SU793398A3

SU793398A3 - Способ получени производных тиазолина

Info

Publication number: SU793398A3
Application number: SU782674199A
Authority: SU
Inventors: Бурза Жан-Доминик; Фарж Даниель; Леже Андре; Понсине Жерар
Original assignee: Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма)
Priority date: 1977-10-19
Filing date: 1978-10-18
Publication date: 1980-12-30
Also published as: NZ188676A; DE2845624A1; ES474350A1; AU4078678A; NO783529L; SE7810864L; PT68668A; IL55757A0; CA1098906A; ATA750578A; US4167571A; IT1101658B; NL7810230A; FI783184A; DK464378A; JPS5479285A; CS203932B2; IT7828911A0; HU175528B; LU80389A1

Description

(.54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛИНА Изобретение относитс к способу получени новых производных тиазоли на общей формулы 1 jiT-O RI где атом водорода, метил, этил или метоксиметил, метил или этил, наход щийс в положении 4,5 или 6 пирид нового кольца при RJ- метил, или при R3 -атом водорода, R -атом водорода, алкильный радикал с 1-4 а мами углерода или алкилоксиметильный радикал, алкильна часть которо го содержит.-4 , атома углерода в ;у1нейной или разветвленной цепи, и RI- алкильный радикал с 1-4 атомами углерода в положении 4,5 или 6 пиридинового кольца, либо R-I - циклопропильный радикал и атом водорода . Указанные соединени обладают про тиво звенной активностью,и могут най ти применение в медицине. Известен способ получени производных тиазола общей формулы ОДТ у, где R4.- атом водорода или низший алкил и Rf- алкил, обладающих противоспалительной активностью, заключающийс в том, что ok -галоидпроизводное общей формулы Oau - UfHs Hai-CH-dON где R{имеют указанные значени , подверггиот взаимодействию с тионикотинамидом с поспедукхаим превращением образующегос галоидгидрата в свободное основание . Целью изобретени вл етс получение новшс производных тиазолина, расишр ющих ассортимент соединений, про вл ющих физиологическую активность . Поставленна цель достигаетс насто щшм способом получени

.производных тиааолина общей формулы 1, который заключаетс

Г / (Г

I .И Т I I ,

Н S

о R, R2 и Rj имеют указанные значени , подвергают дегидратации. Дегидратацию предпочтительно осуществл ют в среде сил-ьной минеральной или органической кислоты при температуре между 60°С и температурой кипени реакционной смеси. Пример. К суспензии 51,5 г триэтиламмоний-{2-пиридил)дитиокарбамата в 500 мл безводного ацетонитрила добавл ют при 15-20°С 22,5 г 2-хлор-1-циклопропилэтанола-1.Реакци продолжаетс в течение 3 ч при 20-25°С. Реакционную смесь выпаривают досу ха при пониженном давлении (20 мм рт. при 40°С. Остаток после выпаривани раствор ют в смеси 1000 мл этилацетата и 1000 мл дистиллированной воды После перемешивани и декантации органическую фазу промывают 2 раза 250 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом натри и выпаривают пр 20 мм рт.ст. при 40°С. Полученный продукт(46,1 г)раствор ют в кип щей смеси 1200 мл диизопропилового эфира и 230 мл. ацетонитрила . После добавлени 2 г древесного угл к кип щему раствору фильтрую при кипении и оставл ют охлаждатьс в течение 2 ч при 2°С. По вившеес кристаллы отфильтровывают, промывают 2 раза 130 мл диизопропилового эфира и высушивают при давлении 0,2 мм рт. при 400С. Таким образом, получают 30,8 г 4-циклопропил-4-окси-3-(2-пиридил)ти азолидинтиона-2, плав щегос при 95°С. Кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин смесь 18,4 г 4-цикл пропил-4-окси-З-(2-пиридил)тиазолидинтиона-2 , 200 мл метанола и 2 мп водного- 12н. раствора сол ной кислоты . Реакционную смесь затем охлаждаю до и выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст. при 40°С. Остаток после выпаривани обрабатывают 100 м водного 10%-ного растворабикарбонат . натри ) нерастворимую часть экстрагируют 3 раза в 200 мл хлороформа; объединенные органические экстракты промывают 2 раза 100 мл дистиллированной воды, высушивают нгщ суЛьфато натри и выпаривают при давлении 20 мм рт.ст. при 40°С. Полученный продукт (24,1 г)раствор ют в кип щей смеси 350 мл диизопропилового эфира и 20 мл ацетонитрила . После добавлени 1 г древесного угл к кип щему раствору фильтрую

общей

соединение

форпри кипении и оставл ют охлаждатьс в течение 2 ч при . По вившиес кристаллы отфильтровывают, промывают 2 раза 100 мл диизопропилового эфира и высушивают при давлении 0,2 мм рт.ст при 40°С. Таким образом получают 11,3 г 4-циклопропил-3- (2-пиридил)-Д -тиазолинтиона-2 , плав щегос при . Пример 2. К раствору 51,5 г триэтиламмоний-6-метил(2-пиридил)-дитиокарбамата в 225 дистиллированной воды добавл ют при 20-30°С 28,4г водного 50%-ного раствора хлорацетальдегида . Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 25°С. Неочищенный продукт отдел ют фильтрованием, промывают 5 раз 125 мл дистиллированной воды и высушивают на воздухе. Полученный продукт (37,0 г т.пл. 128С) раствор ют в 250 мл кип щего этанола. После фильтрации кип щего раствора и охлаждени в течение 2 ч при по вившиес кристаллы отфильтровывают, промывают 3 раза 30 мл охлажденного этанола и высушивают при давлении 0,2 мм рт.ст. при 40°С. Таким образом получают 29,8 г 4-окси-З-(6-метил-2-пиридил )тиазолидинтиона-2, плав щегос при 128°С. Кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч растворов 21,0 г 4-окси -3-(6-метил-2-пиридил) тиазолидинтиона-2 -в 210 мл метанола в присутствии 8,0 мл водного 12 н. раствора сол ной кислоты. После выпаривани метанола , продукты реакции обрабатывают 100 мл водного 1н раствора едкого натра, нерастворимое масло экстра- гируют 300 мл хлористого метилена, затем 150 мл эфира, объединенные органические экстракты промывают 2 ра- за 200 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом натри , обрабатывают 1,0 г активированного угл и выпаривают. Полученный продукт(17,5г) раствор ют в 40 мл кип щего этанола. После охлаждени в течение 2 ч при 2с, по вившиес кристаллы отфильтровывают , промывают 2 раза 10 мл охлажденного этанола, затем 10 мл диизопропилового эфира и высушивают при давлении 0,2 мм рт.ст. при 40°С. Таким образом получают 10,1 г 3-(6-метил-2-пиридил )-Д -тиазолинтиона-2, плав щегос при . Примерз. К раствору 10П г триэтиламмоний- (4-метил-2-пириди.т; ).цнтиокарбамата в 450 мл димеи-ц.пформамида добавл ют при 20°(:, 32, ч г хлорацетона. Реакционную смесь пере мешивают при 20°С в течение 1 ч. Триэтиламмонийхлорид, который об разуетс , удал ют отфильтрованием и реакционной смеси и промывают 60 мл диметилформамида. После выпаривани диметилформами да при давлении 0,1 мм рт.ст. при остаточное масло обрабатывают 7UO мл хлористого метилена и таким образом полученный раствор промываю 2 раза 300 мл дистиллированной воды высушивают над сульфатом натри и выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст. при . Масл нистый остаток раствор ют в кип щей смеси 250 Mii этанола и 250 мл диизопропилового эфира. После охлаждени в течение 2 ч при 2°С, по вившиес кристаллы отфильтровывают , промывают два раза 20 мл охлажденной смеси 10 мл этаног ла и 10 мл диизопропилового эфира и высушивают при давлении 20 г рт.ст при 45°С, Таким образом получают 49,0 г 4-окси-4 метил-3-(4-метил-2-пиридил тиазолидинтиона-2, плав щегос при 119 С. Кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч смесь 25 г 4-окси-4-метил-3- (4-метил-2-пиридил)тиазолидинтиона-2 .; 500 мл толуола и 2,5 моногидратированной п-толуолсульфокислоты . Реакционную смесь охлаждаю до добавл ют 200 МЛ 10%-ного раствора бикарбоната натри . Органи ческую фазу декантируют, промывают 200 мл дистиллированной воды, высушивают над сульфатом натри и выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст. при 40°С. Полученный продукт 28 г имеет т.пл. 120с раствор ют в 120 мл кип щего этанола, затем добавл ют 1 г активированного угл . После фильтра ции кип щего раствора и охла.ждени в течение 2 ч при 2с по вившиес кристаллы отфильтровывают, промываю 2 раза 20 мл охлажденного этанола и высушивают при давлении 0,1 мм рт.с при 45°С. Таким образом получают 23, 1 г 4-метил-З-(4-метил-2-пиридил - Д -тиазолинтиона-2, плав щегос при 129°С. П р и м е р 4. Ввод т во взаимодействие при 75 г триэтиламмонийС5-метил-2-пиридил )дитиокарбамат в виде раствора в 340 мл диметилформ амида с 20,9 мл хлорацетона. Реакционную смесь перемешивают при в течение 16 ч. Образовавшийс триэтиламмонийхлорид отфильтровывгиот от реакционной смеси и промывают 50 мл диметилформамида. После выпаривани диметилформамид при давлении 0,1 мм рт.ст. при остаточное масло раствор ют в 700 мл хлористого метилена и таким образом полученный раствор промывают два раза 200 мл дистиллированной воды, высушивают над сульфатом натри и выпаривают досуха при давлении 20мм рт.ст. при 20 С. Масл нистый остаток обрабатывают смесью 100 мл этанола и 150 мл диизопропилового эфира, затем добавл ют 1 г активированного угл и нагревают до кипени .После фильтровани кип щего раствора и охлаждени в течение 2 ч при 2°С по вившиес кристаллы отфильтровывают,промывают два раза 50 мл охлажденной смеси 20 млэтанола и 30 мл диизопропилового эфира и высушивают при давлении 0,1мм рт.ст. при 20°С.Таким образом получают 45,1 4-окси-4-метил-3-(5-метил-2-пиридил) тиазолидинтиона-2, плав щегос - при . Затем реакцию провод т по методике примера.3, но исход из 15 г 4-окси-1-метил-З- (5-метил-2-пиридил)тиазолиндитиона-2 и 1,5 моногидратированной п-толуолсульфокислоты в 300 мл толуола. После перекристаллизации из этанола, получают 10,0 г 4-метил-3- (5-метил-2-пиридил) - Д -4-тиазолинтиона-2 , плав щегос при 108°С. П р и м е р 5. Следу методике примера 4, но из 43 г триэтиламмоний- (6-метил-2-пиридил)дитиокарбамата и 13,9 мл хлорацетона в 250 мл диметилформамида , получают после перекристаллизации из ацетона 24,9 г 4-окси-4-метил-З-)6-метил-2-пиридил. тиазолидинтиона-2, плав щегос при 156°С. Следу затем методике примера 3, но исход из 15 г 4-окси-4-метил-3- (6-метил-2-пиридил)тиазолидинтиона-2 и 1,5 г моногидратированной п-топуолсульфокислоты в 330 мл толуола, после перекристаллизации из этанола получают 9,1 г 4-метил-З-(б-метил-2-пиридил )- Л-4-тиазолинтиона-2, плав щегос при 125°С. П р и м е р 6. Следу методике примера 2, но из 43, 5 г триэтиламмоний- (6-этил-2-пиридил)дитиокарбамата и 13,4 г 1тХлорпропана-2-в 220 мл дистиллированной воды, получают , после перекристаллизации из 120 мл этанола 25, 5 г 3-(6-этил-2-пиридил )-4-ОКСИ-4-метилтиазолидинтиона-2 , плав щегос при . В течение 15 мин кип т т с обратным холодильником раствор 12,8 г 3- (6-этил-2-пиридил)-4-окси-4-мвтилтиазолидинтиона-2 . в 125 мл метанола в присутствии 5,0 мл водного 12 и раствора сол ной кислоты. После дополнительного перемешивани в течение 2 ч при 25с поступают согласно методике примера 2 и получают после перекристаллизации из 33 мл этанола 9,8 г 3-(6-этил-2-пиридил)-4-метил- й -тиазилинтиона-2, плав щегос при ,.

ТриэтиламмонийГ6-этил-2пиридил)-дитиокарбамат может быть получен следующим образом.

К раствору 27,0 г 2-амино-6-этилпиридина в 60 мл безводного триэтиламмони добавл ют при 25°С раствор . 17,5 мл сероуглерода в 19,5 мл безводного ацетонитрила. После перемешивани в течение 20 ч при 20вс добавл ют 250 мл безводйого эфира. После охлаждени в течение 1 ч при кристаллы отфильтровывают, промывают 3 раза 240 мл безводного эфира и сушат при давлении 20 мм рт.ст. при . Таким образом получают 42,0 г триэтиламмоний(6-этил-2-пиридил)дитиокарбамата , плав щегос при .

Пример 7. Следу методике примера 2, но из 71,0 г триэтиламмоний .-(6-метил-2-пиридил)дитиокарбамата и 26,6 г 1-хлорбутанона-2 в 300 мп дистиллированной воды, получают после перекристаллизации из 250 мл этанола , 45,0 г 4-этил-.4-окси-3-(6-метил-2-пиридил ) тиазолидинтиона-2, плав щегос при .

Кип т т с обратным холодильником в течение 15 мин раствор 25,4 г 4-ЭТИЛ-4-ОКСИ-3- (б-метил-2-пиридил) тиазолидинти6на-2 в 250 мл метанола в присутствии 5,0 мл водного 12 н. раствора сол ной кислоты. Затем, еледу методике примера 2, получают после перекристаллизации из 250 мл этанола 21,6 г 4-этил-З-(6-метил-2-пиридил )-Д -тиазОлинтиоНа-2, плав щегос при .Примере . Следует методике примера 1, но исход т из 72,0 г триэтиламмоний (6-этил-2-пиридил дитиокарбамата и 25,5 г; 1-хлорбутанона-2 в 400 мл безводного ацетонитрила при 20-25с. Реакци длитс в течение 16 при 200С.

Полученный продукт(57,0 г)очищают одной перекристаллизацией из 120м этанола и получают 47 г твердого вещества светло-коричневого цвета, кото|юе р.аствор ют в 300 мл хлороформа раствор фильтруют через 470 г двуокиси кремни (0,02-0,063 мм наход щиес в колонне диаметром 5,5 см, элюируют л хлороформа. После выпаривани ,растворител при давлении 20 мм рт.с при полученный продукт(43,О г) перекристаплизовывают снова из 120 м этанола. Получают 37,2 г 4-этил-З- (6-этил-2-пиридил)-4-окситиазолидинтиона-2 , плав щегос при 84®С.

; Дегидратацию осуществл ют так же, как в примере 1, но исход из 21,6г 4-этил-3-Гб-этил-2-пиридил)-4-оксйтиазолиндинтиона-2 ,240 мл метанола и 3 мл водного 12 и. раствора сол НОЙ кислоты. Реакци прололжаетс в течение 1 ч при температуре кипе . ни с обратным холодильником метанол После перекристаллизации из 70 мл этнола получают 19,5 г 4-этил-3-(б-эти

-2-пиридил) Д4 -тиазолинтиона-2, плав щегос при 105С.

П р и м е р 9. Следует методике примера 1, но исход из 28,5 триэтиламмоний (6-метил-2-пиридил)дитиокарбамата и 12,1 г 1-хлорпентанона-2 в 200 мл безводного ацетонитрила при 15-25с. Реакци длитс в течение 2ч при 20-25°С. После перекристаллизаци из 500 мл циклогексана получают 21,6 4-окси-3-Г6-метил-2-пиРИДИЛ )-4-пропилтиазолидинтиона-2 , плав щегос при 83°С.

Дегидратацию осуществл ют так же, как в примере 1, но исход из 17,9 г 4-окси-3-(6-метил-2-пиридил)-4-пропилтиазолидинтиона-2 , 180 мл мета- иола и 3 мл водного 12 н. раствора сол ной кислоты. Реакци продолжс етс в течение 1 ч при температуре кипени с обратным холодильником метанола . После перекристаллизации из 600 мл диизопропилового эфира получают 13,5 г 3-(6-метил-2-пиридил)-4-пропил-Л -тиазолинтиона-2, плав щегос при 98°С.

П р и м е р 10. Следуют методике примера 1, но исход из 34,2 г триэтиламмоний (6-метил-2-пиридил дитиокарбамата и 16,1 г 1-хлоргексанона-2 в 300 мл безводного ацетонитрила при 20-25 С. Реакци , длитс в течение 2ч при . После перекристаллизации из 600 мл циклогексана получают 28,3 г .4-б.утил-4-окси-3-(6-метил-2-пиридил ) тиазолидинтиона--2 , плав щегос при 80С.

Дегидратацию осуществл ют так же как и в примере 1, но исход из 13,О 4-бутил-4-окси-3-(6-метил-2-пиридил) тиазолидинтиона-2 ;, 150 мп метанола и /3 мл воДного 12 н, раствора сол ной кислоты. Реакци длитс в течение 1 ч при температуре кипени с обратным холодильником метанола. После перекристаллизации из смеси.300 мп диизопропилового эфира и 30 мл ацетонитрила получают 10,5 г 4-бутил-З- (6-метил-2-пиридил)-и -тиазолинтиона-2 , плав щегос при 93®С.

П р и м е р 11. Следуют методике примера. 1, но исход из 28,5 г тркэтиламмоний (б-мeтил-2-пиpидиJi)-дитиoкарбамата и 13.,4 г 1-хлор-4-метилпентанона-2 в 200 мл безводного ацетонитрила при 20-25°С. Реакци длитс в течение 2 ч при . После двух последовательных перекристаллизации из 300 мл :диизопропилового эфира получают 16,8 г 4-окси-4-изобутил-3- .{ 6-метил-2-пиридил) тиазолидинтиона-2 , плав щегос при 95с. Дегидратацию осуществл ют так же,как и в примере 1, но исход из 14,0 г 4-окси-4-изобутил-3- (6-метил-2-пиридил )диаэолидинтиона-2,200 мл метанол и 3 мл водного 12 н. раствора сол но кислоты. Реакци длитс в течение 3 ч при температуре кипени с обрат11ЫМ холодильником меганола. После пе рекристаллизации из 250 мл циклогексана получают 10,3 г 4-изобутил-З- (6-метил-2-пиридил)- Л -тиазолинтио на-2, плав щегос при 90°С. Пример 12. Следуют методике примера 1, но исход из 46,5 г триэтиламмоний (б-метил-2-пиридил)дитиокарбамата и 20,0 г З-хлор-1-метоксипропана-2 в 350 мл безводного ацетонитрйла при 15-20 0, Реакци длитс в течение 3 ч при 20°С. После пёрек ристаллизации из 250 мл этанола полу чают 39,0 г 4-окси-4-метоксиметил-3-. -(6-метил-2-пиридил)-тиазолидинтиона 2, плав щегос при 128с. Дегидратацию осуществл ют как в. примере 1, но исход из 20,0 г 4-окси-4-метоксиметил-З- (6-метил-2-пиридил )тиазолидинтиона-2, 150 мл метанола и 30 мл водного 12н раствора сол ной кислоты. Реакци длитс в те чение 5 ч при температуре кипени с обратным холодильником метанола. Пос ле перекристаллизации из 100 мл этанола получают 13,0 г 4-метоксиметил-3- (б-метил -2-пиридил) - Д -тиазолидинтиона-2 , плав щегос при 113°С, Пример 13. К раствору 47,0 г триэтиламмоний-(6-метил-2-пиридил)- -дитиокарбамата в 250 мл дистиллиро-ванной воды добавл ют при 15-20 С 16,8 г З-хлорбутанона-2. Реакци длитс в течение 16 ч при 20-25 С, затем по вившиес кристаллы отфильтровывают , промывают 2 раза 100 мл дистиллированной воды и сушат на воз духе при комнатной температуре. Полу ченный продуктС49,0 г )раствор ют в 210 мл кип щего этанола. После добавлени 2 г активированного угл к кип щему раствору его фильтруют при кипении и оставл ют охлаждатьс 2 ч при 2°С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 2 раза 50 мл охлажденного этанола и сушат при давлении 0,2 мм рт.ст. при 55°С. Таким образом, получают 24,6 г 4-ОКСИ-4,5-диметил-З-{6-метил-2-пиридил )тиазолидинтиона-2, плав щегос при . Смесь 10,0 г 4-окси-4,5-диметил-З- (6-метил-2-пиридил)тиазолидинтиона1 ,0 М.Д.: триплет (ЗН 1,8 М.Д.: секстет (2Н 2,05 м.д. дублет (ЗН) 2,88 М.Д.: триплет(2Н 6,4 М.Д.: квартет 1Н 7,32 М.Д.: двойной ду 7,35 М.Д.: двойной ду 7,90 М.Д.: триплет(1Н

Триэтиламмоний-(6-пропил-2-пиридйл )дитиокарбамат может быть получен следующим образом.

К раствору 34,0.г 2-амино-6-пропилпиридина в Ь мп безводного триэтиламиил добавл ют при раст60 вор 20 мл сероуглерода в 23 мл безводного ацетонитрила. После перемешивани в течение 20 ч при 2()С добавл ют 800 мл безводного -фира. После охлаждени в течение 1 ч при

65 кристёшлы отфильтровывают,промивают 200 мл метанола и 1 мл водного 12н раствора сол ной кислоты перемешивают в течение 16 ч при 20-25с. Метанол выпаривают при давлении 20мм рт.ст при 45°С. Остаток растворают в 200 мл хлороформа. Хлороформный раствор промывают 70 мл водного 10%-ного раствора бикарбоната натри , затем 70 мл дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом натри и выпаривают Полученный продукт(9,8 гУраствор ют в 160 мл кип щего этанола и кип щий раствор фильтруют. После охлаждени при в течение 2 ч по вившиес кристаллы отфильтровывают, промывают 20 мл охлажденного этанола и сушат при давлении 0,2 мм рт.ст. при 45°С. Таким образом получают 7,8 г 4,5-диметил-З- (6-метил-2-пиридил)- -тилзолинтиона-2 , плав щегос при 166 С. Пример 14. Следуют методике примера 1, но исход из 50,0 г триэтиламмоний (6 -пропйл-2-пиридилУдитиокарбамата и 15,3 г хлорацетона в 500 мл ацетонитрила при 20-28°С. Реакци длитс в течение 2 ч при 2025°С . После перекристаллизации из 80 мл диизопропилового эфира получают 32,2 г 4-окси-4-метил-3-(6-пропил-2-пиридил )-тиазолидинтиона-, гьпав щёгос при 68°С. Дегидратацию осуществл ют также, как в примере 1, но исход из 15,Ог 4 -окси-4 -метил- 3-(6-пропил- 2 -пиридил) тиазолидинтиона-2 , 150 мл метанола и 2,2 мл водного 12н. раствора сол ной кислоты. Реакци длитс в течение 2 ч при температуре кипени метанола . Растворитель выпаривают при давлении 20 мм рт.ст. максимально при и остаточное масло обрабатывают 300 мл этилацетата. Органический раствор прО1иывают 100 мл водного 5%-ного раствора бикарбоната натри , затем 50 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом натри и выпаривают. После высыхани масла при пониженном давлении fO , 1мм рт.ст. и 40°С получают 13, 4-метил-З-(6-пропил-2-пиридил )- Л -тиазолидинтиона-2 . ЯМР-спектрСбО мПОснимаетс примерно в 10%-ном растворе в дейтерированном хлороформе. 7,5, -СН Сцепь) 7,5, -CHi цепь 1 -СИз(гетероцикл) ,5 -СН2- гетероцикл -I (гетероцикл ) 7,5 и 0,5 -(((ЗТ (1H)D 7,5 и 0,5 -НсЗ) ,5 -Ж41.

три раза 300 ivui безводного эфира и сушат при давлении 20 мм рт.ст, при . Получают 50,3 г триэтиламмони.й -(6-пропил-2-пиридил)дитиокарбамата, плав щегос при 98°С.

Claims

1. Патент Англии № 1437136, М. КЛ.2-С 07 D 417/04, опубл. 1976.