DE2333603A1 - Neue derivate von dipyrazolopyridinen und ihre salze - Google Patents

Description

2333103

Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München

Beschreibung

zur
Patentanmeldung

"Neue Derivate von Dipyrazolopyridinen und ihre Salze"

Die Erfindung betrifft neue Derivate von Dipyrazolo(3,4-b:3',4'-d)-pyridine und ihre Salzen geeignete Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und solche Verbindungen enthaltenden therapeutischen Mittel. Die neuen Verbindungen besitzen eine das Zentralnervensystem beruhigende Wirkung und sie erhöhen die intrazellulare Konzentration von Adenosin-3¹,5^f-cyclomonophosphat.

Die neuen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

(D

R.

worin R₁ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, Cycloniedrigalkyl oder eines der folgenden Heterocycloniedrigalkyle, nämlich Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl; R₂ Wasserstoff,oder Niedrigalkyl;

S /η? JtL-M se /ic

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R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, Niedrigalkynoyl, Halogenniedrigalkynoyl, Benzoyl, mit ein oder zwei Halogen-, Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppen substituiertes Benzoyl, Di- (niedrigalkyl)amino-niedrigalkyl, Niedrigalkansulfonyl, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl;

R₄ Wasserstoff, Niedrigalkoxy, Phenoxy, Phenylniedrigalkoxy, Amino. Niedrigalkyl, Phenyl oder ein mit ein oder zwei Halogen-, Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxy-Gruppen substituiertes Phenyl

R₅ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, sowie physiologisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

Vorzugsweise besitzt R₁ die Bedeutung von Wasserstoff oder Niedrigalkyl insbesondere Äthyl, R- Wasserstoff, R^ Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, Diniedrigalkylamino-niedrigalkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, R₄ Niedrigalkoxy, insbesondere Äthoxy, Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder Phenyl, und R^ Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere Methyl. Die in den Beispielen angeführten Produkte sind Repräsentanten der verschiedenen Verbindungsgruppen dieser Erfindung und sie stellen die ganz besonders bevorzugten Vertreter dar.

Bei den als Bedeutungen für die Symbole angegebenen Gruppen handelt es sich um die folgenden genauer definierten Typen: Die Niedrigalkylgruppen sind gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff gruppen mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl, Hexyl und dergleichen; von diesen Vertretern sind drei niedrigsten Glieder bevorzugt.

Bei den Niedrigalkoxygruppen handelt es sich um ähnliche Gruppen, wie sie vorstehend angegeben sind, jedoch verknüpft mit Sauerstoff, also beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dergleichen.

Bei den Cycloniedrigalkylgruppen handelt es sich um die Alicyclen mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, also etwa Cyclopropyl,

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Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, wobei die zwei letztgenannten bevorzugt sind.

Bei den Niedrigalkanoylradikalen handelt es sich um Acylradikale von niedrigen Fettsäuren, Acetyl, Propionyl und Butyryl sind bevorzugt.

Bei den Di(niedrigalkyl)aminoniedrigalkylgruppen handelt es sich um basische Gruppen ähnlich den Niedrigalky!gruppen der oben beschriebenen Art, also beispielsweise Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoäthyl, Dimethylaminopropyl, Diäthylaminoäthyl, Diäthylaminomethyl, Dipropylaminomethyl und dergleichen, wobei diejenigen Vertreter mit drei Kohlenstoffalkylgruppen bevorzugt sind. Bei den substituierten Benzoyl- und substituierten Phenyl-Gruppen handelt es sich um solche, welche ein oder zwei einfache Substituenten (R,) am Phenylrest tragen, wobei diese Substituenten (R₆) entweder Halogen, besonders Chlor oder Brom, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy sind. Insbesondere die niedrigsten Glieder mit bis zu drei Kohlenstoffatomen in den Niedrigalkylgruppen oder Niedrigalkoxygruppen sind bevorzugt.

Die durch R₁ repräsentierten heterocyclischen Gruppen sind die heterocyclischen Radikale Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, und zwar geknüpft an ein Niedrigalkyl des Typs, wie er vorstehend erläutert ist. Bevorzugt sind Furyl oder Pyridyl, welche an eine Methylengruppe (CH,,) gebunden sind

Die Niedrigalkansulfonylgruppen sind beispielsweise Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auf verschiedenen Wegen wie folgt hergestellt werden.

a) Als Ausgangsmaterial verwendet man ein 5-Aminopyrazol der Formel II

Ro Π Π

(II)

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welches nach analoger Verfahrensweise hergestellt werden kann, wie es in Z.f. Chemie 10, (1970), Seite 386 beschrieben ist. Dieses Ausgangsniaterial wird zur Umsetzung gebracht mit einem alkoxymethylenacetoessigester der Formel III

a lkyl-OC=CT

(III)

-COOalkyl

durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 120 bis 130°C,

Die entstehende Verbindung besitzt die Formel IV

Rl

^COOaIky1

(IV)

Diese Verbindung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diphenylether cyclisiert durch Erhitzen auf etwa 230 C bis etwa 26O°C , wobei der abgespaltene Alkohol abdestilliert wird; es entsteht eine Verbindung der Formel V

(V)

Diese Verbindung der Formel V wird während mehreren Stunden mit einem Phosphorhalogenid wie Phosphoroxychlorid am Rückfluß gekocht, wobei man ein Zwischenprodukt der Formel VI

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hai

(VI)

erhält, worin hai Halogen darstellt.

Das Produkt der Formel I wird dann hergestellt aus der Verbindung der Formel VI durch Umsetzen mit einem geeigneten primären Hydrazin der Formel VII

H₃N-NH-R₃ (VII)

Diese Reaktion bewirkt man durch Behandlung der Reaktionspartner entweder bei Zimmertemperatur oder auch bei erhöhten Temperaturen,

Solche Verbindungen der Formel I,bei denen R₃ nicht Wasserstoff darstellt, können ebenfalls auf diesem Wege hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin_nR_ Wasserstoff ist, durch Alkylieren oder durch Acetylieren mit einem geeigneten Halogenid oder Säurehalogenid umsetzt, wobei als Halogen Chlor bevorzugt ist.

b) Bei einer anderen Herstellungsweise zur Erzeugung eines Produktes der Formel I, bei der R, Wasserstoff ist, kann folgendermaßen vorgegangen werden. Man verwendet als Ausgangsmaterial ein 6-Aminopyrazol der Formel II, worin R. eine Arylmethylgruppe oder eine Heteromethy!gruppe ist. Dieses Ausgangsmaterial besitzt die Formel Ha

R;

NH,

(Ha)

CH,

R.

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worin R- ein aromatisches oder heterocyclisches Ringsystem wie Phenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder dergleichen ist.

Man behandelt dieses Material so, wie es oben beschrieben ist, nämlich durch Umsetzen mit dem Alkoxymthylenacetessigsäureester der Formel III, Cyclisierung des Umsetzungsproduktes entsprechend der Formel IV zur Herstellung einer Verbindung der Formel V mit einer Hydroxygruppe in der 4-Stellung, welche ihrerseits durch Alkylierung einer Verbindung der Formel VIII

Oalkyl

(VIII)

ergibt.

Auf dieser Verfahrensstufe wird die Verbindung der Formel VIII mit einem Oxidationsmittel wie Selendioxid in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Diäthylenglycoldimethylather bei etwa 16O°C oxidiert.

Man erhalt eine Verbindung der Formel IX

Oalkyl

(IX)

und dieses Produkt kann dann umgesetzt werden mit dem Hydrazin, wie es vorstehend beschrieben ist.

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c) Entsprechend einer weiteren Herstellungsmethode erhält man ein solches Produkt der Formel I, bei dem R. Amino" ist. und
zwar durch Umsetzen einer Verbindung der Formel X

Oalkyl

mit einem geeigneten Hydrazin der Formel VII.

Diese Verbindung mit einer Cyanogruppe in der 5-Stellung wird hergestellt, wie es nachstehend angegeben ist.

Man benutzt als Ausgangsmaterial ein 5-Aminopyrazol der Formel II und bringt es zur Reaktion mit einem Alkoxymethylenmalonsäuredialkylester der Formel XI

^₅ COOa lkyl

alkyl-OC = C ^(XI)

^- cooalkyl

wobei eine Verbindung der Formel IV entsteht, deren R₄ eine
Alkoxygruppe darstellt. Dieses Material wird weiterbehandelt, wie es vorstehend bereits beschrieben ist, nämlich Cyclisierung, wobei man eine Verbindung der Formel V mit einer Estergruppe in der 5-Steilung erhält. Die Alkylierung dieses Produktes, beispielsweise mit einem Alkylsulfat wie Methylsulfat, führt zu einer Verbindung der Formel Villa

Oalkyl

1— COOR

⁸ (Villa)

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worin R₀ eine Alky!gruppe ist, welche ihrerseits verseift wird,

d.h., mit einer Base wie Natriumhydroxid behandelt wird, wobei eine Verbindung der Formel XII entsteht.

Oalkyl

COOH

(XII)

Diese Säure wird in ein Produkt der Formel XIII umgewandelt

Oalkyl

(XIII)·

indem man die Säure mit einem anorganischen Säurechlorid wie Thionylchlorid behandelt, gefolgt durch eine Reaktion mit gasförmigem Ammoniak. Die Wiederholung der Reaktion der Verbindung nach Formel VIII mit dem anorganischen Säurechlorid führt zu einer Verbindung der Formel X.

d) Gemäß einer weiteren Herstellungsmethode wird ein solches Produkt der Formel I gewonnen, bei dem R. eine Alkoxygruppe, eine Penpxy- oder Phenylniedrigalkoxygruppe ist. Hierzu bringt man eine Verbindung der Formel Villa mit einem geeigneten Hydrazin der Formel VII zur Reaktion zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel XIV

R₃-N-N

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Monosubstitution oder Disubstitution findet bei solchen Fällen, bei denen R_ Wasserstoff ist, auf die Weise statt, daß man das Alkalimetallsalz, wie Natrium- oder Kaliumsalz, der Verbindung der Formel XIV mit einem Alkylhalogenid, Phenylhalogenid, Phenylniedrigalkylhalogenid oder mit einem Ester wie Dimethylsulfat oder Äthyltosylat umsetzt; man erhält eine Verbindung der Formel XV

R₃-N— N

(XV)

worin Rg Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl bedeutet.

Ein abgewandelter Weg zur Herstellung eines Dipyrazolopyridins der Formel XIV beruht auf der stufenweisen Einführung der Hydrazinhälfte in das Pyrazolopyridinmolekül, indem man mit einem Derivat der Formel V mit einer Estergruppe in der 5-Stellung beginnt. Der Ersatz der 4-Hydroxygruppe durch Halogen, etwa Chlor, und eine Hydrazinolyse der 4-Chlorverbindung, sowie der Ringschluß der 4-Hydrazinopyrazolopyridinverbindung der Formel XVI

NH,

COOC_H_C

JL D

(XVI)

ergibt die Dipyrazolopyridin-Verbindung der Formel XIV ebenfalls.

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- ίο - ■

e) Entsprechend einer weiteren Abwandlung der vorstehenden Verfahrensweise erhält man ein Produkt der Formel XV, worin R-. Wasserstoff ist. Für diese Verfahrensweise benutzt man als Ausgangsmaterial ein Dipyrazolopyridin der Formel XV, worin R₃ Furylmethyl oder eine andere Heteromethylgruppe ist. Diese Verbindung wird mit einem Oxidationsmittel wie Selendioxid in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie DimethylenglycoldimethyΙα ther bei etwa 16O°C oxidiert.

Produkte der Formel I, bei denen R-. eine Alkansulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe ist, v/erden dadurch hergestellt, daß man als Ausgangsmaterial Produkte der Formel I, bei denen R₃ Wasserstoff ist, durch Behandlung mit dem geeignet substituierten SuIfonylhalogenid umsetzt, also beispielsweise mit Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid usw.

Die Verbindungen der Formel I bilden Salze, welche ebenfalls Teil der Erfindung sind. Zu den Salzen gehören die Säureadditionssalze, insbesondere die nicht-toxischen, physiologisch verträglichen Vertreter. Die Basen der Formel I bilden Salze durch Umsetzen mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren unter Ausbildung von Säureadditionssalzen, also beispielsweise Halogenwasserstoffe (insbesondere Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff), Sulfate, Nitrate, Borate, Phosphate, Oxalate, Tartrate, Malate, Citrate, Acetate, Ascorbate, Succinate, Benzolsulfonate, Methansulfonate, Cyclohexansulfamate und Toluolsulfonate. Die Säureadditionssalze sind häufig geeignete Mittel zur Reinigung der Produkte, nämlich durch Ausbilden und Fällen von solchen Salzen, die in einem geeigneten Medium unlöslich sind. Die dabei ausgeschiedenen Salze werden abgetrennt, mit einer Base wie Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid neutralisiert, wobei man die freie Base der Formel I wiedergewinnt. Andere Salze können dann aus dieser gereinigten freien Base durch Umsetzen mit dem Ä'quivalentgewicht der gewünschten Säure hergestellt werden.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind das Zentralnervensystem beruhigende Wirkstoffe und sie können darum als Tranquilizer oder ataraktische Mittel zur Erleichterung von Angst- und Spannungszuständen verwendet werden, beispielsweise bei Mäusen, Katzen, Ratten, Hunden und anderen Säugern, und zwar in ähnlicher Weise wie Chlordiazepoxid. Für diesen Zweck benutzt man eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ein Gemisch derselben oder auch nicht-toxische, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze davon, und zwar oral oder parenteral in einer üblichen Dosierungsform wie Tabletten, Kapseln, Injektionsmitteln und dergleichen. Als Einzeldosis oder vorzugsweise in zwei bis vier unterteilte tägliche Dosierungen, verwendet man als Menge eine Basis von etwa 1 bis 50 mg pro kg pro Tag. Diese Wirkstoffmenge kann in üblicher Weise formuliert werden in einem oralen oder parenteralen Dosierungspräparat durch Vermischen mit etwa 10 bis 250 mg pro Dosierungseinheit, an konventionellen Trägerstoffen, Exzipientien, Bindemitteln, Schutzstoffen, Stabilisatoren, Geschmacksstoffen oder dergleichen, so wie sie sich in der pharmazeutischen Praxis bewährt haben.

Die neuen Verbindungen erhöhen auch die intrazellulare Konzentration von Adenosin-3¹,5'-cyclomonophosphat und können deshalb auch zur Linderung der Symptome von Asthma herangezogen werden, und zwar durch Gabe von etwa 1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 50 mg/kg/Tag als Einzeldosis oder in zwei bis vier unterteilte tägliche Dosierungen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung und führen zu bevorzugten Vertretern.

Beispiel· 1

1-(3-(Dimethylamino)propyl)-6-äthyl-3-pheny1-lH,6H-dipyrazolo-(3,4-b;3',4'-d)pyridin

a) 5-Benzoyl-l-äthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin

222 g 5-Amino-l-äthylpyrazol (2 Mol) und 496 g Äthoxymethylenbenzoylessigsäureäthylester (2 Mol) werden auf etwa l40°C erhitzt, es wird dabei gerührt und die Behandlung so lange fortge-

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setzt, bis kein abgespaltener Alkohol mehr abdestilliert. Die Temperatur wird dann auf 24O°C erhöht. Der gebildete Alkohol wird im Vakuum abgedampft. Die Reaktion ist nach etwa einer Stunde beendet, der Rückstand wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 500 ml Methanol versetzt. Das oben angegebene Endprodukt, nämlich 6-Benzoyl-l-äthyl~4-hydroxypyrazolo(3,4-b)pyridin, kristallisiert aus und wird abfiltriert. Ausbeute 360 g (67% d.Th.), Schmelzpunkt 151°C.

b) 5-Benzoyl-4-chlor-_|l-äthyl-lH-pyrazolo (3 , 4-b) pyridin

53,5 g 5-Benzoyl-l-äthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin (0,2 Mol) und 150 ml Phosphoroxychlorid werden bei 150 C während fünf Stunden am Rückfluß gekocht. Der Überschuß an Phosphorhalogenid wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die schwach gelben Kristalle aus der oben angegebenen Substanz werden abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert: Ausbeute 35 g (61% d.Th.), Schmelzpunkt 14O°C.

c) 6-Äthyl-3-phenyl-lH _f 6H-dipyrazolo(3,4-b;3',4'-d)pyridin

28,5 g 5-Benzoyl-4-chor-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin (0,1 Mol) werden in 100 ml Butylalkohol aufgelöst und mit 10 g Hydrazinhydrat (0,2 Mol) versetzt. Das Gemisch wird während drei Stunden am Rückfluß gekocht und dann bis zur Trockne eingedampft. Darauf werden 100 ml Wasser hinzugefügt und das oben angegebene Zwischenprodukt abfiltriert und aus Butanol umkristallisiert: Ausbeute 22 g (84% d.Th.), Schmelzpunkt 92 bis 93°C.

d) l-(3-(Dimethylamino)propyl)-6-äthyl-3-phenyl-lH_f6H-dipyrazolo-3,4-b:3',4'-d)pyridin

2,63 g 6-Äthyl-3-phenyl-lH,6H,dipyrazolo(3,4-b:3',4'-d)pyridin (0,01 Mol) und 0,55 g Natriumhydroxid werden auf 60°C in 50 ml Diäthylenglycoldimethyläther erhitzt, und zwar für 30 Minuten. Nach dieser Zeit werden 1,6 g 3-(Dimethylamino)propylchlorid (0,01 Mol) hinzugefügt und das Gemisch wird bei 20°C während 14 zusätzlicher Stunden erwärmt. Die Lösung wird heiß abfiltriert, dann

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zur Trockne eingedampft; der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch aus Essigester und Petroläther umkristallisiert und ergibt eine Ausbeute von 2,8 g der oben angegebenen Zwischenproduktsubstanz (80% d.Th.), Schmelzpunkt 85°C.

Beispiel 2

1,3-Dimethy1-6-athy1-lH,6H,dipyrazolo(3,4-b;3',4'-d)pyridin ^a)(((l-Äthyl-5-pyrazolyl)amino)methylen)aectoessigsäureäthy!ester

222 g l-Äthyl-5-aminopyrazol (2 Mol) und 372 g Äthoxymethylenacetoessigsäureäthylester (2 Mol) werden zusammen unter Rühren auf bis 130°C erhitzt, bis die theoretische Menge an gebildetem Alkohol abdestilliert ist. Nach dem Abkühlen und einem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 375 g an dem oben angegebenen Zwischenprodukt (74% d.Th.), Schmelzpunkt 53 bis 55°C.

b) 5-Acetyl-l-äthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo(3^e,4-b)pyrindin

300 g (((l-Äthyl-S-pyrazolylJaminoJmethylenJacetoessigsäureäthylester (1,2 Mol) werden in ein Reaktionsgefäß gegeben, welches in einem ölbad während 5 Minuten auf 26O°C erhitzt wird; während dieser Zeit destilliert der abgespaltene Alkohol ab. Das Reaktionsgefäß wird dann abgekühlt, und zwar so schnell als möglich. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 148 g an dem oben angegebenen Zwischenprodukt (60% d.Th.), Schmelzpunkt 155 bis 157°C.

c) 5-Acetyl-4-äthoxy-l-äthyl-lH-pyrazolo(3_f4-b)pyridin

102 g 5-Acetyl-l-äthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin (0,5 Mol) werden in 500 ml Dimethylformamid aufgelöst. Zu dieser Lösung werden 100 g Kaliumcarbonat (0,71 Mol) hinzugefügt, gefolgt von 117 g Äthyliodid (0,75 Mol). Das Gemisch wird während zehn Stunden unter unaufhörlichem Rühren auf 60 bis 70⁰C erhitzt. Das gebildete Ausscheidungsprodukt wird abfiltriert und die flüssige Phase auf etwa 100 ml eingeengt. Nach Hinzufügen von 500 ml Wasser scheidet sich die oben angegebene Zwischenproduktsubstanz aus und ergibt nach Filtration 92 g Ausbeute (73% d.Th.),Schmelzpunkt 136°C.

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d) 6-Ä'thyl-l, 3-dimethy 1-1H, 6H-dipyrazolo (3,4-b: 3' , 4 ' -d) pyridin

23,3 g 5-Acetyl-4-äthoxy-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin (0,1 Mol) werden zusammen mit 5 g Methylhydrazin in 50 ml Butylalkohol während 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dieser Zeit scheidet sich nach Abkühlen die oben angegebene Substanz aus und wird abfiltriert; Ausbeute 15 g (70% d.Th.), Schmelzpunkt 110°C.

Beispiel 3

1- (p-Chlorbenzoyl) -e-äthyl-S-methyl-lH, 6H-dipyrazolo (3,4-b; 3' , 4'-d)-pyridin

a) 6-Ä'thyl-3-methyl-lH, 6H-dipyrazolo (3 ,4-b: 3' , 4 ' -d) pyridin

23,3 g 5-Acetyl-4-äthoxy-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin (O,l Mol) werden in 50 ml Butanol aufgelöst und mit 5 g Hydrazinhydrat (0,1 Mol) versetzt. Das Gemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es scheidet sich das oben angegebene Zwischenprodukt nach Abkühlen aus und wird abfiltriert, Ausbeute 12 g (60% d.Th.), Schmelzpunkt 178°C.

b) 1- (p-Chlorbenzoyl) -e-äthyl-S-methyl-lH, 6H-dipyrazolo (3,4-b;3',4 ' -d)pyridin

10 g 6-Äthyl-3-methyl-lH,6H-dipyrazolo(3,4-b:'3' ,4'-d)pyridin (0,05 Mol) werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. 1,2 g Natriumhydrid werden hinzugegeben, und das Gemisch wird während 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Danach werden 8,7 g p-Chlorbenzoylchorid tropfenweise unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, dann filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand nach Umkristallisieren aus Essigester 12 g des oben angegebenen Zw:
(71% d.Th.).

gegebenen Zwischenproduktes mit einem Schmelzpunkt von 170 C

Beispiel 4

3-Amino-6-äthyl-lH,6H,dipyrazolo(3,4-b:3',4'-d)pyridin a) (((l-Äthyl-5-pyrazolyl) amino)methylen)malonsäurediäthy!ester

245 g l-Äthyl-5-aminopyrazol (2,2 Mol) und 476 g Xthoxymethylenmaonsäurediäthylester (2,2 Mol) werden während zwei Stunden unter

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Rühren auf eine Temperatur von 12O°C (Badtemperatur) erhitzt. Der bei dieser Reaktion abgespaltene Äthanol wird mittels Wasserabscheider entfernt. Dann erfolgt eine Vakuumdestillation

(Kp.._ „ : 154 - 16O°C). Die Ausbeute von 520 g (84% d.Th.) xu min tig

eines schnell kristallisierenden Öles, nämlich der oben angegebenen Zwischenproduktsubstanz, mit einem Schmelzpunkt von 50 bis 53°C wird aus N-Hexan umkristallisiert und hat dann einen Schmelzpunkt von 55 bis 57°C.

b) l-Äthyl-4-hydrox-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester

253 g (((l-Äthyl-5-pyrazolyl) amino) methylen)raalonsäurediäthylester (0,09 Mol) werden in 770 g Diphenyläther aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 1 bis 2 Stunden auf 235 bis 25O°C (Badtemperatur) erhitzt und zur Reaktion gebracht, wobei der abgespaltene Äthylalkohol kontinuierlich abdestilliert. Der letzte Rest des gebildeten Alkohols wird mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt. Der Diphenyläther wird dann durch Vakuumdestillation in einer Fraktionierkolonne abgetrennt. Das oben angegebene Zwischenprodukt wird bei Kp._Λ _,. : 115 - 120°C erhalten: Ausbeute 195 g

0,05 mm

= 92% d.Th., Schmelzpunkt 85 bis 87°C. Das Produkt wird aus Benzol (90 bis 100°C) umkristallisiert und hat dann einen Schmelzpunkt von 87 bis 89°C.

c) 4-Äthoxy-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäure

In einer Lösung von 259 g (1,1 Mol) l-Äthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo-(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester in 1700 ml Dimethylformamid werden 400 g gut gepulvertes Kaliumcarbonat und 300 g Äthyliodid eingetragen. Die Reaktionsmischung wird während 7 Stunden bei 65°C gerührt und danach unter Saugen noch heiß abfiltriert zwecks Entfernung des überschüssigen Kaliumcarbonats. Nach Stehen über Nacht scheiden sich 165 g des Äthylesters des oben angegebenen Zwischenproduktes kristallinisch aus, Schmelzpunkt 112 bis 115°C. Nach Abdampfen der Mutterlauge erhält man zusätzlich 80 g dieses Esters. Die Gesamtausbeute beträgt 85% d.Th. Die Verbindung wird aus Benzol(90 bis 100°C) umkristallisiert und besitzt einen Schmelzpunkt von 113 bis 115°C.

309885/ 1AR?

Durch Hydrolyse dieses Produktes wie in Verfahrensstufe (b) erhält man die oben angegebene freie Säure mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 199°C.

d) 4-Äthoxy-l-äthyl-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxamld

117/5 g 4-Äthoxa-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäure (O_f5 Mol) werden langsam unter Rühren in eine Menge von 300 ml Thionylchlorid eingegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden am Rückfluß gekocht und der Überschuß an Thionylchlorid im Vakuum entfernt; der Rückstand wird in 1 Liter wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst. Nach einer Zeitdauer von 3 Stunden leitet man gasförmiges Ammoniak durch die Lösung unter heftigem Rühren bei 60°C. Nach dieser Zeit scheidet sich das oben angegebene Zwischenprodukt aus und wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert? Ausbeute 92 g (94% d.Th.), Schmelzpunkt 186 bis 17O°C.

e) 5-Cyano-4-äthoxy-l-äthy1-lH-pyrazolo(3,4-b)pyrldin

117 g 4-Ä"thoxy-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxamid (0,5 Mol) werden in eine Menge von 350 ml Thionylchlorid eingegeben und das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dieser Zeit wird der Überschuß an Thionylchlorid abdestilliert, der Rückstand wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit vier Portionen jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und bis zu Trockne eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus Alkohol 82 g des oben angegebenen Zwischenproduktes (76% d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 176°C.

f) 3-Amino-6-äthyl-lH,6H-dipyrazolo(3,4-b:3' , 4'-d)pyridln

4,3 g 5-Cyano-4-äthoxy-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin werden während 10 Minuten mit 10 ml Hydrazinhydrat am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Das oben angegebene Zwischenprodukt scheidet sich aus, wird abfiltriert und aus Butan umkristallisiert und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 2·3Ο bis 232°C, Ausbeute 2,7 g (€7% d.Th.).

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Beispiele 5 bis 10

Die folgenden zusätzlichen Verbindungen werden gemäß den in der Tabelle angegebenen Verfahrensweisen durch Verwendung der Ausgangsmaterialien mit den in dieser Tabelle angegebenen Substituenten hergestellt.

Beispiel	Rl	R2	R3
5	C2H5	H	CH3
6	C2H5	H	H
7	C2H5	H	C2H5
8	C2H5	H	CH3
9	C2H5	H	C2H5

'2"5

H Ct^

CH

CH

m.p.

178-180° 100 -101°

75-77° 140 -141°

80 -81° 110 -111°

Verfahrensweise

gemäß Beispiel

4 2

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Beispiel 11 1- (2- (Diäthylamino) äthyl) -IH, 6HTdlp_yrazolo (3,4-b: 3^f , 4' -d) pyridln

a) (((l~(4-Picolyl)-5-pyrazolyl) amino)methylen)malonsäurediäthyl ester

174 g l-(4-Picolyl)-5-aminopyrazol und 216 g ÄthoxymethylenmalonsSurediäthylester werden unter Rühren auf 14O°C erhitzt, bis die theoretische Menge des abgespaltenen Alkohols abdestilliert. Das Reaktionsgemisch kristallisiert nach Abkühlen. Durch Umkristallisieren aus Essigester erhält man 220 g der oben angegebenen Zwischenproduktsubstanz (65% d.Th.) mit Schmelzpunkt 95 bis 97°C.

b) 4-Hydroxy-l- (4-picplyl) -lH-pyrazolo(3_f 4-b)pyridin-5-carbonsäureäthy!ester

86 g (((l-(4-Picolyl)-5-pyrazolyl) amino)methylen) malonsäurediäthylester (0,25 Mol) werden auf 24O°C während einer Zeitdauer von 15 Minuten erhitzt. Das entstandene dunkle öl wird abgekühlt und mit 200 ml Methanol versetzt. Bei dem dunklen öl handelt es sich um die oben angegebene Zwischenproduktsubstanz, welche nach Stehen auskristallisiert. Ausbeute 33 g (44% d.Th.), Schmelzpunkt 140°C.

c) 4-Hydroxy-lH-pyrazolo (3 _f 4-b) pyridin-5-carbonsäureäthy!ester

3 g 4-Hydroxy-l-(4-picolyl)-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthy!ester (0,01 Mol.) werden in 20 m Essigsäure aufgelöst. 2,2 g Selendioxid (0,02 Mol) und 2 bis 3 Tropfen Wasser werden hinzugefügt. Das Gemisch wird während 30 Minuten am Rückfluß gekocht und dann filtriert. Nach Abkühlen scheidet sich der oben angegebene Ester aus. Nach Umkristallisieren aus Essigsäure erhält man 1,8 g (87% d.Th.) mit Schmelzpunkt 275°C.

d) 4-Chlor-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthy!ester

Ein Gemisch aus 2,3 g 4-Hydroxy-lH-pyrazolo(?,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester und Phosphoroxychlorid v/ird während vier Stunden am Rückfluß gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abgetrieben. Der Rückstand, die oben angegebene Zwischenproduktsubstanz, wird mit Wasser gewaschen

und unter Saugen abfiltrtert*

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e) IH,6H-Dlpyrazolo(3,4-b t 3',4'-d)pyridin

4-Chlor-lH-pyrazolo(3,4-b) pyridin-5-carbonsäurearylester wird Hydra2inhydrat gemäß der Verfahrensweise von Beispiel Ic behandelt zwecks Erzeugung der oben angegebenen Zwischensubstanz.

f) 1-(2-(Diäthylamino)äthyl)-IH,6H-dipyrazolo(3,4-b;3',4'-d)pyridin

2,5 g lH,6H-Dipyrazolo(,34-b:3·,4'-d)pyridin werden mit 2-(Diäthylamino)äthylchlorid nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 behandelt zwecks Erzeugung der oben angegebenen Verbindung.

Beispiel 12

1-(3-(Dimethylamino)propyl)-6-äthyl-8-methy1-3-phenyl-lH,6H-dipyrazolo(3 , 4-b;3' , 4'-d)pyridin

Durch Austausch einer Äquivalentmenge von 1-Äthyl-3-methy1-5-aminopyrazol für das in der Verfahrensweise von Beispiel 1 verwendete Ausgangsmaterial 5-Amino-l-äthylpyrazol und weitere Durchführung aller Verfahrensstufen des Beispieles erhält man 6-Äthyl-8-methyl-3-pheny1-lH,6H,dipyrazolo(3,4-b:3·,4'-d)pyridin und außerdem die oben angegebene Verbindung.

Beispiele 13 bis 28

Die nachfolgenden zusätzlichen Verbindungen erhält man analog der vorstehenden Verfahrensweise.

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Beispiel

NH,

14

CH₃ H

CH.

15

H H

^C2^H5

16

CH,

H C₂H₅

17

^CH3 ^C2^H5

C₂H₅

18

H CH₃CO-

19

C₂H₅

^C2«5 Ο

21 22

^C2^H5

C₂H₅

f VCO-

H CH₃SO₂-

CH-

Cl

23

C₂H₅

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R-.

R₂ R₃

25 CH₃ (C₂H₅) ₂N (C₂H₄)- CH₃ (HCl)

26

28

C2H5	CH3	C0H-CO-
C2H5	H	ClCH2CO-
H	H	BrCH2CH2CO-

CH-

CH.

CH.

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Beispiel 29 j, 6-Diäthyl-3-äthoxy-IH,6H-dipyrazolo(3,4-b;3',4'-d)pyrldin-

a) ((l-Äthyl-5-pyrazolyl)aminomethylen)mäbnsäurediäthy!ester

245 g l-Äthyl-5-aminopyrazol (2,2 Mol) und 476 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthy!ester (2,2 Mo!) werden auf 12O°C (Badtemperatur) während 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Das abgespaltene Äthanol wird mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt. Danach erfolgt eine Vakuumdestillation (Kp._ . 154-160⁰C), Ausbeute 520 g (84%

υ, χ

d.Th.) einer schnell kristallisierenden öligen Substanz, nämlich dem oben angegebenen Zwischenprodukt, Schmelzpunkt 50 bis 53°C.

b) l-Äthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo (3,4-b) pyridin-5-carbonsäureäthylester

253 g ((l-Äthyl-5-pyrazolyl) aminomethylen)malonsäurediäthy!ester (0,9 Mol) werden in 770 g Diphenyläther aufgelöst. Die Reaktionsmischung wird auf 235 bis 25O°C (Badtemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur für ein bis zwei Stunden reagieren gelassen, während das entstehende Äthanol kontinuierlich abdestilliert. Die letzten Mengen des entstandenen Alkohols werden durch einen Wasserabscheider entfernt. Der Diphenyläther wird mittels einer Fraktionierkolonne im Vakuum abgetrennt. Das oben angegebene Zwischenprodukt wird bei Kp._{Q 05} 115-12O°C gewonnen, Ausbeute 195 g = 92% d.Th., Schmelzpunkt 85 bis 87°C.

c) 4-Äthoxy-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester

Man gibt zu einer Löasung von 259 g l-Äthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo-(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (1,1 Mol) in 17ΟΟ ml Dimethylformamid eine Menge von 400 g gut gepulvertem Kaliumcarbonat und 300 g Äthyliodid. Das Reaktionsgemisch wixd während 7 Stunden bei 65°C gerührt und unter Saugen noch heiß vom überschüssigen Kaliumcarbonat abfiltriert. Nach Stehen über Nacht kristallisiert 165 g des oben angegebenen Esters aus der Lösung aus;Schmelzpunkt 112 bis 115°C. Nach Abdampfen der Mutterlauge erhält man zusätzlich 80 g Substanz. Die Gesamtausbeute beträgt 85% d.Th..

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d) l-Äthyl-4-hydrazino-lH-pyrazolo (3,4-b) pyridin-5-carbonsäureäthy!ester

316 g 4-Äthoxy-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (1,2 Mol) werden in 4,8 1 absolutem Äthanol aufgelöst. In diese Lösung gibt man 72 g Hydrazinhydrat (100%ig) und 0,4 g Zinchlorid. Nach Rückflußkochen während 4 Stunden wird die noch heiße Lösung filtriert und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der weiße kristallinische Rückstand wird aus dem Benzol-Ligroin-Gemisch (1:3) umkristallisiert. Man erhält 250 g an der oben angegebenen Zwischenproduktsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140°C.

e) 6-Äthyl-3-hydroxy-lH,6H,dipyrazolo(3,5-b:3',4'-d)pyridin, Kaliumsalz

Zu einer Lösung aus 5,08 g Kalium (0,13 Mol) in 150 ml absolutem Alkohol gibt man 10 g l-Äthyl-4-hydrazino-lH-pyrazolo(3,4-b)-pyridin-5-carbonsäureäthylester (0,04 Mol). Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird die alkoholische Lösung bis zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Kaliumsalz wird mit 100 ml Äther behandelt, abfiltriert und in einem Exikator aufgehober, weil es hygroskopisch ist. Ausbeute 9,5 g.

f) 11 c-Diäthy1-3-äthoxy-IH,6H,dipyrazolo(3,4-b;3',4'-d)pyridin

Man gibt zu einer Lösung von 14,5 g 6-Äthyl-3-hydroxy-lH,6H-dipyrazolo(3,4-b:3',4'-d)pyridinkaliumsalz (O,06 Mol) in 175 ml Dimethylformamid eine Menge von 8,3 g gut gepulvertem Kaliumcarbonat (0,06 Mol) und 26,2 g Äthyliodid (0,168 Mol). Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden bei 50 bis 60⁰C (Badtemperatur gerührt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter Absaugen durch Filtration vom überschüssigen Kaliumcarbonat abgetrennt und schließlich im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser behandalt und dabei 20 Minuten lang gerührt, dann unter Saugen abfiltriert und über Phosporpentoxid in einem Exikator getrocknet. Ausbeute 13',6 g (87,7% d.Th.), Schmelzpunkt 88 bis 91°C. Das so gewonnene oben angegebene Zwischenprodukt wird aus N-Hexan umkristallisiert

s 92°c.

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und hat dann einen Schmelzpunkt von 90 bis 92°c.

Beispiel 30 3-Äthoxy-6-äthyl-lH,6H-dipyrazoJo(3,4-b:3',4'-d)pyridin

a) 4-Chlor-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester

Man kocht eine Mischung aus 23,5 g l-fithyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo-(3,4~b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (0,1 Mol) und 150 ml Phosphoroxychlorid während 4 Stunden am Rückfluß. Danach wird der Überschuß an Phosphoroxychlorid durch Vakuumdestillation entfernt. Sobald das Phosphoroxychlorid abgedampft ist, verfestigt sich der ölige Rückstand bei Abkühlen. Er wird mit Wasser behandelt und unter Saugen abfiltriert, um die oben angegebene Zwischenproduktsubstanz, den Ester, zu gewinnen; man erhält 24,5 g mit einem Schmelzpunkt von 55 bis 60°C. Dieses Produkt wird aus η-Hexan umkristallisiert (22,5 g = 87% d.Th.),. Schmelzpunkt 62°C.

b) l-Äthyl-4-hydrazino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester

20,3 g 4-Chlor-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (0,08 Mol) werden in einem Gemisch aus 200 ml Benzol 15 ml Alkohol aufgelöst, dann mit 9,6 g 100%igem Hydrazinhydrat (0,192 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann von dem wässrigen Hydrazinhydrochlorid abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende oben angegebene Zwischenprodukt wird mit Wasser behandelt, abfiltriert, im Exikator über Phosphorpentoxyd getrocknet (Ausbeute 18 g = 90% d.Th) und aus Benzol mit Ligroin umkristallisiert; Schmelzpunkt 139 bis 140 C.

c) 6-Äthyl-3-hydroxy-lH-6H-dipyrazolo(3,4-b;3',4'-d)pyridin, Kaliumsalz

24,9 g l-Äthyl-4-hydrazino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (0,1 Mol) werden in einer Lösung von 3,9 g Kalium (0,1 Mol) in 300 ml absolutem Alkohol eingegeben. Das Ganze wird während 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit 150 ml Äther behandelt. Durch Absaugen erhält man ein schwach

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hagroskopisches Kaliumsalz des oben angegebenen Zwischenproduktes in fast quantitativer Ausbeute; Schmelzpunkt liegt oberhalb 3OO°C.

d) 6-Äthyl-l-(2-furyl)methyl-3-hydroxy-lH_>6H-dipyrazolo(3_/4~b: 3' , 4'-d)pyridin

19,2 g 6-Äthyl-3-hydroxy-lH,6H-dipyrazolo(3,4-b:3·,4'-d)pyridin als Kaliumsalz (0,08 Mol) werden in 120 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 10,2 g of-Furfurylchlorid (0,088 Mol) versetzt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 4 Stunden gerührt, dann im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird mit viel Wasser behandelt, dann abfiltriert, getrocknet und aus 96%igem Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 18,5 g (81,8% d.Th.) an der oben angegebenen Zwischenproduktsubstanz mit einem Schmelzpunkt unter Zersetzung von 246 bis 248°C.

e) S-Äthoxy-e-äthyl-l-(2-fury1)methyl-lH,6H-dipyrazolo(3,4-b; 3* ,4'-d)pyridin

17 g 6-Äthyl-l-(2-furyl)methyl-3-hydroxy-lH,6H-dipyrazolo(3,4-b: 3',4*-d)pyridin (0,06 Mol) werden in einer Lösung von 2,4 g Kalium (0,06 Mol) in 75 ml absolutem Alkohol suspendiert. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 3 Stunden wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende Kaliumsalz in 150 ml Dimethylformamid aufgelöst. Dann werden 12 g Xthyliodid (0,078 Mol)hinzugefügt, das Ganze bei Zimmertemperatur während 10 Stunden gerührt und danach im Vakuum abgedampft. 150 ml Wasser werden zu dem Abdampfrückstand hinzugegeben und das Gemisch wird während einer halben Stunde gerührt. Die erhaltene Substanz, das oben angegebene Zwischenprodukt, wird unter Saugen abfiltriert, im Exikator über Phosphorpentoxid getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert; man erhält 14,2 g (76,3% d.Th.) einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138°C.

f) 3-Ä'thoxy-6-äthyl-lH, 6H-dipyrazolo (3,4-b13' , 4' -d) pyridin

4,6 g 3-Äthoxy-6-äthyl-l-(2-furyl)methyl-lH,6H-dipyrazolo(3,4-b: 3¹,4'-d)pyridin (0,015 Mol) werden in 300 ml Diäthylenglycoldimethylather aufgelöst. Nach Hinzufügen von 5 g Selendioxid (0,045 Mol) und 0,54 q Wasser (0,03 Mol) wird das Reaktionsgemisch

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auf eine Temperatur von 160 bis 165°C (Badtemperatur) während 6 Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird mit Wasser behandelt/ dreimalig mit einer Gesamtmenge von 75 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei als Rückstand 2,8 g (81% d.Th.) an der rohen Verbindung, dem oben angegebenen Zwischenprodukt gewonnen, welches nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 184 bis 186°C schmilzt.

Beispiel 31

4y8-Dimethyl-3-äthoxy-6-äthyl-l-(2-phenyiathyl)-lH-6H-dipyrazolo-(3,4-b;3^f,4'-d)pyridin

a) 3,6-Dimethyl-l~äthyl-4-*hydroxy-lH-pyrazolo (3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthy!ester

87,5 g l-Äthyl-3-methyl-5-aminopyrazol (0,7 Mol) und 151 g Acetomalonsäureäthylester (0,75 Mol) werden zu einer Menge von 275 g Polyphosphorsäure hinzugefügt. Das Gemisch wird unter Rühren bei 130°C während einer Stunde erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Gemisch abgekühlt, mit 750 ml Wasser verdünnt, bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt und anschließend mit vier Portionen zu je 150 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformschichten werden gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne abdestilliert. Durch Umkristallisieren des Rückstandes (139 g) aus η-Hexan erhält man das oben angegebene Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 79°C.

b) 4-Chlor-3,6-dimethyl-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthy!ester

Ein Gemisch aus 26,3 g 3,6-Dimethyl-l-äthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo-(3_#4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (0,1 Mol) und 150 ml Phosphoroxychlorid wird während 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird das überschüssige Phosphoroxychlorid abdestilliert im Vakuum und der ölige Rückstand wird mit Wasser behandelt. Das gechlorte Produkt wird mit Äther extrahiert, die ätherischen Schichten werden zweimalig mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers im Vakuum erhält man

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25 g eines öligen Produktes, dem oben angegebenen Zwischenprodukt und benutzt dieses Zwischenprodukt ohne weitere Reinigung.

c) 4,8-Diroethyl-6-äthy1-3-hydroxy-IH,6H-dipyrazolo(3,4-b:3',4'-d)-pyridin

19,5 g 4-Chlor-3,6-dimethyl-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (0,07 Mol) werden einem Gemisch aus 200 ml Benzol und 130 ml Pyridin aufgelöst. Nach dem Hinzufügen von 8,5 g Hydrazinhydrat (98%ig) (0,168 Mol) wird das Gemisch zunächst bei Zimmertemperatur während 4 Stunden gerührt und anschließend auf 50 bis 70°C (Badtemperatur) während 3 Stunden erhitzt. Nach Abschluß dieser Reaktion wird das Gemisch im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 150 ml Essigester behandelt, worauf ein kristallinisches Produkt, nämlich die oben angegebene Zwischensubstanz, entsteht, welche nach Behandlung mit Wasser wiederum abfiltriert wird, dann im Exikator über Phosphorpentoxid getrocknet wird, worauf man eine Ausbeute von 11 g (68,3% d.Th.) erhält; dieses Produkt kristallisiert man aus einem Gemisch aus Essigester und Äthanol um; das Endprodukt besitzt den Schmelzpunkt von 268 bis 27O°C.

d) 4,S-Dimethyl-e-äthyl-S-hydroxy-l-(2-phenethyl)-lH^H-dipyrazolo-(3,4-b:3',4'-d)pyridin

7,0 g 4,8-Diraethyl-6-äthyl-3-hydroxy-lH,6H-dipyrazolo(3,4-b:3·,4'-d)-pyridin (0,03 Mol) werden zu einer Lösung von 1,2 g Kalium (0,03 Mol) in 75 ml absolutem Alkohol hinzugefügt, die klare Lösung wird während einer halben Stunde gerührt. Danach wird der Äthylalkohol im Vakuum abdestilliert und das rückbleibende Kaliumsalz in 75 ml Dimethylformamid aufgelöst. Anschließend werden 5,6 g 2-Phenethylbromid (0,03 Mol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch während 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen der Lösung im Vakuum erhält man das oben angegebene Zwischenprodukt, welches mit Wasser während zwei Stunden behandelt wird, dann abfiltriert (Ausbeute 6,8 g = 68% d.Th.) und aus Äthanol umkristallisiert wird; Schmelzpunkt 251 bis 253°C.

e) 4,8-Dimethyl-3-äthoxy-6-äthy1-1-(2-phenethyl)-IH,6H-dipyrazolo-3,4-b:3' , 4'-d)pyridin

Zu einer Lösung von 0.32 q Kalium (0,008 Mol) in 30 ml absolutem

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- 23 -

Äthanol gibt man 2,7 g ^S-Dimethyl-e-äthyl-S-hydroxy-l-(2-phenethyl)-lH,6H-dipyrazolo(3,4~b:3',4'-d)pyridin (0,008 Mol) hinzugefügt. Die Lösung wird während 2 Stunden gerührt und dann im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Kaliumsalz wird in 30 ml Dimethylformamid aufgelöst und nach Hinzufügen von 1,6 g Äthyliodid (0,01 Mol) kontinuierlich während 10 Stunden gerührt bei Zimmertemperatur. Danach wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand, das oben angegebene Endprodukt, aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 2,3 g (80% d.Th.), Schmelzpunkt 122 bis 124°C.

Beispiel 32

6-Äthyl-3-isopentoxy-1-methyl-lH-6H-dipyrazolo(3,4-b;3',4'-d)-pyridin

a) 6-Äthyl-3-hydroxy-l-methyl-lH,6H-dipyrazolo(3,4-b;3',4'-d)-pyridin

30,5 g 4-Chlor-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (0,12 Mol) werden in 250 ml absolutem Benzol aufgelöst unter Rühren und Kühlen mit Kühlwasser wird eine Lösung von 10,8 g Methylhydrazin (0,24 Mol) in 50 ml absolutem Benzol schnell eingetropft. Nach Rühren während 2 Stunden bei Zimmertemperatur erhält man eine Ausscheidung, welche unter Saugen abfiltriert und mit Petroläther gewaschen wird.

Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 24,9 g (92% d.Th.) des oben angegebenen Zwischenproduktes mit einem Schmelzpunkt von 263 bis 264°C.

b) 6-Äthyl-3-isopentoxy-l-methyl-lH,6H-dipyrazolo(3,4-b;3' , 4'-d) -pyridin

5,4 g 6-Äthyl-3-hydroxy-l-methyl-lH,6H,dipyrazolo(3,4-b:3·,4'-d)-pyridin (0,025 Mol) werden zu einer Lösung von 1 g Kalium (0,025 Mol) in 50 ml absolutem Äthanol hinzugefügt, das Ganze wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert; man gibt 100 ml Dimethylformamid und 4 g Isopentylbromid (0,0263 Mol) zu diesem Kaliumsalz hinzu.

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Nach dem Rühren des Gemisches während 3 Stunden bei Zimmertemperatur wird das ausgeschiedene Kaliumbromid unter Saugen abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit 60 ml Wasser versetzt und das Ganze heftig gerührt, bis das oben angegebene Zwischenprodukt kristallinisch wird. Die Kristalle werden unter Absaugen filtriert, mit Wasser gewaschen und im Exikator über Phosphorpentoxid getrocknet? Ausbeute 6,5 g (90% d.Th.). Die Kristalle werden aus n-ffexan umkristallisiert durch Abkühlen im Kühlschrank, Schmelzpunkt 84 bis 86°C.

Durch Austausch von Brombenzol und 2-Phenethylbromid anstelle des Isopentylbromides in der vorangehenden Verfahrensweise erhält man jeweils 6-Äthyl-3-phenoxy-l-methyl-lH,6H-dipyrazolo-(3,4-b:3·,4«_Td)pyridin und 6-Äthyl-3-(2-phenyläthoxy)-l-methyl-IH,6H-dipyrazolo(3,4-b:3',4'-d)pyridin.

Beispiele 33 bis 36

Die nachfolgenden zusätzlichen Verbindungen werden entsprechend der vorbeschriebenen Verfahrensweise gewonnen:

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Beispiel

Bf

Schm.P,

—33-

C₂H₅

(CH₃ )₂ CH-CH₂ -CH₂

OH

I9O-I92

C₂H₅

(CH, )j CH-CH₂ -CH₂

(CH, J₂CH-CH₂-CH₂O

159-161"dec. hydrochloride

—5k-

C₂H₅

Q-CH₂

OH

233-236°

C₂H₅

<TVCH

CH, -CH₂ -0

99-100

Q-OH₁

CH,

OH

278-280*

\.CH₂

CH,

CH₅-O

157-159

-CH₄

CH,

CH, -CH₂ -0

Beispiel 37 6-Kthyl-3~methoxy-l-methyl-lH_y6H-dlpyrazolo (3,4-b; 3' ,4^f-d)pyridin

12 g e-Äthyl-a-hydroxy-lH^H-dipyrazoloO^-biS'^'-dJpyridin (0,06 Mol) werden in 120 ml wässrigem Natriumhydroxid (5%ig) aufgelöst. Während dem Rühren setzt man 18,9 g Dimethylsulfat (0,15 Mol) Tropfen für Tropfen zu dieser Lösung hinzu und hält die Temperatur dabei auf 30 bis 35°C. Nach dem Rühren für weitere 3 Stunden bei 35°C wird die Lösung mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und dann im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt. Das Gemisch wird in 4 Portionen zu je 50 ml Äther extrahiert und das nach dem Abdestillieren des Äthers erhaltene ö-Äthyl-S-methoxy-lmethyl-lH,6H,dipyrazolo(3,4-b:3',4^f-d)pyridin aus η-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 9,9 g (71,7% d.Th.), Schmelzpunkt 111 bis 113°C.

309885/U62

Claims (13)

'Datum : 2. Juli 1973 Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München Beanspruchte Priorität: 13. Juli 1972 aus USA-Patentanmeldung Nr. 271 477 Patentansprüche

1. Neue Derivate von D?.pyrazolo(3,4-b:3' ,4'-d)pyridinen mit ihren Salzen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

(D

worin R₁ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, Cycloniedrigalkyl oder eines der folgenden Heterocycloniedrigalkyle, nämlich Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl; R₂ Wasserstoff oder Niedrigalkyl;

R- Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, Niedrigalkanoyl, Halogenniedrigalkanoyl, Benzoyl, mit ein oder zwei Halogen-, Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppen substituiertes Benzoyl, Di-(niedrigalkyl)amino-niedrigalkyl, Niedrigalkansulfony1, Benzolsulfonyl oder ToluolBulfonyl?

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R. Wasserstoff, Niedrigalkoxy, Phenoxy, Phenylniedrigalkoxy, Amino, Niedrigalkyl, Phenyl oder ein mit ein oder zwei Halogen-, Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxy-Gruppen substituiertes Phenyl

R₅ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, -ν sowie physiologisch verträgliche Säureadditionssalze''davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Niedrigalkyl, Pv Wasserstoff und R. Niedrigalkyl ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Niedrigalkyl, P^ Wasserstoff und R. Phenyl ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Niedrigalkyl, R„ Wasserstoff und R. Amino ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Niedrigalkyl ist, R₂ und R₅ jeweils Wasserstoff sind, R_ Di (niedrigalkyl) and.noniedrigalkyl und R. Phenyl ist.

6. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R. Äthyl, R₃ und R. jeweils Methyl und R_g Wasserstoff ist.

7. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R Äthyl, R₃ Chlorbenzoyl, R. Methyl und R₅ Wasserstoff ist.

8. Verbindung nach Anspruch 5, bei der R Äthyl und R_ Dimethylaminopropyl ist.

9. Verbindung nach Anspruch 4, bei der R. Äthyl und R₃ sowie R₅ jeweils Wasserstoff ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R und R- jeweils Niedrigalkyl, R₂ und R_g jeweils Wasserstoff und R. Niedrigalkoxy ist.

11. Verbindung nach Anspruch 10, bei der- jede der angegebenen Niedrigalkylgruppen Äthyl und der angegebenen Niedrigalkoxygruppen Äthoxy ist.

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12. Verbindung der allgemeinen Formel X

O-niedrigalky1

N (X)

worin R., R₂ und R₅ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

13. Verbindung nach Anspruch 12, bei der R. Niedrigalkyl ist und R₂ wie auch R₅ jeweils Wasserstoff sind.

14. Verbindung nach Anspruch 13, bei der die Niedrigalkylgruppe Äthyl ist.

Verfahren zur Herstellung einer solchen Verbindung der all gemeinen Formel I

(D

bei der R₁ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylniedrigalkyl, substituiertes Phenylniedrigalkyl, Cycloniedrlgalkyl oder heteroeyclisches Niedrigalkyl; R₂ Wasserstoff oder Niedrigalkyl; * R- Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenylniedrigalkyl;

R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl oder Amino; und

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R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, sowie Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

O worin X Halogen oder Alkoxy und Y die Gruppe -C-R. ist, wobei

R. eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt oder die Gruppe -C=N aufweist, mit einem Hydrazin der Formel R₃-NH-NH umsetzt.

16. Verfahren zur Herstellung einer solchen Verbindung der allgemeinen Formel I

(D

bei der R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, substituiertes

Phenyl, Phenylniedrigalkyl, substituiertes Phenylniedrigalkyl,

Cycloniedrigalkyl oder Heterocycloniedrigalkyl;

R, Wasserstoff oder Niedrigalkyl;

R₃ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, Nie-

drigalkanoyl, Halogenniedrigalkanoyl, Benzoyl, substituiertes

Benzoyl, Di-(niedrigalkyl)amino-niedrigalkyl, Niedrigalkan-

sulfonyl, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfqnyl;

R. Niedrigalkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Phenylniedrig-

alkoxy, substituiertes Phenylniedrigalkoxy und

R₅ Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist,

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ir

sowie Säureaduitionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, d?tß man eine Verbindung der Formel XIV

(XIV)

umsetzt mit einem Alkylhalogenid, einem Phenylhalogenid, einem substituierten Phenylhalogenid, einem Phenylniedrigalkylhalogenid, einem substituierten Phenylniedrigalky!halogenid, einem Dialky!sulfat oder einem Alkyltosylat.

17. Verfahren zur Herstellung einer solchen Verbindung der Formel I

(D

bei der R₁ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylniedrigalkyl, substituiertes Phenylniedrigalkyl, Cycloniedrigalkyl oder heterocyclesches Niedrigalkyl; R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl;

R₃ Niedrigalkanoyl, Halogenniedrigalkanoyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Di (niedrigalkyl) amir.o-niedrigalkyl, Niedrigalkansulfonyl, Benzolsu.1 fonyl oder Toluolsulfonyl; R₄ Wasserstoff, Niedrigalkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Phenylniedrigalkoxy, substituiertes Phenylniedrigalkoxy, Niedrigalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl und

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R_r Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, sowie Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man einer Verbindung der Formel

worin R , R₂, R. und R- die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem R_-Halogenid umsetzt, worin P₃ eine der vor stehend angegebenen Bedeutungen besitzt.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel X

O-niedrigalkyl

C=N

(X)

R,

worin R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylniedrigalkyl, substituiertes Phenylniedrigalkyl oder heterocyclisches Niedrigalkyl; R₂ Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R₅ Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XIII

O-niedrigalkyl

CONH₂ (XIII)

in einem SMurechlorid umsetzt.

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