HU190936B - Process for producing 2-amino-1,2,4-triazolo-/1,5-c/ pyrimidine derivatives substituted at the 5 position - Google Patents
Process for producing 2-amino-1,2,4-triazolo-/1,5-c/ pyrimidine derivatives substituted at the 5 position Download PDFInfo
- Publication number
- HU190936B HU190936B HU842896A HU289684A HU190936B HU 190936 B HU190936 B HU 190936B HU 842896 A HU842896 A HU 842896A HU 289684 A HU289684 A HU 289684A HU 190936 B HU190936 B HU 190936B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- amino
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, az 5-helyzetben helyettesített 2-amino-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidinszármazékok előállítására.
Felismertük, hogy az (I) általános képletű 2amino-l ,2,4-triazolo[l,5-cjpirimidin-származékok a képletben
R, jelentése amino-, az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-amíno-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 3-klór-2-hidroxi-propilaminocsoport,
R2 jelentése 2-, 3- vagy 4-piridinil-, 3-(1-4 szénatomos alkil)-4-piridinil- vagy l-oxido-4-piridinilcsoport, vagy pedig klór-, bróm- vagy jódatommal vagy 4-metil-fenil-szulfonilamino-, trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, diklór-metil-, formil-,
2-4 szénatomos Ι-alkinil-, difluor-metoxi-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-karbonil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal egyszeresen, vagy trifluormetilcsoporttal kétszeresen helyettesített fenilcsoport,
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek kiváló antiasztmatikus hatásúak.
Az (I) általános képletű vegyületek későbbiekben ismertetett előállításában jelentős szerepet játszanak a (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek.
A (II) általános képletben
R5 jelentése oxocsoport vagy tautomerje esetében HO-csoport,
R6 jelentése 3-piridinilcsoport vagy pedig klór-, bróm- vagy jódatommal vagy trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, diklór-metil-, formil-, 2-4 szénatomos 1-alkinil-, difluor-metoxi-, az alkilrészekben 14 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-karbonil-, vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal egyszeresen, vagy trifluor-metilcsoporttal kétszeresen helyettesített fenilcsoport, továbbá
R7ésRg egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek.
A (II) általános képletű vegyületekkel analóg, R6 helyén 2-piridinilcsoportot tartalmazó vegyületet ismertetnek Kirino, O. és munkatársai az Agric. Bioi. Chem., 41. 1093 (1977) szakirodalmi helyen.
A (III) általános képletben R6, R7 és R8 jelentése azonos a (II) általános képletnél megadott jelentéssel. A (III) általános képletű vegyületekkel analóg, R6 helyén 4-piridinilcsoportot és R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet ismertetnek Lesher,
G. Y. és munkatársai a J. Med. Chem., 25. 837 (1982) szakirodalmi helyen.
A (IV) általános képletben R6 jelentése nitro-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, diklór-metil-, formil-, difluor-metoxi-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-karbonil-, vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó al2 koxi-karbonilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, továbbá
R7 ésR8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek.
A (IV) általános képletű vegyületekkel analóg, R6 helyén trifluor-metil- vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot, továbbá R7 és R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek a 4 269 980 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek.
Az (I) általános képletű vegyületek közül az R, helyén aminocsoportot hordozó, (7) képlettel jelölt vegyületek az A reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.
Az A reakcióvázlat értelmében valamely (1) képletű, helyettesített benzonitrilt (ha A jelentése metiléncsoport), illetve piridinil-nitrilt (ha A jelentése -N = , mely 2-, 3- vagy 4-helyzetben lehet) - a képletben R7 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil-, nitro-, diklórmetil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-karbonil-, difluor-metoxivagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, illetve hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - metanol és dietil-éter elegyében 0 °C-on gázalakú hidrogén-kloriddal telítünk, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 12—48 órán át tároljuk. Egy így kapott (2) képletű vegyületet azután 0 °C-on abszolút etanolban feloldunk, majd a kapott oldatot gázalakú ammóniával telítjük és ezután 0 °C-on 48-288 órán át tároljuk. Egy így kapott (3) képletű vegyületből azután a szabad bázist felszabadítjuk úgy, hogy kloroformban bázissal semlegesítjük, majd vákuumban végzett bepárlást követően a szabad bázist abszolút etanolban feloldjuk és 3-etoxi-2-propénkarbonsavetilészterrel, propiolsav-etilészterrel, formil-propionsav-etilészterrel vagy az utóbbi nátriumsójával, formil-ecetsav-etilészter-nátriumsóval vagy egy alkanoil-ecetsav-etilészterrel reagáltatjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, néhány napon át végzett forralás útján. így egy (4) képletű vegyületet - a képletben R3 és R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot és X oxocsoportot vagy hidroxilcsoportot jelent, míg A és R7 jelentése a korábban megadott - kapunk. A (4) képletű pirimidinolokat vagy pirimidinonokat ezt követően foszfor-trikloridoxiddal reagáltatjuk 1-24 órás melegítés útján, majd a reakcióelegyet jégre öntjük, a kapott terméket elkülönítjük és átkristályosítjuk. Egy így kapott (5) képletű vegyületet ezután metanolban oldunk, majd hidrazin-hidráttal reagáltatunk 1-4 órás melegítéssel és az ezt követő hűtéssel. Egy így kapott (6) képletű hidrazin-származékot azután metanolban oldunk, majd brómciánnal reagáltatunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, több órán át végzett forralás útján. így egy (7) képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2, R3 és R4 jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal.
A B reakcióvázlat szerint állíthatók elő az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (12) általános képletű vegyületek úgy, hogy valamely (8) képletű nitrovegyületet ecetsavanhiriddel acetilezünk, majd egy így kapott (9) képletű vegyületet hid-23
190.936 rogénezünk katalizátor, például palládium jelenlétében, ezután egy kapott (10) képletű amino-amidot ptoluol-szulfonil-kloriddal reagáltatunk piridinben, és végül egy így kapott (11) képletű vegyületet 1 n sósavval dioxánban hidrolizálunk, egy (12) képletű vegyületet - a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - kapva.
A C reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő az (I) általános képletű vegyületek közé tartozó (15) képletű vegyűlet úgy, hogy a (13) képletű 2amino-5-(3-bróm-fenil)-l ,2,4-triazolo[l ,5-cjpirimidint etinil-trimetil-szilánnal reagáltatjuk palládium(II)-acetát és trietil-foszfin jelenlétében, majd a kapott (14) képletű vegyületet kálium-karbonáttal reagáltatjuk a szilil-védőcsoport lehasítása céljából.
A D reakcióvázlat szerint állíthatók elő az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (19) képletű vegyületek - a képletben R,„ jelentése klór-, bróm- vagyjódatom vagy trifluor-metil-, nitrovagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - úgy, hogy valamely (16) képletű vegyületet - a képletben Rlo jelentése a fent megadott - acetilezünk, majd egy így kapott (17) képletű vegyületet nátrium-hidriddel kezelünk, és ezután egy R,,X általános képletű alkilezőszerrel -a képletben R, [ jelentése alkilcsoport és X jelentése halogénatom - vagy epiklórhidrinnel reagáltatunk, ezután egy így kapott (18) képletű vegyületet enyhe hidrolízisnek vetünk alá híg savval, szobahőmérsékleten az acetilcsoport eltávolítása céljából, a (19) képletű terméket kapva. Ha R,, jelentése 2,3-epoxi-propilcsoport, akkor a megfelelő (20) képletű vegyületet az E reakcióvázlatban bemutatott módon 6 n sósavval kezeljük, a megfelelő (21) képletű vegyületet kapva.
Az F reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő az (I) általános képletű vegyületek közé tartozó (30) képletű 3-(2-amino-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-5-il)-benzaldehid. A (22) képletű 3-ciano-benzaldehid (23) képletű imino-éterré átalakítása során egy acetál is képződik. A (24) képletű amidinné, illetve (25) képletű pirimidinné átalakítást a korábbiakban ismertetett módszerekkel végezhetjük. A (26) képletű klór-pirimidin előállítása során az aldehidcsoport mint funkciós csoport újra megjelenik. Redukálással állítható elő a (27) képletű alkohol, amelyet azután az A reakcióvázlat kapcsán részletesen ismertetett módon alakíthatunk át a (29) képletű alkohollá. A (29) képletű alkohol dietil-amino-piridíniumklór-kromáttal végzett reoxidálása adja végül a (30) képletű vegyületet.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kiváló antiasztmatikus és antiallergikus hatásúak, miként ezt a következőkben bemutatjuk.
Az allergikus asztmánál a hörgőgörcs, közvetítő anyagok, például a hisztamin vagy a hízósejtekből származó, lassan ható anyagok felszabadulásának hatására jön létre. Egy asztmatikus roham kiváltásában a közvetítő anyagok felszabadulásának szerepét számos szakirodalmi helyen részletesen ismertették, illetve dokumentálták. Ilyen szakirodalmi helyként említhetjük Kaliner, M. és Austen, K. F. Bronchial Asthma Mechanisms and Therapeutics” c. könyvének 163. oldalát (megjelent Weiss, E. B. szerkesztésében a Little, Brown and Company bostoni, amerikai egyesült államokbeli kiadó gondozásában 1976ban), Lichtenstein, L. M. Asthmaphysiology, Immunophartnacology and Treatment, Second International Symposium” c. könyvének 51. oldalát (megjelent Lichtenstein, L. M. és Austen, K. F. szerkesztésében az Academic Press New York-i kiadó gondozásában 1979-ben), valamint Bell, S. C. és munkatársai írását az Annual Reports in Medicinái Chemistry”, 14. 51 (1979) szakirodalmi helyen (megjelent Hess,
H. J. szerkesztésében az Academic Press New York-i kiadó gondozásában).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását a Lichnstein, L. M. és Osler, A. G. által a J. Exp. Med., 120. 507-530 (1964) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel vizsgáltuk. E módszer lényege, hogy a kísérleti vegyületeknek immunológiailag stimulált humán basophil leukocytákból (fehér vérsejtekből) felszabaduló közvetítő anyag (hisztamin) gátlásában kifejtett hatását vizsgálják.
A vizsgálatokhoz a következő reagenseket használjuk.
Tízszeresére koncentrált Trisz-puffer
140,3 g nátrium-kloridot, 7,45 g kálium-kloridot és 74,5 g Trizma-Tris Pre-Set Reagent Grade márkanevű anyagot (pH-ja 7,6, a Sigma Chemical Co. amerikai egyesült államokbeli cég gyártmánya) 25 °C-on annyi vízben oldunk, hogy 2 literes végtérfogatot kapjunk.
Humán albumin
A Sigma Chemical Co. által szállított, 30 mg/ml koncentrációjú anyag.
Kalcium- és magnéziumforrások
Kalcium-klorid-dihidrát 0,075 mólos, illetve magnezium-klorid-hexahidrát 0,5 mólos oldata.
Iris-A puffer
A korábban említett, tízszeresére koncentrált Trisz-pufferból 10 ml és 1,0 ml humán albumin 100 ml-es, vízzel készült hígítása.
Iris-ACM puffer
A tízszeresére koncentrált Trisz-pufferból 10 ml,
I, 0 ml humán albumin, 0,8 ml kalcium-törzsoldat és 0,2 ml magnézium-törzsoldat 100 ml-es, vízzel készült hígítása.
Nyúl antihumán IgE
A Behring Diagnostics amerikai egyesült államokbeli cég szállítja, általában 10 /xg/ml végső koncentrációban kerül felhasználásra.
Dermatophagoides Farinas házi élősködő atkaféléből készített kivonat
1:100 súly:térfogat koncentrációjú, a HollisterStier Laboratories amerikai egyesült államokbali cég által szállított allergiakeltő extraktum. Általában ezt az extraktumot hígítjuk 1:1000-1:10000 arányban, az ezt tartalmazó fiolát tekintve törzsoldatnak.
Más allergének (allergiakeltő anyagok)
A hollister-Stier Laboratories cég által szállított, 3
190.936 intradermális oldatok vagy intramuszkuláris készítmények. Végső felhasználási koncentrációjuk 1 PNU/ml nagyságrendű.
Emberi vérből a leukocyták elkülönítése és az allergikus reakció kiváltása
Anti-IgE, ambrózia-antigén vagy más specifikus allergén hatására ismert módon hisztamint kiválasztó egyénektől 80 ml vért veszünk, négy darab 20-20 mles heparinizált kémcsövet használva a vérvételhez. Ezt a 80 ml vért összekeverjük 20 ml olyan konyhasóoldattal, amely 0,6 g dextrózt és 1,2 g dextránt tartalmaz. A vért ezután szobahőmérsékleten ülepedni hagyjuk két 50 ml-es polikarbonát-centrifugacsőben addig, míg a vörös vértestek és a plazma között éles határfelület alakul ki (ehhez 60-90 percre van szükség). A felső fázist, azaz a plazma fázisát mindegyik centrifugacsőből pipettával eltávolítjuk, majd egyegy 50 ml-es polikarbonát-csőbe töltjük. A plazmát ezután 4 °C-on 8 percen át 110X g értéken centrifugáljuk. A felülúszót a lehető leggondosabban és legteljesebben leöntjük, majd a visszamaradt sejttömeget 2-3 ml Trisz-A pufferben újraszuszpendáljuk szilikonizált Pasteur-pipettát használva. Az újraszuszpendálást úgy végezzük, hogy a pipetta végét a folyadékszint alá süllyesztve a folyadékot gyenge áramban ki-benyomatjuk a pipettába mindaddig, míg a sejtek egyenletes szuszpenziója ki nem alakul. Elegendő mennyiségű Trisz-A puffért adagolunk ezután ahhoz, hogy a csőben a térfogat mintegy 45 ml legyen, majd a csövet 4 °C-on 8 percen át 110X g értéken centrifugáljuk. A felülúszót leöntjük, a visszamaradt sejttömeget pedig az előzőekben ismertetett módon újraszuszpendáljuk és centrifugáljuk. A felülúszót leöntjük, majd a visszamaradt sejttömeget 2-3 ml Trisz-ACM pufferben szuszpendáljuk, olyan térfogatmennyiségű szuszpenziót kapva, mely elegendő a kimutatási reakció végrehajtására szolgáló csövekbe való adagoláshoz.
Ilyen kémcsöveket készítünk elő tehát úgy, hogy egy-egy kémcső 0,2 ml össztérfogatban anti-IgE-t vagy antigéneket önmagukban vagy valamely kísérleti vegyülettel együtt tartalmazzon. A kémcsöveket 37 °C-os fürdőbe helyezzük. A sejteket 37 °C-ra melegítjük és gyakran felkeverjük, hogy egyenletes eloszlású szuszpenziót biztosítsunk. A kémcsövekbe 1,0 ml-es aliquotokat adagolunk a sejtszuszpenzióból. A kémcsöveket ezután 60 percen át 37 °C-on inkubáljuk, a kémcsöveket minden 15 percben finoman megforgatjuk, hogy a sejteket egyenletesen szuszpendálva tartsuk. A reakció befejeződése után a kémcsöveket 4 °C-on 10 percen át 1500 fordulat/ perc sebességgel centrifugáljuk a sejtek kiülepítése céljából. A felülúszóból 1 ml-es aliquotokat 12x75 mm méretű polietilén-csövekbe mérünk be, és mindegyik kémcsőbe 0,2 ml 8%-os perklórsavat is adagolunk. Mindegyik kísérletsorozatba vakminták és úgynevezett totálminták is tartoznak. A vakmintáknál a kísérleti elegy tartalmaz sejteket és az összes reagenst, kivéve antigént vagy anti-IgE-t. A totálminták 0,24 ml 8%-os perklórsavat, 1 ml sejtszuszpenziót és 0,2 ml puffért tartalmaznak. Mindegyik vizsgálati mintát végül centrifugálásnak vetjük alá a kicsapódott fehérje eltávolítása céljából.
A kiválasztott hisztamin meghatározása automatizált fluorometriás módszerrel
Ezt az automatizált módszert Siraganian, R. P. ismerteti az AnalBiochem., 57. 383 (1974) és J. Immunoi. Methods., 7. 283 (1975) szakirodalmi helyeken. A módszer a Shore, P. A, és munkatársai által a J. Pharmacol. Exp. Ther.,277. 182 (1959) szakirodalmi helyen ismertetett manuális módszeren alapul.
Az automatizált, Technicon Autoanalyzer II elnevezésű rendszer a következő részekből áll: mintavevő (IV), kétsebességű adagoló szivattyú (III), „760” jelzésű, szűk átengedőképességű primer szűrővel és „2-74” jelzésű szekunder szűrővel ellátott fluoronefelométer, rögzítő és digitális nyomtató. A kísérleti rendszert a Siraganian által a fenti szakirodalmi publikációkban ismertetett módon működtetjük, a következő módosításokkal: a dializálót elhagyjuk, mindegyik adagolóvezetéket egyetlen nagykapacitású adagoló szivattyún vezetünk át és az analízishez a minta térfogatának kétszeresét vesszük.
Az automatizált kémiai meghatározás a következő lépésekből áll: bázikus kémhatású sóoldat extrahálása bütanollal, visszaextrahálás híg sósavoldattal heptán adagolása mellett, hisztamin reagáltatása orto-ftáldialdehiddel (OPT) magas pH-értéken és az OPT-addukt átalakítása foszforsavval stabil fluoroforrá. A reakcióterméket ezután a fluorométeren átbocsátjuk. A teljes skálájú méréstartományt úgy állítjuk be, hogy 50 ng hisztamin-bázis legyen mérhető közel 0,5 ng határérzékenység mellett.
A kiválasztott hisztamin mérésénél kapott eredmények számítása
A készülék vakminta-értékét mindegyik mintánál mért, nanogrammban kifejezett hisztamin-értékből levonjuk (tulajdonképpen így a készülékhibát veszszük figyelembe). Ezután mindegyik minta hisztamin-értékét osztjuk a három totálminta (perklórsavval lízisnek alávetett sejteket tartalmazó minta) átlagával ahhoz, hogy megkapjuk a százalékos kiválasztást.
A kontrollminták tartalmaznak antigént, azonban nem tartalmaznak kísérleti vegyületet. A vakminták (vagy spontán kiválasztású minták) nem tartalmaznak sem antigént, sem kísérleti vegyületet. A vakminták (háromszoros ismétlést alkalmazunk) átlagát levonjuk a kontrolloknál és a kísérleti vegyületeknél mért százalékos kiválasztásból.
A kontrolioknál és a kísérleti vegyületek csoportjánál az átlagokat kiszámítjuk, majd egy adott kísérleti vegyületre az eredményt a következő képlet alapján számítjuk:
kísérleti vegyülettel %-os „ . ,,, , ,, hisztamin-kiválasztás „„
Százalékos gátlás =—— ----1U,J kontrolinál %-os hisztaminkiválasztás
A kísérleti vegyület különböző koncentrációinál kapott értékeket használjuk az EDSO (vagyis a hisztamin-kiválasztás 50%-os gátlásához szükséges, μΜ egységekben kifejezett koncentráció) megállapítására a lineáris regresszió módszerével.
Az ebben a kísérletben néhány tipikus (I) általános képletű vegyülettel kapott eredményt az (I) táblázatban adjuk meg.
190.936 (I. táblázat)
Immunológiailag stimulált basophil leukocytákból a hisztamin-kiválasztás gátlása
Kísérleti vegyület (ED,,,; /zm)
2-amino-5-(3-metil-fenil)-l,2,4-triazolo-[l,5-c]pirimidin 7 8
2-amino-8-metil· 5-(3-nitro-fenil)-1,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin 8,7
2- amino-5-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,4-triazolo-[l,5-c]pirimidin 0,7
3- (2-amino-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-5-il)-N,N-dimetil-benzamid 11
3- (2-amino-l ,2,4- triazolo[l ,5-c]pirimidin-5-il)-benzoesav-etilészter 11
4- (2-amino-l ,2,4- triazolo[l ,5-c]pirimidin-5
-il)-benzoesav-etilészter 16
2-amino-5-[3-(diklór-metil)-fenil]-l ,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidn 1,2
2-amino-5-(3-bróm-fenil)-l,2,4-triazolo[l,5-c]-pirimidin 3,3
2-amino-5-[3-(difluor-metoxi)-fenil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin 3
2-arnino-5-(3-metil-4-piridinil)-l,2,4-triazolo-[l,5-c]pirimidin 3,8
2-amino-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin 2,7
2-amino-5-(4-fluor-fenil)-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]-pirimidin 31
2-amino-5-(3-klór-fenil)-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]-pirimidin 4,3
2-amino-5-(3-nitro-fenil)-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]-pirimidin 3,8
2-amino-8-metil-5-[3-(trifIuor-metil)-fenil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin 5,6
2-amino-5-(3-piridinil)-l ,2,4-triazoIo[l ,5-c]-pirimidin 49,4
2-amino-5-(4-piridinil)-1,2,4-triazolo[l ,5-c]-pirimidin 33
2-acetamido-5-[3-trifluor-metil)-fenil]-l,2,4-triazolo[l ,5-clpirimidin 20
N-[8-metil-5-(3-nitro-fenil)-l,2,4-triazqlo[ 1,5-c]pirimidin-2-il]-acetiamid 11
N-{8-metil-5-[3-/(4-metiI-fenil)-szulfonil/-amino-fenil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin- 34,4
-2-il}-acetamid
2- N-metil-amino-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin 16
3- (2-amino-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimídin-5-il)-benzaldehid 0,8
2-amino-5-(l-oxido-4-pridinil)-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin 4,9
1- klór-3-{[5-/3-(trifluor-metil)-fenil/-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-il]-amino) - 9,5
-2-propanol
N-(5-[3-(4-metil-fenil)-szulfonil-amino-fenil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il]-acetamid 1,7
N-[3-(2-amino-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-5-iI)-fenil]-4-metil-benzolszulfonamid 1,5
2- amino-5-(3-etinil-fenil)-l,2,4-triazolo-[1,5-c] pirimidin 14
2-amino-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin 100
Passzív anafilaxis kísérlet Az antigénnel történő kezelés időpontját 0-nak véve, 48 órával korábban 250-300 g súlyú, nőstény, Hartley-törzsbe tartozó tengerimalacoknak intraperitoneálisan 2-2 ml, 0,2-0,05 IgH hiperimmun-szérumot (a konkrét esetben alkalmazott antitest adott koncentrációjától függően) tartalmazó sóoldatokat adunk be. Az említett 0 időpontot egy órával megelőzően a kísérleti vegyületet tíz kísérleti állatnak orálisan beadjuk 4 ml/kg dózisban 0,5%-os karboxi-metil-cellulóz-oldattal alkotott szuszpenzió formájában. A standard dózis 50 mg/kg. Tíz kontrollállatnak csak az említett oldatot mint hordozót adjuk be. A 0 időpontban intravénás injekció formájában 0,25-2,0 mg ovalbumint adagolunk 1 ml sóoldatban. Mindegyik kísérleti állatnál feljegyezzük az anafilaxis első észrevehető szimptómájának (normális körülmények között ez az orr vakargatásaként jelentkezik) és a kiegyenesedést reflex (righting reflex) elvesztésének az időpontját. A 0 időpont után 30 perccel feljegyezzük az elpusztult és az élő állatok számát.
A kezelt és a kontrollcsoportokat összehasonlítjuk egymással a Mann-Whitney-féle „teljes összegű” vizsgálatban a szimptómák megjelenésének és az elpusztulásnak az időpontjában. Ezenkívül Fisher-féle pontossági tesztet is végrehajtunk az elpusztult és a nem elpusztult állatok számával kapcsolatban a kezelt és a kontrollcsoportoknál. Ha a Fisher-test szignifikáns eredményt ad, a kísérleti vegyületet aktívnak tekintjük. Ha a „teljes összegű” vizsgálat szignifikáns, a kísérleti vegyületet gyenge aktivitásúnak tekintjük.
Ezekben a vizsgálatokban megállapítható, hogy az 5-(2-piridiniI)-2-amino-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin hatásos.
A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek hatásos antiasztmatikus ágensek emlősöknél, naponta testsúlykilogrammonként mintegy 0,1 mg és mintegy 100 mg közötti mennyiségekben beadva. Optimális eredmények biztosítása céljából előnyös dózistartomány a napi 0,1— 25 mg/testsúlykg, ilyen dózisoknál tehát 24 óra alatt egy átlagosan 70 kg testsúlyú egyénnek mintegy napi 7 mg és 1,8 g közötti mennyiség kerül beadásra. E dózistartományon belül a konkrét esetben alkalmazott dózist az optimális terápiás hatás függvényében választjuk meg. így például naponta többszöri beadást alkalmazhatunk, vagy a dózist arányosan csökkenthetjük a terápiás helyzet megszabta szükségletek függvényében. Határozott gyakorlati előnynek bizonyul az, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek bármely szokásos módon, így például orálisan, aeroszol formájában, intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután beadhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók orálisan, például közömbös hordozóanyaggal vagy egy emészthető hordozóanyaggal kombinációban, vagy pedig kemény- vagy lágyhéjú zselatinkapszulákba tölthetők, vagy tablettákká sajtolhatok , vagy akár közvetlenül az étrendben alkalmazott élelmiszerekhez adhatók. Orális terápiás alkalmazás céljából felhasználhatók továbbá ezek a vegyületek megfelelő hordozó- és/vagy segédanyagokkal alkotott kombinációban emészthető tablettákként, bukkális tablettákként, gyógycukrokként, kapszulákként, elixírekkérit, szuszpenziókként, szirupokként, ostyaformájú készítményekként vagy kúpokként. Az ilyen készítmények és kompozíciók legalább 0,1% mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
190.936
A kompozíciók és készítmények százalékos összetétele változhat, és a terápiás egységre vonatkoztatva a hatóanyag mennyisége célszerűen mintegy 2% és mintegy 60% közötti lehet. A hatóanyag mennyisége természetesen olyan ezekben a készítményekben, hogy a beadni kívánt dózis biztosítva legyen. Előnyösek azok a gyógyászati készítmények, amelyek dózisegységenként mintegy 5 mg és mintegy 200 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
A tabletták, gyógycukrok, pirulák és kapszulák tartalmazhatják továbbá segédanyagként például a következő anyagokat: kötőanyagot, így például tragantgyantát, gumiarábikumot, kukoricakeményítőt vagy zselatint; gyógyszerkészítmény-kötőanyagot, például dikalcium-foszfátot; szétesést elősegítő anyagot, például kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt vagy alginsavat; csúsztatót, például magnézium-sztearátot; édesítőszert, például szacharózt, laktózt vagy szacharint; és ízesítőszert, például fodormentát, gaultéria-olajat vagy meggyesszenciát. Ha a dózisegység kapszula, akkor az tartalmazhat az előzőekben felsorolt segédanyagokon túlmenően folyékony hordozóanyagot is. Bevonatként vagy dózisegységként fizikai formáját más módon módosító formában számos egyéb anyag is hasznosítható. így például a tabletták, pirulák vagy kapszulák be lehetnek vonva sellakkal, cukorral vagy mindkettővel. Egy szirup vagy elixír tartalmazhatja a hatóanyagot, édesítőszerként szacharózt, konzerválószerként metil- és propil-parabént, színezéket és ízesítőszerként meggy- vagy narancsesszenciát. Szakember számára nyilvánvaló, hogy bármelyik említett dózisegység előállításánál a felhasznált anyagok mindegyikének gyógyszergyártási szempontból tisztának és az alkalmazott mennyiségekben gyakorlatilag nem mérgezőnek kell lennie. Megjegyezzük, hogy a hatóanyagok elkészíthetők nyújtott hatású készítmények formájában is.
A parenterális beadás céljából megkívánt tisztaságú, stabilitású és alkalmazhatóságé kompozíciók állíthatók elő úgy, hogy 0,10-10,0 súly% mennyiségű hatóanyagot feloldunk hordozóanyagként egy többbázisú alifás alkoholban vagy ilyen alkoholok elegyében. E célra különösen alkalmas a glicerin, propilénglikol és a polietilén-glikolok. A polietilén-glikolok olyan nem illékony, normál körülmények között cseppfolyós polietilén-glikolok elegyei, amelyek mind vízben, mind szerves folyadékokban oldódnak és molekulasúlyuk mintegy 200 és mintegy 1500 közötti. Bár az itt említett nem illékony polietilén-glikolok tetszőleges elegyeit hasznosíthatjuk, előnyös olyan elegy alkalmazása, amelynél az átlagos molekulasúly mintegy 200-400.
A hatóanyagon túlmenően a parenterális oldatok különböző konzerválószereket tartalmazhatnak a bakteriális és fungális fertőzések megelőzése céljából. Ilyen konzerválószerként megemlíthetjük például a mirisztil-gamma-pikolínium-kloridot, fenil-higany(II)-nitrátot, benzalkónium-kloridot, fenetilalkoholt, 4-klór-fenil-alfa-glicerinétert, metil- és propil-parabént és a Thimerosalt, Gyakorlati okokból célszerű az antioxidánsok alkalmazása. Alkalmas antioxidáns például a nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-metabiszulfit és a nátrium-formaldehid-szulfoxilát. Általában az antioxidánsokat mintegy 0,050,2% mennyiségben használjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók inhalálással is, szokásos aeroszol-készítményeket használva.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani:
7. példa
3-Ciano-N ,N-dimetil-benzamid
85,22 g 3-ciano-benzoesav, 400 ml toluol, 4,48 ml (4,23 g) Ν,Ν-dimetil-formamid és 44,4 ml (72,3 g) tionil-klorid elegyét vízfürdőn enyhén melegítjük 2 órán át, amikor szén-dioxid és hidrogén-klorid szabadul fel. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőben lehűtjük, majd óvatosan hozzáadjuk kis adagokban, 1 óra leforgása alatt, keverés közben 250 ml 40%-os vizes dimetil-amin-oldat és 100 ml víz elegyéhez. Bizonyos időközönként 2-3 ml tömény vizes kálium-hidroxid-oldatot is adagolunk. Miután az adagolás befejeződött, a reakcióelegyet több órán át keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist vízzel mossuk. A szerves fázist ezt követően szárazra pároljuk, majd a maradékot 300 ml aktív szenet tartalmazó etanolból átkristályosítjuk, 68,5 g mennyiségben 85-88 °C olvadáspontú, fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyűletet kapva.
2. példa
3-(Difluor-metoxi)-benzaldehid
200 g 3-hidroxi-benzaldehid 1350 ml 2-propanol és
510 ml víz elegyével készült oldatán 5 percen át klórdifluor-metánt buborékoltatunk át, és ezzel egyidejűleg 5 perc leforgása alatt beadagoljuk 72,1 g nátrium-hidroxid 172 ml vízzel készült oldatát. Ezt követően a gázbuborékoltatást még 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 2 napon át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük; majd a kiszűrt anyagot 250 ml 2-propanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot összeöntjük, majd vákuumban 700 ml térfogatra bepároljuk és 800 ml n nátrium-hidroxíd-oldatot adunk hozzá. Ezt követően az így kapott elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot pedig vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, vöröses színű olajat kapva. Ennek az olajnak a desztillálásakor tiszta folyadék formájában a cím szerinti vegyűletet kapjuk, amelynek forráspontja 65-70 °C 0,4 mmHg nyomáson.
3. példa
3-(Difluor-metoxi)-benzaldehid-oxim
2,0 g hidroxil-amin-hidroklorid 12 ml víz és 8 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldat elegyével készült oldatához először 1,0 g3-(difluor-metoxi)-benzaldehidet,majd annyi etanolt adunk, hogy oldatot kapjunk. Ezt az oldatot 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot 10 ml vízzel felvesszük. Az így kapott vizes oldat pH-ját sósavval 4-re beállítjuk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, olaj formájában a cím szerinti vegyűletet kapva.
-611
190.936
4. példa
3-(Difluor-metoxi)-benzonitril
4,95 g 3-(difluor-metoxi)-benzaldehid-oxim 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 4,30 g Ν,Ν-karbonil-diimidazolt adagolunk. Miután 5 a pezsgés megszűnt, a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 75 ml vízzel felvesszük, majd a kapott oldat pH-ját sósavval 4-re beállítjuk. Az elkülöníteni kívánt nitrilt ezután dietil-éterrel extraháljuk, majd az 10 extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük, sárga olajat kapva. Az utóbbi desztillálásakor 2,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, színtelen olaj formájában, amelynek olvadáspontja 73-75 °C 0,3 mmHg nyomáson. 15
5. példa
3-(N,N-dimetil-karboxamido)-benzimidamid-hidroklorid
Az amidineket a Pinner-reakcióban (Pinner, A. és 20
Klein, F.: Bér., 10. 1889 [1877]) állítjuk elő, és általában nyers állapotban használjuk fel a további reagáltatásokhoz.
80,8 g N,N-dimetil-3-ciano-benzamid 700 ml etanollal készült oldatát 0 °C-on gázalakú hidrogén-kloriddal telítjük, majd ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A kapott tiszta oldatot szívókészülékkel létrehozott vákuumban 50-60 °C-on betöményítjük. A visszamaradó olajat 500 ml etanolban oldjuk, majd az így kapott oldatot 0 °C-on ammóniával telítjük. Miután ezt az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagytuk, szűrést végzünk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó amidint további tisztítás nélkül felhasználjuk későbbi reagáltatásoknál.
Az 5. példa szerinti eljárással a II. táblázatban megadott kiindulási anyagokból az ugyancsak ott megadott 6-8. példa szerinti vegyületek állíthatók elő.
II. táblázat
A példa sorszáma | Kiindulási anyag
Célvegyület
Olvadáspont (°Q
3,5-bisz(trifluor-metil)-benzonitril
3-ciano-benzaldehid
3-(difluor-metoxi)-benzonitril)9. példa
3-Metil-4-piridin-karboximidamid-hidroklorid
17.2 g 4-ciano-3-pikolint (Ochiai, E. és Suzuki, I.: Pharm. Bull. [Japan], 2. 147 [1954]) 150 ml metanolban feloldunk, majd az így kapott oldathoz 756 mg nátrium-metilátot adagolunk, és a reakcióelegyet ezután egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 7,9 g ammónium-kloridot adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk és ezután szobahőmérsékletre hűtjük. így 15 g mennyiségben a 168-178 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk.
10. példa
2-(3-Tolil)-4-pirimidinol
92.3 g 3-metil-benzamidin-hidroklorid (Ekeley, J. B. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 57. 381 [1935]) 200 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldat és 400 ml kloroform elegyével készült keverékét 0,5 órán át keverjük, majd amikor az oldódás teljes, a kloroformos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 50-50 ml kloro3,5-bisz(trifluor-metil)-benzamidin- 124-128
-hidroklorid
3-(dietoxi-metil)-benzamidin-hidroklorid
3-(difluor-metoxi)-benzamidin-hidroklorid formmal kétszer extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 69,3 g mennyiségben a szabad benzamidínt kapjuk. Ezt a benzamidint az35 után felvesszük egy liter vízmentes etanollal, majd a kapott oldathoz 71,6 g formil-ecetsav-etilészter-nátriumsót adunk, és az így kapott reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk. Lehűtés után az etanolt elpárologtatjuk, a maradé40 kot egy liter vízben oldjuk, a kapott oldatot szűrjük, és a szűilet pH-ját 1 n sósavoldattal 6-ra beállítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk, 59,1 g mennyiségben a köztitermékként használt cím szerinti vegyületet kapva, 148-149,5 °C olvadáspontú, fehér csapadék formájában.
A 10. példában ismertetett általános módszer szerint a III. táblázatban ismertetett kiindulási anyagokból (amelyek közül egyesek a szakirodalomból ismertek és/vagy kereskedelmi forgalomban kaphatjO tök) a köztitermékként hasznosított 11-22. példa szerinti vegyületek állíthatók elő.
III. táblázat
| A példa sorszáma | Kiindulási anyag | Reaktáns | Célvegyület | Olvadáspont °C |
| 11 | 3-nitro-benzamid | 2-formil-propionsav-Na-só 5-metil-2-(3-nitro-fenil)-4-(3H)-pirimidinol | 320-232 | |
| 12 | 6. példa szerinti | A | 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]- -4-(3H)-pirimidinon | 231-232 |
| 13 | 5. példa szerinti | etil-propiolát | 2-(N,N-dimetil-karboxamida-fenil)- -4(3H)-pirimidinon | 163-165 |
| 14 | 4-(etoxi-karbonil)- -benzamidin | etil-propiolát | 2-[4-(etoxi-karbonil)-fenil]-4(3H)- -pirimidinon | 270-320 (bomlik) |
| 15 | 7. példa szerinti | A | 2-[3(-dietoxi-metil)-fenil]-4(3H)- | 126-128 |
-pirimidinon
-713
190.936
III. táblázat folytatása
| A példa sorszáma | Kiindulási anyag | Reaktáns | Célvegyület | Olvadáspont °C |
| 16 | 3-bróm-benzamidin- -hidroklorid | etil-propiolát | 2-(3-bróm-fenil)-4(3H)- -pirimidinon | 207-208 |
| 17 | 8. példa szerinti | A | 2-[3-(difIuor-metoxi)-fenil]-4(3H)- -pirimidinon | 187-189 |
| 18 | 9. példa szerinti | A | 2-(3-me t il-4-pi ridí nil )-4( 1H)-pirimidinon | 186-189 |
| 19 | 3-nitro-benzamidin- -hidroklorid | A | 2-(3-nitro-fenil)-4(3H)- -pirimidinon | |
| 20 | 3-piridinil-benzamid | A | 2-(3-piridinil)-4-pirimidinol | 188-191 |
| 21 | 3-(trifluor-metil)- -benzamidin-hidroklorid | 2-formil-propionsav-Na-só | 5-metil-2-[3-(trifluor-metil)-feml]- -4-(lH)-pirimidinon | 210-212 |
| 22 | 3-(trifluor-metil)- -benzamidin-hidroklorid | acetecetsav-etilésí tér | 6-metil-2-[3-(trifluor-metil)-fenilj- -4(3H)-pirimidinon | 211-217 |
A = formil-ecetsav-etilészter-nátriumsó
23. példa
4-Klór-2-(3-tolil)-pirimidin
23,91 g 2-(3-tolil)-4-pirimidinolt összekeverünk
400 ml foszfor-triklorid-oxiddal egy 1 literes gömblombikban szárítócső alatt, majd a lombik tartalmát vízfürdőn egy éjszakán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 2 liter jégre öntjük. A képződött csapadékot elkülönítjük, 50 ml dietil-éterrel mossuk, szárítjuk és 100 ml etanolból átkristályosítjuk, 16,23 g mennyiségben a köztitermékként használt, 74-75 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapva.
A 23. példában ismertetett módon a IV. táblázatban feltüntetett prekurzorokból a köztitermékként használt 24-36. példa szerinti vegyületek állíthatók elő.
IV. táblázat
| A példa sorzsáma | A prekurzort ismertető példasorszáma | Célvegyület | Olvadáspont °C |
| 24 | 11 | 4-klór-5-metil-2-(3-nitro-fenil)-pirimidin | 160-162 |
| 25 | 12 | 4-klór-2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-pirimidin | 24-26 |
| 26 | 13 | 4-klór-2-(N,N-dimetiI-karbox-amido-feni])-pirimidin | olaj |
| 27 | 4-klór-2-[3-(etoxi-karbonil)-fenil]-pirimidin | 87-89 | |
| 28 | 14 | 4-klór-2-[4-(etoxi-karbonil)-fenil]-pirimidin | 94-96,5 |
| 29 | 16 | 4-klór-2-(3-bróm-fenil)-pirimidin | 125-126,5 |
| 30 | 17 | 4-klór-2-[3-(difluor-metoxi)-fenil]-pirimidin | 54-55 |
| 31 | 18 | 4-klór-2-(3-metil-4-piridinil)-pirimidin | 89-90 |
| 32 | 21 | 4-klór-5-metil-2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirimidin | 98-100,5 |
| 33 | 19 | 4-klór-2-(3-nitro-fenil)-pirimidin | 156-158 |
| 34 | 2-(2-piridinil)-4- -pirimidinol | 4-klór-2-(2-piridinil)-pirimidin | 87-89 |
| 35 | 20 | 4-klór-2-(3-piridinil)-pirimidin | 87-89 |
| 36 | 22 | 4-klór-6-metiI-2-[3-(trifIuor-metil)feml]-pirimidin | 59-61 |
37. és 38. példa
3-(4-Klór-2-pirimidinil)-benzaldehid és 4-klór-2[3-(diklór-metil)-fenil]pirimidin
5,3 g 2-[3-(dietoxi-metil)-fenil]-4(3H)-pirimidinon és 30 ml foszfor-triklorid-oxid elegyét vízfürdőn egy éjszakán át melegítjük, majd a fölös foszfor-triklorid-oxidot vákuumban eltávolítjuk, és a maradé- 55 kot kloroformmal felvesszük. Az így kapott oldatot átbocsátjuk víztartalmú magnézium-szilikátból álló szűrőrétegen. A szűrlet bepárlásakor 3,1 g mennyiségű maradék marad vissza, amelynek szilikagélen, futtatószerként kloroformmal végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatakor két folt észlelhető.
A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,4 g mennyiségben a 136-138 °C olvadáspontú 3-(4-klór-2-pirimidinil)-benzaldehidet (az alacsonyabban mozgó folt) kapjuk, mely vegyületet elemzési eredményei, mág8 neses magrezonancia-spektruma és infravörös spektruma alapján azonosítottuk.
A dietil-éterrel oldható anyagot vákuumban betöményítjük, majd 30 ml foszfor-triklorid-oxid hozzáadása után visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. Ezután az előzőekben ismertetett módon a reakcióelegyet feldolgozzuk, 3 g mennyiségben 46-48 °C olvadáspontú kristályok alakj ában 4-klór-2-[3-(diklór-metil)-fenil]-pirimidint kapva, amelyet ugyancsak azonosítottunk elemzési eredményei, mágneses magrezonancia-spektruma és infravörös spektruma alapján.
39. példa
3-(4-Klór-2-pirimidinil)-benzilalkohoI 1,0 g 3-(4-klór-2-pirimidinil)-benzaldehidet felol65 dunk 230 ml 2-propanolban, majd 0,32 g frissen
-815
190.936 őrölt nátrium-hidrid-pelletet adunk az oldathpz. Az így kapott reakcíóelegyet vízfürdőn 50-60 °C-on 3 órán át keverjük, majd a fölös redukálószert 6 n sósavoldattal elbontjuk. A reakcíóelegyet ezután nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd vákuumben betöményítjük. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, 1,1 g mennyiségben a köztitermékként használt, cím szerinti vegyületet kapva színtelen olaj formájában.
40. példa
4-Hidrazino-2-(3-tolil)-pirimidin
15,6 g 4-klór-2-(3-tolil)-pirimidin 400 ml metanollal készült oldatát forráspontig melegítjük, majd 190 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és az így kapott reakcíóelegyet 2 órán át melegítés közben keverjük, majd egy éjszakán át lehűlni hagyjuk. Ezután a reakcíóelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, majd jeges fürdőben lehűtjük. Az ekkor kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd 150 ml etanolból átkristályosítjuk, így a köztitermékként használt, 102-103 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk.
A 40. példában ismertetett módon eljárva az V. táblázatban felsorolt prekurzorokból a 41-56. példa szerinti, köztitermékként hasznosított vegyületek állíthatók elő.
V. táblázat
| A példa sorszáma | A perkurzort ismertető példa sorszáma | Célvegyület | Olvadáspont °C |
| 41 | 24 | 4-hidrazino-5-metil-2-(3-nitro-fenil)-pirimidin | 204-206 |
| 42 | 25 | 4-hidrazino-2-[3,5-bisz(trifluor-meti])-fenil]-pirimidin | 111-112 |
| 43 | 26 | 4-hidrazino-2-(N,N-dimetil)-karboxamido-fenil)-pirimidin | 165-167,5 |
| 44 | 4-hidrazino-2-[3-(etoxi-karbonil)-fenil]-pirimidin | 170-173 | |
| 45 | 28 | 4-hidrazino-2-[4-(etoxi-karbonil)-fenil]-pirimidin | 161-163 |
| 46 | 38 | 4-hidrazino-2-[3-(diklór-metil)-fenil]-pirimidin | |
| 47 | 29 | 4-hidrazino-2-(3-bróm-fenil)-pirimidin | 136-138 |
| 48 | 30 | 4-hidrazino-2-[3-(difluor-metoxi)-fenilj-pinmidin | 73-76,5 |
| 49 | 31 | 4-hidrazino-2-(3-metil-4-piridinil)-pirimidin | |
| 50 | 32 | 4-hidrazino-5-metil-2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirimidin | 193-195 |
| 51 | 39 | 3-(4-hidrazino-2-pirimidinil)-benzilalkohol | 154-158 |
| 52 | 33 | 4-hidrazino-2-(3-nitro-fenil)-pirimidin | 208-209 |
| 53 | 34 | 4-hidrazino-2-(2-piridinil)-pirimidin | 108-110 |
| 54 | 35 | 4-hidrazino-2-(3-piridinil)-pirimidin | 107-108 |
| 55 | 4-klór-2-(4-pindinil)- -pirimidin | 4-hidrazino-2-(4-piridinil)-pirimidin | 208-212 |
| 56 | 36 | 4-hidrazino-6-metil-2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirimidin | 141-143,5 |
57. példa
5-(3-Metil-fenil)-2-amino-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin
2,74 g 4-hidrazino-2-(3-tolil)-pirimidin 100 ml metanollal készült oldatához 1,5 g brómciánt adunk, 40 majd az így kapott reakcíóelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, és ezután egy éjszakán át lehűlni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot 25 ml kloroform és telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat 45 elegyében keverjük. A kloroformos fázist ezután elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. így olajat kapunk, amely megszilárdul. A szilárd anyagot metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítva 550 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 125— 126 °C olvadáspontú, sárgásbarna csapadék formájában.
Az 57. példában ismertetett módon a VI. táblázatban megadott köztitermékekből az 58-75. példa szerinti célvegyületek állíthatók elő.
VI. táblázat
| A példa sorszáma | Köztiterméket ismertető példa sorszáma | Termék | Olvadáspont °C |
| 58 | 41 | 2-amino-8-metil-5-(3-nitro-fenil)-l ,2,4- triazolo[l ,5-c]pirimidin | 240-242 |
| 59 | 42 | 2-amino-5-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-l,2,4triazolo[l ,5-c]pirimidin | 164-167 |
| 60 | 43 | 3-(2-amino-l,2,4-triazoIo[l,5-c]pirimidin-5-il)-N,N-dimetil-benzamid | 213,5-215,5 |
| 61 | 44 | 3-(2-amino-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-5-il)-benzoesav-etiIészter | 124,5-127 |
| 62 | 45 | 4-(2-amino-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-5-il)-benzoesav-etilészter | 80,5-181,5 |
| 63 | 46 | 2-amino-5-[3-(diklór-metil)-fenil]-l,2,4-triazolo[l ,5-c]pirímidin | 146-148 |
| 64 | 47 | 2-amino-5-(3-bróm-fenil)-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin | í 75-177 |
| 65 | 48 | 2-amino-5-[3-(difluor-metoxi)-fenil]-l,2,4-triazoIo[l,5-c]pirimidin | 115-117 |
| 66 | 49 | 2-amino-5-(3-metil-4-pridinil)-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin | 133-134 |
| 67 | 4-hidrazino-2-[3-(trifluor- -metil)-fenil]-pirimidín | 2-amino-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin | 119-122 |
| 68 | 4-hidrazino-2-(4-íluor- -fenil)-pirimidin | 2-amino-5-(4-fluor-fenil)-l ,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin | 215 |
| 69 | 4-hidrazino-2-(3-klór- -fenil)-pirimidin | 2-amino-5-(3-klór-fenil)-l ,2,4-triazoIo[ i ,5-c]pirimidin | 192-194 |
-917
190.936
VI, táblázat folytatása
| A példa sorszáma | A köztiterméket ismertető -rPrrnAi. | Olvadáspont °C | |
| példa sorszáma | |||
| 70 | 52 | 2-amino-5-(3-nitro-fi:nil)-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin | 272-276 |
| 71 | 50 | 2-amino-8-metil-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l ,2,4-tríazolofl ,5-c]pirimidín | 179-181 |
| 72 | 54 | 2-amino-5-(3-piridinil)-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin | 228-231 |
| 73 | 53 | 2-amino-5-(2-piridinil)-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin | 187-189 |
| 74 | 55 | 2-amino-5-(4-piridinil)-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin | 250 |
| 75 | 56 | 2-amino-7-metil-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l ,2,4- | 186,5-189 |
triazolo[l ,5-c]pirimidin
76. példa
5-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-2-acetamido-l,2,4-triazolo[l,5-c]-pirimidin
1,0 g 5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2-amino-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin, 25 ml ecetsavanhidrid és 50 ml vízmentes dietil-éter elegyét vízfürdőn 5 órán át melegítjük, majd lehűtjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és kloroformból átkristályosítjuk, 1,02 g mennyiségű csapadékot kapva. Ezt azután meleg etil-acetátban feloldjuk, majd a kapott oldatot először telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, ezután vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítjuk, 780 mg mennyiségben a 218-220 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapva.
77. példa
N-[8-Metil-5-(3-nitro-fenil)-l,2,4-triazolo[l,5c]pirimidin-2-il]-acetamid
12,7 g 8-metil-5-(3-nitro-fenil)-2-amino-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin és 306 mg 4-(dimetil-amino)piridin, piridin és ecetsavanhidrid 2 : 1 térfogatarányú elegyéből 150 ml-rel készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, majd a barna kristályokat elkülönítjük. Ezeket azután 1200 ml forró etanolban feloldjuk, a kapott oldatot szűrjük, és a szűrletet 200 ml-re betöményítjük, majd lehűtjük. A kiváló kristályokat elkülönítjük, így 11,3 g mennyiségben a 245-247 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk.
78. példa
N-{8-MetiI-5-[3-(4-metil-fenil-szulfonil-amino)fenil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il}-acetamid
Paar-féle hidrogénező berendezésben 5,0 g 77. példa szerinti vegyületet 20 ml, 500 mg 10% fémtartalmú, szénhordozó palládium-katalizátort tartalmazó trifluor-ecetsavval készült oldatát 3,13 atm hidrogéngáznyomás alatt egy éjszakán át rázatjuk. Az oldatot ezután szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, olajat kapva. Ezt az olajat azután 20 ml teh'tett vizes kálium-karbonát-oldattal (amely nátrium-kloriddal telített) semlegesítjük, majd 100 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, 3,4 g mennyiségben N-[8-metil-5-(3amino-fenil)-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2-il]acetamidot kapva.
Ebből a vegyületből 282 mg-ot és 210 mg p-toluolszulfonil-kloridot feloldunk 100 ml piridinben keverés közben, majd a kapott oldatot lezárva tartjuk egy éjszakán át. Ezután 105 mg p-toluol-szulfonil-kloridot adunk az oldathoz, majd az így kapott elegyet szárítócső alatt, vízfürdőn 0,5 órán át melegítjük. Lehűtése után az elegyet bepároljuk, majd a maradékot kloroformmal felvesszük, és az így kapott oldatot víztartalmú magnézium-szilikátból álló rétegen átszűrjük. A szűrletet kloroformmal felvesszük, majd
0,1 n sósavoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
A maradékot etil-acetát és ciklohexán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk 215— 218 °C olvadáspontú, fehér kristályok alakjában.
79. példa
2- (Metil-amino)-5-[3-trifluor-metil)-fenil]-l,2,4triazolo[l,5-c]pirimidin
8,0 g 5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2-acetamidol,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin, 75 ml vízmentes N,N35 dimetil-formamid és 1,31 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió keverékét 1,5 órán át keverjük, amikorra a habzás befejeződik és oldat képződik. Az oldathoz 3,10 ml (7,07 g) jód-metánt adunk, majd 0,5 óra elteltével az így kapott reakcióelegyet vízfürdőn 0,5 órán át melegítjük és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 8-as pH-jú, káliumhidrogén-karbonátot tartalmazó víz és kloroform között megosztjuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szén-tetrakloridbóí átkristá45 lyosítjuk. így 4,62 g mennyiségben 2-(N-acetil-Nmetil-amino)-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,4-triazolo[l,5-c])pirimidint kapunk.
Ebből a vegyületből 3,35 g-ot feloldunk 100 ml tetrahidrofurán és 50 ml etanol elegyében, majd a kapott oldathoz 4,15 ml 6 n sósavoldatot és 4,15 ml vizet adunk. A kapott reakcióelegyet ezután egy héten át állni hagyjuk, majd vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és bepárlődni hagyjuk. A maradékot 40 ml etil-acetátból kristályosítjuk,
1,80 g mennyiségben 177,5-179 °C olvadáspontú, halványsárga kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapva.
80. példa
3-(2-Amino-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-5-il)benzaldehid
3- (4-Hidrazino-2-pirimidinil)-benzilalkoholt az 57. példa szerinti eljárással 3-(2-amino-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-5-il)-benzilalkohollá alakítunk.
Az utóbbi vegyületből 100 mg és 700 mg frissen
-1019
190.936 készített 4-(dimetil-amino)-piridínium-klór-kromát 100 ml kloroformmal készült oldatát egy éjszakán át keverjük, majd a kromát-reagensből 700 mg-ot adagolunk, és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szűrőlepényt többször 2 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az oldószerek elpárologtatásakor 50 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 205-208 °C olvadáspontú, szürke csapadék formájában.
81. példa
5-(l-Oxido-4-piridiníl)-2-amino-l,2,4-triazolo [l,5-c]pirimidin
212 mg 5-(4-piridinil)-2-amino-l,2,4-triazolo[l,5cjpirimidin 400 ml diklór-metánnal készült oldatához 236 mg 3-klór-perbenzoesavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 24 órán át keverjük és ezután az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 20 ml-re betöményitjük, majd a képződött nyers csapadékot elkülönítjük. Ezt azután 40 ml vízmentes etanolból kristályosítjuk, 70 mg mennyiségben a 274-277 °C olvadáspontú (bomlik), cím szerinti vegyületet kapva.
82. példa l-Klór-3-{[5-(3-trifluor-metil-feniI)-l,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2-il]-amino} -2-propanol
7,68 g 5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2-acetamidol,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin, 75 ml N,N-dimetilformamid és 1,26 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió keverékét 1,5 órán át keverjük, majd 2,24 ml (2,65 g) epiklórhidrint adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet ezután vízfürdőn egy órán át melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot híg sósavoldattal felvesszük, majd az így kapott oldat pH-ját 8-ra növeljük kálium-hidrogén-karbonát adagolásával, és ezután az oldatot kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 ml metanollal felvesszük, majd a kapott oldatot lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformmal felvesszük, majd az így kapott oldatot víztartalmú magnézium-szilikáton átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 20 ml etil-acetáttal ismét felvesszük, és az oldatot lehűtjük. Ezt az oldatot végül szilikagélen oszlop-kromatografálásnak vetjük alá. Az 5. és 6. frakciókat összeöntjük és bepároljuk, majd 10 ml metanolból átkristályosítjuk. így 1,43 g mennyiségben szürkésfehér kristályokat kapunk.
Ezeket a kristályokat 10 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, majd a kapott oldathoz 2 ml 6 n sósavoldatot adunk. 3 óra elteltével a reakciót megszakítjuk vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat adagolással, és a tetrahidrofuránt eltávolítjuk. A maradékot 150 ml kloroformban melegítés közben feloldjuk. A kapott oldatot elválasztjuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk és metanolból átkristályosítjuk. így 0,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 141142 °C olvadáspontú, fehér kristályok alakjában.
83. példa
5-[3-(4-Metil-fenil-szulfonil-amino)-fenil]-2-acetamido-1,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin
5-(3-Nitro-fenil)-2-acetamido-l,2,4-triazolo[l,5cjpirimidint a 78. példában ismertetett módon 5-(3amino-fenil)-2-acetamído-l,2,4-triazoIo[l,5-c]pirimidinné alakítunk.
Az utóbbi vegyületből 3,9 g-ot a 78. példában ismertetett módon p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatva 1,95 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 208-211 °C olvadáspontú, beige színű kristályok alakjában.
84. példa
N-[3-(2-Amino-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-5il)-fenil]-4-metil-benzolszulfonamid
250 mg 83. példa szerinti vegyület 30 ml dioxánnal készüli oldatához 15 ml 1 n sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet 22 órán át állni hagyjuk, betöményitjük, vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, majd a maradékot 1 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal felvesszük. Az így kapott oldatot víztartalmú magnézium-szilikáton átszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk. így 15 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 205-208 °C olvadáspontú, fehér kristályok alakjában.
85. példa
5-(3-Etinil-fenil)-2-amino-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin
2,0 g 5-(3-bróm-fenil)-2-amino-l,2,4-triazolo[l,5cjpirímidin 45 ml trietil-aminnal készült szuszpenzióját argongázzal átöblítjük, majd 15 percen át keverjük. Ezután a szuszpenzióhoz 17 mg palládium(II)acetátot és 34 mg trifenil-foszfint, majd 1,06 g etiniltrimetil-szilánt adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük, majd egy éjszakán át argongáz alatt állni hagyjuk, ezután visszafolyató hűtő .alkalmazásával további 5 órán át forraljuk és ezt követően lehűtjük. A reakcióelegyhez további 34 mg palládium(II)-acetátot, 68 mg trifenil-foszfint és 2,12 g etinil-trimetilszilánt adagolunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forralást végzünk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml kloroformmal felvesszük, majd 100 ml telített, vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, barna színű üveges csapadékot kapva. Ezt azután 50 ml metanollal felvesszük, majd a kapott oldathoz 200 ml vízmentes kálium-karbonátot adunk. Az elegyet lezárjuk, majd egy éjszakán át keverjük és ezután bepároljuk. A maradékot 100 ml kloroformmal felveszszük, a kapott oldatot 50 mg híg, vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, víztartalmú magnézium-szilikáton átszűrjük és bepároljuk. Az akkor kapott csapadékot kloroform és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk, 300 mg mennyiségben a 170-172°C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapva.
86. példa
5-(3-Jód-fenil)-2-amino-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin
148 g 3-jód-benzoesav, 46,2 mg tionil-klorid és 1300 m’ toluol elegyét szárítócső alatt melegítjük. Fél óra elteltével a kiindulási anyag feloldódik. Az 11
-1121
190.936 elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával fél órán át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó sárga folyadékot azonnal feloldjuk 800 ml tetrametilénszulfonban, majd 69,2 g szulfamidot adunk az oldathoz. Az így kapott elegyet keverés közben 130 °C-on melegítjük 15 percen át. Az ekkor végbemenő exoterm reakció következtében az elegy hőmérséklete 160 °C-ra nő. Ezután az elegyet 130 °C-on további 2 órán át melegítjük, majd 48 órán át lehűlni hagyjuk. Ezt követően 800 ml dietil-éter és 1000 ml víz között megosztjuk. Az éteres fázist szűrjük, a szűrletet pedig négyszer vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó barna folyadékot „kugelrohr” segítségével 90-95 °C-on desztilláljuk, 112 g mennyiségben 3-jód-benzonitrilt kapva színtelen folyadékként, amely állás közben megszilárdul.
110,6 g 3-jód-benzonitril, 29,4 ml metanol és 1300 ml dietil-éter elegyét 5 °C-ra lehűtjük, majd jeges fürdőben gázalakú hidrogén-kloridot vezetünk át rajta gyors keverés közben 3,5 órán át. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd a kivált kristályokat elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ezeket a kristályokat azután 1300 ml, jeges fürdővel 5 °C-ra lehűtött etanolban feloldjuk, majd az oldaton 1,5 órán át ammóniagázt vezetünk át. Ezt követően a reakcióelegyet 3 napon át hűtőszekrényben tartjuk, majd szűrjük, és a szűrletből az etanolt 45 °C-on elpárologtatjuk. Gyantás anyag marad vissza, amelyet kétszer 100-100 ml dietil-éterrel eldörzsölünk. így 128 g 3-jód-benzamidin-hidrokloridot kapunk.
Ezt a 128 g anyagot azután etil-propioláttal reagáltatjuk etanolos kálium-hidroxid-oldatban 2 órán át végzett melegítéssel, majd a reakcióelegyet keverés közben egy éjszakán át lehűlni hagyjuk. Ezután az oldószert 50 °C-on elpárologtatjuk, gyantát kapva. Ezt a gyantát azután 800 ml víz és 200 ml dietil-éter elegyével eldörzsöljük, majd a vizes fázist elválasztjuk, pH-ját 5-re beállítjuk 6 n sósavval, és a kivált csapadékot elkülönítjük, 2-(3-jód-fenil)-4-(lH)-pirimidinont kapva.
Az utóbbi vegyületböl 32,9 g és 123 ml foszfortriklorid-oxid elegyét keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd egy éjszakán át hűtjük, és az oldószert 55 °C-on elpárologtatjuk. A maradékot 400 ml kloroformban szuszpendáljuk, majd bepároljuk. Ezt a maradékot 300 ml kloroformmal felvesszük, majd az így kapott oldatot szűrjük és kétszer 75-75 ml kloroformmal a kiszűrt anyagot átmossuk. A szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük, majd bepároljuk, 4-klór-2-(3-jód-fenil)pirimidint kapva.
Az utóbbi vegyületböl 20,7 g, 140 ml víz és 80 ml hidrazin-hidrát elegyét vízfürdőn addig melegítjük, míg oldatot kapunk. Az utóbbit azután visszafolyató hűtő alkalmazásával fél órán át forraljuk, majd egy éjszakán át lehűlni hagyjuk. A kivált kristályokat elkülönítjük, majd metanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk és szárítjuk. így 4-hidrazino-2-(3jód-fenil)-pirimidint kapunk.
Az utóbbi vegyületböl 15,6 g, 260 ml metanol és 7,95 g brómcián elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd egy éjszakán át lehűlni hagyjuk és ezután 75 ml telített, vizes kálium12 karbonát-oldatot adunk hozzá. A metanolt elpárologtatjuk, majd a maradékot víz és kloroform között megosztjuk. A kloroformos fázist kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 6,55 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 179-181 °C olvadáspontú, fehér kristályok alakjában.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű 2-amino-1,2,4triazolo[l,5-c]pirimidin-származékok - a képletben R, jelentése amino-, az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-, az alkilrészben 1^1 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 3-klór-2-hidroxi-propilaminocsoport,
R2 jelentése 2-, 3- vagy 4-piridinil-, 3-(1-4 szénatomos alkil)-4-piridinil- vagy 1-oxido4-piridinilcsoport, vagy pedig klór-, brómvagy jódatommal vagy 4-metil-fenil-szulfonil-amino-, trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, diklór-metil-, formil-, 2-4 szénatomos Ι-alkinil-, difluormetoxi-, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-karbonil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal egyszeresen, vagy trifluor-metilcsoporttal kétszeresen helyettesített fenilcsoport,
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek előállítására, azzal jellemezve, hogy R, helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy R2 jelentése formil-fenil-, 4-metinil-fenil-szulfonil-amino-feniI-, alkil-fenil- vagy l-oxido-4-piridinilcsoporttól eltérőelőállítására, valamint az R2 helyén formil-fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek intermedierjeiként szolgáló hidroximetil-fenil-származékok előállítására, valamely (1) képletű, helyettesített benzonitrilt (ha A jelentése metiléncsoport) vagy piridinil-nitrilt (ha A jelentése -N = , mely 2-, 3vagy 4-helyzetben lehet) - a képletben R7 jelentése a benzonitril esetében klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil-, nitro-, diklór-metil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-karbonil-, difluor-metoxivagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, illetve formilcsoport, a piridil-nitril esetében hidrogén-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport is lehet 4-piridinil-nitril esetében - oldószerelegyben, gázalakú hidrogén-kloriddal telítünk, egy így kapott (2) képletű vegyületet, feloldása után gázalakú ammóniával telítünk, egy így kapott (3) képletű vegyületböl azután a szabad bázist felszabadítjuk, majd a szabad bázist 3-etoxi-2-própénkarbonsav-etilészterrel, propiolsav-etilésztcrrel, formil-(36 szénatomos) alkánsav-etilészterrel vagy az utóbbi nátriumsójával, formil-ecetsav-etilészter-nátriumsóval vagy egy (1—4 szénatomos)alkanoil-ecetsav-etilészterrel reagáltatjuk, egy így kapott (4) képletű ve-1223
190.936 gyületet - a képletben R, és R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot és X oxocsoportot jelent, míg A és R7 jelentése a korábban megadott - vagy tantomerjét foszfortriklorid-oxiddal reagáltatjuk, egy így kapott (5) képletű vegyületet - 5 az R7 helyén formilcsoportot tartalmazó vegyűletek esetében egy közbevetett redukció után - hidrazinhidráttal reagáltatunk, és egy így kapott (6) képletű hidrazin-származékot brómciánnal reagáltatunk, és kívánt esetben egy, R, helyén az aminocsoport- 10 tói eltérő, a tárgyi körben megadott jelentésű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítására valamely így kapott (I) általános képletű vegyületet alkilezünk vagy acilezünk, és/vagy adott esetben az R2 helyén 4-metil-fenil-szulfonil-amino-fenil- 15 csoportot hordozó (I) általános képletű vegyűletek előállítására egy R2 helyén nitro-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet redukálunk, majd egy megfelelő halogeniddel reagáltatunk az R, helyén lévő aminocsoport átmeneti védelme mellett, 20 vagy az R2 helyén formil-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyűletek előállítására egy kapott, R2 helyén hidroxi-metil-fenilcsoportot hordozó, (I) általános képletnek megfelelő, intermedier vegyületet 25 oxidálunk, célszerűen egy kromátvegyülettel, vagy az R2 helyén l-oxido-4-piridinilcsoportot hordozó, (I) általános képletű vegyűletek előállítására egy, R2 helyén 4-piridinil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet oxidálunk, célszerűen 3-klór-per- 30 benzoesavval, vagy az R2 helyén alkinil-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyűletek előállítására egy, R2 helyén halogén-fenilcsoportot hordozó, (I) általános képletű vegyületet egy reakcióképes, alkinilcsoportot tartalmazó vegyülettel, célszerűen egy megfelelő szilánnal reagáltatunk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 2amine-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-származékot a képletben
R, jelentése amino-, az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 3-klór-2-hidroxi-propilaminocsoport,
R2 jelentése 2-, 3- vagy 4-piridinil-, 3-(1-4 szénatomos alkil)-4-piridinil- vagy 1-oxido4-piridinilcsoport, vagy pedig klór-, bróm vagy jódatommal vagy 4-metil-fenil-szulfonil-amino-, trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, diklór-metil-, formil-, 2^1 szénatomos 1-alkinil-, difluor-metoxi-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-karbonil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoporttal egyszeresen, vagy trifluor-metilcsoporttal kétszeresen helyettesített fenilcsoport,
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51825083A | 1983-07-28 | 1983-07-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34752A HUT34752A (en) | 1985-04-28 |
| HU190936B true HU190936B (en) | 1986-12-28 |
Family
ID=24063190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842896A HU190936B (en) | 1983-07-28 | 1984-07-27 | Process for producing 2-amino-1,2,4-triazolo-/1,5-c/ pyrimidine derivatives substituted at the 5 position |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0132851B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6056983A (hu) |
| KR (1) | KR900004000B1 (hu) |
| AT (1) | ATE46907T1 (hu) |
| AU (1) | AU570989B2 (hu) |
| CA (1) | CA1224785A (hu) |
| DD (1) | DD220780A5 (hu) |
| DE (1) | DE3427823A1 (hu) |
| DK (1) | DK365284A (hu) |
| ES (1) | ES8505684A1 (hu) |
| GR (1) | GR82440B (hu) |
| HK (1) | HK4391A (hu) |
| HU (1) | HU190936B (hu) |
| IE (1) | IE57939B1 (hu) |
| IL (1) | IL72529A (hu) |
| NZ (1) | NZ208996A (hu) |
| PL (1) | PL248968A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA845842B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0244948A3 (en) * | 1986-04-30 | 1989-03-15 | Schering Agrochemicals Limited | Triazolopyrimidine herbicides |
| DE69820866T2 (de) | 1997-03-24 | 2004-12-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDIN-DERIVATE |
| WO2000017201A1 (fr) | 1998-09-22 | 2000-03-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | DERIVES DE [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE |
| GB0719803D0 (en) | 2007-10-10 | 2007-11-21 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
| TWI462920B (zh) | 2009-06-26 | 2014-12-01 | 葛萊伯格有限公司 | 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物 |
| US8143395B2 (en) * | 2010-05-25 | 2012-03-27 | Dow Agrosciences Llc | Process for the preparation of 5-substituted-8-alkoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amines |
| KR102629882B1 (ko) * | 2023-05-10 | 2024-01-29 | 김황래 | 조적수평장치 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3045015A (en) * | 1958-10-03 | 1962-07-17 | Ici Ltd | Triazolo-[2, 3-c]-pyrimidines |
| US3053844A (en) * | 1959-04-13 | 1962-09-11 | Ici Ltd | Mono-acyl derivatives of s-triazolo [2, 3-c] pyrimidines |
| US3046276A (en) * | 1959-06-15 | 1962-07-24 | Ici Ltd | S-triazolo-[2, 3-c] pyrimidine derivatives |
| US4269980A (en) * | 1979-12-17 | 1981-05-26 | American Cyanamid Company | (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidines |
-
1984
- 1984-07-24 NZ NZ208996A patent/NZ208996A/xx unknown
- 1984-07-26 DK DK365284A patent/DK365284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-27 PL PL24896884A patent/PL248968A1/xx unknown
- 1984-07-27 AT AT84108922T patent/ATE46907T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 IL IL72529A patent/IL72529A/xx unknown
- 1984-07-27 DD DD84265730A patent/DD220780A5/de unknown
- 1984-07-27 KR KR1019840004482A patent/KR900004000B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 CA CA000459938A patent/CA1224785A/en not_active Expired
- 1984-07-27 JP JP59157117A patent/JPS6056983A/ja active Granted
- 1984-07-27 ES ES534681A patent/ES8505684A1/es not_active Expired
- 1984-07-27 HU HU842896A patent/HU190936B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 DE DE19843427823 patent/DE3427823A1/de not_active Ceased
- 1984-07-27 EP EP84108922A patent/EP0132851B1/en not_active Expired
- 1984-07-27 IE IE1943/84A patent/IE57939B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 ZA ZA845842A patent/ZA845842B/xx unknown
- 1984-07-27 AU AU31240/84A patent/AU570989B2/en not_active Ceased
- 1984-07-30 GR GR75446A patent/GR82440B/el unknown
-
1991
- 1991-01-10 HK HK43/91A patent/HK4391A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE57939B1 (en) | 1993-05-19 |
| EP0132851B1 (en) | 1989-10-04 |
| HUT34752A (en) | 1985-04-28 |
| NZ208996A (en) | 1989-08-29 |
| DE3427823A1 (de) | 1985-02-07 |
| DD220780A5 (de) | 1985-04-10 |
| IL72529A0 (en) | 1984-11-30 |
| AU3124084A (en) | 1985-01-31 |
| KR850001215A (ko) | 1985-03-16 |
| EP0132851A1 (en) | 1985-02-13 |
| AU570989B2 (en) | 1988-03-31 |
| DK365284D0 (da) | 1984-07-26 |
| ZA845842B (en) | 1985-03-27 |
| ES534681A0 (es) | 1985-06-16 |
| PL248968A1 (en) | 1985-10-22 |
| DK365284A (da) | 1985-01-29 |
| JPS6056983A (ja) | 1985-04-02 |
| ATE46907T1 (de) | 1989-10-15 |
| JPH0447671B2 (hu) | 1992-08-04 |
| GR82440B (hu) | 1984-12-13 |
| HK4391A (en) | 1991-01-18 |
| IE841943L (en) | 1985-01-25 |
| ES8505684A1 (es) | 1985-06-16 |
| CA1224785A (en) | 1987-07-28 |
| KR900004000B1 (ko) | 1990-06-07 |
| IL72529A (en) | 1988-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1278750B1 (en) | Imidazopyrimidine derivatives and triazolopyrimidine derivatives | |
| KR880001374B1 (ko) | 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법 | |
| NO320422B1 (no) | Substituerte 2-aryl-3-(heteroaryl)-imidazo[1,2a]pyrimidiner, med dertil horende farmasoytiske preparater samt metoder. | |
| EP1339687B1 (en) | 4-6-diphenyl pyridine derivatives as antiinflammatory agents | |
| EA001430B1 (ru) | Новые замещенные производные имидазола | |
| JP4294960B2 (ja) | 抗癌剤としてのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤 | |
| JPH11501923A (ja) | ６−置換ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン並びにそれらを含有する組成物および使用方法 | |
| AU712141B2 (en) | Pharmaceutically useful compounds | |
| CA2407231A1 (en) | Cyclic compounds | |
| JP2003525295A (ja) | １，５−二置換−３，４−ジヒドロ−１ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物およびｃｓｂｐ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療におけるその使用 | |
| EP3495358A1 (en) | Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses | |
| EP0164204A1 (en) | Novel pharmaceutically useful pyrimidines | |
| HU197572B (en) | Process for production of derivatives of imidozopiridin and medical compositions containing them as active substance | |
| AU2002249389A1 (en) | Inhibitors of cyclin dependent kinases as anti-cancer agent | |
| EP0208518B1 (en) | 6-phenyl-pyridazinyl compounds | |
| WO2004016605A1 (en) | 2-aminopyrimidine derivatives as adenosine a1 and a2a receptor antagonists | |
| KR101080393B1 (ko) | 피라졸 화합물 | |
| HU197749B (en) | Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| HU190936B (en) | Process for producing 2-amino-1,2,4-triazolo-/1,5-c/ pyrimidine derivatives substituted at the 5 position | |
| HU195211B (en) | Process for producing 5-alkyl-1-phenyl-2-(piperazinoalkyl)-pyrazolin-3-one derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same | |
| BG65128B1 (bg) | Заместени пирамидинови съединения и тяхното използване | |
| US4579848A (en) | 5-substituted[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amines | |
| EP0107914A1 (en) | Aminopyrimidinone derivatives useful as histamine H1-antagonists | |
| EP0115132B1 (en) | Pyrimidone derivatives | |
| US20060142315A1 (en) | Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |