CS203932B2 - Process for prepating new derivatives of thiazoline - Google Patents

Process for prepating new derivatives of thiazoline Download PDF

Info

Publication number
CS203932B2
CS203932B2 CS786806A CS680678A CS203932B2 CS 203932 B2 CS203932 B2 CS 203932B2 CS 786806 A CS786806 A CS 786806A CS 680678 A CS680678 A CS 680678A CS 203932 B2 CS203932 B2 CS 203932B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
pyridyl
alkyl
hydrogen
solution
Prior art date
Application number
CS786806A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Daniel Fargo
Andre Leger
Gerard Ponsinet
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7731431A external-priority patent/FR2406637A1/fr
Priority claimed from FR7826304A external-priority patent/FR2436148A1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of CS203932B2 publication Critical patent/CS203932B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových thiazolinových derivátů obecného vzorce I
kde
a)
Ri znamená atom vodíku, alkyl o . 1 až 2 atomech uhlíku nebo methoxymethyl,
Rz znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v poloze 4, 5 nebo 6 a
R3 znamená methyl, nebo
b)
R3 znamená atom vodíku a
Ri znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxymethyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
Rz znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku v poloze 4, 5 nebo 6 nebo
R1 znamená cyklopropylový zbytek a
Rz znamená atom vodíku.
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se podrobí dehydrataci thiazolidin obecného vzorce II,
kde
Ri, Rz a R3 mají svrchu uvedený význam.
Obvykle odpovídá obecný vzorec A převažující formě, která je krystalická, přičemž jde o sloučeniny, v . nichž Ri, R2 a R3 mají význam, svrchu uvedený pod a) nebo R3 znamená atom . vodíku a Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, kde atomy uhlíku jsou primární nebo sekundární nebo alkoxymethyl o 1 až 4 atomech uhlíku a Rz znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v poloze . 4, 5 nebo 6, nebo Ri znamená cyklopropylový zbytek a Rz znamená atom vodíku.
Obecný vzorec IIB obvykle odpovídá sloučeninám v krystalické formě, v nichž Ri znamená terc.butyl, R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v poloze 4, 5 nebo 6 a Rs znamená atom vodíku.
Dehydratace se provádí v prostředí anorganické nebo organické silné kyseliny při teplotě 60 °C až teplotě varu reakčního prostředí pod zpětným chladičem. Postup se s výhodou provádí za přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové v organickém rozpouštědle, například v toluenu, nebo za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové v methanolovém roztoku.
Thiazolidin obecného vzorce li je možno získat působením ketonů nebo ^-halogenovaného aldehydu obecného vzorce III
Rs
Ri—CO—CH—X (Ш), kde
R.t a R3 mají svrchu uvedený význam a
X znamená atom halogenu, s výhodou atom bromu nebo chloru, na dithiokarbamát obecného vzorce IV
Θ
S-CS-NH
(IV) kde
R2 má svrchu uvedený význam a
R4 stejné nebo různé znamenají alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku.
Působení sloučeniny obecného vzorce III na dithiokarbamát obecného vzorce IV obvykle probíhá v organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo acetonitrilu, ve vodě nebo ve směsi vody a. organického rozpouštědla, například ve směsi vody a acetonitrilu při teplotě —10 až ~h50° Celsia. Thiazolidin není nutno v reakční směsi před dehydratací izolovat.
Dithiokarbamáty obecného vzorce IV je možno získat způsobem, uvedeným v publikaci E. B. Knott, J. Chem. Soc. 1644—9 (1956), nebo způsobem podle NSR patentového spisu č. 2 508 891, působením sirouhlíku za přítomnosti terciárního aminu na 2-aminopyridin obecného vzorce V
prokázáno způsobem podle publikace Rossi á další, C. R. Soc. Biol., 150, 2, 124, některé z těchto sloučenin jsou účinné v téže dávce při metodě, popsané v publikaci Shay a další, Gastroenterology, 5, 43 (1945). Některé z těchto látek jsou účinné při perorálním podání u morčat v dávce 5 až 100 mg/ /kg při provádění metody, popsané v publikaci Anderson a Watt, J. Physiol. (Londres), 147, 52 P (1959).
Akutní toxicita u myší, vyjádřená jako 50 o/o smrtná dávka DLso při perorálním podání je přibližně 100 mg/kg.
Zvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ri znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo methoxymethyl, Rz znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v poloze 4, 5 nebo 6 a Rs znamená atom vodíku a z těchto sloučenin zvláště ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ri znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo methoxymethyl, R? znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v poloze 4, 5 nebo 6 a R3 znamená atom vodíku.
Zvláště účinnými sloučeninami jsou následující látky:
4-methyl-3- (4-methyl-2-pyridyl) -
-A4-2-thiazolinthion
4-methyl-3- (e-methyl^-pyridyl) -
-A4-2-thiazolinthion
3- (6-ethy 1-2-pyridyl) -4-methy 1 -
-A4-2-thiazolinthion ethyl-3- (6-methy 1-2-pyridyl) -
-A4-2-thiazolinthion mcthoxymethyl-3- (6-methyl-2-pyridyl)-
-A4-2-thiazolinthion
4- methyl -3 - (6-propyl-2-pyridyl) -
-A4-2-thiazolinthion.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
К suspenzi 51,5 g triethylamonium-(2-pyridyl)dithiokarbamátu v 500 ml bezvodého acetonitrilu se přidá při teplotě 15 až 20 °C
22,5 g 2-chlor-l-cyklopropyl-l-ethanonu. Reakce probíhá 3 hodiny při teplotě 20 až 25 °C.
Reakční směs se pak odpaří za sníženého tlaku 2660 Pa při teplotě 40 °C. Odparek se rozpustí ve směsi 1000 ml ethylacetátu a 1000 ml destilované vody. Po důkladném promíchání a slití se organická fáze promyje dvakrát celkem 250 ml destilované vody^ vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku 2660 Pa při teplotě 40 °C.
46,1 g takto získaného produktu se rozpustí ve vroucí směsi 1200 ml isopropyloxidu a 230 ml acetonitrilu. Pak se přidají 2 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje za varu a nechá se chladnout 2 hodiny při teplotě °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkem 150 ml isoprokde
Rz má svrchu uvedený význam.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je popřípadě možno čistit fyzikálními způsoby, například krystalizací nebo chromatografií.
Sloučeniny podlé vynálezu mají farmakologické vlastnosti a je možno je užít к léčbě a prevenci vředů.
U Krys jsou sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu účinné při perorálmm podání v dávkách 5 až 100 mg/kg, jak bylo pyloxidu a suší se za sníženého tlaku 26,6 Pa, při teplotě 40 °C.
Tímto způsobem se získá 30,8 g 4-cyklopropyl-4-hydroxy-3·- (2-pyridyl) -2 -· thiazolidinthionu o teplotě tání 95 °C.
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 30 minut zahřívá směs 18,4 g 4-cyklopropyl-4-hydroxy-3- (2-pyridyl) -2-thiazolidinthionu, 200 ' ml methanolu a 2 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a koncentraci 12 N. Reakční směs se pak zchladí na 45 °C a odpaří se dosucha za sníženého tlaku 2660 Pa při teplotě 40 °C. Odparek se smísí se 100 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nerozpustný podíl se třikrát extrahuje celkem 200 ml chloroformu, organické extrakty se slijí a promyjí se dvakrát celkem 100 ml destilované vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku 2660 Pa při teplotě 40° Celsia.
24,1 g takto získaného produktu se rozpustí ve vroucí směsi 350 ml isopropyk).x.idu a 20 ml acetonitrilu. K vroucímu roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí, pak se směs zfiltruje za varu a nechá se chladnout 2 hodiny při teplotě 2 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkem 100 ml isopropyloxidu a suší se za sníženého tlaku 26,6 Pa při teplotě 40 °C.
Tímto způsobem se získá 11,3 g 4-cyklopropyl-3- (2-py ri dy i ) -A4-2-thiazolinthionu o teplotě tání 93 °C.
2-CCdor-lmykloproDyl-l-cthanon o teplotě varu 67 °c při tlaku 2660 Pa je možno získat způsobem, popsaným v publikaci E. ' M. Kosower a další, J. Org. Chem. 28, 630—3 (1963). Triethy lamonium2mYridyldithiokarbamát je možno získat způsobem popsaným v publikaci E. B. Knott, J. Chem. Soc. 1644 až ' 9 (1956).
Příklad 2
K roztoku 51,5 g ' tTiethylamomum-(6--methyli2--piáddlldithiokarbamátu ve 225 ml destilované vody se přidá při teplotě 20 až 30 °C 28,4 g 50% vodného roztoku chloracetaldehydu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 26 cc. Surový produkt se oddělí filtrací, pětkrát se promyje celkem 125 ml destilované vody a suší se na vzduchu. Získaný produkt v množství 37,0 g o teplotě tání 128 °C se rozpustí ve 250 ml vroucího ethanolu. Vroucí roztok se zfiltruje a pak se 2 hodiny nechá chladnout při teplotě 2 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, · třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml ledového ethanolu a pak se suší · za sníženého tlaku 26,6 Pa při teplotě 40 °Cj Tímto způsobem se získá · 29,8 g 4-hydroxy-3- (6-теШ/1-2-ругШу1) -2-thiazolidinthionu o teplotě tání 128 °C.
Na teplotu varu· pod zpětným chladičem se 5 hodin zahřívá roztok 21,0 g 4-hydroxy-3- (6-methyl-2-pyuicly 1) -2-thiazolidinthionu ve 210 ml methanolu za přítomnosti
8,0 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 12 N. Po odpaření methanolu se k reakční směsi přidá 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 N, nerozpustná olejovitá kapalina · se extrahuje 300 ml methylenchloridu a pak 150 ml etheru. Organické extrakty se slijí, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 200 ml destilované vody, suší se síranem sodným a po přidám 1,0 g aktivního uhlí se odpaří. Získá se 17,5 g produktu, který se rozpustí ve 40 ml vroucího ethanolu. Po 2hodinovém chlazení při teplotě 2 °C se vzniklé krystalky oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml ledového ethanolu a pak 10 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 26,6 Pa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 10,1 g
3- (6-methyl-2-py г idy 1) -Ad-2-thiazolinthionu o teplotě tání 85 °C.
Triethy lamonium- (6-шеШу1-2-ругШу1) dithiokarbamát je možno získat způsobem, popsaným v publikaci E. B. Knott., J. Chem. Soc., 1644 — 9 (1956).
Příklad 3
K roztoku 100 g triethy lamonium-(4-meШу1-2-ругШу1 jdithiokarbamátu ve 450 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 20° Celsia 32,3 g chloracetonu. Reakční směs se míchá hodinu při teplotě 20 °C.
Vytvořený trimethylamoniumchlo-id se oddělí filtrací a · promyje se 60 ml dimethylformamidu.
Po odpaření dimethylfo-mamidu za sníženého tlaku 13,3 Pa při teplotě 50 °C se zbylá olejovitá kapalina smísí se 700 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, suší se síranem sodným a odpaří se dosucha za sníženého tlaku 2660 Pa při teplotě · 20 °C. Olejovitý zbytek, se rozpustí ve vroucí směsi 250 ml ethanolu a 250 ml isopropyloxidu.
Po 2 · hodinách chlazení na teplotu 2 °C se vzniklé krystalky oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml ledové směsi 10 ml ethanolu a 10 ml isopropylo.x’:du a pak se suší za sníženého tlaku 2660 Pa při teplotě 45 °C.
Tímto způsobem se získá · 49,0 g 4-hydroxy-4-methyl-3- (4-methyl-2-pyridyl) -2-thiazolidinthionu o teplotě tání 119 °C.
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 5 hodin zahřívá směs 25 g · 4-hydroxy-4-methyl-3- (4-methyl-2--yy-dyl) -2-thiazolidinthionu, 500 ml toluenu a 2,5 g monohydratované kyseliny paratoluensulfonové. Reakční směs se zchladí na 20 °C, načež se přidá 200 ml 10% · vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se slije, promyje se 200 ml destilované vody, vysuší síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2660 Pa při teplotě 40 °C.
g produktu, o teplotě tání 120 °C se rozpustí ve 120 ml vroucího ethanolu a přidá se 1 g aktivního uhlí. Vroucí roztok se zfiltruje a 2 hodiny chladí při teplotě 2 °C, vzniklé krystalky se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml ledového ethanolu a suší se za sníženého tlaku 13,3 Pa při teplotě 45 °C. Získá se 23,1 g
4-methyl-3- [ 4-methyll2-pprřdyl) -A4-2-thiazolinthionu o teplotě tání 129 ' °C.
Triethylamonium- (4-me ΙΉγ1-2-ργ ridyl J dithíokarbamát je možno získat způsobem podle publikace E. B. Knott, J. Chem. Soc., 1644 — 9 (1956).
Příklad 4 g triethylamonium-(5-meteyl-2-pyrl· dyljdihiu^l^cub^í^m^átu se uvede v reakci při teplotě 20 °C v roztoku ve 340 ml dimethylformamidu s 20,9 ml chloracetonu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C. Vzniklý irieihylamonlumchlorίd se oddělí filtrací reakční směsi a promyje se 50 ml dimethylformamidu.
Dimethylformamid se odpaří za sníženého tlaku 13,3 Pa při teplotě 50 °C a olejovitý zbytek se smísí se 700 ml methvlenchloridu. Takto vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se dosucha za sníženého tlaku 2660 Pa při teplotě 20 °C. Olejovitý zbytek se smísí · se směsí 100 ml ethanolu a 150 ml isopropyloxidu, přidá se 1 g aktivního uhlí a vzniklá směs se zahřívá na teplotu varu. Vroucí roztok se zfiltruje a pak se nechá 2 hodiny chladnout při teplotě 2 °C, takto vzniklé krystalky se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml ledové směsi 20 ml ethanolu a 30 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku
13.3 Pa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 45 1 g 4-hγdroxy-4-methyl-3-f5-meieyl-2-ppridpl)-2-thiazolidinthionu o teplotě tání 113 °C.
Postupuje se obdobným způsobem iako v příkladu 3. avšak vychází se z 15 g 4-hvdroxy-4-methyl-3- (5-metievl-2-pyrridy l)-2-thi azolidinthionu a z 1,5 g monohvOratované kyseliny paratoluensulfonové ve 300 ml toluenu. Po překrystalování z ethanolu se tímto způsobem získá 10 0 g 4-meteyl-3-(5-meierl·2-pvridyl)-A4-2-teiazoIinteionu o teplotě tání 108 °C.
Trieteylamonium- (δ-ιρβ^γ 1-2-ругГЗ vl) dtthiokarbamát ie možno vyrobit způsobem, popsaným v NSR patentovém spisu číslo 2 508 891.
Příklad 5
Postupuje se stemým způsobem jako v příkladu 4, avšak vychází se z 43 g trieteplamonium- ( 6-ΐΑθΛρΙ-2-ρρρΐΰρ1 ) dithiokar bamátu . a 13,9 g chloracetonu v 250 ml dimeieylfoτ’mamidu, čímž se po překrystalování z ethanolu získá 24,9 ' g 4-hpdroxp-4-methpl-3- (6-ΐΑβ№ρΙι2-ρρρϊΰρΙ) -2-thiazolidinthionu o teplotě tání 156 °C.
Postupuje se stejně jako v příkladu 3, avšak vychází se z 15 g 4-eydroxy-4-methyl-3- ( 6-Ai^t^l^;rl-2-p^rridp 1) -2-teiazolidinteionu, 1,5 g monoerdratované kyseliny paratoluensulfonové ve 300 ml toluenu. Po' prekrystalování z ethanolu se tímto způsobem získá 9,1 g 4-Αβ№ρΙ-3-(6--ΑβΗιρΙ-2-ρρι·ίάρ1)-A4-2-thiazolinteionu o teplotě tání 125 °C.
Příklad 6
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 2, avšak vychází se z 43,5 g iriethylamonium- ( 6-θ+ρΙ-2-ρρι·1ΰρΙ ) dithiokavbamátu a 13,4 g l-chlor-2-propanonu ve 220 ml destilované vody, Čímž se získá po překrystalování ze 120 ml ethanolu 25,5 g
3- (6-ethy 1-2-ppridyl j -4-hydr oxy-4-meťhpl-2-teiazoИdinteionu o teplotě tání 122 °C.
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 15 minut zahřívá roztok 12,8 g 3-(6-ethpI-2-pyridyl ] -4-hydroxy-4-methyl-2-thiazolidinthionu ve 125 ml methanolu za přítomnosti 5,0 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 12 N. Po 2 hodinách míchání při teplotě 25 °C se dále postupuje jako v příkladu 2, čímž se po překrystalování ze 33 ml ethanolu získá 9,8 g
3- (6-е^у I-2-ρργ řcly i ) -4-methyl-A4-2-teiazolinthionu o teplotě tání 91 °C.
Triethyl^amonium- ( 6-ethyl-2-pyridpI ] díthiokarbamát je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 27,0 g 2-81-^0-6-2^^^^ v 60 ml bezvodého triethylaminu se přidá při teplotě 25 °C roztok 17,5 ml sírouhlíku v
19,5 ml bezvodého acetonitrilu. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se přidá '250 mililitrů bezvodého etheru. Po 1 hodině chlazení při teplotě 2°C se vzniklé krystalky oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 240 ml bezvodého etheru a suší se za sníženého tlaku 2660 Pa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 42 0 g triethylamoniu m- (6-ethp 1-2-pprřdyl) dithiokarbamátu o teplotě tání 75 °C.
2-Amop6-6 ' ethylppridin je možno získat podle publikace S. 'J. Childress, J. V. Scusi, J. Org. Chem. 23, 68 (1958).
Příklad 7
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 2, avšak vychází' se z 71,0 g triethylamonium- (6-Aetep 1-2-pprřdyl) dithiokarbamátu a 26,6 g l-chlor-22-butanon ve 300 ml destilované vody, čímž se po překrystalování z 250 ml ethanolu získá 45,0 g
4- eteyl-4-hydr oxp-3- (6-meehy Р^-рргГйу i ) -2-teiazolidinthionu o teplotě tání 118 °C.
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 15 minut zahřívá roztok 25,4 g 4-etepl-4-hydroxp-3- (6-АеШу1-2-ррг1йу1) -2-thiazolidinteionu ve 250 aI methanolu za přitom-
203'932 nosti 5,0 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci - 12 N. Dále se postup provádí způsobem podle příkladu 2, čímž se po překrystalování z 250 ml ethanolu získá 21,6 g 4-ethyl-3-(6-methyl-2-pyridyl)-A4-2-thiazolinthionu o teplotě tání 148° Celsia.
l-hhloi’-2-butannn se získá podle publikace- P. J. Ashworth a další, J. Chem. Soc., 4633 (1957).
Příklad 8
Postupuje se obdobným - způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází sé z 72,0 g triethylamonium- (6-ethyl-2-pyridyl) dithiokarbamátu a 25,5 g l-chlor-2-butanonu ve 400 mililitrech bezvodého acetonitrilu při teplotě 20 až 25°C. Reakce probíhá 16 hodin při teplotě 20 °C.
57,0 g takto získaného surového produktu se čistí prvním překrystalováním ze 120 mililitrů ethanolu, čímž se získá 47 g hnědé pevné látky, která se rozpustí ve 300 ml chloroformu, roztok se zfiltruje přes 470 g kysličníku křemičitého o průměru zrn 0,02 až 0,063 mm ve sloupci o průměru 5,5 cm. Sloupec se vymývá 5 litry chloroformu. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku 2660 Pa při teplotě 40 °C se 43,0 g takto získaného produktu nechá znovu překrystalovat ze 120 ml ethanolu. Tímto způsobem se získá 37,2 g 4-ethyl-3-(6-ethyl-2-pyridyl)-4-hydroxy-2-thiazolidinthionu o teplotě tání 84 °C.
Dehydratace se provádí způsobem podle příkladu 1, avšak vychází se z 21,6 g 4-ethyl-3- (6-ethyl-2-pyridyl-4-hydroxy-2-thiazolidiathionu, 240 ml methanolu a 3 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 12 N. Reakce probíhá 1 hodinu při teplotě varu methanolu pod zpětným chladičem. Po překrystalování produktu ze 70 mililitrů ethanolu se tímto způsobem získá
19,5 g 4-ethyl-3- -6--ethy l^-pp^á^l -Δ4-2-thiazolinthioau o teplotě tání 105 °C.
l-hhlor-2-Uutanan o teplotě varu 119 až 122 °C při atmosférickém tlaku je možno získat způsobem podle publikace P. J. Ashworth a další. J. Chem. Soc., 4633 (1957).
P ř í k 1 a d 9
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 28,5 g triethylamonium- (6-methy 1-2-py rídy i ) dithiokarbamátu a 12,1 g l-chlor-2-pentaaonu ve 200 ml bezvodého acetonitrilu při teplotě 15 až 25 °C. Reakce probíhá 2 hodiny při teplotě 20 až 25 °C. Po překrystalování z 500 ml cyklohexanu se tímto způsobem získá 21,6 g 4-hydroxy-3-(6-methyl-2-pyridyl)-4-propyl-2-thiazolidiathionu o teplotě tání 83 °C. ·
Dehydratace se provádí způsobem podle příkladu 1, avšak vychází se ze 17,9 g 4-hydroxyt3t (6-methyl-2-pyridyl) -4-propyl-2-thiazolidiathionu, 180 ml methanolu a 3 mililitrů vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 12 N. Reakce probíhá 1 hodinu při teplotě varu methanolu pod zpětným chladičem. Po překrystalování ze 600 ml isopropyloxidu se tímto způsobem získá 13,5 g 3-(6-methyl-2-pyridyl)-4-propyl-A4-2-thiazolinthionu o teplotě tání 98 °C.
Triethylamonium- (6^βίηγ1-2-ργΓΐ0γ!) dithiokarbamát je možno vyrobit způsobem podle publikace E. B. Knott, J. Chem. Soc. 1644 — 9 (1956).
Chhlor-2-panaanan o teplotě varu 65 až 67 °C při tlaku 3990 Pa je možno vyrobit způsobem podle publikace R. D. Haworth a další, J. Oiem. Soc., 3617 (1954).
Příklad 10
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 34,2 g triethylamonium- (6-methy 1-2-pyrÍdyy) dithiokarbamátu a 16,1 g l-chlort2-hexaaonu ve 300 ml bezvodého acetonitrilu při teplotě 20 až 25°C. Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě 20 °C. Po překrystalování ze 600 mililitrů cyklohexanu se tímto způsobem získá 28,3 g 4-butyl-4-hydroxy-3-(6-metyl-2-pyridyl)-2-thiazolidinthionu o teplotě tání °C.
Dehydratace se provádí způsobem podle příkladu 1, avšak vychází se z 13,0 g 4-butyl-4-hydroxy-3- (6-methyl-2-pyridyl) -2-thiazolidinthionu, 150 ml methanolu a 3 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 12 N. Reakce se provádí hodinu při teplotě varu methanolu pod zpětným chladičem. Po překrystalování ze směsi 300 mililitrů isopropyloxidu a 30 ml acetonitrilu se tímto způsobem získá 10,5 g 4-butyl-3- (6-1пеН1у1-2-руп0у!) tA4-2-thiazo1iathionu o teplotě tání 93 °C.
l-hhlor-2-hxxanan o teplotě varu - 80 až cc při tlaku 3325 Pa je možno získat způsobem podle publikace H. Erlenm-eyer a J. P. Jong, Helv. Chim. Acta, 32, 35 (1949).
Příklad 11
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 28,5 g thiethylamonium- (6-methy 1-2-py rídy 1) dithiokarbamátu a 13,4 g l-chlor-4-methyl-2-pentanonu ve 200 ml bezvodého acetonitrilu při teplotě 20 až 25 °C. Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě 20 °C. Po dvoj‘ím postupném překrystalování ze 300 ml isopropyloxidu se tímto způsobem získá 16,8 g
4-hydrox4-4-isobnlyl-3- (6-methyl-2-pyridyl)-2-thiazolidinthíonu o teplotě tání 95 °C.
Dehydratace se provádí způsobem podle příkladu 1, avšak vychází se ze 14,0 g 4-hydroxy-4-isobutyl-3- (6-methyl-2-pyridyl-2-thiazo1idinthioau, 200 ml methanolu a 3 mililitrů vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 12 N. Reakce se provádí 3 hodiny při teplotě varu methanolu
12, pod zpětným chladičem. Po prekrystalování z 250 ml cyklohexanu se tímto způsobem získá 10,3 g 4-isobutyl-3-(6-methyl-2-pyridyl-A4-2-thiazolinthionu o teplotě tání 90 °C.
l-Chlor-4-methyl-2-pentanon o teplotě varu 72 až 73 °C při tlaku 3325 Pa je možno získat způsobem podle publikace F. Asinger a další, Ann. Chem,, 672, 156 (1964).
Příklad 12
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, avšak vychází se z 46,5 g triethylamonium-(6-methyl-2-pyridyl)dithiokarbamátu a 20,0 gramu 3-chlor-l-methoxy-2-propanonu ve 350 ml bezvodého acetonitrilu při teplotě 15 až 20 °C. Reakce se provádí 3 hodiny při teplotě 20 °C. Po prekrystalování z 250 ml ethanolu se tímto způsobem získá 39,0 g 4-hydroxy-4-methoxymethyl-3-(6-methy 1-2-pyridyl)-2-thiazolidinthionu o teplotě tání 128 CC.
Dehydratace se provádí způsobem podle příkladu 1, avšak vychází se z 20,0 g 4-hydroxy-4-methoxymethyl-3- (6-methyl-2-pyridyl)-2-thiazolidinthionu, 150 ml methanolu a 30 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 12 N. Reakce se nechá probíhat 5 hodin při teplotě varu methanolu pod zpětným chladičem. Po překrystalování ze 100 ml ethanolu se tímto způsobem získá 13,0 g 4-methoxymethyl-3- (6-methy 1-2-pyridyl)-A4-2-thiazolintliionu o teplotě tání 113 °C.
3-Chlor-l-methoxy-2-propanon o teplotě varu 84 až 85 °C při tlaku 3325 Pa je možno získat způsobem podle publikace B. G. Christensen a další, NSR patentový spis číslo 2 318 829.
Triethylamonium- (6-methyl-2-pyridyl) dithiokarbamát je možno získat podle publikace Ε. B. Knott, J. Chem. Soc., 1644 —· 9 (1956).
Příklad. 13
К roztoku 47,0 g triethylamonium-(6-methyl-2-pyridyl)dithiokarbamátu ve 250 ml destilované vody se přidá při teplotě 15 až 20 °C 16,8 g 3-chlor-2-butanonu. Reakce se nechá probíhat 16 hodin při teplotě 20 až 25 °C, pak se vytvořené krystalky oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 100 ml destilované vody a suší se na vzduchu. 49,0 g takto získaného produktu se rozpustí ve 210 ml vroucího ethanolu.
К reakční směsi se přidá 2 g aktivního uhlí a vroucí směs se zfiltruje, načež se nechá chladnout 2 hodiny při teplotě 2 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml ledového ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 26,6 Pa při teplotě 55 °C.
Tímto způsobem se získá 24,6 g 4-hydroxy-4,5-dimethyl-3- (6-methyl-2-pyridyl) -2-thiazolidinthionu o teplotě tání 129 °C. Ш
Směs 10,0 g 4-hydroxy-4,5-dimethyl-3-(6-B·
-methyl-2-pyridyl) -2-thiazolidinthionu, 200 mililitrů methanolu a 1 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 12 N se míchá 16 hodin při teplotě 20 až 25 CC. Směs se odpaří za sníženého tlaku 2660 Pa při teplotě 45 °C. Odparek se rozpustí ve 200 ml chloroformu. Chloroformový roztok se promyje 70 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se promyje 70 ml destilované vody, vysuší se síranem sodným a odpaří. 9,8 g takto získaného produktu se rozpustí ve 160 ml vroucího ethanolu a vroucí roztok se zfiltruje. Po 2 hodinách chlazení při teplotě 2 °C se vzniklé krystalky oddělí filtrací, promyjí se 20 ml ledového ethanolu a suší se za sníženého tlaku 26,6 Pa při teplotě 45 °C. Tímto způsobem se získá 7,8 g 4,5-dimethyl-3- (6-methy 1-2-pyridyl) -A4-2-thiazolinthionu o teplotě tání 166 °C.
Příklad 14
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, avšak vychází se z 50,0 g triethylamonium-(6-propyl-2-pyridyl)dithiokarbamátu a 15,3 gramu chloracetonu v 500 ml acetonitrilu při teplotě 20 až 28 °C. Reakce se provádí hodiny při teplotě 20 až 25 °C. Po překrystalování z 80 ml isopropyloxidu se tímto způsobem získá 32,2 g 4-hydroxy-4-methyl-3- (6-propyl-2-pyridyl) -2-thiazolidinthionu o teplotě tání 68 °C.
Dehydratace se provádí způsobem podle příkladu 1, avšak vychází se z 15,0 g 4-hydroxy-4-methyl-3- (6 propyl-2-pyridyl)-2-thiazolidinthionu, 150 ml methanolu a 2,2 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 12 N. Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě varu methanolu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2660 Pa při teplotě 40 °G a olejovitý zbytek se smísí s 300 ml ethylacetátu. Organický roztok se promyje 100 mililitry 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 50 ml destilované vody, vysuší se síranem sodným a odpaří. Po vysušení olejovité kapaliny za sníženého tlaku 13,3 Pa při teplotě 40 °C se tímto způsobem získá 13,1 g 4-methyl-3-(6-propyl-2-pyridyl) -A4-2-thiazolinthionu.
NMR-spektrum při 60 MHz v 10% chloroformovém roztoku má následující hodnoty:
1,0 ppm: triplet (3H) J = 7,5, —СНз (řetězec),
1,8 ppm: sextet, (2H) J = 7,5, —CH2— (řetězec),
2,05 ppm: dublet (3H) J = 1, —СНз (heterocykl),
2,88 ppm: .triplet (2H) J = 7,5, —СНз— (heterocykl),
6,4 ppm: kvartet (1H) J = 1, —H (heterocykl),
7,32 ppm: DD (1H) J = y7,5 a 0,5 —H{5), j7,35 ppm: DD (1H) J= 7,5 a 0,5 — H(3), ^'7,90 ppm: triplet (1H) J = 7,5 —Н(4).
Triethylamonium- (6-propyl-2 - py ridy 1) dithlokarbamát je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 34,0 g 2-amino-6-propylpyridinu v 69 ml bezvodého triethylaminu se přidá při teplotě 20 °C roztok 20 ml sirouhlíku ve 23 ml bezvodého acetoniirilu. Po 20 hodinách míchání při 20 °C se přidá 800 ml bezvodého etheru. Po 1 hodině chlazení na °C se vzniklé krystaly oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkem 300 ml bezvodého etheru, suší se za sníženého tlaku 2660 Pa při teplotě 20 °C, čímž se získá 50,3 g triethylamonium- (6-pr opyl-2-pyridyl) dithiokarbamátu o teplotě tání 98 °C.
2mmin6^6-propylpyridin se získá způsobem podle publikace C. A. Salemink, Rec. Trav. Chim. 80, 552 (1961).

Claims (3)

1. Způsob výroby nových thiazolinových derivátů obecného vzorce I kde
Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo methoxymethyl,
Rz znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v poloze 4, 5 nebo 6 a
R3 znamená methyl, nebo
R3 znamená atom vodíku a
Ri . znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxymethyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
Rz znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v poloze 4, 5 nebo 6 nebo
Ri znamená cyklopropylový zbytek a
Rz znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se podrobí dehydrataci thiazolidin obecného vzorce II kde
Ri, Rz a R3 mají svrchu uvedený význam.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu thiazolinového derivátu obecného vzorce I, v němž Ri znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, Rz. znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v poloze 4, 5 nebo 6 a R3 znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se podrobí dehydrataci thiazolidin obecného vzorce II, v němž Ri, Rz a R3 mají svrchu uvedený význam.
3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu thiazolinového derivátu obecného vzorce I, v němž Ri znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo methoxymethyl, Rz znamená methyl nebo ethyl v poloze 4, 5 nebo 6 a R3 znamená methyl, nebo R3 znamená atom vodíku a pak Ri znamená cyklopropyl a Rz znamená atom vodíku nebo Ri znamená alkyloxyme-thyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v poloze 4, 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se dehydratuje thiazolidin obecného vzorce II, v němž Ri, Rz a R3 mají svrchu uvedený význam.
CS786806A 1977-10-19 1978-10-19 Process for prepating new derivatives of thiazoline CS203932B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7731431A FR2406637A1 (fr) 1977-10-19 1977-10-19 Nouveaux derives de la thiazoline, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR7826304A FR2436148A1 (fr) 1978-09-13 1978-09-13 Nouveaux derives de la thiazoline, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS203932B2 true CS203932B2 (en) 1981-03-31

Family

ID=26220267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS786806A CS203932B2 (en) 1977-10-19 1978-10-19 Process for prepating new derivatives of thiazoline

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4167571A (cs)
JP (1) JPS5479285A (cs)
AT (1) ATA750578A (cs)
AU (1) AU4078678A (cs)
CA (1) CA1098906A (cs)
CS (1) CS203932B2 (cs)
DE (1) DE2845624A1 (cs)
DK (1) DK464378A (cs)
ES (1) ES474350A1 (cs)
FI (1) FI783184A7 (cs)
GB (1) GB2006210A (cs)
GR (1) GR64044B (cs)
HU (1) HU175528B (cs)
IL (1) IL55757A0 (cs)
IT (1) IT1101658B (cs)
LU (1) LU80389A1 (cs)
NL (1) NL7810230A (cs)
NO (1) NO783529L (cs)
NZ (1) NZ188676A (cs)
PT (1) PT68668A (cs)
SE (1) SE7810864L (cs)
SU (1) SU793398A3 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2464954A2 (fr) * 1979-09-12 1981-03-20 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la thiazolidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
NL9001162A (nl) * 1990-05-18 1991-12-16 Stamicarbon Werkwijze ter bereiding van 2-n-acylaminopyridines en 2-aminopyridines uit 5-oxoalkaannitriloximmen alsmede deze 5-oxoalkaannitriloximmen, 2-n-acylaminopyridines en 2-aminopyridines.
CN102234271B (zh) * 2010-04-21 2015-06-10 北京大学 芳杂(烷基)氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3761485A (en) * 1971-09-07 1973-09-25 Parke Davis & Co 3-(5-chloro-2-pyridyl)rhodanine and 3-(5-chloro-2-pyridyl)-5-(lower alkyl)rhodanines

Also Published As

Publication number Publication date
CA1098906A (fr) 1981-04-07
IT7828911A0 (it) 1978-10-19
IT1101658B (it) 1985-10-07
HU175528B (hu) 1980-08-28
PT68668A (fr) 1978-11-01
AU4078678A (en) 1980-04-24
SE7810864L (sv) 1979-04-20
ATA750578A (de) 1981-07-15
GB2006210A (en) 1979-05-02
SU793398A3 (ru) 1980-12-30
US4167571A (en) 1979-09-11
NZ188676A (en) 1980-10-24
LU80389A1 (fr) 1979-06-15
NL7810230A (nl) 1979-04-23
NO783529L (no) 1979-04-20
FI783184A7 (fi) 1979-04-20
DE2845624A1 (de) 1979-04-26
IL55757A0 (en) 1978-12-17
ES474350A1 (es) 1979-04-16
DK464378A (da) 1979-04-20
JPS5479285A (en) 1979-06-25
GR64044B (en) 1980-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0154190A1 (de) Pyridone
NO120426B (cs)
CH617433A5 (cs)
US3455924A (en) Dianisylimidazoles
US3847921A (en) Pharmacologically active 3-piperazinyl-carbonyloxy-2-pyridyl-isoindolin-1-ones
EP0263352A1 (de) Neue Imidazo-benzoxazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
NO762661L (cs)
EP0748317A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
US6166215A (en) Process for producing guanidine derivatives, intermediates therefor and their production
US4529728A (en) 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole derivatives having anti-allergic and anti-inflammatory activity
JPS5829306B2 (ja) シンキアジン オヨビ ソノゴヘンイセイタイノセイホウ
EP0008652B1 (de) Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten
NO770161L (no) Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling.
CS203932B2 (en) Process for prepating new derivatives of thiazoline
CH396923A (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinen
WO2012040754A2 (de) Neue thiazolamin-derivate als differenzierungsbeschleuniger
DE2804040A1 (de) Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
KR810001324B1 (ko) 티아졸린 유도체의 제조방법
NO165248B (no) Kammervegg for anvendelse i en konverter for behandling av stoepejernsmelter.
SU858565A3 (ru) Способ получени производных 1,3-пергидротиазина
CS203934B2 (en) Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines
Barlin et al. Heterocyclic Amplifiers of Phleomycin. X. Derivatives of Diazine Mono-Thiol and Di-Thiol
Deady et al. On the synthesis of pyridinylthiobarbituric acids
US4058611A (en) 1,2-Dithiole derivatives
KR810000116B1 (ko) 요소 유도체의 제조방법