DE2820938A1

DE2820938A1 - Neue imidazoazine und imidazodiazine

Info

Publication number: DE2820938A1
Application number: DE19782820938
Authority: DE
Inventors: John James Baldwin; Jun William Carl Lumma
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1977-05-16
Filing date: 1978-05-12
Publication date: 1978-11-23
Also published as: IT1156737B; BE866841A; IE46882B1; GB1601041A; FR2391215B1; JPS623153B2; US4166851A; CH639662A5; LU79651A1; NL7804345A; DK180878A; JPS53141292A; IE780923L; IT7849338A0; FR2391215A1; SE7804777L

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF } DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER Patentanwälte

MPnchrn,

12. MAI Ϊ978

Poetanschrift / Postal Addr·»» Postfadl 860109, 8000 Mündi»n 8β

Fiensenauerstrafle 28

Telefon 98 33 SS

Telegramme: Chemlndui Manchen

Telex: CO) 033999

15967

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Neue Imidazoazine und Imidazodiazine

809847/0895

Die Erfindung betrifft neue Imidazopyridine, -pyrazine, -pyrimidine und -pyridazone mit einem J-Amino^-OR-propoxy-Substituenten. Die Verbindungen besitzen ß-adrenergische Blockierungsaktivität.

Die Erfindung betrifft Imidazoazin- und -diazoverbindungen mit einem 3-Amino-2-0R-propoxy-Substituenten. Die Verbindungen zeigen pharmakologische Aktivität, z.B. eine ß-adrenergische Blockade.

Heterocyclische Verbindungen mit kondensiertem Ring mit einem Aminphydroxypropoxy-Substituenten sind als ß-adrenergische Blockierungsmittel bekannt [Crowther et al, J.Med.Chem., 260-266 (1972)].

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte neue 3-Amino-2-OR-propoxy-subst.-imidazoazine und -imidazodiazine pharmazeutische Aktivität einschließlich einer ß-adrenergischen Blockade besitzen.

Die Erfindung betrifft somit Imidazopyridine, Imidazopyrimidine, Imidazopyrazine und Imidazopyridazine mit einem 3-Amino-2-OR-propoxy-Substituenten und ihre pharmazeutische Verwendung.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

(D

(ID

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i oder

(III)

(IV)

(V)

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin

für H oder

Z -CH₂-CH OR₃-CH₂-NHR^ bedeutet, worin C₂-C₁₂-ACyI und R^ für C₁-C₁₂-AIlCyI stehen,

R H, -SCF₃, -CN, Halogen, C^g-Alkyl, NH₂, C₁-Cg-HaIoalkyl, C₁-C₁₂-ACyI, Phenyl, -COORc (worin Rc für H, C₁-Cg-Alkyl oder Cg-C₁g-carbocyclisches Aryl steht), -CONRgRy (worin Rg und Ry, wenn sie getrennt sind, für H oder C₁-Cg-AlIcSrI und, wenn sie verbunden sind, für -CH₂-(CH₂),-CH₂, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₂- stehen), C₁-Cg-AIICyItMo, C₁-Cg-Alkylsulfinyl oder Cj-Cg-Alkylsulfonyl bedeutet und

R₁ und R₂, wenn sie getrennt sind, R und, wenn sie verbunden sind, -(CH₂) - bedeuten (worin η für 3> 4 oder 5 steht).

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15976 <°

Die Ringstellungen werden, wie in Formel I gezeigt, numeriert.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind die Säureadditionssalze der freien Basen der Formeln I bis V. Geeignete Säuren umfassen organische wie auch anorganische Säuren» Beispiele nützlicher organischer Säuren sind Carbonsäuren, wie Essigsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Pivalinsäure, Heptansäure, Laurinsäure, Propansäure, Pelargonsäure, ölsäure u.a., und Nicht-Carbonsäuren, wie Isäthionsäure. Beispiele nützlicher anorganischer Säuren sind die Halogenwasserstoffe, z.B. HCl, HBr, HJ, Phosphorsäure, Schwefelsäure u.a. Die Hydrohalogenidsalze, insbesondere die Hydrochloride und Maleinsäuresalze, insbesondere Hydrogenmaleat, sind bevorzugt.

Geeignete Substituenten R, R₁ und R₂ (wenn sie getrennt sind) sind H, NH₂, SCF₃, Phenyl, Cyano, Halogen, z.B. Cl, Br, J oder F; C₁-Cg-AIlCyI, z.B. Methyl, t-Butyl, Isoamyl, n-Hexyl u.a.; Halo-C«. /-alkyl, wie cü-Chlorhexyl, Brompropyl; 1,2-Dibrotnäthyl, 2,3-Dichlorbutyl, -CF₃, -CBr₃, -CH₂F, -CHCl₂ u.a.;

C_1-12-ACyI der Formel L-C-, worin L für H, Alkyl, z.B. CH₃, Undecyl, Isobutyl, 5-Äthyl-n-pentyl, Äthyl oder Aryl, z.B.

^j^—£j^-» Naphthyl, Indanyl, p-Tolyl u.a. steht; die Carboxygruppe und ihre Ester- und Amidderivate, ihre C₁-Cg-AIkVlthio-, -sulfinyl- und -sulfonylderivate. Die Estergruppen sind C₁-Cg-Alkylester, z.B. -COOCH₃, -COOCgH₁₃,-C00CH(CH₃)₂, -COOC₂Hc u.a., und Cg-C₁₂-Arylester, bevorzugt carbocyclisches Aryl, z.B. CgHc-OOC, P-CH₃-CgH^-OOC-, CgH₅-CgH^-OOC-, C₁₀Hy-OOC- u.a. Die Amidgruppen umfassen -CONH₂, Cj-Cg-subst.-Amidgruppen, wie -C0N(CH₃)₂, -CON(CgH₁₃)₂, -CONHC₂H₅,

-CON(sek-Butyl)₉ u.a., und heterocyclische Carbonylgruppen, wie 0 0 ^_r_^ 0 _r^

-C-N S NH (oder -CH_x) und -C-N S 0 . Beispiele für \/ ■> \ f

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15976 *^Λ

Cj-Cg-Alkyl-thio-, -sulfinyl- und -sulfonylgruppen sind CH₃-S-, C₆H₁₃-S, (CH₃J₃C-S-, (CH₃)₂CH-S0-, CH₃-SO₂-, C₂H₅-SO₂-, CgH₁₃-SO, C₅H₁₁-SO-, sek.-Butyl-S0₂- u.a. Bevorzugte Gruppen für R, R₁ und R₂ (wenn sie getrennt sind) sind Wasserstoff, Haloalkyl, insbesondere CF₃, Cyano, Alkyl, insbesondere Methyl, Halogen, insbesondere Cl und Br, Alkylthio, insbesondere -SCH₃ und Phenyl.

R₁ und R₂ können auch unter Bildung der Alkylengruppe verbunden sein, worin η 3, 4 oder 5, bevorzugt 3 oder 4 und bevorzugter 4, bedeutet.

R₃ kann Wasserstoff oder Co_₁₂-Acyl bedeuten. Die C«₁₂-Acylgruppen umfassen Alkanoylgruppen, wie Acetyl, Pivaloyl, Dodecanoyl, Hexanoyl, Succinoyl u.a.; und carbocyclische Aroylgruppen, wie Benzoyl, 1- oder 2-Naphthoyl, p-Methylbenzoyl, p-Phenylbenzoyl u.a. Die C₂-Cg-Alkanoyl- und Benzoylgruppen sind bevorzugte Acylgruppen. Verbindungen, worin R₃ Wasserstoff bedeutet, sind bevorzugt.

Der R^-Substituent umfaßt die C₁-C₁₂-Alkylgruppen und bevorzugt die Cj-Cg-Alkylgruppen. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, C₁₂H₂₅-, Hexyl, 2-Äthylhexyl, Isopropyl, sek.-Butyl, Heptyl u.a. Die C₃_^-verzweigtkettigen Alkylgruppen für R^ sind bevorzugter, wobei t-Butyl die bevorzugteste Gruppe ist.

Die erfindungsgemäßen Xmidazoverbindungen haben ein chirales Zentrum, das ihnen optische Aktivität verleiht. Die optischen Isomeren werden herkömmlicherweise mit L und D, 1 und d, + und -, S und R oder Kombinationen dieser Symbole bezeichnet. Wenn in der Beschreibung die Formel oder der Name der Verbindung keine spezifische Bezeichnung trägt, schließt die Formel oder der Name die individuellen Isomeren, ihre Gemische und Racemate ein.

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15976 Xl

Die Imidazoverbindungen der Formeln I bis V, worin R für H, Phenyl, Cyano oder CF, steht, R₁ und R₂ Halogen, Alkyl, -SCF, oder die genannten Alkylengruppen bedeuten, R, für H und R^ für C, λ-verzweigtes Alkyl, insbesondere t-Butyl, stehen, sind -bevorzugt. Verbindungen, worin R Cyano bedeutet, sind besonders bevorzugt, insbesondere wenn die Cyanogruppe ortho zu dem -OZ-Molekülteil steht.

Bevorzugte Verbindungen sind die Imidazopyridine der Formeln I und II und insbesondere solche der Formel

oder

2
(VI)

(viii

Bei bevorzugteren Verbindungen der Formeln VI und VII steht die R-Gruppe ortho zu der -OZ-Gruppe. Am meisten bevorzugte Verbindungen sind die, worin R, für H und R^ für t-Butyl stehen.

Besonders bevorzugte Imidazopyridine besitzen die Formel

viri

Verbindungen der Formel VIII, worin R für H oder CN steht, und R₂ H, Cl oder C₁-Cg-AIlCyI, -SCF* bedeuten oder zusamme] als -(CHo)_x- oder -(CH₀)/,- gebunden sind, sind mehr bevorzugt,

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15976 **

und Verbindungen, worin R Wasserstoff, R, Wasserstoff und R^ verzweigtes C^-C^-Alkyl, insbesondere t-Butyl, bedeuten, sind besonders bevorzugt.

Andere, bevorzugte Verbindungen sind die Imidazopyridine der Formel V und insbesondere solche der Formel

A-·

oder

R bedeutet bevorzugt H oder CN. R₁ und Rp stehen bevorzugt für H, C₁-Cg-AIlQrI, -SCF* oder Cl oder sind als 4CH₂}· 4 verbunden. Bevorzugt stehen R, für H und R^ für C^-C^-Alkyl, insbesondere t-Butyl.

Die erfindungsgemäßen Imidazoverbindungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Ein solches Verfahren besteht darin, daß man ein Imidazoazin oder -diazin mit einem geeigneten substituierten Oxazolidin kuppelt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert. Dieses Verfahren wird durch das folgende Schema von Reaktionsgleichungen erläutert:

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_o__CH _c_H0H-CH₂iiHR

(III) !

Halo kann Cl, Br oder J bedeuten, bevorzugt bedeutet es Cl. M bedeutet H oder Alkalimetall, wenn XI der Reaktionsteilnehmer ist, während M eine Aryl- oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet, wenn XII der Reaktionsteilnehmer ist. Beispiele geeigneter Basen sind K₂CO,, NaH, K-O-C(CH,),, organische Lithiumverbindungen, wie n-Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid usw., Y bedeutet Wasserstoff oder einen C.-C₁₂-Alkyl- oder C_A-C. _Q-Arylrest eines geeigneten Aldehyds

0 ^{b 12}
Y-C-CjJ . Beispiele solcher Aldehyde sind Arylaldehyde, wie Benzaldehyd, Naphthaldehyd, 4-Phenylbenzaldehyd, Tolualdehyd, Nitrobenzaldehyd u.a., oder Alkanale, wie Acetaldehyd, Butyraldehyd, ^c-j-|^H23~^c;^h ^u'^* ^{Das Verfaliren zur} Herstellung der Oxazolidine (XIII j M= H) ist in den ÜS-PSen 3 718 647 und 3 657 237 beschrieben, und auf diese Literaturstellen wird

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15976 AS

expressis verbis verwiesen. Wenn die Verwendung eines Alkalimetallsalzes von Oxazolidin erwünscht ist, kann dieses in an sich bekannter Weise durch Umsetzung des entsprechenden Hydroxymethyloxazolidins mit einer geeigneten Menge an geeigneter Alkalimetallbase hergestellt werden.

Die Kupplungsreaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa O bis etwa 1OO°C durchgeführt werden. Ein Temperaturbereich von etwa 10 bis etwa 50° ist bevorzugt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Irgendein geeignetes Lösungsmittel kann verwendet werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Dioxan, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, tert.-Butanol u.a. Die Hydrolyse kann unter Verwendung üblicher saurer Hydrolysereagentien und -verfahren durchgeführt werden, z.B. durch Behandlung mit einer Lösung einer geeigneten Säure, wie CH^COOH, HCl oder H₂SO^. Das Hydrolyseprodukt kann direkt als Salz der bei der Hydrolyse verwendeten Säure erhalten werden. Gewöhnlich wird das Produkt als freie Base nach einer an sich bekannten Neutralisation des Salzes erhalten.

Die Kupplungsreaktion wird geeigneterweise bei atmosphärischem Druck durchgeführt. Gewünschtenfalls können höhere Drücke verwendet werden.

Wenn das racemische Oxazolidin (Formel XIII) als Reaktionsteilnehmer verwendet wird, wird das Produkt als Racemat erhalten. Das Racemat kann nach an sich bekannten Spaltungsverfahren in seine einzelnen Enantiomeren aufgetrennt werden.

Wenn R^ in dem Oxazolidin (Formel XIII oder XIV) eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ist zusätzlich zu dem chiralen Zentrum an der Oxazolidinstellung 5 ein zweites chirales Zentrum in der Stellung 2 vorhanden. Wenn jedoch das Oxazolidin beispielsweise als (S), (R) oder (R,S) bezeichnet wird, be-

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trifft diese Bezeichnung nur die optische Konfiguration um das Kohlenstoffatom in der 5-Stellung.

Verwendet man ein einziges optisches Isomer des Oxazolidine bei den obigen Reaktionen, kann das Produkt direkt als einziges Enantiomer erhalten werden. Wenn daher das S-Isomer von Oxazolidin verwendet wird, wird das erhaltene Produkt das S-Isomer sein. Dies ermöglicht ein geeignetes Verfahren zur direkten Herstellung der einzelnen Isomeren der erfindungsgemäßen Pyridine.

Die erfindungsgemäßen Imidazoazine und -diazine, worin R₃ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden zweckdienlich durch Behandlung der entsprechenden Verbindung, worin R₅ für Wasserstoff steht, mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie Acylhalogenid, z.B. Undecanoylchlorid, Pivaloylchlorid, Benzoylchlorid, p-Methoxybenzoylchlorid, einem Anhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid u.a., hergestellt. Die Reaktion wird in den folgenden Gleichungen erläutert:

τ f f, I

0-CH_o-CH-CH_-N-R. + CH--C-Cl /24 3

-CH--NR.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen ebenfalls die pharmazeutisch annehmbaren Salze der neuen Imidazoazine oder

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-diazine. Diese Salze werden zweckdienlich hergestellt, z.B. durch Behandlung der Imidazoverbindung mit einer geeigneten Menge einer geeigneten Säure, im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Imidazoverbindungen mit einem Cyano-Substituenten ist der Halogenersatz, wie es in der folgenden Gleichung erläutert ist:

CN

Lösungs-'
H^H' mittel

M\

Das CN" liefernde Reagens kann irgendein geeignetes Metallsalz, wie CuCN, AgCN usw., sein. Beispiele für Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Dimethylformamid, Pyridin, 2,3-Lutidin u.a. Die Umsetzung wird normalerweise bei erhöhter Temperatur, bevorzugt im Bereich von 100 bis 180°C, durchgeführt.

Weitere Verfahren zur Herstellung der Imidazoverbindungen mit bestimmten, anderen Substituenten werden in den folgenden Reaktionsschemata erläutert. Übliche Reaktionsbedingungen werden verwendet. Der gewünschte andere Substituent ist unterstrichen.

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Schema 1

Schema 2 OZ

N "^C00R5

&■*> Ri

R₆R₇NH l atm

OZ/

CONR₆

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Schema 3

Bale ^Z0Ti~ ""a

Gabriel ^ N^Nr

Synthese

R₂ ⁵I !

Die Imidazoverbindungen mit einem Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl-Substituenten werden durch Oxydation der entsprechenden, C₁-Cg-Alkylthio enthaltenden Verbindung hergestellt. Irgendein geeignete Oxydationsmittel, z.B. HpO₂* kann verwendet werden. Die folgende Gleichung erläutert die Reaktion:

^SC3?7 I

oder

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ß-adrenergische Blockierungsaktivität. Diese ß-adrenergische Blockierungsaktivität wird bestimmt, indem man die Fähigkeit beispielhafter Imidazoverbindungen, die durch Isoproterenol induzierten, ß-adrenergischen stimulierenden Wirkungen, wie die Herzratenerhöhung, den Unterdruck und die Bronchodilatation, bei einem Tier zu blockieren, mißt.

Die beobachtete ß-adrenergische Blockierungsaktivität dieser Imidazoverbindungen zeigt, daß sie bei Menschen nützlich sind, die gegenüber einer ß-Blockade, wie Angina pectoris, Arrhythmie usw., empfänglich sind.

Einige erfindungsgemäße Imidazoverbindungen besitzen weiterhin eine antihypertonische Aktivität mit schnellem Beginn. Man

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15976 3£

nimmt an, daß diese antihypertonische Aktivität das Ergebnis einer peripheren Vasodilatation über einen Mechanismus ist, der nicht direkt mit der ß-adrenergischen Blockade verwandt ist. Diese doppeltwirkenden Verbindungen besitzen den zusätzlichen Vorteil gegenüber den üblichen ß-adrenergischen Blokkierungsmitteln, daß sie eine unmittelbare antihypertonische Wirkung zeigen.

Der schnelle Beginn dieser antihypertonischen Aktivität wird bestimmt, indem man eine beispielhafte Imidazoverbindung spontan hypertonischen (SH)Ratten verabreicht und den Einfluß auf den Blutdruck bestimmt. Beispielhafte Verbindungen, von denen gefunden wurde, daß sie diese antihypertonische Aktivität besitzen, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle I) Schnelle Wirkung der antihypertonischen Verbindungen

Verbindung Formel Cl)

Art der Verabreichung(2)

A A A B A

-SCF- -CH3*

H Cl

H CH,

H H

i.p.; p.o.

dito dito dito i.p.

(1) Formel A ist

0-CH₂-CHOH-CH₂-NH-t-butyl (S-Isomer)

Und

Fornrel B ist

t-ßuty1-HN-CH₂-CHOH-CH₂-O

(S-Jfeomer)

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(2) i.p. = intraperitoneal; p.o. = oral.

Für die Verwendung als antihypertonische und/oder ß-adrenergische Blockierungsmittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral, d.h. intravenös, intraperitoneal usw., und in irgendeiner geeigneten Dosisform verabreicht werden. Die Verbindungen können in einer Form verabreicht werden, die geeignet ist (1) für die orale Verabreichung, z.B. als Tabletten, zusammen mit anderen Verarbeitungsbestandteilen (Verdünnungsmittel oder Träger), wie sie normalerweise verwendet werden, wie Talk, Pflanzenöle, Polyole, Benzylalkohol, Stärken, Gelatine u.a., oder gelöst, dispergiert oder emulgiert in einem geeigneten flüssigen Träger; oder in Kapseln oder eingekapselt in-einem geeigneten Einkapselungsmaterial; oder (2) für die parenterale Verabreichung, gelöst, dispergiert oder emulgiert in einem geeigneten flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel. Das Verhältnis der aktiven Bestandteile (erfindungsgemäße Imidazoverbindung) zu den Verarbeitungsbestandteilen wird je nach Erfordernissen der Dosiseinheit variieren. An sich bekannte Verfahren können zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.

Der tägliche Dosisgehalt für die erfindungsgemäßen Verbindungen als ß-adrenergische Blockierungsmittel kann von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht variieren. Tägliche Dosismengen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg sind bevorzugt, wobei etwa 0,01 bis etwa 1,25 mg/kg ein bevorzugterer Bereich ist. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.

Die täglichen Dosisgehalte für die erfindungsgemäßen Verbindungen als antihypertonische Mittel können von 1 bis 50 mg/kg variieren. Eine bevorzugte tägliche Dosis liegt im Bereich von 1 bis 25 mg/kg.

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15976 Vl

Abhängig von der Dosiseinheitsform kann man ?entweder eine einzige oder mehrere tägliche Dosiseinheiten verabreichen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Alle Teile sind, sofern nicht anders angegeben, durch das Gewicht ausgedrückt. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

In Beispiel 1 wird die Herstellung von Zwischenprodukten erläutert, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Imidazoverbindungen verwendet werden.

Beispiel 1

(A) 3-Trifluormethylthio-5-brom-imidazo[1.2a jpyridin

Eine Lösung aus 14,1 g (0,072 Mol) 5-Brom-imidazo[i.2a]pyridin in 90 ml Tetrahydrofuran wird bei -10°C unter Stickstoff gerührt und mit einem Dampf aus gasförmigem ClSCF,, das aus einer Ampulle destilliert wird, behandelt. Die mäßig exotherme Reaktion wird 1 h bei -10 bis 0° gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch vorsichtig auf +10° und dann auf Zimmertemperatur erwämt und filtriert. Der Kuchen wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert; man erhält 4,0 g weißes, festes Hydrochlorid der 3-Trifluormethylthio-5-brom-imidazo[1.2a]pyridinverbindung, Fp. 205 bis 206°C.

Die 3-Trifluormethylthio-5-brom-imidazo[i.2a]pyridinbase wird aus dem Hydrochlorid durch Extraktion aus wäßrigem Natriumcarbonat mit CH₂Cl₂ und Sublimation des Rückstands aus der Verdampfung der Extrakte erhalten; man erhält 1,5 g Kristalle, Fp. 59 bis 60⁰C.

(B) 3,5-Dibrom-imidazo[i.2a]pyridin

6,0 g (0,032 Mol) 5-Brom-imidazo[i.2a]pyridin werden zu einer Lösung aus 6,0 g (0,034 Mol) N-Brom-succinimid in 50 ml kaltem

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Chloroform gegeben. Nach einer milden exothermen Reaktion wird das Gemisch 2 h bei Zimmertemperatur gealtert und dann durch eine Säule aus 75 g Silikagel perlen gelassen. Die Säule wird mit Chloroform eluiert. Man erhält eine hellorange Fraktion, die im Vakuum konzentriert wird, und den sublimierten Rückstand; man erhält 6,25 g 3»5-Dibrom-imidazo[1.2a]pyridin, Fp. 92 bis 94⁰C.

(C) 3-Chlor-5-brom-imidazo[1.2a jpyridin

Eine Suspension aus 6,0 g (0,031 Mol) 5-Bromimidazo[i.2a]pyridin und 5 g N-Chlorsuccinimid in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 20 min bis zum Siedepunkt erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem dunklen Feststoff konzentriert, der in siedendem Äthanol gelöst wird. Die Äthanollösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und das gekühlte Filtrat wird an 75 g Silikagel chromatographiert. 4,5 g 3-Chlor-5-bromimidazo[1.2a]pyridin werden mit Chloroform eluiert und durch Sublimation gereinigt; Fp. 99 bis 101⁰C.

(D) 3-Trifluormethyl-5-brom-imidazo[i.2a]pyridin

Zu einer gerührten Lösung aus 5,2 g (0,030 Mol) 2-Amino-6-brompyridin in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan gibt man bei Zimmertemperatur 11,3 g (0,06 Mol) 1,1,1-Trifluor-3-brom-2-propanon. Das Gemisch wird 18 h gerührt und filtriert; man erhält 10,9 g 2-(i,1,1-Trifluor-2-keto-1-propanamino)-6-brompyridin-hydrobromid, Fp. 250°C (Zers.). Dieses Hydrobromid wird in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung wird mit 25 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt. Das Gemisch wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt, im Vakuum konzentriert und das restliche Öl wird sorgfältig mit verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat bei Eistemperatur neutralisiert. Das ausgefallene 3-Trifluormethyl-5-bromimidazo[1.2a]pyridin (6,6 g) wird durch Sublimation gereinigt; Fp. 130 bis 132°C.

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(E) 2,3-Dimethyl-5-bromimidazo[i.2a]pyridin

Ein Gemisch aus 10,4 g (0,060 Mol) 6-Brom-2-aminopyridin und 9,0 g (0,06 Mol) 3-Brom-2-butanon in 40 ml Äthanol wird '6 h am Rückfluß erhitzt und dann 18 h bei Zimmertemperatur gehalten. Das Gemisch wird mit 4 Vol. Äther zur Ausfällung des Hydrobromids von 2,3-Dimethyl-5-bromimidazo[i.2a]pyridin, verdünnt; man erhält 6,0 g; Fp. 270 bis 272°. 4,4 g 2,3-Dimethyl-5-bromimidazo[i.2.a]pyridin (Fp. 69 bis 71°) werden durch Verteilen des rohen Hydrobromids zwischen Chloroform und wäßrigem Natriumcarbonat und Sublimation des CHCT^-löslichen Materials erhalten.

(F) 1-Brom-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1.2a]benzimidazol.HBr

•HBr j

Auf ähnliche Weise werden 4,0 g (0,03 Mol) 2-Chlorcyclohexanon mit 5,2 g (30 mMol) 6-Brom-2-aminopyridin in 30 ml Isopropanol während 18 h am Rückfluß umgesetzt; man erhält 4,7 g weiße Kristalle von 1-Brom-6,7,8,9-tetrahydropyrido-imidazo[i.2a]-benzimidazol-hydrobromid, Fp. 268 bis 269°C, nach der Behandlung mit 4 ml 48?6iger wäßriger Brorawasserstoffsäure.

(G) 8-Phenyl-5-chlorimidazo[1.2a]pyridin

Ein Gemisch aus 13 ml Bromacetaldehyd-diäthylacetal in 13 ml Wasser und 40%iger wäßriger Brorawasserstoffsäure wird 1,5 h heftig am Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit 1,2-Dimethoxyäthan auf 300 ml verdünnt und mit 33 g Natriumbicarbonat behandelt. Nach Beendigung der Kohlendioxidentwicklung wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit 12,2 g

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(0,0595 Mol) 6-Chlor-3-phenyl-2-aminopyridin behandelt. Das entstehende Gemisch wird 16 h am Rückfluß erhitzt, im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in 50 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die dunkle Lösung wird mit 20 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt und 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend erfolgt eine exotherme Reaktion. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und wäßrigem Natriumcarbonat verteilt. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem öl konzentriert, das mit 10 ml 40%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure in 100 ml Isopropanol behandelt wird. Das kristallisierte Hydrobromid von 8-Phenyl-5-chlorimidazo[i.2a]pyridin (11,0 g; Fp. 243 bis 245⁰C) wird in 8-Phenyl-5-chlorimidazo[i.2a]pyridin, wie z.B. in Stufe A, umgewandelt, und das e-Phenyl-S-chlorimidazoCi.2a]pyridin wird durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt; man erhält 8,4 g; Fp. 66 bis 68⁰C.

(H) 8-Hydroxyimidazo[1.2a]pyridin

Eine Lösung aus Bromacetaldehyd in 200 ml absolutem Äthanol, hergestellt aus 20 g Diäthylacetal, wie in Stufe (G), wird mit 7,1 g (0,065 Mol) 2-Amino-3-hydroxypyridin behandelt. Das Gemisch wird 3 h am Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit Styrolpolyamin-Ionenaustauschharz, bis die Lösung neutral ist, behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum auf 75 ml konzentriert, und 6,0 g 8-Hydroxyimidazo[1.2a]pyridin, Fp. 175°C, werden durch Absaugen gesammelt.

Beispiel 2

(A) S-8-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-imidazo[1.2a]-pyridin-sesquioxalat-hemihydrat

Eine Lösung aus 8,8 g (0,040 Mol) S-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin wird in 13,6 g seines Rohtosylats durch Behandlung mit 7,12 g p-Toluolsulfonylchlorid in 14 ml

- 18 809847/0895

15976 2lo

Pyridin bei 20 bis 30° während 4 h umgewandelt. Anschließend erfolgt eine Benzolextraktion aus wäßrigem Kaliumcarbonat.

4,72 g (0,035 Mol) 8-Hydroxyimidazo[1.2a]pyridin werden mit 1,48 g 50%igem NaH-Mineralöl in 7 ml Ν,Ν-Dimethylformamid in sein Natriumsalz umgewandelt. Die entstehende Lösung wird mit dem Rohtosylat in 13 ml Ν,Ν-Dimethylformamid behandelt. Das entstehende Gemisch wird 6 h bei 100 bis 105° unter Rühren und unter Stickstoff erhitzt, in Eis-Wasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit 1,2N wäßriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die wäßrigen Säureextrakte werden mit Natriumhydroxid basisch gestellt und mit 1,2N wäßriger Chlorwasserstoff säure extrahiert. Die wäßrigen Säureextrakte werden mit Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und an neutralem Aluminiumoxid chromatographiert. 1,2 g S-8-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-imidazo[i.2a]-pyridin werden mit 1%igem Methanol in Chloroform eluiert und mit einer Lösung aus 0,45 g Oxalsäure in heißem Äthanol behandelt. S-8-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-imidazo[1*2a]-pyridin-sesquioxalat-hemihydrat (Fp. 157 bis 158°) kristallisiert aus der Lösung und wird durch Absaugen gesammelt.

(B) S-5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-imidazo[i.2a]-pyridin-dihydrochlorid

Eine gerührte Suspension aus 1 g einer etwa 50 gew.&Lgen Natriumhydrid-Mineralöl-Emulsion, die durch Dekantieren unter Stickstoff mit Hexan in 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vom öl freigewaschen wurde, wird mit 4,71 g (0,020 Mol) S-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin behandelt. Das Gemisch wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Das Gemisch wird mit 3,94 g (0,020 Mol) 5-Bromimidazo[i.2ajpyridin in Anteilen behandelt. Das Gemisch

- 19 -

8098A7/080O

15976 <2Λ

wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt, in Eis-Wasser abgeschreckt und mit Äther extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit zwei 12,5 ml-Teilen 1,2N wäßriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der vereinigte, wäßrige Säureextrakt wird 30 min auf dem Dampfbad erhitzt, mit Benzol zur Entfernung von Benzaldehyd extrahiert, mit Natriumhydroxid basisch gestellt, und die Base von S-5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-imidazo[1.2a]pyridin-dihydrochlorid wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das mit 6 ml äthanolischem Chlorwasserstoff in 50 ml Isopropanol unter Bildung eines DihydroChlorids behandelt wird. Umkristallisation aus Äthanol-Äther ergibt 3 g S-5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-imidazo[i.2a]pyridin-dihydrochlorid, Fp. 196 bis 197°.

Weitere erfindungsgemäße Imidazopyridine werden unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2(B) hergestellt, wobei man jedoch das entsprechende Zwischenprodukt von Beispiel 1 für den 5-Bromimidazo[i.2ajpyridin-Reaktionsteilnehmer substituiert. Die Verbindungen und Zwischenprodukte sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle II

Verbindungen der Formel

-OCH₂-CHOh-CH₂-NHC(ch_)₃

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809847/0895

Zwischen produkt von Beisp.1	Formel R	C-Verbindung tin ft.* £. 1	(C	H	SCF₃	_X(D	Fp. (⁰C)
A	H	H	Br	freie Base	135-136,5
B	H	H	Cl	.2HCL 2H₂O	> 350
C	H	H	CF"	.2HCl.1/2H₂O	20Ö(Zers.)
D	H	H		.2HCLH₂O	147-148
E	H	CH₃	H₂)₄	.2HCl.1/2H₂O	200-201
F	H	H	freie Base	154-155
G	^C6^H5	.2HCLH₂O	185-187

(1) die Salze werden, sofern sie aufgeführt werden, durch Behandlung der freien Base mit HCl in Äthanol oder Äthanol-Isopropanol hergestellt.

Beispiel S-8- (3-tert. -Butylamino-2-hydroxypropoxy ) -imidazo [ 1. 2a ]pyrazin-

dihydrochlorid-hemihydrat

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2(B) werden 2,4 g (0,01 Mol) S-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxy««thyloxÄZolidin «it 0,5 g (0,01 Hol) einer 50 gew.Jfigen Natriuehydrid-Mineralöl-leuleion in 20 «1 K, N-DiBe thylfomaaid behandelt. Zu der entstehenden, auf 0° gektihlten LBsung gibt Ban 1,75 g ein·· Oeaisohes au« 8-Chlor- und e-BroaiBidazo[i.2a]pyrazin (etna 0,01 Hol) unter Rühren und Stickstoff. Die Aufarbeitung naoh 18 h bei TI—rteaperatur mit wttflriger 1,2M Chlorwasseretof£säure, extraktion de* hydrolysieren Benzaldehyds Bit Benzol, Zugabe von wtßrigea Natrluahydroxid bis zur basischen Reaktion und Extraktion ■it Chloroform ergibt die freie Base von S-β-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-iBidazo[1.2ajpyraein-dihydrochloridhemihydrat. Die rohe Base wird in das HydrogenealeatMlz in Acetonitril und dann in das Hydrochlorid über die freie Base durch Behandlung Bit Chlorwasserstoff in Isopropanol umgewandelt. Das S-8- (3-tert. -Butylaaino-2-hydroxypropoxy) -laidazo-[i.2a]pyrazin-dihydrochlorid-heBihydrat schailzt bei 196 bis

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809847/0895

15976 Sft

Beispiel 4

S-5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-imidazo[1.2a]-pyrazin-dihydrochlorid-dihydrat

Gemäß den Verfahren von Beispiel 2(B) gibt man 3,07 g (0,020 Mol) 5-Chlorimidazo[i.2a]pyrazin zu einer Lösung aus 1,0g einer 50 gew.&Lgen Natriumhydrid-Mineralöl-Emulsion (0,02 Mol) und 4,70 g (0,020 Mol ) S-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin in 40 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren bei 0 bis 5° unter Stickstoff hinzu. Die Aufarbeitung nach 1 h bei Zimmertemperatur mit 1,2N wäßriger Chlorwasserstoffsäure, Extraktion des hydrolysierten Benzaldehyds mit Benzol, Zugabe von wäßrigen Natriumhydroxid bis zur basischen Reaktion und Extraktion, mit Chloroform ergibt die freie Base von S-5-(3-ter.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-imidazo[1.2a jpyrazindihydrochlorid-dihydrat. Die Behandlung der freien Base mit Chlorwasserstoff in Äthanol ergibt S-5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-imidazo[1.2a]pyrazin-dihydrochlorid-dihydrat, Fp. 127 bis 129⁰C

Die Beispiele 5 und 6 erläutern die Herstellung der in den Beispielen 3 und 4 verwendeten Zwischenprodukte.

Beispiel 5

5-Chlorimidazo[1.2a]pyrazin

Ein Gemisch aus 13 ml Bromacetaldehyd-diäthylacetal, 13 ml Wasser und 3»3 ml 40%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure wird 1,5 h unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 300 ml Isopropanol verdünnt, mit 33,3 g Natriumbicarbonat behandelt und filtriert. Man erhält eine Lösung aus Bromacetaldehyd, die mit 8,0 b (0,062 mMol) 6-Chlor-2-aminopyrazin beim Rückfließen während 18 h unter Stickstoff behandelt wird. Das Gemisch wird im Vakuum auf ein Drittel seines Volumens konzentriert und mit 4 ml 40%iger wäßriger

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809847/089^

15976 ³⁰

Bromwasserstoffsäure behandelt. Das Gemisch wird mit frischem Isopropanol behandelt und erneut konzentriert; man erhält ein kristallines Hydrobromidsalz von 5-Chlorimidazo[i.2a]pyrazin, Fp. 300°. Das rohe Salz wird zwischen wäßrigem Natriumcarbonat und Chloroform verteilt. Die Chloroformextrakte werden mit Aktivkohle behandelt, durch Kieselgur filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe 5-Chlorimidazo[i.2a]pyrazin wird unter Bildung von 8,6 g gelber Kristalle (Fp. 95 bis 95,5°) aus 5-Chlorimidazo[i.2a]pyrazin sublimiert.

Beispiel 6

8-Chlor- und 8-Bromimidazo[i.2a]pyrazin

Das Verfahren von Beispiel 5 wird unter Substitution von 3-Chlor-2-aminopyrazin wiederholt. Man erhält ein rohes Hydrobromidsalz aus 8-Chlor- und 8-Bromimidazo[i.2a]pyrazingemisch, das zwischen wäßrigem Natriumcarbonat und Chloroform verteilt wird. Konzentration der getrockneten Chloroformextrakte und Vakuumsublimation des Rückstands ergibt 8,3 g eines Gemisches aus 8-Chlor- und 8-Bromimidazo[i.2a]pyrazinen, Fp. 176 bis 178°C.

Ende der Beschreibung.

- 23 -

.V

809847/0895

Claims

DR.-ING. WALTER ΑΒΓΓΖ DR. DIETER F. MORF DIFL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER

Patentanwälte

Münchjn,

'12, MAI 1978

Po»t»mchrlft / FogUl Addreu Po«tf*ch aaoioa, 80OO Mündun

Fienzenauentraße

Telefon 083223

Telegramme: Chemindus München

Telex: (O) 533993

Merck & Co., Ine,

15967

Patentansprüche

•1.

Verbindungen der Formel

zo -μ-

(I)

(III)

oder

(II)

(IV)

ß098A7/0895

ORIGINAL INSPECTED

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin

Z -CH₂-CHOR₃-CH₂-NHR₄ bedeutet (worin" R₃ für H oder C₂-C₁₂-ACyI und R₄ für C₁-C₁₂-AIlCyI stehen),

R H, -SCF₃, -CN, Halogen, C^g-Alkyl, NH₂, C₁- Cg-Haloalkyl, C₁-C₁₂-ACyI, Phenyl, -COORc (worin R₅ für H, Cj-Cg-Alkyl oder Cg-C₁₂ carbocyclisches Aryl steht), -CONRgR₇ (worin Rg und Ry, wenn sie getrennt sind, für H oder C₁-Cg-Alkyl und, wenn sie verbunden sind, für -CH₂-(CH₂)₃-CH₂, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-

N(CH₃)-CH₂-CH₂- stehen), C₁-Cg-Alkylthio, Cj-Cg-Alkylsulfinyl oder C₁-Cg-Alkylsulfonyl bedeutet und

R₁ und R₂, wenn sie getrennt sind, R und, wenn sie verbunden sind -(CH₂)_n- bedeuten (worin η 3, 4 oder 5 bedeutet)
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Wasserstoff und R₄ C₃-C₄ verzweigtes Alkyl bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ H, Halogen, C₁-Cg-Alkyl, C₁-Cg-ACyI, - SCF₃ oder -(CH₂J_n- bedeuten, worin η für 3 oder 4 steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für H, CN, Phenyl oder CF₃ steht.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R in einer Stellung ortho zu der -OZ-Gruppe ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie S-Isomerkonfiguration besitzen.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel

809847/0895

15976

OZ i

oder

besitzen.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R, Wasserstoff und R^ C^-C^-verzweigtes Alkyl bedeuten.
9. Verbindungen nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel

besitzen.
10. Verbindungen nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß R* Wasserstoff und R^ C,-C^-verzweigtes Alkyl bedeuten.
11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, CN oder CF, bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ H, Halogen, -SCF^, Cj-Cg-Alkyl oder 4CH₂^n ^be~ deuten, worin η für 3 oder 4 steht.
13« Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff bedeutet.
14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ beide CH, und R^ t-Butyl bedeuten.

809847/0895

15976 ^
15. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff, R₁ SCF^ und R^ t-Butyl bedeuten.
16. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und R^ t-Butyl bedeuten.
17. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ je Wasserstoff und R^ t-Butyl bedeuten.
18. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel

R
OZ

besitzen.
19. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R, Wasserstoff und R^ C,-C^-verzweigtes Alkyl bedeuten.
20. Verbindungen nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß R, R₁ und R₂ Je Wasserstoff und R^ t-Butyl bedeuten.
21. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel

besitzen.

809847/0895
22. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel

besitzen. >
23. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß FU Wasserstoff und R^ C-* -C κ -verzweigtes Alkyl bedeuten.
24. Verbindungen nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ R₁ und R₂ de H und R^ t-Butyl bedeuten.
25. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel

besitzen.
26. Verbindungen nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß Ri für H und R^ für C^-C^-verzweigtes Alkyl stehen.

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27. Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß R, R₁ und R₂ de für H und R^ für t-Butyl stehen.
28. Pharmazeutische Zubereitung zur Erzielung einer ß-adrenergischen Blockade, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
29. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z durch die Oxazolidingruppe der Formel

ersetzt ist, worin R^ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt und Y für H, C₁-C₁₂-AIkJrI oder Cg-C₁₂-Aryl steht.

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