CA1098906A - Derives de la thiazoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents
Derives de la thiazoline, leur preparation et les compositions qui les contiennentInfo
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Abstract
Nouveaux dérivés de la thiazoline de formule générale (I) (I) dans laquelle R1 est hydrogène, alcoyle (1 ou 2 atomes de carbone) ou méthoxyméthyle, R2 est alcoyle (1 ou 2 atomes de carbone) en -4, -5 ou -6 et R3 est méthyle, ou bien R3 est hydrogène et soit R1 est hydrogène, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) ou alcoyloxyméthyle (alcoyle = 1 à 4 atomes de carbone) et R2 est alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) en -4, -5 ou -6, soit R1 est cyclopropyle et R2 représente hydrogène, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Ces nouveaux produits sont particulièrement actifs comme agents anti-ulcères.
Description
. ~9~9G6 La présente invention concerne de nouveaux d~-rivés de la thiazoline de formule générale :
R2 (I) leur pr~paration et les compositions qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), a) Rl représente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, ou méthoxyméthyle, R2 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone en position -4, -5, ou -6, et R3 représente un radical méthyle, ou bien b) R3 représente un atome d'hydrogene, et soit Rl représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle droit ou ramifié
contenant 1 ~ 4 atomes de carbone ou un radical alcoyloxy-méthyle dont la partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6, soit Rl représente un radical cyclopropyle et R2 représente un atome d'hydrogene.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par déshydratation d'une thiazolidine de formule générale :
Rl ~ ~ ~ 2 (~ N ~ 2 (II) OH o H
(A) (B) dans laquelle Rl, R2 et R3 sont définis comme précédemment, en milieu acide minéral ou organique fort, à une température , . ~, ,, 1 --c ~ ~;
~989~6 comprise entre 60C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Généralement, la formule générale lII A~
,correspond à la forme prépondérante a l'état cristallise des produits pour lesquels Rl, R2 et R3,sont définis comme pré-cédemment en (a) ou bien R3 représente un atome d'hydrogene et soit Rl représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ces atomes de carbone étant primaires ou secondaires ou un radical alcoyloxyméthyle dont la partie alcoyle contient de 1 a 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6 soit Rl repr~sente un radical cyclopropyle et R2 représente un atome d'hydrogène.
Généralement la formule g~nérale (II B) cor-respond ~ la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels :
Rl représente un radical tertiobutyle, : R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6 et R3 représente un atome d'hydrogène.
On opère de préférence en présence d'.acide p.toluène-sulfonique dans un solvant organique tel que le toluène, ou en présence d'acide chlorhydrique en solution méthanolique.
La thiazolidine de formule générale (II) peut être obtenue par action d'une cétone ou d'un aldéhyde a-halo-génés de formule générale :
Rl - CO - CH - X (III) , .. ~ , . '~
, l~3sa~6 dans laquelle Rl et R3 sont définis comme précédemment et X
représente un atome d'halogene, de préférence un atome de brome ou de chlore, sur un dithiocarbamate de formule générale:
,;
~ ~ ~ R2 (IV) (R4)3NH S-CS-NH- ~N) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et les symboles R4 (qui sont identiques ou différents) représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 ~ 4 atomes de carbone.
Généralement l'action du produit de formule générale (III) sur le dithiocarbamate de formule générale (IV) s'effectue dans un solvant organique tel que le diméthyl-formamide ou l'acétonitrile, dans l'eau, ou en milieu hydro-organique (par exemple eau-acétonitrile) à une température comprise entre -10 et +50C. Il n'est pas indispensable d'isoler la thiazolidine du mélange réactionnel pour effectuer la déshydratation.
Les dithiocarbamates de formule générale (IV) `~
peuvent être obtenus selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc. 1644-9 (1956), ou selon le brevet des Etats-Unis No. 3.900.480 délivré le 19 août 1975, par action du sulfure de carbone en présence d'une amine tertiaire sur une amino-2 pyridine de formule générale:
t ~NH2 ~v~
dans laquelle R2 est défini comme précédemment.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiaues telles que la cristallisation ou la chromatographie.
.
``-` 1~989a~6 Les nouveaux produits selon l'invention pré-sentent des propri~tés pharmacologiques qui justifient leur utilisation comme agents anti-ulceres. . ^
~ ., . ! `
Ces produits se sont montres actifs chez le r rat a des doses comprises entre 5 et 100 mg/kg p.o. dans la technique de ROSSI et coll., C.R. Soc. Biol., 150, 2 124 et certains d'entre ._, - 3a -. .
~L~989ai6 eux se son~t montrés actifs à ces mêmes doses dans la technique de SHAY et coll., Gastroenterology, 5, 43 (1945). Certains se sont également montrés actifs chez le cobaye à des doses comprises entre 5 et 100 mg/kg p.o. dans la technique d'ANDERSON
et WATT, J. Physiol. (Londres), 147, 52 P (1959).
Leur toxicité aigue chez la souris exprimée par une dose létale 50 % (DL50) par voie orale, est voisine de 100 mg/kg, comprise entre 300 et 900 mg/kg ou supérieure à cette dose.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical méthoxyméthyle, R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4 -5 ou -6 et R3 représente un atome d'hydro-gène, et parmi ces produits, plus spécialement actifs sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou méthoxyméthyle, R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à
4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6 et R3 représente un atome d'hydrogène.
Particulièrement dignes d'intérêt pour leur bonne activité sont les produits suivants :
- méthyl-4 (méthyl-4 pyridyl-2)-3 ~ -4 thiazolinethione-2 - méthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazolinethione-2 - (éthyl-6 pyridyl-2)-3 méthyl-4 ~-4 thiazolinethione-2 - éthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~ -4 thiazolinethione-2 - méthoxyméthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~ -4 thiazolinethione-2 - méthyl-4 (propyl-6 pyridyl-2)-3 ~ -4 thiazolinethione-2 Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
A une suspension de 51,5 g de (pyridyl-2) dithio-carbamate de triéthylammonium dans 500 cm3 d'acétonitrile .~
1089~6 anhydre on ajoute, entre 15 et 20C, 22,5 g de chloro-2 cyclo-propyl-l éthanone-l. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20-25C.
Le mélange réactionnel est évaporé ~ sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C. Le résidu d'évaporation est dissous dans un mélange de 1000 cm3 d'acétate d'éthyle et de 1000 cm3 d'eau distillée. Après agitation et décantation la phase organique est lavée 2 fois par 250 cm3 au total d'eau - distillée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C.
Le produit obtenu (46,1 g) est dissous dans un mélange bouillant de 1200 cm3 d'oxyde d'isopropyle et 230 cm3 d'acéto-nitrile. Après avoir ajouté 2 g de noir décolorant à la solution bouillante, on filtre a l'ébullition et laisse refroidir pendant
R2 (I) leur pr~paration et les compositions qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), a) Rl représente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, ou méthoxyméthyle, R2 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone en position -4, -5, ou -6, et R3 représente un radical méthyle, ou bien b) R3 représente un atome d'hydrogene, et soit Rl représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle droit ou ramifié
contenant 1 ~ 4 atomes de carbone ou un radical alcoyloxy-méthyle dont la partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6, soit Rl représente un radical cyclopropyle et R2 représente un atome d'hydrogene.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par déshydratation d'une thiazolidine de formule générale :
Rl ~ ~ ~ 2 (~ N ~ 2 (II) OH o H
(A) (B) dans laquelle Rl, R2 et R3 sont définis comme précédemment, en milieu acide minéral ou organique fort, à une température , . ~, ,, 1 --c ~ ~;
~989~6 comprise entre 60C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Généralement, la formule générale lII A~
,correspond à la forme prépondérante a l'état cristallise des produits pour lesquels Rl, R2 et R3,sont définis comme pré-cédemment en (a) ou bien R3 représente un atome d'hydrogene et soit Rl représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ces atomes de carbone étant primaires ou secondaires ou un radical alcoyloxyméthyle dont la partie alcoyle contient de 1 a 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6 soit Rl repr~sente un radical cyclopropyle et R2 représente un atome d'hydrogène.
Généralement la formule g~nérale (II B) cor-respond ~ la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels :
Rl représente un radical tertiobutyle, : R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6 et R3 représente un atome d'hydrogène.
On opère de préférence en présence d'.acide p.toluène-sulfonique dans un solvant organique tel que le toluène, ou en présence d'acide chlorhydrique en solution méthanolique.
La thiazolidine de formule générale (II) peut être obtenue par action d'une cétone ou d'un aldéhyde a-halo-génés de formule générale :
Rl - CO - CH - X (III) , .. ~ , . '~
, l~3sa~6 dans laquelle Rl et R3 sont définis comme précédemment et X
représente un atome d'halogene, de préférence un atome de brome ou de chlore, sur un dithiocarbamate de formule générale:
,;
~ ~ ~ R2 (IV) (R4)3NH S-CS-NH- ~N) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et les symboles R4 (qui sont identiques ou différents) représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 ~ 4 atomes de carbone.
Généralement l'action du produit de formule générale (III) sur le dithiocarbamate de formule générale (IV) s'effectue dans un solvant organique tel que le diméthyl-formamide ou l'acétonitrile, dans l'eau, ou en milieu hydro-organique (par exemple eau-acétonitrile) à une température comprise entre -10 et +50C. Il n'est pas indispensable d'isoler la thiazolidine du mélange réactionnel pour effectuer la déshydratation.
Les dithiocarbamates de formule générale (IV) `~
peuvent être obtenus selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc. 1644-9 (1956), ou selon le brevet des Etats-Unis No. 3.900.480 délivré le 19 août 1975, par action du sulfure de carbone en présence d'une amine tertiaire sur une amino-2 pyridine de formule générale:
t ~NH2 ~v~
dans laquelle R2 est défini comme précédemment.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiaues telles que la cristallisation ou la chromatographie.
.
``-` 1~989a~6 Les nouveaux produits selon l'invention pré-sentent des propri~tés pharmacologiques qui justifient leur utilisation comme agents anti-ulceres. . ^
~ ., . ! `
Ces produits se sont montres actifs chez le r rat a des doses comprises entre 5 et 100 mg/kg p.o. dans la technique de ROSSI et coll., C.R. Soc. Biol., 150, 2 124 et certains d'entre ._, - 3a -. .
~L~989ai6 eux se son~t montrés actifs à ces mêmes doses dans la technique de SHAY et coll., Gastroenterology, 5, 43 (1945). Certains se sont également montrés actifs chez le cobaye à des doses comprises entre 5 et 100 mg/kg p.o. dans la technique d'ANDERSON
et WATT, J. Physiol. (Londres), 147, 52 P (1959).
Leur toxicité aigue chez la souris exprimée par une dose létale 50 % (DL50) par voie orale, est voisine de 100 mg/kg, comprise entre 300 et 900 mg/kg ou supérieure à cette dose.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical méthoxyméthyle, R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4 -5 ou -6 et R3 représente un atome d'hydro-gène, et parmi ces produits, plus spécialement actifs sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou méthoxyméthyle, R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à
4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6 et R3 représente un atome d'hydrogène.
Particulièrement dignes d'intérêt pour leur bonne activité sont les produits suivants :
- méthyl-4 (méthyl-4 pyridyl-2)-3 ~ -4 thiazolinethione-2 - méthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazolinethione-2 - (éthyl-6 pyridyl-2)-3 méthyl-4 ~-4 thiazolinethione-2 - éthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~ -4 thiazolinethione-2 - méthoxyméthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~ -4 thiazolinethione-2 - méthyl-4 (propyl-6 pyridyl-2)-3 ~ -4 thiazolinethione-2 Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
A une suspension de 51,5 g de (pyridyl-2) dithio-carbamate de triéthylammonium dans 500 cm3 d'acétonitrile .~
1089~6 anhydre on ajoute, entre 15 et 20C, 22,5 g de chloro-2 cyclo-propyl-l éthanone-l. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20-25C.
Le mélange réactionnel est évaporé ~ sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C. Le résidu d'évaporation est dissous dans un mélange de 1000 cm3 d'acétate d'éthyle et de 1000 cm3 d'eau distillée. Après agitation et décantation la phase organique est lavée 2 fois par 250 cm3 au total d'eau - distillée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C.
Le produit obtenu (46,1 g) est dissous dans un mélange bouillant de 1200 cm3 d'oxyde d'isopropyle et 230 cm3 d'acéto-nitrile. Après avoir ajouté 2 g de noir décolorant à la solution bouillante, on filtre a l'ébullition et laisse refroidir pendant
2 heures à 2C. Les cristaux appar;us sont séparés par filtra-tion, lavés 2 fois par 150 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 40C.
On obtient ~insi 30,8 g de cyclopropyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondar.t à 95C.
On chauffe au reflux pendant 30 minutes un mélange formé par 18,4 g de cyclopropyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 200 cm3 de méthanol et 2 cm3 d'une solu-tion aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 40C et évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C. Le résidu d'évaporation est traité par 100 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium, l'insoluble est extrait 3 fois par 200 cm3 au total de chloroforme , les extraits organiques réunis sont lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C.
Le produit obtenu ~24,1 g) est dissous dans un mélange ~ai989~i6 bouillant de 350 cm3 d'oxyde d'isopropyle et 20 cm3 d'acéto-nitrile. Après avoir ajouté l g de noir décolorant à la solution bouillante, on filtre à l'ébullition et laisse refroidir pendant 2 heures ~ 2C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 40C.
On obtient ainsi 11,3 g de cyclopropyl-4 (pyridyl-2)-3 a -4 thiazolinethione-2 fondant à 93C. --La chloro-2 cyclopropyl-l éthanone-l (P.E.20 = 67C) est préparée selon la méthode décrite par E.M. KOSOWER et coll., J. Org. Chem. , 28, 630-3 (1963). Le pyridyl-2 dithio-carbamate de triéthylammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. K~OTT, J. Chem. Soc., 1644-9 (1956).
A une solution de 51,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 225 cm3 d'eau distillée on ajoute, entre 20 et 30C, 28,4 g d'une solution aqueuse à
50 % de chloracétaldéhyde. Le mélange réactionnel est agité à
25C, pendant 2 heures. Le produit brut est séparé par filtra-tion, lavé 5 fois par 125 cm3 au total d'eau distillée et séché
à l'air. Le produit obtenu (37,0 g ; P~F. = 128C) est dissous dans 250 cm3 d'éthanol bouillant. Après filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement à 2C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en
On obtient ~insi 30,8 g de cyclopropyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondar.t à 95C.
On chauffe au reflux pendant 30 minutes un mélange formé par 18,4 g de cyclopropyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 200 cm3 de méthanol et 2 cm3 d'une solu-tion aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 40C et évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C. Le résidu d'évaporation est traité par 100 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium, l'insoluble est extrait 3 fois par 200 cm3 au total de chloroforme , les extraits organiques réunis sont lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C.
Le produit obtenu ~24,1 g) est dissous dans un mélange ~ai989~i6 bouillant de 350 cm3 d'oxyde d'isopropyle et 20 cm3 d'acéto-nitrile. Après avoir ajouté l g de noir décolorant à la solution bouillante, on filtre à l'ébullition et laisse refroidir pendant 2 heures ~ 2C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 40C.
On obtient ainsi 11,3 g de cyclopropyl-4 (pyridyl-2)-3 a -4 thiazolinethione-2 fondant à 93C. --La chloro-2 cyclopropyl-l éthanone-l (P.E.20 = 67C) est préparée selon la méthode décrite par E.M. KOSOWER et coll., J. Org. Chem. , 28, 630-3 (1963). Le pyridyl-2 dithio-carbamate de triéthylammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. K~OTT, J. Chem. Soc., 1644-9 (1956).
A une solution de 51,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 225 cm3 d'eau distillée on ajoute, entre 20 et 30C, 28,4 g d'une solution aqueuse à
50 % de chloracétaldéhyde. Le mélange réactionnel est agité à
25C, pendant 2 heures. Le produit brut est séparé par filtra-tion, lavé 5 fois par 125 cm3 au total d'eau distillée et séché
à l'air. Le produit obtenu (37,0 g ; P~F. = 128C) est dissous dans 250 cm3 d'éthanol bouillant. Après filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement à 2C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en
3 fois par 30 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 40C. On obtient ainsi 29,8 g d'hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 128C.
On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution de 21,0 g d'hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 dans 210 cm3 de méthanol, en présence de 8,0 cm3 d'une solution ~Ci989~6 aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N. Après évaporation du méthanol, les produits de la réaction sont traités par 100 cm3 d'une solution aqueuse N de soude ; l'huile insoluble est extraite par 300 cm3 de chlorure de méthylène, pui~ par 150 cm3 d'éther, les extraits organiques réunis sont lavés 2 fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur sulfate de sodium, traités par 1,0 g de noir décolorant et évaporés. Le produit obtenu (17,5 g) est dissous dans 40 cm3 d'éthanol bouillant.
Après 2 heures de refroidissement à 2C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol glacé, puis par 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) ~ 40C. On obtient ainsi 10,1 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazolinethione-2 fondant ~ 85C.
Le (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT., J. Chem. Soc., 1644-9 (1956).
A une solution de 100 g de (méthyl-4 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 450 cm3 de diméthyl-formamide, on ajoute à 20C, 32,3 g de chloroacétone. Le mélange réactionnel est agité à 20C pendant 1 heure.
Le chlorure de triéthylammonium formé est éliminé par filtration du mélange réactionnel et lavé par 60 cm3 de diméthyl-formamide.
Après évaporation du diméthylformamide sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 50C. l'huile résiduelle est reprise par 700 cm3 de chlorure de méthylène et la solution ainsi obtenue est lavée en 2 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée a sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. Le résidu huileux est dissous dans un mélange bouillant de 250 cm3 1~98~6 d'éthanol et 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle.
Après 2 heures de refroidissement à 2C les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en deux fois par 20 `~
cm3 au total d'un mélange glacé de 10 cm3 d'éthanol et de 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45C.
On obtient ainsi 49,0 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-4 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 119C.
On chauffe au reflux pendant 5 heures en mélange formé par 25 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-4 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 500 cm3 de toluène et 2,5 g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 20C puis additionné de 200 cm3 d'une solution à 10 % de bicarbonate de,sodium. La phase organique est décantée, lavée par 200 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C.
On dissout le produit obtenu (28 g, P.F.-120C) dans 120 cm3 d'éthanol bouillant puis ajoute 1 g de noir décolorant.
Après filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement à 2C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 20 cm3 au total d'éthanol glacé
et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 45C. On obtient ainsi 23,1 g de méthyl-4 (méthyl-4 pyridyl-2)-3 b_4 thiazolinethione-2 fondant à 129C.
Le (méthyl-4 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. I~NOTT, J. Chem. Soc., 1644-9 (1956).
On fait réagir à 20C 75 g de (méthyl-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium en solution dans 340 cm3 de diméthylformamide, avec 20,9 cm3 de chloroacétone. Le ~ .
1~989636 mélange réactionnel est agité à 20C pendant 16 heures. Le chlorure de triéthylammonium formé est éliminé par filtration du mélange réactionnel et lavé par 50 cm3 de diméthylformamide.
Après évaporation du diméthylformamide sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 50Cr l'huile résiduelle est reprise par 700 cm3 de chlorure de méthylène et la solution ainsi obtenue est lavée en deux fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur- sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression rédulte (20 mm de mercure) ~ 20C. Le résidu huileux est repris par un mélange de 100 cm3 d'éthanol et 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle, puis additionné de 1 g de noir décolorant et chauffé jusqu'à l'ébullition. Après filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement ~ 2C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 50 cm3 au total d'un mélange glacé formé de 20 cm3 d'éthanol et de 30 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 45,1 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-5 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant ~ 113C.
On opère alors comme à l'exemple 3, mais à partir de 15 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-5 pyridyl-2)-3 thiazolidine-thione-2 et de 1,5 g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté
dans 300 cm3 de toluène. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 10,0 g de méthyl-4 (méthyl-5 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazo-linethione-2 fondant ~ 108C.
Le ~méthyl-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium est préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 508 891.
En opérant comme à l'exemple 4, mais à partir de 43 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 13,9 cm3 de chloroacétone dans 250 cm3 de diméthylformamide, _ g _ . ~ .
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.: . : ; -;: .- ~ :, ., , : : . ., 1~989g~6 .
on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 24,9 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 156C.
On opère alors comme à l'exemple 3, mais à partir de 15 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidine-. thione -2 et de 1,5 g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté
dans 300 cm3 de toluène. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 9,1 g de méthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazo-linethione-2 fondant à 125C.
En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de43,5 g d'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 13,4 g de chloro-l propanone-2 dans 220 cm3 d'eau distillée on obtient, après recristallisation dans 120 cm3 d'éthanol, 25,5 g d'(éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 méthyl-4 thiazolidine-thione-2 fondant à 122C.
On chauffe au reflux pendant 15 minutes une solution de 12,8 g d'(éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 méthyl-4 thiazalidine-thione-2 dans 125 cm3 de méthanol, en présence de 5,0 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 ~. Après 2 heures d'agitation supplémentaire à 25C, on opère comme à l'exemple 2 et on obtient, après recristallisation dans 33 cm3 d'éthanol, 9,8 g d'(éthyl-6 pyridyl-2)-3 méthyl-4 ~-4 thiazolinethione-2 fondant à 91C.
L'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium peut être préparé de la facon suivante:
A une solution de 27,0 g d'amino-2 éthyl-6 pyridine dans 60 cm3 de triéthylamine anhydre, on ajoute à 25C une solution de 17,5 cm3 de sulfure de carbone dans 19,5 cm3 d'acétonitrile anhydre. Après 20 heures d'agitation à 20C, on ajoute 250 cm3 d'éther anhydre. Après 1 heure de refroidisse-ment à 2C, les cristaux sont séparés par filtration, lavés 3 . .
10989~6 ' fois par 240 cm3 au total d'éther anhydre et séchés sous pression réduite t20 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 42,0 g d'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium fondant à 75C.
L'amino-2 éthyl-6 pyridine est préparée selon la méthode décrite par S.J. CHILDRESS et J.V. SCUSI, J. Org. Chem.
23, 68 (1958).
En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de 71,0 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium et de 26,6 g de chloro-l butanone-2 dans 300 cm3 d'eau distillée on obtient, après recristallisation dans 250 cm3 d'éthanol, 45,0 g d'éthyl-4 hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 118C.
On chauffe au reflux pendant 15 minutes une solution de 25,4 g d'éthyl-4 hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidine-thione-2 dans 250 cm3 de méthanol, en présence de 5,0 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 ~. Puis en opérant comme à l'exemple 2, on obtient, après recristallisation dans 250 cm3 d'éthanol, 21,6 g d'éthyl-4 ~méthyl-6 pyridyl-2)-3 a-4 thiazolinethione-2 fondant à 148C.
La chloro-l butanone-2 est préparée selon la méthode décrite par P.J. ASHWORTH et coll., J. Chem. Soc., 4633 (1957).
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 72,0 g d'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 25,5 g de chloro-l butanone-2 dans 400 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 20 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 20C.
Le produit brut obtenu (57,0 g) est purifié par une première recristallisation dans 120 cm3 d'éthanol, on obtient ainsi 47 g d'un solide brun clair que l'on dissout dans 300 cm3 10989eD6 de chloroforme, la solution est filtrée sur 470 g de silice (0,02-0,063 mm) contenus dans une colonne de 5,5 cm de diamètre.
On élue avec 5,0 litres de chloroforme. Après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C, le produit obtenu (43,0 g) est recristaIlisé ~ nouveau dans 120 cm3 d'éthanol. On obtient 37,2 g d'éthyl-4 (éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 fondant à 84C.
La déshydratation est conduite comme ~ l'exemple 1, mais à partir de 21,6 g d'éthyl-4 (éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 thiazolidinethione-2, 240 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N. La réaction est poursuivie pendant 1 heure au reflux du méthanol. Après recristallisation dans 70 cm3 d'éthanol, on obtient 19,5 g d'éthyl-4 (éthyl-6 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazolinethione-2 fondant à 105C.
La chloro-l butanone-2 (P.E.760 = 119-122C) est préparée selon la méthode décrite par P.J. ASHWORTH et coll., J. Chem. Soc., 4633 (1957).
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 28,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 12,1 g de chloro-l pentanone-2 dans 200 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 15 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25C. Après recristallisation dans 500 cm3 de cyclohexane, on obtient 21,6 d'hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 propyl-4 thiazolidinethione-2 fondant à 83C.
La déshydratation est conduite comme à l'exemple 1 mais à partir de 17,9 g d'hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 pro-pyl-4 thiazolidinethione-2, 180 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N. La réaction est poursuivie pendant 1 heure au reflux du méthanol. Après recris-tallisation dans 600 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 13,5 g de (méthyl-6 pyridyl~2)-3 propyl-4 ~-4 thiazolinethione-2 fondant 1al~89~iD6 à 98C.
Le (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J~
Chem. Soc. 1644-9 (1956).
La chloro-l pentanone-2 (P.E.30 = 65-67C) est préparée selon la méthode décrite par R.D. HAWO~TH et coll., J. Chem. Soc., 3617 (1954).
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 34,2 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 16,1 g de chloro-l hexanone-2 dans 300 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 20 et 25C. La reaction est poursuivie pendant 2 heures ~ 20C. Après recristallisation dans 600 cm3 de cyclohexane, on obtient 28,3 g de butyl-4 hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 80C.
La déshydratation est conduite comme à l'exemple 1, mais à partir de 13,0 g de butyl-4 hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 150 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N. La réaction est poursuivie pendant 1 heure au reflux du méthanol. Après recris-tallisation dans un melange de 300 cm3 d'oxyde d'isopropyle et 30 cm3 d'acétonitrile, on obtient 10,5 g de butyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazolinethione-2 fondant à 93C.
La chloro-l hexanone-2 (P.E.25 = 80-81C) est préparée selon la méthode décrite par H. ERLENMEYER et J.P. JONG, Helv.
Chim. Acta, 32, 35 (1949).
EXEMPLE ~
On opère comme à l'exemple 1, mai~ à partir de 28,5 g ~ de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 13,4 g de chloro-l méthyl-4 pentanone-2 dans 200 cm3 d'acéto-nitrile anhydre entre 20 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20C. Après deux recristallisations . . .
... . . , , ,. , . .. . , - . .
- 10989~6 successives dans 300 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 16,8 g d'hydroxy-4 isobutyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidine-thione-2 fondant à 95C. La déshydratation est conduite comme l'exemple 1, mais à partir de 14,0 g d'hydroxy-4 isobutyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 200 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N.
La réaction est poursuivie pendant 3 heures au reflux du méthanol. Après recristallisation dans 250 cm3 de cyclohexane, on obtient 10,3 d'isobutyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazolinethione-2 fondant à 90C.
La chloro-l méthyl-4 pentanone-2 (P.E.25 = 72-73C) est préparée selon la méthode décrite par F. ASINGER et col~., !
Ann. Chem., 672, 156 (1964).
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 46,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 20,0 g de chloro-3 méthoxy-l propanone-2 dans 350 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 15 et 20C. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20C. Après recristallisation dans 250 cm3 d'éthanol on obtient 39,0 g d'hydroxy-4 méthoxy-méthyl-4 (méthyl-5 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 128C.
La déshydratation est conduite comme à l'exemple 1, mais à partir de 20,0 g d'hydroxy-4 méthoxyméthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 150 cm3 de méthanol et 30 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. La réaction est poursuivie pendant 5 heures au reflux du méthanol. ~;
Après recristallisation dans 100 cm3 d'éthanol on obtient 13,0 g de méthoxyméthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazolinethione-2 fondant à 113C.
La chloro-3 méthoxy-l propanone-2 (P.E.25= 84-85C) est préparée selon la méthode décrite par B.G. CHRISTENSEN et -; - .. . : ... . . - , . ~ ~ :, ~9~9~6 coll., demande de brevet allemand DE 2 318 829.
Le (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT., J.
Chem. Soc., 1644-9 (1956).
EXEMæLE 13 -A une solution de 47,0 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 250 cm3 d'eau distillée on ajoute, entre 15 et 20C. 16,8 g de chloro-3 butanone-2. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 20-25C puis les cristaux apparus sont séparés par filtration, lav~s 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée et séchés à l'air ambiant.
Le produit obtenu (49,0 g) est dissous dans 210 cm3 d'éthanol bouillant.
Après avoir ajouté 2 g de noir décolorant à la solu-tion bouillante, on filtre à l'ébullition est laisse refroidir 2 heures à 2C. Les cristaux apparus sont séparés par filtra-tion, lavés 2 fois par 50 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 55C.
On obtient ainsi 24,6 g d'hydroxy-4 diméthyl-4,5 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 129C.
Le mélange formé par 10,0 g d'hydroxy-4 diméthyl-4,5 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 200 cm3 de méthanol et 1 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N est agité pendant 16 heures à 20-25C. Le méthanol est évaporé
sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45C. Le résidu est dissous dans 200 cm3 de chloroforme. La solution chloro-formique est lavée par 70 cm3 d'une solution aqueuse à 10 %
de bicarbonate de sodium, puis par 70 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le produit obtenu (9,8 g) est dissous dans 160 cm3 d'éthanol bouillant et la solution bouillante est filtrée. Après 2 heures de refroidissement à 2C les cristaux apparus sont séparés par 1~98g~6 filtration, lavés par 20 cm3 d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 45C. On obtient ainsi 7,8 g de diméthyl-4,5 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazoline-thione-2 fondant à 166C.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 50,0 gde (propyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 15,3 g de chloracétone dans 500 cm3 d'acétonitrile entre 20 et 28C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25C.
Après recristallisation dans 80 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 32,2 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (propyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant ~ 68C.
La déshydratation est conduite comme à l'exemple 1, mais à partir de 15,0 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (propyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 150 cm3 de méthanol et 2,2 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N. La réaction est poursuivie pendant 2 heures au reflux du méthanol. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C
maximum et l'huile résiduelle est traitée par 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée par 100 cm3 d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium puis par 50 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée.
Après séchage de l'huile sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 40C., on obtient 13,1 g de méthyl-4 (propyl-6 pyridyl-2)-3 a -4 thiazolinethione-2.
Spectre de R.M.N. (60 MHz) pris en solution à environ 10 % dans le chloroforme deutérié:
1,0 ppm : triplet (31I) J = 7,5 -CI13 (chaine) 1,8 ppm : sextet (2H) J = 7,5 -CH2-(chaîne) 2,05 ppm: doublet (3H) J = 1 -CH3 (hétérocycle) 2,88 ppm: triplet (2H) J = 7,5 -CH2-(hétérocycle) 6,4 ppm: quartet (lH) J = 1 -H (hétérocycle) ~' .
1a989~i6 7,32 ppm : DD (lH) J - 7,5 et 0,5 -H
7,35 ppm : DD (lH) J - 7,5 et 0,5 -H(3) 7,90 ppm : triplet (lH) J = 7,5 -H(4) Le (propyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 34,0 g d'amino-2 propyl-6 pyridine dans 69 cm3 de triéthylamine anhydre on ajoute, à 20C, une solution de 20 cm3 de sulfure de carbone dans 23 cm3 d'acéto-nitrile anhydre. Après 20 heures d'agitation à 20C, on ajoute 800 cm3 d'éther anhydre. Apr~s 1 heure de refroidissement à 2C les cristaux sont séparés par filtration, lavés trois fois par 300 cm3 au total d'éther anhydre et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient 50,3 g de (propyl-6 pyridyI-2) dithiocarbamate de triéthylammonium fondant vers 98C.
L'amino-2 propyl-6 pyridine est préparée selon la - méthode d~crite par C.A. SALEMINK, Rec. Trav. Chim. 80 552 (1961).
. . ~ . -
On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution de 21,0 g d'hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 dans 210 cm3 de méthanol, en présence de 8,0 cm3 d'une solution ~Ci989~6 aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N. Après évaporation du méthanol, les produits de la réaction sont traités par 100 cm3 d'une solution aqueuse N de soude ; l'huile insoluble est extraite par 300 cm3 de chlorure de méthylène, pui~ par 150 cm3 d'éther, les extraits organiques réunis sont lavés 2 fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur sulfate de sodium, traités par 1,0 g de noir décolorant et évaporés. Le produit obtenu (17,5 g) est dissous dans 40 cm3 d'éthanol bouillant.
Après 2 heures de refroidissement à 2C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol glacé, puis par 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) ~ 40C. On obtient ainsi 10,1 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazolinethione-2 fondant ~ 85C.
Le (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT., J. Chem. Soc., 1644-9 (1956).
A une solution de 100 g de (méthyl-4 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 450 cm3 de diméthyl-formamide, on ajoute à 20C, 32,3 g de chloroacétone. Le mélange réactionnel est agité à 20C pendant 1 heure.
Le chlorure de triéthylammonium formé est éliminé par filtration du mélange réactionnel et lavé par 60 cm3 de diméthyl-formamide.
Après évaporation du diméthylformamide sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 50C. l'huile résiduelle est reprise par 700 cm3 de chlorure de méthylène et la solution ainsi obtenue est lavée en 2 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée a sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. Le résidu huileux est dissous dans un mélange bouillant de 250 cm3 1~98~6 d'éthanol et 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle.
Après 2 heures de refroidissement à 2C les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en deux fois par 20 `~
cm3 au total d'un mélange glacé de 10 cm3 d'éthanol et de 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45C.
On obtient ainsi 49,0 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-4 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 119C.
On chauffe au reflux pendant 5 heures en mélange formé par 25 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-4 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 500 cm3 de toluène et 2,5 g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 20C puis additionné de 200 cm3 d'une solution à 10 % de bicarbonate de,sodium. La phase organique est décantée, lavée par 200 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C.
On dissout le produit obtenu (28 g, P.F.-120C) dans 120 cm3 d'éthanol bouillant puis ajoute 1 g de noir décolorant.
Après filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement à 2C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 20 cm3 au total d'éthanol glacé
et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 45C. On obtient ainsi 23,1 g de méthyl-4 (méthyl-4 pyridyl-2)-3 b_4 thiazolinethione-2 fondant à 129C.
Le (méthyl-4 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. I~NOTT, J. Chem. Soc., 1644-9 (1956).
On fait réagir à 20C 75 g de (méthyl-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium en solution dans 340 cm3 de diméthylformamide, avec 20,9 cm3 de chloroacétone. Le ~ .
1~989636 mélange réactionnel est agité à 20C pendant 16 heures. Le chlorure de triéthylammonium formé est éliminé par filtration du mélange réactionnel et lavé par 50 cm3 de diméthylformamide.
Après évaporation du diméthylformamide sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 50Cr l'huile résiduelle est reprise par 700 cm3 de chlorure de méthylène et la solution ainsi obtenue est lavée en deux fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur- sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression rédulte (20 mm de mercure) ~ 20C. Le résidu huileux est repris par un mélange de 100 cm3 d'éthanol et 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle, puis additionné de 1 g de noir décolorant et chauffé jusqu'à l'ébullition. Après filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement ~ 2C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 50 cm3 au total d'un mélange glacé formé de 20 cm3 d'éthanol et de 30 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 45,1 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-5 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant ~ 113C.
On opère alors comme à l'exemple 3, mais à partir de 15 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-5 pyridyl-2)-3 thiazolidine-thione-2 et de 1,5 g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté
dans 300 cm3 de toluène. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 10,0 g de méthyl-4 (méthyl-5 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazo-linethione-2 fondant ~ 108C.
Le ~méthyl-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium est préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 508 891.
En opérant comme à l'exemple 4, mais à partir de 43 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 13,9 cm3 de chloroacétone dans 250 cm3 de diméthylformamide, _ g _ . ~ .
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.: . : ; -;: .- ~ :, ., , : : . ., 1~989g~6 .
on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 24,9 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 156C.
On opère alors comme à l'exemple 3, mais à partir de 15 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidine-. thione -2 et de 1,5 g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté
dans 300 cm3 de toluène. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 9,1 g de méthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazo-linethione-2 fondant à 125C.
En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de43,5 g d'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 13,4 g de chloro-l propanone-2 dans 220 cm3 d'eau distillée on obtient, après recristallisation dans 120 cm3 d'éthanol, 25,5 g d'(éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 méthyl-4 thiazolidine-thione-2 fondant à 122C.
On chauffe au reflux pendant 15 minutes une solution de 12,8 g d'(éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 méthyl-4 thiazalidine-thione-2 dans 125 cm3 de méthanol, en présence de 5,0 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 ~. Après 2 heures d'agitation supplémentaire à 25C, on opère comme à l'exemple 2 et on obtient, après recristallisation dans 33 cm3 d'éthanol, 9,8 g d'(éthyl-6 pyridyl-2)-3 méthyl-4 ~-4 thiazolinethione-2 fondant à 91C.
L'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium peut être préparé de la facon suivante:
A une solution de 27,0 g d'amino-2 éthyl-6 pyridine dans 60 cm3 de triéthylamine anhydre, on ajoute à 25C une solution de 17,5 cm3 de sulfure de carbone dans 19,5 cm3 d'acétonitrile anhydre. Après 20 heures d'agitation à 20C, on ajoute 250 cm3 d'éther anhydre. Après 1 heure de refroidisse-ment à 2C, les cristaux sont séparés par filtration, lavés 3 . .
10989~6 ' fois par 240 cm3 au total d'éther anhydre et séchés sous pression réduite t20 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 42,0 g d'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium fondant à 75C.
L'amino-2 éthyl-6 pyridine est préparée selon la méthode décrite par S.J. CHILDRESS et J.V. SCUSI, J. Org. Chem.
23, 68 (1958).
En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de 71,0 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium et de 26,6 g de chloro-l butanone-2 dans 300 cm3 d'eau distillée on obtient, après recristallisation dans 250 cm3 d'éthanol, 45,0 g d'éthyl-4 hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 118C.
On chauffe au reflux pendant 15 minutes une solution de 25,4 g d'éthyl-4 hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidine-thione-2 dans 250 cm3 de méthanol, en présence de 5,0 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 ~. Puis en opérant comme à l'exemple 2, on obtient, après recristallisation dans 250 cm3 d'éthanol, 21,6 g d'éthyl-4 ~méthyl-6 pyridyl-2)-3 a-4 thiazolinethione-2 fondant à 148C.
La chloro-l butanone-2 est préparée selon la méthode décrite par P.J. ASHWORTH et coll., J. Chem. Soc., 4633 (1957).
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 72,0 g d'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 25,5 g de chloro-l butanone-2 dans 400 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 20 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 20C.
Le produit brut obtenu (57,0 g) est purifié par une première recristallisation dans 120 cm3 d'éthanol, on obtient ainsi 47 g d'un solide brun clair que l'on dissout dans 300 cm3 10989eD6 de chloroforme, la solution est filtrée sur 470 g de silice (0,02-0,063 mm) contenus dans une colonne de 5,5 cm de diamètre.
On élue avec 5,0 litres de chloroforme. Après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C, le produit obtenu (43,0 g) est recristaIlisé ~ nouveau dans 120 cm3 d'éthanol. On obtient 37,2 g d'éthyl-4 (éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 fondant à 84C.
La déshydratation est conduite comme ~ l'exemple 1, mais à partir de 21,6 g d'éthyl-4 (éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 thiazolidinethione-2, 240 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N. La réaction est poursuivie pendant 1 heure au reflux du méthanol. Après recristallisation dans 70 cm3 d'éthanol, on obtient 19,5 g d'éthyl-4 (éthyl-6 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazolinethione-2 fondant à 105C.
La chloro-l butanone-2 (P.E.760 = 119-122C) est préparée selon la méthode décrite par P.J. ASHWORTH et coll., J. Chem. Soc., 4633 (1957).
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 28,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 12,1 g de chloro-l pentanone-2 dans 200 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 15 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25C. Après recristallisation dans 500 cm3 de cyclohexane, on obtient 21,6 d'hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 propyl-4 thiazolidinethione-2 fondant à 83C.
La déshydratation est conduite comme à l'exemple 1 mais à partir de 17,9 g d'hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 pro-pyl-4 thiazolidinethione-2, 180 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N. La réaction est poursuivie pendant 1 heure au reflux du méthanol. Après recris-tallisation dans 600 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 13,5 g de (méthyl-6 pyridyl~2)-3 propyl-4 ~-4 thiazolinethione-2 fondant 1al~89~iD6 à 98C.
Le (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J~
Chem. Soc. 1644-9 (1956).
La chloro-l pentanone-2 (P.E.30 = 65-67C) est préparée selon la méthode décrite par R.D. HAWO~TH et coll., J. Chem. Soc., 3617 (1954).
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 34,2 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 16,1 g de chloro-l hexanone-2 dans 300 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 20 et 25C. La reaction est poursuivie pendant 2 heures ~ 20C. Après recristallisation dans 600 cm3 de cyclohexane, on obtient 28,3 g de butyl-4 hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 80C.
La déshydratation est conduite comme à l'exemple 1, mais à partir de 13,0 g de butyl-4 hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 150 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N. La réaction est poursuivie pendant 1 heure au reflux du méthanol. Après recris-tallisation dans un melange de 300 cm3 d'oxyde d'isopropyle et 30 cm3 d'acétonitrile, on obtient 10,5 g de butyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazolinethione-2 fondant à 93C.
La chloro-l hexanone-2 (P.E.25 = 80-81C) est préparée selon la méthode décrite par H. ERLENMEYER et J.P. JONG, Helv.
Chim. Acta, 32, 35 (1949).
EXEMPLE ~
On opère comme à l'exemple 1, mai~ à partir de 28,5 g ~ de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 13,4 g de chloro-l méthyl-4 pentanone-2 dans 200 cm3 d'acéto-nitrile anhydre entre 20 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20C. Après deux recristallisations . . .
... . . , , ,. , . .. . , - . .
- 10989~6 successives dans 300 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 16,8 g d'hydroxy-4 isobutyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidine-thione-2 fondant à 95C. La déshydratation est conduite comme l'exemple 1, mais à partir de 14,0 g d'hydroxy-4 isobutyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 200 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N.
La réaction est poursuivie pendant 3 heures au reflux du méthanol. Après recristallisation dans 250 cm3 de cyclohexane, on obtient 10,3 d'isobutyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazolinethione-2 fondant à 90C.
La chloro-l méthyl-4 pentanone-2 (P.E.25 = 72-73C) est préparée selon la méthode décrite par F. ASINGER et col~., !
Ann. Chem., 672, 156 (1964).
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 46,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 20,0 g de chloro-3 méthoxy-l propanone-2 dans 350 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 15 et 20C. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20C. Après recristallisation dans 250 cm3 d'éthanol on obtient 39,0 g d'hydroxy-4 méthoxy-méthyl-4 (méthyl-5 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 128C.
La déshydratation est conduite comme à l'exemple 1, mais à partir de 20,0 g d'hydroxy-4 méthoxyméthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 150 cm3 de méthanol et 30 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. La réaction est poursuivie pendant 5 heures au reflux du méthanol. ~;
Après recristallisation dans 100 cm3 d'éthanol on obtient 13,0 g de méthoxyméthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazolinethione-2 fondant à 113C.
La chloro-3 méthoxy-l propanone-2 (P.E.25= 84-85C) est préparée selon la méthode décrite par B.G. CHRISTENSEN et -; - .. . : ... . . - , . ~ ~ :, ~9~9~6 coll., demande de brevet allemand DE 2 318 829.
Le (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT., J.
Chem. Soc., 1644-9 (1956).
EXEMæLE 13 -A une solution de 47,0 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 250 cm3 d'eau distillée on ajoute, entre 15 et 20C. 16,8 g de chloro-3 butanone-2. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 20-25C puis les cristaux apparus sont séparés par filtration, lav~s 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée et séchés à l'air ambiant.
Le produit obtenu (49,0 g) est dissous dans 210 cm3 d'éthanol bouillant.
Après avoir ajouté 2 g de noir décolorant à la solu-tion bouillante, on filtre à l'ébullition est laisse refroidir 2 heures à 2C. Les cristaux apparus sont séparés par filtra-tion, lavés 2 fois par 50 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 55C.
On obtient ainsi 24,6 g d'hydroxy-4 diméthyl-4,5 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 129C.
Le mélange formé par 10,0 g d'hydroxy-4 diméthyl-4,5 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 200 cm3 de méthanol et 1 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N est agité pendant 16 heures à 20-25C. Le méthanol est évaporé
sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45C. Le résidu est dissous dans 200 cm3 de chloroforme. La solution chloro-formique est lavée par 70 cm3 d'une solution aqueuse à 10 %
de bicarbonate de sodium, puis par 70 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le produit obtenu (9,8 g) est dissous dans 160 cm3 d'éthanol bouillant et la solution bouillante est filtrée. Après 2 heures de refroidissement à 2C les cristaux apparus sont séparés par 1~98g~6 filtration, lavés par 20 cm3 d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 45C. On obtient ainsi 7,8 g de diméthyl-4,5 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 ~-4 thiazoline-thione-2 fondant à 166C.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 50,0 gde (propyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 15,3 g de chloracétone dans 500 cm3 d'acétonitrile entre 20 et 28C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25C.
Après recristallisation dans 80 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 32,2 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (propyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant ~ 68C.
La déshydratation est conduite comme à l'exemple 1, mais à partir de 15,0 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (propyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2, 150 cm3 de méthanol et 2,2 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N. La réaction est poursuivie pendant 2 heures au reflux du méthanol. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C
maximum et l'huile résiduelle est traitée par 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée par 100 cm3 d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium puis par 50 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée.
Après séchage de l'huile sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 40C., on obtient 13,1 g de méthyl-4 (propyl-6 pyridyl-2)-3 a -4 thiazolinethione-2.
Spectre de R.M.N. (60 MHz) pris en solution à environ 10 % dans le chloroforme deutérié:
1,0 ppm : triplet (31I) J = 7,5 -CI13 (chaine) 1,8 ppm : sextet (2H) J = 7,5 -CH2-(chaîne) 2,05 ppm: doublet (3H) J = 1 -CH3 (hétérocycle) 2,88 ppm: triplet (2H) J = 7,5 -CH2-(hétérocycle) 6,4 ppm: quartet (lH) J = 1 -H (hétérocycle) ~' .
1a989~i6 7,32 ppm : DD (lH) J - 7,5 et 0,5 -H
7,35 ppm : DD (lH) J - 7,5 et 0,5 -H(3) 7,90 ppm : triplet (lH) J = 7,5 -H(4) Le (propyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 34,0 g d'amino-2 propyl-6 pyridine dans 69 cm3 de triéthylamine anhydre on ajoute, à 20C, une solution de 20 cm3 de sulfure de carbone dans 23 cm3 d'acéto-nitrile anhydre. Après 20 heures d'agitation à 20C, on ajoute 800 cm3 d'éther anhydre. Apr~s 1 heure de refroidissement à 2C les cristaux sont séparés par filtration, lavés trois fois par 300 cm3 au total d'éther anhydre et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient 50,3 g de (propyl-6 pyridyI-2) dithiocarbamate de triéthylammonium fondant vers 98C.
L'amino-2 propyl-6 pyridine est préparée selon la - méthode d~crite par C.A. SALEMINK, Rec. Trav. Chim. 80 552 (1961).
. . ~ . -
Claims (4)
1. Procédé de préparation d'un nouveau déri-vé de la thiazoline de formule générale :
(I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou méthoxyméthyle, R2 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6 et R3 représente un ra-dical méthyle, ou bien R3 représente un atome d'hydrogène, et soit R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcoyloxy-méthyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de car-bone en chaîne droite ou ramifiée et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6, soit R1 représente un radical cyclopropyle et R2 re-présente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on dé-shydrate une thiazolidine de formule générale:
(II) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations correspon-dantes, en milieu acide minéral ou organique fort, à une température comprise entre 60°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
(I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou méthoxyméthyle, R2 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6 et R3 représente un ra-dical méthyle, ou bien R3 représente un atome d'hydrogène, et soit R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcoyloxy-méthyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de car-bone en chaîne droite ou ramifiée et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6, soit R1 représente un radical cyclopropyle et R2 re-présente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on dé-shydrate une thiazolidine de formule générale:
(II) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations correspon-dantes, en milieu acide minéral ou organique fort, à une température comprise entre 60°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la thiazolidine est mise en oeuvre sous la forme du mélange provenant de la réaction d'unecétone ou d'un aldéhyde .alpha.-halogénés de formule générale :
dans laquelle R1 et R3 sont définis selon la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, sur un dithiocarbamate de formule générale:
dans laquelle R2 est défini selon la revendication 1 et les symboles R4 (qui sont identiques ou différents) représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
dans laquelle R1 et R3 sont définis selon la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, sur un dithiocarbamate de formule générale:
dans laquelle R2 est défini selon la revendication 1 et les symboles R4 (qui sont identiques ou différents) représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
3. Un nouveau dérivé de la thiazoline de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, lorsque préparé par un procédé selon la revendication 1 ou ses équi-valents chimiques manifestes.
4. Un nouveau dérivé de la thiazoline de formule générale (I) telle que définie a la revendication 1, lorsque préparé par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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