DD220780A5 - Verfahren zur herstellung von 5-subst.-(1,2,4) triazolo (1,5-c) pryimidin-2-aminen - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-stubst.-(1,2,4)Triazolo(1,5-c)pyrimidin-2-aminen, die als Anti-Asthmamittel wirksam sind. Beispielsweise wird zur Herstellung von N-Methyl-5-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-(1,2,4)triazolo(1,5-c)pyrimidin-2-amin 5-(3-(Trifluormethyl)-phenyl)-(1,2,4)triazolo(1,5-c) pyrimidin-2-caetamid mit N,N-Dimethylformamid und Natriumhydroxid verruehrt, bis sich eine Loesung gebildet hat, die mit Jodmethan umgesetzt wird, wodurch sich 2-(N-Acetyl-N-methyl)-amino-5-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-(1,2,4)triazolo(1,5-c)pyrimidin ergibt, das in Tetrahydrofuran und Ethanol geloest und mit Chlorwasserstoffsaeure umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt wird mit Kaliumkarbonat versetzt wodurch man die gewuenschte Verbindung erhaelt.

Description

-3- 2S5 730 4
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-subst.-[1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-'2-aminen der Formel I, welche als Anti-Asthmamittel wirksam sind. , . .
(I)
In der Formel I ist R1 ausgewählt aus der Gruppe Amino, (C1_e)-Acylamino, Alkyl-fC^I-amino und 1-Chlor-2-propanolamino; R2 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus mono- und disubstituiertem Phenyl (wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Trifiuormethyl, Nitro, Chloror, Bromo, Jodo, Alkyl-{Ci_e), Formyl, 1-Alkinyl, Difluormethoxy, Carboxamido, -CON[alkyl-(Ci_ 6»2, -CON(GH2)n (mit η = 2-5) und -COOalkyl-fC,^], p-Methylphenylsulfonylamino, 2-, 3- und 4-Pyridinyl, 3-Alkyl-(C,^)-4-pyridinyl und4-Pyridin-1-oxid, R3 und R4 sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl-(C1-6). Für die Erfindung ist auch eine Reihe von Zwischenprodukten gemäß den Formeln II, III und IV von Interesse, welche in einer Folge von Reaktionen zur Herstellung der Produkte der Formel I verwendet werden.
(II)
In der Formel Il ist R5 ausgewählt aus =0 und dessen tautomerem. R6 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus mono- und disubstituiertem Phenyl (wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Trifiuormethyl, Nitro, Chloro, Bromo, Jodo, AIkVl-(C1-6), Dichlormethyl, Formyl, 1 -Alkinyl, Difluormethoxy, Carboxamido, -CONtalkyl-fC,^)];,, -CON(CH2),, (mit η = 2-"-5) und COOalkyl-(C1^6)] und 3-Pyridinyl. R7 und R8 sind ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff und AlkyMC^).
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Die Verbindung der Formel II, beiderR6für2-Pyridinyl steht, ist von O.Kirinoetal. in Agric. Biol, Chem., 41,1093(1977) beschrieben.
TT
Gl
(III)
In der Formel III haben R6, R7 und R8 die gleiche Bedeutung wie bei Formel II. Die Verbindung, bei der R6 = 4-Pyridinyl ist und R7 für Wasserstoff steht, ist bekannt aus G. Y. Lesher et al., J. Med. Chem., 25,837 (1982).
NHHIL
(IV)
In der Formel IV ist R6 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus mono- und disubstituiertem Phenyl (wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Nitro, Alkyl-fC,^), Dichlormethyl, Formyl, Difluormethoxy, Carboxamido, -CÖNlalkyMC^Hj, -CON(CH2In (mit η = 2-5) und — COOalkyl-(C1_6)]. R7 und R8 sind ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl-fC^). Die Verbindungen der Formel IV, bei denen R6 für Phenyl steht, das durch Trifiuormethyl, Halogen oder Alkoxy substituiert ist, und R7 und R8 für Wasserstoff stehen, sind bekannt aus der US-PS 4269980.
-4- 265 730
Ziel der Erfindung
Mit der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung verbesserter Anti-Asthmamittel bereitgestellt werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung ,
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Die Produkte der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden Fließschemata hergestellt werden.
Fließschema I
HH2-O-HH.HOi
O0O
POCL3
ΝΗ2ΝΗ2Ή2Ο
BrCN
NaOCH=O-COOC OI
(7)
C2H5OCH=OHCOOC2H5 HC=CCOOC2H5 or
(4)
Il
U)
Gemäß dem obigen Fließschema wird ein substituiertes Nitril (A = -CH =) oder Pyridinylnitril (wobei Afür;-N= steht und an den Positionen 2,3 oder 4 stehen kann), wobei R7 für Trifluormethyl, Nitro, Chloro, Bromo, Jodo, AlkyMC,^), -CON[alkyl-(C,. 6) I2, <->/^kw<->ii ι /—:J—_o c\ r>nnaiUii.ir \ Cnrmwi n/)or nKliinrmatliAvucfoht Ml in einem I nsiinnsmittnlnnmisrh ans
-5- 265 730 4
Methanol und Ether bei O0C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und 12 bis 48 Stunden bei 00C aufbewahrt. Dabei wird (2) erhalten, welches anschließend in absolutem Ethanol bei O0C aufgelöst, mit Ammoniakgas gesättigt und 48 bis 288 Stunden bei 00C aufbewahrt wird, wobei man (3) erhält. Die Verbindungen (3) werden anschließend mit einer Base in Chloroform neutralisiert. Auf diese Weise wird die freie Base erhalten, welche nach Konzentration im Vakuum in absolutem Ethanol aufgelöst und mit Ethyl-3-ethoxy-2-propenoat, Ethylformylpropionat — Natriumsalz, Ethylformylpropiolat, Ethylformylacetat-natriumsalz oder Ethylalkanoylacetat am Rückfluß einige Tage umgesetzt wird. Man erhalt (4), woboi R;, und R4 für Niodoialkyl (C|_ü) stehen, X für -Ο oder dessen Tautomeres steht und A und R7 die oben angegebene Bedeutung haben. Die Pyrimidinole oder Pyrimidinone (4) werden nachfolgend mit Phosphoroxychlorid 1 bis 24 Stunden unter Erwärmung umgesetzt, über Eis gegpssen, gesammelt und umkristallisiert, wobei man (5) erhält. Die Verbindungen (5) werden in Methanol aufgelöst und mit Hydrazinhydrat 1 bis 4 Stunden unter Erhitzen umgesetzt und anschließend abgekühlt. Man erhält die Hydrazin-Zwischenprodukte (6). Die Hydrazine (6) werden in Methanol aufgelöst und mit Cyanogenbromid am Rückfluß einige Stunden umgesetzt, um die Produkte (7) zu erhalten, bei denen R2, R3 und R4 die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben.
Fließschema Il
HCOCH3
HCOCH3
6 265 730
"Gemäß dem Fließschema Il wird die Nitroverbindung (8) mit Essigsäureanhydrid acetyliert, um (9) zu erhalten, welches nachfolgendmitWasserstoff unter Einsatz eines Katalysators, wie Palladium, reduziert wird, um das Aminoamid (10) zu erhalten. Die Umsetzung von (10) mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridiri liefert (11), welches anschließend hydrolysiert wird, z. B. unter • Verwendung von 1N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan. Man erhält (12), wobei R9 für Wasserstoff oder Niederalkyl-(C1H5) steht.
Fließschema III
Br
(CH3)3SiC=CH Pd(00CCH3)2
(13)
(.15)
(14)
K2CO3
CH3OH
Wie aus Fließschema III hervorgeht, wird 5-(3-Bromphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amin (13) in die Verbindung (14) überführt, und zwar unter Einsatz von Ethinyl-trimethylsilan, Palladium(ll)-acetat und Triethylphosphin, gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppe unter Verwendung von Kaliumcarbonat.
-7- 265 730
Fließschema IV
(16)
(CH3COO)2O
NHCOCH3
(17)
NaH RnX
NRnCOCH3
(19)
(18)
NHCH2CH-CH2
HCl
OH
NHCH2CHCH2Cl
020)
(21)
Gemäß Fließschema IV wird die Verbindung (16), bei der R10 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, Nitro, Chloro, Bromo, Jodo oder Alkyl-fC^), acetyliert, um (17) zu erhalten. Diese Verbindung wird anschließend mit Natriumhydrid behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit einem Alkylierungsmittel R11X, wobei R11 für Alkyl steht und X ein Halogenid ist, oder mit Epichlorhydrin, wobei man (18) erhält. Durch milde Hydrolyse mit verdünnter Säure bei Zimmertemperatür wird die Acetylgruppe entfernt, und man erhält (19), ein 2-subst.-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-c]-pyrimidin. Falls R11 für eine 2,3-Epoxypropylgruppe steht (20), wird mit 6N Chlorwasserstoff der Epoxyring geöffnet, um f2i) »n erhalt=«
8-265 730 4
Fließschema V
CN
C2H5OH
HCl
HO
(22)
NoBH4
H2OH HN=C-OC2H5·HCl HN=C-NH2'HCl
H(OC2H5)2
H (OC2H5)
(23)
(24)
NaOCH=CHCOOCiH5
POCL3
HO
(26)
H(OC2H5J2
(25)
JHNH2
H2OH
(28) BrCN
/ «fc M \
-9- 265 730 4
Im Fließschema V ist die Herstellung von 3-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-yl)-benzaldehyd dargestellt. Im Verlauf der Umwandlung des 3-Cyanobenzaldehyds (22) in den Iminoether (23) wird auch ein Acetal gebildet. Die Umwandlung des Amidins (24) und des Pyrimidine (25) wird nach den vorstehend angegebenen Verfahrensweisen erreicht. Bei der Herstellung des Chlorpyrimidins (26) bildet sich die Alydehyd-Funktionalität zurück. Durch Reduktion erhält man den Alkohol (27), welcher nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Fließschema I in die Verbindung (29) überführt wird. Die Reoxidation von i[29) unter Verwendung von Diethylaminopyridinium-chlorchromat ergibt die Verbindung (30).
Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind in hohem Maß wirksam als anti-asthmatische und antiallergische Mittel. Das wird durch die nachfolgende Beschreibung deutlich.
Der Bronchospasmus von allergischem Asthma ist eine Folge des Freisetzens von Mediatoren, wie Histamin, und langsam reagierenden Substanzen aus Mastzellen. Die Rolle des Mediator-Freisetzens bei der Auslösung eines asthmatischen Anfalls ist vollständig untersucht und dokumentiert worden, siehe z.B. M.Kaliner und K.F.Austen, Bronchial Asthma Mechanismsand Therapeutics, E.B.Weiss, Herausgeber, Little, Brown and Company, Boston, 1976, S. 163; L. M. Lichtenstein, Asthma Physiology, Immünopharmacplogy and Treatment, Second International Symposium, L. M. Lichtenstein und K. F. Austen, Herausgeber, . Acadernic Press, New York, 1979, S. 51; und S.C.Beil et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 14, H.J.Hess, Herausgeber, Academic Press, New York, 1979, S. 51.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden nach dem Verfahren von L. M. Lichtenstein und A-G. Osier, J. Exp. Med., 120, 507-530 (1964), getestet. Bei diesem Verfahren werden Verbindungen hinsichtlich ihrer Fähigkeit bewertet, das Freisetzen eines Mediators (Histamin) aus immunologisch stimulierten Humanbasophilen zu inhibieren.
Reagentien
10 X Konzentrierter Tris-Puffer: Man löst 140,3g Natriumchlorid, 7,45g Kaliumchlorid und 74,5g Trizma-Tris Pre-Set, Reagent Grade, pH 7,6, bei 25°C (Sigma Chemical Co.) in einer ausreichenden Wassermenge, um ein Endvolumen von 21 zu erhalten. .
Humanalbumin: (Sigma Chemical Co.) (30mg/ml).
Calcium- und Magnesium-Grundlösungen: Diese werden mit Calciumchlorid-dihydrat bzw. Magnesiumchlorid-hexahydrat auf 0,075 M bzw. 0,5 M bereitet.
Tris-A-Puffer: Eine 10ml Portion des 10 χ Tris-Puffers und 1,0ml Humanalbumin werden auf 100ml mit Wasser verdünnt.
Tris-ACM-Puffer: EineiOml Portion des 10 x Tris-Puffers, 1,0ml Humanalbumin, 0,8ml Calcium-Grundläsung und 0,2ml Magnesium-Grundlösung werden auf 100ml mit Wasser verdünnt.
Kaninchen-Antihuman IgE: Behring Diagnostika (im allgemeinen eingesetzt mit 10/xg Protein/ml Endkonzentration).
Hausstaub-Milbenextrakt (Dermatophagoidesfarinae): Stärke 1:100 (Gew./Vol.) allergenischer Extrakt, Hollister-Stier Labs.
Dieser wird im allgemeinen im Verhältnis 1:1000 bis 1:10000 verdünnt (wobei die Ampulle als Grundlösung angesehen wird).
Andere Allergene: Intradermale Lösungen oder intramuskuläre Präparationen zur Hyposensitivierung, Hollister-Stier Labs. Die
verwendete Endkonzentration ist in der Größenordnung von 1 PNU/ml. ,
Abtrennung der Leukozyten aus menschlichem Blut und Reaktionsauslösung
Unter Verwendung vori vier 20ml heparinisierten Rohren werden 80ml Blut bei Patienten entnommen, die gegenüber Anti-lgE, Ragweed-Antigen oder anderen spezifischen Allergenen bekanntermaßen mit einem Freisetzen von Histamin reagieren. Diese 80ml Blut werden mit 20ml Salzlösung vermischt, welche 0,6g Dextrose und 1,2g Dextran enthält. Das Blut wird bei ~
Zimmertemperatur in zwei 50ml Polycarbonat-Zentrifugenrphre sedimentieren lassen, bis sich eine scharfe Grenzfläche zwischen den roten Zellen und dem Plasma entwickelt hat (60 bis 90 Minuten). Die (obere) Plasmaschicht jedes Rohrs wird mittels einer Pipette entnommen und in jeweils 50ml Polycarbonatrohre überführt. Das Plasma wird 8 Minuten bis 110x g bei 4°C zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird sorgfältig abgegossen, und zwar so vollständig wie möglich, und der Zellknopf wird resuspendiert in 2 bis 3 ml Tris-A-Puffer unter Verwendung einer silikonisierten Pasteur-Pipette. Die Resuspension wird durchgeführt, indem man die Flüssigeit vorsichtig in die Pipette hineinzieht und wieder herausläßt, wobei die Spitze unterhalb des Flüssigkeitsspiegels gehalten wird, bis eine gleichmäßige Suspension der Zellen erhalten wird. Anschließend wird eine ausreichende Menge Tris-A-Puffer zugesetzt, um das Volumen im Rohr auf etwa 45ml zu bringen; das Rohr wird dann bei 10Ox g während 8 min bei 4°C zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird abgegossen und der Zellknopf auf die oben beschriebene Weise resuspendiert und zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird abgegossen und der Zellknöpf in 2 bis 3 ml Tris-ACM-Puffer suspendiert, um ein ausreichendes Endvolumen zu schaffen, welches die Zugabe zu den Reaktionsrohren erlaubt.
Es werden Reaktionsrohre bereitet, welche Anti-lgE odor Antigene entweder allein odor zusammen mit einer Tostverbinclung in einem Gesamtvolumen von 0,2ml enthalten. Die Rohre werden in ein 37"C-Bad placiert. Die Zellen werden auf 37°C aufgewärmt und häufig geschüttelt, um eine gleichmäßige Suspension zu gewährleisten. Dabei werden 1,0ml aliquote Mengen dem jeweiligen Reaktionsrohr zugesetzt. Die Rohre werden nachfolgend 60min bei 370C inkubiert, wobei man die Rohre alle 15min vorsichtig bewegt, um die Zellen gleichmäßig suspendiert zu halten. Nachdem die Reaktion vollständig ist, werden die Rohre 10min bei 40C und 1500 U/min zentrifugiert, um eine Sedimentation der Zellen zu bewirken. 1 ml Aliquote der überstehenden Flüssigkeit werden in 12 χ 75ml Polyethylen-Rohre überführt und jedem Rohr wird 0,2 ml 8%ige Perchlorsäure zugesetzt. Blindproben und Gesamtproben sind bei jedem Test eingeschlossen. Bei den Blindproben liegen Zellen und alle Reagentien mit Ausnahme von Antigen oder Anti-lgE vor. Die Gesamtproben enthalten 0,24ml 8%ige Perchlorsäure, tynl Zellen und 0,2ml Puffer. Alle Proben werden anschließend zentrifugiert, um das Präzipitat-Protein zu entfernen.
Assay des freigesetzten Histamins durch das automatisierte fluorometrische Verfahren
Dieses automatisierte Verfahren wurde beschrieben von R.P.Siraganian in Anal. Biochem., 57,383 (1974), und J. Immunol. Methods, 7,283 (1975), und beruht auf der manuellen Methode von P. A.Shore et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 217,182 (1959). :
Das automatisierte System besteht aus den folgenden Technicon Autoanalyzer Il-Komponenten: Probengeber IV, Zwei-Geschwindigkeits-Portionierpumpe III, Fluoronephelometer mit einem Engdurchgangs-Primärfilter 7-60 und einem Sekundärfilter 3-74, Registriereinheit und Digitaldrucker. Bei dem verwendeten Verteiler handelt es sich um den von Siraganian (vide supra) beschriebenen mit den folgenden Modifikationen: Der Dialysator ist weggelassen; alle pumpenden Rohre sind durch eine einzige Proportionierpumpe mit großer Kapazität geführt und es wird das zweifache Probenvolumen für die Analvse
-10- 265 730
Die automatisierte Chemie besteht aus den folgenden Schritten: Extraktion aus alkalischer Salzlösung in Butanol, Rückextraktion in verdünnte Chlprwasserstoffsäure durch Addition von Heptan, Reaktion von Histamin mit o-Phthaldialdehyd (OPT) bei hohem pH und Überführung des OPT-Addukts in ein stabiles Fluorophor mit Phosphorsäure. Das Reaktionsprodukt wird anschließend durch das Fluorometer geleitet. Der Maximalausschlag über die gesamte Skala wird auf 50ng Histaminbase eingestellt, bei einer Ansprechempfindlichkeit von etwa 0,5 ng.
Berechnung der Ergebnisse von Histamin-Freisetzungstests
Der Instrurnenten-Blindwert (Waschflüssigkeit) wird von den ng Histamin der jeweiligen Probe subtrahiert. Darin werden die ng Histamin der jeweiligen Probe geteilt durch den Mittelwert von drei Gesamtproben (Zellen, lysiert mit Perchlorsäure), um
die prozentuale Histamin-Ausschüttung zu erhalten. -
Kontrollproben enthalten Antigen, jedoch keine Testverbindung. Blindfoder spontane Ausschüttungs)proben enthalten weder Antigen noch Testverbindung. Der Mittelwert der Blindproben (drei Wiederholungen) wird von der prozentualen Ausschüttung subtrahiert, die für die Kontrollproben und Testverbindüngen erhalten wurde.
Die Mittelwerte für die Kontroll- und Testverbindungsgruppen werden erfaßt und das Ergebnis für eine Testverbiridung wird
ausgedrückt als Prozentwert der Kontrollprobe, und zwar durch die Formel "" . ' . . y
10Ox
% Histamin-Ausschüttung mit Testverbindung % Histamin-Ausschüttung bei Kontrollproben
Die bei unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindung erhaltenen Werte werden zur Berechnung eines ED60-Werts verwendet (die Konzentration in /j-M, welche eine 50%ige Inhibierung der Histamin-Ausschüttung verursacht), und zwar bei linearer Abnahme
Die Ergebnisse dieses Tests bei typischen Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle! Inhibierung der Histamin-Ausschüttung aus immunologisch stimulierten Humanblasophilen
Verbindung
ED50 μΜ
5-(3-Methylphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]-
pyrimidin-2-amin
8-Methyl-5-(3-nitrophenyl)[1,2,4|triäzolo-
[1,5-£|pyrimidin-2-amin
5-[3,5-Bis(trifluoromethyi)phenyl][1,2,4]triazolo[1,5-c.]pyrimidin-2-amin
3-(2-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-cJpyr.imidin-5-yl)-M,£J-dimethylbenzamid
3-(2-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-£]pyrimidin-5-yl)-benzoesäure, Ethylester
4-(2-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-cJpyrimidin-5-yl)-benzoesäure, Ethylester
5-[3-(Dichloromethyl)phenyl][1,2,4]triazolo-[i,5-£]pyrimidin-2-amin
5^(3-Bromophenyl)[3,2,4]triazolo[1,5-£]-
pyrimidin-2-amin
5-[3-(Difluoromethoxy)phenyl][1,2,4]triazolo-[1,5-£]pyrimidin-2-amin
5-(3-Methyl-4-pyridinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-£]-pyrimidin-2-amin
5-[3-(Trifluoromethyl)phenyl][1,2,4]triazolo-[1,5-£]pyrimidin-2-amin
pyrimidin-2-amin
5-(3-Chlorophenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]-
pyrimidin-2-amin
5-(3-Nitrophenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amin
8-Methyi-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl][1,2,4]-
triazolo[1,5-£]pyrimidin-2-amin ;
S-O-PyridinylHi^^ltriazoloir.ö-clpyrimidin-'2-amin
5-(4-Pyridinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c)pyrimidin-έ-amin
5-[3-(Trifluoromethyl)phenyl][1,2,4]triazolo-2-acetamid
N-t8-Methyl-5-(3-nitrophenyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-£]pyrimidin-2-yl]acetamid
N-[8-Methyl-5-[3-[[(4-methylphenyi)sulfonyl]-amino]phenyl][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin- 2-yl]acetamid
N|-Methyl-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl][1,2,4]-
7.8 8.7 0.7
11
11
16 1.2 3.3 3
3.8 2.7
31 4.3 3.8 5.6
49.4
33
20
11
34.4
-11- 265 730
Tabelle I (Fortsetzung) , '. '
Verbindung ; ' ED50 μΜ
3-(-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-jc]pyrimidin-
5-yl)benzaldehyd 0.8
Ö-M-PyridinyOM^/lltriazololXS-cJpyrimidin-
2-amine, pyridine-l-oxid 4.9
i-Chloro-S-tlB-O-ltrifluoromethyDphenyl]- I
[1,2,4ltriazolo[1,5-£]pyrimidin-2-yl]amino]-2- ι
propanol 9.5 ,
' tJ-5-[3-[[(4-Methylphenyl)sulfonyl]amino]phenyl]-
[T,2,4]triazolo[1,5-£]pyrimidin-2-yl]acetamid '1.7
y-l3-(2-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-£]pyrimidin- . )
5-yl)phenyll-4-methylbenzol-sulfonamid 1.5
5-(3-Ethynylphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]- .
pyrimidin-2-amin 14
7-Methyl-5-[3-(trifluormethyl)phenyl][1,2,4]-triazolo[1<5-£]pyrimidin-2-amin 100
Passiver Anaphylaxie-Test
Zum Zeitpunkt -48 h (bezogen auf die Antigen-Belastung zum Zeitpunkt 0) werden 2 ml Salzlösung, enthaltend 0,2 bis 0,05 IgH-Hyperimmunserum (Abhängigkeit von der eingesetzten Antikörper-Charge), intraperitoneal (i.p.) injiziert bei 250 bis 300g schweren, weiblichen Meerschweinchen vom Hartley-Stamm. 1 h vor der Belastung wird die Testverbindung zehn Tieren oral verabreicht, und zwar mit 4ml/kg einer Suspension in 0,5% Carboxymethylcellulose. Die Standarddosis beträgt 50mg/kg. / Zehn Kontrolltiere erhalten lediglich das Vehikel allein. Die Belastung besteht in einer intravenösen Injektion von 0,25 bis 2,0mg Ovalbumin in 1 ml Salzlösung. Die Zeitspanne bis zum ersten beobachtbaren Symptom von Anaphylaxie (dabei handelt es sich normalerweise um ein Kratzen der Nase) sowie die Zeitspanne bis zum Verlust des Aufrichtreflexes werden bei jedem Tier aufgezeichnet. 30 min nach der Belastung wird die Anzahl von verendeten und lebenden Tieren ebenfalls festgestellt. v-Die behandelten und Kontrollgruppen werden verglichen, und zwar nach einem Mann-Whitney-Summenbewertungstest hinsichtlich der Zeitspannen bis zum Auftreten von Symptomen und der Zeitspannen bis zürn Kollaps. Zusätzlich wird ein Fisher-Exakttest durchgeführt hinsichtlich der Anzahl von kollabierten gegenüber nichtkollabierten Versuchstieren bei der Kontrollgruppe bzw. behandelten Gruppe. Falls der Fisher-Test zu einem signifikanten Ergebnis führt, wird die Verbindung als aktiv angesehen. Falls der Summenbewertungstest signifikant ist, wird die Verbindung als schwach aktiv angesehen. Die Ergebnisse der vorstehenden beschriebenen Tests mit 5-(2-Pyridinyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amin zeigten, daß diese Verbindung aktiv ist
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als anti-asthmatische Mittel bei Säugetieren wirksam, wenn sie in Mengen verabreicht werden, die im Bereich von etwa 0,1 bis 100mg/kg Körpergewicht/Tag liegen. Eine bevorzugte Dosisempfehlung für optimale Ergebnisse könnte von etwa 0,1 mg bis etwa 25mg/kg Körpergewicht/Tag betragen, und es werden derartige Dosiseinheiten eingesetzt, daß eine Gesamtmenge von etwa 7 mg bis etwa 1,8 g des Wirkstoffs einem Patienten von etwa 70kg Körpergewicht innerhalb einer 24-h-Periode verabreicht wird. Diese Dosisempfehlung kann entsprechend eingestellt werden, um die optimale therapeutische Ansprache zu gewährleisten. Beispielsweise können verschiedene aufgeteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann proportional reduziert werden, nach Maßgabe des Fortschreitens der therapeutischen Situation. Ein entschiedener, praktischer Vorteil besteht darin, daß die vorliegenden Wirkstoffe auf beliebige, herkömmliche Weise verabreicht werden können, z.B. auf oralem, intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Weg oder als Aerosol.
Die Wirkstoffe können oral verabreicht werden, z.B. zusammen mit einem inerten Verdünnungsstoff oder zusammen mit einem assimilierbaren, eßbaren Träger. Sie können auch in hart-oder weichschafigen Gelatinekapseln eingeschlossen sein oder sie können zu Tabletten gepreßt sein oder sie können direkt den Nahrungsmitteln einverbleibt sein. Für die orale, therapeutische Verabreichung können diese Wirkstoffe zusammen mit Streckmitteln einverbleibt werden und in Form von zu schluckenden Tabletten, Lutschtabletten, Pillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Suppositorien und dergl. verwendet werden. Derartige Mittel und Präparationen sollten mindestens 0,1% des Wirkstoffs enthalten. Der Prozentgehalt in den Zusammensetzungen und Präparationen kann selbstverständlich variiert werden und kann im allgemeinen zwischen etwa 2% und et wa 60Gew.-% der Einheit betragen. Die Menge des Wirkstoffs in solchen therapeutisch brauchbaren Mitteln ist derart, daß eine zweckentsprechende Dosis erhalten wird. Bevorzugte Mittel oder Präparationen gemäß der vorliegenden Erfindung werden in der Weise hergestellt, daß eine orale Dosiseinheitsform zwischen etwa 5 und 200 mg des Wirkstoffs enthält. f
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergl. können außerdem folgende Komponenten umfassen: ein Bindemittel, wie Gummitragant, Acacia, Maisstärke oder Gelatine; Streckmittel, wie Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergl.; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; sowie einen Süßstoff, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin. Ferner kann ein Geschmacksmittel, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschgeschmack, zugesetzt sein. Falls die Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger enthalten. Es können verschiedene andere Materialien als Beschichtungsmittel zugegen sein, oder um die physikalische Form der Dosiseinheit in anderer Weise zu modifizieren. So können z. B. Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, mit Zucker oder mit beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff, Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und ein Geschmacksmittel, wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten. Selbstverständlich sollten alle bei der Herstellung beliebiger Dosiseinheitsformen eingesetzten Materialien pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen im wesentlichen nicht toxisch sein! Die Wirkstoffe können darüber hinaus Präparationen und Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe einverleibt sein.
-12- 265 730 4
Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung mit der gewünschten Klarheit, Stabilität und Adaptierbarkeit für parenterale Verwendungszwecke werden erhalten, indem man von 0,10 bis 10,0Gew.-% des Wirkstoffs in einem Vehikel auflöst, welches aus einem mehrwertigen, aliphatischen Alkohol oder Mischungen derselben besteht. Speziell bevorzugt sind Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykose. Die Polyethylenglykole bestehen aus einem Gemisch von nicht-flüchtigen, unter Normalbedingungen flüssigen, Polyethylenglykolen, welche sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich Sind und Molekulargewichte von etwa 200 bis 1500 aufweisen. Es können zwar verschiedenste Gemische der zuvor erwähnten, nicht-flüchtigen Polyethylenglykole eingesetzt werden, bevorzugt ist jedoch die Verwendung einer Mischung mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von etwa 200 bis etwa 400.
Zusätzlich zu dem Wirkstoff können die parenteralen Lösungen verschiedene Konservierungsstoffe enthalten, die eingesetzt werden^ um bakterielle und fungale Verunreinigungen zu verhindern. Derartige Konservierungsstoffe sind z. B. Myristyl-ypicoliniumchlorid, Phenylquecksilber(ll)-nitrat, Benzalkoniumchlorid, Phenethylalkohol, p-Chlorphenyl-a-glycerinether, Methyl- und Pröpylparabene und Thimerosal. Aus praktischen Gesichtspunkten ist es ebenfalls von Vorteil, Antioxidantien einzusetzen. Geeignete Antioxidantien umfassen z. B. Natriumbisulfit, Natrium-m-bisulfit und Natrium-formaldehyd-sulfoxylat. Im allgemeinen werden etwa 0,05 bis etwa 0,2%ige Konzentrationen des Antioxidans eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Inhalieren verabreicht werden, wobei herkömmliche Aerosol-Formulierungen zur Anwendung kommen.
Ausführungsbeispiele - -
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 3-Cyano-N,N-dimethylbenzamid
Eine Mischung aus 85,22g m-Cyanobenzoesäure, 400ml Toluol, 4,48ml (4,23g) Ν,Ν-Dimethylformamid und 44,4ml (72,3g) Thionylchlorid wird 2 h auf einem Dampfbad mäßig erhitzt, wobei Schwefeldioxyd und Chlorwasserstoff austreten. Die Reaktjohslösung wird in einem Eisbad gekühlt und vorsichtig portionsweise über einen Zeitraum von 1h zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 250ml 40% wäßrigem Diethylamin und 100ml Wasser gegeben. Von Zeit zu Zeit werden 2 bis 3ml konzentrierte, wäßrige Kaliumhydroxidlösung zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch einige Stunden gerührt, dann werden die Schichten getrennt und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen. Nachdem die organische Schicht bis zur Trockne eingedampft wurde, wird der Rückstand aus 300ml Ethanol, welches Aktivkohle enthält, umkristallisiert. Man erhält 68,5g der angestrebten Verbindung in Form weißer Kristalle, Fp.85 bis 880C.
Beispiel 2
3-(DifIuormethoxy (-benzaldehyd
Es wird eine Lösung bereitet aus 200g 3-Hydroxybenzaldehyd in 1350 ml 2-Propanol und 510 ml Wasser. In die Lösung wird während 5min Chlordifluormethan eingesprudelt. Gleichzeitig wird eine Lösung von 71,2g Natriumhydroxid in 172ml Wasser über einen Zeitraum von 5min zugesetzt. Nachdem das Gas weitere 2 h eingesprudelt wurde, wird das Reaktionsgemisch 2 Tage stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Präzipitat mit 250 ml 2-Propanol gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird im Vakuum auf 700ml konzentriert und mit 800ml 1N Natriumhydroxid behandelt. Das Produkt wird in Ether extrahiert, mit Wasser zurückgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem rötlichen Öl konzentriert. Durch Destillation dieses Öls erhält man 61 g der angestrebten Verbindung als klare Flüssigkeit, Kp. 65 bis ί 70°C/0,4mmHg.
Beispiel 3 -
3-(Dif!uormethoxy)-benzaldehyd-oxim
Eine 2,0g Portion Hydroxylamin-hydrochlorid wird in 12 ml Wasser aufgelöst und es werden 8ml 5N Natriumhydroxid zugesetzt. Eine 1 ,Og Portion 3-(Difluormethoxy)-benzaldehyd wird zugegeben, gefolgt von genügend Ethanol, um eine Lösung zu erhalten. Nach lOminütigem Refluxieren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand in 10ml Wasser aufgenommen. Der pH wird mit Chlorwasserstoffsäure auf 4 eingestellt und dann wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält die angestrebte Verbindung als Öl.
Beispiel 4 3-(Difluormethoxy)-benzonitril
Eine Lösung von 4,95g 3-(Difluormethoxy)-benzaldehydoxim in 50ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 4,30g N,N-Carbonyldiimidazol behandelt. Nachdem das Aufschäumen nachgelassen hat, wird die Reaktionslösung über Nachtstehengelassen und dann im Vakuum konzentriert/Der Rückstand wird in 75ml Wasser aufgenommen und der pH mit Chlorwasserstoffsäure auf 4 eingestellt. Das Nitril wird in Ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält ein gelbes Öl, welches bei Destillation 2,45g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl ergibt, Kp.73 bis 750C/ 0,3mmHg. .
Beispiel 5
3-(N,N-0imethylamido)-benzimidamid, Hydrochloric!
Nach der Pinner-Reaktion [A.Pinner und F.KIein, Ber., 10,1889 (1877)] werden Amidine hergestellt und allgemein als Rohprodukte bei weiteren Umsetzungen eingesetzt.
Eine Lösung von 80,8g N,N-Dimethyl-3-cyanobenzamid in 700ml Ethanol wird mit Chlorwasserstoffgas bei 0°C gesättigt. Nach Stehenlassen über Nacht bei 0°C wird die klare Lösung im Wasserstrahlvakuum bei 50 bis 60"C konzentriert. Das zurückbleibend«
Öl wird in 50QmI Ethanol gelöst und mit Ammoniak bei 00C gesättigt. Nach dem Stehenlassen über Nacht beLO'C wird das Gemisch filtriert gnd das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende Amidin wird bei weiteren Reaktionen ohne
weitere Reinigung eingesetzt. ,
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 5 und der angegebenen Ausgangsmaterialien werden die Verbindungen der Beispiele 6 bis 8 hergestellt, die in Tabelle Il angegeben sind.
-13- 265 730 4
Tabelle II Beispiel
Ausgangsmaterial
Verbindung
Fp., 0C
3,5-Ditrifluoromethyl-
benzonitril
3-Cyanobenzaldehyd
3-Difluoromethoxybenzonitril
3,5-Ditrifluoromethylbenzamidin-hydrochlorid 3-Diethoxymethylbenzamidin-hydrochlorid 3-Difluoromethoxybenzamidin-hydrochlorid
124-128
Beispiel 9
2-Methyl-4-pyridincarboximidamid, Hydrochlorid
Eine 17,2g Portion 4-Cyano-2-picolin [E.Ochiai und I.Suzuki, Pharm. Bull. (Japan), 2,147 (1954)]wird in 150ml Methanol gelöst. Man gibt 756mg Natriummethoxid zu und rührt die Mischung über Nacht. Eine 7,9g Portion Ammoniumchlorid wird zugesetzt und die Mischung am Rückfluß erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, und man erhält 15g der gewünschten Verbindung, Fp. 168 bis 178°C. ..',·
Beispiel 10 2-(3-Tolyl)-4-pyrimidinol
Eine 92,3g Portion 3-Methylbenzamidin-hydrochlorid [J.B.Ekeley et al., J.Am.Chem.Soc, 57,381 (1935)] wird 1/2h mit 200ml 5N Natriumhydroxid und 400ml Chloroform gerührt. Nach vollständiger Auflösung wird die Chloroformschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit 50 ml Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 69,3g freies Benzamidin. Dieses Benzamidin wird in 11 absolutem Ethanol aufgenommen. Es werden 71,6g Ethylformylacetat-natriumsalz zugesetzt und das Gemisch wird 3 Tage refluxiert. Nach dem Abkühlen wird das Ethanol abgedampft und der Rückstand in 11 Wasser aufgelöst und filtriert. Der pH des Fi It rats wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf 6 eingestellt. Der Feststoff wird gesammelt und getrocknet. Man erhält 59,1 g des gewünschten Zwischenproduktes in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 148 bis 149,5°C. Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 10 und Einsatz der angegebenen Ausgangsmaterialien, von denen einige Literaturverbindungen und/oder im Handel erhältliche Verbindungen sind, sowie der angegebenen Reaktanten werden die Zwischenprodukte der Beispiele 11 bis 23 erhalten, die in Tabelle III aufgeführt sind.
Tabelle III Ausgangsmaterial Reaktant - Zwischenprodukt - Fp., "C ι
Beispiel 3-Nitrobenzamid Ethyl formylpro- 5-Methyl-2-(3-nitrophen- 320-232
11 pionat, Natrium yl)-4(3H)-pyrimidinol
salz
Beisp. 6 Ethyl formylpro- 2-(3,5-Ditrifluoromethyl- 231-232
12 pionat, Natrium phenyl)-4(3H)-pyrimidin-
salz on
Beisp. 5 Ethyl propiolat 2-(N,N-Dimethylamidophen- ' 163-165
13 yl)-4(3H)-pyrimidinon
ß-Ethoxycarbonyl- Ethylpropiolat 2-(4-Ethoxycarbonylphen- 270-320
15 benzamidin yl)-4(3H)-pyrimidinon (Zers.) ,
Beisp. 7 Ethyl formylace- 2-(3-Diethoxymethylphen- 126-128
16 tat, Natrium yl)-4(3H)-pyrimidinon
salz
3-Bromobenzami- Ethylpropiolat 2-(3-Bromophenyl)-4(3H)- ' 207-208
17 din-hydrochlorid pyrimidinon .
Beisp. 8 Ethyl formylace- "2-(3-Difluoromethoxyphen- 187-189
18 , tat, sodium cal yl)-4(3H)-pyrimidinol
Beisp. 9 aal Ethyl formylace- 2-(3-Methyl-4-pyridinyl)- 186-189
19 tat, Natriumsalz 4(1H)-pyrimidinon
m-Nitrobenzami- Ethyl formylace- 2-(3-Nitrophenyl)-4(3H>
20 din-hydrochlorid tat, Natriumsalz pyrimidionen
3-Pyridinylben- Ethyl formylpro- 2-(3-Pyridinyl)-4- 188-191
21 zamidin pionat, Natriumsalz pyrimidinol
3-Trifluorometh- Ethyl formylpro- 5-Methyl-2-[3-(trifluoro- 210-212
22 ylbenzamidin pionat, Natriumsalz methyl)phenyl]-4(1H)-
hydrdchlorid pyrimidinon
,- 3-Trifiuorometh- Ethyl acetoace- 6-Methyl-2-[3-(trifluoro- 211-217
23 ylbenzamidin- tat methyl)phenyl]-4(3H)-
hydrochlorid pyrimidinon
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Beispiel 24 4-Chlor-2-(3-tolyl)-pyrimidin
Eine 23,91 g Portion 2-(3-Tolyl)-4-pyrimidinol wird mit 400 ml Phosphoroxychlorid in einem 1-l-Rundkolben vermischt, und zwar unter einem Trocknungsrohr. Das Ganze wird über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Man läßt das Gemisch abkühlen und gießt es anschließend über 21 Eis. Der resultierende Feststoff wird gesammelt, mit 50ml Ether gewaschen, getrocknet und aus 100ml Ethanol umkristallisiert. Man erhält 16,23g des gewünschten Zwischenproduktes, Fp.74 bis 75°C. Unter Anwendung der Verfahrensweise des Beispiels 24 und Einsatz der angegebenen Vorläufer werden die Zwischenprodukte der Beispiele 25 bis 37 erhalten, die in Tabelle IV zusammengestellt sind.
Tabelle IV Vorläufer Zwischenprodukt Il Fp., 0C i ·
Beispiel Beispiel 11 4-Chloro-5-methyl-2-(3-nitro- 160-162 Ol , J ,
25 phenyll-pyrimidin
Beispiel 12 4-Chloro-2-(3,5-ditrifluoro- 24-26 87-89
26 ( methylphenyl)-pyrimidin
Beispiel 13 4-Chloro-2-(N,N-dimethylamido- 94-96.5
27 ; y.\: ; phenyU-pyrimidin
Beispiele 4-Chloro-2-(3-ethoxycarbonyl- 125-126.5
28 phenyO-pyrimidin
Beispiel 15 4-Chloro-2-(4-ethoxycarbonyl- 54-55
29; v\ ;·. phenyO-pyrimidin
Beispiel 17 4-Chloro-2-(3-bromophenyl)- 89-90
30 pyrimidin
Beispiel 18 4-Chloro-2-(3-difluoromethoxy- 98-100.5
31 : phenyD-pyrimidin
Beispiel 19 4-Chloro-2-(3-methyl-4-pyri- 156-158
32 ' · ' ..'.' . ' dinyl)-pyrimidin
Beispiel 22 4-Chloro-5-methyl-2-[3-tri- 87-89
33-vj;;.//:· fluoromethyDphenylJ-pyrimidin
Beispiel 20 4-Chloro-2-(3-nitrophenyD- 87-89
34 : : ; pyrimidin
2-(2<Pyridinyl)- 4-Chloro-2-(2-pyridinyl)- 59-61
35" '"'"' ' ' ',: 4-pyrimidinol pyrimidin
Beispiel 21 4-Chloro-2-(3-pyridinyl)-
36 pyrimidin
Beispiel 23 4-Chloro-6-methyl-2-[3-(tri-
37 fluoromethyOphenyl]-
pyrimidin
Beispiel 38
3-{4-Chlor-2-pyrimidinyl)-benzaldehyd und . 4-Chlor-2-(3-dichlormethylphenyl)-pyrimidin
Eine 5,3g Portion 2-(3-Diethoxymethylphenyl)-4(3H)-pyrimidinoh und 30ml Phosphoroxychlorid werden über Nacht auf dem Dampfbad erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und durch ein Kissen aus wäßrigem Magnesiumsilikat geleitet. Beim Eindampfen des Filtrats bleiben 3,1 g eines Rückstands zurück, der laut TLC (Chloroform-Silikagel) zwei Flecken erzeugt. Durch Verreiben des Rückstands mit Ether erhält man 0,4g (3-(4-Chlor-2-pyriniidinyl)-benzaldehyd, Fp. 136 bis 138°C (der langsamerwandernde Fleck), welcher durch Analyse, protonenmagnetische Resonanz und IR identifiziert wurde.
Das etherlösliche Material wird im Vakuum konzentriert und zusammen mit 30ml Phosphoroxychlorid über Nacht refluxiert. Anschließend wird die obige Behandlung durchgeführt, wobei man 3g Kristalle, Fp.46 bis 48°C, erhält, die durch Analyse, PMR und IR als4-Chlor-2-(3-dichlormethylphenyl)-pyrimidin identifiziert wurden.
Beispiel 39 3-(4-Chlor-2-pyrimidinyl)-benzol-methanol
Eine 1,0g Portion 3-(4-Chlor-2-pyrimidinyl)-benzaldehyd wird in 230ml 2-Propanol gelöst und 0,32g frisch gemahlene Natriumborhydrid-Pellets werden zugesetzt. Nach 3stündigem Rühren bei 50 bis 600C in einem Wasserbad wird das überschüssige Reduktionsmittel mit 6N Chlorwasserstoffsäure zerstört. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man erhält 1,1 g des gewünschten Zwischenprodukts als "farbloses Öl.
Beispiel 40 4-Hydrazino-2-(3-tolyl)-pyrimidin
Eine 15,6g Portion 4-Chlor-2-(3-tolyl)-pyrirnidin in 400ml Methanol wird zum Sieden erhitzt. Eine 190ml Portion Hydrazinhydrat wird dann zugesetzt und die Lösung erhitzt und 2h gerührt. Anschließend läßt man über Nacht abkühlen. Das Gemisch wird mit 200ml Wasser verdünnt und in einem Eisbad gekühlt. Der resultierende Feststoff wird gesammelt und aus 150 ml Ethanol iiml/nctiillicihrt Mon arhält Q Qn rloc nDMiiinechtan 7M/icrhannrnHliktc Fn 1f)9 hi«
-15- 265 730 4
Tabelle V Vorläufer Zwischenprodukt Fp., °C
Beispiel Beispiel 25 4-Hydrazino-5-methyl-2-(3-nitrophenyl)- 204-206
41 pyrimidin·
Beispiel 26 4-Hydrazino-2-(3,5-ditrifluoromethylphenyl)- 111-112
42 pyrimidin
Beispiel 27 4-Hydrazino-2-(N.,N -dimethylamidophenyl)- 165-167.5
43 pyrimidin
Beispiel 28 4-Hydrazino-2-(3-ethoxycarbonylphenyl)- 170-173
44 pyrimidin
Beispiel 29 4-Hydrazino-2-(4-ethoxycarbonylphenyl)- 161-163
45 pyrimidin
Beispiel 38 4-Hydr<wino-2-(3-dichloromethylphenyl)-
46 , pyriiTiidin
Beispiel 30 4-Hydrazino-2-(3-bromophenyl)-pyrimidin 136-138
47 Beispiel 31 4-Hydrazino-2-(3-difluorornethoxyphenyl)- 73-76.5
48 pyrimidin
Beispiel 32 4-Hydrazino-2-(3-methyl-4-pyridinyl)-
49 pyrimidin
Beispiel 33 4-Hydrazino-5-methyl-2-[3-trifluoromethyl) 193-195
50 phenyl]-pyrimidin
Beispiel 39 3-(4-Hydrazino-2-pyrimidinyl)-benz methanol 154-158
51 Beispiel 34 4-Hydrazino-2-(3-nitrophenyl)-pyrimidin 208-209
52 Beispiel 35 4-ΗγαΓ3ζΐηο-2-{2-ρνπαϊηγΙ)-ργπιηϊαϊη 108-110
53 Beispiel 36 4-Hydrazino-2-(3-pyridinyl)-pyrimidin 107-108
54 4-Chloro-2-(4-pyridinyl)- 4-Hydrazino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin 208-212
55 pyrimidin
Beispiel 37 4-Hydrazino-6-methyl-2-[3-trifluoromethyl) 141-143.5
56 •phenyl]-pyrimidin
Beispiel 57, 5-(3-Methylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amin
eine 2,74g Portion 4-Hydrazino-2-(3-tolyl)-pyrimidin wird in 100ml Methanol gelöst. Anschließend wird eine 1,5g Portion Cyanogenbromid zugesetzt und das Gemisch 3h refluxiert. Anschließend läßt man über Nacht abkühlen. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung wird der Rückstand in einer Mischung von 25ml Chloroform und gesättigtem, wäßrigem Kaliumbicarbonat gerührt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Öl, das sich verfestigt. Es wird anschließend aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert; man erhält 550mg des gewünschten Produkts als hellbraunen Feststoff, Fp. 125 bis 126°C. „
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 57 und Einsatz der angegebenen Zwischenprodukte werden die Produkte der Beispiele 58 bis 75 erhalten, die in Tabelle VI zusammengestellt sind.
Tabelle Vl Beispiel Zwischenprodukt
58 Beispiel 41
59 Beispiel 42
60 Beispiel 43
61. -: ·.'. Beispiel 44
62 Beispiel 45
63 Beispiel 46
64 Beispiel 47
65. Beispiel 48
66 Beispiel 49
67 69 , 4-Hydrazino-2-[3- (trifluoromethyl)phenyl]- pyrimidin 4-Hydrazino-2-(4-fluoro- phenyDpyrimidin 4rHydrazino-2-(3-chloro- phenyDpyrimidin
Produkt
Fp., 0C
8-Methyl-5-(3-nitrophenyD-[1,2,4]triazolo[1,5-£]pyrimidin-2-amin 5-[3,5-Bis(trifluoromethyl)-phenyl] [1,2,4] triazolo[1,5-c]-pyrimidin-2-amin
yl)-N,N-dimethylbenzamid
3-(2-Aminol[1,2,4]triazolo-[1,5-c]pyrimidin-5-yi)benzoesäure, Ethyl ester
4-(2-Aminol[1,2,4]triazolo-[1,5-c]pyr|midin-5-yDbenzoesäure, Ethyl ester
5-[3-(Dichloromethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo [1,5-£]pyrimidin-2-amin
5-(3-Bromophenyl)|1,2,4|-triazolol1,5-£]; pyrimidin-2-amin
5-[3-(Difluoromethoxy)phenyl]-
[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amin 5-(3-Methyl-4-pyridinyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c] pyrimidin-2-amin
5-[3-(Trifluoromethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo [1,5-c]pyrimidin-2-amin
5-(4-Fluorophenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-c] pyrimidin-2-amin
5-(3-Chlorophenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-£] pyrimidin-2-amin
240-242
164-167
213.5-215.5
124.5-127
180.5-181.5
146-148
175-177
115-117
133-134
119-122
215 192-194
-16- 265 730
Tabelle VI ., . .
Beispiel Zwischenprodukt / Produkt Fp.,0C
70 Beispiel 52 5-(3-Nitrophenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-c] 272-276 ,
pyrimidin-2-amin
71 Beispiel 50 8-Methyl-5-[3-(trifluorometh- 179-181
yl)phenyl[1,2,4]triazolo-
[1„5-cJpyrimidin-2-amin
·. · 72 Beispiel 54 5-(3-Pyridinyl)[1,2,4]tria- 228-231
zolo[1,5-c_]pyrimidin-2-amin
73 Beispiel 53 5-(2-Pyridinyl)[1,2,4]tria- 187-189
zolo[1,5-c_]pyrimidin-2-amin
74 Beispiel 55 5-(4-Pyridinyl)[1,2,4]tria-
zolo[1,5-£]pyrimidin-2-amin > 250
' ·. 75.:/ , · Beispiel 56 7-Methyl-5-[3-(trifluoro- 186.5-
methyl)phenyl][1,2,4]triazolo- 189
[1,5-c]pyrimidin-2-amin
Beispiel 76 543-(Trifluormethyl)-phenylH1,2,4]triazolo[1,5-c]-pyrimidin-2-acetamid
Ein Gemisch von 1,0g 5-[3-(Trifluormethyl)^henylH1,2,4]triazoTo[1,5^]pyrimidin-2-amin, 25ml Essigsäureanhydrid und 50ml wasserfreiem Ether wird 5h auf einem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt. Der Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Chloroform umkristallisiert; man erhält 1,02 g Feststoff. Dieser Feststoff wird in warmen Ethylacetat gelost, mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.· Der Rückstand wird aus Petrolether umkristallisiert; man erhält 780mg des gewünschten Produkts, Fp.218 bis 220°C.
Beispiel 77 N-ie-Methyl-SO-nitrophenyll-li^^ltriazoloti.B-clpyrimidin^-yll-acetamid
Eine 12,7g Portion von 8-Methyl-5-(3-nitrophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amin und 306mg 4-Dimethylaminopyridin in 150ml Pyridin-Essigsäureanhydrid (2:1) werden 1h unter Rühren refluxiert. Die Lösung wird gekühlt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100ml Ether aufgeschlämmt und die braunen Kristalle werden gesammelt. Sie werden in 1200ml heißem Ethanol gelöst, filtriert und das Filtrat wird auf 200ml konzentriert und abgekühlt. Die Kristalle werden gesammelt; man erhält 11,3g des gewünschten Produkts, Fp. 245 bis 247°C.
Beispiel 78 N-[8-Methyl-5-[3-[[4-methy IphenyD-sulf onyl]-amino]-phenyl]-[1,2,4]triazolo][1,5-c]pyrimidin-2-yl]-acetamid
Eine 5,0g Portion N-ie-Methyl-S-O-nitrophenyD-ti^^l-triazoloti.S-clpyrimidin^-yll-acetamid in einer Lösung von 20ml Trifluoressigsäure, enthaltend 500mg 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator, wird unter 46Ib. Wasserstoffdruck an einem Parr-Hydriergerät über Nacht geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Dieses Öl wird mij 20ml gesättigter, wäßriger Kaliumcarbonatlösung neutralisiert, mit einem Salz gesättigt und in 100ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase Wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert; man erhält 3,4g N-tö-O-Aminophenyll-e-methyl-ti^^ltriazoloH.S-clpyrimidin^-yU-acetamid. (I Ib = 0,454kg) Eine 282mg Portion der obigen Verbindung und 210mg p-Toluolsulfonylchlorid werden in 100ml Pyridin unter Rühren und Luftabschluß über Nacht aufgelöst. Eine 105mg Portion p-Toluolsulfonylchlorid wird zugesetzt und die Mischung Vih unter einem Trocknungsrohr auf einem Dampfbad erwärmt. Das Gemisch wird abgekühlt, eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und durch ein Kissen aus wäßrigem Magnesiumsilikat geleitet. Das Filtrat wird in Chloroform aufgenommen, mit 0,1 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dieser Rückstand wird aus Ethylacetat-Cyclohexan umkristallisiert; man erhält das angestrebte Produkt in Form weißer Kristalle, Fp. 215 bis 218"C.
Beispiel 79 "''.'
N-Methyl-5-[3-(trifluorinethyl)-phenyl]-[1,2,4]triazolo-[1,5-c]pyrimidin-2-amin
Ein Gemisch aus 8,0g S-O-fTrifluormethyD-phenyll-li^^ltriazololi.S-clpyrimidin^-acetamid, 75ml trockenem N,N-Dimethylformamid und 1,31 g 50%igem Natriumhydrid in Öl wird 1,5h gerührt, bis das Schäumen aufgehört und sich eine Lösung gebildet hat. Eine 3,10ml (7,07g) Portion Jodmethan wird zugesetzt und nach V2h wird das Gemisch 30min auf einem Dampfbad erhitzt, gefolgt von einer Konzentration im Vakuum. Der Rückstand wird zwischen Wasser bei pH8 mit einem Gehalt an Kaiiumbicarbonat und Chloroform verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert; man erhält 4,62 g 2-(N-Acetyl-N-methyl)-amino-5-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin.
Eine 3,35g Portion des obigen Pyrimidins wird in 100ml Tetrahydrofuran und 50ml Ethanol gelöst. Dazu gibt man 4,15ml 6N Chlorwasserstoffsäure und 4,15 ml Wasser. Die Mischung wird eine Woche stehengelassen, mit wäßrigem Kaiiumbicarbonat versetzt und das Gemisch anschließend eingedampft. Der Rückstand wird aus 40ml Ethylacetat kristallisiert; man erhält 1,80g des angestrebten Produkts in Form hellgelber Kristalle erhält, Fp. 117,5 bis 1790C.
ν -17- 265 730
Beispiel 80 3-(2-Aminof!,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-yl)-benzaldehvd
3-(4-Hydrazino-2-pyrimidinyl)-benzolmethanol wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 57 in 3-(2-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-yl)-benzolmethanol überführt. ' ' .
Eine 100mg Portion des obigen Triazolo-Derivats und 700mg frisch hergestelltes Dimethylaminopyridiniumchlorchromat in 100ml Chloroform worden über Nacht gerührt. Eine 700mg Portion des Chromat-Reagens wird zugesetzt und die Mischung 24h gerührt. Die Mischung wird filtriert und der Filterkuchen mehrere Male mit 24% Methanol in Chloroform eluiert. Die Lösungsmittel werden eingedampft; man erhält 50g des angestrebten Produkts als grauen Feststoff, Fp.205 bis 2080C.
Beispiel 81
5-(4-Pyridinyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amin, Pyridin-1-oxid
Eine 212 mg Portion 5-(4-Pyridinyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c)pyrimidin-2-amin wird in 400 ml Dichlormethan gelöst. Man setzt eine 236mg Portion m-Chlorbenzoesäure zu, rührt die Mischung 24h und entfernt unlösliche Bestandteile durch Filtration. Das Filtrat wird auf 20 ml konzentriert und der resultierende, rohe Feststoff gesammelt. Dieser Feststoff wird aus 40 ml absolutem Ehtanol kristallisiert; man erhält 70mg angestrebten Produkts, Fp.274 bis 2770C (Zers.). '
Beispiel 82
Ein Gemisch aus 7,68g B-O-drifluormethyD-phenyll-H^^ltriazolod.B-clpyrimiäin^-acetamid, 75ml N,N-Dimethylformamid und 1,26g 50%iges Natriumhydrid in Öl wird 1,5h gerührt. Eine 2,24ml (2,65g) Portion Epichlorhydrin wird zugesetzt, die Mischung 1 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, dann mit Kaliumbicarbonat auf pH8 kommen lassen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 25ml Methanol aufgenommen, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und durch wäßriges Magnesiumsilikat geleitet. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, der Rückstand in 20 ml Ethylacetat aufgenommen und abgekühlt. Diese Lösung wird der Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen. Die Fraktionen 5 und 6 werden vereinigt und aus 10ml Methanol umkristallisiert; man erhält 1,43g schmutzigweiße Kristalle. Diese Kristalle werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2 ml 6N Chlorwasserstoffsäure behandelt. Nach 3 h wird die Reaktion durch Zugabe von wäßrigem Kaliumbicarbonat und Abstreifen des Tetrahydrofurans gestoppt. Der Rückstand wird in 150 ml Chloroform unter Erwärmen gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, im Vakuum konzentriert und aus Methanol umkristallisiert; man erhält 0,45g des gewünschten Produkts in Form weißer Kristalle, Fp. 141 bis 142°C.
Beispiel 83 N-[5-[3 [W-MethylphenyO-sulfonyll-aminol-phenyll-Ii^^ltriazoloII.B-clpyrimidin^-ylJ-acetamid
Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 78 wird N-fä-tö-NitrophenylHi^ltriazoloII.S-clpyrimidin^-yll-acetamid in N-[5-(3-AminophenyO-ti^^ltriazoloIljö-cl-pyrimidin^-yll-acetamid überführt.
Eine 3,9g Portion der obigen Verbindung wird mit p-Toluolsulfonylchlorid gemäß Beispiel 78 umgesetzt; man erhält 1,95g des angestrebten Produkts in Form beigefarbener Kristalle, Fp.208 bis 2110C.,
Beispiel 84 N-lS-IZ-AininoIl^^ltriazoloti.B-clpyrimidin-B-yD-phenyll^-methylbenzol-sulfonamid Eine 250mg Portion N-[5-[3-[t(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-amino]-phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-acetamid wird in 30ml Dioxan gelöst. Eine 15ml Portion 1N Chlorwasserstoffsäure wird zugesetzt, die Mischung 22 h stehengelassen, konzentriert, mit wäßrigem Kaliumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird eingedampft und der Rückstand in 1 % Methanol in Chloroform aufgenommen und durch wäßriges Magnesiumsilikat filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat-Cyclohexan kristallisiert; man erhält das gewünschte Produk^ in Form weißer Kristalle, Fp.205 bis 208X; 15mg.
Beispiel85 5-(3-Ethinylphenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amin
Eine Suspension von 2,0g 5-(3-Bromphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amin in 45 ml Triethylamin wird mit Argon gespült und 15min gerührt. Eine 17mg Portion Palladium(ll)-acetat und 34mg Triphenylphosphin werden zugesetzt und anschließend 1,06g Ethinyltrimethylsilan. Die Mischung wird zum Rückfluß erhitzt, dann über Nacht unter Argon stehengelassen, erneut 5h am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Eine 34mg Portion Pa!la<3ium(ll)-acetat, 68mg Triphenylphosphin und 2,12g . l Ethinyltrimethylsilan werden zugesetzt und dieses Gemisch refluxiert man 15 h. Die Mischung wird abgekühlt, verdampft, in 200ml Chloroform aufgenommen, mit 100ml gesättigtem, wäßrigem Kaliumbicarbonat gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem braunen, glasartigen Material eingedampft. Dieses wird in 50ml Methanol aufgenommen und mit 200mg wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Diese Mischung wird abgedichtet, über Nacht gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 100ml Chloroform aufgenommen, mit 50ml verdünntem, wäßrigem Kaliumbicarbonat gewaschen, getrocknet, durch wäßriges Magnesiumsilikat filtriert und eingedampft. Dieser Feststoff wird aus Chloroform-Cyclohexan kristallisiert; man erhält 300mg des gewünschten Produktes, Fp. 170 bis 172°C.
Beispiel 86
-18-265 730
5-(3-JodphenylH1.2,4]triazolo[1,5-c]pyrirnidin-2-arnin
Ein Gemisch von 148g m-Jodbenzosäure, 46,2ml Thionylchlorid und 1300ml Toluol wird unter einem Trocknungsrohr erhitzt. Nach einer halben Stunde ist das Ausgangsmaterial aufgelöst. Das Gemisch wird anschließend eine halbe Stunde refluxiorl und nachfolgend abkühlen gelassen. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die. resultierende gelbe Flüssigkeit wird sofort in 800ml Tetramethylensulfon aufgelöst und es werden 69,2g Sulfamid zugesetzt. Dieses Gemisch wird gerührt und 15Min. bei 1300C erhitzt. Die Reaktionswärme steigert die Temperatur auf 1600C. Nachfolgend wird das Gemisch bei 13O0C 2 Stunden erhitzt und nachfolgend während 48 Stunden abkühlen gelassen. Das Gemisch wird dann zwischen 800ml Äther und 11 Wasser verteilt. Die Ätherschicht wird filtriert und das Filtrat wird viermal mit Wasser gewaschen. Nachfolgend wird das Filtrat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die resultierende braune Flüssigkeit wird in einer Kugelrohrapparatur (90-95"C) destilliert, wobei man 112g 3-Jodbenzonitril als farblose Flüssigkeit erhält, die beim Stehenlassen kristallisiert. Ein Gemisch aus 110,6g 3-Jodbenzonitril, 29,4ml Methanol und 1300 ml Äther wird auf 5°C in einem Eisbad gekühlt und Chlorwasserstoffgas wird in die Lösung eingeleitet, und zwar unter heftigem Rühren während 3,5 Stunden. Das Gemisch wird anschließend über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt und die resultierenden Kristalle werden gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Diese Kristalle werden in 1300 ml Äthanol aufgelöst, auf 50C in, einem Eisbad abgekühlt und es wird während 1,5 Stunden Ammoniakgas durch die Lösung geleitet. Das Gemisch wird 3 Tage gekühlt, anschließend filtriert und das Äthanol wird bei 45°C abgedampft, wobei ein Gummi zurückbleibt. Dieses Gummi wird zweimal mit 100ml Äther verrieben, wobei man 128g 3-Jodbenzamidinhydrochlorid erhält. Diese 128g werden anschließend mit Äthylpropionat in äthanolichem Kaliumhydroxid unter Erhitzen während 2 Stunden umgesetzt und anschließend läßt man über Nacht unter Rühren abkühlen. Das Lösungsmittel wird bei 5O0C abgedampft, wobei man ein Gummi erhält. Dieses Gummi wird mit 800ml Wasser und 200ml Äther verrieben. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 6n-Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 angesäuert und der resultierende Feststoff wird gesammelt, wobei man 2-(3-Jodphenyl)-4-(1H)-pyrimidon erhält.
Eine 32,9g Portion des 2-(3-Jodphenyl)-4(1H)-pydrimidon wird in 123ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden gerührt und refluxiert. Anschließend läßt man über Nacht abkühlen und dampft das Lösungsmittel bei 55°C ab. Der Rückstand wird in 400 ml ' Chloroform suspendiert. Anschließend wird eingedampft. Dieser Rückstand wird in 300 ml Chloroform aufgenommen, filtriert und zweimal mit 75 ml Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird mit den Waschlösungen vereinigt und das Ganze wird eingedampft, wobei man 4-Chlor-2-(3-jodphenyl)-pyrimidin erhält.
Ein Gemisch von 20,7g 4-Chlor-2-(3-jodphenyl)-pyrimidin, 140ml Wasser und 80 ml Hydrazinhydrat wird in einem Dampfbad erhitzt, um eine Lösung zu erhalten. Anschließend wird das Ganze eine halbe Stunde refluxiert und über Nacht abkühlen lassen. Die resultierenden Kristalle werden gesammelt mit Methanol: Wasser (1:1) gewaschen und getrocknet. Man erhält 4-Hydrazino-2-(3-jodphenyl)-pyrimidin.
Eine 15,6g Portion 4-Hydrazino-2-(3-jodphenyl)-pyrimidin wird in 260ml Methanol gerührt und es werden 7,95g Cyanogenbromid zugesetzt. Dieses Gemisch wird 2 Stunden refluxiert, über Nacht abgekühlt und anschließend mit 75 ml gesättigtem wässrigem Kaliumcarbonat versetzt. Das Methanol wird abgedampt und der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Filtrat wird eingedampt. Man erhält nach Umkristallisation aus Methanol 6,55g des angestrebten Produkts in Form weißer Kristalle, Festpunkt 179-1810C.

Claims (2)

  1. -1- 265 730 4
    Erfindungsanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    wobei R2 für mono- oder disubstituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten Trifluormethyl, Nitro, Chloro, Bromo, Jodo,
    AlkylrlC,,«), Formyl, i-AlkinyLDifluormethoxy.Carboxamido.-CONIalkyl-iC^llj.-CONiCHjlnfmitn = 2-5)oder-COOalkyl-(C1_ e) sind, oder für p-Methylphenylsulfönylamino, für 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, für S-AlkyMC^M-pyridinyl oder C4-Pyridin-1-oxid
    steht; und wobei R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl-fC,^), dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Nitril (falls Afür-CH= steht) oder Pyridinylnitril (falls Afür-N= steht und an der2-, 3-oder4-Position vorliegt) der folgenden Formel . .
    wobei R7 für Trifluormethyl, rjlitro, Chloro, Bromo, Jodo, Alkyl-fC,^), -CONtalkyKC,^)];,, -CON(CH2)n (mit η = 2-5), -COOalkyl-(C1^), Formyl oder Difluormethoxy steht, in einem Lösungsmittelgemisch aus' Methanol und Ether bei 0°C auflöst, gefolgt von
    einer Sättigung mit Chlorwasserstoff und einer Lagerung bei OX während 12 bis 48 Stunden, um eine Verbindung der
    Formel ι
    : C2H5O-C=UH.HCl
    zu erhalten, welche anschließend in absolutem Ethanol bei 0°C aufgelöst wird, mit Ammoniakgas gesättigt wird und bei 0"C 48 bis 288 Stunden gelagert wird, um eine Verbindung der folgenden Formel zu erhalten
    ,HCl
  2. -2- 265 730
    weiche anschließend in die freie Base überführt wird, indem man in Chloroform mit einem Gehalt einer Base auflöst, konzentriert, in absolutem Ethanol auflöst und mit einer der folgenden Verbindungen umsetzt: Ethyl-3-ethoxy-2-propenoat, Ethylformylpropionat-Natriumsalz, Ethylpropiolt, Ethylformylacetat-Natriumsalz oder Ethylalkanoylacetat, und zwar am Rückfluß während mehrerer Tage, um Verbindungen der folgenden Formel zu erhalten:
    wobei R3 und R4 für Wasserstoff oder Niederalkyl-fC,^) stehen, X für = 0 öder dessen Tautömeres steht und R7die oben beschriebene Bedeutung hat, diese Verbindungen nachfolgend mit PhoSphoroxychlorid unter Erwärmen während 1 bis 24 Stunden umsetzt, über Eis gießt, isoliert und umkristallisiert, um Verbindungen der folgenden Formel zu erhalten
    welche nachfolgend in Methanol aufgelöst und 1 bis 4 Stunden mit Hydrazin hy d rat unter Erhitzen umgesetzt, dann abgekühlt werden, wobei Hydrazin-Zwischenprodukte der folgenden Formel erhalten werden ; ;
    welche dann in lyiethanol aufgelöst und mitCyanogenbromid mehrere Stunden Unter Rückflußbedihgungen umgesetzt werden, wobei man die erfindungsgemäßen Produkte erhält. i
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