(3)-yl]-2-butyl-3-oxopropionsäureäthylester und 30,3 g Phosphorpentasulfid J,n Suspension in 68OGm3 Toluol, so erhält man nach dem Umkristallisisren aus 48 cm3 Äthylacetat 1,7 g 4-Butyl-5i[fi-dimethylaminopyridazin(3>yl]-l,2-dithiol-3-thion; F. 1200C.
Der 3-[6-Dimethylamino-pyridazin(3)-yl]-2-butyl-3-oxopropionsäureäthylester kann aus 24,5 g [6-Dimethylamino-pyridazin)^yl]^carbohsäurcäthylester 18 g Äthylhexanoal und 12 g Natrium-tert.-butylat in Suspension in 450 cm3 trockenem Toluol hergestellt werden; Man erhält so 35 g 3-[6-Dimethylaminö-pyridizin(3)-yl]-2-butyl-3-oxopropionsäure-äthylester in Form eines gelben Öls.
Beispiel 21
Man arbeitet wie im Beispiel 17, aber ausgehend von 56 g S-Äthoxycarbonyl^-oxo^-fpyrimidinfSJ-yrj-buttersäureäthylester in 250 cm3 Xylol und von 67 g Phosphorpentasulfid in 1000 cm3 Xylol. Nach dem Filtrieren über Siliciumdioxid und Umkristallisieren aus 600 cm3 Isopropyläther erhält man 3,3 g4-Äthoxycarbo-
nylmethyl-5-pyrimidin(2)-yl)-l,2-dithioI-3-thion;
F. 118°C.
Der 3-Äthoxycarbonyl-4-oxo-4-[pyrimidin(5)-yl]-buttersäureäthylester kann aus 38,8 g 3-[Pyrimidin(5)-yl]-3-oxopropionsäureäthylestei, 42 g Bromessigsäureäthylester, 24,8 g Kaliumcarbonat und 33,2 g Kaliumjodid in 600 cm3 Methyläthylketon hergestellt werden. Man erhält nach analoger Behandlung wie im folgenden Beispiel 56 g 3-Äthoxycarbonyl-4-oxo-4-[pyrimid(5)-yl]-buttersäureäthylester in Form eines Öls.
Beispiel 22
Wenn man wie im Beispiel 17 arbeitet, jedoch ausgehend von 190 g S-Äthoxycarbonyl^-methyM-
ASiAitZ\ Π KUU
40
Xylol und 218 g Phosphorpentasulfid in 2600 cm3 Xylol, so erhält man nach dem Filtrieren über Siliciumdioxid und Umkristallisieren aus 75 cm3 Acetonitril 19,4 g
4-[( 1 -Äthoxycarbonyl)-äthyl]-5-pyrimidin(2)-yl-1,2-dithiol-3-thion; F. 118°C.
Der 3-ÄthoxycarbonyI-2-methyl-4-oxo-4-[pyrimidin(5)-yl]-buttersäureäthylester kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man hält ein Gemisch aus 127 g 3(Pyrimidin(5)-yl]-3-oxo-propionsäureäthylester, 149 g 2-Brompropionsäureäthylester 81,5 g Kaliumcarbonat und 109 g Kaliumjodid in 2000 cm3 Aceton 27 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf etwa 20° C ab, filtriert die Mineralsalze ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg) ein. Der Rückstand wird in 800 cm3 Methylenchlorid gelöst und mit einem Gemisch aus 100 cm3 Wasser und 20 cm3 einer 4 n-Salzsäurelösung gewaschen. Man dekantiert, trocknet über 100 g wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält so 190 g
3-Äthoxycarbonyl-2-methyl-4-oxo-4-[pyrirnid(5)-yl]-buttersäureäthylester in Form eines rohen Öls.
Der 3-[Pyrimidin(5)-yl]-3-oxopropionsäureäthylester kann aus 106 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, 152 g 5-Äthoxycarbonylpyrimidin und 82 g Äthylacetat in 2500 cm3 1,2-Dimethoxyäthan hergestellt werden, wobei analog Beispiel 21 gearbeitet wird. Man erhält so 173 g 3-[Pyrimid(5)-y!]-3-oxopropionsäureäthylester in Form eines leicht gefärb-(en Öls.
Die Erfindung betrifft auch therapeutisch anwendbare Arzneimittelzusammensctzuiigen, die zumindest ein Produkt der allgemeinen Formel (I) zusammen mit ein oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien und gegebenenfalls mit weiteren verträglichen und physiologisch aktiven Produkten enthalten. Diese Zusammensetzungen können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden.
Als Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man Tabletten, Pillen, Pulver, Gelkapseln oder Granulate verwenden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff ein oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, beigemischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, oder ein Netzmittel, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwendet werden, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, beispielsweise benetzende, süßende und geschmackgebende Produkte enthalten.
Die Zusammensetzungen für die parenteral Verabreichung können sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, oder injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann in verschiedenartiger Weise, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, indem man der Zusammenset-
Erhitzen erfolgen. Sie können auch in Forr^ von sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilien Milieu gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem Wirkstc" Excipienten, wie Kakaobutter oder Suppo-Wachs enthalten können.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind insbesondere in der Humantherapie zur Behandlung von Bilharziose verwendbar.
Bei der Humantherapie hängen die Dosen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Sie betragen im allgemeinen zwischen 10 und 100 mg pro kg je Tag bei oraler Verabreichung an einen Erwachsenen und zwischen 1 und 50 mg pro kg je Tag bei der parenteralen Verabreichung.
Im allgemeinen wird der Arzt die Posologie bestimmen, die er in Abhängigkeit des Alters, des Gewichts und weiterer mit dem zu behandelnden Individuum verbundenen Faktoren für am geeignetsten hält.
Die folgenden Beispiele zeigen eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.
Beispiel A
Gemäß der üblichen Technik stellt man Tabletten mit
einer Wirkstoffdosis von 100 mg mit der folgenden Zusammensetzung her:
4-Methyl-5-[pyrazin(2)-yl]-
l^-dithiol-3-thion 100 mg
Stärke 100 mg
ausgefälltes Siliciumdioxid 45 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Beispiel B
Gemäß der üblichen Technik stellt man Tabletten mit einer Wirkstoffdosis von 100 mg der folgenden Zusammensetzung her:
4-(Äthoxycarbunylmethyl)-
5-[pyrazin(2)-yl]-l^-dithiol-3-th!Cn 100 mg
Stärke 100 mg
|0 ausgefälltes Siliciumdioxid 45 mg
Magnesiumstearat 5 mg
•30264/262

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Patentansprüche:
1. l^-DithIoI-3-thione der allgemeinen Formel
S-S
Hct
R
(D
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